TW201100392A - Substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and use thereof - Google Patents

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trifluoromethyl
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Ulf Brueggemeier
Chantal Fuerstner
Volker Geiss
Joerg Keldenich
Armin Kern
Martina Delbeck
Peter Kolkhof
Axel Kretschmer
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
Hubert Truebel
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

201100392 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域^】 本申:案係有關一種新穎之經取代之2-乙酸胺基-5-芳 土 5 坐鲷頬，其製法，其單獨或組合用於治療及/或預 :疾病上之用^，及其於製造供治療及/或預防疾病（更特定 °之仏/α療及/或預防心血管病變)之醫藥上之用途。 【先前技術】 人㈣11液會進行各種不㈤生理控韻轉，目的在於保 持恆定(體積穩衡）。此過程中，由適當感受器(壓力感受器與 渗壓感受器m續記錄血管系統之填充體積及血浆之渗透 塵。此等感受器提供此等訊息給腦部相關控制中心、，經由體 ^與神經訊朗節飲水行為並控缝臟排域體。肽激素血 官加壓素為其t-種中心重要物f [Sehrier Rw， W.T.，New Engl. J. Med· 341，577 585 (1999)]。 ， 血管加壓素係由第三腦室（下丘腦）壁中之視上核 (Nucl⑽哪―s)與視旁核(N.师說伽她⑽中特殊 〇 之内分泌神經元產生’並由此沿著其神經過程運送至垂體 (神經垂體)之後葉。在此因應刺激釋出激素至血流中。當例 如：急性失血、嚴重流汗、長期σ渴或下痢而流失體積時， 即為增強激素釋出之刺激。反之，當例如：增加攝取流體 時，血管内體積增加，會抑制血管加壓素分泌。 企管加壓素主要藉由與三種受體結合而發揮作用，這三 種受體分成Via、Vlb與V2受體，且屬於G蛋白質偶聯受 體家族。Via受體主要位於血管平g肌細胞上。其活化作用 201100392 造成血管收縮，因此提高週邊抗性與血壓。此外，亦可在肝 中檢測到Via受體。Vlb受體(亦稱為V3受體)可在中樞神 經系統中檢測到。血管加壓素與促腎上腺皮質激素_釋放激 素(CRH)-起經由Vlb受體調節促f上腺皮f激素(acth) 之基礎分泌與壓力所誘發之分泌。V2受體位於腎臟之遠侧 小管上皮及收集小管之上皮中。其活化作用使得此等上皮讓 水通透。此現象歸因於上皮細胞之腔膜中含有水洞 (aquap〇rins)(特殊之水通道）。 山血官加壓素在腎臟對尿中水之再吸收作用之重要性可從❹ 尿崩症之臨床徵兆了解，尿崩症係由例如：因垂體受損造成 文素缺乏所致。罹患此臨床徵兆之患者如果沒有接受替彳^激 ”療法將會母24小時排出rij達20升尿液。此體積相當於 主要尿液之約10%。由於其對尿中水之再吸收作用極為重 。因此血管加壓素之同義字亦稱為抗利尿激素(ADH)。在 ^輯上’血管加壓素/ADH對V2受體之醫藥抑制作用造成 尿液排泄增加。然而’與其他利尿劑（噻嗪類(thiazides)與環 利尿2)之作用相反，V2受體拮抗劑會增加水排泄，不會實 質^增加電解質排泄。此表示藉由V2拮抗劑藥物可恢復體 積#衡’不會影響電解質穩衡過程。因此，具有V2拮抗劑 f生之藥物似乎特別適合治療所有與體内水份負荷過多有關 之病症，同時不會有效增加電解質。在臨床化學上可測得之 ，著電解質異常為低鈉血症(納濃度〈 135 mmol/L);其係住 &患者最重要之電解質異常，單在美國一地，每年發生率為 201100392 約5%或250 0〇〇個病例。若血聚濃度降至ιΐ5匪‘以下 時’會發生昏迷與死亡之緊急狀態。 依其基本原因可區分為低血容積、正常血容積與高血容 積低血納症° $現水腫之高血容積具有臨床重要性。其典型 貫例為ADH/金管加壓素分泌不當症候群(siad)(例如：顧内 腦創傷之後或癌症之腫瘤形成），及肝硬化、各種不同腎病 與心臟功此不足中之高血容積低血鈉症[De
Luca L.等人，
Am. J. CardloL 96 (suppl.)，19L-23L (2005)]。特定言之，心 臟功能不足患者儘管患有相當低血鈉症與高血容積症，仍經 常出現升高之血管加壓素濃度，結果通常在。臟功能不足中 造成神經介質調節紊亂[Francis G s等人，circulati〇n 82, 1724-1729 (1990)] 〇 神經介質調節紊亂基本上會出現交感神經緊張性升高， 及腎素-血管收縮素_醛固酮系統不當活化。雖然目前對心臟 功月b不足之藥物療法之主要部份係一方面使用β受體阻斷 劑，另方面使用ace抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑來 抑制此等成份，但嚴重之心臟功能不足中血管加壓素分泌之 不當升高仍然無法適當治療。除了由V2受體所介導水保留 性及在回流量增加上與其相關之不利之血液動力學結果外， 由Via所介導之血管收縮亦會負面影響左心室排空、肺血管 壓力與心臟輸出。此外，依據動物之實驗數據，血管加壓素 亦會直接促進心肌肥大。此點與腎臟受到V2受體活化作用 介導造成之體積增加之效應相反’對心肌之直接作用係由 Via受體之活化作用所啟動。 5 201100392 基於此等理由，抑制血管加壓素對¥2與/或 作用之物質似乎適合治療心臟功能不^ m之，组八兩 種血管加壓素受體(Vla與v取活性應 ^ 與錢動力學效果，因此對治療心臟功能不足患者= 理想性質。提供此粒合之血f加壓素拮抗劑亦似乎為合理 之作法’、因為僅藉由V2受體崎作用介導減少體積可刺激 參透壓感果進—步補償性增加釋放㈣加壓素。因 此，當沒有可以同時阻斷Vla受體之成份時，可能會進一步 強化血管加壓素之有害效應，如，例如：血管收縮i心肌肥 大⑽咖 P.等人，Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]。 W0 99/54315揭示具有神經保護活性之經取代之三唑酮 類’且WO 2006/117657說明作為消炎劑之三唾酮衍生物。 此外，EP 503 548_A1與Ep奶134_A2主張環狀腺衍生 物與其於治療栓塞上之騎之專·。作為離子通道調節劑 之經取代之三唾硫酮已揭示於w〇 2〇〇5/〇97112。 WO 2007/134862說明作為血管加壓素受體拮抗劑供治療心 血管病變之經取代之咪唑-2-Siij類與H4-三唑酮類。 【發明内容】 本發明之目的在於提出一種可作為強力之選擇性雙效 Vla/V2受體拮抗劑之新穎化合物，且因此適用於治療及/或 預防疾病’更特定言之，治療及/或預防心血管病變。 本發明提供一種通式(I)化合物 (i) 201100392
其中 A Ο QR' ❹ 為-c(r6Ar6B)_* 或—c(r6Ar6b) c(r7a _*， 其中 為與R3之附加點， 為氫、（CrQ)烧基或三氟甲基， 為氳或(CVC4)烷基， 為氫、（C]-C4)烷基或三氟甲基， 為氫或(CrC4)烷基， 為CH或N， 為(CrC6)烷基、（c2_C6)稀基、^ ^ ^ 复巾rr γμ,θ # / 、2匕6)炔基或(C3-C7)環烷基， 獨立選自=丨1、/2<6難與(C2_C6)块基可經1至3個分別 基、所組成群中之取代基取代:氛、《、氛 惻乳基、經基、三氟甲基、（T 基、三氟甲氧基與苯基， 3 7)衣燒基、（C】-C6)烧氧 觀基可經1或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取絲取代：（CrC4)M Λ (CW统氧基與胺基， 攸基、側氧基、經基、 且 其十(Q-C6)炫氧基可經】或2個 組成群中之取代基取代：胺基、=獨立選自下列各物所 基羰基與(Crc4)烧氧基幾基，4 (C1-Q)烧氧基、經
R6a R6B R7A R7B 201100392 且 其中笨基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中 之取代基取代：_素、氰基、硝基、（CVC4)烷基、三氟曱 基、羥基、羥基曱基、（C「C4)烷氧基、三氟曱氧基、（Ci_ C4)燒氧基甲基、羥基羰基、（CrQ)烷氧基羰基、胺基数 基、單-(CrQ)烷基胺基羰基與二-(CrC4)烷基胺基羰基， 且 其中(CrC7)環烷基可經丨或2個分別獨立選自下列各物所組成 群中之取代基取代：氟、（CVC4)烷基、（CrC4)烷氧基、羥基、〇 胺基與側氧基， R2為笨并噻吩基、苯基、噻吩基或呋喃基， 其中笨并嗟吩基、苯基、噻吩基與呋喃基可經1至3個分別獨 立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、氰基、硝 基、（CrCO烧基、三氣曱基、羥基、（CrC4)炫氧基與三氟曱氧 基， R3為三氟曱基、經基、三氟曱氧基、（C〗_C4)烧氧基、（C3_C7)環烷 氧基、硝基、胺基、、_nrio_s〇2_r11、_ ◎ S〇2-NR12R13 > -〇-C(=〇).NRi4Ri5 ^ _nr16-C(=0)-NR17R18 > _NR19-C(=0)-0R2°、-S(=〇)nR2l、〇 s〇2_nr24r25、_nr26_s〇2 Nr27r28 或-nr30r31， 其中 R8為氫或(crc4)烷基， R9為氫、（Cl-C4)烷基或(C3-C7)環烷基， 或 8 201100392 /、R與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， 其中该5_至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、（CrC4)烷基與三 氟曱基， ~
Rl()為氫或(CrC4)烷基， 為(C1-C4)烧基或(crc7)環燒基， 或 0 R與Rl]與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、（CrC4)烷基與三 氟曱基， 為氫、（CrQ)烷基或(CVc7)環烷基， R為氫、（CrC4)烷基或(C3-C7)環烷基， 或 R與R與其所附接之氮原子共同形成‘至'員雜環， q 其中該4_至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、經基、 (CrC4)烷基與三氟甲基， R為氫、（CrQ)烧基或(C3_c7)環烧基， R 為虱、（CrQ)烧基或(Q-C7)環院基， 或 R與R與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 201100392 其中該4-至7-員雜環可經丨或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、羥基、 (CrC4)烷基與三氟曱基，
Rl6為氫或(Q-Q)烷基， 為氫、（C1-C4)烧基或(crc7)環烧基，
Rl8為氫、（CrC4)烷基或(Crc7；^f烷基， 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成5_至7_員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經i或2個分別獨立選自下列〇 各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基與(Cr C4)烷基， '、 或 R17與R18與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、羥基、 (C丨-Q)烧基與三氟甲基， R19為氫或(crc4)烷基， 〇 R 為(C1-C4)烧基或(C3-C7)環烧基， 或 R19與R2G與其所附接之原子共同形成5_至7_員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經丨或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、（C〗-C4)烷基與三 氟曱基， / η 為數字0、1或2， 10 201100392 R21
R 24 ► 25 或 為氫、（Crc4)絲或(Crc7)環烧基， 為氫、（Crc挑基或(CrC7)環烧基， 為氫、（CVC挑基或(CrC7)環烧基， 與&與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7·員雜環可經J或2個分別獨立選自下列 Ο
各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、經基、 (Ci-Q)烧基與三氟甲基， R26為氫或(CrC4)烷基， 及28為氫、（CrC4)烷基或(C3-C7)環烧基， R28為氫、（CVQ)烷基或(CrC7)環烷基， 或 R與R肖其賴接之氮原子制形成5_至7_員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經！或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基 C4)烷基， η 或 R與R與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4·至7-員雜環可經！或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、經基與 (C1-C4)烧基， R30為氫、（CrC4)烷基或(crc7)環烷基， R31為(CrCt)烧基或(CrC7)環烧基， 或 201100392 R30與R31與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7-員雜環可經〗或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代··氟、側氧基、羥基、 (C1-C4)烧基與三氟甲基、 R4為苯基、萘基或5-至10-員雜芳基， 其中苯基、萘基與5-至1〇_員雜芳基可經丨至3個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：齒素、氰基、硝基、（C「C4) 炫基、二氟甲基、三氟曱基、經基、（C】_C4)烧氧基、二敗甲氣 基與三氟曱氧基， R為氫、氘、三氟甲基或(CVQ)烷基， R29為氫或(CrC4)烷基， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 ,根據本發明化合物為式⑴化合物及其鹽類、溶合物與該 鹽類之溶合物；下式(1)所涵括之化合物與其魏、溶合物及 其鹽類之溶合物；及說明於下域作實财之式(ι)所涵括之 化。物與其鹽類、溶合物及其_之溶合物丨及下 ^⑴所涵括尚β料類、齡減錢紅溶合物之化合 1據本發明化合物可依其結構，呈立體異翻(對映 哲非對映異構物）。因此本發明包括其對映異構物或非 或非^與其各混合物。可依已知方式自此等對映異構物及/ s十映異構物混合物中單離出立體異構性均一之組成份 互變Ϊ =本發明化合物呈互變異構型時’本發明包括；有 12 201100392 5較適於本發明目的之鹽類為本發明化合物之生理上 =之鹽類。亦包括本身不適用於醫_途，但可用於例如： 單離或純化本發明化合物之鹽類。 本發明化合物之生理上可接受之_包括礦物酸、賴 /、石頁酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫㈣、硫酸、碌酸、 甲石黃酸、乙續酸、甲苯續酸、苯續酸、蔡二續酸、乙酸、三 氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸 7 Ο Ο 馬來酸與苯甲酸之鹽類。 欠田馬酉欠、 成之合?之生理上可接受之鹽類亦包括與習知驗形 成之^貞’如：較佳貫例秘金屬鹽(例如：雜鉀 ： ^ ^ 16；^^ 于之有機胺（如，較佳實例為乙基胺、_ 一 環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因 胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、-乙醇：土一、二乙基 - 妝一G知胺、三乙醇胺、二 -苯甲基胺、N-甲 基馬:發:胺酸、離胺酸、乙二胺與N_甲基派咬)之銨鹽。 林明目的之溶合物糾鮮可_ 固態或液態錯合物之本發明化合物 :::特定溶合物型式。為了本發明之目的：=: 份：r_如:代二= 下：為了本制目的’_料說明，否躲代基之定義如 13 201100392 本發明内容中，垸基係指具有 子之直鏈或分支之絲。可述 〗 奴原 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁例如下：曱 基、”7丁\ 3 Λ、異戊基、“乙基丙基、“甲基丁 基戊基、正己基、甲基戍基、2-曱 土城、3·甲基戊基、4_甲基戊基 : 丁基與2-乙基丁基。 -甲基丁基、1-乙基 本發明内容中，環烷基係指具有3 原巧單環飽和燒基。其較佳實例包括下列：=碳 基、環戊基、環己基與環庚基。 & * %丁 個錐烯基係指具有2至6個碳原子與-或二 r η直鏈或分支之稀基。其較佳實:丨 基、烯丙基、異丙烯基與正丁_2_埽_丨、美。 鍵之’炔基係指具有2二。個碳原子與-個參 t= 基。其較佳實例包括下列:乙炔基、： 内-1-炔_1_基、正丙_2 κ基。 、1巷正丁么炔-1-基與正丁 _3_炔_ 本發明内容中，烷氧基係指具有 原子之直鏈或分個或1至4個碳 刀支之坑礼基。其較佳實例包括下 氧基、異丙氧基、，甲基丙氧基、正丁二 基、異丁軋基與第三丁氧基。 本發明内料，魏氧基為利輯原子附接之具有3至 個碳原子之單環飽和環烧基。其較佳實例包括下列：環丙 201100392 基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氡基與環庚基氧 基。 本發明内容中，垸氧基幾基為具有1至ό個碳原子與利 用氧原子附接之羰基之直鏈或分支烷氧基。其較佳實例包括 下歹j ·甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基 羰基與第三丁氧基羰基。 ❹
人本^明内谷中，單-烷基胺基羰基為利用羰基附接且具有 含1至4個碳原子之直鏈或分支烷基之胺基。其較佳實例包 括下列· T基胺基幾基、乙基胺基幾基、正聽胺基幾基、 異丙基胺基縣、正丁基胺基與第三丁基胺基幾基。 本毛明内谷中，二-烷基胺基羰基為利用羰基附接且具有 胺ί相戈相異之各含1至4個碳原子之直鏈或分支烷基之 佳實例包括下列：Ν算二曱基胺基幾基、Ν，Ν-二 胺^二Τ、Ν•乙基·Ν_甲基胺基縣、NHN_正丙基 胺。-正丁基4甲基胺基幾基與n_第三丁基-n_曱基 份不容:至7個環原子之飽和或部 環雜原子且剎田二 選自Ν、〇與心系列中之 包括^列原子或可能利用環氮原子附接。其實例 ί==雜環丁院基、料妓，基、氮雜環庚烧 氫_、氧氮雜環㈣:氧::=氫=四 基，氧基咐基、 15 201100392 基、孓側氧基味哇咬+基、々 氧基四氫口密〜（叫基、2_ ，3'亏唾嘴-3-基、2-側 ί、2'側氧基環己烧冬 =庚垸-3-基、2,3_二氣_收鱗小 ^基-U-氧氮雜 ；A&_l53. . ^ 子基-1，2-嘆唑咬_2_基、u_: t坐1-基、U-二氧離 基、1小二氧離子基q 土-1，2·硫氮雜環己烷-2- 基切，二似基; 己燒-2-基與U-二氧離子基-羊H基'U6-硫二氮雜環 佳為氮雜環丁烧基、。比心基、，-二_環庚燒·2_基。較 2-側氧基^f \ T雜環庚絲、⑽氧基料咬小^、 噻二，定、 τ广3-基、U-二氧離子基_u，5_ 氧氮雜環已糾 侧氧基十3·氧氮雜環庚環狀小基與2- i 或可Μ谷中’雜芳基為總共5至1G個产 f此雙環之芳香系雜環( ^衣原子之單環 ^°4；4 s ^利用環氮原子附接。其實::且，環碳原子 卜分基、叫咪哇基=坐括;。 基、異知基、三唾基、$ 一基、^ =基、^唾 - 丞比啶基、嘧 16 201100392 啶基、嗒畊基、。比畊基、三啩基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 引°木基、吲唑基、喹琳基、異喹琳基、萘啶基、喹唑琳基、 土咢琳基、酞σ井基、u比唾并[3,4_b]D比咬基。較佳為具有至多 3個選自N、〇與/或s系列之環雜原子之單環狀5，或6_員雜 芳基，如，例如：呋喃基、噻吩基、噻唑基、喝唑基、異噻 唑基、異呤唑基、°比唑基、咪唑基、三唑基、啐二唑基、噻 二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吼畊基、三畊基。 本發明内容中，鹵素包括氟、氯、溴與碘。較佳為氣或 本發明内容中’側氧基係指利用雙鍵附接碳原子之氧原 當本發明化合物中之基團經取代時，該基團可經取代— 次或多次’除非本文中另有說明。為了本發明目的，所有出 現—次以上之基團之定義均分別獨立。較佳為經丨、2或3 個冲目同或相異取代基取代 。極特別佳為經1個取代基取代。 本發明内容中，較佳為通式(I-B)化合物
為〜C(R6AR6B)_* 或_c(r6Ar6B)_c(r7Ar7B)_*， 其中 * 為與R3之附接點， 17 201100392 R6A為氫、（crc4)烷基或三氟曱基， R6B為氫或(crc4)烷基， R7A為氫、（c丨-c4)烷基或三氟甲基， R7B為氫或(crc4)烷基， R1 為(CrC舰基、（C2_C6)烯基、（(VC6)炔基或(c⑹環炫基， 其中(^C6)貌基、（CrC6)烯基與(CrC6)炔基可經丨至3個分別 獨立選自下列各物所組成群巾之取代基取代：㈣、氰基、側 氧基、經基、三氟曱基、（crc7)環絲、（CrC挑氧基、三氟 甲氧基與笨基， …中((^-〇7)環烧基可經1或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：（Ci_C4)烧基、側氧基、經基、 (Ci_C4)院氧基與胺基， 且 其中(CVC6)烧氧基可經1或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：胺基、羥基、（Ci_c4)烧氧基、經 基羰基與(CVC4)烷氧基羰基， 且 其中本基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中 之取代基取代：_素、氰基、確基、（CrC4)烧基、三i甲 基、羥基、羥基曱基、（CrC4)烷氧基、三氟甲氧基 C〇烧氧基曱基、經基幾基、（CrC4)院氧基幾基、胺基罗炭 基、單-(Crc4)烷基胺基羰基與二-(CVQ)烷基胺基羰基， 18 201100392 其中(CrC7)環烧基可經i或2個分別獨立選自下列各物所組成 群中之取代基取代：氟、（Q-Q)烷基、（CVC：4)烷氧基、羥基、 胺基與側氧基， R2 R3 o 其中 o 為苯基、嗔吩基或咬喃基， 其中苯基、噻吩基與呋喃基可經丨至3個分別獨立選自下列各 $所組鱗巾之取代絲代：鹵素、隸、叾肖基、（GW烧 土、二氟甲基、羥基、（CrC4)烷氧基與三氟甲氧基， •nr16-c(=o)_ 三氟曱基、減、硝基、絲、擺8_q哪R9、视10媽_ ' -S〇2-NR12R13 ' -0-C(=0)-NR14R15 • 21 nR17R]8、-nr19_c(o)-or20 或_s(=0)nR2 R8為氫或(crc4)烷基， '〇為氣、（CrQ)烧基或(C3-C7)環烧基， R1〇為氫或(crc4)烷基， 為(CpC4)炫基或(Q3-C7)環燒基， ^3為氫、（C1-C4)烧基或(crc7)環烧基， ^ 為氫、（CrC4)烧基或(crc7)環烧基， 或 R與U與其所附接之氮原子共同形成4_至 其中該4-至7-員雜環可經i戋2 、雊％， (crc4)烷基 各物所組成群中之取代美取t刀別獨立選自下列 …、… 代基取代.既、側氧基、羥基與 ^二為氫、（c「c4)烧基或(c3-c7)環烧基， 為氫、（CrC4)烧基或(crc7)環烧基， 19 201100392 或 R與R與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7-員雜環可經丨或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、經基與 (CrC4)烧基，
Rl6為氫或(CrC4)烷基， ^8為氫、（CrC4)烷基或(crc7)環烷基， R為氫、（Ci-q)烷基或(c3_c7)環烷基， 或 R與R17與其所附接之氮原子共同形成5_至7_員雜環， 其中名5-至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟與(Ci_ 或 R與R18與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7-員雜環可經丨或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、羥基與 (CrC4)烷基， R19為氫或(Q-C4)烷基， R2G為(CrC4)烷基或(crc7)環烷基， 或 . R19與R2G與其所附接之原子共同形成5_至7_員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經丨或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟與(Ci_C4)烷基， η 為數字0、1或2， ^ 201100392 R為氫、（CrC〇烷基或(c3_C7)環烷基， 為苯基、萘基或5-至1〇_員雜芳基， 至3個分別獨立選自 、氰基、硝基、（CrC4) (Ci-C4)烷氧基、二氟曱氧 其中苯基、萘基與5-至10-員雜芳基可經！ 下列各物所組成群中之取代基取代··鹵素 烷基、二氟甲基、三氟曱基、羥基、（ 基與三氟f氧基， R5為氫、三氟甲基或(crc4)烷基， 0及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，較佳為式⑴化合物，其中 A 為-C(r6AR6B)_* 或—C(R6AR6B)-C(R7AR7B)_*， 其中 * 與R3之附接點， R6A為氫、曱基或三氟曱基， R6B為氫或甲基， R7A為氫、甲基或三氟曱基， R7B為氫或曱基， 〇 Q為CH或N， R為(Ci-C6)烷基、（CrQ)烯基或(CrC6)環烷基， 其中(CrC6)烧基與(CrC6)烯基可經丨至3個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、氰基、側氧 基、羥基、三氟曱基、（CrC6)環烷基、（Crc4)烷氧基、三 氟曱氧基與苯基， 21 201100392 其1K(VC6)環烷基可經〗或2個分別獨立選自下列各物所 ，成群令之取代基取代·· y基、乙基、侧氧基、羥基、歹 氧基、乙氧基與胺基， 且 其中笨基可經-健自下列各物所組鱗中之取代基取 代其氟、氯、氰基、f基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙 【基、，氟甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、絲幾 土、甲氧基羰基、乙氧基羰基與胺基羰基， 可經以2個_立選自下_所組成 R2 R3 基、胺基與側氧基， 乳基搜 為苯并噻吩_2_基、苯基或噻吩基， 其中笨并嘍吩·2-基、苯基㈣吩基可經 『各物所組成群中之取代基取代：氟:氣=:選自 土一:鼠甲基、經基、曱氧基、乙氧基與三氣土乙 二三氟甲基、羥基、胺基、视8((=〇)七9、_嫩:奶 〇2-nr12r13 > -o-c(=〇)-nr14r!5 , -m]6~c(=〇).mi7Rl8 2 ]9~ C(=〇)-OR2〇 . .S(=〇)nR21 , .0.30^3 ^m，s〇2^ 其中 R8為氫或曱基， R9為(CrC4)烧基， 或 22 201100392 R8與R9與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環，
Ri()為氫或甲基， R11 為(CrC4)烷基， 或 R1G與R11與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， R12 為(CrC4)烷基， R13 為(CrC4)烷基， R14為氫或(C!-C4)烷基， 〇 R15為氫、（CrC4)烷基或(C3-C7)環烷基， 或 R14與R]5與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員雜環， R16為氫或(CVC4)烷基， R17為氫或(Q-Q)烷基， R18為氫、（CVQ)烷基或(CrC7)環烷基’ 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成5-至7-員雜環， O R19為氫或曱基， R2〇為(CVQ)烷基， 或 R19與R2G與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， η 為數字0、1或2， R21 為(CrC4)烷基， R24為氫或曱基， R25為氫或曱基， 23 201100392 R26為氫或甲基， R27為氫或(crc4)烷基， R28為氫或(crc4)烷基， 或 R26與R27與其所附接之氮原子共同形成5-至7-員雜環， R4為苯基， 其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取 代基取代：氟、氣、氰基、曱基、乙基、二氟甲基、三氟甲 5基、羥基、曱氧基、乙氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基， R5為氫、氘、三氟曱基、曱基或乙基， r29為氫或甲基， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，較佳為式(I-B)化合物，其中 A 為 _c(r6aR6B)-* 或-C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫、曱基或三氟曱基， R6B為氫或曱基， R7A為氫、曱基或三氟曱基， R7B為氫或甲基， R1為(crc6)烷基、（c2_C6)烯基或(CrC6)環炊基， 其中(CrQ)烷基與(Crc6)烯基可經1至3個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：氣、氣、氣基、侧氧 24 201100392 (crc4)燒氧基、三 基、經基、三敦甲基、環烷基 氟曱氧基與笨基， 其中(C3-Q)環綠可經丨或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：曱基、乙基、 氧基、乙氧基與胺基， 甲 且 其中笨基可經一個選自下列各物所組成群中之取代基取 〇 代·氟、氯、氰基、曱基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙 氧基、三氟曱氧基、曱氧基曱基、乙氧基曱基、羥基羰 基、甲氧基羰基、乙氧基羰基與胺基羰基， 且 其中(CVC6)環烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成 群中之取代基取代：氟、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、羥 基、胺基與側氧基， R 為苯基或嗔吩基， 其中苯基與噻吩基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成 ϋ 群中之取代基取代：氟、氯、曱基、乙基、三氟甲基、羥基、 3甲氧基、乙氧基與三氟曱氧基， R 為二氟甲基、羥基、胺基、-NR8-C(=〇)-R9、-NR10-s〇2_Rn、_ S〇rNRl2R13、-0-C(=0)-NR14R15、-NR16-C(=0)-NR17R18 或-NR19-c(=〇)-〇R20 , 其中 R8為氫或甲基， ..R9 為(CrC4)烷基， 25 201100392 R10 R11 R12 R13 R14 R15 或 為氣或甲基， 為(Ci-C4)烷基， 為(crC4)烧基， 為(CrC4)烧基， 為氫或(CrC4)烷基， 為氧、（CpCi)烧基或(Q-C7)環院基， 員雜環 與、'與其所附接之氮原子共同形成4-至6 R 為氫或(crc4)烧基， R 為氫或(crc4)烧基， R為氫、（Cl_C4)烷基或(C；rC7)環烷基， 或 -員雜環 =與R18與其_接之氮原子共同形成4_至6 R 為氫或甲基， R2Q 為(cvc4)烷基， 或 R4 與其所附接之原子共同形成5_或6_員雜環， .個分綱立選自下列各物所組 $基取二W、氣、氰基、甲基、乙基、二氟 ： 經基:甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基與三氣甲氧基，-氣甲 為虱、二氟甲基、甲基或乙基， 及其鹽類、溶合倾該雜之溶合物。 本發明内容中，特別佳為式(I)化合物，其中 26 201100392 A 為-C(R6AR6B)-* 或—C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫或三氟甲基， R6B為氫， R7A為氫， R7B為氫， Q 為N， 為(CrC4)烷基、（CrC4)烯基或環丙基， 其中(CH：4)烷基與(cr(：4)烯基可經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代絲代：氟、缝基、祕與三氟甲 基、 R2為苯基， 其中苯基可經-個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氣 或氣， R為羥基、胺基、、 S〇2_NRR、_〇-C(=〇)-NR14R15、_NR16-C(=0)-NR17R18、-NR19-C(=0)-0R2° ^ -S(=0)nI^2l ^_^26.5〇2_^271128_ , 其中 R8為氣， R9為曱基， R1G為氫，
Rn為甲基或乙基， R12為甲基， 27 201100392 R13 為曱基’ R14 為氫或曱基， R15 為氮、曱基或乙基’ R16 為氫， R17 為氫或曱基， R18 為氫、曱基或乙基， 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或 2-側氧基四氫11 密π定-基環’ R19為氫， R2()為甲基或乙基， 或 R19與R2G與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1,3-今吐咬-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環’ R23
η 為數字0或2， R21 為曱基， R26 為氫， r27 為氫， R28 為氫， R4 為如下式基團 其中 28 201100392 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， ‘氟甲基與 甲 氣甲基與甲 R22為氫、氰基、甲基、三氣甲氧基、氟、氯、 氧基， R23為氫、氰基、曱基、三氟甲氧基、氟、氯、 氧基， 其中R與R23中至少一個基團不為氫， R 為氫或曱基， R29為氫， Ο 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，特別佳亦為式(I)化合物，其中 A 為 _C(r6Ar6B)_* 或-C(R6ar6b)_c(r7Ar7b ， 其中
氺 R6A r6B R7A r7B 〇 為與R3之附接點 為氫或三氟甲基， 為氫， 為氣， 為氫， Q 為N， R1 錄'(从)職或環丙基， ^(CrC4)烧基與(CrC4)烯基可經1或2個分別獨立選自下列 基， 之取代基取代：氟、側氧基、羥基與三氟甲 R 為笨基， 29 201100392 其中苯基可經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟 或氯， R3 為三氟曱基、羥基、胺*、-NR8-C(=0)-R9、-NR1()-S02-Rn、-S02-NR12R13、-0-C(=0)-NR14R15、-NR16-C(=0)-NR17R18、-NR19-C(=0)-OR20、-S(=0)nR21 或-NR26-S02-NR27R28-， 其中 R8 為氯’ R9 為曱基， R10 為氫， R11 為曱基或乙基， R12 為曱基， R13 為甲基， R14 為氫或曱基， R15 為鼠、曱基或乙基’ r16 為氫， R】7 為氫或甲基， R18 為氫、曱基或乙基， 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或 2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19為氬， r2G為曱基或乙基， 或 30 201100392 R19與R20與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1,3-口号唑啶-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環， η 為數字0或2， R21為曱基， R26為氫， R27為氫， R28為氫， R4 為如下式基團
其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯、三氟曱基與甲氧基， R23為氫、氟、氯、三氟曱基與曱氧基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， 〇R5為氫或曱基， R29為氫， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，更特別佳為式⑴化合物，其中 A 為-C(R6AR6B)-* 或-C(R6AR6B)_C(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫或三氟曱基， 31 201100392 R6B 為氮’ R7A 為氮’ r7B 為氮’ Q 為N 5 R1 為3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基、3,3,3-三氟丙基或1，1，1-三氟丙烷-2-醇-3-基， R2 為苯基， 其中苯基可經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟 或氣， R3 為羥基、胺 S'-NRS-CtOVI^'-NR^-SOrR11、-S02-NR]2R13、-0-C(=0)-NR14R15、-NR16-C(=0)-NR17R18、-NR19-C(=0)-OR20、-S(=0)nR21 或-NR26-S02-NR27R28-， 其中 R8 為氫， R9 為曱基， R10 為氫， R11 為甲基或乙基， R12 為甲基， R13 為曱基， R14 為氫或甲基， R15 為氫、曱基或乙基， R16 為氮’ R17 為氫或甲基， R18 為氫、甲基或乙基， 32 201100392 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或 2-侧氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19為氫， R2G為曱基或乙基， 或 R19與R20與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1，3-呤唑啶-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環， η 為數字〇或2， R21 為曱基， R26 為氫， R27 為氫， R28 為氫， R4 為如下式基團 γ^23
其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氩、氟、氯與三氟曱基， R23為氫、氟、氣與三氟曱基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R5為氫或曱基， R29為氫， 33 201100392 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，特別佳為式(I-B)其中 A 為-C(R6AR6B)-* 或—C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫或三氟曱基， R6B為氫， R7A為氫， R7B為氫， R1為(C2-C4)烷基、（C2-C4)烯基或環丙基， 其中(C2-C4)烷基與(C2-C4)烯基係經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、羥基、側氧基與三氟甲 基， R2 為苯基， 其中苯基係經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟 與氯， R3 為三氟曱基、羥基、胺基、-NR8-C(=0)-R9、-NR10-SO2-Rn、-0-C(=0)-NR14R15 或-NR16-C(=0)-NR17R18， 其中 R8為氫， R9為甲基， R1()為氫， R11為曱基或乙基， R14為氫或曱基， 34 201100392
Rl5為氫、甲基或乙基， Rl6為氫，
Rl7為氫或甲基， 4 R為氫、曱基或乙基， R4為如下式基團
〇 其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， η 22 為氫、氰基、甲基、三氟甲氧基、氟、扣一 23氧基， 虱、三氟甲基與甲 R為氫、氰基、甲基、三氟甲氧基、氣、& — 氧基， 虱、三氟甲基與甲 5其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R為氣或甲基， 、溶合物無贿之溶合物。 本發明内容中，特別佳亦為式(丨七)化合物，其中 A 為~C(R6AR6B)-* 或-c(R6AR6B)-c(R7AR7B)_*， 其中 為與R3之附接點， R6A為氫或三氟曱基， R6S為氫， R7A為氫’ 35 201100392 R 為氯， R為(CrC4)烷基、（Q-CO烯基或環丙基， 其中(CrQ)烧基與(CrC4)烯基係經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、羥基、侧氧基與三 基、 — R2為笨基， 其中苯基係經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟 與氣， ^ 為三氟甲基、羥基、胺基、_NR8_C(=〇)_R9、_NR10_S〇2_R1〗、-〇 〇-C(=〇)_NRi V5 或-nr16-c(o)-nr17r18， 其中 R8為氫， R9為曱基， R1()為氫， ^ 為曱基或乙基， ^ 為氫或曱基， R15為氫、曱基或乙基， ◎ R丨6為氫， R17為氫或曱基， y R18為氫、曱基或乙基， 為如下式基團
36 201100392 其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯、三氟曱基與甲氧基， R23為氫、氟、氯、三氟甲基與曱氧基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R5為氫或甲基， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，更特別佳為式(I-B)化合物，其中 〇 A 為-C(R6AR6B)-* 或-C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*， 其中 氺 為與R3之附接點， R6A 為氫或三氟曱基， r6B 為氫， r7A 為氫， R7B 為氫， R1 為3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基、3,3,3-三氟丙基或1，1，1-三氟丙烷-2-O 醇-3-基， R2 為苯基， 其中苯基係經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟 與氣， R3 為羥基、胺基、-NR8-C(=0)-R9、-NR10-SO2-Rn、-0-C(=0)-NR14R15 或-NR16-C(=0)-NR17R18， 其中 R8為氫， 37 201100392 R9為曱基， R1()為氫， R11為曱基或乙基， R14為氫或曱基， R15為氫、甲基或乙基， R16為氫， R17為氫或曱基， R18為氫、曱基或乙基， R4 為如下式基團
其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯或三氟曱基， R23為氫、氟、氯或三氟曱基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R5為氫或曱基， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中R2為對氯苯基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中 R2 為苯基或噻吩基， 38 201100392 /、中本基與嘆吩基可餐一個選自下列各物所組成群中之取代基 取代.氣、氯、甲基、乙基、三氟曱基、經基、甲氧基、乙氧 基與三氟曱氧基。 本發明内容中’較佳亦為式(I)化合物，其中R1為3,3,3-三氟丙-1·烤-1-基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中R1為3,3,3-三氟丙 基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中R1為U,l-三氟丙 0烷-2-醇-3-基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中 R1為(Crc4)烧基或(c2_c4)烯基， 其中(CrC4)烷基與(crc4)烯基係經1或2個分別獨立選自下列 各物所組成群中之取代基取代：氟、羥基、側氧基與三氟甲 基。 本發明内容中，較佳亦為式①化合物，其中R1為環丙基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中 Or3 為-〇_〇(=〇)->^141^5或_]^16_(：:(=0)_服171^8’ 其中
Rl4為氫或甲基，
Rl5為氫、曱基或乙基， R16為氫，
Rl7為氫或甲基，
Rl8為氫、甲基或乙基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中 _ 39 201100392 R3 為-NR10-SO2-Ru， 其中 R1Q為氫且 R11為曱基或乙基。 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中 R3為羥基或胺基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中 R3 為-nr16-c(=o)-nr17r18 或-nr19-c(=o)-or20， 其中 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-侧氧基咪唑啶-1-基或 2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19與R2〇與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1，3-口号唑唆-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環， 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中 R3 為-nr16-c(=o)-nr17r18 或-nr19-c(=o)-or20， 其中 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基 環， R19與R20與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1,3-啐唑咬-3-基 環。 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中A為-CH2-CH2-。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中A為-CH2-。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中Q為N。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中Q為CH。 40 201100392 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中R5為氫、三氟曱 基、甲基或乙基。 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中R5為氳。 本發明内容中，較佳亦為式⑴化合物，其中R5為曱基。 本發明内容中，較佳亦為式(I)化合物，其中R5為三氟曱基、曱 基或乙基。 本發明内容中，較佳亦為式①化合物，其中R29為氫。 ❹ 本發明内容中’較佳亦為式⑴化合物，其中R29為曱基。 基團之各組合及較佳組合中分別指示之基團定義亦可被其他組 合之基團定義自由置換，不受所指示特定基團組合影響。 極特別佳為上述二種或更多種較佳範圍之組合。 本發明進一步提供一種製備根據本發明式⑴化合物之方法，其 特徵在於 [A]由式(II)化合物
其中Q、R1與R2分別如上述定義， 於惰性溶劑中，與羧酸官能拳之活化作用偶合，形成式(m)化合
(III)， 其中A、R3、R4、R5與R29分別如上述定義， 41 201100392 或 [B]由式(IV)化合物
(IV), 其中Q'R1與R2分別如上述定義， 於惰性溶劑中，於鹼之存在下，與式(V)化合物反應
(V)， 其中A、R3、R4、R5與R29分別如上述定義， 且 X1為脫離基，如，例如：鹵素、甲石黃酸根或曱苯石黃酸根， 且所得式(I)化合物可視需要再使用相應(i)溶劑及/或(H)鹼類或酸類， 轉化成其溶合物、鹽類及/或該鹽類之溶合物。 用於製程步驟(II) + (III) — (I)之惰性溶劑為例如：醚類， 如：乙醚、二噚烷、四氫呋喃、乙二醇二曱基醚或二乙二醇二 甲基醚，烴類’如：苯、曱苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油 館伤，鹵化煙類，如.二氣曱烧、三氣甲烧、四氣曱烧、丨，2·二 氣乙烧、二氣乙烯或氣苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙 酯、乙腈、吡啶、二甲亞砜、N，N-二甲基甲醯胺、N,N,_二甲基 伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮（NMp)。同樣可使用該等 /合劑之混合物。較佳為—氣曱燒、四氫D夫喃、二甲基甲醯胺或 此等溶劑之混合物。 42 201100392 適合製程步驟(II) + (III) (I)中醯胺化反應之縮合劑包括例 如：碳化二亞胺類，如：Ν,Ν'-二乙基-、Ν,Ν'-二丙基-、N，N，-二 異丙基··或Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺（DCC)或N-(3_二甲基胺基-異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)、碳醯氣衍生物， 如：N，N'-羰基二咪唑(CDI)、1，2-噚唑鏽化合物，如：2-乙基-5-苯基-1,2-哼唑鏽-3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-曱基-異啐唑鑌過氯酸 鹽、酿基胺基化合物’如· 2-乙氧基-1-乙氧基幾基-1,2-二氫啥 琳’或氣曱異丁基酯、丙烧膦酸酐、氰基膦酸二乙基酯、雙_(2_
CI 側氧基-3-af唑啶基)磷醯氯、苯并三唑基氧-參(二曱基胺基)鱗 六氟礙酸鹽、苯并三唾-1-基氧-參（tr比洛π定基)鱗六氟鱗酸鹽 (PyBOP)、〇-(苯并三唾-1-基)_N，N,N’，N’-izg曱基脲鑌四氟侧酸鹽 (TBTU)、0-(苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基脲鏽六氟—酸鹽 (HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吼啶基)_i，i,3,3-四曱基脲鑌四氟硼 酸鹽(TPTU)、0-(7-氮雜苯并三唑小基)_N，N，N，,N，_四甲基脲鏽六 氟城酸鹽(HATU)或0-(1Η-6-氯苯并三唾-1-基)_1，1，3,3-四曱基腺 鎬四說删酸鹽(TCTU)，其可視需要併用其他添加物，如：1-經 基笨并三唑（HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(H0Su)，及作為鹼之鹼 金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀， 或有機驗類，如：三烧基胺類，例如：三乙基胺、N_曱基嗎 琳N甲基α底咬或N，N-一異丙基乙基胺。較佳為在N，N-二異丙 基乙基胺之存在下組合使用EDC與HOBt或TBTU。 (II) + (III) (I)之縮合反應通常在-2〇。(：至+6〇°C之溫度範 圍内較佳在〇 C至+40 C下進行。該反應可在標準常壓下、 43 201100392 =壓_调糊如：Q.5至5巴）。飯_在常壓下進 :於製:=(IV) (v)之㈣^ 如―乳甲燒、三氯甲烧、四氯甲烧、三氯 二Γ;，、四氫，南、乙二醇二曱基鱗或二乙 一％一甲基醚’烴類，如：苯、曱笨、 C) ΐ石油缝’或其他溶劑，如:丙綱、甲基乙基 酉曰’乙腈、Ν，Ν-二甲基甲龜胺、二甲亞颯、n，nl二甲基伸丙基 脲(DMPU)、N-甲基对咬酮(NMp)或吼咬。同樣可使用該等溶 劑之混合物。較佳為使用乙腈、丙_或二甲基甲酸胺。 υ 適用於製程步驟(IV) + (V) — (I)之驗類為-般無機或有機驗 類。其較佳者包括鹼金屬氳氧化物，如，例如：氮氧化經、化 鈉或化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸鉋，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或鉀、乙 醇鈉或鉀或第三丁醇鈉或鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或 钟’胺化物’如：胺化鈉、雙(三曱矽烷基)胺化鐘或鉀或二異丙 基胺化鋰’或有機胺類，如：三乙基胺、N-曱基嗎啉、N-曱基-〇辰咬、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、1,5-重氮雙環-[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-重氮雙環-[2.2.2]辛烧(DABCO®)。較佳為使用碳酸鉀或碳酸鉋。 此步驟中，鹼之用量為每i mo丨式(IV)化合物使用1至5 mol ’較佳用量為i至2 5 md。該反應通常在οχ至+i〇(rC之 溫度範圍内’較佳在+2(TC至+80X下進行。該反應可在標準 44 201100392 常壓、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴）。該反應通常在常 壓下進行。 本發明化合物之製法可由下列合成反應圖說明： 反應圖1
或者’式(I)中A為-CH2-或-CH2-CH2-之化合物製法亦可由式(XV) 化合物
〇 (XV), 其中Q、 及 ' R2、R4、R5與R29分別如上述定義
Tl為氫或(CrC4)-烧基， 於惰性溶劑巾，从人β π < 平於合適逛原劑之存在下還原，產生式(Ι_Α)化合物 45 201100392 ,R1 其中Q、R1、R2、r4、r29分別如上述定義， 且若需要時，由化合物(I-A)進-步依據相關技藝已知 應及Ϊ法進行修飾，如，例如：親錄純電子性取代、- 化、還原、氫化、過渡金屬催化之偶合反應、消去反應、二
化、胺化、醋化、醋裂解、醚化、醚裂解，及弓^進及排㈣二 性保護基。 守 此時適用於製程步驟(XV)_>(I_A)之惰性溶劑為醇類，如： 甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或_，如：乙趟、二0号烧、 四氫吱喃、乙二醇二甲基醚、二甲氧基乙院或二乙二醇二^基 ^或鹵化烴類，如：二氣曱烧、三氣甲烧、四氣化碳或^ 二氣乙烧，或其他溶劑，如：二曱基甲醯胺。同樣亦可能使用 該等溶劑之混合物。較佳為使用二甲氧基乙烷與四氫呋喃。
適用於製程步驟(XV) _> (I_A)之還原劑包括氫硼化物，如， 例如：氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、氫硼化鋰或氰基氫硼 化鈉、鋁氫化物，如，例如：氫化鋰鋁、雙(2_甲氧基乙氧基)鋁 氫化納或二異丁基鋁氫化物、乙删烧或甲硼烧_四氫吱喃複合 物。 (XV)->(I-A)反應一般係於ye至+6(TC之溫度範圍内，較 佳為0°C至+40°C下進行。 式(II)化合物製法可由式(IV)化合物進行鹼誘發之燒化反應，產 生經取代之化合物(VII)，然後水解酯(參見反應圖2): 46 201100392
(Π) 反應圖2 IT ί 基0 素 人R1驗 + HN N R (VI) (IV) 水解 R1 式(VII)中Q為N之化合物之製法亦可由式(ΙΧ)ΛΚ烷氧基羰基)芳 基硫醯胺（其係自文獻中已知者）[參見例如：M. Amswald, W.P.
Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993) * E.P. Papadopoulos, J· Org. C/iem. 41 (6)，962-965 (1976)]與式(VIII)肼基酯反應，然後於三 唑酮(X)之N-4上進行烷化反應(反應圖3): 反應圖3
xHCI (VIII) (IX)
(Via) (Vila) 47 基 201100392 式(IV)中Q為N之化合物製法可由式(XI)羧醯肼為起始物，與式 (XII)異氰酸酯或式(XIII)胺曱酸硝基苯基酯反應’隨後再由肼叛醯胺 中間物(XIV)進行鹼誘發之環化反應(反應圖4): 反應圖4 〇=C=N—R1 (XII)
(IVa) 式中R1相當於取代基CH2CH(OH)CF3之化合物製法係先依反應圖 4，由異氰醯基乙酸烷基酯反應，產生(XIVa)。隨後進行 驗性環化反應，產生三唑酮(IVa)。由(IVa)與三氟乙酸酐於〇比咬中反 應，引進CF3基團。所得酮(IVb)再還原成(IVc)(：反應圖5): 48 201100392 反應圖5
式(II)中Q為CH之化合物製法可由式(XVI)a-胺基酮與式(XVII) 異氰酸酯反應，隨後再進行酯水解(反應圖6)。式(XVI)化合物部份可 依相關技藝已知方法，由式(ΧνΐΙΙ)α-溴酮類與式(XIX)胺基酯類合成 (反應圖7): 反應圖6
(lib) 49 201100392 反應圖7
(XX) (XVIII) (XVI) 式(III)、（v)、（VI)、（VIII)、（IX)、（XI)、（ΧΙΙ)、（XIIa)、 (XIII)、（XVII)、（XIX)與(χχ)化合物可自各種不同商品取得、自 文獻中已知或類似文獻中已知方法或本實驗部份說明之方法製 備0 若需要時，亦可由依據上述方法製備之式(1)化合物為起始fl 物，轉化各取代基（尤其指彼等Rl與R3所列之取代基官^ 基’製備其他本發明化合物。此等轉化法可依習此相關技藏2 人士，知方法製備’且包括例如，如：親核性與親電子ς 代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化之偶合反應、消去 應、燒化、胺化、醋化、g旨裂解、_化、醚裂解等反應二 鲮醯胺之形成反應，及引進及排除暫時性保護基。 〜 曰 本發明進一步包括式(III)化合物
R3/A (III)， 其中 A 為-C(R6AR6B)-* 或—C(R6AR6B)-C(R7AR7B)_*， 其中 * 為與R3之附接點， R 為氫或三氟曱基， 50 201100392 R6B 為氫， r7A 為氫， r7B 為氫， Q 為N 5 R3 為羥基、胺 S、-NR8-C(=0)-R9、_NR1G-S02-Rn、- so2-nr12r13、-o-c(=o)-nr14r15、-nr16-c(=o)-nr17r18、-nr19- C(=0)-OR20、-S(=0)nR21 或-NR26-S02-NR27R28-，
其中 R8 為氫， R9 為曱基， R丨0 為氫， R11 為曱基或乙基， R12 為曱基， R13 為曱基， R14 為氫或曱基， R15 為氫、曱基或乙基， R16 為氫， R丨7 為氫或甲基， R18 為氮、甲基或乙基’ 或
Ri6與Ri7與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或 2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19為氫， R2G為曱基或乙基， 51 201100392 或 R19與R20與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1,3-呤唑咬-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環， R4 為如下式基團
η 為數字0或2， R21 為曱基’ r26 為氮* r27 為氫， r28 為氫， 其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯與三氟曱基， R23為氫、氟、氯與三氟甲基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R5為氫或甲基， R29為氫。 本發明進一步包括式(V)化合物
r3/A 。 (V)， 其中 52 201100392 A 為-C(R6AR6B)-* 或-C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫或三氟曱基， R6B為氫， R7A為氫， R7B為氫， Q 為N，
Or3為羥基、胺基 、-NR8-C(=0)-R9、-NR10-SO2-Rn、 S02-NR12R13、-0-C(=0)-NR14R15、-NR16-C(=0)-NR17R18、-NR19 C(=0)-OR20、-S(=0)nR21 或-NR26-S02-NR27R28-， 其中 R9 為曱基， R丨0 為氮’ R11 為曱基或乙基， R12 為曱基， R13 為曱基， R14 為氫或甲基， r15 為氮、甲基或乙基， r16 為氫， R17 為氫或曱基， R18 為氣、曱基或乙基^ 或 53 201100392 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或 2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19為氫， R2G為甲基或乙基， 或 R19與R2G與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1,3-呤唑啶-3-基 或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基環， η 為數字0或2， R21為曱基， R26為氫， R27為氫， R28為氫， R4 為如下式基團
其中 # 為與-C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯與三氟甲基， R23為氫、氟、氯與三氟甲基， 其中R22與R23中至少一個基團不為氫， R5為氫或曱基， R29為氫。 本發明進一步包括下列化合物： 54 201100392
Cl 5-(4-氯苯基)-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-2,4-二氫-311-1,2,4-三唑-3- 酮。 根據本發明化合物具有有價值之醫藥性質，因此可用於預 〇 防及/或治療人類與動物之各種不同疾病及疾病所誘發之狀態。 根據本發明化合物為強力之選擇性雙效Vla/V2受體拮抗 劑，其於活體外及活體内抑制血管加壓素活性。 根據本發明化合物特別適合預防及/或治療心血管疾病。因 此可述及下列較佳實例作為目標適應症：急性與慢性心臟功能 不足、動脈高血壓、冠心病、穩定型與不穩定型心絞痛、心肌 絕血、心肌梗塞、休克、動脈粥樣硬化、心房與心室心律不 整、暫時性腦缺血、中風、發炎性心血管疾病、週邊與心臟血 〇 官疾病、週邊循環病變、肺動脈高血壓、冠狀動脈與週邊動脈 痙攣、栓塞、血栓性疾病、水腫形成，如，例如：肺水腫、腦 水腫、腎水腫或與心臟功能不足相關之水腫，及例如：在溶血 检處理、氣球擴張術(pTA)、冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、心 移植與繞道手術之後之術後再狹窄。 本發明中，術語心臟功能不足亦包括更明確或相關之疾病 型悲，如.右心臟功能不足、左心臟功能不足、整體功能不 足、絕血性心肌病變、擴張型心肌病變、先天性心臟病、二臟 55 201100392 L'臟嶋缺損之^臟功能不足、二尖瓣狹窄、 -大瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣 狹乍、二大瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈閉鎖不全、合 =心臟^心肌發炎(心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌 火:病毋性心肌炎、糖尿病性心臟功能不足、酒精中毒性心肌 病變、心臟容積疾病、舒張性心臟功能不足與收縮性心臟功能 不足。 此外，根據本發明化合物適用為治療水腫與電解質異常， 特定δ之而血容積與正常血容積低血鈉症之利尿劑。 根據本發·合物亦適合驗及/或治斜囊性腎臟疾病 (PCKD)與ADH分泌不當症候群(SIADH)。 此外，根據本發明化合物可用於預防及/或治療肝硬化、腹 水糖尿病與糖尿病併發症，士σ，例如：神經病變與腎臟病 變、急性與慢性腎臟衰竭與慢性腎功能不足。 %此外，根據本發明化合物適用於預防及/或治療中枢神經病 變’如：焦慮症與抑t症、青光眼與癌症，特定言之肺部腫 瘤。 此外，根據本發明化合物可用於預防及/或治療發炎疾病、 氣喘疾病、慢性阻塞性呼吸道赫(c〇pD)、疼痛病症、攝護腺 肥大、尿失禁、膀胱發炎、膀胱過動症、腎上腺疾病，如，例 如1上腺髓質腫瘤與腎上腺性中風、腸部疾病，如，例如： 克隆氏(Crohn’ S)症與下痢，或月經異常，如，例如：經痛，或 子宮内膜異位症。 56 201100392 本發明另一個目的為以根據本發明化合物於治療及/或預防 疾病’特定言之上述疾病上之用途。 ^發明另一個目的為根據本發明化合物於治療及/或預防急 性與慢性心臟功能不足、高血容積與正常血容積低血納、肝硬 化、腹水、水腫及ADH分泌不當症候群(SIADH)上之使用方 法。 本發明另一個目的為以根據本發明化合物於製造醫藥上之 〇 用途’供治療及/或預防㈣，特定言之上述疾病。 本發明另一個目的為治療及/或預防疾病，特定言之上述疾 病之方法，其係制有效量之至少—種根據本發明化合物。 根據本發明化合物可單獨使用或若必要時，與其他活性物 貝組合使用。本發明另一個目的為一種醫藥，其包含至少一種 根據本發明化合物與一種或多種其他活性物質，特定言之供治 療及/或預防上述疾病。此軸合組合使用之較佳潍物質實例 可述及下列： 、、 •有機雜鹽與NO供體，如，例如n納(sGdium⑸卿麵;岭 €)肖基甘/由單石肖酉夂異山梨醇(is〇s〇rbide m〇n〇nitrate)、二石肖酸異山梨 醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(mdsid〇mine)或 δ刚，盥吸入性 NO ； •利尿劑，特定言之環利尿劑與噻嗪類(thiazides)與似噻嗪類利 劑； ' •促心收縮活性化合物’如’例如：心臟用糖苦類(毛地黃），與卜腎 上腺素激導性與多巴胺激導性促效劑，如：異丙腎上腺素 57 201100392 (isoproterenol)、腎上腺素(ad麵lin)、去曱腎上腺素(臟drenaUn)、 多巴胺(dopamine)與多巴酚丁胺(dobutamine); •抑制環狀鳥苷單填酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMp)降解之化 合物，如，例如：磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑i、2、3、4及/或 5，特定言之PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenam)、伐地那非 (vardenafil)與他達拉非(tadalafil) ’及PDE 3抑制劑，如：氨利酮 (amrinone)與米力農(milrinone); •利鈉狀，如’例如：“心房利鈉肽”（ANp，阿那立肽(anaritide))、 “B-型利鈉肽’，或“腦利納肽，，（BNP，奈西立肽(⑽础㈣、，，c_型利 鈉肽”（CNP)與尿舒張素(urodilatin); •鈣敏化劑’如’例如及較佳為：左西孟旦(lev〇simendan); •不依賴NO及血色素之鳥苷酸環化酶活化劑，如，特定言之說明於 WO 01/19355 ' WO 01/19776 ' WO 01/19778 ' WO 01/19780 ' WO 02/070462 與 WO 02/070510 之化合物； •不依賴NO，但依賴血色素之鳥苷酸環化酶刺激劑，如，特定言之 利斯格(riociguat)與說明於 WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301 與 WO 03/095451 之化合物； •人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)之抑制劑，如，例如：西維來 司(sivelestat)或 DX-890 (利散(reltran)); •抑制§fl號傳遞鏈之化合物’如’例如：路胺酸_激酶抑制劑，特定 言之蕾莎瓦(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替&(gefitinib)與 埃羅替尼(erlotinib); 58 201100392 調節心臟能量代謝之化合物，如，例如及較佳為：乙莫克舍 (etomoxir)、—氯乙酸鹽(出—⑽⑶論）、雷諾嗓(咖〇旧此)或曲美 他嗓(trimetazidine); 、 具有抗血栓侧之藥劑，例如及較佳為選自下列之群巾：血小板凝 集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質； 降血壓活性物質’例如及較佳為選自下狀群中：辦抗劑、血管 收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、中性内切 肽酶抑制劑、内皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體 阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與ρ_激酶抑制劑；及/或 修飾脂肪代谢之活性物質，例如及較佳為選自下列之群中：甲狀腺 受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，如，例如及較佳為：hmg_c〇a 還原酶或t烯抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制 劑、;PPAR-ct、PPAR-γ，及/或ppAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制 劑、脂酶抑制劑、聚合性梧酸吸附劑、掊酸再吸收抑制劑與脂蛋白 ⑻拮抗劑。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 利尿劑，如，例如及較佳為：η夫塞米石黃胺(免⑽咖丨由、必得寧 (bumetanid)、托基米(torsemid)、节氟嗟嗪(bendroflumethiazid)、 氣 °塞σ秦(chlorthiazid)、氫氣嗟嗓(hydrochlorthiazid)、氫氟。塞嗪 (hydroflumethiazid)、曱氯。塞嗪（methyclothiazid)、聚嗟嗪 (polythiazid)、二氣 τ η塞嗓（trichl0rmethiazid)、氯嗟 _ (chlorthalidon)、吲達帕胺(indapamid)、美托拉腙(met〇lazon)、奎 乙宗（quinethazon)、醋哇石黃胺（acetaz〇lami(j)、雙氣非那胺 (dichlorophenamid)、甲醋唑胺(methaz〇lamid)、甘油、異山梨醇 59 201100392 (isosorbide)、甘露醇、阿米洛利（amibrid)或三氨蝶呤 (triamteren)。 咸了解，具有抗栓塞作用之藥劑較佳係指選自血小板凝集 抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質之群中之化合物。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 血小板凝集抑制劑，如，例如及較佳為：阿斯匹靈、氯吡多 (clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridam〇1)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 凝血酶抑制劑，如，例如及較佳為：希美加群(xime丨agatran)、 美加群(melagatran)、比伐盧定(bivalimdin)或克赛(clexane)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 GPIIb/IIIa拮抗劑，如’例如及較佳為：替洛非巴(tir〇fiban)或阿 昔單抗(abciximab)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 Xa因子抑制劑，如，例如及較佳為：利伐沙班(rivar〇xaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、歐塔沙班 (otamixaban)、菲得沙班(fidexaban)、樂赛沙班(razaxaban)、磺達 肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM_
150 ' KFA-1982 ' EMD-503982 ' MCM-17 > MLN-1021 > DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512 或 SSR-128428。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物。 本發明較佳具體實施例中’根據本發明化合物係合併投與 維生素K拮抗劑，如，例如及較佳為：香豆素。 201100392
All i咸了解’降血壓赚佳係指選自塊抗劑、血管收縮素Μ 拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、中性内切狀酶： 制劑、内皮肽结抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、卩受體阻 d、礦物皮質啦體括抗劑、卜激酶抑制劑與利尿劑之群中之 化合物。 Ο
G 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投盘 鈣拮抗劑，如，例如及較佳為：硝苯地平(nifedipin)、氨氯地^ (amlodipin)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(碰泣㈣。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 血管收縮素All#抗劑’如，例如及較佳為：氣沙坦(1_an)、 坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(teimisartan) 或恩布沙坦(embusartan)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 ACE抑制劑，如，例如及較佳為：依那普利(enalapril)、卡特普 利(captopril)、利希普利(Hsin〇prii)、阮米普利(ramipril)、得拉普 利(如1叩也）、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(qUin〇prn)、普靈普 利(perindopril)或散得普利(trandopril)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 血管活性肽酶抑制劑或中性内切肽酶(NEP)抑制劑。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 内皮肽拮抗劑’如，例如及較佳為：波生坦(bosentan)、達盧生 坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。 201100392 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 腎素抑制劑，如，例如及較佳為：阿利克倫(aliskiren)、spp_ 600 或 SPP_800。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 α-l受體阻斷劑，如，例如及較佳為：哌唑嗪。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與β 受體阻斷劑，如，例如及較佳為：普萘洛爾(propran〇1〇1)、阿替 洛爾(atenolol)、>丁洛爾(timolol)、本得洛爾(pind〇l〇l)、阿普洛爾 (alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普 洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、纳多洛爾(nadolol)、 曱吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、 美托洛爾（metoprolol)、貝他洛爾（betaxolol)、塞利洛爾 (celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛 爾(esmolol)、拉貝洛爾（labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛 爾(adaprolol)、蘭地洛爾（landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依沣 洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 礦物皮質酮受體拮抗劑’如’例如及較佳為：螺旋内酿固醇 (spironolactone)、依普利酮(eplerenon)、坎利酮(canrenon)或坎利 酸鉀(calcium canrenoate)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 P-激酶抑制劑，如’例如及較佳為：法舒地爾丨也犯出1)、^ 27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095 或 BA-1049。 62 201100392 ? CETP ,ρ,Ι,) ^ f 丨、翻醇合成抑制劑，如：HMG-C。蝴酶或 ρρ1；ΓΓ ； 'ACAT #"J#J'MTP ' ^R- 吸附巧、^促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性掊酸 之群i之^物則伙侧、脂_卩侧與脂蛋自f⑻拮抗劑 本=較储體實施财，轉本㈣化合_合併投與 Ο
，劑’# ’例如及較佳為：達赛齊本(daketmpib)、 ΒΑΥ60·552卜阿那曲匹(職她_)或CETp疫苗(⑶叫）。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 甲狀腺受體促效劑’如，例如及較佳為：D_甲狀腺素、3,5,3,_三 -曱腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 選自斯達>7類抑制素(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑，如， 例如及較佳為：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛伐達汀(simvastatin)、 普伐達汀（pravastatin)、弗瓦達汀（fluvastatin)、阿伐達汀 (atofvastatin)、樂瓦達汀(rosuvastatin)或皮瓦達汀(pitavastatin)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 I烯合成抑制劑，如，例如及較佳為：BMS_188494或TAK_ 475 〇 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 ACAT抑制劑’如，例如及較佳為：阿伐麥布(avasimibe)、亞油 63 201100392 曱苄胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe) 或 SMP-797。 本發明較佳具體實施例中’根據本發明化合物係合併投與 MTP抑制劑，如，例如及較佳為：英普他派(丨吨1丨邮此）、 BMS-201038、R-103757 或 JTT-130。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 PPAR-γ促效劑’如，例如及較佳為：皮利酮(^〇giitaz〇ne)或羅 格列 ^(rosiglitazone)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與ft PPAR-δ促效劑’如，例如及較佳為：gw-501516或BAY 68-5042. 本發明較佳具體實施例中’根據本發明化合物係合併投與 膽固醇吸收抑制劑’如，例如及較佳為：依澤替米貝 (ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬普(pamaqueside)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 脂酶抑制劑，如，例如及較佳為：羅氏鮮(orlistat)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與y ί^合性梧酸吸附劑’如’例如及較佳為：消胆胺 (cholestyramine)、降胆寧(colestipol)、克利凡(colesolvam)、考來 膠(cholestagel)或克利美(colestimid)。 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與掊酸再吸收抑 制劑組合投藥，如’例如及較佳為：ASBT (= IBAT)抑制劑，如，例 如：AZD-7806、S-892 卜 AK-105、BARI-1741、SC-435 或 SC-635。 64 201100392 本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係合併投與 脂蛋白質⑻拮抗劑’如，例如及較佳為：真卡本(gemcabene)鈣 (CI-1027)或於驗酸。 本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種根據本發明 化合物’通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之輔 劑，及其供上述目的之用途。 Ο Ο 根據本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此 目的，其可依合適方式投藥，如，例如：經口、非經腸式、經 肺、鼻、舌下、舌部、頻内、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜、 經耳木或呈植入物或人工支架投藥。 針對此等投藥途徑，根據本發明化合物可呈合適之 量投藥。 適合經口投藥之劑型為可依據相關技藝操作且可快速釋放 或依修飾型式釋放根據本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/ 或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，如，例如：鍵劑(無 包衣或^包衣㈣，例如：包覆抗胃酸包衣或可依延緩方式;容 解或不溶解，以控制根據本發明化合物釋放之包衣）、可於口中 迅速溶解之錠劑或膜鍵/嚼錠、膜衣錠/冷珠乾燥物、膠囊 如：硬式或軟式明膠囊）、糖核、粒劑、丸劑、粉劑、乳液 懸洋液、氣霧劑或溶液。 · ^ ㈣式投藥法可避開吸收步驟進行(例如：經靜脈内、婉 用二it續内、經脊柱内或經腰椎内投藥)’或經過吸收; 仃歹1 坐肌内、皮下、皮内、經皮膚或經腹膜内投藥）。 65 201100392 適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷 滚乾燥物或無菌粉末之注射或輸液劑型。 7 #其他合適投藥途徑為例如··.吸人調配物(包括粉劑吸入器、 喷霧劑）、鼻滴劑、溶液或喷液、經舌部、舌下或頰内投藥之旋 劑、錠劑、臈衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、投藥至耳朵或眼睛之 劑、陰簡膠囊、水㈣浮液(洗液、搖溶混合物）、親脂性縣 液、油p乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥）、乳劑、糊劑、 泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。 、、工或非L腸式投藥較佳，特定言之經口與靜脈内投藥。 根據本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已 知方式’與惰性無毒之醫藥上可接受之添加劑混合進行。此 ❶加义包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑(例 如.液態聚乙二醇）、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十 1酸1、聚氧山梨糖醇酐油_、結合_如：聚乙♦比二 劍，、口成與天然聚合物(例如：白蛋白）、安定劑(例如：抗氧化 例如·抗壞血酸）、著色劑(例如：無機色素，如，例 如·氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。 通吊’右非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量 幽體重，較佳為約0.01nmg/kg體重，以得到有效 、、。果。若經口投藥時，其劑量為約〇〇1至 = 請—g，極特別佳為〇1至1()她體=^佳為約 g如t仍可冑^有必要偏離上述劑量，亦即依體重、投 =徑、個人對活性物質之反應、製劑型態及投藥時間邮隔 而疋。因此，有時候可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時 66 201100392 候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，宜在 一天内分成許多小劑量投藥。 下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限 制。 除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百 分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例與液體/液體溶 液之濃度分別以體積表示。 ®【實施方式】 A.實例 縮寫· BOC 第三丁氧基羰基 CI 化學電離化(MS) DCI 直接化學電離化(MS) DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF 二曱基甲醯胺 O DMSO 二曱亞砜 EDC ^-(3 -二甲基胺基丙基)-豕乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽 eq. 當量 ESI 電喷灑電離化(MS) GC/MS 氣相層析法-偶聯質譜儀 sat. 飽和 h 小時 67 201100392 HOBt 基-1//·苯并三唾水合物 HPLC 高壓高效液相層析法 HV 高度真空 LC/MS 液相層析法-偶聯質譜儀 LDA 二異丙基胺化鋰 LiHMDS 六曱基二矽烷胺化鋰 min⑻ 分鐘 MS 質譜儀 MTBE 曱基第三丁基醚 NMR 核磁共振光譜 rac 消旋性/消旋物 Rf 滯留因數(矽膠薄層層析法) RT 室溫 Rt 滞留時間(HPLC) THF 四氫呋喃 TMOF 正甲酸三甲基酯 UV 紫外線光譜 y/v (溶液之)體積/體積比 LC/MS、HPLC 與 GC/MS 方法： 方法1 : MS儀器機型Micromass ZQ ; HPLC儀器機型Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm ;溶離液A : 1升水+ 0.5 ml 50%甲酸，溶離液 B : 1 升乙腈 + 0.5 ml 50%曱酸；梯度：0.0 min 90% A 0.1 min 90% 68 201100392 A — 3.0 min 5% A — 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A ;流速： 2ml/min ;加熱爐：50oC ; UV 檢測：210nm。 方法 2 : MS 儀器機型 Waters (Micromass) Quattro Micro ; HPLC 儀器 機型 Agilent 1100 系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm ;溶離液A : 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸；溶離液B : 1升乙腈+ 0.5 ml 50% 曱酸；梯度：0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A — 4.0 min 10% A — 4.01 min 100% A (流量 2.5 ml) — 5.00 min 100% A ;加熱 爐：50°C ;流速：2 ml/min ; UV 檢測：210 nm。 〇 方法 3 :儀器：附裝 Waters UPLC Acquity 之 Micromass Quattro Premier ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm ;溶離液 A : 1升水+ 0.5 ml 50%甲酸，溶離液B : 1升乙腈+ 0.5 ml 50%甲酸；梯 度：0.0 min 90% A — 0.1 min 90% A — 1.5 min 10% A 2.2 min 10% A ;加熱爐：50°C ;流速：0.33ml/min ; UV 檢測：210nm。 方法 4 :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC 系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1·8 μ 50 x 1 mm ;溶離液 A : 1 升水 + 0.25 ml 99%曱酸；溶離液B : 1升乙腈+ 0.25 ml 99%曱酸；梯度：0.0 min Ο 90% A — 1.2 min 5% A — 2·0 min 5% A ;加熱爐：50〇C ;流速：0.40 ml/min ; UV 檢測：210 - 400 nm。 方法 5 :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC 系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm ;溶離液 A : 1 升水 + 0.25 ml 99%曱酸；溶離液B : 1升乙腈+ 0.25 ml 99%曱酸；梯度：0.0 min 90% A — 1_2 min 5% A — 2.0 min 5% A ;加熱爐：50°C ;流速：0.40 ml/min ; UV 檢測：210 — 400 nm。 69 201100392 方法6 : MS儀器機型Micromass ZQ ; HPLC儀器機型HP 1100系 列；UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm X 3.00 mm ;溶 離液A : 1升水+ 〇·5 ml 50%甲酸；溶離液B : 1升乙猜+ 0.5 mi 5〇% 甲酸；梯度：0.0 min 90% A — 2.5 min 30% A 4 3.0 min 5% A — 4.5 min 5% A ;流速：〇.〇 min 1 ml/min，2.5min/3.〇 min/4.5 min 2 ml/min ;加熱爐：50oC ; UV 檢測：210 nm。
方法7 : MS儀器機型Waters ZQ ; HPLC儀器機型Agilent 1100系 列；UV DAD ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm X 4 mm ;溶 離液A : 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸；溶離液B : 1升乙腈+ 0.5 mi 5〇% 〇 曱酸；梯度：0.0 min 100% A 3.0 min 10% A 4.0 min 10% A 4.1 min 100% 流速：2.5 ml/min ;加熱爐：55°C ;流速 2 ml/min ; UV 檢測：210 nm。 方法8 (對掌性製備級HPLC):基於選擇劑聚曱基丙烯醯基·〇_白 胺酸-二環丙基曱基醯胺)之對掌性固相矽膠；管柱：67〇 mm X 4〇 mm ’流速：80 ml/min ’溫度：24〇C ; UV檢測器260 nm。溶離液： 異己院/乙酸乙酯30 : 70. 方法8a :溶離液：異己院/乙酸乙酯10 : 9〇 (v/v);流速：5〇 ml/min。 〇 方法9 (對莩性分析級HPLC):基於選擇劑聚_(N_曱基丙烯醯基_D_白 胺酸-二環丙基曱基醯胺)之對掌性固相矽膠；管柱：25〇 _ χ 46 mm，溶離液乙酸乙酯100%，流速：！ ，溫度：24〇c ; υν檢 測器265 nm。 方法 10 (製備級 HPLC):管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，ΙΟμιη， SNo. 333卜250 mm χ 30 mm。溶離液Α : 〇 1%甲酸水溶液，溶離液 70 201100392 B :乙腈；流速：50 ml/min 程序：〇_3 min : 1〇〇/。B ; 3-27 min :梯度 至 95% B ; 27-34 min : 95% B ; 34.01-38 min : 10% B。 方法 11 (對革性製備級 HPLC) ·•固相 Daicel Chiralcel OD-H，5 μπι， 管柱：250 mm χ 20 mm ;溫度：RT ; υν檢測：23〇 。各種不同溶 離液. :異己烧/異丙醇70 : 30 (v/v-);流速：20 ml/min :異己烧/異丙醇50 : 50 (v/v);流速：18 ml/min :異己烧/甲醇/乙醇70 : 15 : 15 ; (v/v/v);流速20 方法11a :溶離液 方法lib :溶離液 方法11c :溶離液 Ο ml/min 方法1 Id :溶離液：異己烧/異丙醇75 : 25 (v/v);流速15 ml/min 方法12 (對掌性分析級HPLC):固相Daicel Chiralcel OD-H，管柱： 250 mm X 4 mm ;流速：1 ml/min ;溫度：RT ; uv 檢測：23〇 腿。 各種不同溶離液： 方法12a .溶離液：異己烧/異丙醇1 : 1 (v/v) 方法12b ·溶離液.異己烧/曱醇/乙醇7〇 : Μ : 15 (v/v/v) 方法12c :溶離液：異己烧/異丙醇75 : 25 (v/v); 〇方法13 (對掌性製備級HPLC):基於選擇劑聚.甲基丙稀酿基办 白胺酸-二環丙基曱基醯胺)之對掌性固相矽膠；管柱：6〇〇 _ χ 3〇 mm，溶離液：分段梯度乙酸乙酯/曱醇丨：！（〇_17min)—乙酸乙酯 (17.01 min至21 乙酸乙酯/曱醇丨：！（21 〇1 min至25爪⑹；流 速：80 ml/min，溫度：24°C ; UV 檢測器 265 nm。 方法13a :依方法13，但溶離液改為：〇_5 〇8min異己烧/乙酸乙醋 10 : 90，然後乙酸乙酯100% 方法13b :溶離液：100%乙酸乙酿 71 201100392 方法14 (對掌性分析級HPLC):依方法9，但流速改為2 ml/min。 方法15 (對軍性製備級HPLC):基於選擇劑聚供曱基丙烯醯基心異 白胺酸-3-戊基酿胺)之對掌性固相矽膠；管柱：43〇顏X 4〇麵，流 速.80ml/min，溫度：24°C ; UV檢測器265碰。各種不同溶離 液： 方法15a : 100%乙酸乙酯 方法15b :異己烧/乙酸乙酯1〇 : 9〇 方法16 (對掌性分析、級HPLC):基於選擇劑聚供曱基丙烯酿基心異 白胺酸-3-戊基_)之對掌性固相·;管柱：—匪χ4 6ΐΜ，溶 離液100%乙酸乙g旨，流速：2ml/min，溫度：2代；uv檢測器265 nm ° 方法Π (料性製備級HPLC):基於選擇劑聚_(Ν•曱基丙_基心白 胺酸-⑴各魏曱基醯胺)之對掌性固相石夕膠；管柱：_臟χ % mm，流速：80 ml/min ’溫度：24〇C ; υν檢測器265 。各種不同 溶離液： 方法17a .異己院/乙酸乙醋20 : 80 方法17b :異己烧/乙酸乙醋30 : 70 方法17c :異己烧/乙酸乙酯5〇 : 5〇 方法17d : 100%乙酸乙g旨 方法17e :異己烧/乙酸乙酯4〇 : 6〇 方法17f :異己烧/乙酸乙酯: % =IS (對，性分析級祖Q :基於選擇劑聚•甲基丙烯醯基心白 Μ夂-⑴-3-派燒甲基_)之對掌性固相驾；管柱：… mm ’ 溫度：24°C ; UV 檢測器 265 nm。 . 72 201100392 方法18a :溶離液·異己烧/乙酸乙醋50 . 50 ’流速：2 ml/min。 方法18b :溶離液：1〇〇%乙酸乙酯，流速：2ml/min。 方法18c :溶離液：100%乙酸乙酯，流速：1 ml/min。 方法 19 (製備級 HPLC):管柱 Grom-Sil 120 〇DS_4HE 10 μιη，25〇 mm χ 30 mm ;溶離液：A =水 ’ Β =乙腈；梯度：〇.〇 min ι〇〇/0 β，3 min 10% Β，30 min 95% Β，42 min 95% Β，42.01 min 10% Β，45 min 10%B，流速.50ml/min，官柱溫度.RT，UV 檢測：210nni。 方法 20 (製備級 HPLC):管柱：Reprosil C18，10 μηι，250 mm χ 30 〇 mm。溶離液A : 0.1%甲酸水溶液，溶離液Β :曱醇；流速：50 ml/min。程序：0 至 4.25 min : 90% Α /10〇/〇 Β ; 4.26-4.5 min :梯度至 60% B ; 4.5-11.5 min :梯度至 80% B ; 11.51-17 min 梯度至 100% B ; 17.01 至 19.5 min 100% B ; 19.51-19.75 梯度至 40% B ; 19.76 至 20.51 min : 60〇/〇 A/40% B。 方法 21 (對掌性製備級 HPLC):固相 Daicel Chiralpak AS-H，5 μιη， 管柱：250 mm χ 20 mm ;溫度：RT ; UV 檢測：230 nm ;流速：20 ml/min ;各種不同溶離液： Ο方法21a :溶離液：異己烧/異丙醇65 : 35 方法21b :溶離液：異己烧/異丙醇50 : 50 ;流速2〇 ml/min 方法 22 (對掌性分析級 HPLC):固相 Daicel Chiralpak AD-H 5 μηι， 管柱· 250 mm χ 4 mm ; UV 檢測：220 nm。流速：1 ml/min。溶離 液：異己烷/異丙醇50 : 50。 方法23 (製備級HPLC):管柱：YMC ODS C18， 10 μιη，250 mm χ 30 mm。溶離液A : 0.1%曱酸水溶液，溶離液Β :曱醇；流速： 50 ml/min。程序：〇 至 4.25 min : 90% Α/10% Β ; 4.26-4.5 min :梯度 73 201100392 至 60% B ; 4.5-11.5 min :梯度至 80% B ; 1〗η . y 1 ^M7 mm梯度至 1〇〇% B ; 17.01 至 19.5 min 100% B ; 19 51-19 7s 极 & ^ Λ •0梯度至40% B ; 19 76至 20.51 min : 60% A/40% B。 * 方法24 (對掌性製備、级肌C):於不規則(分段式)乙稀基石夕膠管柱上 之基於選擇劑聚-(N-曱基丙稀醯基七-白胺酸_第三了基酿胺)之對掌性 固相.250 mm X 20 mm，流速：45 ml/min，溫度：rt ; 檢測界 260 nm。各種不同溶離液： °° 方法24a :異己炫/乙酸乙酯1〇 : 90 方法24b :異己烧/乙酸乙酯20 : 80 方法25 (對掌性分析級HPLC):於不規則(分段式)乙烯基矽膠管柱上 之基於選擇劑聚-(N-甲基丙烯醯基-L-白胺酸-第三丁基醯胺)之對掌性 固相：250 mm X 4 mm ’ 流速：1.5 ml/min，溫度：RT ; UV 檢測器 260 nm。各種不同溶離液： 方法25a :異己烧/乙酸乙酯2〇 : 80 方法25b :異己烧/乙酸乙酯3〇 : 70 方法 26 (對掌性製備級 HPLC):固相 Daicel Chiralpak AD-H，5 μηι， 管柱：250 mm χ 20 mm ;溫度：RT ; IJV 檢測：230 nm ;流速：20 ml/min ;各種不同溶離液。 方法26a :異己烧/異丙醇65 : 35 (v/v) 方法26b :異己烧/異丙醇8〇 : 2〇 (v/v) 方法26c :異己烧/異丙醇5〇 : 5〇 (v/v) 方法26d :異己烧/乙醇65 ·· 35 (v/v) 方法26e :異己烧/乙醇5〇 : 5〇 (v/v) 74 201100392 方法 27 (對掌性分析級 HPLC):固相 Daicel Chiralpak AD-H，5 μιη， 管柱：250 mm χ 4 mm ;溫度：30qC ; υν 檢測：23〇 nm ;流速： 1 ml/min ;各種不同溶離液。 方法27a :異己烧/異丙醇50 : 50 (v/v) 方法27b :異己烷/異丙醇60 : 40 (v/v) 方法27c :異己烧/異丙醇/20%三氟乙酸75 : 24 : 1 (V/V/V) 方法27d :異己烧/乙醇50 : 50 (v/v) 方法28 (對掌性製備級HPLC):基於選擇劑聚_(n_曱基丙烯醯基白 〇胺酸-(+)-3-蒎烷曱基醯胺)之對掌性固相矽膠；管柱：600 _ χ 4〇 mm ;溫度：RT ; UV檢測器265nm ;溶離液：異己烧/異丙醇8〇 : 20 (v/v);流速：50 ml/min。 方法29 (對掌性製備級HPLC):於球型氫硫基矽膠上之基於選擇劑 聚-(N-曱基丙稀酸基-D-纟填胺酸-3-戊基酸胺)之對掌性固相；管柱· 250 mm χ 20 mm ;溫度：RT ; UV檢測器260 nm ;溶離液：異己尸/ 異丙醇 60 : 40 (v/v);流速：20 ml/min。 方法30 (對掌性製備級HPLC):於球型氫硫基矽膠上之基於選擇 Ο聚-(N-曱基丙稀酸基-D-顯胺酸-3-戊基酿胺)之對掌性固相；管才主A 250 mm χ 4 mm ;溫度：RT ; UV檢測器260 nm ;溶離液：異己户 丙醇 60 : 40 (v/v);流速：1.5 ml/min。 ' 方法31 (LC-MS) : MS儀器機型Waters ZQ ; HPLC儀器機型八邱邮 1100 系列；UV DAD ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 _ 溶離液A : 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸；溶離液β : 1升乙猜+ 〇 $ ml 50% 曱酸；梯度：0.0 min 100% A 3.0 min 10% A 〜4 λ min 75 201100392 10% A —· 4.1 min 100% 流速：2.5 ml/min ;加熱爐：55°c ;流速 2 ml/min ; UV 檢測：210 nm。 方法 32 (製備級 HPLC):管柱：RqMOsil C18，1〇 ,，25〇 _ χ 4〇 mm。溶離液A : 0.1%曱酸水溶液，溶離液Β :乙睛；流速：％ ml/min。程序：0-6 min : 90% A AO% B ; 6-40 min :梯度至 95% B . 40-53 min : 5% A/95% B ; 53.01-54 min :梯度至 i〇〇/〇 g ; 54 01.57 min : 90% A/10%B。 方法33 (對掌性製備級HPLC):於球型乙烯基矽膠上之基於選擇劑 聚-(N-曱基丙稀酿基-D-白胺酸-二環丙基曱基酿胺)之對掌性固相；管❹ 柱：670 mm X 40 mm，流速：80 ml/min，溫度：24°C ; UV 檢測器 265 nm。溶離液：0 至 7.75 min : 100% 乙酸乙酯；7.76 min 至 12.00 min : 100%曱醇；12.01 min 至 16.9 min : 100% 乙酸乙醋。 方法34 .於SFC(超6¾界流體層析法)條件下之對掌性分析級hplc : 於球型乙烯基矽膠上之基於選擇劑聚_(N-曱基丙烯醯基白胺酸·二 環丙基曱基醯胺)之對掌性固相；管柱：250 mm X 4.6 mm，溫度： 35°C ’溶離液：C〇2/甲醇67 : 33。壓力：12〇巴，流速：4ml/min，
UV 檢測器 250nm。 起始物與中間物： 實例1A N-( [(4_氣本基)幾基]肼基}幾基)甘胺酸乙酯
76 201100392 取含12.95 g (75.9 mmol) 4-氯苯醯肼之50 ml無水THF懸浮液， 於50°C下滴加混合含lO.Og (77·5_〇1) 2-異氰醯基乙酸乙酯之 100ml無水THF溶液。首先形成溶液，然後產生沉澱。添加結束 後，混合物於50°C下再攪拌2h，然後於室溫下靜置一夜。過濾單 離出結晶，以少量乙醚洗滌，於HV中乾燥。產生21.43g (理論值之 89%)標題化合物。 LC/MS [方法 1] : Rt = 1.13 min ; m/z 二 300 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ =· 10.29 (s, 1H)，8.21 (s, 1H)，7 91 (d 〇 2H)，7.57 (d, 2H)，6.88 (br.s，1H)，4.09 (q，2H)，3.77 (d，2H)，U9 (t，3H)
實例2A
[3-(4-氣苯基)-5-側氧基 1,5-二氫-4H-1，2,4_三唾-4-基]乙酸
Q 取21.43 g (67.93 mmol)實例1A化合物與91 ml 3N氫氧化納水溶 液混合，於回流下加熱一夜。冷卻至RT後，慢慢添加2〇。/〇濃度鹽 酸，調整混合物至pH 1。過濾單離沉澱固體，以水洗滌，於⑹乂下 減壓乾燥。產量：17.55 g (理論值之90%，純度約88%)。 LC/MS [方法 1] : Rt = 〇·94 min ; m/z = 254 (M+H)+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 13.25 (br.s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.65 -7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H) ° 77 201100392
實例3A 5-(4-氣苯基)-4-(3,3,3-三就 _2_ 側氧基丙基)-2,4-二氫-3Η-1,2,4ϋ3-_ (或呈水合物型：5_(4_氯苯基)_4_(3,3,3_三氣_2,2_二經基丙基)_2,4_二氣· 3Η_1，2,4-二11 坐-3-酮）
取貝例2Α化合物5 g(i6.36 mmol)於氬氣下溶於200 ml咐^定 中’與17.18 g (81.8 mmol)三氟乙酸酐混合。溫度上升至約35〇c。3〇 min後’於旋轉蒸發器上排除吡啶，殘質經丨.5升〇·5Ν鹽酸稀釋。混 合物加熱至70°C後’趁熱過濾。以少量水洗滌固體。所有濾液經乙 酸乙S旨％取3次。合併之有機相依序經水、飽和碳酸氫納水溶液，及 然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排 除溶劑。殘質於HV中乾燥。產量：3.56g (理論值之68%)標題化合 物之水合物型。 LC/MS [方法 1] : Rt = 1.51 min ; m/z = 306 (M+H)+與 324 (M+H)+(酮 與水合物） ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 12.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s，2H), 7.61 (d, 2H)，3.98 (s, 2H)。
實例4A 5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,4-二氫-311-1，2,4-三唑-3-酮 78 201100392
取具例3A化合物3.56 g (11 mm〇i)溶於觸mi甲醇巾，於冰冷 卻下與3.75 g (99 mmol)氫删化鈉混合(有氣體釋出）。15h後，慢^ 添加200 ml 1M鹽酸。於旋轉蒸發器上排除甲醇，殘質經5〇〇mi ^ 〇稀釋’以乙酸乙料取3次。合併之有機相依序經飽和碳酸氫納水溶 液，然後經飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器 上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生3.04 g (理論值之90%)標題化 合物。 LC/MS [方法 2] . Rt = 1.80 min ; m/z = 308 (M+H)+。 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 12.11 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d，1H)，4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H)，3.77 (dd, 1H)。
實例5A 〇 [3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)_4,5·二氫_ih-1，2,4_
取實例4A化合物3.04 g (9.9 mmol)溶於1〇〇 mi乙腈，與1 〇7 g (9.9 mmol)氣乙酸曱酯、2.73 g(19.8 mmol)碳酸鉀與一小藥勺尖端量之 79 201100392 碘化鉀混合。反應混合物於回流下加熱1 h，留置冷卻至RT與過 濾。於旋轉蒸發器上排除濾液中之揮發成份，殘質於HV中乾燥。產 量：3.70 g (理論值之89%)標題化合物，純度約90%。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.10 min ; m/z = 380 (M+H)+。 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ f7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3,7〇 (s 3H)。 取實例5A之消旋性化合物經製備級HPLC，於對掌相上解析成 其對映異構物實例6A與實例7A，其已說明於w〇 2007/134862。 官柱：基於選擇劑聚(tV-甲基丙烯醯基_L•異白胺酸_3_戊基醯胺)之對 掌性矽膠相，430 mm X 40 mm ;溶離液：分段梯度異己烧/乙酸乙酯 1 · 1 —'乙®文乙異己烧/乙酸乙S旨1 : 1 ;流速：50ml/min ;溫 度：24°C ; UV 檢測：260nm。 此製程由3.6 g實例5A消旋性化合物(溶於27 ml乙酸乙酯與27 ml異己烷，並利用管柱分成三部份)得到16g對映異構物丨(其首先 溶離出)(實例6A)，與1.6g對映異構物2(其隨後溶離出)(實例7A)。
實例6A {3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氣-2-經基丙基]-4,5-二氫-1//_ 1，2,4-三唑-l-基}乙酸甲基酯（势轉岸讀教0
80 201100392 解析實例5A之消旋物，得到首先溶離出之對映 * [管柱：基於選擇劑聚㈣基内_紅4白胺酸-3-戊 二胺之^性轉相），250 mm χ 4.6職；溶離液：異己烧/乙酸乙 酉曰 1 . 1，流速：1 ml/min ; UV 檢測：260 _。
實例7A {3-(4韻基>5，氧基_4綱_3,3,3_三氟祕丙紐 1，2,4-二唑-1-基}乙酸甲基淡轉岸痛
解析實例5A之消旋物，得到最後溶離出之對映異構物。 〇
Rt = 4.48min [管柱：基於選擇劑聚(#-曱基丙烯醯基-L-異白胺酸-3-戊 基醯胺之對掌性矽膠相），25〇mmx46mm ;溶離液：異己院/乙酸乙 醋 1 : 1 ;流速：1 ml/min ; uv 檢測：26〇 _。
〇實例8A {3_(4_ 氯苯基側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氳-1//-1，2,4-三唾小基}乙酸
81 201100392 取貫例6A之純對映異構性酉旨(1.6 g，4.21 mmd)溶於77 ml曱 醇，與π ml 氫氧化鐘水溶液混合。混合物於rt下祕}匕後， 於旋轉洛發社濃縮。殘質經⑽ml水稀釋， in鹽酸酸化至 PH W，過濾單離沉殿產物，依序以水與環己烧絲，與抽吸乾燥。 再於HV中乾燥後，得到標題化合物(u g，理論值之71%)。 [〇c]D20 = +3.4。（曱醇,C = 0.37 g/1〇〇 _ LC/MS [方法 1] : Rt = 1.51 min ;她=366 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.84 (dd, 1Η), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br s 1H)。 .，
實例9A {3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-你 1，2,4-三唑-l-基}乙酸
依實例8A之相同方法，由實例7A得到標題化合物。 [a]D20 = _4.6。（曱醇，c = 0.44 g/100 ml) LC/MS [方法 1] : Rt = 1·53 min ; m/z = 366 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。 82 201100392
實例10A {(苯基石頁it基)[3_(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲酸第三丁基酯
添加4.49 g (38.29 mmol)胺甲酸第三丁基酯與12.57 g (76.57mm〇l)苯亞石黃酸鈉至i1〇 mi甲醇/水1 : 2中，依序與i〇g (57·43 mmol) 3-(二氟甲基)苯甲越及2 87 mi (76 〇9 mm〇i)甲酸滿合。 此合物於RT下攪拌3〇小時。過濾單離沉澱產物，依序以水及乙醚 洗滌，與抽吸乾燥。再於HV中乾燥，產生112g (理論值之47❶/〇)楳 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.86 (d, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, 1H)，7.88 (d，2H)，7.80 (d，1H)，7.71 - 7.77 (m, 1H)，7.59 - 7.70 (m，3H)， 6.25 (d，1H)，U8 (s，9H)。
實例11A 〇 {出)-[3-(三氟曱基)苯基]亞曱基}胺甲酸第三丁基g旨
83 201100392 物冷卻至RT後，經寅氏鹽(Ceiite)過濾。後者再經τΗρ洗滌。於旋 轉瘵發器上排除所有濾液中之揮發性成份後，於中乾燥，產生 3.63 g (理論值之1〇〇%)標題化合物。 MS [DCI] ： m/z = 274 (M+H)+ H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ =· 8.95 (s，1H), 8.26 (s，lH)，8.23 (d， 1H), 8.01 (d，1H), 7.80 (t，1H)，1.52 (s, 9H)。
實例12A {2-确基-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
取實例11A化合物3.6 g (13.17 mmol)加至26 ml硝基甲燒中， 與0.69ml (3.95mmol)N，N-二異丙基乙基胺混合。混合物於RT下攪 拌2h。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，依序分別以1N鹽酸與飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌二次後，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫 水，及於旋轉蒸發器上濃縮。殘質(約5 g)溶於15 ml回流下之異丙醇 中。冷卻後，過遽單離沉殿產物，以少量異丙醇洗務，與抽吸乾 燥。再於HV中乾燥後，得到標題化合物：2.26 g (理論值之51%)。 LC/MS 3] ： Rt = 1.33 min ； ES' ： mJz = 333 (M-H)' ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) · δ - 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 5.31 - 5.44 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.72 - 4.82 (m, 1H)，1.36(s,9H)。 201100392
實例13A 2-硝基-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙胺鹽酸鹽
取實例12A化合物340 mg (1.02 mmol)於RT下與6.8 ml 4N鹽 酸之二嘮烷溶液混合，攪拌1 h。反應混合物減壓濃縮，於HV中乾 燥。產生274mg(理論值之99%)標題化合物。 〇 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.54 min ; m/z = 235 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.98 (br.s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d，1H)，7.72 (t，1H), 5.17 - 5.36 (m, 3H)。
實例14A {(笨基磺醯基)[2-(三氟曱基)苯基]曱基}胺甲酸第三丁基酯
依實例10A之相同方法，由5.00 g (28.7 mmol) 2-(三氟甲基)苯 甲醛得到標題化合物(4.09 g，理論值之34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.88 (d, 1H); 8.20 (d, 1H), 7.79 -7-88 (m, 5H), 7.68 (q, 3H), 6.32 (d, 1H), 1.19 (s, 9H) °
實例15A {(E)-[2-(三氟甲基)苯基]亞曱基}胺曱酸第三丁基酯 85 201100392
依實例11A之相同方法，由4.09 g (9.85 mmol)實例14A化合物 得到標題化合物-2.61 g (理論值之97%)。 MS [DCI] ： m/z - 274 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9.02 (br.s, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 7.90 -7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, 2H), 1.52 (s, 9H) 〇 實例16A {2-確基-l-[2-(三氟曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
依實例12A之相同方法，由1.50 g (5.49 mmol)實例15A化合物 得到標題化合物-1.54 g (理論值之84%)。 LC/MS 5] ： Rt = 1.13 min ； ES' ： m/z = 333 (M-H)' ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 -7.77 (m, 2H)，7.55 (t, 1H)，5.72 (t，1H)，4.77 (dd, 1H)，4.62 - 4.71 (m，1H)， 1.33 (s，9H)。
實例17A 2-硝基-1-[2-(三氟曱基)苯基]乙胺鹽酸鹽 201100392
依實例13A之相同方法，由770 mg (2.30 mmol)實例16A化合物 得到標題化合物：656 mg (全收量，含微量雜質）。 LC/MS [方法 2] : Rt = 0.99 min ; m/z = 235 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.22 (br.s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 5.32 - 5.41 (m, 1H), 5.14 - 5.21 (m, 2H)。
〇實例18A
[(2,3-二氣苯基)(苯基石黃醯基)曱基]胺甲酸第三丁基酉旨
依實例10A之相同方法，由5.00 g (28.6 mmol) 2,3-二氣苯曱醛 得到標題化合物：2.22 g (理論值之19%) 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8.93 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 1.21 (s, 9H)。
實例19A
[(E)-(2,3-二氣苯基)亞甲基]胺甲酸第三丁基酯
87 201100392 依實例11A之相同方法，由2.22 g (5.33 mmol)實例18A化合物 得到標題化合物：1.38 g (理論值之94%)。 MS [DCI] ： m/z = 274 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (t, 1H)，1.52 (s,9H)。
實例20A {2-硝基-1 -[2-(三氟曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
依實例12A之相同方法，由1.38 g (5.03 mmol)實例19A化合物 得到標題化合物：865 mg (理論值之51%)。 LC/MS 5] ： Rt = 1.17 min ； m/z = 333 (M-H)'
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)，7.44 (t, 1H)，5.74 (t, 1H)，4.87 (d，1H)，4.62 (t，1H)，1.34 (s, 9H)。 實例21A 二氯苯基)-2-石肖基乙胺鹽酸鹽
Cl NH2 xHCI
依實例13A之相同方法，由430 mg (1.28 mmol)實例20A化合物 得到標題化合物：363 mg (全收量，純度90%)。 LC/MS [方法 6] : Rt = 0.54/0.61 min ; m/z 二 234 (M+H)+ 88 201100392
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9.03 (br.s, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (dd，1H)，7.54 (t, 1H), 5.45 (dd，1H)，5.22 - 5.28 (m，2H)。 實例22A {2-胺基-l-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
〇 取實例12人化合物2481^(1.04111111〇1)加至甲醇中，與2〇11^鈀 (10%於活性碳上)混合。於常壓與RT下氫化一夜。過濾反應混合 物，濾液減壓濃縮。產生300 mg (理論值之88%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.74 min ; m/z = 305 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (principal rotamer) ： δ = 7.51 - 7.72 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 2.63 - 2.77 (m, 2H), 1.63 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H) 〇
實例23A 卩-(曱醯基胺基)-1-[3_(三氟曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
取實例22A化合物75 mg (0.25 mmol)加至1.5 ml THF中，於 0°C下，分少量與43.25 mg (0.26 mmol)曱酸4-硝基苯基酯混合。混 合物於0〇C下攪拌2h後，於RT下一夜。於旋轉蒸發器上排除^ ❹ 89 201100392 劑’殘質溶於DMSO，經製備級HPLC純化(方法i〇)。產生66mg (理論值之81%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.01 min ; m/z = 333 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.08 (br.s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 -7.66 (m, 5H), 4.71 (d, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
實例24A N-{2_胺基_2_[3-(三氣曱基)苯基]乙基}曱酸胺鹽酸鹽
取實例23A化合物66 mg (0.2 mmol)加至1.5 ml二氣甲烷，於 RT下與1.56 ml 4N鹽酸之二啐烷溶液混合。反應混合物於RT下攪 拌1 h。於旋轉蒸發器上排除反應混合物中之揮發性成份，於HV中 乾燥。產生50 mg (理論值之94%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 0.90 min ; m/z = 233 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.56 (br.s, 3H), 8.19 (br.s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.50 -3.71 (m，2H)。
實例25A {2-(乙醯基胺基)-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯 201100392
CH CH. Y 取 75 mg (0.二5 mrnoi)實例 22A 化合物與 6〇 μΐ (0.35 mmol) N，N- 二異丙基乙基胺一起加至2 5 ml二氣甲烷中，於RT下與21 (0.30 mmol)乙醯氣混合。混合物於RT下攪拌1 h。反應混合物經乙 〇酸乙酯稀釋，依序分別以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次 後，以飽和氣化鈉水溶液洗蘇，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排 除溶劑。再於HV中乾燥，產生88mg標題化合物（理論值之 100%)。 LC/MS [方法 4] · Rt = 0.98 min ; m/z = 347 (M+H)+
實例26A N-{2_胺基_2_[3-(三氟甲基)苯基]乙基j乙醯胺鹽酸鹽
依實例13A ’由實例25A得到70 mg (理論值之72%)標題化合 物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.46 min ; m/z = 247 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.59 (br.s, 3H), 8.11 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 1.78 (s,3H)。 91 201100392
實例27A {2_[(乙基磺醯基)胺基]-1-[3-(三I曱基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基醋 (消旋物) 土
取含實例22A化合物(100 mg，0.33 mmol)之2 ml吡咬溶液於 RT下與62 μΐ乙磺醯氣(0.66 _〇1)混合，所得混合物攪拌1 h。然後 再加16 μ1(〇.17 mmol)乙磺醯氯。再攪拌混合物1小時，以乙酸乙醋 稀釋，依序分別與1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氣化鈉水溶 液振盪萃取2次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，殘質 於HV中乾燥。產生114 mg (理論值之88%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt 二 1.24 min ; m/z = 297 (M+H-BOC)+ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.69 (br.s, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.49 (br.d, 1H), 7.16 (br. t, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 3.12 - 3.38 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.10 (t, 3H) ° 經對掌相層析法(方法15a)解析標題化合物形成其兩種對映異構 物-參見實例28A與29A。
實例28A {2-[(乙基磺醯基)胺基三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯 (對映異構物I) 92 201100392 〇
離之對映異^物。t對映異構物層析法解析實例27A，得到首先溶 對掌性分析級HPLC [方法叫：仏
實例29A 1-35 min ] WUP·(三氟f基)苯基]乙基则酸第三丁基醋
〇離之對映異構物。之對映異構物層析法解析實例2从，得到最後溶
Rt= 4.02 min 對掌性分析級HPLC [方法16]
實例30A 絲)胺基Μ·Ρ·(三氟鄕基]，晴第三丁絲 93 201100392
取含實例22A化合物(100 mg，0.33 mmol)之2 ml °比咬溶液於 RT下與66 μΐ (0.66 mmol)曱磺醯氯混合，攪拌1 h。混合物經乙酸乙 酯稀釋’依序分別與1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水 溶液振盛萃取2次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，殘 質於HV中乾燥。產生121 mg (理論值之96%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.04 min ; ESI pos. : m/z = 297 (M+H-BOC)' ESI neg. ： m/z = 381 (M-H)*, ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.68 (br.s, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.50 (br.d, 1H), 7.15 (br. t, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 3.13- 3.27 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.36 (s, 9H) 〇 經對掌相層析法(方法丨5a)解析標題化合物形成其兩種對映異構 物一參見實例31A與32A。 '
實例31A {2-[(甲基石黃醯基)胺基](三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基醋 (對映異構物I)
CH 3 94 3 201100392 採用方法l5a之對映異構物層析法解析實例撤，得到首先溶 離之對映異構物。 、 對掌性分析級HPLC [方法16] : Rt= 1>74min。
實例32A 0[(甲基顧基)胺基]-1识三氟曱基)苯基 第三丁基醋 (對映異構物贝
採用方法l5a之對映異構物層析法解析實例3〇a，得到最後溶 離之對映異構物。 、 Ο 對掌性分析級HPLC [方法叫：Rt = 3 4?咖。
實例33A {2私基_1_[2_(二氟曱基)苯基]乙基丨胺甲酸第 〇
ch3 CH, 丁基酯 隹運績氣流之氫化器（來自布達佩斯公司之H ube ’機型HC_2_SS)中，由含77〇吨（nm〇1)實例16Α化合物之 =ml曱醇^容液進行氫化(條件：阮來錄卡管，流速㈤响， c ’ “準氫氣壓）。所得溶液於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於HV中 物乾燥。產生669mg(理論值之95%)標題化合物。 95 201100392 LC/MS [方法 2] : Rt 二 1.39 min ; m/z = 305(M+H)+ W-NMR (400 MHz，DMSO-d6)(主要幾何異構物）：δ f 7 57 - 7 68 (m， 3H), 7.51 (br.d，1H), 7.43 (t，1H)，4.77 (br.s，1H)，2.66 (dd，1H)，2.58 (m， 1H)，1.51 (br.s,2H)，1.35 (s，9H)。
實例34A {2_[(乙基續醯基)胺基]-1-[2_(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酉旨 (消旋物)
// 取含實例33A化合物(1〇〇 mg，0.33 mmol)之2 mlβ比咬於RT下 與62 μΐ乙磺醯氣(〇·66 mmol)混合，攪拌所得混合物！ h。然後再加 16 μΐ (0.66 mmol)乙磺醯氯。再攪拌混合物1 h，以乙酸乙酯稀釋，依 序分別以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氣化鈉水溶液振盪萃 取2次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於Hv中 乾燥。產生113 mg(理論值之87%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1 24 min ; m/z = 297 (M+H-BOC)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ =7.75 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.44-7.50 (m，2H)，7.31 (br. t，1H), 4.95-5.05 (m, 1H)，3.03 - 3.18 (m, 2H), 2.84 - 3.03 (m，2H), 1.35 (s，9H), 1.12 (t, 3H)。 採用對掌相層析法(方法15a)解析標題化合物，形成其兩種對映 異構物-參見實例35A與36A。 96 201100392
實例35A {ΉΧ乙基續醯基)胺基Η-[2_(三氟甲基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基醋 (對映異構物1)
Ο 採用方法15a之對映異構物層析法解析實例34Α，得到首先溶 離之對映異構物。 對掌性分析級HPLC [方法16]:氏=165_。
實例36A ㈣乙基顧基)胺基η识三氟甲基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基醋 (對映異構物u)
❹ 私用方法l5a之對映異構物層析法解析3仏，得到最後溶 離之對映異構物。 對掌性分析級HPLC [方法16] : Rt = 2 86咖。
實例37A 峨蝴小阳氟甲基)笨基]乙基}胺曱酸第三丁基醋 97 201100392
依實例30A之相同製法，由實例33A化合物（100 mg， 〇_33 mmol)得到119 mg (理論值之95%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt 叫.01 min ; ESI pos : m/z = 283 (M+H-BOQ+， ESI neg ： m/z = 381 (M-H)' ]H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) ： δ = 7.73 (d., 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.27 (br. t, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 3.04 - 3.18 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) 〇 採用對掌相層析法(方法15a)解析標題化合物，形成其兩種對映 異構物-參見實例38A與39A。
實例38A {2_[(甲基磺醯基)胺基]三氟曱基)苯基]乙基丨胺甲酸第三丁基酯 (對映異構物
採用方法15a之對映異構物層析法解析實例37A，得到首先 離之對映異構物。 對掌性分析級Hplc [方法16] : Rt = 2 〇4 min。 201100392
實例39A {2-[(曱基石頁gf基)胺基]三氟曱基)笨基基》胺甲酸第三丁基酯 (對映異構物u)
〇 採用方法15a之對映異構物層析法解析實例37A，得到最後溶 離之對映異構物。 對掌性分析級HPLC [方法l6]:Rt = 7 4imin。
實例40A
[2胺基-1-(2,3_一氣苯基)乙基]胺曱酸第三丁基酯
〇Γ κ在連續氣流之氫化器(來自布達佩斯Thales Nano公司之H-e機型>HC_2_SS)中，由含⑽_ι)實例重化合物之 40。(^二醇液進行氣化(條件：阮來鎳卡管，流速lml/min， 问準氫乳壓）。所得溶液於_蒸發器上濃縮，殘質於HV中 =乾餘。產生37〇 mg (理論值之91%)標題化合物。 S [方法 5] : Rt= 0.76 min ; m/z = 305 (M+H)+ 201100392 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.55 (br.d, 1H) 7.51 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.66 (br. s, 2H)，1.36 (s, 9H)。
實例41A {1-(2,3-二氣苯基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]乙基}胺曱酸第三丁基酯(濟旋
依實例27A之相同製程，由1〇〇 mg實例40A化合物(0.33 mmol) 得到101 mg (理論值之78%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.21 min ; ESI pos : m/z = 297 (M+H-BOC)+ ; ESI neg · m/z = 395 (M-H)' ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.56 (dd, 1H), 7.52 (br.d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.29 (br. t, 1H),. 5.02-5.11 (m, 1H), 3.04 - 3.22 (m, 2H), 2.86 - 3.02 (m，2H)，1.36 (s，9H)，1.14 (t，3H)。 採用對掌相層析法(方法15a)解析標題化合物，形成其兩種對映 異構物-參見實例42A與43A。
實例42A {1-(2,3-二氣笨基)_2_[(乙基磺醯基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁基酯清辦 異構物1) 100 201100392
CH CH. 〇々
對掌性分析級HPLC [方法1ό] : Rt=丨別坩化。 ¢)實例43A 異構物Ιΐ) {=，3·二氯苯基㈣乙基雜基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁練獅
採用方法15a之對映異構物層析法解析實例41A，得到最後溶 〇離之對映異構物。
對掌性分析級HPLC [方法16]: Rt = 3.67 mb 實例44 A {1 -(2,3-二氣苯基)_2_[(曱基確醯基)胺基]乙基j胺甲酸第三丁基酯續旋 物、 101 201100392
依實例30A之相同製法’由實例40A化合物（100呢’ 0.33 mmol)得到113 mg(理論值之90%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.05 min ; ESI pos : m/z = 283 (M+H-BOC)+， ESI neg ^ m/z = 381 (M-H)" !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.56 (dd, 1H), 7.53 (br.d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (s，3H)，1.38 (s, 9H)。 採用對掌相層析法(方法15a)解析標題化合物，形成其兩種對映 異構物-參見實例45A與46A。
實例45A {1-(2,3-二氯苯基)_2_[(曱基磺醯基)胺基]乙基}胺曱酸第三丁基酯清轉 異構物Ϊ)
採用方法l5a之對映異構物層析法解析實例44A，得到首先冷 離之對映異構物。 目无/奋 對掌性分析、級肌C[方法叩^別响。 102 201100392
實例46A (對块 tr苯基).2伽顧基)胺基化基丨胺㈣三丁基酿
H3 Η, 0 採用方法15a之對映異構物芦杯·生知 離之對映異構物。 9斤去解析實例44A，得到最後溶 對掌性分析級HPLC [方法16]·· Rt =丨 實例47A mm
π，』&物之2 ml二氯甲烷溶液與 m J之一城减，於RTy^2h。於旋轉蒸發器上排除 揮發性成份。殘· 5 ml二氣f航合，共_恤成份，混合物 N-{2-胺基-2-[3-(.
G 再次於旋轉蒸發器上濃縮，於HV中乾燥。產生S2mg (全收量)標題 化合物，純度85%。 LC/MS [方法 3] : Rt 二 〇,55 min ; ESI pos. : m/z = 283 (M+H)+ 依相同製程製備實例48A至58A : 103 201100392 實例編號 名稱 結構式 反應物實 例編號 分析 LC-MS 48A N-{2-胺基-2-[3-(三氟曱基） 苯基]乙基}乙磺酿胺鹽酸 鹽 (對映異構物1) F NH„ X HCI ;切、/ 〇 28A [方法4] Rt = 0.55 min ; m/z = 297 (M+H)+ 49A N-{2-胺基-2-[3-(三氟曱基） 苯基]乙基}乙磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物 F NH? x HCI 丨冰、/ Ch 29A [方法4] Rt = 0.56 min ； m/z = 297(M+H)+ 50A N-{2·胺基_2-[3-(三氟甲基） 苯基]乙基}曱磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物1) F NH9 x HCI 〇々、C卜 31A [方法4] = 0.46 min ； m/z = 283 (M+H)+ 51A N-{2-胺基-2-[2-(三氟甲基） 苯基]乙基}乙磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物1) F F、 ζ NH2 x HCI yV/ ch3 35A [方法4] Rt = 0.50 min ； m/z = 297 (M+H)+ 52A N-{2-胺基-2-[2-(三氟甲基） 苯基]乙基}乙磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物11) F F、 NH2 xHCI ch3 36A [方法4] R, = 0.49 min ； m/z = 297 (M+H)+ 53A N-{2-胺基-2-[2-(三氟甲基） 苯基]乙基丨曱磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物1) F F、 ζ /F NH2 xHCI 0々、CH3 38A [方法4] Rt = 0.40 min ； m/z = 283 (M+H)+
104 201100392
54A N-{2-胺基-2-[2-(三氟曱基） 苯基]乙基}甲磺醯胺鹽酸 鹽 (對映異構物m 、’ γΗ2 xHCI 〇//、CH3 39A [方法4] Rt = 0.38 min ； m/z = 283 (M+H)+ 55A N-{2-胺基-2-(2,3-二氣苯 基)乙基}乙磺醯胺鹽酸鹽 (對映異構物V) Cl NH2 xHCI c仇/ ch3 42A [方法4] Rt = 0.54 min ； m/z = 297(M+H)+ 56A N-{2-胺基-2-(2,3-二氣苯 基)乙基}乙磺醢胺鹽酸鹽 (對映異構物U) Cl NH2 xHCI 咖、/ ch3 43A [方法4] Rt = 0.55 min ； m/z = 297 (M+H)+ 57A N-{2-胺基-2-(2,3-二氣苯 基)乙基}曱磺醯胺鹽酸鹽 (對映異構物1) Cl NH2 X HCI C'W/ 0々、CH3 45A [方法4] ^ = 0.45 min ； m/z = 283 (M+H)+ 58A N-{2-胺基-2-(2,3-二氣苯 基)乙基}甲磺醯胺鹽酸鹽 (對映異構物U) Cl NH2 x HCI CW/ 46A [方法4] R, = 0.44 min ； m/z = 297 (M+H)+
實例59A {2-羥基-l-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
105 201100392 取含4.00 g (12.5 mmol)N-第三丁氧基羰基-2-(3-三氟甲基苯基)_ DL_甘胺酸與2J ml (15 mmol)三乙基胺之50 ml THF溶液於〇〇C下冷 卻’。滴加1.79 mi (13 8麵〇1)氣曱酸異丁基醋混合。所得濃稍懸浮液 於o°cy再授拌lh ’然後過遽至冷卻之燒瓶中。以少量聊洗條固 體’慢反滴加所有濾液至含氫删化鈉(I.42 g，37.6 mmol)之6 mi水之 冰冷懸浮液中(強烈氣體釋出）。混合物於〇〇c下再激烈攪拌丨h，然 後與5 ml 1N鹽酸混合，以乙酸乙醋萃取3次。有機相經w氮氧化 鈉水溶液洗滌後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鈉脫水， 於旋轉蒸發器上濃縮。殘質經製備級HPLC純化(方法1〇)。產生2 〇〇 〇 g標題化合物（理論值之52%)。 LC/MS [方法 5] . Rt - 1·〇2 min，m/z = 328 (M+Na)+, 206 (M+H-BOC)+ NMR (DMSO-d6, 〇〇 MHz) ： δ = 7.65 (s, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.37 (br. d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
實例60A 胺曱酸2_胺基_2-|>(三氟甲基)苯基]乙基酯鹽酸鹽
取含1.00 g (3.28 mmol)實例59A化合物之2〇 ml乙腈溶液冷卻 至-15°C ’與399 μΐ (4.59 mm〇i)氯橫醯基異氰酸酯混合。1〇min後， 添加18 ml水’混合物於60°C下加熱2 h。冷卻至RT後，添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，調整溶液呈鹼性(pH 9-10)，以乙酸乙酯萃取3次。 合併之有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。為了完全 106 201100392 脫除胺基之保護基，殘質與15 ml 4M鹽酸之二今烧溶液混合，此混 合物於RT下授拌5 min，於旋轉蒸發器上浪縮。殘質於HV中乾 燥，產生785 mg (理論值之84%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.44 min ; m/z = 249 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) : δ = 8.80 (br.s，3H)，7.97 (s，1H)，7·88 (d， 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.61 (br. s, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.26-4.38 Cm, 2Η；)。
實例61A 〇 2-胺基_2_[2-(三氟曱基)苯基]乙醇鹽酸鹽
nh2 xHCI 於氬氣下，取500mg (2.28mmol)(2-三氟甲基苯基)_DL_甘胺酸 为批加至已使用冰水冷卻之1M甲蝴烧-THF複合物之THF溶液 (9.13 ml，9.13 mmol)中。1〇 min後，離開冷卻槽，混合物於RT下攪 〇拌4h。操作時，添加1Ν·酸調整pH至酸性，於旋轉蒸發器上排除 THF ’其餘水溶液使用in氫氧化鈉水溶液中和，然後使用飽和碳酸 氫鈉水溶液調成驗性。以乙酸乙醋萃取3次。合併之有機相經硫酸納 脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。所得胺基醇粗產物與15如4M鹽 酸之二你溶祕合’娜5分鐘。溶液於雜蒸發|!上濃縮。殘質 於HV中乾燥’產生標題化合物⑽mg，全收量），其未再純化即繼 續反應。 LC/MS [方法 2] · Rt = 0.78 min ; m/z = 206 (M+H)+ 107 201100392 lR NMR (DMSO-de, 400 MHz) ： δ = 8.71 (br.s, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.78 -7.86 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 2H)。
實例62A {2-羥基小[2-(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
取實例61A化合物367 mg (1.52 mmol)溶於20 ml二吟燒與2〇 ml濃度5%之碳酸氫鈉水溶液中，溶液與356 μΐ (1.55 mmol)二ί炭酸 二-第三丁酯混合’混合物於RT下攪拌一夜。以乙酸乙酯萃取$ 次。合併之有機相經硫酸鈉脫水’於旋轉蒸發器上遭縮。殘 於標題化合物（338 mg，理論值之73%)。 田 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.01 min ; m/z = 306 (M+H)+ 虫 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)(幾何異構物）：δ = 7 6〗7 π , * Λ/1 (m, 3Η) 7.37 - 7.48 (m，2Η)，4.90 5.01 (m，2Η), 3·35 - 3.50 (m 2Η、ι κ。
，”，(br.s 約
7.5H)+ 1.10(br.s，1.5H)。 實例63A 胺甲酸2_胺基_2-[2_(二氣甲基)笨基]乙基醋鹽酸鹽
108 0 2 201100392 取含570 mg(1.87 mmol)實例62A化合物之loo mi乙腈溶液冷卻 至-15°C，與325 μΐ (3.73 mmol)氯磺醯基異氰酸酯混合。1〇 min後， 添加50 ml水，混合物於60°C下加熱4 h。冷卻至RT後，添加飽和 碳酸氫納水溶液調整溶液成驗性(pH 9-10)，以乙酸乙酯萃取3次。合 併之有機相經琉酸納脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。為了完全脫 除胺基之保護基，殘質與15 ml 4M鹽酸之二噚烷溶液混合，混合物 於RT下攪拌5 min ’於旋轉蒸發器上排除揮發性成份。殘質相當於 標題化合物（630 mg，全收量）。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.34 min ; m/z = 249 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ =8.97 (br.s, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.80 -7.87 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 6.64 (br.s, 2H), 4.64 (br.s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.27 (dd，1H)。
實例64A
[(lR)-l-〇氣苯基)_2·羥基乙基]胺曱酸第三丁基酯
依實例62A之相同方法，由134 mg (0.644 mmol)(2R)-2-胺基-2- (3-氯苯基)乙-i_醇得到166mg (理論值之95%)標題化合物。 LC/MS [方法 1] ·· Rt = ! 1〇 min ; _ = 272 (M+H B〇c)+
實例65A 胺甲酸2-胺基-2-(3-氣苯基)乙基酯鹽酸鹽 109 201100392
NH„ xHCI
Cl
nh2
Y o 依貫例60A之相同方法，由166 mg (0.61 mmol)實例64A得到 200 mg標題化合物，並呈粗產物繼續使用。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.30 min ; m/z = 215 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.71 (br.s, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.54 (m，：3H)，6.62 (br. s，2H)，4.52 - 4.62 (m，1H)，4.22 - 4.32 (m，2H)。 實例66A ’ 2-胺基-2-(2-氯苯基)乙醇
於氬氣下，取4.00 g (21.6 _〇 (2_氣笨基)视_甘胺酸分批加至 已使用冰水冷卻之1M㈣院_THF複合物之THF溶液(64 7如料7 mmol)中n。lOmin後’離開冷卻槽，混合物於RT下授拌讣。操作 時’慢慢添加小碎冰’直到氣體停止釋出為止。添加1N魏化鈉水iJ 溶液調整齡物成驗性，以MTBE萃取3次。合併之有機相經硫酸 納脫水’於旋轉蒸發器上濃縮。所得標題化合物粗產物 值之77%)未再純化即用於下一個反應。 里補 LC/MS 4] . Rt = 〇 22 min ； m/z = 172 (M+H)+ ΓπΖΠΓ：： 400^ζ):δ^^ 2 〇8^h (br'S，1H)，4·26'432 (m，1Ηλ 3·53 ^ 1H^3 20 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 2Η；)。 110 201100392
實例67A
[1-(2_氯苯基)-2-羥基乙基]胺曱酸第三丁基酯 0 CH,
CI
11 JU-CK 取實例66Α化合物2.3 g (13.4 mmol)於100 ml乙腈中，與3.69 ml (16 mmol)二碳酸二-第三丁酯攪拌一夜。然後添加乙酸乙酯與飽和 〇碳酸氫鈉水溶液。分相，再以乙酸乙酯萃取水相2次。合併之有機相 依序以水(2x)與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發 器上濃縮。殘質於HV中乾燥。所得標題化合物粗產物(42 g)未再純 化即用於實例68A之反應。 LC/MS [方法 6] : Rt = 2.02 min ; m/z = 272 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)(幾何異構物）：δ = 7 43 (dd, m), 7 39 (dd, 1H), 7.36 (br.d, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.25 (td, 1H), 4.94 - 5.02 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 1.36 (br. s, 7.5 H) + O Ll6(br. s，1.5H)。
實例68A fee甲酸2_胺基-2-(2-氣苯基)乙基醋鹽酸鹽
Y 依實例63A之相同方法，由2.00 g (7.36 mmol)實例67A化合物 得到標題化合物（1.10 g，2個階段得到理論值之69%)。 111 201100392 LC/MS [方法 4] : Rt = 0·28 min ; m/z = 215 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ = 8.76 (br.s，3H), 7.75 (d ih) 7 57 (dd, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 6.64 (br.s, 2H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 4.27 (qd [ABX]，2H) ° ’
實例69A (2R)_2_胺基_2-[3_(三氟曱基)苯基]丙烧-1-醇鹽酸鹽
取1M甲领院-四氫呋喃複合物之THF溶液(37丨叫37丨腦冲 於氬氣下冷卻至0oC。添加2.5 g (9.27mm〇l)(2R)-2-胺基三氣甲 基)苯基]丙酸後，離開冷卻槽，混合物於尺丁下攪拌4h。操作時，使
水，於旋轉蒸發器上濃縮。所得粗產物(24g)未再純化即用於下一個 反應。 LC/MS [方法 2] : Rt = 0.93 min ; m/z = 218
實例70A {(2R)-1-輕基_2-[3-(二氣曱基基]丙烧_2_基}胺甲酸第三丁基酯
201100392 取實例69A化合物2.032 g (9.27 mmol)溶於50 ml二氯甲燒與1〇 ml 一σ号炫*，该溶液與2.17 ml (9.45 mmol)二碳酸二·第三丁醋混人。 混合物於RT下攪拌一夜，然後於旋轉蒸發器上排除揮發性成份。殘 質於HV中乾燥後，經製備級HPLC純化(方法1〇)。產生2 69 g (2個 步驟，理論值之91%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.09 min ; m/z = 342 (M+Na)+. NMR (DMSO·^，400 MHz)(幾何異構物）：δ = 7 5〇 _ 7 64 (m，5H)， 6.92 (br. s，1H)，4.97 (br. t，1H)，3.43 - 3.54 (m [AB]，3H)，1.58 (s，3H) 1.34 +1.00 (2 br.s，總共 9H)。 ’
實例71A 胺甲酸(2R)-2-胺基_2_[3_(三氟甲基)苯基]丙基酯鹽酸鹽
〇 取含520呵（1.63腿〇1)實例70A化合物之1〇 mi乙腈溶液冷卻 至15 C與198 μΐ (2.28 mmol)亂續醢基異氰酸醋混合。1〇 mjn後， 添加18 ml水’混合物於6〇°C下加熱一夜。冷卻至灯後，添加飽和 碳酸氫納水溶液調整溶液成鹼性，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機 相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。為了完全脫除胺基之 保護基，殘質與5 ml 4M鹽酸之二崎烷溶液混合，混合物於尺了下攪 拌5 min，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於HV中乾燥，產生標題化合 物(440 mg，理論值之90%)。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.47 min ; m/z = 263 (M+H). 113 201100392 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 8.80 (br.s, 3H)，7.97 (s, 1H)，7.88 (d， 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.61 (br. s, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H) °
實例72A (2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2-氣苯基)丙酸
取500 mg (Zll mm〇l)(2R)-2-胺基-W氣甲基)苯基]丙酸溶於 10 ml濃度5%碳酸氫鈉溶液中，與10 ml二啐烷混合後，與511 μΐ (2.22 mmol)二碳酸二-第三丁酯混合。攪拌混合物—夜，小心添加1Ν 鹽酸至pH 2 ’以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水， 於旋轉蒸發器上濃縮。殘質（322 mg，理論值之51%)相當於標題化 合物，其本身即可使用。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.08 min ; m/z = 322 (M+Na)+
實例73A
[(2R)-2-(2-氯苯基)小羥基丙烧冬基]胺曱酸第三丁基酉旨
依貫例59A之相同方法，由150 mg (0.5 mmol)實例72A化合物 得到110 mg標題化合物(理論值之77%)。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.98 min ; m/z = 286 (M+H)+ 114 201100392 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 -7.29 (m, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 4.96 (br. t, 1H), 3.60 - 3.82 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)，1.33 (s，9H)。
實例74A (2R)·*2-胺基氯苯基)丙烧· 1 -醇鹽酸鹽
❹ 依實例47Α之相同方法，由55 mg (0.19 mmol)實例73Α化合物 經4N鹽酸之二嘮烷溶液處理，得到49mg(純度約85%)標題化合 物。其未再純化即使用。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.28 min ; m/z = 186 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.63 (br.s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.34 -7.49 (m，3H)，5.69 (br.s, 1H)，4.11 (dd，1H)，3.83 (dd，1H)，1.70 (s, 3H)。 實例75A 〇胺甲酸(2R)-2-胺基-2_(2_氯苯基)丙基酯
取55 mg (0.19 mmol)實例73A化合物之2 ml乙腈溶液於RT 下’以20 min時間’分3份與39 μΐ (0.42 mmol)氯續醯基異氰酸酯混 合。再過10 min後，添加2 ml水，混合物於60°C下加熱2 h。冷卻 至RT後，添加2N碳酸氫鈉水溶液調整溶液成鹼性，以乙酸乙酯萃 115 201100392 取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於 HV中乾燥，產生含少量雜質之標題化合物(34 mg，理論值之77%， 純度90%)，其未再純化即使用。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 7.76 (dd, 1Η), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.26 (td, 1H), 6.27 - 6.51 (br. s, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.11 - 2.42 (br.s，2H)，1.48 (s, 3H)。
實例76A {3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(lE)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氫-1H- 1，2,4-三唑-l-基}乙酸曱基酯
取280 mg (0.74 mmol)實例7A化合物於RT下，與108.1 mg (0.89 mmol)4-二曱基胺基吡啶一起加至5.3 ml吡啶中，與0.31 (1.84 mmol)三氟曱磺酸酐分批混合，攪拌12 h。於旋轉蒸發器上排除11 吡啶’殘質溶於乙腈與IN鹽酸。產物經製備級HPLC純化(方法 10)。產生230mg(理論值之86%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.14 min ; m/z = 362 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H)，4.78 (s, 2H)，3.72 (s，3H)。 ’ 116 201100392
實例77A {3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(1Ε)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氫— 1,2,4-三唑-1-基}乙酸
取實例76A化合物260mg (0.72 mmol)溶於5 ml甲醇，與 2.87 ml (2.87 mmol) 1M氫氧化鋰之水溶液混合。混合物於RT下授掉 lh，然後以1N鹽酸酸化，以DMSO稀釋。所有溶液經製備級 HPLC純化(方法10)。產生215 mg(理論值之86%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.03 min ; m/z = 348 (M+H)+
^NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 13.31 (br. s，1H)，7.68 (s, 4H)，7.19 (dd，1H)，6.79 _ 6.92 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)。 π實例78A Ο 3-胺基-3-[3_(三氟曱基)苯基]丙烧小醇鹽酸鹽
在冰冷卻及虽i氣下’添加2.57 ml (2.57 mmol) 1Μ甲硼烧-THF複 合物溶液’並與150mg(0.64mm〇l)3-胺基-3-[3-(三氟曱基)苯基]丙酸 混合。10min後’離開冷卻槽’混合物於RT下攪拌4h。在冰冷卻 下，添加1 ml 3N氫氧化鈉水溶液，攪拌混合物一夜。反應溶液使用 117 201100392 IN鹽酸酸化。於旋轉蒸發器上排除THF，所得水溶液經製備級 HPLC純化（方法10)。產生160 mg (理論值之97%)標題化合物。 LC/MS [方法 1] : Rt = 1.08 min ; m/z = 220 (M+HQ+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.04 - 2.16 (m，1H)，1.87 _ 1.97 (m，iH)。 ’ ’
實例79A {(lS)-3-經基-l-[2-(二氟曱基)苯基]丙基)胺甲酸第三丁基酯
在冰冷卻及氬氣下’添加6 ml (6 mmol)lM曱硼烧-THF複合物 溶液，並與(S)-Boc-2-(三氟曱基苯基丙胺酸(5〇() mg，丨5〇mm〇l) 混合。混合物於0°C下攪拌1 h。為了排除過量曱硼烷，添加碎冰。 氣體停止釋出後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物經乙酸乙酯 萃取。水相經1N鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取2次。此等合併之有機 相依序經1N鹽酸與飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉 蒸發器上濃縮。殘質於HV中乾燥，且相當於標題化合物(34〇 ， 理論值之71%)。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.15 min ; m/z = 220 (M+H_BOC)+
實例80A (3S)_3-胺基_3_[2-(三氟曱基)苯基]丙烧小醇鹽酸鹽 118 201100392
取實例79A化合物150 mg (0.47 mmol)於3 mi 4N鹽酸之二崎烷 溶液中擾拌20 min ’於旋轉蒸發器上排除揮發性成份，殘質於HV中 乾燥。產生140mg (純度87%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.15 min ; m/z = 220 (M+H)+ Q !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) · δ = 8.69 (br.s, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.73 -7.89 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 4.59 (br.s, 1H), 3.61 - 3.81 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m，2H)，2.10 - 2.22 (m，1H)，1.92 - 2.02 (m，1H)。
實例81A 胺曱酸(3S)-3-胺基-3-[2-(三氟曱基)苯基]丙基g旨鹽酸鹽
〇 依實例63A之相同方法’由180 mg (0·70 mmol)實例79A化合物 得到190 mg (理論值之90%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 0.97 min ; m/z = 263 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.72 (br.s, 3H), 7.99 (d, 1H), 7.80 -7.87 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 6.50 (br.s, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 3.77 - 3.93 (m，2H)，2.29 - 2.39 (m，1H), 2.12 - 2.23 (m, 1H)。
實例82A 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2,3-二氯苯基)丙酸 119 201100392
Cl
OH 取1.50g (6.41 mmol) 3-胺基-3-(2,3-二氯苯基)丙酸懸浮於45 ml 二°亏烧與45 ml濃度5%碳酸氫鈉水溶液中，懸浮液於室溫下與 l-40g (6·41 mmol)二碳酸二-第三丁g旨混合。混合物於室溫下攪拌16 h。操作時’懸浮液與約50 ml乙酸乙酯攪拌混合。抽吸過濾沉澱。 母液分相後’水相小心使用1N鹽酸調整至pH 1，以約50 ml乙酸乙 醋萃取一次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮。產生 1.68 g (理論值之79%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.18 min ; MS [ESIneg] : m/z = 332 (M-H)· 依類似方法得到下列化合物： 實例編號 名稱 結構式 分析LC-MS 83A K第三丁氧基羰基）胺 基](2,3_二氟-苯基)乙酸 丫0 HO丄0 〇 [方法2] Rt = 2.97 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 288 (M+H)+ 84A 3-[(第三丁氧基-羰基)胺 基]-3-(2-氟苯基)丙酸甲基 酯 ch3 (Y ;3C 十CH3 h3c" [方法3] Rt= 1.20 min ； MS [ESIpos] : m/z = 320 (M+Na)+
實例85A
[1-(2,3-二氣苯基)_3_羥基丙基]胺曱酸第三丁基酯 120 201100392
取實例82A化合物430 mg (1.29 mmol)懸浮於5 ml THF，並冷卻 至0°C，懸浮液與179 μΐ (1.29 mmol)三乙基胺混合，亦與184 μΐ 〇 (1.42 mmol)氯曱酸異丁酯混合，於ye下攪拌1小時。懸浮液經 Seitz玻璃料過濾至冷卻之燒瓶中，保留之固體經少量THF洗滌。於 冰冷卻下慢慢滴加濾液至含146 mg (3.86 mmol)氫硼化鈉之0.5 ml水 溶液中’於〇°C下攪拌1 h。操作時，反應混合物與約丨〇 ml飽和碳 酸氫鈉水溶液混合，以50 ml乙酸乙酯萃取。有機相經飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌一次’以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。然後經硫酸鈉脫 水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。產生419mg (理論值之95%)目標 化合物。 ◎ LC-MS [方法 3] Rt = 1.20 min ; MS [ESIpos] : m/z = 342 (M+Na)+ 依類似方法得到下列化合物：
[1-(2-氟苯基)-3-羥基丙基]胺曱酸第三丁基酯 121 201100392
OH 取實例84A化合物580 mg (1.95 mmol)溶於5 ml 1,2-二曱氧基乙 院’該溶液於室溫下依序與110.7mg (2.93 mmol)氫删化鈉及16.5 mg (0.39 mmol)氯化鋰混合。混合物於85°C下攪拌16 h。操作時，與15 ml飽和酒石酸鉀鈉水溶液混合，分別以1〇 ml乙酸乙酯萃取3次。合 併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。粗產物經❹ 矽膠層析法純化(溶離液：環己烧/乙酸乙酯1 : 1)。產生383 mg (理 論值之73%)目標化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 0_91 min ; MS [ESIpos] : m/z = 270 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 1.44 (s, 9H), 1.83 - 2.06 (m, 2H), 3.01 (br.s, 1H), 3.68 (br.s, 2H), 4.98 - 5.14 (m, 1H), 5.20 - 5.37 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 1H)，7.09 - 7.16 (m, 1H)，7.22 - 7.34 (m，2H)。
實例88A 胺曱酸3-胺基-3-(2,3-二氯苯基)丙基酯 Ο
依實例63A之相同方法，由612 mg實例85A化合物572 mg (全 收量)得到標題化合物之粗產物。 122 201100392 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.58 (br.s, 3H), 7.72 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 6.53 (br.s, 2H), 4.75 - 4.87 (m, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.73 - 3.80 (m, 1H)，2.22 - 2.32 (m，1H)，2.07 - 2.19 (m，1H)。
實例89A 胺曱酸3-胺基-3-(2-氟苯基)丙基酯鹽酸鹽
以380 mg實例87A化合物為起始物，依實例63A之相同方式得 到268 mg (理論值之76%)目標化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.05 - 2.21 (m, 1Η), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 4.50 - 4.66 (m, 1H), 6.53 (br.s, 2H), 7.23 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.62 - 7.75 (m, 1H), 8.64 (br.s, 3H)。
O實例90A 3-胺基-3-(2,3-二氯苯基)丙烷-1-醇
123 201100392 取實例85A化合物800 mg (2.50 mmol)溶於20 ml二氯曱烧中， 於0°C下與1.92 ml (25.0 mmol)三氟乙酸混合’然後於室溫下授拌 1小時。於旋轉療發器上排除混合物之溶齊I丨與三I乙酸。粗產物溶於 20 ml曱苯，再次於旋轉蒸發器上減壓濃縮。經矽膠層析法純化。以 乙酸乙酯溶離後，可分離出非極性雜質。以二氯曱烧/曱醇/濃度26% 氨溶液(10 : 1 : 0.1)溶離’產生673 mg (理論值之79%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 0.50 min ; MS [ESIpos] : m/z = 220 (M+H)+
實例91A 2_胺基-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙醇三氟乙酸鹽
F
i>k^NH2 X CF3C02H 取實例59A化合物277 mg (0.91 mmol)溶於10 ml二氯甲烧，於 0°C下與0.7 ml (9·1 mmol)三氟乙酸混合，然後於室溫下攪拌i小 時。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，粗產物溶於20 ml曱苯，再次於旋 轉蒸發器上減壓濃縮。粗產物經製備級HPLC純化[方法19]。產生 124 mg (理論值之43%)目標化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 0.40 min ; MS [ESIpos] : m/z = 206 (M+H)+ (游離 鹼） 1H-NMR (400 MHz, MeOD) ： δ = 3.82 (dd, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 1H)，7.71 - 7.79 (m，2H)，7.84 (s，1H)。
實例92A 2-胺基-2-(2,3-二氟苯基)乙醇鹽酸鹽 124 201100392
NH2 xHCI 取實例86A化合物103 mg (0 38 mmol)溶於2 ml二氣甲烧，該 溶液於室溫下與1.73 ml 4]V[鹽酸之二噚烷溶液混合，於室溫下攪拌 2小時。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於HV中乾燥。產生 79 mg (理論值之100%)目標化合物。 O LC-MS [方法 4] Rt = 0.22 min ; MS [ESIpos] : m/z = 173 (M+H)+(游離 驗）
實例93A (3RS)-3-[({3-(4-氯苯基 >5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]-3-(2-氟苯基)丙酸曱基酯
取實例8A化合物50 mg (0.14 mmol)溶於1 ml DMF，與34 mg (0.18mmol)EDC 及 22mg (0.16 mmol)HOBt 混合，於室溫下攪拌 10 分鐘。然後添加35 mg (0.15 mmol)3-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸曱基酯鹽 酸鹽混合，添加20 μΐ (0.15 mmol)三乙基胺，混合物於室溫下攪拌 16h。操作時，與10ml水混合，以10 ml乙酸乙酯萃取2次。合併 125 201100392 之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。粗產物經製 備級HPLC純化[方法19]。產生47 mg (理論值之63%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.22 min ; MS [ESIpos] : m/z = 545 (M+H)+ W-NMR (400 MHZ，CDC13) : δ =. 2.80 - 2.96 (m，2H)，3.53 與 3.58 (2s， 3H), 3.93 - 4.12 (m, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 3H), 5.05 (t, 1H), 5.56 - 5.67 (m, 1H), 6.98 - 7.24 (m, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.70 (d, 2H)。（兩組非對映異構物混合物訊號之部份解析）
實例94A {3-(4-氯苯基)-5·侧氧基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑-l-基}乙酸
取實例5A化合物400 mg (1.05 mmol)依實例8A反應。產生328 mg (理論值之85%)標題化合物。 LC/MS [方法 6] : Rt = 2.01 min ; m/z = 366 (M+H)+.
實例95A 胺基[3-(三氟曱基)苯基]乙酸鹽酸鹽
126 201100392 取l.OOg (3.13麵權-第三丁氧基羰基_2_(3_三氟 甘胺酸與ml 4N碰之二姐職齡，於RT獨^)-。於 旋轉蒸發II上排除揮發性成份。殘質於取中乾燥。產生795 論值之99%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 0.79 min ; m/z = 220 (M+H)+
實例96A 2-(二苯甲基胺基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙醇
取含1.48 ml (12.4 mmol)苯曱基溴之5 ml乙醇溶液，於室溫下滴 加至已先添加之含795 mg實例95A化合物(3.U _〇1)與215g (15.5 mmol)碳酸鉀之20 ml乙醇與5 ml水溶液中。所得混合物於回流 下加熱一夜。冷卻至RT後，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質與 〇 250 ml水混合’以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經飽和氯化納水 溶液洗滌2次’經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。依據lc_ms (方法2)，殘質（1.72 g)包含Ν,Ν-二苯曱基胺基酸(Rt = 266 min)、 N，N-二苯甲基胺基酸乙基醋(Rt = 3.21 min)與Ν,Ν-二苯甲基胺基酸苯 曱基醋(Rt = 3.32 min)之混合物。 此混合物溶於50 ml乙醚，於氬氣下加至已於冰水中冷卻之 氫化鋰鋁之THF溶液(12.9 ml, 12.9 mmol)中。然後離離開冰浴，反應 混合物於回流下加熱1 h。冷卻至RT後’使用幾滴水分解過量氮化 127 201100392 物。混合物與硫酸鈉攪拌幾分鐘與過濾。濾液於旋轉蒸發器上濃 縮。殘質於HV中乾燥，產生標題化合物(；730 mg，理論值之28%)。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.72 min ; m/z = 386 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 7.59 - 7.70 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 8H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 3H)，3.30 (d，1H)(出現於3.32 ppm之水訊號可能為1H)。
實例97A 2-(二苯曱基胺基)_2-[3-(三氟曱基)苯基]乙醛
取2M草醯基二氣化物之二氣曱烷溶液於氬氣下，以1〇 ml二氣 曱烧稀釋，冷卻至-78°C。滴加221 μΐ (3.11 mmol)DMSO之2 ml二氯 曱烷溶液。10 min後，滴加600 mg (1.56 mmol)實例96A化合物之1〇 ml —氣曱烧洛液。混合物於-780C下授拌15 min後，與868 μΐ (6.22 mmol)二乙基胺混合。再過min後，離開冷卻槽，使混合物回升至 RT，然後與20ml水及200 ml二氣曱烷混合。排除水相以進行純 化。有機相經水洗滌2次後，以濃度5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫 酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於Hv中乾燥。標題化合物 (600 mg ’全收量)立即呈粗產物反應。 LC/MS [方法 6] : Rt = 3.18 min ; m/z = 384 (M+H)+
實例98A M二苯甲基胺基)-1，1，1-三氟-3-[3_(三l曱基)苯基]丙烧_2_醇 128 201100392
取實例97A化合物300 mg (0.78 mm〇l)溶於5 ml THF，冷卻至 〇〇C ’與183 μΐ (u7麵〇1)(三氟甲基)三甲基石夕烷混合後，與39y 〇 (39μιη〇1)1Μ四-正丁基銨化氟之THF溶液混合。離開冷卻槽，混合 物於RT下_-夜。添加2 ml 1N鹽酸後，再攪拌3() _。於旋^ 蒸發器上排除THF，產物經製備級層析法純化(方法1〇)。產生168 mg (理論值之47%)標題化合物之非對映異構物混合物(比例約3 : 2) LC/MS [方法 4] : Rt = 1.43 min + 1.45 min (比例為 3 : 2);各 m/z = 454 (M+H)+ NMR _SO-d6,働 mhz) : S = 7.52 _ 7 77 (m，4H)，7 % _ 7 41 ㈣ 8H)，7.22 - 7·30 (m，2H)，6.33 (d，0·4 Η 非對映異構物 i)，6 22 (d，〇 6H 非對映異構物2)，4.97 - 5.09 (m，0.6Η非對映異構物2)，4 88 - 4.99 (0.4 Η，非對映異構物1)，4.03 (d，0.8Η，非對映異構物1；), 3.97 (d，J 2 Η，非 對映異構物2)，3.94 (d，瞻，非對映異構物2)，3 91 (d，〇观，非對映異 構物1)，3.03 (d，隱，非對映異構物㈠，3 87汍 非對映異構物 2)〇
實例99A 3-胺基-1，1，1 -二氟-3-[3-(二氟甲基)苯基]丙烷_2_醇 129 201100392
在連續氣流之氫化器（來自布達佩斯ThalesN咖公司之h_
Cube，_H⑽S)中，由含168mg(〇37職〇ι)實例化合物之 50 d甲醇溶液進行氫化(條件：Pd(〇H)2/c卡管流速！㈣論， RT一，標準氫氣壓）。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於中 簡短乾燥。此為標題化合物(93 mg，理論值之92%)。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.63 min + 〇.65 min (比例為 2 ▲= 274 (M+H)+ NMR _购6, 4〇〇MHz) : δ = 7 79 &随非對映異構物α 7.76 (s，0.6H非對映異構物2)，7.72 (d，〇 4H非對 0-6H 2), ,5〇 . ,64 (m> 2Ηχ 6 4〇 ^ ^ * 4 (m, 2H) 〇 ·
實例100A {2-硝基三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯 {非消旋性對映異構物混合物、
於氬氣下慢慢滴加9.75 ml (56 mmol) Ν,Ν-二異丙基乙基胺至於 室溫下’含20.35 g (56細〇1)三氟曱磺酸鋅⑻之300 ml硝基曱烷懸 浮液中’然後授拌混合物lh。黃色懸浮液隨後與139g (84 130 201100392
拌一夜’使溫度慢慢上升至〇〇C。_ τ 攪拌5h後，再攪 類似第1項之方式操作。粗產物使 (/又有/JUL度控制）。反應混合物再於冷卻槽(_2〇。〇中擾拌後 ❹用短石夕膠管柱純化(溶離液二氯曱炫/乙醇励：2)。合併含產物之溶 離伤於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於中乾燥。所得固體盘 200 ml正戊燒於室溫下攪拌，再度過遽單離，於Ην中乾燥。產^ 32.4 g標題化合物(依據LC_MS之純度約幻％，理論值之43%)。 取5 g此產物經HPLC純化[方法20]。產生3.87 g標題化合物。 fC/MS [方法 5] : Rt = U5 min ; (ES neg.) : m/z = 333 (M-Η)·。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 4.77 (dd, 1H)，4.97 (dd，1H)，5.34 - 5.44 (m，1H)，7.59 - 7.66 (m，1H)，7.66 - 7.74 (m，2H)， 7.78 (br. s，1H)，7.89 (br. d，1H)。 ’
D實例101A (2_胺基-1-〇(三氟f基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯 、非消旋性對映異構物混合物、
131 201100392 取實例100A化合物3.87 g (11.2 mmol)於230 ml曱醇中，使用5 ml阮來鎳懸浮液(50%水溶液），於3巴氫氣壓下氫化3h。反應混合 物經寅氏鹽過濾，以曱醇洗滌’濾液於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘 質於HV中乾燥。產生3.50 g (理論值之99%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.76 min ; m/z = 305 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.37 (s, 9H), 2.64 - 2.76 (m, 2H)5 3.33 (s，2H)，4.45 - 4.55 (m，1H)，7.44 (br. d，1H)，7.51 - 7.64 (m, 4H)。
實例102A {l-[3-(三氟曱基)苯基]乙焼^1,2-二基}雙胺曱酸第三丁基醋曱基醋 {非消旋性對映異構物混合物、
取實例 101A 化合物 500 mg (1.64 mmol)與 320 μΐ (2.30 mmol)三 乙基胺一起加至二氣曱烷中’在冰冷卻下，添加152μ1 (197_d) 氣甲酸甲基g旨。離開冰洛’再揽拌混合物1 h。於旋轉蒸發器上排除 溶劑，殘質經製備級HPLC純化[方法20]。合併產物溶離份°，於旋轉 蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生428 mg (理論值之72%) 標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.27 min ; m/z = 363 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 3.19 - 3.26 (m, 2H), 3.46 (br. s, 3H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 7.18 (br. t, 1H), 7.49 (br. d, 1H), 7.53 -7.65 (m, 4H)。 ’ ’ 132 201100392
實例103A {1-[3-(三氟曱基)苯基]乙烧-以-工基}雙胺曱酸第三丁基酯乙基酯 (非消旋性對映異構物混合物)
〇 取含 500 mg (1.64 mmol)實例 101A 化合物與 321 μΐ (2.30 mmol) 三乙基胺之15 ml二氣曱烷溶液’冷卻至0oC，與189 μΐ (1.97mmol) 氯曱酸乙基酯混合。離開冰浴，再攪拌混合物1 h。於旋轉蒸發器上 排除揮發性組成份’殘質經製備級HPLC純化[方法20]。合併產物溶 離份，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於HV中乾燥。產生527 mg (理論值之85%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.37 min ; m/z = 377 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.08 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 3.18 - 〇 3.27 (m，2H)，3.85 - 3.97 (m，2H)，4.65 - 4.77 (m，1H)，7.13 (br. t，1H), 7.48 (br. d, 1H)，7.52 - 7.64 (m, 4H)。
實例104A {2-[(乙基胺曱隨基)胺基]小[3-(三氟曱基)苯基]乙基)胺曱酸第三丁基 酯 {非消旋性對映異構物混合物) 133 201100392
取含500 mg (1.64 mmol)實例101A化合物之15 ml二氣曱烧溶 液’於0。(：下與260 μΐ (3.29 mmol)異氰酸乙基酯混合。離開冰浴， 反應混合物再攪拌lh。然後於旋轉蒸發器上排除所有揮發性組成 份。殘質經製備級HPLC純化[方法23]。取含產物溶離份於旋轉蒸發 器上排除溶劑。殘質於HV中乾燥，產生546 mg (理論值之89%)標 題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.16 min ; m/z = 376 (M+H)+。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.95 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.91 -3-〇4 (m, 2H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 5.88 (br. t，1H)，5.96 (br. t，1H), 7.48 - 7.64 (m, 5H)。
實例105A {1 [3-(二氣曱基)苯基]乙烧一基}雙胺甲酸2-演乙基g旨第三丁基醋 、非消旋性對映異構物混合物、
取含 272 mg (0.89 mmol)實例 l〇lA 化合物與 17ι μι (〇 98mm〇1) N，N二異丙基乙基胺之3ml乙腈溶液’滴加混合含1〇6μ1(〇.98_ο1) 134 201100392 氯甲酸2-溴乙基酯之2 ml乙腈溶液。操作時，在ι〇分鐘後添加乙酸 乙西旨與飽和碳酸氫納水溶液。分離有機相’再次以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，經硫酸鈉脫水’於旋轉蒸發器上排除揮發性組成份。殘 質於HV中乾燥，產生352 mg (理論值之82%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.15 min ; m/z = 455/457 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 3.25 (t, 2H), 3.56 (t, 2H)，4.09 - 4.28 (m，2H)，4.66 - 4.79 (m，1H), 7.39 (br. t，1H)，7.45 - 7.69 (m，5H) 〇 ri
w實例106A {2-(2-侧氧基-1，3_17号。坐咬_3_基)_1_[3_(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三 丁基酯 、非消旋性對映異構物混合物、
取含352 mg (0.77 mmol)實例105A化合物之1〇 ml DMF溶液與 34 mg (〇·85 mmol)氫化納(6〇%礦物油中)混合。於RT下攪拌反應混合 物—夜。純化時’添加2 ml 1N鹽酸，所有混合物經製備級jjpLC純 化[方法23]。合併產物溶離份，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於 HV中乾燥’產生242 mg (理論值之84%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.19 min ; jn/z = 275 (M+H_B〇c)+。 135 201100392 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 137 (s, 9H), 3.34 - 3.44 (m, 2H) 3.45 - 3.62 (m, 2H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 4.85 - 4.95 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m，3H)，7.69 (d, 1H)，7.78 (br. s” 1H)。
實例107A {2分側氧基口米嗤咬+基)小[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基 酯 、非消旋性對映異構物混合物)
在經冰冷之含302 mg (0·99 mmol)實例101A化合物之1〇 ml二 氯曱烧溶液中滴加99 μΐ (1.09 mmol)異氰酸2_演乙基醋。1〇分鐘後， 離開冰浴’再攪拌混合物5 min。於旋轉蒸發紅排除所有揮發性成 份。殘質溶於5 ml無水丽，於冰冷卻下與44mg氮化鈉(6〇%礦物 油中，1.09 mmol)混合。2 h後，添加1 ml 1M鹽酸，於旋轉蒸發器上 排除反應混合物之溶劑。水性殘質溶於DMS〇，經製備級HpLc純 化[方法23]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於hv 中乾燥，產生210 mg (理論值之38%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.84 +0.99 min ; m/z = 374 (M+H)+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (br. s, 9H), 3.09 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.32 (m, 4H), 4.74 - 4.86 (m, 1H), 6.25 - 6.39 (br. s, 1H), 7.44 -7.76 (m, 5H)。 136 201100392
實例108A {2-(曱基亞崎酸基)_4_[2_(三氟曱基)苯基]乙基)胺曱酸第三丁基酯 (消旋性非對映異構物混合m
取含780从1 (110 mmol)二曱亞砜之30 ml THF溶液於-78〇C下慢 ^與6.9 ml正丁基鋰溶液(1猶己烷溶液，u 〇麵〇1)混合。所得懸 專液於-78。(：下攪拌3〇111丨11後，加至已先冷卻至_78。(：之含1§(3.66 咖。〇1)實例15八化合物之3〇mlTHF溶液中。反應混合物再於 78 c下攪拌30 min後’慢慢回升至rt。於RT下3〇 min後，再次 $部至-20°C，添加20 ml濃度10%氣化銨水溶液中止反應。混合物 、％乙酸乙酯稀釋。分離有機相，以水洗滌2次，以飽和氯化鈉水溶液 洗滌一次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除揮發性組成份。殘 質t製備級HPLC純化[方法20]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排 除/奋劑。殘質於HV中乾燥，產生952 mg (理論值之74%)標題化合 物之非詞·映異構物混合物。
Lc/Ms [方法 5] : Rt = 0.92 + 0.95 min ; m/z = 352 (M+H)+。
實例109A (甲基硫基)_ 1 _[2_(三I甲基)苯基]乙基)胺甲酸第三丁基醋^焚物 137 201100392
取貝例 108A 化合物 400 mg (U4 mmol)與 567 mg (2.16 mmol)三 苯基膦，溶於14 ml四氯曱烷。於回流溫度下攪拌反應混合物一夜 後，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經製備級^^^^純化[方法2〇]。 取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生34〇 mg (理論值之85%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.20 min ; m/z = 336 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.58 (br. d, 1H), 7.64 -7.72 (m，2H), 7.76 (br· d，1H)。
實例110A
[(2-氯苯基)(苯基磺醯基)甲基]胺甲酸第三丁基酯
於室溫下，添加2.78 g (23.7 mmol)胺甲酸第三丁基酯與7.79 g (47.4 mmol)苯亞確酸鈉鹽至55 ml曱醇/水1 : 2中，與5 g (35.6 mmol) 2-氯苯甲醛混合後，與1.78 ml (47.1 mmol)曱酸混合。混合物於RT 下攪拌2天。抽吸濾出白色固體沉澱，依序分別以水及乙醚萃取2 次。於HV中乾燥，產生5.77 g (理論值之42%)標題化合物。 138 201100392 也麵（彻廳，DMSad6): s = i 2i & 9h)，6 % (d，m)，7 42 _ 7.58 (m, 3H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.92 -8.03 (m，1H)，8.87 (d，1H)。
實例111A
[(E)_(2-氯苯基)亞曱基]胺甲酸第三丁基酉旨
-CH, CK
〇 取12.53 g (90.7 _1)碳酸钾於HV中加熱後，於氬氣下冷卻。 添加140 ml無水THF與5.77 g (15]晒叫實例UGA化合物，於氬 劑 物 氣及回流溫度T觀齡物邮。冷輕犯後，反航合物經寅氏 鹽猶。_經少量THF _。概職發紅排除所錢液之溶 油狀歹X貝於HV中乾燥。產生lug (理論值之98%)標題化合 (DMS〇-d6) : δ = 1.52 (s, 9H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), G 7.61 - 7·69 (m，2H), 8.05 (d，1H)，9.10 (s，m)。 實例112 A ’
取16 ml (295.41 mmol)硝基曱烷與436 μ1 (2 5〇匪〇1)耶_二異丙 基乙基胺混合’黃色溶液於RT下攪拌lh。然後添加2〇g 139 201100392 (8.34mm〇l)實例111A之化合物，於室溫下攪拌混合物一夜。於旋轉 洛發器上排除所有揮發性組成份。殘質溶於煮沸之9 ml異丙醇中 後，>谷液冷卻至〇。(：。抽吸過濾白色固體沉澱，以少量冷的異丙醇洗 務。於HV中乾燥’產生1.18 g (理論值之47%)標題化合物。 母液減壓濃縮，殘質經製備級HPLC純化[方法23]。產物溶離 份於旋轉蒸發器上排除溶劑’於Hv中乾燥。再產生〇 9〇 g (理論值 之36%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.30 min ; m/z = 301 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c^) · δ = 1.35 (s, 9H), 4.62 (dd, 1H), 4.81 (dd, ^ 1H), 5.73 (dt, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.00 (d，1H)。
實例113A
[2-胺基-1-(2-氯苯基)乙基]胺曱酸第三丁基酯
依實例33A之相同方法，由1.0 g (3.33 mmol)實例112A化合物 得到標題化合物：993 mg (全收量）。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.68 min ; m/z = 271 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s? 9H), 1.65 (br. s., 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 4.79 - 4.87 (m, 1H), 7.24 (dt, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.35 - 7.40 (m，2H)，7.45 (br. d，1H)。
實例114A 140 201100392 [2-(月女曱酿基胺基)小(2-氣苯基)乙基]胺甲酸第三丁基酉旨
取含實例113A化合物330 mg (1.15 mmol)之12mi水/甲醇i : 1，於室溫下與279 mg (3.44 mmol)氰酸鉀混合。混合物於4〇QC下加 〇熱lh後’與1.15 ml 1M鹽酸（1.15 mmol)混合，於室溫下授摔—夜。 再加93 mg (1.14 mmol)氰酸鉀，再於室溫下攪拌混合物3 h。所有反 應混合物經製備級HPLC純化[方法1〇]。於旋轉蒸發器上排除產物溶 離份之溶劑。殘質於HV中乾燥，產生292 mg (理論值之80%)標題 化合物。 ” LC/MS [方法 4] : Rt = 0.86 min ; m/z = 314 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.35 (s, 9H), 3.03 - 3.13 (m, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 4.84 - 4.94 (m, 1H), 5.56 (br. s, 2H), 6.01 - 6.08 (m, 〇 1H)，7.26 (dt，1H), 7.33 (t，1H)，7.37 - 7.43 (m，2H)，7.52 (br. d，1H)。
實例115A {1 -〇氣苯基)_2_[(曱基績醯基)胺基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
141 201100392 取含330 mg (1.15 mmol)實例113A化合物之7 πύ吡啶溶液於 RT下與177 μΐ (2.29 mmol)曱磺醯氯混合。1 h後，於旋轉蒸發器上排 除揮發性組成份。殘質經製備級HPLC純化[方法23]。產物溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於HV中乾燥，產生312 mg (理論值之 78%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.96 min ; m/z = 349 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.37 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.08 (ddd, 1H), 3.14 - 3.23 (m, 1H), 5.01 - 5.10 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.35 (br. t，1H)，7.41 (dd, 1H)，7.44 (br. d，1H)，7.50 (dd，1H)。
實例116A {1 -(2-氯苯基)_2·[(乙基磺醯基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
由 330 mg (1.15 mmol)實例 113A 化合物與 217 μΐ (2.29 mmol)乙 磺醯氣，依實例115A之相同方式，得到263 mg (理論值之63%)標題 化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1,01 min ; m/z = 363 。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) · δ = I.14 (t> 3H), 1.37 (s, 9H), 2.84 -3.00 (m, 2H), 3.07 (ddd, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 7.49 (dd，1H)。 實例1ΠΑ 142 201100392 [1 -(2-氣苯基)-2-(曱基磺醯基)乙基]胺甲酸第三丁基酯 ci HN^〇4rCH3
CH3 取含1 g (10.6 mmol)(甲基續醯基)曱烷之30 ml THF溶液冷卻至_ 78 C，慢慢與6.65 ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，10.6 mmol)混 〇合。於-78°C下30 min後’添加所得懸浮液至已先冷卻至之含 850 mg (3.55 mmol)實例11 ία化合物之2〇 ml THF懸浮液中。反應混 合物再於-78〇C下攪拌30 min後，慢慢回升至RT。3〇 min後，再冷 卻至-20°C’添加20 ml濃度10%氯化銨水溶液中止反應。混合物經 乙酸乙酯稀釋。分離有機相，以水洗滌2次，以飽和氯化鈉水溶液洗 滌一次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。 殘質與10 ml曱醇/水1〇 : 1攪拌’抽吸過濾固體。微黃色之固體與 2〇 ml戊燒/異丙醇5 :丨攪拌，然後再次抽吸過濾。於取中乾燥， 產生800啤（理論值之55%)標題化合物(依據LC/MS之純度為 〇 82%)。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.08 min ; m/z = 234 (M+H-BOC)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 3.01 (s, 3H), 3.19 -3.28 (m, 1H), 3.43 - 3.55 (m, 1H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.38 (t，1H)，7.45 (d，1H), 7.51 (d, 1H)，7.82 (br. d, 1H)。
實例118A
[1-(2-氯本基)_2_(甲基亞橫酿基)乙基]胺曱酸第三丁基醋 (消旋性非對映異構物混合物) 143 201100392
依實例108A之相同方法，由850 mg (3.55 mmol)實例111A化合 物得到標題化合物：697 mg (理論值之62%)。 LC/MS [方法 4] : Rt = 0.87 + 0.88 min ; m/z = 318 (M+H)+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-de) : δ = 1.36 (s，9H)，2.55 (br. s·，“1.5 Η” (3H第一種非對映異構物))，2.64 (s, “1.5 Η”（3H第二種非對映異構物))，〇 2.81 - 3.15 (m, 2H), 5.22 - 5.38 (m, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 3H), 7.54 (br. d, 1H)，7.75 - 7_87 (m，1H)。
實例119A
[1-0氣苯基)-2-(甲基硫基)乙基]胺曱酸第三丁基酯旋物
依實例109A之相同方法，還原100 mg (0.32 mmol)實例118A化 合物。產生44 mg (理論值之45%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.20 min ; m/z = 302 (M+H)+。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 1.37 (s，9H)，2.11 (s，3H)，2·59 _ 2.72 (m, 2H), 5.05 - 5.17 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.49 (dd，1H)，7.57 (br. d，1H)。 144 201100392
實例120A {2_(曱基績酸基)-1-[2_(二氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基酯
由1.03g(11.0mmol)(甲基磺醯基)曱烷與10g(37mm〇1)實例 〇 15A化合物，依實例117A之相同方法，得到j u g (理論值之82%) 標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.12 min ; m/z = 268 (M+H-BOC)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.35 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.19 (br. d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 5.53 (br. t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 3H), 7.85 (br. d，1H)。
實例121A {2_(曱基續感基)-1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁基g旨
由l.5〇g (l5.9mmol)(甲基磺醯基)甲烷與i.45g (5.31 mmol)實例 11A化合物，依實例117A之相同方法，得到535 mg (理論值之27%) 標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.02 min ; m/z = 368 (M+H)+。 145 201100392 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.48 -3.64 (m，2H)，5.17 (m，1H)，7.56 - 7.70 (m, 3H)，7.70 - 7.78 (m，2H)。
實例122A {2_(二曱基胺磺醯基)小[3-(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
h3c’N、ch: 取含6761^(5.49歷〇1风>^二曱基甲磺醯胺之1〇1111丁1^溶液 於-78°C下’慢慢添加3.43 ml (5.49 mmol) 1.6M正丁基鋰之己烷溶液 混合°於-78。<：下30 min後，添加所得之無色溶液至已先冷卻 至-78°C之含500 mg (1.83 mmol)實例11A化合物之10 ml THF溶液 中。反應混合物再於-78〇C下攪拌30min後，慢慢回溫至RT。 30 min後，再次冷卻至_2〇。〇。添加5 ml濃度10%之氯化錢水溶液中 止反應。以乙酸乙酯稀釋混合物後，以水洗滌2次，以飽和氣化鈉水 溶液洗滌1次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘 質經製備級HPLC純化[方法23]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排 除溶劑。殘質於HV中乾燥，產生296mg (理論值之41%)標題化合 物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.28 min ; m/z = 297 (M+H-BOC)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 2.76 (s, 6H), 3.33 (dd, 1H)，3_53 (dd，1H)，5.01 - 5.11 (m, 1H), 7.56 - 7.69 (m，4H)，7.71 (br. s， 1H)。 ’ 146 201100392
實例123A
[1-(2,3-二氯苯基)乙烧_12_二基]雙胺曱酸第三丁基酯曱基酯
取含192 mg (0.63 mmol)實例40A化合物之5.7 ml二氯甲烷溶 〇液’於室溫下與123 μΐ (0.88 mmol)三乙基胺一起混合後，與58 μΐ (0.75 mmol)氣曱酸曱基酯混合。於RT下攪拌反應混合物一夜後，於 旋轉蒸發器上排除所有揮發性組成份。殘質溶於DMSO，經製備級 HPLC純化[方法20]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，於 HV中乾燥。產生167 mg (理論值之73 %)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.22 min ; m/z = 263 (M+H-BOC)+。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.14 - 3.27 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.07 (br. q, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, ◎ 1H)，7.47 (br. d, 1H)，7.53 (dd, 1H)。
實例124A
[l-(2,3-二氯苯基)乙烧_i,2-二基]雙胺曱酸第三丁基酯乙基酯
147 201100392 由 192 mg (629 μπιοί)實例 40A 化合物與 72 μ1 (755 μιηοΐ)氣甲酸 乙基酯，依實例123Α之相同方法製備184 mg (理論值之78%)標題化 合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.29 min ; ES+ : m/z = 277 (M+H-BOC)+. ES.: m/z = 375 (M-Η)' !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.31 - 7.57 (m, 4H), 7.12 (br. t., 1H), 5.07 (q, 1H), 3.88 -3.98 (m, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 2H), 1.35 (m, 9H), 1.10 (t, 3H)。
實例125A
[2_(胺曱醯基胺基)-l-(2,3-二氣苯基)乙基]胺曱酸第三丁基酉旨
添加實例40A化合物192 mg (0.63 mmol)至llml 7χ/曱醇1 : 2 中’於室溫下依序與0.63 ml (0.63 mmol) 1M鹽酸與166 mg (2.05 mmol)氰酸鉀混合。反應混合物於rt下授拌一夜，於旋轉蒸發 器上排除曱醇。殘質溶於DMSO與經製備級HPLC純化[方法20]。 產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於HV中乾燥，產生177mg (理論值之73%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.05 min ; m/z = 348 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.34 (s, 9H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 6.02 - 6.16 (br.m，1H), 7·3 卜 7.42 (m, 2H)，7·47 - 7.57 (m, 1H), 7·61 (d，1H)。 148
201100392 實例126A {H2,3·二氯苯基)-2-[(乙基胺甲醯基)胺基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
取含192 mg (0.63 mmol)實例40A化合物之5.7 ml二氯曱烷溶液 〇 於RT下與100 μΐ (1.26 mmol)異氰酸乙酯混合。於室溫下攪拌反應混 合物一夜後’於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質溶於DMS〇，經製備 級HPLC純化[方法20]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑。 殘質於HV中乾燥，產生173 mg (理論值之73%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.16 min ; m/z = 276 (M+H-BOC)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.96 (t, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.89 -3.07 (m, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.23 - 3.32 (m, 2H), 4.88 - 4.99 (m, 1H), 5.88 - 6.01 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.60 (br. d, 1H)。
實例127A 3_胺基_3_[3-(三氟曱基)苯基]丙炫^ 1_醇
在冰冷卻及氬氣下’添加1〇 9ml (1〇 94mm〇1)曱硼烷_四氫呋喃 複合物(1M THF溶液）。然後添加850mg (3.65 mmol) 3-胺基-3-[3-(三 氟曱基)笨基]丙酸。5分鐘後，離開冷卻槽，混合物於RT下攪拌一 149 201100392 伏，於回流下4h。冷卻至RT後，添加碎冰直到氣體停止釋出為 止。混合物經1M氫氧化鈉水溶液調成鹼性，加水稀釋至體積約 150m卜以二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾， 於方疋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生744mg (理論值之 85%)標題化合物，純度92%。 LC/MS [方法 4] : Rt = 〇·45 min ; m/z = 220 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d,) ： δ = 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 4.55 (br.s, 1H), 3.97 - 4.04 (dd, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 2H)，2.00 (br. s.，2H)，1.59 - 1.78 (m, 2H)。
實例128A {3-經基-1-[3_(二氟甲基)苯基]丙基)胺曱酸第三丁基酯
取含744 mg (3.39 mmol)實例127A化合物之30 ml二氯曱烷溶 液與1.56ml (6.79mmol)二碳酸二-第三丁酯混合，於室溫下攪拌 3 h。操作時’以1〇〇 mi乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序以各鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氣化鈉水溶液洗滌2次。有機相經硫 酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經製備級HPLC純化[方 法23]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾 燥。產生870 mg (理論值之80%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.03 min ; m/z = 320 (M+H)+. 150 201100392 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6)(主要幾何異構物）：δ = 7.52 - 7.67 (m， 4H), 7.49 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.23 -3.30 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
實例129A 胺曱酸3-胺基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯
Ο 取實例128A化合物827 mg (2.59 mmol)加至100 ml乙腈中。 於-15°C下滴力σ含676 μΐ (7.77 mmol)氣石黃酿基異氰酸g旨之10 ml乙腈 溶液。5 min後，添加50 ml水，混合物再於60°C下擾拌一夜。反應 混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合後，以乙酸乙酯萃取3次。合併之 有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於HV中乾 燥，產生678 mg (全收量)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.06 min ; m/z = 263 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 -〇 7.61 (m, 2H), 6.43 (br. s, 2H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 3.82 (dt, 1H), 3.30 (s, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H)。
實例130A 胺基[3-(二氟曱基)苯基]乙酸乙基酯
151 201100392 取 l_0g(4.83mm〇l)3仁氟甲基)苯基漠、142g(531mm〇1)N_ (一本基亞曱基)甘夂乙自曰、〇 19 mi (〇 193 mmol) 1M三-第三丁基磷 烷(phosphane)之曱苯溶液、55mg (〇1〇mm〇1)雙(二亞苯甲基丙鈀 ⑼、3.08 g (14.49 mmol)填酸鉀與 6 〇4ml (1811 腿〇1)说鹽酸於 2〇 ml脫氣甲笨中，於氬氣下加熱至1〇〇。匸，於此溫度下授拌一夜。再 加0.19ml(0.193mmol)三-第三丁基磷烷(1M曱苯溶液）與55mg (O.lOmmol)雙(二亞苯曱基丙嗣)鈀⑼，混合物於1〇〇〇c下再攪拌 24 h。混合物冷卻至RT，經寅氏鹽過濾。以少量曱苯洗滌寅氏鹽， 減壓排除濾液中之溶劑。為了脫除保護基，殘質溶於50 m丨乙猜，與 15 ml 3M鹽酸混合。2h後’於旋轉蒸發器上排除乙腈部份。水性殘 質加水稀釋至約150 ml體積，以乙醚洗滌3次。水相使用2M碳酸 鈉水溶液調至pH 9後，以二氯曱烷萃取3次。合併之有機相經硫酸 鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生 265 mg (理論值之6.46%)標題化合物’純度約27%，其未再純化即用 於下一個反應。 LC/MS [方法 3] : Rt = 0.63 min ; m/z = 230 (M+H)+。 實例131A Cj [(第三丁氧基羰基)胺基][3-(二氟曱基)苯基]乙酸乙基酯
取實例130八化合物265111呂（1.16111111〇1)於10.21111二氣曱燒中， 與505 mg (2.31 mmol)二碳酸二-第三丁酯於室溫下攪拌3 h。於旋轉 152 201100392 蒸發器上排除溶劑。殘質經製備級HPLC純化[方法20，再採用方法 23]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於Hv中乾 燥。產生62 mg (理論值之29%)標題化合物，純度約49%。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.42 min ; m/z 二 330 (M+H)+。
實例132A
{1-[3_(二氟甲基)苯基]_2_羥基乙基}胺甲酸第三丁基酯
於 RT 下’取 11.97 mg (0.28 mmol)氯化鋰與 10.68 mg (0.28 贿〇1) 鼠删化納於0.25 ml乙醇中擾摔15 min。然後使混合物冷卻至〇〇c。 滴加含62 mg(約0.09 mmol，純度49%)實例131A化合物之0.25 ml 四氫咬喃溶液。於室溫下擾拌混合物一夜。操作時，以冰水冷卻， 使用1M鹽酸調至pH 2。反應混合物經製備級HPLC純化[方法2〇]。 取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，於HV中乾燥。產生 56 mg (純度約45% ’理論值之93%)標題化合物。 O ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (br. s, 9H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 4.49 - 4.64 (m, 1H)，4.82 (t, 1H)，7.01 (Uh-f= 56 Hz，1H)，7·18 - 7.53 (m， 4H)。 ，
實例133A ({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2_[3_(三氟甲基)苯基]乙基}胺磺醯基)胺 甲酸第三丁基酯 153 201100392
ch3 取含110 mg (1.48 mmol)第三丁醇之2 ml二氯曱烧溶液冷卻至 〇°C ’滴加混合含129 μΐ (1.48 mmol)氯磺醯基異氰酸酯之2 ml二氣曱 烧溶液，混合物於RT下攪拌1 h。使用針筒吸取820 μΐ此溶液，滴 加至含90 mg (296 μιηοΐ)實例22Α化合物之2 ml二氣曱烷溶液中。〇 然後添加103 μΐ N，N-二異丙基乙基胺，反應混合物再於室溫下攪拌 2h。於旋轉蒸發器上排除揮發性組成份。殘質溶於少量乙腈，與1 ml 1M鹽酸混合，所得溶液經製備級HPLc純化[方法23]。取含產物 溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生111 mg (理論值之76%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] . Rt = 1.16 min ; m/z = 484 (M+H)+。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.36 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 3.08 -3.23 (m, 2H), 4.70 - 4.82 (m, 1H), 7.50 (br. d, 1H), 7.54 - 7.72 (m, 5H), O 10.91 (br. s，1H)。
實例134A N-{2-胺基-2_[3-(三氟曱基)苯基]乙基j硫酸二醯胺
154 201100392 取含100 mg (0.20 mmol)實例133A化合物之2 ml二氯甲燒溶液 與2 ml 4M鹽酸之二畤烷溶液混合，混合物於RT下攪拌2h。以乙 酸乙酯稀釋’與濃度10%碳酸氫納水溶液混合。驗性水相經乙酸乙 醋萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶 劑。殘質為標題化合物(53 mg，理論值之92%)。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = ca. 2.66 (br. s, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 6.60 (br. s, 3H), 7.52 - 7.64 (m, 2H)，7.68 (br· d，1H), 7.75 (br. s，1H)。
實例135A {2’基-1-|>(三氟曱基;)苯基]乙基）曱基胺曱酸第三丁基酯
於冰冷卻下添加438 ml曱硼烷-四氫呋喃複合物(1MTHF溶液， ❹438mmol)。然後分批添加35g (11〇mm〇1) N B〇c_2_(3_三氟甲基苯 甘胺酸。於RT下攪拌反應混合物2h後，小心與碎冰混合。 f體3止釋出後，於旋轉蒸發器上排除溶劑。水性殘質與飽和碳酸 氫鈉溶，混合，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水， 於旋轉絡發11上排除溶劑。殘質溶於乙腈錢度2.5%雜氫鈉水溶 液中然後添加25.18ml (109.62mmol)二碳酸二-第三丁酯，混合物 =RT下攪拌3h。於旋轉蒸發器上排除乙腈。殘質經乙酸乙酯萃取3 人I碎1酸納脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質再與438 ㈤甲删烧_四氫咬喃複合物(1MTHF溶液，438mm〇1)，於7〇π下擾 155 201100392 拌3h。再次操作，添加過量4N鹽酸之二畤烷溶液以完成操作混合 物’攪拌一夜。然後於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於HV中乾燥 後’再度與400 ml曱硼烧-四氫呋喃複合物(1M THF溶液，4〇〇蠢〇1) 汁匕5擾摔伙。然後如上述再操作一次，與！25.18 ml (109.62 mmol) 二碳酸二·第三丁酯反應。操作後所得粗產物經製備級HPLC純化。 於HV中乾燥’產生10.2 g (理論值之29〇/0)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1,24 min ; m/z = 220 (M+H-BOQ+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.53 - 7.68 (m, 4H), 5.20 (br.s, 0.5H (rotamer)), 5.04 (t, 1H), 5.03 (br. s, 0.5H (rotamer)), 3.77 - 3.98 (m, 2H), 2.60 - 2.83 (br.s，3H), 1.37 (br. s, 9H)。
實例136A {2-(胺績醯基氧)_丨_[3_(三氟甲基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯
取171 μΐ (L97mmol)氯磺醯基異氰酸酯於氬氣與〇〇c下，在激 烈攪拌下與74 μΐ (1.97 mmol)無水曱酸混合。添加後，反應混合物在 數秒内固化。添加2 ml二氯甲烷。反應混合物再於〇〇c下攪拌1 h 後，於RT下8 h。然後再冷卻至〇。(：，與含400 mg (1.31 mmol)實例 59A化合物與丨59 μΐ (1.97 mmol)吡啶之2 ml二氣曱烷溶液混合。離 開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混合物一夜。操作時，添加5 ml水與5 201100392 ml乙酸乙酯。l〇min後，混合物經loo mi乙酸乙酯稀釋，以水洗滌 2次，以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉 蒸發器上排除溶劑。殘質經製備級HPLC純化[方法1〇]。取含產物溶 離份於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生260 mg (理論值 之52%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.21 min ; ESIneg. : m/z = 383 (M-Η)-。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.67 (s, 5H), 7.55 (s, 2H), 4.96 (d, 1H)，4.08 - 4.18 (m，2H), 1.21 -1.44 (m，9H)。
®實例137A {2-胺基三氟甲基)苯基；I乙基}胺甲酸乙基酯鹽酸鹽 (非消旋性對映異構物混合物)
xHCI
取含527 mg (1·40 mmol)實例103A化合物之9.6 ml二氯曱烷溶
液於RT下與9.4 ml (37mmol)4M鹽酸之二哼烧溶液混合’攪拌 1 h °然後於旋轉蒸發器上排除所有揮發性組成份。殘質於Hv中乾 燥’產生437 mg (理論值之94%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.31 min ; m/z = 277 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-c^) ： δ = 1.09 (t, 3H), 3.38 - 3.59 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 7.73 -7.81 (m，2H)，7.87 (br· s，1H)，8.56 (br. s, 3H)。 依實例137A製備下列實例。產量分別超過理論值之94% : 157 201100392 實例編號 名稱與結構式 反應物編 號 分析 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 138A {2-胺基-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸曱 基酯鹽酸鹽 -(非消旋性對映異構物混合物) xHCI F NH2 102A LC/MS [方法 2] : Rt=1.16 min；m/z = 263 (M+H)+. !H-NMR ： δ = 3.40-3.59 (m, 2H)，3.50 (s，3H)，4.42 - 4·51 (m， 1H), 7.37 (br. t, 1H), 7.65-7.72 (ms 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.89 (br. s，1H)，8.62 (br. s, 3H)。 139A 1-{2-胺羞 脲鹽酸鹽 {非消旋t \\ t-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基卜3-乙基 生對映異構物混合物) xHCI nh2 104A LC/MS [方法 2] : 1^=1.18 min ； m/z = 276 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 0.95 (t, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.50 -3.62(m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 5.95 - 6.18 (br. s, 2H), 7.64 -7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.87 (br. s, 1H), 8.45 - 8.66 (br m, 3H)。 140A 3-{2-胺 | D坐咬-2-® i非消旋i F F+ H[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-l，3-哼 号鹽酸鹽 生對映異構物混合物) NH2 xHCI fV"l 106A LC/MS [方法 3] : Rt = 0.56 min ; m/z = 275 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 3.43 - 3.56 (m, 3H)，3.67-3.75(m，lH)，4.18· 4.30 (m，2H)，4.67 - 4_76 (m，1H)， 7.72 (t, 1H), 7.81 (br. d, 1H), 7.86 (br. d, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.61 (br. s，3H)。
158 201100392
實例編號 名稱與結構式 反應物編 號 分析 'H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) 141A 1-{2-胺』 啶-2-酮鹽 {非消旋也 F 小 β-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}咪唑 酸鹽 t對映異構物混合物、 NH2 X HCI Η 107A 'H-lsnVIR： 5 = 3.13-3.33 (m, 4H), 3.36 - 3.60 (m, 2H)S 4.55 -4.70 (m, 1H), 6.55 (br. s, 1H)S 7.66 - 7.73 (m，lH)，7.75-7.81 (m，1H)，7.82 - 7.89 (m，1H)，7.98 (br. s, 1H), 8.44 - 8.69 (br. m, 3H)。 142A 2-(曱基碗 鹽 基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺鹽酸 F F>VspF NH2 xHCI Μ 、ch3 109A LC/MS [方法 5] : Rt = 0.61 min ； m/z = 236 (M+H)+. ^-NMR : δ = 2.07 (s, 3H)，3.02 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H)S 4.55 (br. t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.83 (br. s, 3H)。 143A 1-[2-胺基-2-(2-氣苯基)乙基]脲鹽酸鹽 Cl NH2 xHCI fjfl hn^nh2 0 114A LC/MS [方法 2] : Rt= 0.22 + 0.73 min ； m/z = 214 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 3.35 - 3.45 (m5 1H), 3.48 -3.58 (m, 1H)S4.65-4.75 (m, 1H), 6.30 (br. s.5 1H)S 7.39 - 7.50 (m，2H)，7_54 (dd， 1H), 7*74 (br. d, 1H), 8.66 (br. s., 3H)。（NH2可能在水之寬訊號 下方（5.5 — 5.9 ppn^)。 144A N-P-胺基 鹽 .-2-(2-氣苯基）乙基]甲磺醯胺鹽酸 Cl NH2 xHCI 〇々、CH3 115A iH-NMR : δ = 2.91 (s，3H)，3.35 -3.49 (m, 2H), 4.70-4.77 (m5 1H)，7.42 - 7.53 (m，3H)，7.56 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.75 (br. s.5 3H)。 145A Ν·[2-胺基-2-(2-氯苯基）乙基]乙磺醯胺鹽酸 鹽 116A 'H-NMR： 5 = 1.14 (t5 3H), 2.90-3.05 (m，2H)，3_35 · 3_49 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.71 (br_ s” 3H)。 159 201100392 實例編號 名稱與結構式 反應物編 號 分析 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) Cl NH2 X HCI //。 V 〜CH3 146A 1-(2-氣苯基)-2-( f Cl ό 基續醯基)乙胺鹽酸鹽 NH2 x HCI Of° ch3 117A LC/MS [方法 2] : Rt = 0.81 min ； m/z = 234 (M+H)+. h-NMR: S = 3.01(s，3H)，3.85 (dd，1H)，3.96 (dd，1H)，5.18 (t， 1H); 7.43-7.61 (m,3H), 7.78-7,85 (m，1H)，8.81 (br. s，3H)。 147A 1-(2-氣苯基)-2-(曱 Cl ό 基硫基)乙胺鹽酸鹽 NH2 X HCI rS S、ch3 119A 'H-NMR ： δ = 2.06 (s, 3H), 2.99 (dd，1H), 3.07 (dd, 1H), 4.79 (t， 1H), 7.40-7.52 (m5 2H), 7.55 (dd，1H)，7.76 (br. d, 1H)，8.72 (br_ s, 3H) 〇 148A 2-(甲基磺醯基 酸鹽 F F、 ζ )-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺鹽 /F NH2 xHCI ch3 120A LC/MS [方法 5] : Rt = 0.32 min ； m/z = 268 (M+H)+. b-NMR : δ = 3.07 (s，3H)，3.90 -4.06 (m，2H)，4.98 (dd，1H)， 7.68 (t，1H), 7.80 - 7.91 (m，2H)， 8.04 (d, 1H)，8.96 (br. s·，3H)。 149A 2-(曱基磺醯基 酸鹽 A )-l-[3-(三氟曱基)苯基]乙胺鹽 NH, xHCI ^ 〇^Γ° ch3 121A LC/MS [方法 4] : 1^ = 0.43 min ； m/z = 268 (M+H)+. taMR： 6 = 3.01 (s, 3H)53.84 (dd，lH)，4.03(dd，lH)，5.01(t， 1H)，7.71 (t，lH)，7_82(d，1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.75 (br. s.，3H)。 150A 2-胺基-Ν,Ν-二甲基-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙 磺醯胺鹽酸鹽 122A LC/MS [方法 4] : 1^ = 0.60 min ； m/z = 297 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 2.72 (s, 6H), 3.73 -3.88 (m, 2H), 4.87 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.03 (s，1H), 8.74 (br. s，3H)。 160 201100392
實例编號 名稱與結構式 反應物编 號 分析 ^-NMR (400 MHz, DMSO-dfi) F ΝΗ, X HCI L：^xl o=s=〇 h3c’N、ch3 151A [2-胺基-2-(2,3-二氣苯基)乙基]胺曱酸曱基 酯鹽酸鹽 Cl NH2 xHCI 丫?h3 ^ HN丫0 123Α LC/MS [方法 5] : 1^ = 0.56 min ； m/z = 263 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 3.36-3.44 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H)，4_77 - 4.87 (m, 1H), 7.41 (br· t，1H)，7.51 (t，1H)，7.66-7.76 (m，2H), 8.67 (br. s.，3H)。 152A [2-胺基-2-(2,3-二氣苯基)乙基]胺曱酸乙基 酯鹽酸鹽 Cl NH2 X HCI ciyVS rCHs ^ hn丫。 124Α LC/MS [方法 5] : Rt = 0.64 min ； m/z = 277 (M+H)+. ]H-NMR ： δ = 8.67 (br. s.s 3H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (t, 1 H)，7.36 (t, lH)，4.77-4.88(m，lH),3.86-4.07 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。 153A l-[2-胺基-2-(2,3-二氣苯基)乙基]脲鹽酸鹽 Cl NH2 X HCI c'VrS hn^nh2 τ 0 125Α LC/MS [方法 5] : 1^ = 0.35 min ； m/z = 248 (M+H)+. 'H-NMR ： 6 = 3.36-3.45 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 4.71 -4.82(m，1H)，5.4-5.8(極寬 s, 2H)，6.23 (br. t，1H)，7.51 (t，1H)， 7.63 - 7.75 (m, 2H), 8.53 - 8.73 (m，3H)。 154 A 1-[2-胺基 酸鹽 α、 -2-(2,3-二氣苯基)乙基]-3-乙基脲鹽 Cl NH2 X HCI 广3 ΗΝ^,ΝΗ Τ 126Α LC/MS [方法 5] : R^O.55 min ； m/z = 276 (M+H)+. !H-NMR ： δ = 0.96 (t5 3H), 2.90 -3.09 (m，2H)，3.36 3·47 (m，1H)， 3.48 - 3.55 (m，1H)，4.78 (d，1H), 6.05 (br. s., 1H), 6.13 (br.t, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.62 - 7.75 (m，2H)，8.49 - 8.77 (m，3H)。 155 A 2-胺基-2-[3-(二氟曱基)苯基]乙醇鹽酸鹽 132Α ]H-NMR ： 5 = 3.66-3.81 (m, 2H), 4.32 - 4.44 (m, 1H)S 5.56 (br. s，1H)，7.06 (t，1H)，7.28-7.77 (m，4H)，8.39 - 8.64 (m，3H)。 161 201100392 實例編號 名稱與結構式 反應物編 號 分析 'H-NMR (400 MHz, DMSQ-dfi)
xHCI
156 A
2-(甲基胺基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙醇鹽酸 鹽F F、
xHCI
135A LC/MS [方法 5] : Rt = 0.41 min ； m/z = 220 (M+H)+. !H-NMR： 5 = 9.51(br. s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 -7.82 (d, 1H)S 7.66-7.73 (t, 1H), 5.69 (ms 1H)S 4.42 (br. s5 1 H), 3.79 - 3.93 (ms 2H), 3.57 (s, 1H), 2.42 (ss 3H)。
157A 胺磺酸2-胺基-2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基酯 鹽酸鹽
O
136A LC/MS [方法 2] : 1^=1.07 min ； m/z = 285 (M+H)+. ^-NMR ： δ = 8.84 (br. s., 2H), 7.98 (s5 1H), 7.61 -7.92 (m, 5H), 4.85 (ts 1H), 4.29-4.46 (m, 2H)。
實例158A 5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3- 〇
162 201100392 取實例3八化合物1.〇8以3.3酿〇1)溶於111111取_二甲基乙醯 胺。減壓排除溶液中之大氣氧，並經氬氣飽和。於氬氣下，在此溶 液中添加211^(0.033!«111〇1)釘複合物此(：：1(對_甲基里丙基苯)[(!§幻_ Ts-OTEN)] (CAS No.㈣39馨5)。然後添加 〇 63 ml (16 6 腿〇1)甲酸 與0.27ml (1.91 mmol)二乙基胺之混合物，所得混合物於室溫下及沒 有空氣下攪拌48 h。操作時，添加混合物至1〇 ml 〇 1N鹽酸，以2〇 ml乙酸乙醋萃取2次。合併之有機机經飽和碳魏納水了容液洗務， 經硫_脫水，過賴減壓濃縮。粗產物經⑦膠層析法純化(溶離 液· 1.環己烷/乙酸乙酯3 : 1，2.環己烷/乙酸乙酯i :丨）。產生 830 mg (理論值之81%)目標化合物。 採用方法27c之層析法測定之對映異構性超量為％%沈。 (S)-對映異構物：Rt = 5.73 min
(R)-對映異構物：Rt = 6.82 min 實例159A
[(第二丁氧基幾基)胺基](3-氯氟笨基)乙酸
O ^ H3C\^H3
V 取5g (24.56mm〇l)3-氣Hdl-苯基甘胺酸懸浮於二4烧與 147 濃度5%碳酸氫納水溶液中。然後添加5 % g (24·56圓叫二碳 5一-第二丁酯。於室溫下攪拌懸浮液-夜。添加乙酸乙酯至白色懸 浮，中if同檀拌此等成份’抽吸過滤賴。萃取母液。水相再經 乙I乙Sa萃取一次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸 163 201100392 發器上濃縮。於HV中乾燥’產生〇.59g (理論值之7.7%)標題化合 物。 水相經1M鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取2次。萃液經硫酸納脫 水，過渡，於旋轉蒸發器上濃縮。於HV中乾燥，產生5 〇5 g (理論 值之65.4%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 2.08 min ; m/z = 204 (M+H)+。
實例160A
[1-(3-氯_2-氟苯基)-2-羥基乙基]胺曱酸第三丁基酯
取實例159人化合物2笆（6.59_〇1)於氬氣下溶於2〇1111™?。 溶液冷卻至0°C ’滴加〇.918ml (6.59mmol)三乙基胺與〇.94ml (7.24 mmol)氯甲酸異丁基酯❶反應混合物隨後於〇〇c下撥拌1 h。懸 浮液隨後經Seitz玻璃料過濾至冷卻之燒瓶中，以少量THF洗滌。在 第二個燒瓶中添加含747mg (19_76mmol)氫硼化鈉之3 ml水，以冰 冷卻。在激烈擾拌下慢慢滴加遽液。1h後，反應物小心與飽和碳酸 氫鈉水溶液混合。以30 ml乙酸乙酯萃取。有機相再經飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌一次’以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。經硫酸鈉脫水， 過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生1.74 g (理論 值之75%)標題化合物，純度約83%。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.99 min ; m/z = 290 (M+H)+. 201100392 W-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 1·43 (s，9H)，1.90 - 1.98 (m 1H) 3 7 3.93 (m，2H)，5.01 - 5.12 (m，1H)，5.32 - 5.42 (m，1H)，7.08 (t 1H) 7 1H)，7.30 - 7.37 (m，1H)。 ， ’ . （t，
實例161A 〇
2-胺基-2-(3-氯-2-氣苯基)乙醇鹽酸 CI
取實例160A化合物1.74 g (6.01 mmol)加至20 mi -畜田 一乳T院。添 加22 ml (88.00 mmol) 4M鹽酸之二噚烷溶。於室溫下攪拌丨^後 應混合物於旋轉蒸發器上蒸發至乾，於HV中乾燥。盡斗，反 ’、 座王U8g (理 論值之88%)標題化合物，純度約87%。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.27 min ; m/z = 190 (M+H)+.
實例162A 胺曱酸2-胺基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙基酯鹽酸鹽
於氬氣下’取實例160A化合物243 mg (0.84 mmol)加至10 ml 乙腈中。然後於-15°C下滴加i〇2 μΐ (1.17 mmol)氯磺醯基異氰酸酯。 30 min後’反應溶液與20 ml水混合，於60。(：下加熱一夜。反應混 165 201100392 合物冷卻，加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取。有機相 經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質溶於4 mi二 氣曱烧，與4 ml 4M鹽酸之二$烧溶液混合。立即有沉澱形成。隨後 攪拌10 min，反應物於旋轉蒸發器上排除溶劑。於中乾燥，產生 219 mg (理論值之77%)標題化合物，純度79〇/0。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.27 min ; m/z = 233 (M+H)+.
實例163A N-烯丙基-2_(2-漠_4·氣苯曱醯基)肼甲酸胺
取lO.Og (40.1mmol)2-溴-4-氯苯醯肼懸浮於50aC之1〇0 ml THF，與3.59 ml (40.9 mmol)異氰酸烯丙酯之50 ml THF溶液混合。 續於50°C下攪拌16h。使反應物冷卻至RT，以50 ml乙醚稀釋。抽 吸滤出沉澱固體，以少量乙醚洗滌，於HV中乾燥。產生Π.30 g (理 論值之85%)標題化合物。 LC/MS [方法 6] : Rt = 1.81 min ; m/z = 332 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.69 (t, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.76 - 5.88 (m, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)，10.07 (s，1H)。
實例164A 4-稀丙基-5-(2->臭-4-亂本基)-2,4-·一 166 201100392
取實例 163A化合物 li.3g (33.98mmol)溶於 61ml (183.47mmol) 3M氫氧化鈉水溶液，於回流下加熱36h。反應物冷卻，過濾排除細 沉版，濾液在冰冷卻下與28 ml (169.88 mmol)半濃縮之鹽酸混合至 O pH 10。抽吸濾出反應物’使用曱醇溶析出沉澱中之產物。於旋轉蒸 發态上排除曱醇。殘質於HV中乾燥。產生9.78 g (理論值之69%)標 題化合物，純度75%。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.88 min ; m/z = 314 與 316 (M+H)+. ]H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 4.19 (d, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.64 - 5.74 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.45 (br. s” 1H)。
實例165A 〇 [4-稀丙基-3-(2-溴-4-氯苯基)-5-侧氧基-4,5-二氬-111-1，2,4-三唾-1-基]乙 酸甲基酯
取實例164Α化合物9.78 g (約23.32 mmd，純度75%)溶於75 ml 乙腈。然後添加 3.55 g (25.65 mmol)碳酸鉀與 2.46 ml (27.98 mmol) 167 201100392 氯乙酸甲基酯。於回流下攪拌混合物5小時。冷卻後，抽吸過濾。 濾液於旋轉蒸發器上少量濃縮後，以30 ml乙酸乙酯稀釋，以各 30ml 1M鹽酸與飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過 遽’於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經矽膠層析法純化(溶離：環己 烧/乙酸乙酯2 : 1)。產生7·1 g (理論值之79%)標題化合物。 LC/MS [方法 6] : Rt = 2.37 min ; m/z = 386 (M+H)+.
實例166A
[4-烯丙基-3-(2-溴斗氯苯基)_5_侧氧基_4,5_二氫―丨叫，2,4·三嗤]、基化 酸
取實例156A化合物4g (10_35mmol)溶於30 ml曱醇，與 15.5 ml (15.52mmol) 1M氫氧化鐘溶液混合。混合物於下搜掉 2h。於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經100 ml水稀釋，以2〇 ml乙 酸乙酯洗滌後，以1M鹽酸酸化。再以50 ml乙酸乙酯萃取。右她 1機相 經硫酸鈉脫水，過濾’於旋轉蒸發器上濃縮，於HV中乾燥。產生 3.61 g (理論值之94%)標題化合物。 LC/MS [方法 3] : Rt = 0.99 min ; m/z = 372 與 374 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 4.21 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.94 (d 1H) 5.09 (d, 1H)，5.63 - 5.76 (m, 1H), 7.31 - 7.43 (m，2H)，7.71 (s，1H)。 ’ 168 201100392
實例167A 2- [(5_氯_2_嘆吩基豫基]_N_(2_甲氧基乙基瓣甲酿胺
CI
NH HN Η r—〇- -CH,
取3’lg (l7.55mm〇i)5_氣噻吩_2_甲肼大約均勻懸浮於5〇〇c之 30ml無水THF中。然後添加h81 g⑽❹晒吨異氛酿基_2_甲氧 〇基乙烧之30 ml THF溶液。混合物於5〇〇c下攪拌2 5 h。冷卻至RT 後’於旋職發ϋ上排除溶劑，殘f與乙醚混合。抽吸遽出結晶， 以乙醚洗滌’於HV中乾燥。產生4.87g (理論值之1〇〇%)標題化合 物。· ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) ： δ = 3.14 - 3.21 (m, 2Η), 3.28 - 3.36 (m, 5H), 6.52 (br. s., 1H), 7.22 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 ’
實例168A
5_(5_ 氯-2_D塞吩基)_4_(2_ 曱氧基乙基)_2,4-二氫 _3H-1，2,4-三嗤-3-_
取實例 167A 化合物 4.85 g (17.46 mm〇l)溶於 17 ml (52.39 mmol) 3M氫氧化納水溶液，回流加熱i68h。此期間，在16、40、64與 88小時後’每次添加’總共104.76 mmol)氫氡化鈉 169 201100392 固體。反應物使用1M鹽酸酸化至pH 1〇，混合物經3〇 ml乙酸乙醋 萃取2次。合併之有機相經硫酸納脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除 溶劑，於HV中乾燥。產生2.44 g (理論值之54%)標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.20 (s, 3Η), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)，7.24 (d，1H)，7.51 (d，1H)，12.04 (s，1H)。 實例169A [3-(5-氣-2_噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-侧氧基-4,5-二氫-1H-1，2,4-三 唑-1-基]乙酸乙基酯
取實例 168A 化合物 2.4 g (9.24 mmol)與 2.55 g (18.48 mmol)碳酸 鉀懸浮於48 ml乙腈中。然後添加1_〇8 ml (10.17 mmol)氯乙酸乙基 酯’混合物於80°C下回流加熱4.5 h。再加113 mg (0.92 mmol)氯乙 酸乙基酯’於80°C下攪拌2h。懸浮液經矽膠層過濾，以乙酸乙酯υ 洗滌，濾液於旋轉蒸發器上濃縮，於HV中乾燥。產生3.24 g (理論 值之100%)標題化合物。 LC/MS [方法 6] : Rt = 2.42 min ; m/z = 346 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.21 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (t, 2H)，3.99 (t，2H)，4.15 (q，2H), 4.65 (s, 2H)，7.27 (d, 1H)，7.58 (d，1H)。 170 201100392
實例170A 唑-1-基]乙酸 [3-(5-氣_2-n塞吩基)_4♦曱氧基乙基)_5·侧氧基_4,5_二氮-脱从三
〇 取實例169A化合物3.2 g (9.25 mmol)溶於28 ml甲醇。然後添 加2.82 ml濃度20%氫氧化鉀水溶液。混合物於RT下攪拌2 h。於旋 轉蒸發器上濃縮曱醇部份至一半體積。混合物經水稀釋，以15 ml乙 酸乙酯萃取一次。水相經920 μΐ濃鹽酸酸化，以15 ml乙酸乙酯萃取 2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶 劑。於HV中乾燥，產生2.34 g (理論值之80%)標題化合物。 LC/MS [方法 6] : Rt = 2.05 min ; m/z = 318 (M+H)+。 ^NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 3.20 (s，3H)，3.55 (t，2H)，3.99 (t， 〇 2H)，4.53 (s，2H)，7.27 (d, 1H)，7.58 (d，1H)，13.14 (br. s.，1H)。
實例171A 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸曱基酯
171 201100392 取l.Og (4_10mmol)3-胺基-3-(2-曱氧基苯基)丙酸甲基酯懸浮於 25 ml二哼烧與27.5 ml濃度5%碳酸氫納水溶液中。然後添加0 89 g (4.10 mmol)二碳酸二-第三丁酯。混合物於RT下授拌一夜。白色懸浮 液與50 ml水混合’以25 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫 酸鎂脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。產生1.34 g (理論值之 100%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.06 min ; m/z = 310 (M+H)+。
實例172A
[3-羥基-1-(2-曱氧基苯基)丙基]胺曱酸第三丁基酯
取實例171A化合物1.34 g (4.33 mmol)溶於1〇 mi二曱氧基乙 烷’與246 mg (6_50 mmol)氫硼化鈉及37 mg (0.87 mmol)氣化鋰混 合。混合物於85°C下加熱16h。操作時，冷卻至RT，小心與1〇 ml 飽和酒石酸鉀納水溶液混合。以20 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機相經硫酸鎂脫水’過濾’於旋轉蒸發器上排除溶劑。粗產物經石夕 膠層析法純化(溶離液：環己烧/乙酸乙酯9 : 1，7 : 3)。產生348 mg (理論值之29%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.90 min ; m/z = 282 (M+H)+。
實例173A 3-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙烧-1-醇鹽酸鹽 172 201100392
取實例172A化合物100 mg (0.36 mmol)溶於2 ml二氣甲燒，添 加1.63 ml (6.52 mmol) 4M鹽酸之二崎烷溶液。該黃色溶液隨後於室 溫下攪拌1 h。反應混合物於旋轉蒸發器上蒸發至乾，於HV中乾 〇燥。產生88 mg(理論值之100%)標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) · δ = 1.90 - 2.11 (m, 2Η), 3.28 - 3.44 2Η)，3.83 (s, 3Η), 4.52 - 4.61 (m，1Η), 4·76 (br. s” 1Η)，7.02 (t，1Η)，7.09 (d，1H), 7.40 (t，2H)，8.21 (br. s.，3H)。
實例174A 胺曱酸3-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙基酯鹽酸鹽
於氬氣下，添加實例172A化合物242 mg (0.86 mmol)至12讲1 乙腈中，於-15°(：下滴加混合1〇5 4(1.2〇111111〇1)氯磺醯基異氰酸_。 反應混合物於-l〇°C下攪拌30分鐘。然後添加12 ml水，混合物於 60°C下攪拌一夜。反應混合物冷卻，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調成 鹼性’以10 ml乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，經硫酸鎂脫水，適 173 201100392 濾’於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘·6ιη14Μ鹽酸之二你溶液混 合’組成，共_拌1G分鐘’混合物於旋轉蒸發器上濃縮。殘質^ HV中乾燥。產生186mg (理論值之83%)標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.03 - 2.29 (m, 2Η), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.49 - 4.61 (m, m), 6.98 - 7.13 (m, 2H), 7.34 - 7.46 (m 2H)，8.23 (br_ s” 1H)，8·35 (br. s.，2H)。
實例175A 2_胺基_2·(2,3-二氯苯基)乙醇
取1.〇g(4.54mm〇l)胺基·(23^氯苯基）乙酸與1818ml (18.18mmol)曱硼烷_THF複合物(1M THF溶液)於室溫下共同攪拌至 反應完成為止。操作時，添加碎冰。氣體停止釋出後，混合物使用 1M氫氧化鈉水溶液調整至pH 9_1〇，以第三丁基曱基醚萃取3次。 合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。於 中乾燥，產生880 mg (理論值之91%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 0.39 min ; m/z = 206 與 208 (M+H)+.
實例176A 0(4-氣苯基)_5_側氧基冰(3,3,3_三氟丙基)_4,5_二氫心叫，^三唑-^ 基]乙酸曱基酯 174 201100392
取實例 76A 化合物 l,2g (3.32mm〇l)、150mg 鈀/碳(5%)與 150 ml甲醇於標準氫氣壓下氫化。操作時，濾出觸媒，濾液於旋轉蒸發 〇器上濃縮。粗產物經製備級HPLC純化(方法20)。合併產物溶離份， 於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產生890 mg (理論值之 73%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.00 min ; m/z = 364 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.55 - 2.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)? 4.01 (t, 2H), 4.70 (s, 2H)，7.61 - 7.72 (m, 4H)。
實例1T7A
[3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氣丙基)_4,5-二氫-1H-1，2,4-三唾-1_ ❹基]乙酸
取實例176A化合物1.27g (3.49mmol)加至2〇〇 mi曱醇與 100ml水中。然後添加6.98 ml (6.98 mmol) 1M氫氧化鐘水溶液。混 175 201100392 合物於RT下授拌2h。純化時，添加15 ml IN鹽酸，於旋轉蒸發器 上排除混合物中之甲醇。殘質經l〇〇ml水稀釋’以乙酸乙酯萃取3 次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶 劑’於HV中乾燥。產生U1 g (理論值之91%)標題化合物。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.92 min ; m/z = 350 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.55 - 2.68 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.56 (s，2H)，7.61 - 7.72 (m，4H)，13.12 (br. s.，1H)。 ’
實例178A 2命基_1-[2_(二氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸第三丁基酯淡锊足韓场
-CH, 'CH, 。取《52.8/實例62A化合物經對掌性製備級HPLC分離[方: HPLa^T^溶離出之對映異構物(21g)。依據對掌性分析; HPLC(方法 34)為 93% ee。
對掌^分析級HPLC [方法34] : Rt= 1J4 min。
农後溶離出之對映異構物參見實例179A。 實例179 A { I基1-[2-(二氟曱基)苯基]乙基曱酸第三丁基_轉顯⑽
〇^H 176 201100392 由52.8 g實例62A化合物依方法％分離得到最後溶離出之對映 異構物(18.9 g，99.7% ee)。 、 對掌性分析級HPLC [方法34] . Rt = 2.48 min。 LC/MS [方法 3] : Rt = 1.13 min ; m/z = 206 (M-BOC)+。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 1.35 (s，9H), 3.36 3.50 (m，2H) 4.90 - 5.01 (m, 2H)，7.37 - 7.48 (m，2H)，7.61 - 7.70 (m，4H)。 進一步由混合之溶離份於相同條件下分離，再產生4 〇g第二種 a對映異構物，99.5% ee。 〇
實例180A 胺甲酸2-胺基-2-[2-(三氟曱基)苯基]乙基g旨鹽酸鹽清辦吴择齡仍
F
F
NH2 X HCI 於氬氣下，添加實例179A化合物250 mg (0.82 mm〇l)至9.76 ml 乙腈中。於-15°C下滴加ΐ〇〇μΐ (ι.ΐ5_〇ι)氯磺醯基異氰酸酯。 30 min後，反應溶液與20 ml水混合，於6〇〇c下加熱一夜。反應物 冷卻，加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取2次。合併之有 機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾 燥’產生220mg(理論值之100%)標題化合物。 LC/MS [方法 4] : Rt = 〇·39 min ； m/z = 249 (M+H)+.
實例181A
[(第三丁氧基羰基)胺基](2,3-二氯苯基)乙酸 177 201100392
取500 mg (2.27 mmol)胺基(2,3-二氯苯基)乙酸懸浮於5 ml二今 烷與濃度5%碳酸氫鈉水溶液中。然後添加522 μΐ (2.27 mmol)二碳酸 二-第三丁酯。反應物於RT下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯萃 取2次。水相經1M鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相 經硫酸納脫水，過濾’於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中乾燥，產 生703 mg (理論值之94%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.02 min ; m/z = 318 與 320 (M-Η)·。
實例182A
[1-(2,3-二氣苯基)-2_經基乙基]胺曱酸第三丁基醋
於氬氣下及冷卻至0。(：下，取實例181A化合物7〇2mg (2.19麵〇1)溶於7 1111丁11?。然後滴加3〇6 01(2.19111111〇1)三乙基胺與 313μ1 (2.41mm〇l)氯曱酸異丁基酯。懸浮液於〇(3(：下攪拌lh Seitz玻璃料過渡至冷卻之燒瓶中，以少量ΤΗρ洗滌。所得濾液慢慢 滴加至已冷部至〇。(：之含249 mg (6.58 mmol)氫蝴化納之15 ml水溶 液中。1h後，反應物小心與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯 萃取。有機相亦經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，以飽和氯化鈉水 溶液洗蘇-次。經硫酸鈉脫水，過遽，於旋轉蒸發器上排除溶劑。 178 201100392 於HV中乾燥，產生537mg (理論值之56%)標題化合物，純度 70% 〇 LC/MS [方法 4] : Rt = 1.02 min ; m/z = 306 與 308 (M+H)+。
實例183A 胺甲酸2-胺基-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯
於鼠氣下’取實例182A化合物290 mg (約0.95 mmol)加至5 ml 乙腈。於-15°C下滴加115 μΐ (1.33 mmol)氯磺醯基異氰酸酯。30 min 後，反應溶液與20 ml水混合，於的。(：下加熱一夜。反應混合物冷 郃，加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。以2〇 ml乙酸乙酯萃取2次。合併 之有機相經硫酸鈉脫水’過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HV中 〇乾燥，產生17611^(理論值之66%)標題化合物’純度89〇/〇。 LC/MS [方法 2] : Rt = 1.07 min ; m/z = 249 (M+H)+。
實例184A 胺甲酸2-胺基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯
〇 179 201100392 於氬氣下，添加實例59A化合物93 mg (0.31 mmol)至4 ml乙腈 中。於-15。(：下滴加37 41(0.43111111〇1)氯磺醯基異氰酸酯。3〇111111 後，反應溶液與8 ml水混合，於00°C下加熱一夜。反應混合物冷 卻’加至飽和碳酸氫鈉溶液中。以1〇 ml乙酸乙酯萃取2次。合併之 有機相經硫酸鈉脫水，過濾’於旋轉蒸發器上排除溶劑。於HY中乾 燥’產生66 mg (理論值之64%)標題化合物，純度73%。 LC/MS [方法 3] : Rt = 〇.5〇 min ; m/z = 249 (M+H)+。
實例185A
[4-(4-氣本基)-2-侧氧基-3-(3,3,3-三氟-2-經基丙基)_2,3-二氫-出-口米σ坐-❹ 對映異構物混合物、
取 l.Og (3.75mm〇l) [4-(4-氯苯基)·2-侧氧基_2,3-二氫-1Η-咪唑-1-基]乙酸曱基酯（依據WO 2007/134862實例323Α製備)溶於含796 mg (4.13 mmol) 3-溴-l，l，i_三氟丙烷_2-醇之50 ml丙_溶液中，於室溫下 添加1.47 g (4.50 mmol)碳酸絶’混合物於回流下加熱16tl。操作時， 冷卻至RT ’與50ml水混合。添加1M鹽酸中和，以5〇 mi乙酸乙醋 萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經 製備級HPLC純化[方法19]。產生171 mg (理論值之13%)目標化合 物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.02 min ; MS [ESIpos] : m/z = 365 (M+H)+ 180 201100392
實例186A 乙基胺曱酸2-[(第三丁氧基裁基)胺基]_2识三ι甲基)苯基]乙基醋 (純對映異構性)
。 添加379 W (4.78mmo丨)異氰酸乙基酯至含365 mg (1.20 mmol)實 例179A化合物與15 mg (〇·ΐ2 mm〇l)4-二甲基胺基吡啶之7瓜卜比啶溶 液中。反應混合物於50〇C下攪拌一夜。冷卻至RT後，混合物與〇·5 ml氨浴液(35%水溶液)混合。於旋轉蒸發器上排除揮發性組成份。殘 質溶於少量乙腈與1N鹽酸，經製備級hpLC分離[方法2〇]。取含產 物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑。於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘 貝於HV中乾燥。產生380 mg (理論值之84%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 377 (M+H)+
〇實例187A 乙基胺甲酸2-胺基-2-[2-($氟甲基)苯基]乙基酯鹽酸鹽「麟顯勸^
181 201100392 取實例186A化合物345 mg (0·92 mmol)與10 ml 4N鹽酸之二π号 烷溶液混合，混合物於RT下攪拌30 min。於旋轉蒸發器上排除所有 揮發性成份。殘質（311 mg，理論值之100%)為標題化合物。 LC-MS [方法 2] Rt = 1.20 min ; MS [ESIpos] : m/z = 277 (M+H)+ ^-NMR (500MHz, DMSO-d6) ： δ [ppm]= 1.00 (t, 3H), 2.93 - 3.06 (m> 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 1H), 7.12 (br. t, 1H) 7.67 (t，1H), 7.80 - 7.88 (m, 2H)，7.98 (d, 1H)，8.84 (br. s.，3H)。 操作實例： 〇 實例1 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氣 1,2,4-三唑小基}-化{2-硝基小[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺（<##/ 映異構物混合物)
一起添加337 mg (0.92 mmol)實例8A化合物與274 mg (1.01 mmol, 1.1 eq.)實例 13A 化合物、247 mg (1.29 mmol, 1.4 及 174mg (1.29mmol，1.4 eq.)HOBt，與 8 ml DMF，然後添加 192 μ1 (UOmmol，1.2eq.)N，N-二異丙基乙基胺。混合物於RT下授拌ih， 然後經製備級HPLC純化(方法10)。產生445 mg (理論值之 題化合物。 182 201100392 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.46 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ iH NMR (DMSO-de，400 MHz) : δ = 9.07 (d，1H)，7.83 (s，1H), 7.66、 7.79 (m，4H)，7.56 - 7.66 (m，3H)，6.925 (d，0.5H (1H 來自非對映異構物 I))，6.91 (d，0.5H (1H 來自非對映異構物 π))，5.63 - 5·77 (m, 1Η)，5.〇8 (dd，1H)，4.95 (dd，1H)，4.53 (s，1H (2H 來自非對映異構物 I))，4.43、 4.61 (m [AB]，1H (2H 來自非對映異構物 π)), 4.18 - 4.37 (m, 1H), 3.96 (br. d，1H), 3.83 (dd，《7=14.7, 9.5 Hz，1H)。 由實例1之非對映異構物經製備級對掌相層析法分離(方法 11a):參見實例2與實例3。 實例2 H3-(4-氯苯基)_5_側氧基_4_[(2s)-3,3,3-三氟_2_羥基丙基]-4,5-二氫 1，2,4-三唑-1-基};{2·硝基-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺 映異構物I)
Cl 〇 F 〇2/ 由實例1採用方法11a分離，得到首先溶離出之非對映異構 物。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.43 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法12a] : Rt = 4.40min 183 201100392 實例3 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟_2-經基丙基]-4,5-二氫_取 1，2,4-三唑-1-基}善{2-硝基-l-[3-(三氣甲基)苯基]乙基}己醯胺（羊寿 映異構物11)
由實例1採用方法11a分離，得到最後溶離出之非對映異構 物。 LC-MS [方法 2] : Rt= 2.44 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法12a] : Rt = 5.37 min。 實例4 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫 1，2,4-三唑小基}-队{2-硝基小[2-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺勢 映異構物混合物)
184 201100392 依實例1之相同製法’由766 mg (2.09 mmol)實例8A化合物與 656 mg (2.30 mmol)實例17A化合物得到880 mg (理論值之72%)標題 化合物。 LC_MS [方法 5] : Rt=1.12 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 由實例4之非對映異構物經製備級對掌相層析法分離（方法 lib):參見實例5與實例6。 實例5 ❹2_{3_(4_氯苯基)_5_侧氧基_4_[(2S)-3,3,3c氟冬羥基丙基;|_4,5_二氫_ 1H、 I，2,4-二唑硝基-1-[2_(三氟甲基)苯基]乙基）乙醯胺味岑 映異構物ΐ)
〇 由880 mg實例4化合物採用方法lib分離非對映異構物，得到 首先溶離出之非對映異構物(419 mg)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.40 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法12a] : Rt = 4.20 min。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 9.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.8〇 , 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.02-5.94 (m, lH) 4.92 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (^d 1H)，3.82 (dd，1H)。 ’ 185 201100392 實例6 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基_4_[(28)_3,3,3_三氟_2_經基丙基]_4,5_二氣〈此 I，2,4-三嗤-1-基}*{2_硝基-叩仁氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺⑽ 映異構物Ώ)
由880 mg實例4化合物採用方法lib分離非對映異構物，得到 最後溶離出之非對映異構物(417 mg)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.39 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法12a] : Rt = 5.64 min。 NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 9.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7 80 7.70 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 6.90 (d , 1H), 6.00-i.93 (in, 1H) 4.92 (dd, 1H)，4.82 (dd，1H), 4.48 (dd [AB], 2H)，4.31 - 4.20 (m，1H)，3·96 (dd，1H)，3.82 (dd, 1H)。 ’ 實例7 2-{3-(4-氯苯基)-;5-側氧基 _4_[(23)_3,3,3-三氟_2_ 經基丙基]_4,5_:hh_ 1，2,4-二嗤-1-基}-]^-{1-[2,3-二氣苯基]-2-硝基乙基}乙醯胺「券寿碘考 構物混合物) 、/、 186 201100392
依實例1之相同製法，由422 mg (U6 mmol)實例8A化合物與 363 mg (1·27 mmol)實例21A化合物得到638 mg (理論值之91% )標題 〇化合物。 LC-MS 5] ： Rt = U3 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 582 (M+H)+ 由貫例7之非對映異構物經製備級對掌相層析法分離（方法 llc):參見實例8與實例9。 實例8 2·{3-(4-氯苯基)-5-側氧基_4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-1H- 1’2,4-二唾_1_基卜叫1_[2,3_二氯苯基]_2_确基乙基}乙醯胺續岸缺異 構物Ϊ)
、， 由63〇 mg實例7化合物採用方法lie分離非對映異構物，得到 首先溶離出之非對映異構物(181 mg)。 [方法 2] : Rt = 2.44 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 187 201100392 分析級對掌性HPLC [方法12b] : Rt = 5 81 min。 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ ^ ,, 1tT, ^ y-22 (d5 1H), 7.74 (d, 2H) 7 67 7.1 (m, 3H), ,55 (dd, 1H), 7Λ3 (t, 1H), ,91 (dj 1H) ^ 5.1 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,8 - 4.4? (m[AB]j 2Ηχ 4 33 _ ^ ^ 3.95 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)。 ^碑，m), 實例9
2_(3-㈣苯基)·5·侧氧基_4侧·3，〜_ l，2,4-三唑小基}善{1_[2,3_二氯笨基 土』，一虱仙 構物u) ]2_ A基乙基}乙醯胺寿轉^
由630 mg實例7化合物採用方法llc錄非對映異構物得到 最後溶離出之非對映異構物(281 mg)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.44 min ; MS [ESIpos] : m/z = 582 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法12b] : Rt = 6.66 min。 lH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 9.22 (d5 1H), 7.74 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.58 - 4.47 (m[AB], 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H)，3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd，1H)。 188 201100392 實例ίο N-{2-胺基-l-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-111-1,2,4-三唑_1-基}乙醯胺鹽酸 非對映異構物混合物)
F
取45 mg (77 μιηοΐ)實例1化合物與40 mg (348 μιηοΐ)銦粉末於 0.5 ml THF中，與42 μΐ濃鹽酸混合，混合物於RT下攪拌2 h。然後 混合物經製備級HPLC純化(方法10)。取含產物溶離份與2 ml 1N鹽 酸混合，於旋轉蒸發器上濃縮。於HV中乾燥，產生21 mg (理論值 之46%)標題化合物之非對映異構物混合物。 LC-MS [方法 5] : Rt = 0.85 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ ϋ實例11 N-{2-胺基-l_[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-111_1，2,4-三唑-1-基}乙醯胺鹽酸 . 非對映異構物I) 189 201100392
法10)。取含產物溶離份與20 ml IN鹽酸混合，於旋轉蒸發器上濃 縮。於HV中乾燥，產生266 mg (理論值之81%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] : Rt = 0.90 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ ln NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 8.99 (d, 1H), 7.99 - 8.21 (m, 3H),
7.67 - 7.80 (m, 5H), 7.57 - 7.67 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.18 - 5.28 (m, 1H), 4.50 - 4.67 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.13 - 3.28 (m，2H)。 實例12 N-{2-胺基-l_[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2_{3-(4_氯苯基)_5_側氧基斗 [(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-l-基}乙醯胺鹽酸 非對映異構物11) 190 201100392
依實例11之相同方法’但改在室溫下，由316 mg (0.54 mmol) 實例3化合物進行氫化。產生18〇 mg (理論值之56%)標題化合物。 〇 LC-MS [方法 4] : Rt = 0.89 min ; MS [ESIpos] ·· m/z = 552 (M+H)+ JH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 9.00 (d, 1H), 8.12 (br.s, 3H), 7.66 -7.81 (m, 5H), 7.57 - 7.66 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 5.20 - 5.29 (m, 1H), 4.50 -4.66 (m [AB], 2H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.13 -3.28 (m, 2H)。 實例13 N-{2-胺基三氟甲基)苯基]乙基]·_2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟_2_羥基丙基]-4,5-二氫-1Η-1，2,4-三唑小基}乙醯胺鹽酸 Q Κ非對映異構物1)
191 201100392 依實例11之相同方法，但改在室溫下，由415 mg (0.71 mmol) 實例5化合物於100 ml甲醇中進行氫化。產生33〇 mg (理論值之 79%)標題化合物。 LC-MS [方法 6] : Rt = 1.57 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) · δ = 9.11 - 9.18 (m, 1H), 8.24 (br.s, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.44 - 5.53 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 3.96 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)，3.07 - 3.22 (m, 1H)，2.95 - 3.07 (m, 1H)。 實例14 N-{2-胺基-l-[2-(三氟甲基)苯基]乙基卜2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫_111_1，2,4_三嗤_1_基}乙醯胺鹽酸 K非對映異構物U)
依實例11之相同方法’但改在室溫下，由415 mg (〇71 mmoO 實例6化合物於100 ml曱醇中進行氫化。產生33〇 mg (理論值之 79%)標題化合物。 LC-MS [方法 6] : Rt = 1.56 min ; MS 卿pos] : m/z = 552 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 9.08 - 9.17 (m, 1H), 8.21 (br.s, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.88 (d, 192 201100392 1H)，5.44 - 5.52 (m，1H)，4 67 «6 (dd, 1H), 3.82 (ddj 1Ηχ 3 ； ^ 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 實例 15 3.22 (m，讲)，2_96 - 3.08 (m，1H)。 N-[2-胺基-l-(2,3”二氣笨 U3-三氟-2,基丙基M'^二^ Κ_ί3-(4_氡苯基A側氧基冬[(2S)-(非對映異構物^ ，〜氧ΊΗ-1，2,4-三唑小基}乙醯胺鹽酸鹽
^ CI 又貫例11之相同方法’但改在室溫下由⑽哗（〇31麵叫 歹'8化合物於50 ml曱醇中進行氫化。產生【吨(理論值之 榡題化合物。 [方法 6] ·· Rt = 1.61 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ 〇 H NMr (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 9.15 (d, 1H), 8.23 (br.s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.53 (td, 1H), 4.52 -4*68 (m, 2H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.06 - 3.18 («1，2H)。 實例16 胺基-l-(2,3-二氯苯基）乙基]-2_{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟_2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-1·基}乙醯胺鹽酸鹽 (#對映異構物II) 193 201100392
依實例11之相同方法’但改在室溫下，由280 mg (0.48 mmol) 實例9化合物於80 ml曱醇中進行氫化。產生177 mg (理論值之63%) 標題化合物。 LC-MS [方法 5] : Rt = 0.84 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ = 9.23 (d, 1H)，8.26 (br_s，3H)，7.74 (d， 2H), 7.58 - 7.67 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.52 (q? 1H), 4.52 -4.69 (m [AB], 2H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.08 -3.18 (m，2H) 〇 實例17 2_{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑甲醯基胺基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙醯 餘（非對映異構物混合物)
194 201100392 依只例1之相同方法’由62 mg (0.17 mmol)實例8A化合物與50 mg (〇·19 mmol)實例24A化合物得到標題化合物：80 mg (理論值之 82%)。 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.06 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法17a)分離實例Π之非對映異構 物：參見實例18與實例19。 實例18 〇 氣苯基)-5·側氧基_4_[(2扑3,3,3_三氟冬羥基丙基]_4,5_二氮]H_ 1，2,4-三唾-1_基}_队{2-(甲醯基胺基)小口乂王氟曱基)苯基]乙基}乙醯 膝（非對映異構物1)
〇 由80 mg實例17化合物依方法17a分離，得到首先溶離出之非 對映異構物(28 mg)。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.04 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 5.28 min 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.72 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.99 (s 1H)，7.75 (d，2H)，7.69 (s，1H)，7.55 - 7.68 (m，5H)，6.92 (d，1H)，5.00 : 5.08 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21- 4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd 1H)，3.46 - 3.55 (m, 1H)，3.32 - 3.40 (m，1H)。 ’ 195 201100392 實例19 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_ 二氫-ΙΗ-1，2,4-三唑小基}召-{2-(曱醯基胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙醯 膝（非對映異構物11)
由80 mg實例17化合物依方法17a分離，得到最後溶離出之非 對映異構物(30 mg)。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.04 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt= 15.29 min NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.73 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.00 -5.08 (m, 1H), 4.45-4.56 (m [AB], 2H), 4.22- 4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd，1H)，3.47 - 3.55 (m，1H)，3.32 - 3.40 (m，1H)。 實例20 N-{2-(乙醯基胺基)小[3_(三氟甲基)苯基]乙基卜2_{3_(4_氯苯基)_5_侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-l-基}乙醯 膝（非對映異構物混合物) 196 201100392
F
依實例1說明之方法，由82 mg (0.22 mmol)實例8A化合物與 7〇mg (〇·25 mmoi)實例26A化合物得到標題化合物：11〇 mg (理論值 〇 之 75%)。 LC-MS [方法 2] Rt = 2.26 / 2.28 min ; MS [ESIpos] : m/z = 594 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法17e)分離兩種非對映異構物：參見 實例21與22。 實例21 乙醯基胺基)小[H三氟曱基)苯基]乙基}冬{3_(4_氯苯基)_5_側氧 基 _4-[(28)-3,3,3-三氟_2-羥基丙基]_4,5_二氫_111_1，2,4_三唑_1_基}乙酸 膝（非對映異構物I)
由llOmg實例20化合物採用方法17e分離，得到首先溶離 非對映異構物(42 mg)。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.06 min ; MS [ESIpos] : m/z = 594 (M+H)+ 197 201100392 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 418min ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.67 (ds 1H), 8.01 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.54 - 7.68 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.45 - 4.56 (m [AB], 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.36 - 3.46 (m，1H), 3.27-3.35 (m，1H)，1.75 (s, 3H)。 實例22 N-{2_(乙酿基胺基)小[3-(三氟甲基)苯基]乙基卜2_{s_(4氯苯基y侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3_三氟-2-經基丙基K5_二氫_1H_12 4_三峻小基}乙醯 條（非對映異構物η)
由110 mg實例20化合物採用方法17e分離，得到最後溶離出之 非對映異構物(43 mg)。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 594 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 9.35 mb NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ = 8.68 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 - 7.68 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m? 2H)，4.24 - 4.36 (m，1H), 3.97 (dd, 1H)，3.83 (dd，1H)，3.37 - 3.45 (m，1H)， 3·26_3.36 (m，1H)，1.75 (s，3H)。 201100392 實例23 2-{3·(4-氯苯基)_5_側氧基斗[(28)_3,3,3-三氟冬羥基丙基Κ5_二氣-也 I，2,4-三唾-1-基}_N_{2_[(曱基磺醯基)胺基卜叩乂王氟甲基)苯基]乙基} 非對映異構物1)
添加含52 mg實例8A化合物(0.14 mmol)與27 mg (0.20 mmol)HOBt 之 2 ml DMF 混合物，與 38 mg (0.20 mmol) EDC 混合， 於室溫下攪拌20 min。然後添加50 mg (0.16 mmol)實例50A化合物 與35 μΐ (0.20 mmol) N，N-二異丙基乙基胺，反應混合物再於RT下攪 拌一夜。所有混合物亦利用製備級HPLC完全純化(方法10)。產生 68 mg (理論值之76%)標題化合物。 ❹ LC-MS [方法 2] : Rt = 2.32 min ; MS [ESIpos] : m/z = 630 (M+H)+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.70 (d, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 7.57 - 7.70 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.02 - 5.11 (m, 1H), 4.48 -4.60 (m [AB], 2H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.25 -3.33 (m，2H)，2.86 (s, 3H)。 199 201100392 實例24 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫_出- 1,2,4-三唑-1-基}_^{2-[(曱基石黃醯基)胺基]-143-(三氟曱基)苯基]乙基} ΖΛ^ί(非對映異構物II)
添加含 45 mg 實例 8Α 化合物(0.12 mmol)與 23 mg (0.17 mmol， 1.4 eq.) HOBt 之 1.7 ml DMF 混合物，與 33 mg (0·17 mmol，1.4 eq.) EDC 混合，於 RT 下擾拌 20 min。然後添加 43 mg (0.14 mmol，1.1 eq.) 實例47A化合物與30 μΐ (0.17 mmol，1.4 eq.)N，N-二異丙基乙基胺，於 室溫下攪拌反應混合物一夜。所有混合物經製備級HPLC純化(方法 10)。產生51 mg (理論值之66%)標題化合物。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.30 min ; MS [ESIpos] : m/z = 630 (M+H)+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.72 (d, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 7.57 - 7.70 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.02 - 5.10 (m, 1H), 4.46 -4.62 (m [AB], 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.25 -3.31 (m，2H)，2.86 (s, 3H)。 201100392 實例25 2-{3-(4-氣本基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5_二氫_lH- l’2’4_一°坐-1_基}以-{2-[(甲基績酿基)胺基]-1-[2-(三說甲基)苯基]乙基) H條（非對映異構物I) 土
依實例24之相同方法，由54 mg (0.15 mmol)實例8八化合物與 52 mg (0.16 mmol)實例53A化合物得到標題化合物巧3 mg (理論值之 78%)。 响 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 630 (M+H)+ JH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ - 8.75 (d, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 5H) 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.30 - 5.38 (m, \H) 〇 4.61 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd! 1H)，3.12 - 3.27 (m，2H)，2.88 (s，3H)。 ’ ’ 實例26 2·{3-(4_氣苯基)-5_側氧基冰[(28)-3,3,3-三氟_2_羥基丙基K5_二氮·1H_ I，2,4-三嗤-1-基}批{2-[(曱基續醯基)胺基]小[2_(三氟甲基)苯基]乙基} 非對映異構物11) 土 土 201 201100392
依實例24之相同方法，由57 mg (0.16 mm〇l)實例8A化合物與 55 mg (0.17 mmol)實例54A化合物得到標題化合物巧〇 mg (理論值之 71%) 〇 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.06 min ; MS [ESIpos] : m/z = 630 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.76 (d, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.13 - 3.27 (m，2H)，2.88 (s，3H)。 實例27 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5_二氮_111_ l，2,4-三唾-1-基}-1^{1_(2,3-二氯苯基)冬[(曱基磺醯基)胺基]乙基}乙醯 膝（非對映異構物1)
202 201100392 依實例24之相同方法，由50 mg (0.14 mmol)實例8A化合物與 48 mg (0.15 mmol)實例57A化合物得到標題化合物：64 mg (理論值之 74%)。 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 630 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6,働 MHz) : δ = 8.76 (d，1H), 7.74 (d，2H)，7.62 (d， 2H)，7.59 (dd，1H)，7.51 (dd，1H)，7.40 (t，1H), 7.36 (t, 1H), 6.92 (d, 1H)， 5.37 (td, 1H), 4.49 - 4.62 (m [AB], 2H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd，1H)，3.25 _ 3.33 (m，1H)，3.17 (ddd，1H)，2.90 (s，3H)。 ®實例28 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-ΙΗ-1，2,4-三唑小基}->1-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(曱基磺醯基)胺基]乙基}乙醯 條（非對映異構物U)
F
依實例24之相同方法，由51 mg (0.14 mmol)實例8A化合物與 49 mg (0.15 mmol)實例58A化合物得到標題化合物：59 mg (理論值之 67%)。 LC-MS 5] ： Rt = 1.08 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 630 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.77 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 -7.64 (m, 3H), 7.51 (br.d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.37 203 201100392 (td, 1H), 4.46 - 4.64 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)，3.25 - 3.35 (m，1H), 3.17 (ddd，1H)，2.89 (s，3H)。 實例29 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基 _4-[(2S)_3,3,3_ 三氟 _2·羥基丙基]_45_ 二氮 _1H_ 1，2,4-三唑乙基磺醯基)胺基]小[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 非對映異構物j)
依實例24之相同方法，由40 mg (0.11 mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例48A化合物得到標題化合物：57 mg (理論值之 81%) 〇 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.11 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.68 (d, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), q 7.57 - 7.69 (m, 5H), 7.27 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.00 - 5.08 (m, 1H), 4.48 - 4.58 (m [AB], 2H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.27 (t，2H)，2.94 (dd，2H)，U1 (t，3H)。 實例30 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基 _4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑小基卜N-{2-[(乙基磺醯基)胺基]-1-[3_(三氟曱基)苯基]乙基} ΖΛ%Μ (非對映異構物Ώ) 204 201100392
依實例24之相同方法，由40 mg (0.11 mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例49A化合物得到標題化合物：56 mg (理論值之 〇 80%)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.35 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.69 (d, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 3H), 7.57 - 7.69 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 4.46 -4.61 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.27 (t，2H)，2.90-2.98 (m, 2H), U〇 (t，3H)。 實例31 2-{3-(4-氯苯基)_5_侧氧基_4_[(2幻_3,3,3_三氟_2_羥基丙基]_4,5_二氫_111_ ❹i2,4^1-基}-N-{2-[(乙基續醯基)胺基]-1-[2-(三氟曱基)苯基]乙基} (非對映異構物1)
205 201100392 依實例24之相同方法’由40 mg (0.11 mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例51A化合物得到標題化合物：53 mg (理論值之 75%)。 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.10 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.74 (d, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.27 - 5.35 (m, 1H), 4.43 - 4.63 (m [AB], 2H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.10 - 3.26 (m, 2H)，2.91 - 3.02 (m, 2H), U6 (t，3H)。 實例32 2-{3_(4-氯苯基)_5_ 側氧基-4_[(2S)_3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-ΙΗ-1，2,4_二°坐-1-基}-N-{2_[(乙基增酸基)胺基]-l-[2_(二氣曱基)苯基]乙基} ZM膝（非對映異構物11)
依實例24之相同方法’由40 mg (0.11 mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例52A化合物得到標題化合物：51 mg (理論值之 72%)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.31 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.74 (d, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 201100392 4.65 (m [AB], 2H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3·1〇 _ 3.25 (m，2H)，2.90 - 3.02 (m，2H)，U5 (t 3H)。 ’ 實例33 ， A^4-[(2S)-3,33-5-^A-lH- 1，2,4-三唾+基卜Ν·{1_(2,ϋ苯基呤[(乙基石黃酿基)胺基]乙基}乙醯 膝（非對映異構物]^
依實例24之相同方法，由40 mg (0.11 mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例55A化合物得到標題化合物：54 mg (理論值之 77%) 〇 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.35 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ 〇 ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ = 8.72 (d，1H), 7.75 (d，2H)，7.63 (d， 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.31 -5.39 (m, 1H), 4.49 - 4.61 (m [AB], 2H), 4.23 - 4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 3.20 (m, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 1.15(t,3H)。 207 201100392 實例34 2-{3-(4_亂本基)-5-側氧基-4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5_二氫_出_ 1，2,4-三唾小基}批{1-(2,3_二氣苯基)-2_[(乙基續醯基)胺基]乙基}乙酿 條（非對映異構物U)
依實例24之相同方法，由40 mg (0.Π mmol)實例8A化合物與 40 mg (0.12 mmol)實例56A化合物得到標題化合物：56 mg (理論值之 80%)。 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.34 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ ln NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.74 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.34 (td, 1H), 4.46 - 4.63 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd,( 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。 實例35 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}-队{2-羥基-l-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺势 映異構物混合物) 208 201100392
4N鹽酸之二呤烷溶液攪拌10min，然後於旋轉蒸發器上排除揮發性 〇成份，及於HV中乾燥。所得殘質溶於3 ml DMF，與2〇2 μ1 (U6 mmol) Ν，Ν-—異丙基乙基胺混合。在另一個燒瓶中，由327mg(〇 89 mmol)實例 8A 化合物與 257 mg (1.34 mmol) EDC 與 181 mg (1.34 mmol)HOBt於4·8 ml DMF中，於rt下攪拌20 min。添加此溶液至 含胺基醇之溶液中，混合物於RT下反應20 min。然後添加1 ml 1N 鹽酸，所有反應混合物經製備級HPLC純化(方法i〇)。產生324 mg (理論值之66%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 553 (M+H)+ 〇 經製備級對掌相層析法(方法Hb)分離兩種非對映異構物：交 實例36與37。 多 實例36 2_{3·(4_氯苯基)-5-侧氧基叫⑶^以-王氟心-羥基丙基^二-工氫-取 1，2,4_三吐小基}界{2-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙醯胺⑽聲 映異構物1) 209 201100392
由315 mg實例35化合物採用方法17b分離，得到首先溶離出 之非對映異構物(147 mg)。 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 9.82 min 〇 NMR (DMSO-d6j 400 MHz) ： δ = 8.71 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 4.49 - 4.59 (m [AB], 2H)，4.21 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)， 3.62 (t, 2H)。 實例37 2-{3-(4-氣苯基)-5,氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫q乩 以，4-三唑-1-基}-N-{2-羥基小[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺寿 映異構物11)
由315 mg實例35化合物採用方法nb分離，得到最後溶離出 之非對映異構物(147 mg)。 201100392 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 13.98 min NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ = 8.72 (d，1H)，7.74 (d，2H)，7.69 (s 1H)，7.52 - 7.66 (m, 5H), 6.89 (d, 1H)，5.02 (t，1H), 4.91 - 4.98 (m，lH)’ 4.49 - 4.60 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 3.62 (t，2H)。 ’ 實例38 2-{3-(4-氯苯基)-5_側氧基-4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5_二氫4扣 1，2,4-三唑小基}1{2-羥基小[2-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺㈣聲 &映異構物混合物)
取 278 mg (0.76 mmol)實例 8A 化合物，與 184 mg (0.76 mmol)實 ❹例 61A 化合物、219 mg (1.14 mmol) EDC 及 154 mg (1.14 mmol) HOBt 一起加至18 ml DMF中，然後與265 μΐ (1.52 mmol) N,N-二異丙基乙 基胺混合。混合物於RT下攪拌一夜，與1 mi in鹽酸混合後，經製 備級HPLC純化(方法10)。產生310 mg (理論值之74%)標題化合 物。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.03 min ; MS [ESIpos] : m/z = 553 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法17e)分離兩種非對映異構物：參見 實例39與40。 211 201100392 實例39 2-{3-(4-氮本基)-5-侧氧基 _4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5-二氫_1H- 1，2,4_三唾_1-基}抓{2-羥基三氟甲基)苯基]乙基}乙醯胺續摩 映異構物1)
由310 mg實例38化合物採用方法17e分離，得到首先溶離出之 非對映異構物(134 mg)。此產物經製備級hplc排除殘留溶劑而純化 (方法10)。產生99 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 2.12min !H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) ： δ = 8.79 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64 - 7.71 (m，3H)，7_61 (d，2H)，7.44 - 7.51 (m，1H)，6.89 (d, 1H)，5.17 - 5.24 (m，1H)，5.14 (t，1H)，4.52 (q [AB]，2H)，4.19 - 4.31 (m，1H)，3.95 (dd 1H) 3.82 (dd, 1H)，3.54 - 3.62 (m，1H), 3.44 - 3.53 (m，1H)。 ’ ’ 實例40 2_{3-(4·氯苯基)_5-侧氧基-4-[(2S)_3,3,3-三氟-：2-經基丙基]_4,5_二氣只 i，2,4·9坐小基卜N]2_經基小叫王氣曱基)苯基]乙基}乙酿胺⑽誉 映異構物11) 、 212 201100392
由310 mg實例38化合物採用方法17e分離，得到最後溶離出之 非對映異構物(156 mg)。此產物利用製備級HPLC排除殘留溶劑而純 〇化(方法10)。產生128 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 5.59 min !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.79 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.65 . 7.70 (m，3H)，7.62 (d，2H)，7.44 - 7.50 (m, 1H), 6.91 (d，1H)，5.18 - 5.26 (m，1H)，5.15 (t，1H)，4.46- 4.57 (m [AB]，2H)，4.20 - 4.33 (m，1H)，3.95 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)，3.54 - 3.62 (m，1H)，3.44 - 3.53 (m，1H)。 實例41 ’ N-[l-(2·氯苯基)-2-減乙基]·2_{3_(4_氣苯基)_5_側氧基冰[(2糾33_ 〇三敗-2-減丙基]-❻二氫-腦并三唾+旬乙酿胺味獅縣粉 混合物)
213 201100392 取 355 mg (0.97 mmol)實例 8A 化合物、223 mg (1.17 mmol)EDC 與 166 mg (1.17 mmol) HOBt於 5 ml DMF 與 10 ml 乙腈中，於 RT 下 授摔20 min。滴加此溶液至含實例66A胺基醇(200 mg，1.17 mmol) 之10 ml乙腈溶液中，混合物於RT下反應30 min。然後添加1 ml IN 鹽酸，所有反應混合物經製備級HPLC純化(方法l〇)。產生400 mg (理論值之77%)標題化合物。 LC-MS [方法 3] : Rt = 1.15 min + 1.16 min ;各 MS [ESIpos] : m/z = 519 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法17f)分離兩種非對映異構物：參見0 實例42與43。 實例42 N-[l-(2-氣苯基羥基乙基]_2_{3_(4_氣苯基)_5·側氧基_4_[⑽_3,3,3_ 二氟-2-經基丙基]_4,5-二氫-111-1,2,4-三嗤-1-基}乙醯胺續勢轉！禮教 I) 、
離，得到首先溶離出之 HPLC排除殘留溶劑而 由400 mg實例41化合物採用方法1开分 非對映異構物(186 mg)。此產物亦利用製備級 純化(方法10)。產生153 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18b] : Rt = 5.3〇min 214 201100392 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz)： δ = 8.75 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5 24 (td，1H)，5.09 (t, 1H)，4.48 - 4.60 (m [AB]，2H)，4.20 - 4.32 (m，1H)，3 % (dd，1H)，3.82 (dd, 1H)，3.57 - 3.65 (m，1H)，3.46 - 3.54 (m，1H)。 實例43 N-[l_(2-氯苯基)-2-經基乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基1 二氣-2-¾基丙基]-4,5-二鼠-1H-1，2,4-二α坐-l-基}乙酿胺、非對映異構物 II)
由400 mg實例41化合物採用方法17f分離，得到最後溶離出之 非對映異構物(209 mg)。此產物亦利用製備級HPLC排除殘留溶劑而 0純化(方法10)。產生156 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18b] : Rt = 6.94 min NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.74 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.25 (td, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd，1H), 3.57 - 3.65 (m，1H), 3.45 _ 3.54 (m，1H)。 215 201100392 實例44 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基_4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-瓜 1，2,4-三唑-1-基卜N-{(2R)-1-羥基-2-[3-(三氟曱基)苯基]丙烷-2-基}乙醯 胺
取 151 mg (0.42 mmol)實例 8A 化合物與 1〇〇 mg (0.46 mmol)實例 69A 化合物、119 mg (0.62 mmol)EDC 與 84 mg (0.62 mmol)HOBt 於 4 ml DMF中一起於室溫下攪拌一夜，與1 ml in鹽酸混合後，利用製 備級HPLC完全純化(方法1〇)。產生91 mg (理論值之39%)標題化合 物。 LC-MS [方法 1] Rt = 2.04 min ; MS [ES^jos] : m/z = 567 (M+H)+ lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.60 -7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.48 - 4.60 (m [AB], 2H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.55 - 3.66 (m，2H)，1.62 (s, 3H)。 實例45 胺曱酸(2R)-2_[({3-(4·氯苯基)_5·側氧基_4_[ρδ)·3,3,3·三氟_2-羥基丙 基]-4,5_二氫-1Η_1，2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]_2-[3-(三氟曱基)苯基] 丙基醋 216 201100392
F
取76 mg (0.21 mmol)實例8A化合物與75 mg (0a腿0丨)實例 71A 化合物、48 mg (0.25 mmol)EDC、36 mg (0.25 mmol)HOBt —起加 〇至2 ml DMF中，添加73 μ丨（0.42 ιηηι〇ι)Ν,Ν-二異丙基乙基胺，混合 物於RT下攪拌一夜。與1 ml 1Ν鹽酸混合後，利用製備級HPLC完 全純化(方法10)。產生78 mg標題化合物（理論值之58%)。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.23 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 4H), 7.54 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.40 - 6.75 (br.s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd，1H)，1.68 (s，3H)。 〇實例46 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3·三氟-2·羥基丙基]-4,5-二氫-lH-1,2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯 (非對映異構物混合物) 217 201100392
F
取 599 mg (l.64 _〇i)實例 8A 化合物，與 75〇 mg (1 % _〇1)實 例 60A 化合物、377 mg (1.96 腿〇1)]£1)(：與 279 mg (1% mm〇l)HOBt 一起加至20 ml DMF中’添加57〇 μ1 (3 27二異丙基乙基 胺’混合物於RT下攪拌—夜。與5 ml 1Ν鹽酸混合後，顧製備級 HPLC凡全純化（方法1〇)。產生45〇 mg標題化合物（理論值之 46%)。 LC-MS [方法 5] Rt = l.〇6 min ; MS [ESIp〇s]:牆=596 ⑽+h)+ 經製備級對掌相層析法(方法m)分離兩轉對 實例47與48。 冉J ，兄 實例47 胺甲酸2-[({3-(4-氣苯基)_5_側氧基WPS)% 3_ 氟-2-羥基丙基]_4,5- (非對映異構物]) 。坐-l-基}乙醯基)胺基]-2例三氟甲基)笨基]乙基醋
218 201100392 由働mg實例46化合物採用方法17a分離，得到首先溶離出之 非對映異構物mg)。此產物亦彻製備級排除殘留溶劑而 純化(方法10)。產生169mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 7 44 min。 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ - 8.88 (d, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 3H), 7.56 - 7.70 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.39 - 6.79 (br.s, 2H), 5.12 - 5.20 (m! 1H), 4.45 - 4.60 (m [AB], 2H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (dd，1H)，3.83 (dd，1H)。 ’ ’ 〇實例48 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基)_5_側氧基冰[(28)_3,3,3_三氟_2_經基丙基]_4,5· 二氫-出-1，2,4-三嗤-1-基}乙酸基)胺基]_2_[3_(三敦甲基)苯基]乙基酯 {非對映異構物1Ϊ)
由450 mg實例46化合物採用方法17a分離，得到最後溶離出之 非對映異構物(190 mg)。此產物亦利用製備級hplc排除殘留溶劑而 純化(方法10)。產生167mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18a] : Rt = 17.99 min !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.89 (d, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 7.56 _ 7.70 (m, 5H)，6.90 (d，1H)，6.45 - 6.77 (br.s，2H)，5.12 _ 5.19 (m， 219 201100392 1H), 4.53 (s, 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd，1H)。 實例49 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-侧氧基_4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]-2-[2-(三氟曱基)苯基]乙基酯 (非對映異構物混合物)
F
F π %。y 化合物與 269 mg (1.41 mmol)ED( 及 200 mg (1.41 mm〇l)HOBt -起於 1〇 ml DMF 與 4〇 ml 乙腈中，灰 RT下麟lOmin。滴加此溶液至含4〇〇mg (ι 41麵⑷實例63a # 口物與4G8 μΐ (2·34 mmGl)N，N·二異丙基乙基胺之5G ml乙腈溶液中， 下稱—夜。然後與1 mi in舰混合，利用製伽 =C。元王純化（方法10)。產生58〇mg標題化合物（理論值之 MS [ESIp〇s] ： ^2=596 (M+H)+ 實例50與51。 ㈢/ (方法17d)分離兩種非對映異構物：參見 201100392 實例50 胺甲酸2·[({3-(4-氯苯基)-:5-侧氧基_4_K2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5- 二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]三氟曱基)苯基]乙基酯 (非對映異構物1)
由580 mg實例49化合物採用方法I7d分離，得到首先溶離出 之非對映異構物(297 mg)。此產物利用製備級HPLC排除殘留溶劑而 純化(方法10)。產生239mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18c] : Rt = 3.26 min。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.97 (d, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.40 - 6.81 (2 br. s, 2H), 5.36 -q 5.44 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.91 - 4.01 (m，2H), 3.81 (dd, 1H)。 實例51 胺曱酸2_[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)_3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]_2_[2-(三氟曱基)苯基]乙基酯 (非對映異構物U) 221 201100392
由580 mg實例49化合物採用方法17d分離，得到最後溶離出 之非對映異構物(280 mg)。此產物利用製備級HPLC純化(方法10)。 產生222 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18c] : Rt = 4.49 min。 !H NMR (DMSO-d6} 400 MHz) ： δ - 8.98 (d, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.40 - 6.81 (2 br. s, 2H), 5.35 - 5.42 (m, 1H), 4.43 - 4.55 (m [AB], 2H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 4.13 (dd，1H), 3.92 _ 4.01 (m，2H)，3.82 (dd，1H)。 實例52 胺曱酸(2R)-2-(3-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)_5側氧基 _4_[(28)_3,3,3_三 氣經基丙基]-4,5-二基）乙醯基)胺基]乙基酯
222 201100392 依實例1之相同方法，由203 mg (0.55 mmol)實例8A化合物與 153 mg (0.61 mmol)實例65A化合物得到183 mg標題化合物(理論值 之 59%)。 LC-MS [方法 3] Rt = U9 min ; MS [ESIpos] : m/z = 562 (M+H)+ ιΐί NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.79 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.41 - 6.80 (2 br. s, 2H), 5.02 - 5.11 (m, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 2H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.02 -4.15 (m，2H)，3.96 (dd，1H), 3.83 (dd, 1H)。 ®實例53 胺曱酸2-(2-氣苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3·三氟-2· 經基丙基]-4,5-二氫-111-1,2,4-三唑-1-基}乙醯基)胺基]乙基酯「券劳轉 異構物混合物)
取 606 mg (1.66 mmol)實例 8A 化合物與 382 mg (1.99 mmol)EDC 及 283 mg (1，99 mmd)HOBt —起於 5 ml DMF 與 1〇 ml 乙腈中，於 RT 下攪拌10 min。滴加此溶液至含500 mg (1 99 _〇1)實例68A化合物 與578 μΐ (3.31 mm〇l)N，N-二異丙基乙基胺之1〇 m丨乙腈溶液中，於 RT下再攪拌混合物30min。與1 ml 1N鹽酸混合後，利用製備級 儿全純化（方法1〇)。產生446mg標題化合物（理論值之 480/〇) 〇 223 201100392 LC-MS [方法 5] Rt= 1.01 min ; MS [ESIpos] : m/z = 562 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法17f)分離兩種非對映異構物：參見 實例54與55。 實例54 胺甲酸2-(2·氣苯基)_2_[({3并氯苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟_2- 經基丙基]-4,5-二氫_111_1，2,4_三唑_1_基}乙醯基)胺基]乙基醋（#摩轉 異構物Ϊ)
由443 mg實例53化合物採用方法17f分離，得到最後溶離出之 非對映異構物(227 mg)。此產物利用製備級HPLC排除殘留溶劑而純 化(方法10)。產生200 mg標題化合物。 分析級對掌性HPLC [方法18b] : Rt= 1.77 min !H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 8.92 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.43 -6.80 (2 br.s, 2H), 5.40 - 5.47 (m, 1H), 4.45 - 4.57 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H)，4.00 - 4.12 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H)，3.82 (dd, 1H)。 實例55 胺曱酸2-(2-氣苯基)-2-[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基_4-[(2S)-3,3,3-三氟-2， 羥基丙基Η,5-二氫-111-1,2,4-三唑-1-基}乙醯基)胺基]乙基酯(^势碘 異構物1Ϊ) 201100392
由443 mg實例53化合物採用方法17f分離，得到最後溶離出 非對映異構物(231 mg)。此產物利用製備級HPLC排除殘留溶劑而^ 〇化(方法10)。產生202 mg標題化合物。 & 分析級對掌性HPLC [方法18b] : Rt= 2.46 min !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.93 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d 2H)，7.51 (dd，1H), 7.45 (dd，1H)，7.30 - 7.40 (m, 2H), 6.90 (d，1H)，6.44 6·79 (2 br.s，2H)，5.38 - 5.46 (m, 1H)，4.52 (s，2H), 4.21 - 4.32 (m，1H) 4.00 - 4.12 (m，2H)，3.96 (dd, 1H)，3.82 (dd’lH)。 ’ 實例56 胺曱酸(2R)_2_(2_ 氯苯基)-2·[({3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三 ❹氟冬羥基丙基]-4;二氫〈Η]，2,4·三唑小基}乙醯基)胺基]丙基酯
取42 mg (0.12 mmol)實例8A化合物與32 mg (純度約90%，0.13 mmol)實例 75A 化合物、26 mg (0.14 mmol)EDC、17 mg (〇·14 225 201100392 mmol)HOBt於1.3 ml DMF中，於RT下攪拌1 h。混合物利用製備級 HPLC完全純化(方法10)。產生42 mg標題化合物(理論值之63%)。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.01 min ; MS [ESIpos] : m/z = 576 (M+H)+ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ^ δ = 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 - 7.32 (br. s, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.45 -6.75 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36 - 4.44 (m, 2H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 3.93 (dd，1H)，3.80 (dd，1H)，1.74 (s，3H)。 實例57 N-{2-(胺曱醯基胺基)-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基卜2_{3_(4_氯苯基)_5侧0 氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5_二氫-1H-1，2,4-三β坐-l-基}乙 龜膝（非對映異構物1)
添加實例11化合物266 mg (0.45 mmol)至6 ml甲醇/水1 : 1 〇 中’於室溫下與氰酸鉀(110 mg，1.36 mmol)混合。混合物於40〇C下 加熱90 min。完成反應後，混合物冷卻至RT，利用製備級HPLC完 全純化(方法10)。於HV中乾燥’產生232 mg (理論值之84%)標題 化合物。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.02 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.78 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.54 -7.66 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.09 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 226 201100392 r T )，4 25 _ 438 (m，1H)，3.97 (dd，1H)，3 83 (dd，1H)，329 -338 實例S8 基蝴1_[3(三氣甲基)苯基]乙基}_2-{3_(4-氯苯基)_5_侧 ^ _3,3,3·二氟I經基丙基K5-二氫·1Η-1，2,4-三唾-1-基}乙
Hk (非對映異構物
添加a例12化合物180 mg (0.31 mmol)至3 ml甲醇/水1 : 1 中，於RT下與氰酸鉀(75 mg，0.92 mmol)混合。混合物於4〇。(：下加 熱90min。於旋轉蒸發器上排除甲醇’以2〇mi水稀釋水性殘質。過 濾單離沉澱之固體’以少量水洗滌’於HV中乾燥。產生M6mg (理 ^論值之76%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.02 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ ln NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.79 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 -7.66 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.88 - 4.95 (m, 1H), 4.41- 4.56 (m [AB], 2H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.29 - 3.38 (m，1H), 3.16 - 3.27 (m, 1H)。 227 201100392 實例59 N-{2-(胺曱趨基胺基)-1-[2-(二氣曱基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-側 氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η-1，2,4-三唑-1-基}乙 逸膝（非對映異構物1)
依實例57之相同方法，由230 mg (0.39 mmol)實例13化合物得 到標題化合物(190 mg，理論值之79%)。 LC-MS [方法 3] : Rt = 1.17 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.84 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 -7.74 (m, 5H), 7.48 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.06 -5.13 (m, 1H), 4.39 - 4.51 (m [AB], 2H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.21 - 3.27 (m，2H)。 實例60 N-{2-(胺甲酸基胺基)-l-[2-(二氣曱基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-側 氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-l-基}乙 廢條（非對映異構物11) 228 201100392
依實例57之相同方法，但改在室溫下，由50mg (85 μιηοΐ)實例 14化合物得到標題化合物（41 mg，理論值之81%)。 〇 LC-MS [方法 2] : Rt = 2.19 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.84 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 -7.72 (m, 5H), 7.48 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.05 -5.12 (m, 1H)? 4.45 (s, 2H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H)，3.15 -3.34 (m,2H)。 實例61
N-[2-(胺曱醯基胺基3-二氣苯基）乙基]-2-{3_(4_氯苯基)-5-側氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯 &羧（非對映異構物Ϊ) 依實例57之相同方法，由116 mg (0.20 mmol)實例15化合物得 到標題化合物(90 mg，理論值之77%)。 229 201100392 LC-MS [方法 3] : Rt = 1.19 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.91 (d, 1H), 111 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.12 - 5.20 (m, 1H), 4.40 - 4.55 (q [AB], 2H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H)。 實例62 N-P-(胺甲醯基胺基)-1-(2,3-二氯苯基）乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯〇 膝（非對映異構物11)
依實例57之相同方法，由177 mg (0.30 mmol)實例16化合物得 到標題化合物（153 mg，理論值之85%)。 LC-MS [方法 3] : Rt = 1.20 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6i 400 MHz) ： δ = 8.91 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.19 (t5 1H), 5.61 (s, 2H), 5.12 - 5.19 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 - 4.38 (m, 1H), 3.97 (dd，1H)，3.83 (dd，1H)，3.29 - 3.38 (m, 1H)，3.18 - 3.27 (m，1H)。 230 201100392 實例63 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基>5_侧氧基_4_[(1E)_3,3,3_三氟丙烯小基]_ 4,5-二氫-1H4,2,4、三唑小基}乙醯基)胺基]_2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基 餘(消旋物)
取 100 mg (0.29 mmol)實例 77A化合物加至 3 ml DMF，與 98.3 mg (0.35 mmol)實例 60A 化合物、66.1 mg (0.35 mmol)EDC、49 mg ④·35 mmoDHOBt與75 μ1 (0.43 mmol)N，N-二異丙基乙基胺混合。混 合物於RT下攪拌30 min後，與1 ml 1N鹽酸混合，經製備級HPLC 純化(方法10)。產生140 mg (理論值之84%)標題化合物。 LC/MS [方法 5] : Rt = 1.16 min ; m/z = 578 (M+H)+ ^ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.90 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 -7.69 (m, 7H), 7.18 (dq, 1H), 6.87 (dq, 1H), 5.09 - 5.27 (m, 1H), 4.47 - 4.68 (m [AB], 2H)，3.99 - 4_21 (m, 2H)。 經製備級對掌相層析法(方法15b)分離實例63之對映異構物： 參見實例64與實例65。 實例64 胺曱酸2-[({3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(1Ε)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氫_1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]-2-[3_(三氟曱基)苯基]乙基 兔(對映異構物1) 231 201100392
F
由135 mg實例63化合物採用方法15b分離，得到首先溶離出 之對映異構物(64 mg)。 分析級對掌性HPLC [方法16] : Rt= 1.50 min。 實例65 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(1Ε)-3,3,3-三氟丙小烯_1_基]_ 4,5_二氫_111-1,2,4-三唑-1-基}乙醯基)胺基]_2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基 餘(對映異構物U)
F
由I35 mg實例63化合物採用方法lsb分離，得到最後溶離出 之對映異構物(62 mg)。 分析級對掌性HPLC [方法16] : R M U0 min。 232 201100392 實例66 Μ3-(4-氯苯基>5-侧氧基冰[(2料3,3，三氟领基丙基]_4,5_二氣张 1，2,4_三唾小基}-Ν-{3-經基小[3-(三氧曱基)苯基]丙基}乙醯胺 映異構物混合物) 卜Τ
Ο 依實例24之相同方法，由100 mg (〇 27 _1}實例8Α化合物與 84 mg (0.33讓〇1)實例78Α化合物得到標題化合物：112啤（理論^ 之 72%)。 LC-MS [方法 3] Rt = U2 min ; MS [ESIP〇s] : m/z = 567 ⑽+取 經製備級對掌相層析法(方法8)分離實例66之非對映異 參見實例67與實例68。 〜 · ©實例67 2-(3件氯苯基)-5-側氧基冬[卿_3,3,3_三氟_2_經基丙基]_45_二氫坩 ϊίΐΓ細_{3_經基4—[3-(三氣甲基)笨基]丙幻乙酿胺_ 233 201100392
由112 mg實例66化合物依方法8進行層析分離法，得到首 溶離出之非對映異構物(5〇 mg)。 分析級對掌性HPLC [方法9] : Rt = 3.25 min。 ln NMR (DMSO-d65 400 MHz) ： δ = 8.71 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H) 7 54 7.66 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.42 - i 56 (m [AB]，2H), 4.21 - 4.33 (m，1H)，3.96 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)，3.32 - 3 47 (m，2H), 1.77- 1.96 (m,2H)。 · 實例68 2- {3-(4-氣苯基)_5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_ 二氣 1，2,4-三嗤-1-基}-队{3_經基小[3·(三氟甲基)苯基]丙基}乙酿胺
映異構物贝 T
由112 mg實例66化合物依方法8進行層析分 曰 溶離出之非對映異構物(47mg)。 ' ’得到最後 201100392 分析級對掌性HPLC [方法9] : Rt = 4.41 min
-1.96 (m，2H)。 實例69 2-(3-(4-氦茉基V5-侧氣基_4-「(2SV3.3.3-二盡 …. .
依實例49之相同方法’由167 mg (0.46 mmol)實例8A化合物與 140 mg (0.55 mmol)實例80A化合物得到標題化合物：152 mg (理論值 之 58%)。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.21 min ; MS [ESIpos] : m/z = 567 (M+H)+ 咕1^[11(〇]奶〇-(16,400匪2):3 = 8.75((1，111)，7.74(4 211)，7.64-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.40- 4.55 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 3.95 (dd，1H)，3.81 (dd, 1H)，3.41 - 3.56 (m，2H), 1.69 - 1.87 (m，2H)。 235 201100392 實例70 胺甲酸(3S)-3-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙 基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_3-[2-(三氟甲基)苯基] 丙基酯
F
190 mg (0.64 mmol)實例81A化合物得到標題化合物：138 mg (理論值 之 43%)。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.04 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.84 (d, 1H), 7.65 - 7.76 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.33 - 6.58 (br. s, 2H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.42 - 4.59 (m [AB], 2H), 4.01 - 4.08 (m, 1H)，3.86 - 3.99 (m，2H)，3.82 (dd，1H)，1.83 - 1.99 (m, 2H)。 實例71 胺甲酸3-[({3-(4_氣苯基)_5·側氧基_4_[(28)_3,3,3_三H經基丙基]_4,5_ 二氫-1私1，2,4-三嗤-1-基}乙酿基)胺基]_3_(23_二氣苯基)丙基酯續势 映異構物混合物) 236 201100392
F
依貫例1之相同方法，由63〇 mg (1.72 mmol)實例8A化合物與 56811^(1.9〇111111〇1)實例88八化合物得到標題化合物：8〇9111(理論值 〇 之 77%)。 MS [方法 3] Rt = ι·22 + ι·23 min ; MS [ESIpos] ·· m/z = 610 (M+H)+ 經製備級對掌相層析法(方法13)分離實例71之非對映異構物： 參見實例72與實例73。 、 實例72 —夂3 [({3-(4-氯本基)_5_側氧基_4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]4 5 ^^2,4^1南乙醯基)胺基]祕3二氯苯基)丙基^^
F
由8〇〇mg實例71化合物，依方法13進行層析分離法 ☆離出之非對映異構物(270 mg)。 〇 ’得到首 237 201100392 LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法14] : Rt = 5.61 min。 lK NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 8.83 - 8.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.32 -6.70 (br. s, 2H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 4.47 - 4.60 (m [AB], 2H), 4.20 - 4.34 (m，1H)，3.88 - 4.04 (m，3H)，3.82 (dd，1H)，1.83 - 2_02 (m, 2H)。 實例73 胺甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]·4,5_ 二氫-1Η-1，2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]-3-(2,3-二氣苯基)丙基自旨〔#勢. 映異構物贝
由800 mg實例71化合物依方法13進行層析分離法’得到最後 溶離出之非對映異構物(270 mg)。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ 分析級對掌性HPLC [方法14] : Rt = 14.96 min。 lR NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： δ = 8.87 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H)，7.55 (dd，1H)，7.44 (dd, 1H)，7_38 (t，1H)，6.90 (d，1H), 6.34 - 6.69 (br.s, 2H), 5.24 - 5.32 (m, 1H), 4.44 - 4.62 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 3.88 - 4.05 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 1.83 - 2.02 (m, 2H) 238 201100392 實例74 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧乳基-4-[(28)-3,3,3-二鼠-2-經基丙基]-4,5-二氮-111- 1,2,4-三唑-1-基}以-[(11〇-1-(2,3-二曱基苯基)-2-羥基乙基]乙醯胺
F
取 50 mg (0.14 mmol)實例 8A 化合物、39 mg (0.21 mmol)EDC 與 28 mg (0.21 mmol)HOBt 於 1.2 ml DMF 中，於 RT 下一起攪拌 20 min，然後與30mg (2R)-2-胺基-2-(2,3-二甲基苯基)乙醇鹽酸鹽（0.15 mmol)及31 μΐ (0.18 mmol)N，N-二異丙基胺混合。混合物於RT下擾拌 2h。隨後所有反應混合物經製備級HPLC純化(方法10)。產生58 mg (理論值之81%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] : Rt = 1.04 min ; m/z = 513 (M+H)+ ❹也 NMR (DMSO_d6,400 MHz) : δ = 8.60 (d, 1H), 7.74 (d，2H)，7.62 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.08 - 5.16 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.41 - 4.56 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd，1H)，3·41 - 3.56 (m，2H), 2.23 (s，3H)，2.20 (s，3H)。 實例75 2-{3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-二氣-2-經基丙基]-4,5-二氣-1!1-1，2,4-二嗤-1-基}-N-[(lR)-l-(3-氣基苯基)-2-輕基乙基]乙酿胺 239 201100392
依實例74之相同方法，由50 mg實例8A化合物(0.14 mmol)與 30 mg(2R)-2·胺基_2-(3·氣基苯基)乙醇鹽酸鹽（ο』； mmol)得到42 mg (理論值之60%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] : Rt = 0.95 min ; m/z = 510 (M+H)+ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.68 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 -7.77 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.87 - 4.94 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H) 實例76 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫_111- 1，2,4-三峻-H}-N-[(lR)-l-(3-氯苯基)_2_羥基乙f乙酿胺
240 201100392 依貫例74之相同方法’由5〇 mg實例8a化合物(〇 j4 mmol)與 31 mg (2R)-2-胺基_2-(3_氯苯基)乙醇鹽酸鹽（〇 15 〇〇得到54 mg (理 論值之76%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] . Rt = 1.03 min ; m/z = 519 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6,400 MHz) ： δ - 8.62 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.82 -4.90 (m, 1H), 4.47 - 4.59 (m [AB], 2H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.55 - 3.63 (m, 2H) 〇實例77 N-[(2R)-2-(2-氯苯基)-1-羥基丙烷_2-基]_2-{3-(4-氯苯基)-54則氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-111-1，2,4-三唑-1-基}乙醯胺
依實例1之相同方法，由62 mg實例8A化合物(0.17 mmol)與49 mg實例74A化合物(0.19 mmol)得到33 mg (理論值之36%)標題化合 物。 LC-MS [方法 4] : Rt = 1.02 min ; m/z = 533 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.27 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 1H)? 3.86 - 3.97 (m, 2H), 3.73 - 3.85 (m, 2H)，1.68 (s，3H)。 241 201100392 實例78 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2·羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-14}-N-{3,3,3-三氟-2-羥基-1-tH三氟曱基)苯基]丙基}乙 (非對映異構物混合物)
F - F
取 113 mg (0.31 mmol)實例 8A 化合物、93 mg (0.34 mmol)實例 99A 胺基醇、83 mg (0.43 mmol)EDC 與 59 mg (0.43 mmol)HOBt 於 4.3 ml DMF中，於RT下一起攪袢2 h。隨後反應混合物經製備級HPLC 純化(方法10)。產生162 mg (理論值之80%)標題化合物，為4種非 對映異構物之混合物。 LC-MS [方法 5] : Rt= 1.14min ; MS [ESIpos] : m7z = 621 _H)+ lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ = 8.97 + 8.93 + 8.92 (3x d, 1H), 7.86 + 7.81 (2x s, 1H), 7.55 - 7.77 (m, 7H), 6.82 - 6.93 (5x d, 1.4H), 6.72 (d, 0.6H), 5.41 (br d, 0.4H), 5.15 - 5.21 (m, 0.6H), 4.42 - 4.66 (m, 2H), 4.20 -4.40 (m，2H)，3.92 — 4.01 (br d，1H)，3.77 - 3.87 (2x dd，1H)。 實例79 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基H，5-二氫_1H_ 1，2,4-三唑-1-*}-Ν-[1-(2,3·二氯苯基)-3-經基丙基]乙醯胺寿硤岸禮 物混合物) 242 201100392
F
取實例 8A 化合物 100 mg (0.27 mmol)溶於 4 ml DMF，與 68 mg (〇·36 mm〇i)EDC 及 44 mg (0·33 mmol)HOBt 混合，於室溫下攪拌 l〇 Ο刀鐘。隨後添加66 mg (0.30 mmol)實例90A化合物，混合物於室溫 下授拌16 h。操作時，添加l〇ml水，混合物經10 ml乙酸乙醋萃取 2次°合併之有機相經硫酸納脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。粗 產物經製備級HPLC純化[方法19]。產生44 mg (理論值之28%)目標 化合物。 C MS [方法 3] Rt = 1.24 min ; MS [ESIpos] : m/z = 567/569/571 (M+H)+ 由實例79之非對映異構物混合物採用製備級HPLC，於對掌相 〇 士分離成非對映異構物[方法lld] :參見實例80與81。 實例80 ^ 氯笨基侧氧基-4-[(2S)-3,3,36 氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-111· :’4~二唤+基}_队[1-(2,3-二氯苯基)-3-羥基丙基]乙醯胺對轉異禕 物I) 243 201100392
LC-MS [方法 5] Rt- 1.07 min ; MS [ESIp〇s] : _ = 567/569/571 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 1H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.47 - 4.60 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.49 (td, 1H), 7.15 -7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 -7.71 (m，3H)。 實例81 2-{3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-111-1，2,4_三唑-1-基卜N-[l-(2,3-二氯苯基)-3-經基丙基]乙醯胺（^岸供異褲 物11) 244 201100392
分離實例79，得到最後溶離出之非對映異構物。 產量：20mg(理論值之13%) ❹ Rt = 4.84 min [方法 12c] LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 567 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 3.05 (br.s, 1H), 3.54 - 3.68 (m, 1H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 3.91 - 4.06 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.54 - 4.62 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.49 (td, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 2H)。 實例82 0 N-[l-(2-氯苯基)-3-羥基丙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5_侧氧基-4_[(2Sw，3_ 三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-111-1，2,4-三°坐-1-基}乙醮胺〔券勢轉是韓勒 混合物)
245 201100392 取貫例 8A 化合物 100 mg (0.27 mmol)溶於 1 ml DMF，與 79 mg (0.41 mmol)EDC 及 55 mg (0.41 mmol)HOBt 混合，於室溫下攪拌 i〇 分鐘。隨後’添加67 mg (0.30 mmol)3-胺基-3-(2-氣苯基)丙烧·1·醇鹽 酸鹽與63 μΐ (〇·38 _〇ι)ν,Ν_:異丙基乙基胺，於室溫下攪拌混合物 16h。操作時，添加l〇ml水，混合物經10 ml乙酸乙酯萃取2次。 合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。粗產物 經製備級HPLC純化[方法19]。產生93 mg (理論值之64%)目標化合 物。 LC_MS [方法 3] Rt = 1.16 min ; MS [ESIpos] : m/z = 533/535 (M+H)+ 由貫例82之非對映異構物混合物採用製備級HPLC，於對掌相 上分離成非對映異構物[方法8a]:參見實例83與84。 實例83 氯苯基)各經基丙基]氣苯基侧氧基-4_[(2S)-3,3,3-二氟·2’基丙基]·4,5_二氫-脱从三唾小糾乙醯胺味岸缺異聲齡 I)
刀離實例82，得到首先溶離出之非對映異構物。 產量：34 mg (理論值之23%)
Rt = 2.0〇min [方法 14] LC MS [方法 6] Rt = 2 21 min ; MS 卿㈣：ϋ3/535 (M+H)+ 246 201100392 bNMR (400 MHz，03(¾ = b L93 _ 2.15 (m，2H)，3% 扣 s 3.57 - 3.67 (m，1H)，3.68-3.77 〇n，1H)，3.89 _ 4 〇5 ㈣ 2H)，4 48 ^ (m，2H)，4.72 (cUH)，5.36 - 5.45 (m，1H)，5 49 ⑽，m)，7 17 _ 7 % IH) ，7.35 (d，2H)，7.49 (d，2H)，7.57 (d，1H)，7.64 (d，2H)。 ’ 實例84 ’ N-[l-(2_氯苯基)冬經基丙基柯3各氯苯基)_5·側氧基韻Μ).3,3,3. 三氟_2_經基丙基]-4,5_二氳-职，2,4_三哇]_基}乙酿胺隊剩^撕 II)
O F
分離實例82 ’得到最後溶離出之非對映異構物。 產量：38mg(理論值之26%) ❹ Rt = 2.92 min [方法 14] LC-MS [方法 1] Rt = 1.86 min ; MS [ESIpos] : m/z = 533/535 (M+H)+ JH-NMR (400 MHz, CDC13) * δ = 1.90 - 2.15 (m, 2H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.87 - 4.06 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.53 - 4.63 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.48 (td, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (d，2H)，7.65 (d, 2H)。 實例85 2-[3_(4·氯苯基 M-環丙基_5_側氧基_4,5-二氫-111-1,2,4-三嗤 _1·基]-Ν-[1· (2_氯苯基)-3-羥基丙基]乙醯胺「廣旋截） 247 201100392
又 依實例82化合物之相同方式，由30 mg (0.10 mmol)[3-(4-氯苯 基)-4-環丙基-5-侧氧基-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-1-基]乙酸(其製法可參 見WO 2007/134862，實例88A)反應。產生14 mg (理論值之30%)目 標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt= 1.12min ; MS [ESIpos] : m/z = 461/463 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 0.67 - 0.79 (m, 2H), 0.97 - 1.09 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 2H), 2.67 (br.s, 1H), 2.99 (tt, 1H), 3.57 - 3.79 (m, 2H), 4.45 -4.65 (m, 2H), 5.51 (td, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.47 (d，2H), 7.68 (d, 2H)。 實例86 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小羥基-1-(2-甲基苯基)丙基]乙醯胺岸硤姜襻 物混合物）
248 201100392 取實例 8A 化合物 250 mg (0.68 mmol)溶於 5 ml DMF，與 no mg (0.89 mm〇l)EDC及 111 mg (0.82 mm〇l)H〇Bt混合，於室溫下攪拌 1〇 分鐘。隨後’添加I24 mg (0.75 mmol)3·胺基j♦曱基苯基)丙烧小 醇，於室溫下攪拌混合物16h。操作時，添加1〇1111水，混合物經1〇 ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉 蒸發器上濃縮。粗產物經製備級HPLC純化[方法19]。產生181 (理論值之52%)目標化合物。 LC-MS [方法 1] Rt = U4 與 1>86 min ; MS [ESIp〇s] : _ = 513 ^ (M+H)+ 由貫例86之非對映異構物混合物採用製備級jjplc，於對掌相 上分離成非對映異構物[方法8a]:參見實例87與88。 實例87 2_{3♦氣苯基)_5,氧基_44(28>3,3,3_三氟_2_經基丙基]_4,5_二氣抓 1,2’4_二°坐_1_基卜N-[3-羧基-1-0曱基苯基)丙基]乙醯胺^寿轉異廣 物I) …
分離實例86 ’得到首先溶離出之非對映異構物。 產量：86 mg (理論值之25%) 1.80 min [方法 14] LC-MS [方法 6] Rt = 2.19 min ; MS [ESIpos] : m/z = 513 (M+H)+ 249 201100392 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 1.65 - 1.91 (m，2H) 2 32 3.33 - 3.48 (m，2H)，3_81 (dd，1H)，3.95 (dd，1H), 4.20 - 4.3: (m 2 (S，3H)， -4.57 (m，3H)，5.06 - 5.18 (m，lH)，6.90 (d，1H)，7.11 (d，2H)^1H)，4.35 (m，1H)，7.31 (d，1H)，7.62 (d, 2H)，7.74 (d，2H), 8.59 (d，，1H)。’ ’14 - 7·21 實例88 2-{3_(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]5 — 物II) 1，2,4-三唾小基}1[3-羥基小(2-曱基苯基)丙基]乙醯胺^
F
F 分離貫例86 ’得到最後溶離出之非對映異構物。 產量：87 mg (理論值之25%)
Rt = 2.76 min [方法 14] LC-MS [方法 6] Rt = 2.21 min ; MS [ESIp0s] : — = 513 (M+H)+ 〇 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.68 - L89 2m 2 32 Ts 3m 3.34 - 3.49 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H)5 3.95 (dd, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1¾ 4.45 (dd, 2H), 4.53 (t, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.14 -7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.58 (d, 1H)。 實例89 2-[3-(4_氣苯基H-環丙基_5·側氧基-七^氮叩心从三嗤小基州-^· 250 201100392 羥基-1-(3-曱氧基苯基)丙基]乙醯胺旋物 / 〇 ,ch3
依實例86化合物之相同方式，由30 mg (0.10 rnmol)[3-(4-氯苯 〇基)-4-環丙基·5_侧氧基-4,5_二氫-111-1，2,4-三°坐-1-基]乙酸(其製法可參 見 WO 2007/134862，實例 88A)與 20 mg (0.11 mm〇l)3-胺基-3-(3-曱氧 基苯基)丙烧-1-醇反應。產生30 mg (理論值之63%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 456 (M+H). !H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 0.69 - 0.80 (m, 2H), 0.97 - 1.08 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.86 (br.s, 1H), 2.98 (tt, 1H), 3.57 -3.74 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.55 (q, 2H), 5.20 (td, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。 〇 ^ 實例90 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟經基丙基]-4,5-二氫-ΙΗ- 氟-l-苯基丙基)乙酸胺味穿辦姜葬齡渴 合物) 251 201100392
依實例86化合物之相同方式，由5〇 mg (〇 14麵⑷實例8八化 合物與28 mg (0.15 mm〇l)3,3,3-三氟小苯基丙烷小胺反應。產生44 mg (理論值之59%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.30 min ; MS [ESIpos] : m/z = 537 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 2.53 - 2.81 (m, 2H), 3.92 - 4.07 (m, 2H), 4.43 - 4.67 (m, 4H), 5.28 - 5.37 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.46 - 7.56 (m, 4H)。 實例91 Ν-[1-(3·氯苯基)-3-經基丙基]-2-{3-(4-氣苯基)_5_侧氧基 _4_[(2s)_3,33_ 三氟-2-經基丙基]-4，;5-二氫-111-1，2,4-三唾_1_基}乙醯胺淡身硤異摩敛 混合物)
F
252 201100392 依實例79化合物之相同方式，由50 mg (0.14 mmol)實例8八化 合物與28 mg (0.15 mmol)3-胺基-3-(3-氣苯基)丙烧-1-酵得到48 (理 論值之65%)標題化合物。 LC-MS [方法 1] Rt = 1.89 與 1.90 min ; MS [ESIpos] : = 533 (M+H)+ W-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 1.78 -1.91 (m，1Η)，2.00 - 2.15 (m 1H) 3.14 (br.s，0.5H)，3.25 (br.s，0.5H)，3.54 - 3.74 (m, 2H), 3.89 - 4.06 (m 2H) 4.43 - 4.74 (m，3H)，5.10 - 5.22 (m，1H)，5.28 - 5.40 (m，1H)，7.10 _ 7 3〇’ 〇 (m，4.5H)，7.42 (d，0.5H)，7.46 - 7.53 (m，2H)，7.64 (m，2H)(兩組非對映 異構物混合物訊號之部份解析）。 實例92 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氣-2-經基丙基]-4,5-二氮_1私 1，2,4-三唑-1-基}-队[1-(2-氟苯基)-3-經基丙基]乙醯胺（^寿麟弄馨物 混合物)
F
取實例93A化合物39 mg (0.07 mmol)溶於2 ml 1,2-二甲氧基乙 烷，於室溫下依序與4.1 mg (0.11 mmol)氫硼化鈉及〇6 mg (〇〇14 mmol)氯化鐘混合。隨後，於85。(：下攪拌混合物16h。操作時，添 加10 ml飽和酒石酸鉀鈉水溶液，以10 ml乙酸乙酯萃取混合物3 次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過滤，於旋轉蒸發器上濃縮。粗 253 201100392 產物經製備级HPLC純化[方法19]。產生19mg (理論值之49%)目標 化合物。 LC-MS [方法 6] Rt = 2.13 min ; MS [ESIpos] : m/z = 517 (M+H)+ !Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) ： δ = 1.92 - 2.11 (m, 2H), 3.55 - 3.76 (m, 2H), 3.89 - 4.07 (m, 2H), 4.43 - 4.77 (m, 3H), 5.31 - 5.44 (m, 1H), 6.98 - 7.15 (m, 2H)，7·17 - 7.39 (m，2H)，7.46 - 7.54 (m, 2H)，7.59 - 7.68 (m，2H)。 實例93 胺甲酸3-[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2_羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]-3-(2-氟苯基)丙基酯岸轉者Ο 構物混合物)
取實例 8A 化合物 354 mg (0.97 mmol)溶於 3 ml DMF，與 260 mg 〇 (1.36 mmol)EDC 及 183 mg (1_36 mmol)HOBt混合，於室溫下搜拌 ι〇 分鐘。隨後，添加265 mg (1.07 mmol)實例89A化合物及192 μΐ (1.16 mmol)N，N-二異丙基乙基胺’於室溫下攪拌混合物2h。操作時，以$ ml DMF稀釋，粗產物直接經製備級HpLC純化[方法19]。產生42〇 mg (理論值之77%)目標化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 〇·99 min ; MS [ESIpos] : m/z = 560 (M+H)+ 254 201100392 iH_NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 1.74 _ 2.09 (m，2H)，3.36 _ 3.47 (m， 1H)，3.72 - 4.03 (m，3H)，4.19 - 4.36 (m，1H)，4.38 - 4.60 (m，2H)，5.10 _ 5.25 (m, 1H), 6.50 (br.s, 2H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 2H) 7.24 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.78 (m, 2H), 8.57 - 8.77 (m，1H)。 實例94 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_ 二氫_1H_ 1，2,4-三峻-1-基}->^-(3,3,3-三氟-2-經基-1-苯基丙基）乙酿胺（羊势铁名 &構物混合物)
依實例93化合物之相同方式，由100 mg (0.27 mmol)實例8A化 ◎合物與73 mg (0.30 mmol)3-胺基三氟-3-苯基丙烧_2_醇鹽酸鹽反 應。產生102 mg (理論值之63%)目標化合物’為非對映異構物混合 物。 LC-MS [方法 2] Rt = 2·29 min ; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 3.88 - 4.07 (m, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 4.42 - 4.75 (m, 5H), 4.97 - 5.09 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 7.15 - 7.41 (m, 5H), 7.44 - 7.53 (m，2H)，7.56 - 7.65 (m，2H)。 實例95 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5-二氫-1Η· 255 201100392 I，2,4-三嗤-1-基}1[1-(2,3-二氟苯基)_2_羥基乙基]乙醯胺味寿轉姜薦 物混合物)
取實例 8A 化合物 128 mg (0.33 mmol)溶於 1 ml DMF，與 83 mg (0.43 mmol)EDC 及 58 mg (0.43 mm〇l)HOBt 混合，於室溫下攪拌 1〇 ❹ 分鐘。隨後，添加79 mg (0.37 mmol)實例92A化合物及51 μΐ (〇.37 nunol)三乙基胺’於室溫下攪拌混合物16h。操作時，添加1〇ml 水，混合物經10 ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫 水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮。粗產物經製備級HPLC純化[方法 19]。產生118 mg (理論值之68%)目標化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 0.99 min ; MS 陣pos] : m/z = 521 (M+H)+ JH-NMR (400 MHz, CDCls) ： δ = 3.13 - 3.25 (m, H), 3.45 - 3.52 (m, H), 3.58 - 3.70 (m，H)，3.74 · 3.83 (m, Η), 3·83 - 4.10 (m, H)，4.46 - 4.57 (m,❹ H), 4.58 - 4.78 (m, H), 5.25 (d, H), 5.29 - 5.40 (m, H), 5.62 (d, H), 6.95 (d, H), 6.99 - 7.16 (m, H), 7.48 (dd, H), 7.54 (d, H), 7.62 (d, H), 7.68 (d, H) (兩组非對映異構物混合物訊號之部份解析）。 實例96 2-[3·(4-氯苯基)-4-環丙基-5-側氧基_4,5_二氫三唑小基]_N_ 口經基-1-|>(二氟曱基)苯基]乙基}乙酿胺續旋娜 256 201100392 F c
依實例95化合物之相同方式，由48 mg (016 _〇1儿3_…氯苯 基)-4_環丙基-5-侧氧基-4,5-二氫_ih-1，2,4-三唑-1-基]乙酸(其製法可參 〇 見 WO 2007Λ34862 ’ 實例 88A)與 58 mg (0.18 mmol)實例 91A 化合物 反應。產生61 mg (理論值之77%)目標化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.02 min ; MS [ESIpos] ·· m/z = 481 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 0.72 - 0.82 (m, 2H), 0.99 - 1.09 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 3.00 (spt, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 2H), 4.53 - 4.67 (m, 2H), 5.13 - 5.20 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.69 (d, 2H) ° 實例97 {2-[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_ 二氮_ V 1Η·1，2,4·三唑-l-基}乙醯基)胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸甲 1餘(非對映異構物混合物)
F F
257 201100392 取實例 8A 化合物 393 mg (1.07 mmol)、353 mg (1.18 mmol)實例 138A 化合物、247 mg (1.29 mm〇l)EDC、174 mg (1.29 mmol)HOBt 與 225 μΐ (1.29 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於π mi DMF中，於rt下攪 拌1小時。所有反應溶液經製備級HPLC純化[方法23]。取適當溶離 份於旋轉蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生416 mg (理論 值之64%)標題化合物’為非對映異構物混合物(依據分析級hplc[方 法22]，其比例為20 : 78)。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離非對映異構物[方法2ia]:參 見實例98與實例99。 實例98 《2-[({3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(28)_3,3,3_三氟_2_羥基丙基]_4,5_二氮_ 1H 1，2,4_二唾基）乙醯基)胺基]三氟曱基)笨基]乙基》胺甲酸甲 非對映異構物1)
由416 mg實例97化合物進行層析分離法[方法2U]， 谷離出之非對映異構物(51 mg 對掌性分析級HPLC [方法22] LC-MS [方法 4]Rt=ulmin; 21a]，得到首先 mg，d.e.> 99.5%)。 22] · Rt = 3.52 min。 4] Rt 1.11 min ’ MS [ESIpos] : m/z = 6i〇 (m+H) 201100392 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) · δ = 3.22 - 3.40 2H), 3 47 (s 3 H) 3.83 (dd, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.51 (S} 2H), 5.02 (q, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.68 (d，1H)。 實例99 & 1稼(非對映異構物II) {2-[({3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_二氫_ 1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_2_[3_(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸曱
由416 mg實例97化合物採用方法21a之層析分離法分離，得到 ❹最後溶離出之非對映異構物。所得產物(238 mg，d.e.> 99.5%)再經製 備級HPLC純化[方法20]。產生180 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法22] : Rt = 4.81 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.11 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ !HNMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.23 - 3.39 (m, 2H), 3.47 (s, 3 H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.44 - 4.57 (m, 2H [AB])> 5.01 (q，1 H), 6.88 (d，1 H)，7.26 (t，1 H)，7.53 - 7.65 (m，5H)，7.67 (s，iH)， 7.74 (d, 2H)，8.69 (d，1H)。 259 201100392 實例100 {2_[({3普氯苯基侧氧基_4_[(28>3 3 3_三氟_2_羥基丙基]_4,5_二氫_ 1私1，2,4-三唾小基}乙醯基)胺基]冬[3_(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸乙 餘{非對映異構物混合物、
取實例8A化合物465 mg (I·27 mmol)、w mg (丨·4〇咖〇1)實例 137Α 化合物、292 mg (1.52 mmol)EDC、206 mg (1.52 mmol)HOBt 與 266 μΐ (1.52mmol)N，N-二異丙基乙基胺於15 ml DMF中，於RT下授 拌1小時。所有溶液經製備級HPLC純化[方法23]。取適當溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生524mg (理論值之 66%)標題化合物，為非對映異構物混合物（比例為23 : 74)。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min ; MS [ESIpos] : m/z = 624 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 〇 21a]:參見實例1〇1與實例1〇2。 實例101 {2_[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基 _4_[(28)_3,3,3_三氟_2_羥基丙基]_4,5-二氣· 1H-1,2,4-二峻小基}乙酿基)胺基]_2_[3_(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲酸乙 非對映異構物I) 260 201100392
由520 mg實例勘化合物採用方法 21a進行層析分離法，得到 首先溶離出之非對映異構物(109mg)。 Ο對掌性分析級HPLC [方法2¾ :Rt = 3.42min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1·15 min ; MS [ESIpos] : m/z = 624 (M+H)+ H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.08 (t, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 2H), 3-79 - 3.99 (m, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.02 (q, 1H), 6.91 (d, 1H)，7.21 (t，1H)，7.53 _ 7.68 (m，6H)，7.75 (d，2H), 8.68 (d，1H)。 實例102 {2-[({3-(4-氯苯基)·5_ 側氧基 _4_[(28)-3,3,3-三氟-2_羥基丙基]-4,5_二氣_ 〇 乙醯基)胺基]_2_|>(三氟曱基)苯基]乙基}胺曱酸乙 {非對映異構物II)
261 201100392 由520 mg實例100化合物採用方法21a進行層析分離法，得到 最後溶離出之非對映異構物。所得產物(356 mg)再經製備級HPLC純 化[方法20]。產生297 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法22] : Rt = 4.31 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1·15 min ; MS [ESlpos] ·· m/z = 624 (M+H)+ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.08 (t, 3H), 3.23 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 4.01 (m, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.42 - 4.60 (m[AB], 2H), 5.01 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.50 - 7.68 (m, 6H), 7.73 (d, 2H), 8.69 (d, 1H)。 實例103 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5-二氫-1H- I，2,4-三唑小基}_N_{2_[(乙基胺曱醯基)胺基]小[3_(三氣曱基)苯基]乙 基}乙醯胺（#势鰣異禕秦湛合爾
取 483 mg (1.32 mmol)實例 8A 化合物、453 mg (1.45 mmol)實例 139A 化合物、304 mg (1·59 mmol)EDC、214 mg (1.59 mm〇l)HOBt 與 276 μΐ (1.59mmol)N，N-二異丙基乙基胺於 15.5 ml DMF 中，於 RT 下 授拌一夜。由於反應尚未完全，再添加各0.8 mmol之EDC、HOBt 與N，N-二異丙基乙基胺’再搜拌混合物1 h。所有溶液經製備級 HPLC純化[方法23]。取適當溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質 201100392 於HV中乾燥。產生428 mg (理論值之52%)標題化合物，為彝對映 異構物混合物（依據NMR，其比例為3.5 : 1)。 LC-MS [方法 4] Rt= 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 623 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 13a]:參見實例1〇4與實例105。 實例104 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基_4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-〇 I，2,4·三峻-1-基}_队{2_[(乙基胺甲醯基)胺基]小[3_(三氟曱基)苯基]乙 基}乙醯胺（#摩缺异葬齡7)
0 由428 貫例1〇3化合物採用方法i3a進行層析分離法，得到 首先溶離出之非對映異構物(333 。 ' 對掌性分析級HPLC [方法14]: Rt==丨62min。 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ - 〇>92 (t, 3H), 2.88 - 3.〇〇 ^ 2 H)? 3.21 - 3.39 (m，2H)，3.82 (dd，1H)，3,97 (dd，1H)，4_24 - 4.38 (m，1H)，4.44 -4.54 (m[AB]，2H)，4.87 - 4.98 (m，1H)，5.95 (q，2H), 6.91 (d，1H) 7 53 _ 7.66 (m，6H)，7.76 (d, 2H)，8.79 (d，1H)。 ’ ’ . 263 201100392 實例105 2_{3-(4-氯苯基)_5-側氧基斗[(2S)_3,3,3_三氟_2-羥基丙基]_4,5_二氫-1H- ^’三嗤-1-基}_N-{2-[(乙基胺曱醯基)胺基]-1_[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺（#羚硤異葬齡/7)
由428 mg實例103化合物採用方法13a進行層析分離法，得到 最後溶離出之非對映異構物(100mg)。 對掌性分析級HPLC [方法14] : Rt = 2.60 min。 1H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.91 (t, 3Η), 2.83 - 3.00 (m, 2 Η), 3·20 - 3.38 (m，2H)，3.83 (dd，1H)，3.97 (dd, 1H)，4.27 _ 4.39 (m，1H)，4.41 -4-51 (m [AB], 2H), 4.89 - 4.96 (m, 1H), 5.95 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.54 -7·66 (m，6H)，7.77 (d，2H), 8.79 (d，1H)。 實例106 N_[2-(胺曱醯基胺基H-(2-氯苯基)乙基]-2-{3_(4-氯苯基)-5-侧氧基斗 [(2S)-3,3,3-三氟_2_輕基丙基]·4·，5_二氫_iH-l，2,4-三a坐-l-基}乙酿胺（恭 對睐異構物混合物、 264 201100392
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取 311 mg (0.85 mmol)實例 8A 化合物、279 mg (〇·94 mm〇l)實例 143A 化合物、245 mg (1.28 mm〇l)EDC、173 mg (1.28 mmol)HOBt 與 〇 193 μΐ (U1 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於8 ml DMF中，於RT下攪 拌2h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法1〇]。取適當溶離份於旋 轉蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生182 mg (理論值之 36%)標題化合物，為非對映異構物混合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 0.97 與 0.98 min ; MS [ESIpos] : m/z = 561 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 參見實例107與實例108。 Λ實例107 〇 Ν-[2-(胺甲醯基胺基)小(2_氣苯基)乙基]_2_{;3_(4_氯苯基)_5_側氧基斗 [(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η-1，2,4-三唑小基}乙醯胺（# 對映異構物I) 265 201100392
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,=120 mg實例106化合物採用方法17d進行層析分離法，得到 首先各離出之非對映異構物。所得產物再經製備級純化[方法 1〇]。產生40 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法18b] :Rt=1.81 min ° LC_MS [方法 3] Rt = 1.12 min ; MS [ESIpos] : m/z = 561 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.26 - 3.36 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24 - 4.37 (m, 1H), 4.39 - 4.55 (m[AB], 2H), 5.09 - 5.18 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 -7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.81 (d, 1H)。 實例108 N-[2-(胺甲醯基胺基)-l-(2-氯苯基)乙基]-2-{3_(4-氯苯基)-5_側氧基斗 [(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1办1，2,4_三°坐-1_基}乙醯胺（# 對映異構物II) 266 201100392
F
由120 mg實例i〇6化合物採用方法17d進行層析分離法，得到 最後溶離出之非對映異構物。所得產物(51 mg)再經製備級HPLC純 ◎化[方法10]。產生4〇mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法18b] : Rt = 2.77 min。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.13 min ; MS [ESIpos] : m/z = 561 (M+H)+ W NMR (400 MHZ，DMS0-d6) : δ = 3.15 - 3.25 (m，1H)，3.26 - 3.36 (m， 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m [AB], 2H), 5.09- 5.17 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.81 (d, 1H)。 φ實例109 胺曱酸3-[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基_4-[(23)-3,3,3-三氟-2-經基丙基>4,5_ 二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_3_[3_(三氟曱基)苯基]丙基酯 (非對映異構物混合物) 267 201100392
F
取 945 mg (2.59 mmol)實例 8A 化合物、743 mg (3.88 mm〇l)EDC 與 552 mg (3.88 mmol)HOBt 於 25 ml DMF 中，於 RT 下攪拌 2〇 min。 滴加所得溶液至含678 mg (2.59 mmol)實例129A化合物之75如乙腈 溶液中。於RT下30 min後，於旋轉蒸發器上排除乙腈。殘餘溶液與 1 ml 1M鹽酸混合，經製備級HPLC純化[方法10]。取適當溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生1.18 g (理論值之 75%)標題化合物。 LC-MS [方法 2] Rt = 2.27 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ 由180mg所得化合物採用製備級HPLC ’於對掌相上分離成兩 種非對映異構物[方法15a]:參見實例11〇與實例111。 實例110 胺甲酸3_[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η·1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_3_[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯 (非對映異構物1) 268 201100392
F
由180 mg實例109化合物採用方法以分離得到首先溶離出 之非對映異構物。所分離之產物再經製備級HPLC純化[方法1〇]。產 〇生81 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法16] : Rt = 2.40 min LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.91 - 2.07 (m, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 2H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.95 - 5.04 (m, !H), 6.51 (br. s., 2H), 6.93 (d, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 6H), 7.71 - 7.78 (m, 2H)，8.78 (d，1H)。 實例111 ❾胺甲酸3 -[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基冰[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_ 4,5-二氫-1Η·1，2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基 非對映異構物1Τ)
269 201100392 由180 mg實例109化合物採用方法15a分離，得到最後溶離出 之非對映異構物。所分離之產物再經製備級^^^純化[方法1〇]。產 生68 mg標題化合物。 對莩性分析級HPLC [方法16] : Rt = 3.28 min。 LC-MS [方法 4] Rt - 1.05 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610(M+H)+ H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.90 - 2.07 (m, 2H), 3.76 - 4.03 (m, 4H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.41 - 4.60 (m [AB], 2H), 4.93 - 5.05 (m, 1H), 6-52 (br. s., 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 6H), 7.74 (d, 2H), 8.79 (d, 1H) 〇 實例112 胺甲酸2-({[3_(4-氯苯基)-5-側氧基_4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5二氫lH-l，2,4-三唑_l_基]乙醯基}胺基)_2_[3_(三氟曱基)苯基]乙基g旨㈣势碘姜 構性)
取實例65化合物250 mg (0.43 mmol)於37 ml曱醇中，於I白(5% 承载在炭上，104 mg)之存在下，於氫氣壓(壓力=1 atm)下，於RT下 中進行氫化一夜。隨後，過濾排除觸媒，濾液經製備級HPLC純化 [方法20]。產生161 mg (理論值之64%)標題化合物。 LC-MS [方法 2] Rt = 2.34 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 (M+H)+ 201100392 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.56 - 2.69 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.03 - 4.20 (m, 2H), 4.43 - 4.59 (m [AB], 2H), 5.06 - 5.22 (m, 1H), 6.57 (br. s.，2H)，7.55 - 7.75 (m, 8H)，8.85 (d，1H)。 實例113
P-({[3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氫_出-1，2,4-三 唑-1-基]乙醯基}胺基)_2-(2>二氣苯基)乙基]胺曱酸甲基醋(务旋. F
取 144 mg (0.41 mmol)實例 177A 化合物、136 mg (0.45 mmol)實 例 151A 化合物、94 mg (0.50 mm〇l)EDC、67 mg (0.50 mmol)HOBt 與 86 μΐ (0.50 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於4.9 ml DMF中，於RT下授 拌1 h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法20]。取適當溶離份於旋 〇轉蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生173 mg (理論值之 70%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min ; MS [ESIpos] : m/z = 594 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.54 - 2.68 (m, 2H), 3.21 - 3.36 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.44 - 4.56 (m [AB], 2H), 5.31 (q, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 4H), 8.67 (d, 1H)。 271 201100392 對映異構物[方法 採用製備級hplc，於對掌相上分離成兩種 21b]:參見實例114與實例115。 實例114 [2-({[3普氣苯基)-5-側氧基冰(3,3,3_三氟丙基>4>二氫-ih i 2 *-二 嗤小基]乙醯基}胺基)-2_(2,3-二氯苯基)乙基]胺甲酸甲基酿(獅 物ΐ) 、、再
由173 mg實例113化合物採用方法施，進行層析法分離對映 異構物，得到首先溶離出之對映異構物(77mg)。所得產物再 ==純化[方法2〇]。於Μ中乾燥，產生a%標題化合物，為 對掌性分析級HPLC [方法22] : Rt = 6.48 min。
實例115 Q m對映異構 剛3许氯苯基)_5•側氧基邻，3,3_三㈣基>4,5_二氫_脇2 4_ 唾-1_基]乙酸基}胺基)-2-(2,3-二氣笨基)乙基]胺甲酸曱基酷| ， 物2) 土曰 272 201100392
Cl P
色固體 由173 mg實例113化合物採用方法2比 構物，得到最後溶離出之對映異構物(71 mg) 1彳=== 〇肌C酬脚]。於HV中絲，產生6G mg 物= 對掌性分析級HPLC [方法22] : Rt =丨丨〇2 min。 實例116 [2-({[3-(4·氯苯基)-5-侧氧基 _4-(3,3,3-三就丙基)_4,5-二氫-1Η·1,2,4. 唆-1-基]乙醯基}胺基)-2_(2,3-二氯苯基)乙基]胺曱酸乙基酷(雜物)
取 155 mg (0.44 mmol)實例 177Α 化合物、153 mg (0.49 mmol)實 例 152A 化合物、102mg (0.53 mmol)EDC、72mg (0.53 mmol)HOBt 與93 μΐ (0.53 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於5 mi DMF中，於RT下 攪拌1 h。反應溶液經製備級HPLC純化[方法20]。取含產物溶離份 273 201100392 於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生168 mg (理論值 之62%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.20 min ; MS [ESIpos] : m/z = 608 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.11 (t, 3H), 2.53 - 2.69 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 1H), 3.89 - 4.01 (m, 4H), 4.44 - 4.57 (m [AB], 2H), 5.31 (br. q, 1H), 7.26 (br. t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60 -7.68 (m，4H), 8.67 (d，1H)。 採用製備級HPLC，於對掌相上分離成兩種對映異構物[方法 21b]:參見實例117與實例118。 實例117 [2-({[3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氫-111-1，2,4-三 峻-1-基]乙醯基}胺基)-2-(2,3_二氯苯基)乙基]胺曱酸乙基醋(身硤異濰 物1、
F
由168 mg實例116化合物採用方法21b進行層析法分離對映異 構物’得·先雜出之對映異構物(67mg)。所得產物再經製備級 HPLC純化[方法20]。於Hv中乾燥，產生54mg標題化合物，為白 色固體。 對掌性分析級HPLC [方法22] : Rt = 5.36 — 274 201100392 實例118 [2-({[3-(4·氯苯基)-5-側氧基冰(33,3_三氣丙基)_4,5·二氮.u，4_三 唆-1-基]乙醯基}胺基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]胺曱酸乙基醋⑽辦異# 物2)
構物由ϋ ==1116化合物採用方法2ib進行層析法分離對映異 構物，付到取後溶離出之^ HPLC純化[方法20]。於異構物(71吨）。所得產物再經製備級 色固體。 、HV中乾燥，產生60 mg標題化合物，為白 對掌性分析級HPLC [方法22pR^985 實例119 '
275 201100392 取162 mg (0.46腿〇1)實例·化合物、145呵（〇 5i麵⑷實 ^•J 153A ^ 107 mg (0.56 mmol)EDC ^ 75 mg (0.56 mmol)HOBt 與97μ1 (0.56mmol)N，N-二異丙基乙基胺於5 4 mi DMp中，於灯下 ，拌=夜。溶液經150 ml乙酸⑽稀釋，依序分取1M鹽酸及M 碳酸氫鈉水溶液萃取2:欠。有機相經硫麵脫水，於旋轉祕器上排 除揮發性成份。殘質經㈣級HPIX純化[方法2G]。取含絲:離份 於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生163mg (理論俊 之61%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.04 min ; MS [ESIpos] : m/z = 579 (M+H)+ ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2.56 - 2.72 (m, 2H), 3.17.3.37 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 4.40 - 4.52 (m [AB], 2H), 5.11 - 5.18 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H)，7·66 - 7.71 (m，2H), 8.93 (d，1H)。 採用製備級HPLC，於對掌相上分離成兩種對映異構物[方法 24a]:參見實例12〇與實例121。 實例120
队[2-(胺曱醯基胺基)小(2,3_二氯苯基)乙基]_2-[3-(4-氯苯基)_5_側氧基_ 4-(3,3,3-三氟丙基)_4,5_二氫-m-l，2,4-三唑-1-基]，醯胺（對映異構物”
276 201100392 由160 mg實例119化合物採用方法2如進行 料構师丨_。所· min 對掌性分析_LC [料^^ = 34剛_合物。 實例121 '
C 無由16=\實例119化合物採用方法2如進行層析法分離對映異 得躲姐離出之騎異構卿lmg)。所得麵再經製備級 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生39m續題化合物。 〇對掌性分析級HPLC [方法25a]:Rt = 9 5〇min。 實例122 2-[3-(4-氯苯基)·5-侧氧基_4-(3,3,3_三氟丙基>4,5_二氣mi三唾_ 1-基]-Ν-{1·(2,3-二氯苯基>2_[(乙基胺傾基)胺基]乙基丨乙鑛道凝 #) 277 201100392
取 145 mg (0.42 mmd)實例 Π7Α 化合物、143 mg (0.46 mmol)實 例 154A 化合物、％ mg (0.50 mmol)EDC、67 mg (0·50 mmol)HOBt 與 87 μΐ (0·50 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於4.9 ml DMF中，於RT下攪 拌1 h。所有溶液經製備級hplc純化[方法20]。取含產物溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生150 mg (理論值之 58%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = U2 min ; MS [ESIpos] : m/z = 607 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.92 (t, 3H), 2.57 - 2.71 (m, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 3.19 - 3.38 (m, 2H), 3.98 (t, 2 H), 4.40 - 4.53 (m [AB], 2H), 5.13 - 5.20 (m, 1H), 5.93 (t, 1H), 6.02 (t, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.50 - 7.58 (m，1H)，7.61 7.72 (m, 4H)，8.91 (d，1H)。 採用製備級HPLC，於對掌相上分離成兩種對映異構物[方法 24b]:參見實例123與實例124。 實例123 2-[3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氫-1沁1，2,4_三唑-1-基]-Ν-{1-(2,3-二氯苯基)-2_[(乙基胺甲酿基)胺基]乙基}乙酿胺（勢骑 異構物Ϊ) 278 201100392
ΠΙ F
^ ^兀贫物秌用方法24b進行層析法分離對映# 〇 到首先雜出之對映異構物。所得產物再_備級HPL( ，、屯=[方法20]。於HV中乾燥，產生％啤標題化合物。 對旱性分析級HPLC [方法2%] : Rt = 4.69 min。 實例124 =4-氯苯基)_5_侧氧基邻，3,3_三氣丙基)45_二氮_ihi,2仏 土] N {1 (2,3_一氯苯基叫(乙基胺甲酿基)胺基]乙基}乙酿胺（卿 異構物2)
由⑽mg實例m化合物採用方法24b進行層析法分離對映異 構物’制最後溶離出之對映異構物。所得產物再經製備級肌C 純化[方法2〇]。於HV中乾燥，產生5丨mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法2Sb] : Rt = 9 41 min。 279 201100392 實例125 Ν-{1-(2-氯苯基)-2-[(曱基磺醯基)胺基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)_5_侧氧 基_4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫_1Η-1,2,4-三唑+基}乙酿 條、非對映異構物混合物)
取 298 mg (0.81 mmol)實例 8Α 化合物、304 mg (0·90 mmol)實例 144A 化合物、234 mg (1.22 mmol)EDC、165 mg (1.22 mmol)HOBt 與 184卜1(1.〇6!11111〇1风1\[-二異丙基乙基胺於7.711110娜中，於1〇1下攪 拌2h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法10]。取含產物溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生448 mg (理論值之 90%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.02 min ; MS [ESIpos] : m/z = 596 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 Hh]:參見實例126與實例127。 實例126 1_(2-氯苯基)-2-[(曱基磺醯基)胺基]乙基卜2-{3-(4-氯苯基>5-側氧 基-4-[(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-l-基}乙醢 非對映異構物I) 280 201100392
由440 mg實例125化合物採用方法17h進行層析法分離非對映 異構物’得到首総離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 〇 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生141mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法18e] : Rt = 2.81 min。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.01 min ; MS 卿pos] : m/z = 596 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 2.87 (s, 3H),3.11 -3.20 (m, 1H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.46 -4.64 (m[AB], 2H), 5.31 - 5.39 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 3H), 7.44 (d，1 H)，7.54 (d，1 H), 7.61 (d，2H), 7.74 (d, 2H)，8.66 (d，1H)。 實例127 ❹N-{l-(2-氣苯基)-2-[(曱基磺醯基)胺基]乙基}_2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟_2_羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-l-基}乙醯 胺（非對映異構物II)
281 201100392 由440 mg實例125化合物採用方法17h進行層析法分離非對映 異構物’得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生102 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法18e] : Rt = 4.14min。 LC-MS [方法 2] Rt = 2.20 min ; MS [ESIpos] : m/z = 596 (M+H)+ NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 2.88 (s, 3H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 5.32 - 5.40 (m, 1H), 6.88 (d, 1H)? 7.29 - 7.34 (br t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.65 (d, 〇 1H)。 實例128 N-{l-(2-氯苯基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]乙基}-2-{3·(4-氯苯基)-5-侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-1Η-1，2,4·三0坐-l-基}乙醯 條k非對映異構物混合物)
取 241 mg (0.66 mmol)實例 8A 化合物、249 mg (0.74 mmol)實例 145A 化合物、189 mg (0,99 mmol)EDC、133 mg (0.99 mmol)HOBt 與 149 μΐ (0.99 mmol)N，N-二異丙基乙基胺於6.2 ml DMF中，於RT下擾 拌2h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法10]。取含產物溶離份於 282 201100392 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生奶吨（理論值之 91%)標題化合物。 LC 姻[方法 4] Rt = 1.05 min ; MS 卿pos] : = 61()(m+h)+ 採用製備級HPLC ’於對掌相上分離兩種非對映異獅[方法 17g] ··參見實例129與實例130。 實例129 N {1-(2-氣苯基)_2_[(乙基續酿基)胺基]乙基卜2_{3_(4_氣苯基p側氧 〇基4-[(2S)_3,3,3-二氣-2-經基丙基]_4,5_二氫_脱,2,4_三嗤小基}乙醯 非對映異構物
由370 mg實例128化合物採用方法17g進行層析法分離非對映 〇異構物’得到首先溶離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生％吨標題化合物 色固體。 對掌性分析級HPLC [方法18d] : Rt==3 87min。 LC-MS 4] Rt = 1.04 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 610 (M+H)+ NMR _ MHz，DMS0，d6) : δ = i 15 3H)，2 88 规（m，2h)， 3.11 - 3.19 (m，1H)，3.24 - 3.33 (m，1H，隱藏在水訊號下面 3 82 ㈣ 1H)，3.96 (dd，1H)，4.22 - 4.33 (m，1H)，4.49 (d，1H), 4.60 (d，1H)，5.28 - 283 201100392 5.37 (m，1H)，6.85 (d，1H)，7.29 - 7.40 (m, 3H)，7.44 (d, 1H)，7.53 (d ijj) 7.61 (d，2H)，7.74 (d，2H)，8.64 (d，lH)。 ’ ’ 實例130 N-{l-(2-氯苯基)_2_[(乙基磺醯基)胺基]乙基}-2_{3-(4_氣苯基侧氧 基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑4_基}乙酸 條{非對映異構物II)
由370 mg實例128化合物採用方法17g進行層析法分離非對映 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生134 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法18d] : Rt = 5.08 min。 LC-MS [方法 4] Rt = 1·05 min ; MS [ESIpos] : m/z = 610(M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 1.16 (t, 3H), 2.90 - 3.02 (m, 2H), 3.10 - 3.19 (m，1H)，3.24 - 3.33 (m，1H,隱藏在水訊號下面 1)，3.83 (dd， 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.48 - 4.61 (m [AB], 2H), 5.30 - 5.37 (m，1H)，6.88 (d, 1H)，7.28 _ 7,39 (m，3H)，7.43 (d，1H)，7.53 (d，1H)， 7.62 (d，2H)，7.75 (d, 2H)，8.62 (d，1H)。 284 201100392 實例131 N-[l-(2-氯苯基)-2-(曱基續醯基）乙基]_2_{3_(4_氣苯基)-5-側氧基_4_ [(28)-3,3,3-三氟-2-經基兩基]_4,5-二氫-111-1，2,4-三〇坐-1-基}乙酿胺（# 對映異構物混合物]
取 327 mg (0·89 mmol)實例 8A 化合物、266 mg (0.98 mmol)實例 146A 化合物、206 mg (ι·〇7 mm〇l)EDC、145 mg (1.07 _ol)H〇Bt 與 187 μΐ (l.〇7mmol)N，N-二異丙基乙基胺於 1〇 5 ml d]v1f 中’於 rT 下 擾拌1 h。所有溶液經製備級HpLC純化[方法2〇]。取適當溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生354mg (理論值之 68%)標題化合物。 〇 LC-MS [方法 3] Rt = 1.16 min ; MS [ESIpos] : m/z = 581 (M+H)+ 採用製備級HPLC ’於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 26a]:參見實例132與實例133。 實例132 N-[ 1 -(2-氯苯基)-2-(曱基續醯基）乙基]-2· {3 -(4-氣苯基)_5_側氧基冰 [(28)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5_二氫_111-1，2,4-三唾_1_基}乙醯胺（# 對映異構物I) 285 201100392
26a進行層析法分離非對映 。所得產物(163 mg)再經製 ’產生116 mg標題化合 由354 mg實例131化合物採用方法 異構物，得到首先溶離出之非對映異構物。汽 備級HPLC純化[方法20]。於Hv中乾燥， 物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 4.06 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min ; MS [ESIpos] : m/z = 581 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3.02 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.72 -5.80 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H)，7.60 - 7.65(m, 2H)，7.71 -7.77 (m，2H)，9.03 (d, 1H)。 實例133 N_l>(2-氣苯基)-2-(曱基磺醯基）乙基]-2-{3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η·1,2,4-三唑小基}乙醯胺（# 對映異構物11) 286 201100392
由354 mg實例131化合物採用方法26a進行層析法分離非對映 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 〇 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生131 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 4.71 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min ; MS [ESIpos] : m/z = 581 (M+H)+ ^NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.02 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m [AB], 2H), 5.74 - 5.81 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H)’ 7.56 (dd，1H)，7.60 - 7·66 (m，2H), 7.72 -7.78 (m，2H), 9.03 (d, 1H)。 實例134 〇 2_(3-(4-氯苯基)_5_侧氧基_4_K2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氳-1H-1，2,4-三唾小基卜乂卩(甲基磺醯基)小[2_(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯 I、非對映異構物混合物、
287 201100392 取 438 mg (1.20 mmol)實例 8A 化合物、400 mg (1.32 mmol)實例 148A 化合物、275mg (1.44mmol)EDC、194mg (1.44mmol)HOBt 與 250 μΐ (1.44mmol)N，N-二異丙基乙基胺於 10.5 ml DMF 中，於 RT 下 攪拌1 h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法20]。取適當溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生594mg (理論值之 79%)標題化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.19 min ; MS [ESIpos] : m/z = 615 (M+H)+
採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 lie]:參見實例135與實例136。 實例135 氯苯基)-5-侧氧基斗[(28)-3,3,3-三氟冬羥基丙基]_4,5_二氫_1H_ I，2,4-三唑小基}1{2-(曱基磺醯基)小[2_(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯 非對映異構物I)
m mg貫例合物採用方法lle進行層析法分離非對明 異構物’得到首総離出之非對映異構物(245 mg)。所得產物與i ml乙腈及20 ml水混合後，冷凍乾燥。 對掌性分析級HPLC[方法12a]:R^511min。 LC MS [方法 4] Rt = 1.04 min ; Ms 卿p〇s] : = 615 (m+h)+ 288 201100392 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.〇l (s, 3H), 3.36 (dd 1H) 3 67 (dd 1H), 3.82 (dd, 1H)，3.95 (dd，m)，4.21 _ 4.33 (m，1H)，4 48 (s 2H) $ %， 5.84 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7 70 - 7 82 ^ 5H)，9.08 (d, 1H)。 ·、 實例136 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4_[(2S)-3,3,3_ 三氟_2_ 經基丙基]·4,5_ 二氣 _ih_ 1，2,4-三嗤小基}批{2·(甲基續醯基M_[2_(三氟甲基)苯妇乙基工 條、非對映異構物II)
Ο 由594 mg實例134化合物採用方法Ue進行層析法分離非對映 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物(225mg)。所得產物與1〇 ❹ml乙腈及20 ml水混合後，冷凍乾燥。 對掌性分析級HPLC [方法12a] : Rt = 8.30 min。 LC-MS 4] Rt = 1.03 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 615 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.01 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 4.44 - 4.53 (m[AB], 2H), 5.73 - 5.82 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m，5H)，9.08 (d，1H)。 289 201100392 實例137 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H- I，2,4-三唑-1-基曱基磺醯基)小[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯 條{非對映異構物混合物、
取 416 mg (1.14 mmol)實例 8A 化合物、380 mg (1.25 mmol)實例 149A 化合物、262mg (1.37mmol)EDC、184mg (1.37mmol)HOBt 與 238 μΐ (1·37 mm〇l)N，N-二異丙基乙基胺於 13·4 ml DMF 中，於 RT 下 攪拌1 h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法23]。取適當溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生458 mg (理論值之 65%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.06 min ; MS [ESIpos] : m/z = 615 (M+H)+ 採用製備級HPLC ’於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 26b]:參見實例138與實例139。 實例138 2-{3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]·4,5_ 二氫-lH-1，2,4ϋΐ4}-Ν-{2-(曱基磺醯基)-1-〇(三I甲基)苯基]乙基}乙醯 非對映異構物I) 290 201100392
26b進行層析法分離非對映 物。所得產物再經製備級 由450 mg實例137化合物採用方法％ 異構物，得到首先溶離出之非對映異構物 〇 HPLC純化[方法2〇]。於HV中乾燥，產生⑸mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 3.61 min 〇 LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min ; MS [ESIpos] : m/z = 615 (M+H)+ NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 2.99 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m [AB], 2H), 5.48 (q, 1H)，6.89 (d，1H)，7.57 - 7.80 (m，8H), 8.99 (d，1H)。 實例139 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-ΙΗ-〇1,2,4-三唑_1-基}-]^-{2-(曱基磺醯基)_1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯 非對映異構物U)
291 201100392 由450 mg實例137化合物採用方法26b進行層析法分離非對映 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物再經製備級 HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生145 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 4.40 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 615 (M+H)+ JH NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ - 2.99 (s, 3H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.44 - 4.56 (m [AB], 2H)S 5.45 - 5.53 (m，1H)，6.91 (d，1H)，7.57 - 7.80 (m，8H)，8.98 (d，1H)。 實例140 2-{3-(4_ 氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H- 1，2,4-三唑小基}^_{2_(二曱基胺磺醯基)-1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基} 1爆膝{非對映異構物混合物、
取 221 mg (0.60 mmol)實例 8A 化合物、221 mg (0.66 mmol)實例 150A 化合物、174mg (0.91 mmol)EDC、122mg (0.91 mmol)HOBt 與 137叫（0.79111111〇1风：^-二異丙基乙基胺於5.71111〇]\^中，於1〇'下挽 拌2h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法10]。取含產物溶離份於 旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生337 mg (理論值之 87%)標題化合物。 LC-MS [方法 2] Rt = 2.41 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ 292 201100392 採用製備級HPLC，於對掌相上分離 28]:參見實例141與實例142。 種非對映異構物[方法 實例141
2-{3_(4_氣苯基)-5_側氧基冰[(28)_3,3,3_三 1，2,4-三唾-1_基}_从{2仁曱基胺續醯基 > 工―土丙基H，5-二氫-1H_ 乙醯胺（#势辦異禮场7) ·(二鼠甲基)苯基]乙基}
由實例M0化合物採用方* 28進行層析法分離非對映 異構物，得到首総離出之非對映異構物。所得產物(153mg)再經製 備級肌C純化[方法20]。於HV中乾燥，產生12〇啤標題化合 物。 〇對掌性分析級HPLC [方法18d] : Rt = 2.56 min。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.13 min ; MS [ESIpos] : m/z = 644 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ： δ = 2.75 (s, 6H), 3.48 - 3.63 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.33 - 5.41 (m，1H)，6.90 (d，1 Η), 7·58 - 7.79 (m，8H)，8.92 (d，1H)。 實例142 2-{3-(4-氯苯基)-5,氧基 _4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-1-基}-；^-{2-(二甲基胺磺醯基)小[3-(三氟甲基)苯基]乙基} •L·適膝{非對映異構物IJ) 293 201100392
異構物’得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物(16〇mg)再經製 備級肌C純化[方法10]。於Hv中乾燥，產生⑵吨標題化合 物。 對掌性分析級HPLC [方法18d] : Rt = 2.56 min 〇 LC_MS [方法 5] Rt = 1.13 min ; MS [ES^)〇s] : m/z = 644 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.76 (s, 6H), 3.48 - 3.63 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m [AB], 2H)，5.34 - 5.44 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.58 - 7.79 (m，8H)，8.91 (d，1H)。 實例143 胺曱酸2-[({3-(4-氯苯基)_5-侧氧基_4-[(lE)-3,3,3-三氟丙-1·烯小基]-_ % 4,5-二氳-111-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]-2-[2-(三氟曱基)苯基]乙基 餘(純對映異構性)
CI 294 201100392 取含135mg (〇.23mmol)實例51化合物與33mg (0.27 mmoDDMAP之U m卜比咬溶液，滴加混合％ μ1 (〇 57咖〇1)三 氣曱增酸酐’所得混合物於RT下擾拌3天。隨後，添加2爪⑽鹽 酸’於旋轉蒸發器上排除揮發性成份。殘質溶於少量DMS〇，經= 備級HPLC純化[方法10]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶 劑’殘質於HV中乾燥。產生118mg (理論值之9〇%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = U3 min ; MS [ESIp〇s] : m/z = 578 (M+H)+ ^ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.98 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.48 -4.58 (m [AB]? 2H), 5.36 - 5.45 (m, 1H), 6.40 - 6.77 (br. s., 2H), 6.84 (dq, 1H)，7.17 (dq，1H)，7.52 (t，1H)，7.61 - 7.76 (m，7H)，8.98 (d，1H)。 ’ 實例144 胺曱酸2-({[3·(4-氣苯基>5_侧氧基_4_(3,3,3_三敗丙基)_4,5_二氯孤 ⑶么嗤小基]乙醯基}胺基)-2识三氟甲基)苯基]乙基_擔轉！ 構性) ^
取含118mg (〇.2〇mm〇1)實例143化合物之2〇 ml甲醇溶液利用 加裝5% Pt/C觸媒卡管之連續氣流氫化器(布達佩斯，作此跑〇公 司H-Cube，機型Hc獨），於45〇c下，依流速i ，於標準壓 力氫化。於旋轉蒸發器上排除曱醇，殘質經製備級肌c純化[方法 10]。產生31 mg(理論值之26%)標題化合物。 295 201100392 LC-MS [方法 2] Rt = 2.30 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 (M+H)+ lB. NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.51 - 2.69 (m, 2H), 3.93 - 4.01 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.34 - 5.42 (m, 1H), 6.40-6.78 (br. s., 2H), 7.49 - 7.55 (m，1H), 7.60 - 7.76 (m, 7H), 8.94 (d，1H)。 實例145 乙基胺甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙 基]_4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_2_[2_(三氟曱基)苯基；| 乙基鹿(純非對映異構性)
取 298 mg (0.81 mmol)實例 8A 化合物、187 mg (0.98 mmol)EDC 與 132 mg (0.98 mmol)HOBt 於 5 ml DMF 中攪拌 10 min。滴加所得溶 液至含280 mg (0.90 mmol)實例187A化合物與156 μΐ (〇.9〇mmol)N,N-二異丙基乙基胺之l〇ml乙腈溶液中。所有混合物於 RT下攪拌20 min後，與3 ml 1N鹽酸混合，經製備級層析法純化[方 法10]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾 燥。產生420 mg (理論值之83%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.11 min ; MS [ESIpos] : m/z = 624 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.98 (t, 3H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 3-82 (dd, 1H), 3.92- 4.03 (m, 2H), 4.11 - 4.20 (m, 1H), 4.20- 4.32 (m, 1H), 296 201100392 4.49 (s, 2H), 5.35 - 5.44 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.53 (t, lH) 7.58 - 7.65 (m，2H)，7.68 - 7.79 (m，5H), 8.96 (d 1H)。 實例146 ’ 乙基胺=2，[«3_(4_氣苯基)_5,氧基—個_3,3,3_三氟別养 基]-4,5--虱孤1，2,4_三嗤小基}乙醯基)胺基]邻仏氣 純對映異構性) 尽別
F P
取含230mg (0.37mm〇1)實例145化合物盥$ (0.44 mm〇l)DMAP之5 ml吡啶溶液，滴加混合155叫（〇 %咖j 氣甲磺酸酐j所得混合物於RT下獅一夜。隨後，添加2如m ^ 酸，於旋轉蒸發器上排除揮發性成份。殘質溶於少量DMS〇，經势 〇備級HPLC純化[方法1〇]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除^ 劑’殘質於HV中乾燥。產生168 mg (理論值之75%)標題化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.22 min ; MS [ESIpos] : m/z = 606 (M+H)+ NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 0.98 (t, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.48 - 4.59 (m[AB], 2H), 5.37 - 5.45 (m, 1H), 6.85 (dq, 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.60 - 7.77 (m, 7H)，8.99 (d, 1H)。 297 201100392
1乐1，2,4-三峻-1-基]乙醯基}胺基)-2_[2-(三氟曱基)苯基]乙基酯(鮮誇供 異構性) 、
取含168 mg (0.28 mmol)實例146化合物之30 ml甲醇溶液利用 加裝5% Pt/C觸媒卡管之連續氣流氫化器(布達佩斯，Thales Ν&η〇公 司H-Cube ’機型HC-2-SS)，於70〇C下，依流速i ml/min，於標準壓 力氳化。於旋轉蒸發器上排除曱醇，殘質經製備級HpLC純化[方法 2〇]。產生96 mg (理論值之55%)標題化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.16 min ; MS [ESIpGS] ··牆=刪(M+H)+ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 0.98 (t, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.91 - 3.03 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 3H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 4H), 7.68 - 7.76 (m, 3H)，8.94 (d，1H)。 實例148 2-{3-(4-氯苯基)-5、側氧基冰[卿_3,3,3_三氟_2•羥基丙基]_4,5^Α_1Η_ I’2,4二《坐-1-基}|{2-(2-側氧基_1，3:唑啶-3-基)-1_[3-(三氟甲基)苯 基]乙基}乙醯胺（#寿轉異禕教湛合物 298 201100392
F
取 187mg (0.51 mmol)實例 8A 化合物、I18mg (0.61 mm〇l)EDC 與87 mg (0.61 mmol)HOBt於5 ml DMF中攪拌5 min。滴加所得溶液 〇 至含 175 mg (〇·56 mmol)實例 140A 化合物與 89 μΐ (0.51 mmol)N，N-二 異丙基乙基胺之5 ml DMF溶液中。所有混合物於RT下攪拌2h 後’與100 ml IN鹽酸混合。以500 ml乙酸乙酯萃取。有機相經水洗 條4次，以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次後，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸 發器上排除揮發性組成份。殘質經製備級層析法純化[方法1〇]。取含 產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於中乾燥。產生 265 mg (理論值之83%)標題化合物’為非對映異構物混合物（依據 NMR，其比例為約3 :卜依據對掌性HpLC為幻[方法27印。 ❹ LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 622 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 26c]:參見實例149與實例150。 實例149 2-{3-(4-氣苯基)_5_侧氧基斗[(28)_3,3,3_三氟_2_經基丙基]_4,5_二氮_111_ 1，2,4-二〇坐小基}抓{2-(2-側氧基-1，3-0号〇坐°定-3-基)-1-[3_(三氟曱基)笨 (非對映異構物I) 299 201100392
由265 mg實例148化合物採用方法26c進行層析法分離非對映 異構物，得到首先溶離出之非對映異構物。所得產物(192mg)再經製 備級HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生126mg標題化合 物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] ·· Rt = 3.75 min LC-MS [方法 4] : Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 622 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： d = 3.42 - 3.52 (m, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 3H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 3H), 7.80 (s, 1H)，8.81 (d, 1H)。 實例150 2-{3-(4-氯苯基)-5_侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H- I，2,4-三唑-1-基}-Ν-{2_(2·側氧基_i，3_g唑啶_3_基)小[3_(三氟甲基)苯 基]乙基}乙醯胺轉彦構 300 201100392
由265 mg實例148化合物採用方法施進行層析法分離 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物。產生65„^標題化合物，、 純度約90%。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 6.01 min LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 622 (M+H)+ W-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 3.43 3.53 (m，3H)，3.57 (q，1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.57 - 7.69 (m, 4H), 7.69 - 7.78 (m, 3H), 7.80 (s，1H)，8.80 (d, 1H)。 實例151 ❹2- {3-(4-氣苯基)_5_側氧基_4_[(2S)_3,3,3·三氟_2_羥基丙基]_4,5_二氳_m_ 1，2’4-三嗤-1-基}|{2_(2_侧氧基咪唑啶小基)_1_[3-(三氟曱基)苯基]乙 嫌（非對映異構物混合物
301 201100392 取18211^(0.5〇111111〇1)實例8八化合物、115吨（〇.60議〇1疋以： 與85 mg (0.60 mmol)HOBt於5 ml DMF中攪拌5 min。滴加所得溶液 至含170 mg (0.55 mmol)實例141A化合物與87 μ1 (0.50咖〇帆队二 異丙基乙基胺之5 ml DMF溶液中。所有混合物於rt下擾拌2 h，然 後與100 ml 1N鹽酸混合。以500 ml乙酸乙酯萃取。有機相經水洗務 4次，以飽和氣化鈉水溶液洗滌一次，然後經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸 發器上排除揮發性組成份。殘質經製備級層析法純化[方法1〇]。取含 產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生 168 mg (理論值之54%)標題化合物，為非對映異構物混合物（依據對 掌性HPLC，其比例為72 : 25 [方法27a])。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 621 (M+H)+ 採用製備級HPLC ’於對掌相上分離出主要非對映異構物之純 型(參見實例1S2)[方法施]。未分離次要非對映異構物「#綱· 教习（Rt [方法 27a] = 4.66 min)。 實例152 2- {3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5-二氮· J H_ 1)乙%1膝（非對映異構物
302 201100392 由168 mg實例151化合物採用方法26a進行層析法分離非對映 異構物，得到首先溶離出之非對映異構物。於HV中乾燥，產生 107 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法27a] : Rt = 3.87 min。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 621 (M+H)+ 也 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 3.07 - 3.19 (m，2H)，3.20 - 3.43 (m， 4H), 3.82 (dd, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.08 - 5.15 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56 - 7.70 (m, 5H), 7.72 - 7.78 ® (m, 3H)，8.70 (d, 1H)。 實例153 N-[l -(2-氯苯基)-2-(曱基硫基)乙基]{3_(4_氯苯基)_5_側氧基_4_[(2s)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η-1，2,4-三唑-l-基}乙醯胺 異構物混合物)
-取 53 mg (0.14 mmol)實例 8Α 化合物、38 mg (0.16 mmol)實例 147A 化合物、33mg (0.17mm〇l)EDC、24mg (〇.17mmol)HOBt 與 30μ1 (0.17mmol)N，N-二異丙基乙基胺於L7 ml DMF中，於RT下攪 拌1 h。溶液經IN鹽酸酸化，所有溶液經製備級HPLC純化[方法 20]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾 燥。產生70 mg標題化合物（理論值之87%)。 303 201100392 LC-MS [方法 5] Rt = 1.16 min ; MS [ESIpos] : m/z = 549 (M+H)+ W NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2.09 (2s，Is per 非對映異構物,3H)， 2.71 - 2.85 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.47 - 4.58 (m, 2H)，5.35 - 5.44 (m，1H), 6.87 - 6.92 (m,因非對映異構物 而解讀為 Id, (6.89 + 6.90)，1H), 7.27 - 7.40 (m, 2H)，7.43 (br d, 1H), 7.52 (br d，1H), 7.63 (2d，2H), 7.74 (d，2H), 8.82 (d，1H)。 實例154 2-{3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)_3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑曱基硫基)-1-[2-(三氟曱基)苯基]乙基}乙醯胺 (非對映異構物混合物)
取 303 mg (0.83 mmol)實例 8A 化合物、248 mg (0.91 mmol)實例 142A 化合物、191 mg (l.OOmmol)EDC、135 mg (l.OOmmol)HOBt 與 Π3 pl(l.〇〇mm〇i)N，N-二異丙基乙基胺於9 8mlDMF中，於RT下攪 拌1 h。所有溶液經製備級HPLC純化[方法20]。取適當溶離份於旋 轉蒸發器上排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生362 mg (理論值之 73%)標題化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1·33 min ; MS [ESIpos] : m/z = 583 (M+H)+ 採用製備級HPLC，於對掌相上分離兩種非對映異構物[方法 29]:參見實例155與實例156。 304 201100392 實例155 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基_4-[(2S)-3,3,3-三氟 2 j《卜 10^ - , ! ^ . XT , 軋'2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H- I，2,4-二唑-1-基}-队{2-(曱基硫基)小[2_( (非對映異構m) 氣甲基)本基]乙基}乙酿胺
Ο 由360 mg貫例154化合物採用方法29進行層析法分離非對映 異構物，得到首先溶離出之非對映異構物。所得產物(148mg)再經製 備級HPLC純化[方法20]。於1^中乾燥，產生1191^標題化合 物。 對掌性分析級HPLC [方法30] : Rt = 4.40 min。 LC-MS [方法 31] Rt = 2.53 min ; MS [ESIpos] : m/z = 583 (M+H)+ ❹1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 2.06 (s，3H)，2.74 _ 2.83 (m，2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.44 - 4.55 (m [AB], 2H), 5.32 - 5.41 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.67 -7.78 (m, 5H), 8.86 (d，1H)。 實例156 2·{3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)_3,3,3-三氟-2-經基丙基]_4,5-二氫-111-1，2,4-三唑-1-基}-]^-{2-(甲基硫基)-1_[2_(三氟甲基)笨基]乙基}乙醯胺 (非對映異構物U) 305 201100392
由360 mg貫例154化合物採用方法29進行層析法分離非對映 異構物，得到最後溶離出之非對映異構物。所得產物(157mg)再經製 備級HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生108mg標題化合 物。 〇 對掌性分析級HPLC [方法30] : Rt = 5.97 min。 LC-MS [方法 31] Rt = 2.54 min ; MS [ESIpos] : m/z = 583 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 2.06 (s, 3H), 2.73 - 2.84 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 4.43 - 4.56 (m [AB], 2H) 5.36 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.78 (m> 5H)，8.87 (d, 1H)。 ’ 實例157 2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(28)-3,3,3-二氟-2-|^基丙基]_4,5_二氫_^^ C,i 1，2,4-三唑-1-基}1{1-[3-(二|1甲基)苯基]-2-羥基乙基}乙醯胺（^#/ 映異構物混合物) 306 201100392
Cl 取5311^(0.14111111〇1)貫例8八化合物、3911^(〇.1711110〇1)實例 155A 化合物、33mg (0.17mmol)EDC、24mg (0.17mmol)HOBt 與 〇 30 μΐ (〇.i7mmol)N，N-二異丙基乙基胺於1.7 mi dmf中，於rt下擾 拌一夜。由於產物被實例編號8A反應物部份醋化，因此添加0.5加 氫氧化裡水溶液’攪拌混合物1 h。隨後，以in鹽酸酸化，所有 /谷液經製備級HPLC純化[方法20]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上 排除溶劑，殘質於HV中乾燥。產生362 mg (理論值之73%)標題化 合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min ; MS [ESIpos] : m/z = 535 (M+H)+ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.61 (t, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd ❹ 1H)，4.21 - 4.33 (m，1H), 4.47 - 4.59 (m，2H), 4.86 - 4.95 (m，1H)，4.98 (t 1H)，6.89 (t，1H因非對映異構物而解讀為ld)，7 〇〇⑼，】=3 Hz, %办 1H)’ 7.42 - 7.55 (m，4H)，7J9 · 7_66 (m，2H)，7.74 (dd，2H，因非對映異 構物而解讀為冲，8.66(賊1H，因非對映異構物而解讀為ld)。、 實例158 胺=酸H({3-(4_氯苯基)_5•側氧基_4似)_3,3,3_三氣韻基丙基]•仏 =视1，2,4_三唾小基}乙酿基)胺基]邻仁氟曱基)苯基]丙基能 (非對映異構物混合物、 307 201100392
取含27 mg (48 μπιοί)實例66化合物之0.5 ml無水DMF與 100 μΐ三乙基胺溶液，慢慢滴加含83 mg胺磺醯氣之2 ml DMF溶 液。當反應檢測顯示僅轉化20%時，再添加200 mg胺續gi氯固體。f | 10 min後，添加2 ml IN鹽酸’所有反應混合物經製備級HPLC純化 [方法10]。於旋轉蒸發器上排除產物溶離份之揮發性成份，殘質於 HV中乾燥。產生12 mg (理論值之36%)標題化合物，純度約92%。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.25 與 1.26 min ; MS [ESIpos] : m/z = 646 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.12 (q, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.92 -4.04 (m, 2H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.44 -4.59 (m, 2H), 4-98 - 5.07 (m，1H)，6.91 (t, 1H因非對映異構物而解讀為ld), 7 48 (s, 2H), 7.56-7.78 (m，9H)，8.84 (dd, 1H，因非對映異構物而解讀為 ld)。 實例159 胺確酸2-[({3_(4_氯苯基)_5_側氧基_4_[(28)_3,3,3_三氟_2_經基丙基]_4,5_ —氫-111-1，2,4_三峻_1-基}乙醯基)胺基]_2_[3—(三氟曱基)苯基]乙基酯 (非對映異構物混合物) 308 201100392
0.56mmol)貫例 157A 化合物、U7mg (〇61mm〇1)EDC、83mg 〇 (0.61 mmo_m 與 107 μ1 (〇 61 _1)NN 二異丙基乙基胺於 5 9 mi DMF中’於RT下攪拌！ h。溶液隨後使用1N鹽酸酸化，所有溶液 經製備級肌C純化[方法1〇]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排除 >谷劑，殘質於HV中乾燥。產生215mg (理論值之6〇%)標題化合 物，純度約90%。 取187mg (0.51咖〇1)實例8A化合物、2〇〇吨^純度約9〇%， LC-MS [方法 3] Rt = 1.26 與 1.27 min ; MS [ESIpos] : m/z = 632 (M+H)+ 'HNMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.83 (dd, 1H), 3.97 (br d, 1H), 4.18 - 〇 4.34 (m，3H), 4.51 - 4.63 (m, 2H)，5·28 - 5.35 (m，1H)，6.91 (t (因非對映 異構物而解讀為 ld，1H)，7.53 - 7.83 (m，10H)，8.95 + 8.97 (Id 來自非對 映異構物，1H)。 實例160 N-P-(胺甲瘺基胺基)-ι-(2,3-二氯苯基）乙基]·2_{3_(4·氯苯基)_5_側氧 基_4-[(1Ε)-3,3,3-三氟丙-1-稀-1-基]_4,5·二氫-1Η-1,2,4-三唾-l-基}乙酿 $ (純對映異構性) 309 201100392
F
依實例146之相同方法’由110 mg (185 μηιοί)實例62化合物得 到標題化合物（22 mg，理論值之21%)。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.28 min ; MS [ESIpos] : m/z = 577 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.19 - 3.38 (m, 2H), 4.45 - 4.60 (m, 2H)，5.14 - 5.23 (m，1H)，5.54 (s，2H)，6.14 (t，1H), 6.85 (dq，1H)，7.19 (dq, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 8.99 (d, 1H) 〇 實例161 队{2_(胺曱醯基胺基H_[3#氟曱基)苯基]乙基}_2_{H4_氣苯基)_5_側 氣基 4-[(出)-3,3,3_二氟丙-1-稀_1_基] nm： {純對映異構性)
依實例146 ’由87 mg (146 μιηοΐ)實例57化合物得到標題化合物 (15mg，理論值之18%)。 310 201100392 LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 577 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.18 - 3.40 (m, 2H), 4.46 - 4.60 (m, 2H), 4.89 - 4.97 (m5 1H), 5.55 (s, 2H), 6.05 (t, 1H), 6.86 (dq, 1H), 7.19 (dq, 1H), 7.54 - 7.69 (m，8H), 8_86 (d, 1H)。 實例162 2-{3-(4-氣苯基)-5-側氧基 _4_[(2S)-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三。坐-1-基}-队{2_(胺磺醯基胺基)_1_[3_(三氟甲基)苯基]乙基}乙 毯條（非對映異構物混合物)
134A 化合物、39 mg (0.20 _〇l)EDC 與 20 mg (0.20 mmol)HOBt 於 2 ❹ml DMF中’於rt下攪拌一夜。隨後，添加1 ml 1N鹽酸，所有溶 取 62.2 mg (0.17 mmol)實例 8A 化合物、53 mg (0.19 mmol)實例 液經製備級HPLC純化[方法2〇]。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上排 除溶劑’殘質於HV中乾燥。產生84 mg標題化合物（理論值之 78%) 〇 LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min ; MS [ESIpos] : _ = 631 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.20 (br. t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dt，因非對映異構物而解讀為ldd，1H) 421 — 434 (m，1H)，445 _462 (m, 2H), 5.05 - 5.14 (m, 1H,) 6.61 - 6.65 (m, 2H), 6.70 - 6.78 (m, 1H), 6.91 311 201100392 ⑽，因非對映異構物而解讀為ld,靴7 % — ? 64 (m，邱，7 7〇如， 】H)，7.74 - 7.78 (m，2H)，862 _ 8 7〇 (t, 1H，因非對映異構物而解讀為 Id)。 ’ 實例163 2-{M4-氯笨基)-5-側氧基-4-[(28)-3,3,3-三12_經基丙基]_4,5_二氣_111_ 1，2,4-三唾-1-基}|{2·經基小[3_(三氟甲基)苯基]乙基卜N甲基乙酸胺 (非對映異構物混合物)
取 1.87 g (5.12 mmol)實例 8A 化合物、l.l8mg (6.14mmol)EDC 與 874 mg (6，14 mmol)HOBt 於 100 ml DMF 中攪拌 5 min。所得溶液 滴加至含1.44 g (5.63 mmol)實例156A化合物與892 μΐ (5.12 mmol)N,N-二異丙基乙基胺之50 ml DMF溶液中。所有混合物 於RT下授掉1 h ’然後與100 ml 1N鹽酸混合。以500 ml乙酸乙g旨 萃取。有機相經水洗滌4次’以飽和氣化鈉水溶液洗滌一次，然後經 硫酸納脫水，於旋轉蒸發器上排除揮發性組成份。殘質經製備級層 析法純化(方法20，然後再採用方法32)。於旋轉蒸發器上排除產物 溶離份之溶劑，殘質於HV中乾燥。產生637 mg (理論值之22%)標 題化合物，為非對映異構物混合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min ; MS [ESIpos] : m/z = 567 (M+H)+ 312 201100392 採用製備級hplc，於對掌相 施]:參見實例⑽與實例165。^離兩種非對映異構物[方法 實例164 印件氣苯基冷側氧基ι[叫3,3,3_ 1,2,4-三唾_1-基}叫2-料]減丙基]-4,5_一鼠 (非對映異構物1}工…(二氣甲基)笨基]乙基}-N-甲基乙醯胺
F
〇 ^ 不用万活2㈨進行層析法分離非對映 :籌物，付财先溶離出之非對映異構物。所得產 f ；HPLC 2〇] 〇^HV ^ ^ 8〇mg#^^ 對旱性分析級HPLC [方法27b] : Rt = 4幻_。 〇LC-MS [方法 4] Rt = l.G8 min ; Ms 卿pQs] : _ =撕(腕广 NMR顯示兩賴何異構物，A#B，比例為約2 :】： A麵(_MHz,DMS〇_d6) : 5 = 264(s 3Hb)，294(s 3Ha ΐΓ^?η4Η)，4*21 "433(m，1Ηλ4*78^ 1Ηα^·9〇^ 1Ηβ),4.91 (d, λ), 5.00 (d, 1Ηβ), 5.05 (t, 1HA), 5.18 - 5.25 (m, 1HB), 5.28 - 5.33 (m,
Titl'l'm 1Ha), 6-89 (d, 1Ha) ' '6·92 (d? iHbX 7·55 -7·72 6H)^ 7.76 (d, 2H)。 實例165 313 201100392 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-33l -- U，4-三唾小基}仰铺基丙基H，5-二氫-m-(非對映異構物11) 土）笨基]乙基}-N-甲基乙酿胺
由200 mg實例163化合物採用方法_進行層析法分離非對映 異構物’知到最後溶離出之非對映異構物。所得產物(96吨）再經製 備級HPLC純化[方法20]。於HV中乾燥，產生63 mg標題化合物。 對掌性分析級HPLC [方法27b] : Rt = 6.60 min 〇 LC-MS [方法 4] Rt = 2.54 min ; MS [ESIpos] : m/z = 567 (M+H)+ NMR(D6-DMSO中)顯示兩種幾何異構物’ A與B，比例為約2 : 1 : lR NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 2.63 (s, 3HB), 2.94 (s, 3HA), 3.81-4.03 (m, 4H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.78 (d, 1HA), 4.91 (d, 1HA), 4.90 - 5.03 (m [AB], 2Hb), 5.05 (t, 1HA), 5.21 (t, 1HB), 5.31 (t, 1HB), 5.57 (t, 1HA), 6.89 (d, lHb)' -6.91 (d, 1HA), 7.55 - 7.73 (m, 6H), 7.758 (d, 2HB), 7.764 (d，2HA)。 實例166 Ν-[1-(3·氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基]-2-{3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1H-1，2,4-三唑-l-基}乙醯胺〔券勢辦 異構物混合物) 314 201100392
F
取 150 mg (0.39 mmol)實例 8A 化合物溶於 1 ml DMF，與 87 mg (0.51 mmol)EDC及68 mg (0.51 mm〇l)H〇Bt混合，隨後於室溫下攪拌 〇 20分鐘。然後添加115 mg (0.43 mmol)實例161A化合物及60 μΐ (0.43 mmol)三乙基胺，於室溫下攪拌混合物16h。操作時，添加 ΙΟΟμΙ 1N鹽酸’粗產物直接經製備級HPLC純化[方法19]。產生 171 mg (理論值之82%)目標化合物，為非對映異構物混合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.18 與 1.19 min ; MS [ESIpos] : m/z = 537 (M+H)+ ]H-NMR (400 MHz, GDC13) ： δ= 3.24# 3.48 (2m, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 1H)，3.73 - 3.81(2m，1H)，3.83 - 4.16 (m, 3H)，4.47 - 4.77 (m，3H)，5.28 與 ◎ 5.62 (2d，1H)，5.27 5.37 (m, 1H)，6.98 與 7.56 (2d, 1H)，7.01 7.10 (m, 1H)，7.12 - 7.22 (m, 1H)，7.29 - 7.37 (m, 1H)，7.46 與 7.49 (2d，2H), 7.62 與7.68 (2d，2H)。（兩組非對映異構物混合物訊號之部份解析）。 依類似方式製得下列化合物： 315 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 [理論值之％] ^-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt|方法I 167 iHy^F 〇^NH2 8A ； 162A 76% (CDCI3) ： 5 = 3.93-4.19 (m, 3H), 4.36-4.84 (m, 4H), 4.84 - 5.00 (m，2H), 5.36 - 5.48 (m, 1H), 5.74 與 6.04 (d，1H)，7.06 與 7.61 (d，1H)，7.08-7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, lH)，7.53(d，2H)，7.70-7.79 (m，2H)。 Rt = 1.04 min ； MS [ESIpos] · m/z = 580 (M+H)+ Γ51 168 V h^a^CH2 Cl W02007/134862 實例 218A ; 161A 48% (DMS0-d6) ： δ = 3.60 (t, 2H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 4.48-4.58(m, 2H), 4.95 (dd, 1H), 5.07-5.17 (m, 3H), 5.78-5.91 (m, 1H), 7.18-725 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.55 -7.68 (m, 4H)，8.74(d, 1H)。 Rt = 1.00 min ； MS [ESIpos] : m/z = 467 (M+H)+ Γ41 169 Cl HP H〇 ^ W02007/134862 實例102A ; 161A 69% (DMS0-d6) ： δ = 0.85 (d, 6H), 1.96 (spt, 1H),3.60 (t, 2H),3.80 (d, 2H),4.49-4.61 (m, 2H), 5.07-5.18 (m,2H),7.23 (t, 1H), 7.36 -7.53 (m, 4H), 7.94 - 8.06 (m, 3H)，8.75(d，1H)。 Rt= 1.13 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 503 (M+H)+ [5] 170 W02007/134862 實例92 A ; 161A 53% (DMS0-d6) ： δ = 0.47 -0.53 (m, 2H), 0.70 - 0.77 (m, 2H), 2.88 - 2.96 (m, lH),3.59(t, 2H),4.42-4.52 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 7.19 (t; 1H), 7.33 -7.51 (m, 4H), 7.54 - 7.67 (m，2H)，8.69(d, 1H)。 1^= 1.03 min ； MS [ESIpos] : m/z = 449 (M+H)+ P] •- 316 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 1理論值之％1 ^-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rtl方法j 171 H0 Cl 166A ； 161A 13% (DMSO-d6) : δ-3.59 (t, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.01 (d, 1H),5.08 -5.17(m, 2H), 5.60-5.71 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.34 -7.41 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。 Rt= 1.05 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 543 (M+H)+ 『41 Ο 〇 172 Cl LJ ρ - ch3 W02007/134862 實例249A ; 161A 53% (DMSO-d6) ： 6 = 0.71 (d, 6H), 1.77 (spt, 1H),2.22 (s,3H), 3.37-3.48 (m, 2H),3.59(t, 2H), 4.48-4.58 (m, 2H), 5.07-5.15 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.33 -7.40 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H),7.70 (d, 1H),8.73 (d，lH)。 Rt = 2.26 min ； MS [ESIpos] : m/z = 503 與 505 (M+H)+ m 173 Cl u p HO〆 Vs WO2007/134862 實例101A ; 161A 55% (DMSO-d6) ： δ = 0.76 (d, 6H)，1.78 (spt，1H)，3.59 (t，2H)，3.66(d，2H)，4.43-4.54 (m, 2H), 5.06-5.16 (m, 2H), 7.21 (t,lH), 7.35 -7.40 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H),8.02 (dd, lH)，8.69(d，1H)。 1.11 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 453 (M+H)+ m 317 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 [理論值之％] 'H-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt丨方法】 174 ' F 。Cl H〇 (j-a WO2007/134862 實例154A ; 161A 65% (DMSO-d6) : δ-3.56-3.64 (m, 2H),4.51 -4.61 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 4H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.31 -7.42 (m, 2H)，7.46 - 7.52 (m，lH)，8.78(d，1H)。 Rt = 1.10 rnin ； MS [ESIpos] : m/z= 538 與 540 (M+H)+ [4] 175 H。α ^ Cl W02007/134862 實例97A ; 161A 37% (DMS0-d6) : 5 = 3.30(s， 3H)，3.60 (t，2H)，4.50 (s， 2H), 5.06-5.17 (m, 2H), 7.21 (t，lH), 7.35-7.41 (m，1H)，7.45 -7.52 (hi, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.71 (d,2H), 8.71 (d, Rt= 1.99 min ； MS [ESIpos] : m/z = 439 與 441 (M+H)+ P] 176 Cl CH; H〇 (Ac 170A ； 161A 76% (DMSO-d6) ： 5 = 3.19 (s, 3H)，3.54 (t，2H), 3.59 (t， 2H)，3,96(t，2H)，4.44-4.54 (m，2H)，5.08-5.15 (m, 2H),7.22 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 -7.41 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)。 Rt = 2.08 min ； MS [ESIpos] : m/z = 489 與 491 (M+H)+ PI 177 Cl HP W02007/134862 實例 99A ; 161A 50% (DMSO-d6) : δ = 0·81 (d， 6H)，1.87 (spt，1H)，3.59 (t, 2H),3.68 (d, 2H), 4.44-4.55 (m, 2H), 5.05-5.16 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。 Rt = 0.99 min ； MS [ESIpos] : m/z = 453 (M+H)+ [5] 318 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 [理論值之％] ^-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt【方法] 178 Cl LI ρ W02007/134862 實例 100A ; 161A 67% (DMSO-d6) : δ = 0.81 (d， 6H)，1.87 (spt，1H)，3.59 (t，2H)，3.67(d，2H)，4_44· 4.55 (m, 2H), 5.07-5.16 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H),7.26 (d, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.44-7.53 (m，2H)，8.73 (d, 1H)。 Rt = 1.08 min ； MS [ESIpos] ： m/z = 487 與 489 (M+H)+ [4] 179 Cl II p. H0 o W02007/134862 實例 89A ; 161A 62% (DMSO-d6) ： δ = 0.66 (d, 6H), 1.66 (spt, 1H),3.29 (d, 1H),3.59 (t, 2H), 4.47-4,57 (m, 2H), 5.07-5.16 (m, 2H)S 7.17-7.23 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 - 7.57 (m, 3H), 7.58 -7.65 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, lH)，8.69(d，1H)。 Rt = 1.04 min ； MS [ESIpos] : m/z = 481 與 483 (M+H)+ Γ51 ISO x/p H x 5^f H0 Q Cl W02007/134862 實例 156A ; 161A 63% (DMSO-d6) ： δ-3.60 (t, 2H), 4.51 -4.62 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.09-5.19 (m, 2H), 7.01 -7.25 (m, 5H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H),8.77 (d, 1H)。 Rt = 1.09 min ； MS [ESIpos] : m/z = 533 與 535 (M+H)+ [4] 181 C\ F 0 ΗνΗ3 HO^ /\ M Cl WO2007/I34862 實例 220A ; 161A 62% (DMSO-d6) δ = 0.62 (s, 9H), 3.59 (t，2H), 3.67 (s, 2H), 4.47 - 4.57 (m, 2H), 5.08-5.16 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.58 (d, 2H),7.65 (d, 2H), 8.71 (d，1H) 〇 R, = 1.11 min ； MS [ESIpos] : m/z = 495 (M+H)+ [4] 319 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 【理論值之％1 'H-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt丨方法1 182 H。 Q Cl WO2007/134862 實例 91A, 161A 71% (DMSO-d6) ： δ = 0.66 -0.80 (m, 2H), 0.91 - 1.09 (m, 3H), 1.33-1.61 (m, 6H), 3.55 -3.66 (m, 4H), 4.45-4·56(ιη，2Η)，5.07-5.16(m，2H)，7.20(t，1H)， 7.34-7.40 (m, 1H),7.44-7.52 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.72 (d, 1H)。 Rt = 1.36 min ； MS [ESIpos] ： m/z-521 與 523 (M+H)+ Γ31 183 H。 er^Q Cl 166A ； 92A 48% (DMSO-d6) ： δ-3.60 (t, 2H), 4.10 (d, 2H),4.48-4.59 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.07-5.19 (m, 2H), 5.60-5.71 (m, 1H)，7.13-7.26 (m，2H)， 7.32 (q, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H),7.98 (d, 1H)，8.67 (d，1H)。 Rt = 1.16 min ； MS [ESIpos] * m/z = 529 (M+H)+ m 184 HO, /\ M Cl W02007/134862 實例156A ; 92A 70% (DMSO-d6) ： δ - 3.60 (t, 2H)，4.51 -4.61 (m,2H)， 5.02 (s, 2H), 5.10(t, 1H), 5.13 -5.19 (m, 1H), 7.01 -7.26 (m, 5H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.52 (s, 4H), 8.74 (d，1H)。 Rt = 1.21 min ; MS [ESIpos] ： m/z ^517 (M+H)+ [3] 320 201100392 Ο 實例編號 結構式 反應物； 產量 [理論值之％] ^-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt丨方法I 185 、〇H S W02007/134862 實例154A ; 92A 70% (DMSO-d6) : δ = 3·60(ί, 2H),4.51 -4.61 (m, 2H), 5.08 - 5.20 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 7.12-7.27 (m, 6H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 8,75 (d，1H)。 Rt = 1.22 min ; MS [ESIpos] * m/z = 523 (M+H)+ [3] 186 H。 Q Cl W02007/134862 實例218A， 92A 70% (DMSO-d6) ： δ-3.60 (t, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.06-5.19 (m, 3H), 5.79-5.91 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.55-7.68 (m，4H)，8.71 (d，1H)。 Rt= 0.96 min ； MS [ESIpos] : m/z = 449 (M+H)+ [4] 實例187 2-{3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-4,5-二氫-1Η-〇1,2,4-三唑-1-基}召-[3-羥基-1-(2-曱氧基苯基)丙基]乙醯胺「#身碘其 構物混合物)
321 201100392 取實例 8A 化合物 134 mg (0.37 mmol)溶於 1 mi DMF，與 l〇6 mg (0.55 mmol)EDC及74 mg (0.55 mmol)HOBt混合，隨後於室溫下攪拌 20分鐘。然後添加88 mg (0.40 mmol)實例172A化合物與85 μΐ (0.51 mmol)N,N-二異丙基乙基胺，於室溫下攪拌混合物i6h。操作 時，添加ΙΟΟμΙ 1N鹽酸。粗產物直接經製備級HPLC純化[方法 19]。產生77 mg (理論值之40%)目標化合物，為非對映異構物混合 物。 LC-MS [方法 4] Rt = 0.99 min ; MS [ESIpos] : m/z = 529 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 〇 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H)，4.40 - 4.56 (m，3 H), 5.16 - 5.26 (m，1 H), 6.86 - 6.99 (m, 3 H)， 7.16 - 7.31 (m, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 8.42 (d, i H)。（兩組非對映異構物混合物訊號之部份解析）。 實例188
胺甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三ll-2-羥基丙基]、4,5、 二氫-出-1，2,4-三唑-1-基}乙醯基)胺基]_3_(2-甲氧基苯基)丙基酿「系寿 映異構物混合物)
322 201100392 取實例 8A 化合物 237 mg(0.65 mmol)溶於 2 ml DMF，與 174 mg (0.91 mmol)EDC 及 123 mg (0.91 mmol)HOBt 混合，隨後於室溫下攪 拌20分鐘。然後添加186 mg (0.71 mmol)實例174A化合物與129 μΐ (0.78mm〇l)N，N-二異丙基乙基胺，於室溫下攪拌混合物i61l。操作 時，添加ΙΟΟμΙ 1N鹽酸，粗產物直接經製備級HPLC純化[方法 19]。產生123 mg (理論值之33%)目標化合物，為非對映異構物混合 物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min ; MS [ESIpos] : m/z = 572 (M+H)+ ® ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.71 - 1.99 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 - 4.00 (m, 4 H), 4.22 - 4.34 (m, 1 H), 4.40 - 4.60 (m, 2 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 6.46 (br. s., 2 H), 6.85 - 7.01 (m, 3 H), 7.16 - 7.33 (m, 2 H), 7.59 -7.67 (m，2 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H)，8.38 - 8.54 (m，1 H)。（兩組非對映 異構物混合物訊號之部份解析）。 經製備級HPLC，於對掌相上分離非對映異構物混合物[方法 13a]:參見實例189與190。 實例189 〇胺曱酸3-[({3-(4-氣苯基)-5-侧氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5_ 二氫-1H-1，2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]-3-(2-曱氧基苯基)丙基i旨(步寿 映異構物I) 323 201100392
由實例188分離，得到首先溶離出之非對映異構物。 產量：33 mg (理論值之9%) 對掌性分析級HPLC [方法9] : Rt = 3.46 min LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min ; MS [ESIpos] : m/z = 572 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.81 - 2.00 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81 - 4.07 (m, 4 H), 4.22 - 4.35 (m, 1 H), 4.44 - 4.56 (m, 2 H), 5.17 - 5.29 (m, 1 H), 6.47 (br. s., 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 3 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 8.50 (d，1 H)。 實例190 胺甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟_2-羥基丙基]-4,5- l J 二氫-1H-1，2,4-三唑-l-基}乙醯基)胺基]-3-(2-曱氧基苯基)丙基醋(#势 映異構物Ιΐ) 324 201100392
由實例188分離，得到最後溶離出之非對映異構物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1·〇〇 min ; MS [ESIpos] : _ = 572 (M+H)+ U對掌性分析級HPLC [方法9] : Rt = 3.83 min 產量：47 mg (理論值之12%) JH NMR (400 MHz, DMS0-d6) · δ = 1.81 - 1.98 (m, 2 Η) 3 78 (s 3 Η) 3.81 - 4.00 (m, 4 Η), 4.21 - 4.34 (m, 1 Η), 4.42 - 4.58 (m, 2 Η), 5.17 - 5.26 (m, 1 Η), 6.44 (br. s., 2 Η), 6.87 - 7.00 (m, 3 Η), 7.20 - 7.30 (m, 2 Η), 7.62 (d，2 Η), 7.76 (d，2 H)，8.48 (d，1 H)。 實例191 胺甲酸2-({[3-(4-氣苯基Μ-(2·氟苯甲基)-5-側氧基_4,5-二氫_1H-1，2,4-〇三唾-1-基]乙醢基}胺基)-2_[2-(三氟甲基)笨基]乙基酯清辦異旅敛功
325 201100392 取 30mg (0.08mmol)[3-(4-氯苯基>4_(2-氟苯甲基>5_側氧基_4,5_ 二氫-1H-1，2,4-三峻-1-基]乙酸(依據W〇2〇〇7/i34862，實例1MA製備) 溶於1 ml DMF ’該溶液與21mg (〇.11腿〇1)册(：及15mg (0.11 mmol)HOBt混合’隨後於室溫下授拌2〇分鐘。然後添加23 mg (0.09 mmol)實例180A化合物，於室溫下攪拌混合物16h。操作時， 添加50 μΐ 1N鹽酸，粗產物直接經製備級HPLC純化[方法19]。產生 34 mg (理論值之69%)目標化合物。 LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min ; MS [ESIpos] : m/z = 592 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.98 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.47 -4.57 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.37 - 5.44 (m, 1H), 6.59 (br. s., 2H), 7.02 -7.17 (m, 3H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 5H), 7.68 - 7.77 (m, 3H), 8.98 (d, 1H)。 依類似方式製得下列化合物： 326 201100392
實例編號 結構式 反應物； 產量 |理論值之％1 JH-NMR (400 MHz) LC/MS ： Rt|方法】 192 Η WO2007/13486 2實例220Α ; 180Α 60% (DMSO-d6) : δ = 0.62 (s， 9H)，3.67(s，2H)，3.98(dd， 1 Η), 4.11 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.34- 5.42 (m, 1H), 6.60 (br. s., 2H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.62-7.75 (m，5H)，8·93 (d, 1H)。 Rt = 1.] 1 min ； MS [ESIpos] : m/z= 554 (M+H)+ [4] 193 Η WO2007/13486 2實例221Α ; 180Α 60% (DMS0-d6) : δ = 0.93 (s， 6H)，2.67 (s，3H)，3.77 (s， 2H)，3.97(dd，1H)，4.11 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.35 -5.42 (m, 1H), 6.60 (br.s., 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.62 (d, 2H)，7.66 - 7.75 (m， 3H)，8.93(d，1H)。 Rt = 1.03 min ； MS [ESIpos] · m/z= 570 (M+H). [4] 194 166Α ； 180Α 61% (DMSO-d6) ： 5 = 3.99 (dd, 1H), 4.07-4.15 (m,3H), 4.49 (s, 2H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.98 -5.03 (m, 1H), 5.36 - 5.44 (m, 1H), 5.59-5.70 (m, 1H), 6.57 (br.s., 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (dd, 1HX 7.68-7.76 (m,3H),7.98 (d, 1H), 8.91 (d，lH)。 R, = 1.05 min ； MS [ESIpos] : m/z = 602 與 604 (M+H)+ 『41 195 Η WO2007/13486 2實例21 219Α ； 180Α 72% (DMSO-cU) ： 5 = 3.98 (dd, 1H)，4.12 (dd，1H)，4.52 (s， 2H),4.69 (q, 2H), 5.35-5.42 (m, IH), 6.60 (br.s., 2H), 7.48 -7.55 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H); 7.65 -7.76 (m，5H)，9.00 (d， 1H)。 Rt = 1.04 min ； MS [ESIpos] : m/z = 566 (M+H)+ [4] 327 201100392 實例編號 結構式 反應物； 產量 [理論值之％] !h-nmr (400 MHz) LC/MS ： Rt|方法] 196 v iHr^ ho Q Cl 8A ； 175A 39% (DMSO-d6) : δ 二3.49- 3.57 (m, 1H), 3.58-3.66 (m，1H)，3.82 (dd，1H)T 3.91 -3.99 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 2H), 5.09-5.14 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.52- 7.57 (m, 1H), 7.60-7.64 (m，2H)，7.71 -7.76 (m， 2H)，8.78-8.83 (m, 1H)。 (兩組非對映異構物混合物 訊號之部份解析） Rt = 1.20 min ； MS[ESIpos] : m/z = 553 與 555 (M+H)+ Γ31 197 cv^c x Λ -Q Cl 177A ； 175A 51% (DMSO-d6) : δ = 2.55 -2.65 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H),3.97 (t, 2H), 4.48-4.58 (m, 2H),5.11 (t, 1H), 5.25 (td, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.59- 7.68 (m,4H)， 8.79 (d, 1H)。 Rt = 1.09 min ； MS[ESIpos] : m/z = 537 與 539 (M+H)+ m 198 \/01 8 r^F J Q Cl 77A ； 175A 45% (DMSO-d6)H49-3.57 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, lH),4.58(s, 2H), 5.12 (t, 1H), 5.27 (td, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7,33 -7.39 (m, 1H),7.43 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.61 -7.69 (m, 4H), 8.84(d，lH)。 Rt = 1.18 min ； MS[ESIpos] : m/z = 533 與 537 (M+H)+ m 328 201100392
實例編號 結構式 反應物； 產量 1理論值之％] !h-nmr (400 MHz) LC/MS ： Rt〖方法] 199 h Η 8A ； 183A 45% (DMSO-d6) ： 5-3.82(dd, 1H)，3.92 -3.99 (m,】H), 4.00-4.16 (m, 2H),4.21 -4.32 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 5.40-5.49 (m, 1H),6.89 (t, 1H), 7.36-7.43 (m, !H), 7.45-7,50 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H),7.71 -7.76 (m, 2H), 8.95-9.01 (m, 1H) ° (兩組非對映異構物混合物 訊號之部份解析） Rt ^ 1.20 min ； MS [ESIpos] : m/z = 596 與 598 (M+H)+ m 200 F ci 〇 Λ% 77A ； 183A 47% (DMS0-d6) : δ - 4.00 -4.16 (m，2H)，4.50-4.62 (m，2H)，5,46 (td, 1H)，6,60 (br.s·，2H)，6.85 (sxt，1H)， 7.14-7.21 (m, 1H),7.37-7.42 (m; 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57 -7.70 (m, 5H)，9.00(d, 1H)。 R, ^ 1.23 min ； MS[ESIpos] : m/z= 578 與 580 (M+H)+ [3] 201 lcl 又 0u Q 0 Cl 177A ； 183A 53% (DMSO-d6) ： δ = 2.52 -2.68 (m, 2H),3.97 (t, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.46 -4.55 (ηι，2Η)，5.40-5.47 (m，1H)，6.40-6.80 (mbr.， 2H)，7.38(t，lH)，7.47(dd， 1H)，7.56-7.68 (m，5H)， 8.97 (d，1H)。 Rt= 1.33 min I MS [ESIpos] : m/z = 580 與 582 (M+H)+ -[3] 329 201100392 實例202
二氫-1Η·1，2,4_三唑]_基}乙醯基)胺基]_2_(2,3_二氣苯基）乙基醋（#| 映異構物Ϊ)
由實例199化合物採用方法llb分離非對映異構物混合物，得 到首先溶離出之非對映異構物。 產量：43 mg (理論值之32%) 對掌性分析級HPLC [方法12a] : Rt = 4.50 min LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min ; MS [ESIpos] : m/z = 596 與 598 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.02 -4.15 (m, 2H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 2H), 5.41 - 5.48 (m, 1¾) 6.60 (s br., 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.56 - 7.66 (m，3H), 7.74 (d，2H), 8.99 (d, 1H)。 實例203 胺曱酸2-[({3-(4-氣苯基)-5-側氧基-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_4,5、 二氫-1H-1，2,4-三唑小基}乙醯基)胺基]_2_(2,3-二氯苯基）乙基酿（券馬^ 映異構物II) 330 201100392
lib分離非對映異構物混合物，得 由實例199化合物採用方法 〇到最後溶離出之非對映異構物。 產量：50 mg (理論值之41%) 對掌性分析級HPLC [方法l2a] : Rt = 6 55 min LC MS [方法 4] Rt - 1.05 min ; MS [ESIpos] : m/z = 596 與 598 (M+H)+ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02 -4.16 (m, 2H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.47 - 4.57 (m, 2H), 5.40 - 5.48 (m, 1H), 6.60 (s br., 2H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.46 - 7.50 (m, iH), 7.57 - 7.65 (m，3H)，7.74 (d, OH), 9.00 (d，1H)。 &實例204 胺曱酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)_4,5_二氫_1H_ 1，2,4-三唾-1 -基]乙酿基}胺基)-2_(2,3·二氣苯基)乙基自旨(寿辦至廣教/) f
331 201100392 由實例201化合物採用方法25分離對映異構物混合物，得到首 先溶離出之對映異構物。 產量：128 mg (理論值之36%) 對掌性分析級HPLC [方法27d] : Rt = 4.35 min LC-MS [方法 3] Rt = 1.24 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 與 582 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 2.52 - 2.68 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.02 - 4.15 (m, 2H), 4.46 - 4.55 (m, 2H), 5.40 - 5.47 (m, 1H), 6.40 - 6.80 (m br.s 2H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 - 7.68 (m, 5H), 8.97 (d, 1H) ° 實例205 胺曱酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-侧氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氫-ΙΗ-1，2,4-三唾小基]乙醯基}胺基)_2_(2,3_二氣苯基)乙基酯(岸碘毐廣教/y)
由實例201化合物採用方法25分離對映異構物混合物，得到最 後溶離出之對映異構物。 產量：135 mg (理論值之40%) 對掌性分析級HPLC [方法27d] ·· Rt = 5.04 min LC-MS [方法 3] Rt = 1.24 min ; MS [ESIpos] : m/z = 580 與 582 (M+H)+ lH NMR (400 MPIz, DMS0-d6) ： δ = 2.52 - 2.68 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.02 - 4.15 (m, 2H), 4.46 - 4.55 (m, 2H), 5.40 - 5.47 (m, 1H), 6.40 - 6.80 (m br” 2H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (dd，1H)，7.56 - 7.68 (m, 5H), 8.97 (d，1H)。 332 201100392 實例206 2-({[4-(4-氣苯基)-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟-2-經基丙基)-2,3-二氫_出-味 唾-1-基]乙酿基}胺基)-2_[3_(三氟甲基)苯基]乙基胺甲酸醋(羊势麟厚 構物混合物、
取 58mg (O.llmmol)實例 184A 之[4-(4-氯苯基)_2_側氧基_3_ (3,3,3-二氟-；2-赵基丙基)-2,3-二氫-1；^-咪唾-1-基]乙酸溶於2^11£)娜， /谷液與 28mg (〇.15mmol)EDC 及 2〇mg (〇.l5mmol)HOBt 混合， 隨後於室溫下攪拌20分鐘。然後添加42mg (0_12_〇1)實例Γ83Α 化合物’於室溫下攪拌混合物16 h。操作時，添加100 μ1 1Ν鹽酸， 粗產物直接經製備級HPLC純化[方法19]。產生13mg (理論值之 ◎ 18%)目標化合物。 LC-MS [方法 3] Rt = 1.23 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.74 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 4.05 -4.15 (m, 2H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.32 - 4.39 (m, 2H), 5.12 - 5.21 (m, 1H), 6.59 (s br” 2H), 6.68 - 6.74 (m, 2H), 7.47 - 7.77 (m, 8H)，8.87 (d, 1H)。 實例207 胺甲酸2-({[4-(4-氣苯基)-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二 氫-1H-咪吐-1-基]乙醯基}胺基)_2_[2_(三氟甲基)苯基]乙基醋(#續麟異 構物混合物、 ·- 333 201100392
F
依實例206化合物之相同方式，由58 mg (0·11 mmol)實例185A 之[4-(4-氯苯基)-2-側氧基-3·(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-咪 唑-1-基]乙酸與42mg (0.12mmol)實例180A化合物反應。產生12mg (理論值之18%)目標化合物。 LC-MS [方法 5] Rt = 1·06 min ; MS [ESIpos] : m/z = 595 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.73 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 2H), 5.37 -5.45 (m, 1H), 6.59 (s br., 2H), 6.68 - 6.74 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 6H), 7.69 - 7.77 (m，4H), 8.95 (d，1H)。 B.藥理活性分析法 縮寫： EDTA 乙二胺四乙酸 DMEM 杜氏改良伊格氏培養基(Qulbecco's Modified
Eagle Medium) FCS 胎牛血清 HEPES 4-(2-羥基乙基)小哌畊乙院確酸
SmGM 平滑肌細胞生長培養基
Tris-HCl 2-胺基-2-(^基曱基)-l，3-丙二醇鹽酸鹽 334 201100392
UtSMC 子宮平滑肌細胞 下列分析法出示本發明化合物之醫藥作用： Β_1·測定血管加壓素受體活性之細胞活體外分析法 採用重組細胞系判別人類與大鼠之Via與V2血管加壓素受體之 促效劑與拮抗劑’亦定量其中所述物質之活性。此等細胞源於倉鼠 卵巢上皮細胞（中國倉鼠卵巢，CHO Kl，ATCC :美國菌種培養物收 集處(American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108, USA)) 〇 〇該試驗細胞系連續表現修飾型之鈣敏感性蛋白質水母發光蛋白 (aequorin)，其經過辅因子腔腸素(coelenterazine)再組成後，當游離妈 濃度提高時，會發光(Rizzuto R.，Simpson A.W” Brini M.，Pozzan T.; 358 (1992) 325-327)。此外，使用人類或大鼠via或V2受體 穩定轉染細胞。若為Gs-偶聯V2受體時，細胞再接受一種編碼混雜 Gal6蛋白質之基因轉染(Amatruda T.T.，Steele D.A.，Slepak V.Z.，Simon 分/u 88 (1991)，5587_5591)，其可呈單獨或融 合基因轉染。所得血管加壓素受體試驗細胞反應藉由細胞内釋出之 〇鈣離來刺激重組表現之血管加壓素受體，此點可採用合適之測光儀 定量所得之水母發光蛋白之發光度(Milligan G.，Marshall F., Rees S.，
Trends in Pharmaco. Sci. \Ί 。 式驗製程：於分析法前一天，將細胞塗佈在384孔微滴定板之 培養基上(DMEM ’ 10% FCS，2mM 麩酿胺、10mM HEPES)，保持 在細胞培養箱中(濕度96%，5% v/v二氧化碳，37°C)。分析當天，培 養基換成Tyrode溶液(140mM氣化鈉、5mM氣化鉀、1 mM氣化 鎂、2mM氯化鈣、20mM葡萄糖、20mM HEPES)，其中另包含辅 335 201100392 六加不同濃度之5式 因子腔腸素(5〇μΜ) ’微滴定板再培養3-4小时。添刃 如管 驗物質至微滴定板之孔中1〇至2〇分鐘後，才添加促效劑 :，於測光儀上測定光訊號。採$ 咖應％電腦程 式(3.02版)計算IC5〇值。 p ^ 下表出示本發明化合物對接受人類v 之代表性IC5()值： 或V2又體轉朱之細胞糸 表1 : 實例編號 一 hVla [μΜ] IC50 hV2 ίμΜ] 2 s 0.0076 0.0026 10 s 0.0104 0.0063 14 -__ 0.001 0.0089 20 0 0015 0.0063 24 —__ 0.0045 0.0013 26 0.0009 0.0032 34 〜0.003 0.0015 39 s 0.0014 0.0078 44 0 044 π nm π 45 '--__ V.vn v.UUl / s 0 0055 0.0025 48 _ s 0.0052 0.0044 51 s (K001 0.0085 53 0 0015 0.0049 57 s 0.0029 0.0022 60 , 0 0005 0.0045 62 s 0.0036 0.001 65 __0.0168 0.0168 69 -___ 0.0016 0.0097 70 〜0.0016 0.0099 73 .___ 0.0108 0.0016 74 〇 0216 0.0024 75 s 0.513 0.0592 78 〇 0211 0.0304 87 s 0.0038 0.0058 89 2.88 0.29 90 s 0.0886 0.231 94 s 0.251 0 0723 95 0.0573 0.0192 96 0 0713 0.0402 112 〇 0024 0.006 115 s 0.0035 0.0076 121 __ 0.0009 0.0014 336 201100392 實例编號 IC50 hVla [μΜ] IC5〇 hV2 [μΜ] 126 0.0018 0.0018 136 0.0039 0.024 141 0.036 0.0048 144 0.0014 0.0139 149 0.002 0.015 152 0.0022 0.0071 156 0.0019 0.01 157 0.0124 0.0051 159 0.0043 0.0018 163 0.594 0.0077 167 0.003 0.0054 168 0.087 0.076 172 0.091 0.136 182 0.304 0.028 184 0.072 0.0266 185 0.055 0.045 188 0.0082 0.0099 191 0.0023 0.0248 203 0.0027 0.0044 207 0.0033 0.101 Β-2·檢測血管加壓素via受體拮抗劑對促纖維化基因之調節作用之 細胞活體外分析法 細胞系H9C2係自大鼠心臟組織中單離之心肌細胞型(美國 菌種培養物收集處(American Type Culture Collection)ATCC No. CRL-1446) ’其内因性表現高複本數之血管加壓素V1A受體 AVPR1A，但無法檢測到AVPR2表現。針對受體拮抗劑對依賴 AVPR1A受體所調節基因表現之抑制作用之細胞分析法程序如 下： 接種H9C2細胞至培養細胞之12-孔微滴定板之含2% FCS 與1%青黴素/鏈黴素溶液(Invitrogen目錄編號10378-016)之1.〇 ml Opti-MEM 培養基(Invitrogen Corp. Carlsbad CA, USA,目錄編 號11058-021)中，細胞密度為100 000個細胞/孔，保持在細胞 337 201100392 培養箱中(濕度96%，5% v/v二氧化碳，37〇c)。24小時後，設 定-組3個孔(三重覆）中添加：媒劑溶液(陰性對照㈣、血管加 壓素溶液.[Arg8]-血管加壓素乙酸鹽(Sigma目錄編號V9879)或 試驗物質(溶於媒劑：添加2〇體積％乙醇之水)與血管加壓素溶 液。在細胞培養物中，最終血管加壓素濃度為〇 〇5 μΜ。分少量 添加試驗物質溶液至細胞培養物中，以免超過細胞分析法之最 終0.1%乙醇濃度。培養6小時後，抽吸出培養上清液，黏附之 細胞於250 μ1 RLT緩衝液(Qiagen，Ratingen，目錄編號79216)中 溶解’採用RNeasy套組(Qiagen，目錄編號741〇4)，自此溶胞液〇 中單離出RNA。然後使用來自比利時seraing之Eurogentec公 司之 pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075 進行 DNAse 分解法 (Invitrogen 目錄編號 i8068_015)、cDNA 合成法（pr〇maga ImProm-II逆轉錄系統，目錄編號A3800)與RTPCR。所有製程 均依據試驗試劑之製造商之指示進行。採用Primer3Plus程式， 使用標記6-FAM-TAMRA之探針，依據基因序列選擇 RTPCR之引子組(NCBI Genbank Entrez核苷酸資料庫）。採用
Applied Biosystems ABI Prism 7700 序列檢測器，於 96-孔或 384-() 孔微滴定板格式中，依據儀器操作說明，為不同分析批次中之 細胞進行RTPCR，以測定相對mRKA表現。相對基因表現係以 δ·δ Ct 值表示[Applied Biosystems，User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS 1997年12月11日（更新日期10/2001)]，以核糖體蛋 白質L-32基因之表現程度為參考（Genbank Acc. No. NM_013226)，Ct 閥值為 Ct = 35。 338 201100392 Β-3·檢測心金管效應之活體内試驗：對麻醉之大鼠測定血壓(血管加 壓素‘挑戰’模式） 對接受氣細/ψ㈣仙^比纽㈣醉之祕 Dawley大鼠(體重250-350g)，在頸靜脈及股靜脈中插入已先填 充含肝素(500 IU/ml)之等滲性氣化鈉溶液之聚乙烯管(pE_5〇 . imramedic^)後，綁緊。經由一個靜脈入口，利用針筒注射精胺 酸-血管加塵素，·經由第二個靜脈入口投與試驗物質。在頸總動 脈中插入測壓導管_狀SPR-320 2F)，供測定收縮血壓。該動 脈導&連接壓力轉導益，將訊號送至附接合適記錄軟體之記錄 電腦。典型試驗中，對實驗動物在間隔1〇_15min下，連續投與 3 -4劑在等滲性氯化納溶液令包含指定量精胺酸-血管加壓素 (30ng/kg),注射團藥，當血壓再度達到初始程度時，以團藥方 式’在連續進行輪注下，投與含在適當溶劑中之試驗物質。然 ，在指定間隔(10-15min)下，再度投與與開始時同等劑量之血 管加壓素。依據血壓值，測定試驗物質對抗血管加壓素提高血 壓之效應。對照組僅接受溶劑來代替試驗物質。 〇 _脈投藥後，滅於溶㈣驗，本㈣化合物可抑制 精胺酸-血管加壓素所提高之血壓。 B-4.檢測心也管效應之活體内分析法：有意識之大鼠在代謝籠内之 利尿研究 取wiStar大鼠(體重220_400g)在可自由取食(Altr〇min)與飲 水下飼養。實驗期間’動物分別單獨飼養在可自由飲水4至8 i b夺且適S其體4規格之代謝籠+(Teenipiast Deutsehiand GmbH， D-82383 H〇he_fienberg)。實驗開始時，利用胃管對動物投與 339 201100392 含在合適溶劑令之試驗物質，投與體積為1至3 m1/kg體重。對 照組動物僅接受溶劑。對照組與物質試驗組均在同一天平行進 行。對照組與物質投藥組各由4至8錢物組成。實驗期間， 在籠子底部收集器令收集動物排出之尿液。每單位時間分別測 定每隻動物之尿體積，採用火燄光度計之標準方法測定尿液中 納與娜子漠度。為了得到足夠體積之尿液，在實驗開始時， 經由胃管投與指定量之水(典型為每公斤體重10ml)。實驗開始 之前及實驗結束之後，稱取每隻動物體重。 經口投藥後，與對照組動物比較，本發明化合物使排尿量f 提高，其基本上係因為排水量增加(利水作用）。 B-5·檢測心血管效應之活體内分析法：對麻醉的狗之血液動力學研 究 取體重20至30 kg之間之雄性或雌性混種狗(M〇ngrds,
Marshall BioResources，USA) ’ 接受戊巴比妥麻醉(3〇mg/kg iv， 德國Merial藥廠之NarC0ren®)，供手術干預試驗及血液動力學 與功能學研究終點。另外以阿庫氯銨(Alc_ium chl〇ride)(德國 ICN Pharmaceuticals 藥廠之 A11〇ferin⑧，3 mg/隻動物 iv)作為肌《 肉鬆弛劑。對動物插管，通入氧氣/空氣混合氣體(4〇/6〇%)(約 5-6 L/min)。採用來自Draeger (Sulla 808)之呼吸器進行人工呼 吸’使用一氧化碳分析儀(Engstriim)追縱。 連續輸注戊巴比妥(50pg/kg/min)維持麻醉；採用吩太尼 (fentanyl)作為止痛劑（1 〇 pg/kg/h)。亦可改用異氟垸 阳〇111^1^)(1-2體積％)代替戊巴比妥。 在預備手術中，為狗装上心跳節律器。 201100392 •在接受第一種藥物試驗（亦即開始實驗)之前21天，將來自 _r〇nik (Logos⑧)之心跳節律器植入皮下皮膚袋中，利用節律 器電極，在照光下前進通過外股靜脈，進入右心室，與心臟接 觸。 •巧人心跳節律ϋ之同時，在續超音波追縱與照光下，利用 :鞘導引套組(Avanti+d) ; Cordis)，將丌組織夾(c〇rdis)逆行式 前進至股動脈，通過主動脈瓣之非創傷性通道後，在二尖瓣a 成限定之損傷。然後取出所有工具，讓狗從麻料自然舰。心 •再過7天後(亦即進行第-種藥物試驗之前14天），啟動上述心 跳節律器’以每分鐘220下之頻率刺激心臟。 在心跳節律器開始刺激後14天及28天時，使用下列儀器進行 實際之藥物實驗： • 供排尿及測定尿流量之導尿管 • 肢體之ECG導程(進行ECG測定） •將填充NaCl之Fluidmedic PE-300管插入股動脈中。此導管連接 感壓斋(德國Melsungen市Braun Melsungen公司），供測量全身 〇 血壓 •通過左心房或裝在總頸動脈上之開口，插入Millai Tip導管 (350 PC型，美國休士頓Millar儀器公司），供量測心臟血液動力 學 - •經過股靜脈插入 Swan-Ganz 導管(CCOmbo 7.5F，Edwards, Irvine, USA)至肺動脈中’供量測心臟輸出、氧飽和量、肺動脈壓與中 枢靜脈壓 341 201100392 •將Braun脱導管置入頭靜脈中，供輸入戊巴比妥，置換液體及 取血樣(測定物質之血漿濃度或其他臨床血液數值） •將Braunule導官植入大隱靜脈中，供輸入吩太尼及投與物質 •輸入逐漸提高劑量之血管加壓素（Sigma)，直到劑量達 4mU/kg/min。然後在此劑量下測試藥物。 右必要夺了擴大原始3凡號(Gould擴大器(Gould Instrument
Systems，Valley View，USA)或 Edwards Vigilance-M〇nit〇r (Edwards, Irvine, USA)) ’ 隨後送到 ponemah 系統(DataSciences Inc，Minneapolis，USA)進行分析。在實驗期間連續記錄訊號，進O 一步利用該軟體處理數據，且取每30秒之平均值。 C·醫藥組合物之具體實施例 本發明化合物可依下列方式轉換成醫藥製劑： 錠劑： 組成： 100mg本發明化合物’ 50mg乳糖(單水合物）’ 50mg玉米殿粉(天 然），10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP25)(德國Ludwigshafen市BASF公 司)與2 mg硬脂酸鎂。 錠劑重量212 mg ’直徑8 mm，彎曲半徑12 mm。 製法： 取本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用濃度 5%(m/m)PVP水溶液造粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分 鐘。此混合物使用一般壓錠機壓成錠(鍵劑規格如上述）。壓錠時 建議使用之壓縮力為15 kN。 口服用懸浮液： 342 201100392 組成： 誦哗本發明化合物’麵吨乙醇⑽^吨伽峰^來自 美國賓州FMC公司之黃原膠)與99 g水。 每K) mi σ服·液可提供單—劑量之⑽吨本發明化合物。 製法： 取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加本發明化合物至懸浮液 中。授拌添加水。持續攪拌約6h，直至q胸出⑷亭止膨服為 止。 〇 口服用溶液： 組成： 500 mg本發明化合物，2,5 g聚山梨酸醋與％聚乙二醇4⑽。每 20 g 口服溶液可提供單一劑量之1〇〇吨本發明化合物。 製法： 口 取本發明化合物攪拌懸浮於聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合 物中。持續授拌至本發明化合物完全溶解為止。 i.v.溶液： 〇 取本發明化合物以低於飽和溶解度溶於生理上可耐受之溶 劑中（例如：等滲性生理食鹽溶液、5%葡萄糖溶液及/或3〇% PEG 400溶液）。該溶液經過無菌過濾，分配至無菌無熱原注射 容器中。 … 343

Claims (1)

  1. 201100392 申請專利範圍 1. 一種式⑴化合物
    其中 A 為_C(R6AR6b)_* 或—CcR6ar6b)_c(r7Ar7b)_*， 其中 *為與R3之附接點， r6a為氫、（CrC4)烷基或三氟曱基， r6B為氫或(Crc4)烷基， r7A為氫、（CrC4)烷基或三氟甲基， r7B為氫或(c]_c4)烷基， Q R1 基 為CH或N， 為(CrC6)燒基、（CrC6)烯基、（CVC6)快基或似^)環户 其中(Ci-Q)烷基、（CrC6)烯基與(CrC6)炔基可經丨 分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氘、^ :、氰基、側氧基、羥基、三氟甲基、(队)“美： (CrC6)烷氧基、三氟甲氧基與苯基， 土 其中(C^C：7)環烷基可經】或2個分別獨立選自下列各 物所組成种之喊絲代··（CrQ成基、側氧基、 經基、（CrC4)烷氧基與胺基， 及 344 201100392 、中(CrC減氧基可經丨或2個分觸立選自 物所組成群巾之取代絲代：胺基、縣、（c 乳基、經基幾基與(CrC4成氧基幾基， " 及 /、中笨基H 1至3個分別獨立選自下列各物所虹成 群中=代基取代：幽素、氰基、石肖基、（CrC4)烧 基、二氟甲基、經基、經基曱基、（Ci_C4);^氧基、三 ，曱氧基、（CVC掀氧基f基、經紐基、（Ci_c4)烧 氧基碳基、胺基羰基、單_(C1_C4)烷基胺基羰基與二_ (CrCf)烷基胺基羰基， 及 其中(CrC7)環烧基可經1或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：氟、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧 基、羥基、胺基與側氧基， R2為苯㈣吩基、苯基、舊基或吱喃基， 其中苯并嗟吩基、苯基、噻吩基與呋喃基可經1至3個分 別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、氰 基、石肖基、（CrC4)烷基、三氟曱基、羥基、（CrC4)烷氧基 與三氟甲氧基， r3為三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、（C丨-C4)炫氧基、（C3-C7) 環烷氧基、硝基、胺基、-nr8-c(=o)-r9、-NR1g-S02-Ru、- s〇rNRl2R〗3、-〇-c(=o)-nr14r15、-NR16-C(=0)-NR17r〗8、- NR19-C(=〇)-〇r2〇 x -S(=0)nR21 ^ -0-S02-NR24R25 ' -NR26. SO2-NR27R28^_NR30R3!, 345 2〇1100392 或 R8 與 R9 為氫或(crc4)烷基， 為氫、（CrCO烷基或(C3-C7)環烷基， 與其所附接之原子共同形成5_至7-員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：氟、（Ci七1 烷基與三氟甲基， 4 Rl()為氫或(crc4)烷基， Rl1為(CVC4)烷基或(cvc7)#烷基， 或 /、R與其所附接之原子共同形成5_至7·員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經！或2個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：氣 烷基與三氟甲基， 1 4) R 為虱、（CrQ)统基或(Q3-O7)環院基， R 為氣、（C1-C4)烧基或(C3_c7)環院基， 其中s亥4至7·員雜環可經i或2個分β… 下列各物顺成群巾之取代基取代 基、赵基、（CrC4)燒基與三氟甲基， R12與R13與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環
    R14為氳、（CrC4)烷基或(Q-C7)環烧基， R15為氫、（CrQ)烷基或(q-C7)環烧基， 346 201100392 R與R15與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4_至7_員雜環可經i或2個分別獨= 下列各物所組成群中之取代基取代：氟、側 基、羥基、（CrC4)烷基與三氟曱基， ，Γ R16為氫或(crc4)烷基， R 為氫、（crC4)烧基或(crc7)環烧基，
    R為氫、（C1-C4)烷基或(C3-C7)環烷基， 或 R與R17與其所附接之氮原子共同形成&至：員雜環， 其中該5-至7-員雜環可經！或2個分別獨立 下列各物所組成群中之取代基取代：氣、三、 基與(CrC4)烷基， —弗 或 R】9 R20 或 R與R與其所附接之氮原子共同形成至員雜環， 其中該4-至7_員雜環可經1或2個分別獨与 下列各物所組成群中之取代基取代：氟則 基、經基、（CrC4)燒基與三氟甲基， 崃 為氫或(crc4)烷基， 為(CrCt)烧基或(CrC7)環烷基， 雜環 妒與R20與其所附接之原子共同形成工至7-員 347 201100392 其中該5-至7-員雜環可經j或2個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：敗、（(v 烷基與三氟甲基， 4; η 為數字0、1或2， R為氫、（C1-C4)烷基或(crc7)環烷基， R為氫、（C1_C4)烷基或(CrC7)環烷基， R為氫、（C1_C4)烷基或(CrC7)環烷基， 或
    R與R25與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 其中該4-至7-員雜環可經i或2個分別獨立選自; 各物所組成群t之取代絲代：氟、侧氧基^ (Crc4)烷基與三氟甲基， R26為氫或(CrC4)烷基， 元丞^(l3-C7)環烷基， R為氫、（C1-C4)烧基或(c3-c7)環炫基， 或
    R與R與其所附接之氮原子共同形成5_至7_員雜导 其中該5-至7-員雜環可經！或2個分別獨二 下列各物所組成群中之取代基取代：氟、 基與(crc4)院基， —5 或 R7與R28與其所附接之氮原子共同形成4_至7、員雜举 348 201100392 其中該4-至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧 基、赵基與(CrC4)垸基， R30為氫、（CVC4)烷基或(c3_c7)環烷基， R3】為(CrQ)烷基或(CrC7)環烷基， 或 R30與R31與其所附接之氮原子共同形成4_至7_員雜環， 0 其中該4_至7_員雜環可經1或2個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代··氟、側氧 基、羥基、（CrC4)烷基與三氟曱基， R 為苯基、萘基或5-至i〇_員雜芳基， 其中苯基、萘基與5-至10-員雜荄基可經1至3個分別獨立 選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、氰基、硝 基、（crc〇烷基、二氟甲基、三氟曱基、羥基、（Ci_c心烧 氧基、二氟甲氧基與三氟曱氧基， R5為氫、氘、三氟曱基或(CrC4)烷基， R29為氫或(crc4)烷基， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 2.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 A 為-C(R6AR6V 或-c(R6AR6B)-c(R7AR7B)-*， 其中 * 為與R3之附接點， R6A為氫、曱基或三氟曱基， R6B為氫或曱基， 349 201100392 R7A為氫、曱基或三氟曱基， R7B為氫或曱基， Q 為CH或N， R 為(CrC6)烧基、（C2-C6)烯基或(crc6)環烧基， 其中(C「C6)烷基與(C2-C6)烯基可經丨至3個分別獨立選自 下列各物所組成群中之取代基取代：a、氯、氰基、側氧 基、羥基、二氟甲基、（CrC6)環絲、（Q_C4) 三 氟曱氧基與苯基， - 其中(C3-C6)環炫基可經i或2個分別獨立選自下列各〇 物所組成群中之取代基取代：甲基、乙基、側氧基、 羥基、甲氧基、乙氧基與胺基， 土 及 其中苯基可經一個選自下列各物所組成群中之取代基 取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氣甲基、甲氧 基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基與胺基羰 基， 及 其中(CrC6)環烷基可經丨或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、羥基、胺基與側氧基， R 為苯并噻吩-2-基、苯基或噻吩基， 其中笨并噻吩_2_基、苯基與噻吩基可經1或2個分別獨立 選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氣、溴、甲 350 201100392 基、乙基、三氟曱基、羥基、曱氧基、乙氧基與三氟曱氧 基， R3 為三氟甲基、羥基、胺基、-1^18-(：(=0)-119、-；^1()-802-Rn、-S02-NR12R13、-0-C(=0)-NR14R15、-NR16-C(=0)-NR17R18、-NR19-C(=0)-OR20、-S(二0)nR21、-0-S02-NR24R25 或-nr26-so2-nr27r28-， 其中 R8為氫或甲基， ® R9 為(C]-C4)烧基， 或 R8與R9與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， R1()為氫或甲基， R11 為(CrC4)烷基， 或 R1G與R11與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， R12為(q-Q)烷基， 〇 R13 為(CVQ)炫基， R14為氫或(CrC4)烷基， R15為氫、（Q-Q)烷基或(C3-C7)環烷基， 或 R14與R15與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員雜環， R16為氫或(Q-C4)烷基， R17為氫或(C「C4)烷基， R18為氫、（Q-Q)烷基或(C3-C7)環烷基， 351 201100392 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成 R19為氫或曱基， R20 為(CrC4)烷基， 王八貝雜壤， 或 Rl9與R2Q與其所附接之原子共同形成5-至7-員雜環， η 為數字0、1或2， 又’ R21 為(CrC4)烷基， R24為氫或曱基， R25為氫或曱基， R26為氫或曱基， R27為氫或(CrC4)烷基， R28為氫或(CrC4)烷基， 或 R26與R肖其所附接之氮原子共同形成5·至R4為苯基， 維衣
    其中本基可經丨至3個分翻立選自下列各物所細 ，取代基取代··氟、氣、氰基、甲基、乙基、二氟甲基、 二氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、二氟曱氧基與 氧基，
    氟甲 3. 為氫、氛、三氟曱基、曱基或乙基， R 為氫或曱基， j鹽類、溶合物與該麵之溶合物。 申請專利範圍第1或2項之式(1)化合物，其中 352 201100392 Α 為-C(R6AR6B)-* 或—c(R6ar6b) c(r7Ar7B)_*， 其中 *為與R3之附接點， R6A為氫或三氟曱基， R 為氮， R7A為氫， R7B為氫， Q 為N， Ο R1為(C2-C4)絲、（c2_C4)稀基或環丙基， 其中(C2-C4)烷基與(c2_C4)烯基可經1或2個分別獨立選自 :歹」!各，組成群中之取代基取代：氟、側氧基、經基與 —默i甲基^ R2 為苯基， 下列各物所組成群中之取代基取 其中苯基可經—個選自 代：氟或氣，
    R3為三氟甲基、羥基、 Rn ' -S02-NR12R13 λ 胺基、-nr8-ck>)-r9、_取1〇 8〇NR-R- ^ -NR- rr n '〇'C(=〇>NRl4R，5 ' -NR1 W ^2, , ^ ' -s(=0)nR2I 其中 或-NR26_S〇 T r8為氫， r9為甲基， Rl〇為氫， Rn為甲基或乙基， 353 201100392 R12為曱基， R13為曱基， R14為氫或曱基， R15為氫、甲基或乙基， R16為氫， R17為氫或甲基， R18為氫、曱基或乙基， 或 R16與R17與其所附接之氮原子共同形成2-側氧基咪唑啶-1-基或2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基環， R19為氫， R2G為甲基或乙基， 或 R19與R2G與其所附接之原子共同形成2-側氧基-1，3-啐唑 咬-3-基或2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烧(oxazinan)-3-基壞， η 為數字0或2， R21為曱基， R26為氫， R27為氫， R28為氫， R4 為如下式基團 354 23 201100392 R
    R22 # Ο 4. 其中 # 為與_C(R5)(AR3)N-之附接點， R22為氫、氟、氯、三氟曱基與甲氧基， R23為氫、氟、氣、三氟曱基與甲氧基， 其中R與R23中至少一個基團不為氫， 為氫或甲基， 為氫， 及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 —種製備如申請專利範圍第1至3項所定義之式⑴化合物之方 法，其特徵在於 [A]由式(II)化合物 〇人. R5 R29 HO ,R1 G
    r2 (II), /、-中Q、R!與R2分別如申料利範圍第項之定義， 於惰性溶劑巾，在峽官能基之活化仙下，與式⑽化 合物偶合
    (III), 二中^\ R R、R與R29分別如申請專利範圍第1至3 項之定義， 355 201100392 或 [B] 由式(IV)化合物 X.R HN N
    (IV), 其中Q、W與R2分別如申請專利範圍第丨至3項之定義， 於惰性溶針’於|^之存在下，與式(v)化合物反應 R29
    其中A、R3、R4、R5與R29分別如申請專利範圍第1至3 項之定義， 及 X 為脫離基，如，例如：1¾素、甲石黃酸根或曱苯石黃酸 根， 及可視需要使所得式(I)化合物使用相應之(i)溶劑及/或(ii)鹼或 酸類’轉化成其溶合物、鹽類及/或鹽類之溶合物。 5·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物’其係供治 療及/或預防疾病。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項義之式⑴化合物，其係用 於治療及/或預防急性與慢性心臟功能不足、咼血容積與正常血 容積低血鈉症、肝硬化、腹水、水腫及ADH分泌不當症候群 (SIADH)之方法。 356 201100392 7· 物於製造醫荜上之用項所定義之式®化合 不足、古血二2 及/或預防急性與慢性心職功能 不足喊谷知與正常血容積低企納症、肝 8. 與ADH分泌不當症候群⑶細）。 腹水水腫 一種醫藥’其包含如申請翻麵第1至3财任—項所定蠢 之式⑴化合物，與惰性無毒之醫藥上合適之賦 。、 〇 、、舌㈣n、、—種或多種選自下列各物所組成群中之其他 节成=、且& •鄉劑、血管收縮素Αϋ括抗劑、ace抑制 :二了阻斷劑、礦物皮質_受體拮抗劑、有機硝酸鹽、助 (、體及具促心收縮活性之物質。 lo.==利範圍第8或9項之醫藥，其係用於治療及/或預防急 齡又臟功此不^、兩血容積與正“容積低血納症、肝 、腹水、水腫及ADH分泌不當症候群(SIADH)。 .種轉及/細防人類飾物巾急性與慢性續魏不足、高 血容積與正常血容積低血納症、肝硬化、腹水、水腫與ADH分 ，不當症候群⑶ADH)之方*，其係使用有效量之至少一種如申 =專利紐第1至3項中任—項所定義之式①化合物或如申請 專利範圍第8至10項中任一項所定義之醫藥。 357 201100392 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 • *»·» 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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