JP5849043B2 - 置換された2−アセトアミド−5−アリール−1,2,4−トリアゾロンおよびその使用 - Google Patents
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-
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Description
[式中
Aは、−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素、(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素または(C1−C4)アルキルであり、
R7Aは水素、(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R7Bは水素または(C1−C4)アルキルであり、
QはCHまたはNであり、
R1は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
ここで、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルおよび(C2−C6)アルキニルは、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される、1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C1−C6)アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C7)シクロアルキルはフッ素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2はベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R3はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21、−O−SO2−NR24R25、−NR26−SO2−NR27R28または−NR30R31であり、
ここで、
R8は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R9は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R8およびR9は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルはフッ素、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R10は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R11は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R10およびR11は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R12は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R13は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R12およびR13は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R14は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R15は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R14およびR15は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルはフッ素、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R16は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R17は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R18は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
または
R17およびR18は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R19は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R20は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
nは0、1または2の数であり、
R21は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R24は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R25は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R24およびR25は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R26は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R27は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R28は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R26およびR27は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
または
R27およびR28は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R30は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R31は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R30およびR31は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R4はフェニル、ナフチルまたは5−ないし10−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび5−ないし10−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R5は水素、重水素、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)アルキルであり、
R29は水素または(C1−C4)アルキルを意味する]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
[式中、
Aは−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素、(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素または(C1−C4)アルキルであり、
R7Aは水素、(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R7Bは水素または(C1−C4)アルキルであり、
R1は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルおよび(C2−C6)アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、 トリフルオロメチル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、(C1−C6)アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C7)シクロアルキルは、フッ素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2はフェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R3はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20または−S(=O)nR21であり、
ここで、
R8は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R9は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R10は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R11は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R12は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R13は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R12およびR13は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R14は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R15は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R14およびR15は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R16は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R17は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R18は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素および(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
または
R17およびR18は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、4−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R19は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R20は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、5−ないし7−員のヘテロサイクルは、フッ素および(C1−C4)アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
nは0、1または2の数であり、
R21は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、
R4はフェニル、ナフチルまたは5−ないし10−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび5−ないし10−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R5は水素、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)アルキルを意味する]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物が好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素またはメチルであり、
R7Aは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R7Bは水素またはメチルであり、
QがCHまたはNであり、
R1が(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり、
ここで、(C1−C6)アルキルおよび(C2−C6)アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C6)シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C6)シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2がベンゾチエン−2−イル、フェニルまたはチエニルであり、
ここで、ベンゾチエン−2−イル、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R3がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21、−O−SO2−NR24R25または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで、
R8は水素メチルであり、
R9は(C1−C4)アルキルであるか、
または
R8およびR9は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
R10は水素またはメチルであり、
R11は(C1−C4)アルキルであるか、
または
R10およびR11は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
R12は(C1−C4)アルキルであり、
R13は(C1−C4)アルキルであり、
R14は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R15は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
R16は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R17は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R18は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
R19は水素またはメチルであり、
R20は(C1−C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
nは0、1または2の数であり、
R21は(C1−C4)アルキルであり、
R24は水素またはメチルであり、
R25は水素またはメチルであり、
R26は水素またはメチルであり、
R27は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R28は水素または(C1−C4)アルキルであるか、
または
R26およびR27は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、5−ないし7−員のヘテロサイクルを形成し、
R4がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R5が水素、重水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり、
R29が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素またはメチルであり、
R7Aは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R7Bは水素またはメチルであり、
R1が(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり、
ここで(C1−C6)アルキルおよび(C2−C6)アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、 トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C6)シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3−C6)シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2がフェニルまたはチエニルであり、
ここで、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R3がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18または−NR19−C(=O)−OR20であり、
ここで、
R8は水素またはメチルであり、
R9は(C1−C4)アルキルであり、
R10は水素またはメチルであり、
R11は(C1−C4)アルキルであり、
R12は(C1−C4)アルキルであり、
R13は(C1−C4)アルキルであり、
R14は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R15は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし6−員のヘテロサイクルを形成し、
R16は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R17は水素または(C1−C4)アルキルであり、
R18は水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであるか、
または
R17およびR18は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、4−ないし6−員のヘテロサイクルを形成し、
R19は水素またはメチルであり、
R20は(C1−C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、5−または6−員のヘテロサイクルを形成し、
R4がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される1ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R5が水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QがNであり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素または塩素からなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
R3がヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
R23は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、R22およびR23基の少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される基であり、
R5が水素またはメチルであり、
R29が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QがNであり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
R3がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4は式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
R23は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である]
で示される基であり、
R5が水素またはメチルであり、
R29が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も、付加的に、特に好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QがNであり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される1つの置換基により置換されていてもよく、
R3がヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4が、式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される基であり、
R5が水素またはメチルであり、
R29が水素である、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物がより特に好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルフッ素および塩素からなる群より選択される1つの置換基により置換されており、
R3がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチル,
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される1つの置換基により置換されており、
R3がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が、式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物が、付加的に、特に好ましい。
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R2がフェニルであって、
ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群より選択される1個の置換基により置換されており、
R3がヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物もより特に好ましい。
ここで
R14が水素またはメチルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
R16が水素であり、
R17が水素またはメチルであって、
R18が水素、メチルまたはエチルである、化合物も好ましい。
ここで
R10が水素であって、
R11がメチルまたはエチルである、化合物も好ましい。
ここで、
R16およびR17が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19およびR20が、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成する、化合物も好ましい。
ここで
R16およびR17が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イル環を形成し、
R19およびR20が、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル環を形成する、化合物も好ましい。
[A]式(II):
[式中、Q、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式(III):
[式中、A、R3、R4、R5およびR29は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物にカップリングさせるか、または
[B]式(IV):
[式中、Q、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(V):
[式中、A、R3、R4、R5およびR29は、各々、上記と同意義であり、X1は、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基である]
で示される化合物と反応させ、得られた式(I)の化合物を、所望により、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸で、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
[式中、Q、R1、R2、R4、R5およびR29は、各々、上記と同意義であり、T1は水素または(C1−C4)アルキルを意味する]
で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で還元し、式(I−A):
[式中、Q、R1、R2、R4、R5およびR29は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、該化合物(I−A)を、必要に応じ、当業者に既知の反応および方法、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応および方法に従って、さらなる修飾に供することで、調製され得る。
[式中
Aは−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QはNであり、
R3はヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4は、式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結語部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基である)
で示される基であり、
R5は水素またはメチルであり、
R29は水素を意味する]
で示される化合物を包含する。
[式中
Aは−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QはNであり、
R3はヒドロキシル、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4は、式
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基である)
で示される基であり、
R5は水素またはメチルであり、
R29は水素を意味する]
で示される化合物を包含する。
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビト、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入性NO;
・利尿剤、特に、ループ利尿剤ならびにチアジドおよびチアジド様利尿剤;
・例えば、強心配糖体(ジゴキシン)などの陽性変力活性化合物、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどのβ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト;
・例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤、およびアムリノンおよびミルリノンなどのPDE3阻害剤などの、環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物;
・例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ANP、アナリチド)、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(BNP、ネシリチド)、「C型ナトリウム利尿ペプチド」(CNP)およびウロジラチンなどのナトリウム利尿ペプチド;
・例えば、好ましくは、リボシメンダンなどのカルシウム感作物質;
・特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物などの、NO−およびヘム−非依存性のグアニル酸シクラーゼのアクチベーター;
・特に、リオシグアトおよびWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物などの、NO−非依存性で、ヘム−依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤;
・例えば、シベレスタットまたはDX−890(レルトラン)などのヒト好中級エラスターゼ(HNE)の阻害剤、;
・例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物;
・例えば、好ましくは、エトモキシル、ジクロルアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジンなどの心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物;
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群から選択される、抗血栓作用を有する剤;
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびrhoキナーゼ阻害剤の群から選択される、血圧降下性活性物質;および/または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白(a)アンタゴニストからなる群より選択される、脂質代謝を修飾する活性物質。
略語:
BOC tert−ブトキシカルボニル
CI (MSにおける)化学イオン化
DCI (MSにおける)直接的化学イオン化
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
eq. 当量
ESI (MSにおける)電子噴射イオン化
GC/MS ガスクロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
sat. 飽和
h 時間
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧高性能液体クロマトグラフィー
HV 高真空
LC/MS 液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラザン
min 分
MS 質量分析
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴分光法
rac ラセミの/ラセミ体
Rf (シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにおける)保持指標
RT 室温
Rt (HPLCにおける)保持時間
THF テトラヒドロフラン
TMOF オルトギ酸トリメチル
UV 紫外分光法
v/v (溶液の)容量に対する容量の割合
種々の溶出液:
方法11a:溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 70:30(v/v);流速:20ml/分
方法11b:溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 50:50(v/v);流速:18ml/分
方法11c:溶出液:イソヘキサン/メタノール/エタノール 70:15:15;(v/v/v);流速:20ml/分
方法11d:溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 75:25(v/v);流速15ml/分
種々の溶出液:
方法12a: 溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 1:1(v/v);
方法12b: 溶出液:イソヘキサン/メタノール/エタノール 70:15:15(v/v/v)
方法12c: 溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 75:25(v/v);
方法13a:方法13として、ただし、溶出液:0−5.08分、イソヘキサン/酢酸エチル 10:90、ついで酢酸エチル 100%
方法13b:溶出液:100%酢酸エチル
種々の溶出液:
方法15a:100% 酢酸エチル
方法15b:イソヘキサン/酢酸エチル 10:90
種々の溶出液:
方法17a:イソヘキサン/酢酸エチル 20:80
方法17b:イソヘキサン/酢酸エチル 30:70
方法17c:イソヘキサン/酢酸エチル 50:50
方法17d:100%酢酸エチル
方法17e:イソヘキサン/酢酸エチル 40:60
方法17f:イソヘキサン/酢酸エチル 10:90
方法18a:溶出液:イソヘキサン/酢酸エチル 50:50、流速:2ml/分
方法18b:溶出液:100%酢酸エチル、流速:2ml/分
方法18c:溶出液:100%酢酸エチル、流速:1ml/分
種々の溶出液:
方法21a: 溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 65:35
方法21b: 溶出液:イソヘキサン/イソプロパノール 50:50;
流速 20ml/分
種々の溶出液:
方法24a:イソヘキサン/酢酸エチル 10:90
方法24b:イソヘキサン/酢酸エチル 20:80
種々の溶出液:
方法25a:イソヘキサン/酢酸エチル 20:80
方法25b:イソヘキサン/酢酸エチル 30:70
種々の溶出液:
方法26a:イソヘキサン/イソプロパノール 65:35(v/v)
方法26b:イソヘキサン/イソプロパノール 80:20(v/v)
方法26c:イソヘキサン/イソプロパノール 50:50(v/v)
方法26d:イソヘキサン/エタノール 65:35(v/v)
方法26e:イソヘキサン/エタノール 50:50(v/v)
種々の溶出液:
方法27a:イソヘキサン/イソプロパノール 50:50(v/v)
方法27b:イソヘキサン/イソプロパノール 60:40(v/v)
方法27c:イソヘキサン/イソプロパノール/20%トリフルオロ酢酸 75:24:1(v/v/v)
方法27d:イソヘキサン/エタノール 50:50(v/v)
LC/MS[方法1]:Rt=1.13分;m/z=300(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.29(s,1H)、8.21(s,1H)、7.91(d,2H)、7.57(d,2H)、6.88(br.s,1H)、4.09(q,2H)、3.77(d,2H)、1.19(t,3H)
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;m/z=254(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.25(br.s,1H)、12.09(s,1H)、7.65−7.56(m,4H)、4.45(s,2H)
5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(または、水和物の形態:5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジヒドロキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン)
LC/MS[方法1]:Rt=1.51分;m/z=306(M+H)+および324(M+H)+(ケトンおよび水和物)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.44(s,1H)、7.72(d,2H)、7.68(br.s,2H)、7.61(d,2H)、3.98(s,2H)
LC/MS[方法2]:Rt=1.80分;m/z=308(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.11(s,1H)、7.75(d,2H)、7.62(d,2H)、6.85(d,1H)、4.34−4.23(m,1H)、3.92(dd,1H)、3.77(dd,1H)
[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸メチル
LC/MS[方法3]:Rt=1.10分;m/z=380(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.78(d,2H)、7.64(d,2H)、6.91(d,1H)、4.72(s,2H)、4.16−4.35(m,1H)、3.99(dd,1H)、3.84(dd,1H)、3.70(s,3H)
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸メチル(エナンチオマーI)
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸メチル(エナンチオマーII)
[α]D 20=+3.4°(メタノール、c=0.37g/100ml)
LC/MS[方法1]:Rt=1.51分;m/z=366(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.84(dd,1H)、4.00(dd,1H)、4.25(m,1H)、4.58(s,2H)、6.91(d,1H)、7.63(d,2H)、7.78(d,2H)、13.20(brs,1H)
[α]D 20=−4.6°(メタノール、c=0.44g/100ml)
LC/MS[方法1]:Rt=1.53分;m/z=366(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.84(dd,1H)、4.00(dd,1H)、4.25(m,1H)、4.58(s,2H)、6.91(d,1H)、7.63(d,2H)、7.78(d,2H)、13.20(brs,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.86(d,1H)、8.14(s,1H)、7.99(d,1H)、7.88(d,2H)、7.80(d,1H)、7.71−7.77(m,1H)、7.59−7.70(m,3H)、6.25(d,1H)、1.18(s,9H)
MS[DCI]:m/z=274(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.95(s,1H)、8.26(s,1H)、8.23(d,1H)、8.01(d,1H)、7.80(t,1H)、1.52(s,9H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.33分;ES−:m/z=333(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.88(d,1H)、7.78(s,1H)、7.70(t,2H)、7.59−7.65(m,1H)、5.31−5.44(m,1H)、4.97(dd,1H)、4.72−4.82(m,1H)、1.36(s,9H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.54分;m/z=235(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.98(br.s,3H)、8.05(s,1H)、7.92(d,1H)、7.83(d,1H)、7.72(t,1H)、5.17−5.36(m,3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.88(d,1H)、8.20(d,1H)、7.79−7.88(m,5H)、7.68(q,3H)、6.32(d,1H)、1.19(s,9H)
MS[DCI]:m/z=274(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=9.02(br.s,1H)、8.25(br.s,1H)、7.90−7.97(m,1H)、7.85(dd,2H)、1.52(s,9H)
LC/MS[方法5]:Rt=1.13分;ES−:m/z=333(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.04(d,1H)、7.80(d,1H)、7.70−7.77(m,2H)、7.55(t,1H)、5.72(t,1H)、4.77(dd,1H)、4.62−4.71(m,1H)、1.33(s,9H)
LC/MS[方法2]:Rt=0.99分;m/z=235(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=9.22(br.s,3H)、8.11(d,1H)、7.83−7.91(m,2H)、7.70(t,1H)、5.32−5.41(m,1H)、5.14−5.21(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.93(d,1H)、7.96(d,1H)、7.84(d,2H)、7.76(d,2H)、7.63−7.71(m,2H)、7.51(t,1H)、6.60(d,1H)、1.21(s,9H)
MS[DCI]:m/z=274(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=9.11(s,1H)、8.01(d,1H)、7.92(d,1H)、7.52(t,1H)、1.52(s,9H)
LC/MS[方法5]:Rt=1.17分;m/z=333(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.07(d,1H)、7.64(d,1H)、7.50(d,1H)、7.44(t,1H)、5.74(t,1H)、4.87(d,1H)、4.62(t,1H)、1.34(s,9H)
LC/MS[方法6]:Rt=0.54/0.61分;m/z=234(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=9.03(br.s,3H)、7.81(d,1H)、7.78(dd,1H)、7.54(t,1H)、5.45(dd,1H)、5.22−5.28(m,2H)
LC/MS[方法5]:Rt=0.74分;m/z=305(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)(主たる回転異性体):δ=7.51−7.72(m,4H)、7.44(d,1H)、4.50(d,1H)、2.63−2.77(m,2H)、1.63(brs,2H)、1.36(s,9H)
LC/MS[方法2]:Rt=2.01分;m/z=333(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.08(br.s,1H)、7.97(s,1H)、7.51−7.66(m,5H)、4.71(d,1H)、3.40(dt,1H)、3.22−3.29(m,1H)、1.36(s,9H)
LC/MS[方法2]:Rt=0.90分;m/z=233(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.56(br.s,3H)、8.19(br.s,1H)、8.01(s,1H)、7.91(s,1H)、7.76−7.81(m,2H)、7.70(d,1H)、4.51(t,1H)、3.50−3.71(m,2H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.98分;m/z=347(M+H)+
LC/MS[方法5]:Rt=0.46分;m/z=247(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.59(br.s,3H)、8.11(t,1H)、7.90(s,1H)、7.75−7.80(m,2H)、7.70(d,1H)、4.48(d,1H)、3.54−3.63(m,1H)、3.43−3.51(m,1H)、1.78(s,3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.69(br.s,1H)、7.55−7.66(m,3H)、7.49(br.d,1H)、7.16(br.t,1H)、4.67−4.75(m,1H)、3.12−3.38(m,2H)、2.81−2.99(m,2H)、1.38(s,9H)、1.10(t,3H)
{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマー I)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=1.35分
{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=4.02分
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.68(br.s,1H)、7.55−7.66(m,3H)、7.50(br.d,1H)、7.15(br.t,1H)、4.67−4.75(m,1H)、3.13− 3.27(m,2H)、2.80(s,3H)、1.36(s,9H)
{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=1.74分
{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=3.47分
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)(主たる回転異性体):δ=7.57−7.68(m,3H)、7.51(br.d,1H)、7.43(t,1H)、4.77(br.s,1H)、2.66(dd,1H)、2.58(m,1H)、1.51(brs,2H)、1.35(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.75(d,1H)、7.65−7.71(m,2H)、7.44−7.50(m,2H)、7.31(br.t,1H)、4.95−5.05(m,1H)、3.03−3.18(m,2H)、2.84−3.03(m,2H)、1.35(s,9H)、1.12(t,3H)
{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=1.65分
{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマー II)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=2.86分
LC/MS[方法5]:Rt=1.01分;ESI 陽イオン:m/z=283(M+H−BOC)+、ESI 陰イオン:m/z=381(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.73(d,1H)、7.65−7.73(m,2H)、7.44−7.53(m,2H)、7.27(br.t,1H)、4.98−5.08(m,1H)、3.04−3.18(m,2H)、2.84(s,3H)、1.35(s,9H)
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー(方法15a)により2つのエナンチオマー(実施例38Aおよび39Aの参照)に分割した。
{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=2.04分
{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=7.41分
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.55(br.d,1H)7.51(dd,1H)、7.31−7.39(m,2H)、4.81−4.89(m,1H)、2.72(dd,1H)、2.59(d,1H)、1.66(brs,2H)、1.36(s,9H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.21分;ESI 陽イオン:m/z=297(M+H−BOC)+;ESI 陰イオン:m/z=395(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.56(dd,1H)、7.52(br.d,1H)、7.46(dd,1H)、7.39(t,1H)、7.29(br.t,1H),. 5.02−5.11(m,1H)、3.04−3.22(m,2H)、2.86−3.02(m,2H)、1.36(s,9H)、1.14(t,3H)
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー(方法15a)により2つのエナンチオマー(実施例42Aおよび43A)に分割した。
{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=1.94分
{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=3.67分
LC/MS[方法5]:Rt=1.05分;ESI 陽イオン:m/z=283(M+H−BOC)+、ESI 陰イオン:m/z=381(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.56(dd,1H)、7.53(br.d,1H)、7.47(dd,1H)、7.39(t,1H)、7.24(t,1H)、5.05−5.15(m,1H)、3.05−3.23(m,2H)、2.85(s,3H)、1.38(s,9H)
{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=1.88分
{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法16]:Rt=10.30分
LC/MS[方法3]:Rt=0.55分;ESI 陽イオン:m/z=283(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、00MHz):δ=7.65(s,1H)、7.51−7.62(m,3H)、7.37(br.d,1H)、4.86(t,1H)、4.57−4.66(m,1H)、3.46−3.58(m,2H)、1.37(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.80(br.s,3H)、7.97(s,1H)、7.88(d,1H)、7.80(d,1H)、7.70(t,1H)、6.61(brs,2H)、4.63−4.73(m,1H)、4.26−4.38(m,2H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.71(br.s,3H)、7.92(d,1H)、7.78−7.86(m,2H)、7.64(t,1H)、5.75(t,1H)、4.42(dd,1H)、3.64−3.77(m,2H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)(回転異性体):δ=7.61−7.71(m,3H)、7.37−7.48(m,2H)、4.90−5.01(m,2H)、3.35−3.50(m,2H)、1.35(br.s,約7.5H)+1.10(br.s,1.5H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.97(br.s,3H)、8.06(d,1H)、7.80−7.87(m,2H)、7.66(t,1H)、6.64(br.s,2H)、4.64(br.s,1H)、4.37(dd,1H)、4.27(dd,1H)
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;m/z=272(M+H−BOC)+
LC/MS[方法4]:Rt=0.30分;m/z=215(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.71(br.s,3H)、7.66(s,1H)、7.46−7.54(m,3H)、6.62(brs,2H)、4.52−4.62(m,1H)、4.22−4.32(m,2H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.64(d,1H)、7.37(d,1H)、7.32(t,1H)、7.24(t,1H)、4.87(br.s,1H)、4.26−4.32(m,1H)、3.53(dd,1H)、3.20(dd,1H)、2.08(brs,2H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)(回転異性体):δ=7.43(dd,1H)、7.39(dd,1H)、7.36(br.d,1H)、7.32(td、1H)、7.25(td、1H)、4.94−5.02(m,1H)、4.91(t,1H)、3.46−3.54(m,1H)、3.35−3.43(m,1H)、1.36(brs,7.5H)+1.16(brs,1.5H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.28分;m/z=215(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.76(br.s,3H)、7.75(d,1H)、7.57(dd,1H)、7.41−7.53(m,2H)、6.64(br.s,2H)、4.82−4.92(m,1H)、4.27(qd[ABX],2H)
LC/MS[方法2]:Rt=0.93分;m/z=218(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)(回転異性体):δ=7.50−7.64(m,5H)、6.92(brs,1H)、4.97(br.t,1H)、3.43−3.54(m[AB],3H)、1.58(s,3H)、1.34+1.00(2br.s,合計9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.80(br.s,3H)、7.97(s,1H)、7.88(d,1H)、7.80(d,1H)、7.70(t,1H)、6.61(brs,2H)、4.63−4.73(m,1H)、4.26−4.38(m,2H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.08分;m/z=322(M+Na)+
LC/MS[方法4]:Rt=0.98分;m/z=286(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.44(d,1H)、7.32(d,1H)、7.17−7.29(m,2H)、6.79(brs,1H)、4.96(br.t,1H)、3.60−3.82(m,2H)、1.64(s,3H)、1.33(s,9H)
LC/MS[方法5]:Rt=0.28分;m/z=186(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.63(br.s,3H)、7.52(d,1H)、7.34−7.49(m,3H)、5.69(br.s,1H)、4.11(dd,1H)、3.83(dd,1H)、1.70(s,3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.68(s,4H)、7.18(d,1H)、6.85(dd,1H)、4.78(s,2H)、3.72(s,3H)
LC/MS[方法4]:Rt=1.03分;m/z=348(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.31(brs,1H)、7.68(s,4H)、7.19(dd,1H)、6.79−6.92(m,1H)、4.64(s,2H)
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;m/z=220(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.19(s,1H)、7.90(s,1H)、7.80(d,1H)、7.74(d,1H)、7.66(t,1H)、4.42(dd,1H)、3.40(dt,1H)、3.25(ddd,1H)、2.04−2.16(m,1H)、1.87−1.97(m,1H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.15分;m/z=220(M+H−BOC)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.69(br.s,3H)、7.98(d,1H)、7.73−7.89(m,2H)、7.62(t,1H)、4.59(br.s,1H)、3.61−3.81(m,1H)、3.40−3.48(m,2H)、2.10−2.22(m,1H)、1.92−2.02(m,1H)
LC/MS[方法2]:Rt=0.97分;m/z=263(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.72(br.s,3H)、7.99(d,1H)、7.80−7.87(m,2H)、7.65(t,1H)、6.50(br.s,2H)、4.48−4.60(m,1H)、3.77−3.93(m,2H)、2.29−2.39(m,1H)、2.12−2.23(m,1H)
LC−MS[方法3]Rt=1.18分;MS[ESI 陰イオン]:m/z=332(M−H)−
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.44(s,9H)、1.83−2.06(m,2H)、3.01(br.s,1H)、3.68(br.s,2H)、4.98−5.14(m,1H)、5.20−5.37(m,1H)、7.00−7.09(m,1H)、7.09−7.16(m,1H)、7.22−7.34(m,2H)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.58(br.s,3H)、7.72(dd,2H)、7.53(t,1H)、6.53(br.s,2H)、4.75−4.87(m,1H)、3.92(dt,1H)、3.73−3.80(m,1H)、2.22−2.32(m,1H)、2.07−2.19(m,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.05−2.21(m,1H)、2.25−2.40(m,1H)、3.62−3.75(m,1H)、3.81−3.93(m,1H)、4.50−4.66(m,1H)、6.53(br.s,2H)、7.23−7.37(m,2H)、7.41−7.52(m,1H)、7.62−7.75(m,1H)、8.64(br.s,3H)
1H−NMR(400MHz、MeOD):δ=3.82(dd,2H)、3.94(dd,1H)、4.49(dd,1H)、7.64−7.71(m,1H)、7.71−7.79(m,2H)、7.84(s,1H)
LC−MS[方法4]Rt=0.22分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=173(M+H)+(遊離塩基)
(3RS)−3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=2.80−2.96(m,2H)、3.53および3.58(2s、3H)、3.93−4.12(m,2H)、4.44−4.82(m,3H)、5.05(t,1H)、5.56−5.67(m,1H)、6.98−7.24(m,3H)、7.27−7.37(m,2H)、7.47−7.64(m,3H)、7.70(d,2H)(ジアステレオマー混合物の重複シグナルセットの部分分解)
LC/MS[方法6]:Rt=2.01分;m/z=366(M+H)+
LC/MS[方法2]:Rt=0.79分;m/z=220(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.59−7.70(m,4H)、7.29−7.38(m,8H)、7.20−7.26(m,2H)、4.69(t,1H)、3.94−4.05(m,2H)、3.72−3.82(m,3H)、3.30(d,1H)(たぶん、3.32ppmでの水のシグナルの下で1H)
LC/MS[方法6]:Rt=3.18分;m/z=384(M+H)+
LC/MS[方法4]:Rt=1.43分+1.45分(比率 3:2);各ケースにおいて、m/z=454(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.52−7.77(m,4H)、7.38−7.41(m,8H)、7.22−7.30(m,2H)、6.33(d,0.4H ジアステレオマー1)、6.22(d,0.6H ジアステレオマー2)、4.97−5.09(m,0.6H ジアステレオマー2)、4.88−4.99(0.4H,ジアステレオマー1)、4.03(d,0.8H ジアステレオマー1)、3.97(d,1.2H ジアステレオマー2)、3.94(d,0.6H ジアステレオマー2)、3.91(d,0.4H ジアステレオマー1)、3.03(d,0.8H ジアステレオマー1)、3.87(d,1.2H ジアステレオマー2)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.79(s,0.4H ジアステレオマー1)、7.76(s,0.6H ジアステレオマー2)、7.72(d,0.4H ジアステレオマー1)、7.67(d,0.6H ジアステレオマー2)、7.50−7.64(m,2H)、6.40(br.d,1H)、4.03−4.21(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、4.77(dd,1H)、4.97(dd,1H)、5.34−5.44(m,1H)、7.59−7.66(m,1H)、7.66−7.74(m,2H)、7.78(brs,1H)、7.89(br.d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.37(s,9H)、2.64−2.76(m,2H)、3.33(s,2H)、4.45−4.55(m,1H)、7.44(br.d,1H)、7.51−7.64(m,4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、3.19−3.26(m,2H)、3.46(brs,3H)、4.64−4.76(m,1H)、7.18(br.t,1H)、7.49(br.d,1H)、7.53−7.65(m,4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.08(t,3H)、1.35(s,9H)、3.18−3.27(m,2H)、3.85−3.97(m,2H)、4.65−4.77(m,1H)、7.13(br.t,1H)、7.48(br.d,1H)、7.52−7.64(m,4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.95(t,3H)、1.35(s,9H)、2.91−3.04(m,2H)、3.08−3.19(m,1H)、3.21−3.31(m,1H)、4.57−4.66(m,1H)、5.88(br.t,1H)、5.96(br.t,1H)、7.48−7.64(m,5H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、3.25(t,2H)、3.56(t,2H)、4.09−4.28(m,2H)、4.66−4.79(m,1H)、7.39(br.t,1H)、7.45−7.69(m,5H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.37(s,9H)、3.34−3.44(m,2H)、3.45−3.62(m,2H)、4.12−4.23(m,2H)、4.85−4.95(m,1H)、7.55−7.66(m,3H)、7.69(d,1H)、7.78(br.s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(br.s,9H)、3.09−3.18(m,2H)、3.18− 3.32(m,4H)、4.74−4.86(m,1H)、6.25−6.39(brs,1H)、7.44−7.76(m,5H)
LC/MS[方法5]:Rt=0.92+0.95分;m/z=352(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、2.08(s,3H)、2.62(dd,1H)、2.71(dd,1H)、5.04−5.14(m,1H)、7.47(t,1H)、7.58(br.d,1H)、7.64−7.72(m,2H)、7.76(br.d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.52(s,9H)、7.47−7.53(m,1H)、7.61−7.69(m,2H)、8.05(d,1H)、9.10(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.35(s,9H)、4.62(dd,1H)、4.81(dd,1H)、5.73(dt,1H)、7.32−7.44(m,2H)、7.49(dd,1H)、7.54(dd,1H)、8.00(d,1H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.68分;m/z=271(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、1.65(br.s,2H)、2.58(dd,1H)、2.72(dd,1H)、4.79−4.87(m,1H)、7.24(dt,1H)、7.32(t,1H)、7.35−7.40(m,2H)、7.45(br.d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.35(s,9H)、3.03−3.13(m,1H)、3.19−3.29(m,1H)、4.84−4.94(m,1H)、5.56(brs,2H)、6.01−6.08(m,1H)、7.26(dt,1H)、7.33(t,1H)、7.37−7.43(m,2H)、7.52(br.d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.37(s,9H)、2.82(s,3H)、3.08(ddd,1H)、3.14−3.23(m,1H)、5.01−5.10(m,1H)、7.21(t,1H)、7.29(dt,1H)、7.35(br.t,1H)、7.41(dd,1H)、7.44(br.d,1H)、7.50(dd,1H)
LC/MS[方法4]:Rt=1.01分;m/z=363(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.14(t,3H)、1.37(s,9H)、2.84−3.00(m,2H)、3.07(ddd,1H)、3.12−3.22(m,1H)、4.99−5.08(m,1H)、7.23−7.31(m,2H)、7.32−7.38(m,1H)、7.41(dd,1H)、7.42(br.d,1H)、7.49(dd,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、3.01(s,3H)、3.19−3.28(m,1H)、3.43−3.55(m,1H)、5.47−5.54(m,1H)、7.28−7.35(m,1H)、7.38(t,1H)、7.45(d,1H)、7.51(d,1H)、7.82(br.d,1H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.87+0.88分;m/z=318(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、2.55(br.s,“1.5H”(3H 第1ジアステレオマー))、2.64(s,“1.5H”(3H 第2ジアステレオマー))、2.81−3.15(m,2H)、5.22−5.38(m,1H)、7.31(br.t,1H)、7.35−7.50(m,3H)、7.54(br.d,1H)、7.75−7.87(m,1H)
LC/MS[方法5]:Rt=1.20分;m/z=302(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.37(s,9H)、2.11(s,3H)、2.59−2.72(m,2H)、5.05−5.17(m,1H)、7.27(dt,1H)、7.35(t,1H)、7.41(dd,1H)、7.49(dd,1H)、7.57(br.d,1H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.12分;m/z=268(M+H−BOC)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.35(s,9H)、2.99(s,3H)、3.19(br.d,1H)、3.58(dd,1H)、5.53(br.t,1H)、7.50(t,1H)、7.67−7.80(m,3H)、7.85(br.d,1H)
LC/MS[方法4]:Rt=1.02分;m/z=368(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、2.99(s,3H)、3.48−3.64(m,2H)、5.17(m,1H)、7.56−7.70(m,3H)、7.70−7.78(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、2.76(s,6H)、3.33(dd,1H)、3.53(dd,1H)、5.01−5.11(m,1H)、7.56−7.69(m,4H)、7.71(brs,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.14−3.27(m,2H)、3.48(s,3H)、5.07(br.q,1H)、7.13−7.21(m,1H)、7.32−7.38(m,1H)、7.38−7.44(m,1H)、7.47(br.d,1H)、7.53(dd,1H)
LC/MS[方法3]:Rt=1.29分;ES+:m/z=277(M+H−BOC)+ES−:m/z=375(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.31−7.57(m,4H)、7.12(br.t,1H)、5.07(q,1H)、3.88 −3.98(m,2H)、3.12−3.28(m,2H)、1.35(m,9H)、1.10(t,3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.34(s,9H)、3.04−3.19(m,1H)、3.19−3.30(m,1H)、4.86−4.99(m,1H)、5.57(br.s,2H)、6.02−6.16(br.m,1H)、7.31−7.42(m,2H)、7.47−7.57(m,1H)、7.61(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.96(t,3H)、1.34(s,9H)、2.89−3.07(m,2H)、3.07−3.19(m,1H)、3.23−3.32(m,2H)、4.88−4.99(m,1H)、5.88−6.01(m,2H)、7.31−7.43(m,2H)、7.48−7.56(m,1H)、7.60(br.d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.71(s,1H)、7.60−7.67(m,1H)、7.49−7.58(m,2H)、4.55(br.s,1H)、3.97−4.04(dd,1H)、3.34−3.50(m,2H)、2.00(br.s,2H)、1.59−1.78(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)(主たる回転異性体):δ=7.52−7.67(m,4H)、7.49(d,1H)、4.70(q,1H)、4.53(t,1H)、3.35−3.45(m,1H)、3.23−3.30(m,1H)、1.79−1.90(m,1H)、1.64−1.78(m,1H)、1.44(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.72(s,1H)、7.64(d,1H)、7.51−7.61(m,2H)、6.43(brs,2H)、3.90−4.01(m,2H)、3.82(dt,1H)、3.30(s,2H)、1.73−1.93(m,2H)
LC/MS[方法3]:Rt=0.63分;m/z=230(M+H)+
LC/MS[方法2]:Rt=2.42分;m/z=330(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.36(s,9H)、1.41(s,9H)、3.08−3.23(m,2H)、4.70−4.82(m,1H)、7.50(br.d,1H)、7.54−7.72(m,5H)、10.91(brs,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.53−7.68(m,4H)、5.20(br.s,0.5H(回転異性体))、5.04(t,1H)、5.03(brs,0.5H(回転異性体))、3.77−3.98(m,2H)、2.60−2.83(br.s,3H)、1.37(brs,9H)
H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.67(s,5H)、7.55(s,2H)、4.96(d,1H)、4.08−4.18(m,2H)、1.21−1.44(m,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.09(t,3H)、3.38−3.59(m,2H)、3.95(q,2H)、4.41−4.51(m,1H)、7.31(br.t,1H)、7.64−7.72(m,1H)、7.73−7.81(m,2H)、7.87(brs,1H)、8.56(brs,3H)
(S)−エナンチオマー:Rt=5.73分
(R)−エナンチオマー:Rt=6.82分
LC/MS[方法2]:Rt=2.08分;m/z=204(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.43(s,9H)、1.90−1.98(m,1H)、3.78−3.93(m,2H)、5.01−5.12(m,1H)、5.32−5.42(m,1H)、7.08(t,1H)、7.23(t,1H)、7.30−7.37(m,1H)
LC/MS[方法5]:Rt=0.27分;m/z=190(M+H)+
LC/MS[方法5]:Rt=0.27分;m/z=233(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.69(t,2H)、5.04(d,1H)、5.16(d,1H)、5.76−5.88(m,1H)、6.45(t,1H)、7.58(s,2H)、7.84(s,1H)、8.10(s,1H)、10.07(s,1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=4.19(d,2H)、4.93(d,1H)、5.09(d,1H)、5.64−5.74(m,1H)、7.32(d,1H)、7.39−7.44(m,1H)、7.72(s,1H)、9.45(br.s,1H)
LC/MS[方法6]:Rt=2.37分;m/z=386(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=4.21(d,2H)、4.72(s,2H)、4.94(d,1H)、5.09(d,1H)、5.63−5.76(m,1H)、7.31−7.43(m,2H)、7.71(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.21(t,3H)、3.30(s,3H)、3.55(t,2H)、3.99(t,2H)、4.15(q,2H)、4.65(s,2H)、7.27(d,1H)、7.58(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.20(s,3H)、3.55(t,2H)、3.99(t,2H)、4.53(s,2H)、7.27(d,1H)、7.58(d,1H)、13.14(br.s,1H)
LC/MS[方法4]:Rt=1.06分;m/z=310(M+H)+
LC/MS[方法2]:Rt=1.90分;m/z=282(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.90−2.11(m,2H)、3.28−3.44(m,2H)、3.83(s,3H)、4.52−4.61(m,1H)、4.76(br.s,1H)、7.02(t,1H)、7.09(d,1H)、7.40(t,2H)、8.21(br.s,3H)
LC/MS[方法5]:Rt=0.39分;m/z=206および208(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.55−2.68(m,2H)、3.69(s,3H)、4.01(t,2H)、4.70(s,2H)、7.61−7.72(m,4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.55−2.68(m,2H)、4.01(t,2H)、4.56(s,2H)、7.61−7.72(m,4H)、13.12(br.s,1H)
キラル分析性HPLC[方法34]:Rt=1.74分
最後に溶出するエナンチオマーについては、実施例179Aを参照のこと。
LC/MS[方法3]:Rt=1.13分;m/z=206(M−BOC)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.35(s,9H)、3.36−3.50(m,2H)、4.90−5.01(m,2H)、7.37−7.48(m,2H)、7.61−7.70(m,4H)
LC/MS[方法4]:Rt=0.39分;m/z=249(M+H)+
LC/MS[方法5]:Rt=1.02分;m/z=318および320(M−H)−
LC/MS[方法4]:Rt=1.02分;m/z=306および308(M+H)+
LC/MS[方法2]:Rt=1.07分;m/z=249(M+H)+
LC/MS[方法3]:Rt=0.50分;m/z=249(M+H)+
LC−MS[方法3]Rt=1.02分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=365(M+H)+
LC−MS[方法4]Rt=1.09分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=377(M+H)+
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.00(t,3H)、2.93−3.06(m,2H)、4.28(dd,1H)、4.38(dd,1H)、4.62−4.70(m,1H)、7.12(br.t,1H)、7.67(t,1H)、7.80−7.88(m,2H)、7.98(d,1H)、8.84(br.s,3H)
実施例1
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.07(d,1H)、7.83(s,1H)、7.66−7.79(m,4H)、7.56−7.66(m,3H)、6.925(d,0.5H(ジアステレオマーIから1H))、6.91(d,0.5H(ジアステレオマーIIから1H))、5.63−5.77(m,1H)、5.08(dd,1H)、4.95(dd,1H)、4.53(s,1H(ジアステレオマーIから2H))、4.43−4.61(m[AB],1H(ジアステレオマーIIから2H))、4.18−4.37(m,1H)、3.96(br.d,1H)、3.83(dd,J=14.7、9.5Hz,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC[方法12a]:Rt=4.40分
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC[方法12a]:Rt=5.37分
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
LC−MS[方法5]:Rt=1.12分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=582(M+H)+
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC [方法12a]:Rt=4.20分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.20(d,1H)、7.82(d,1H)、7.80−7.71(m,4H)、7.63(d,2H)、7.58(t,1H)、6.92(d,1H)、6.02−5.94(m,1H)、4.92(dd,1H)、4.82(dd,1H)、4.49(s,2H)、4.32−4.19(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC [方法12a]:Rt=5.64分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.20(d,1H)、7.82(d,1H)、7.80−7.70(m,4H)、7.62(d,2H)、7.58(t,1H)、6.90(d,1H)、6.00−5.93(m,1H)、4.92(dd,1H)、4.82(dd,1H)、4.48(dd[AB]、2H)、4.31−4.20(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−[2,3−ジクロロフェニル]−2−ニトロエチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
LC−MS[方法5]:Rt=1.13分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=582(M+H)+
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−[2,3−ジクロロフェニル]−2−ニトロエチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC[方法12b]:Rt=5.81分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.22(d,1H)、7.74(d,2H)、7.67−7.61(m,3H)、7.55(dd,1H)、7.43(t,1H)、6.91(d,1H)、6.04−5.97(m,1H)、5.01(dd,1H)、4.81(dd,1H)、4.58−4.47(m[AB]、2H)、4.33−4.21(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−[2,3−ジクロロフェニル]−2−ニトロエチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC[方法12b]:Rt=6.66分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.22(d,1H)、7.74(d,2H)、7.66(d,1H)、7.63(d,2H)、7.55(dd,1H)、7.44(t,1H)、6.90(d,1H)、6.04−5.96(m,1H)、5.01(dd,1H)、4.81(dd,1H)、4.58−4.47(m[AB]、2H)、4.31−4.20(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)
N−{2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
N−{2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.99(d,1H)、7.99−8.21(m,3H)、7.67−7.80(m,5H)、7.57−7.67(m,3H)、6.89(d,1H)、5.18−5.28(m,1H)、4.50−4.67(m[AB]、2H)、4.21−4.34(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.13−3.28(m,2H)
N−{2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.00(d,1H)、8.12(br.s,3H)、7.66−7.81(m,5H)、7.57−7.66(m,3H)、6.94(d,1H)、5.20−5.29(m,1H)、4.50−4.66(m[AB]、2H)、4.20−4.33(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.13−3.28(m,2H)
N−{2−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド 塩酸塩(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.11−9.18(m,1H)、8.24(br.s,3H)、7.87(d,1H)、7.71−7.78(m,4H)、7.60−7.65(m,2H)、7.55(t,1H)、6.93(d,1H)、5.44−5.53(m,1H)、4.66(dd,1H)、4.52(d,1H)、4.19−4.30(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.07−3.22(m,1H)、2.95−3.07(m,1H)
N−{2−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.08−9.17(m,1H)、8.21(br.s,3H)、7.86(d,1H)、7.70−7.78(m,4H)、7.62(d,2H)、7.53−7.59(m,1H)、6.88(d,1H)、5.44−5.52(m,1H)、4.67(d,1H)、4.51(d,1H)、4.20−4.32(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.09−3.22(m,1H)、2.96−3.08(m,1H)
N−[2−アミノ−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.15(d,1H)、8.23(br.s,3H)、7.75(d,2H)、7.57−7.66(m,4H)、7.42(t,1H)、6.93(d,1H)、5.53(td、1H)、4.52−4.68(m,2H)、4.19−4.31(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.06−3.18(m,2H)
N−[2−アミノ−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド・塩酸塩(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.23(d,1H)、8.26(br.s,3H)、7.74(d,2H)、7.58−7.67(m,4H)、7.42(t,1H)、6.90(d,1H)、5.52(q,1H)、4.52−4.69(m[AB]、2H)、4.22−4.33(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.08−3.18(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ホルミルアミノ)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
LC−MS[方法5]:Rt=1.06分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=580(M+H)+
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ホルミルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC[方法18a]:Rt=5.28分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.72(d,1H)、8.17(t,1H)、7.99(s,1H)、7.75(d,2H)、7.69(s,1H)、7.55−7.68(m,5H)、6.92(d,1H)、5.00−5.08(m,1H)、4.51(s,2H)、4.21− 4.35(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.46−3.55(m,1H)、3.32−3.40(m,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ホルミルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC[方法18a]:Rt=15.29分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.73(d,1H)、8.16(t,1H)、7.99(s,1H)、7.74(d,2H)、7.69(s,1H)、7.56−7.67(m,5H)、6.89(d,1H)、5.00−5.08(m,1H)、4.45−4.56(m[AB]、2H)、4.22−4.34(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.32−3.40(m,1H)
N−{2−(アセチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−{2−(アセチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC[方法18a]:Rt=4.18分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.67(d,1H)、8.01(t,1H)、7.76(d,2H)、7.54−7.68(m,6H)、6.94(d,1H)、4.96−5.04(m,1H)、4.45−4.56(m[AB]、2H)、4.25−4.36(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.36−3.46(m,1H)、3.27−3.35(m,1H)、1.75(s,3H)
N−{2−(アセチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC[方法18a]:Rt=9.35分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.68(d,1H)、8.01(t,1H)、7.75(d,2H)、7.55−7.68(m,6H)、6.92(d,1H)、4.96−5.03(m,1H)、4.45−4.55(m,2H)、4.24−4.36(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.37−3.45(m,1H)、3.26−3.36(m,1H)、1.75(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.70(d,1H)、7.71−7.78(m,3H)、7.57−7.70(m,5H)、7.24(t,1H)、6.92(d,1H)、5.02−5.11(m,1H)、4.48−4.60(m[AB]、2H)、4.23−4.34(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.25−3.33(m,2H)、2.86(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.72(d,1H)、7.72−7.77(m,3H)、7.57−7.70(m,5H)、7.24(t,1H)、6.89(d,1H)、5.02−5.10(m,1H)、4.46−4.62(m[AB]、2H)、4.22−4.32(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.25−3.31(m,2H)、2.86(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.75(d,1H)、7.68−7.80(m,5H)、7.62(d,2H)、7.51(t,1H)、7.41(t,1H)、6.93(d,1H)、5.30−5.38(m,1H)、4.61(d,1H)、4.47(d,1H)、4.22−4.33(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.12−3.27(m,2H)、2.88(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド (ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.76(d,1H)、7.70−7.80(m,5H)、7.61(d,2H)、7.52(t,1H)、7.41(t,1H)、6.89(d,1H)、5.29−5.37(m,1H)、4.62(d,1H)、4.46(d,1H)、4.21−4.34(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.13−3.27(m,2H)、2.88(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.76(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.59(dd,1H)、7.51(dd,1H)、7.40(t,1H)、7.36(t,1H)、6.92(d,1H)、5.37(td、1H)、4.49−4.62(m[AB]、2H)、4.22−4.34(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.25−3.33(m,1H)、3.17(ddd,1H)、2.90(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.77(d,1H)、7.74(d,2H)、7.58−7.64(m,3H)、7.51(br.d,1H)、7.42(t,1H)、7.36(t,1H)、6.89(d,1H)、5.37(td、1H)、4.46−4.64(m[AB]、2H)、4.21−4.31(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.25−3.35(m,1H)、3.17(ddd,1H)、2.89(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.68(d,1H)、7.71−7.78(m,3H)、7.57−7.69(m,5H)、7.27(t,1H)、6.93(d,1H)、5.00−5.08(m,1H)、4.48−4.58(m[AB]、2H)、4.23−4.34(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.27(t,2H)、2.94(dd,2H)、1.11(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.69(d,1H)、7.71−7.76(m,3H)、7.57−7.69(m,5H)、7.26(t,1H)、6.89(d,1H)、5.00−5.07(m,1H)、4.46−4.61(m[AB]、2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.27(t,2H)、2.90−2.98(m,2H)、1.10(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.74(d,1H)、7.68−7.79(m,5H)、7.62(d,2H)、7.51(t,1H)、7.46(t,1H)、6.93(d,1H)、5.27−5.35(m,1H)、4.43−4.63(m[AB]、2H)、4.22−4.34(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.10−3.26(m,2H)、2.91−3.02(m,2H)、1.16(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.74(d,1H)、7.69−7.79(m,5H)、7.61(d,2H)、7.51(t,1H)、7.45(t,1H)、6.89(d,1H)、5.26−5.36(m,1H)、4.42−4.65(m[AB]、2H)、4.20−4.32(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.10−3.25(m,2H)、2.90−3.02(m,2H)、1.15(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.72(d,1H)、7.75(d,2H)、7.63(d,2H)、7.59(dd,1H)、7.50(d,1H)、7.36−7.43(m,2H)、6.92(d,1H)、5.31−5.39(m,1H)、4.49−4.61(m [AB]、2H)、4.23−4.33(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.23−3.29(m,1H)、3.11−3.20(m,1H)、2.92−3.03(m,2H)、1.15(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.74(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.60(dd,1H)、7.50(d,1H)、7.37−7.43(m,2H)、6.89(d,1H)、5.34(td、1H)、4.46−4.63(m[AB]、2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.23−3.30(m,1H)、3.11−3.21(m,1H)、2.92−3.03(m,2H)、1.15(t,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.71(d,1H)、7.75(d,2H)、7.69(s,1H)、7.53−7.66(m,5H)、6.91(d,1H)、5.02(t,1H)、4.91−4.98(m,1H)、4.49−4.59(m[AB]、2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.62(t,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.72(d,1H)、7.74(d,2H)、7.69(s,1H)、7.52−7.66(m,5H)、6.89(d,1H)、5.02(t,1H)、4.91−4.98(m,1H)、4.49−4.60(m[AB]、2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.62(t,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
LC−MS[方法4]:Rt=1.03分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=553(M+H)+
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.79(d,1H)、7.73(d,2H)、7.64−7.71(m,3H)、7.61(d,2H)、7.44−7.51(m,1H)、6.89(d,1H)、5.17−5.24(m,1H)、5.14(t,1H)、4.52(q[AB]、2H)、4.19−4.31(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.54−3.62(m,1H)、3.44−3.53(m,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.79(d,1H)、7.74(d,2H)、7.65−7.70(m,3H)、7.62(d,2H)、7.44−7.50(m,1H)、6.91(d,1H)、5.18−5.26(m,1H)、5.15(t,1H)、4.46−4.57(m[AB]、2H)、4.20−4.33(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.54−3.62(m,1H)、3.44−3.53(m,1H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.75(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.46(dd,1H)、7.41(dd,1H)、7.25−7.36(m,2H)、6.89(d,1H)、5.24(td、1H)、5.09(t,1H)、4.48−4.60(m[AB]、2H)、4.20−4.32(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.57−3.65(m,1H)、3.46−3.54(m,1H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.74(d,1H)、7.75(d,2H)、7.63(d,2H)、7.46(dd,1H)、7.41(dd,1H)、7.24−7.36(m,2H)、6.91(d,1H)、5.25(td、1H)、5.09(t,1H)、4.54(s,2H)、4.22−4.32(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.57−3.65(m,1H)、3.45−3.54(m,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{(2R)−1−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}アセタミド
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.33(s,1H)、7.74(d,2H)、7.60−7.66(m,4H)、7.48−7.57(m,2H)、6.89(d,1H)、5.12(t,1H)、4.48−4.60(m[AB]、2H)、4.20−4.32(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.81(dd,1H)、3.55−3.66(m,2H)、1.62(s,3H)
カルバミン酸(2R)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.58(s,1H)、7.74(d,2H)、7.69(d,1H)、7.57−7.66(m,4H)、7.54(t,1H)、6.87(d,1H)、6.40−6.75(br.s,2H)、4.50(s,2H)、4.22−4.32(m,1H)、4.22(d,1H)、4.16(d,1H)、3.95(dd,1H)、3.81(dd,1H)、1.68(s,3H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.88(d,1H)、7.70−7.78(m,3H)、7.56−7.70(m,5H)、6.92(d,1H)、6.39−6.79(br.s,2H)、5.12−5.20(m,1H)、4.45−4.60(m[AB]、2H)、4.22−4.34(m,1H)、4.06−4.17(m,2H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.89(d,1H)、7.70−7.77(m,3H)、7.56−7.70(m,5H)、6.90(d,1H)、6.45−6.77(br.s,2H)、5.12−5.19(m,1H)、4.53(s,2H)、4.21−4.33(m,1H)、4.07−4.17(m,2H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.97(d,1H)、7.68−7.78(m,5H)、7.62(d,2H)、7.52(t,1H)、6.92(d,1H)、6.40−6.81(2br.s,2H)、5.36−5.44(m,1H)、4.49(s,2H)、4.21−4.33(m,1H)、4.13(dd,1H)、3.91−4.01(m,2H)、3.81(dd,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.98(d,1H)、7.69−7.79(m,5H)、7.62(d,2H)、7.49−7.56(m,1H)、6.90(d,1H)、6.40−6.81(2br.s,2H)、5.35−5.42(m,1H)、4.43−4.55(m[AB]、2H)、4.19−4.32(m,1H)、4.13(dd,1H)、3.92−4.01(m,2H)、3.82(dd,1H)
カルバミン酸(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.79(d,1H)、7.76(d,2H)、7.63(d,2H)、7.43(s,1H)、7.29−7.41(m,3H)、6.92(d,1H)、6.41−6.80(2br.s,2H)、5.02−5.11(m,1H)、4.43−4.59(m,2H)、4.22−4.34(m,1H)、4.02−4.15(m,2H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)
カルバミン酸2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル(ジアステレオマー混合物)
カルバミン酸2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.92(d,1H)、7.75(d,2H)、7.63(d,2H)、7.51(dd,1H)、7.44(dd,1H)、7.29−7.40(m,2H)、6.92(d,1H)、6.43−6.80(2 br.s,2H)、5.40−5.47(m,1H)、4.45−4.57(m[AB]、2H)、4.21−4.32(m,1H)、4.00−4.12(m,2H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)
カルバミン酸2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.93(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.51(dd,1H)、7.45(dd,1H)、7.30−7.40(m,2H)、6.90(d,1H)、6.44−6.79(2 br.s,2H)、5.38−5.46(m,1H)、4.52(s,2H)、4.21−4.32(m,1H)、4.00−4.12(m,2H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)
カルバミン酸(2R)−2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]プロピル
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.58(s,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.46(dd,1H)、7.37(dd,1H)、7.22−7.32(brs,2H)、6.89(d,1H)、6.45−6.75(m,2H)、4.45(s,2H)、4.36−4.44(m,2H)、4.20−4.33(m,1H)、3.93(dd,1H)、3.80(dd,1H)、1.74(s,3H)
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.78(d,1H)、7.76(d,2H)、7.54−7.66(m,6H)、6.94(d,1H)、6.09(t,1H)、5.60(s,2H)、4.87−4.95(m,1H)、4.49(s,2H)、4.25−4.38(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.29−3.38(m,1H)、3.19−3.27(m,1H)
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.79(d,1H)、7.77(d,2H)、7.54−7.66(m,6H)、6.94(d,1H)、6.08(t,1H)、5.59(s,2H)、4.88−4.95(m,1H)、4.41−4.56(m[AB]、2H)、4.25−4.37(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.84(dd,1H)、3.29−3.38(m,1H)、3.16−3.27(m,1H)
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.84(d,1H)、7.77(d,2H)、7.62−7.74(m,5H)、7.48(t,1H)、6.95(d,1H)、6.22(t,1H)、5.58(s,2H)、5.06−5.13(m,1H)、4.39−4.51(m[AB]、2H)、4.25−4.37(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.21−3.27(m,2H)
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.84(d,1H)、7.76(d,2H)、7.60−7.72(m,5H)、7.48(t,1H)、6.93(d,1H)、6.23(t,1H)、5.59(s,2H)、5.05−5.12(m,1H)、4.45(s,2H)、4.25−4.37(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.15−3.34(m,2H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.91(d,1H)、7.77(d,2H)、7.63(d,2H)、7.52−7.59(m,1H)、7.34−7.40(m,2H)、6.94(d,1H)、6.19(t,1H)、5.60(s,2H)、5.12−5.20(m,1H)、4.40−4.55(q[AB]、2H)、4.25−4.37(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.84(dd,1H)、3.28−3.37(m,1H)、3.19−3.28(m,1H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.91(d,1H)、7.76(d,2H)、7.63(d,2H)、7.52−7.59(m,1H)、7.34−7.40(m,2H)、6.94(d,1H)、6.19(t,1H)、5.61(s,2H)、5.12−5.19(m,1H)、4.48(s,2H)、4.26−4.38(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.29−3.38(m,1H)、3.18−3.27(m,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.90(d,1H)、7.73(s,1H)、7.57−7.69(m,7H)、7.18(dq,1H)、6.87(dq,1H)、5.09−5.27(m,1H)、4.47−4.68(m[AB]、2H)、3.99−4.21(m,2H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーI)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーII)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
実施例66のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー(方法8)により分離した:実施例67および実施例68を参照のこと。
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.71(d,1H)、7.73(dd,2H)、7.54−7.66(m,6H)、6.90(d,1H)、4.97−5.05(m,1H)、4.58(t,1H)、4.42−4.56(m[AB]、2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.32−3.47(m,2H)、1.77−1.96(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.70(d,1H)、7.74(dd,2H)、7.53−7.66(m,6H)、6.92(d,1H)、4.98−5.08(m,1H)、4.59(t,1H)、4.49(s,2H)、4.21−4.33(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.32−3.47(m,2H)、1.77−1.96(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{(1S)−3−ヒドロキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセタミド
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.75(d,1H)、7.74(d,2H)、7.64−7.70(m,3H)、7.62(d,2H)、7.41−7.50(m,1H)、6.90(d,1H)、5.20−5.28(m,1H)、4.57(t,1H)、4.40−4.55(m[AB]、2H)、4.21−4.32(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.81(dd,1H)、3.41−3.56(m,2H)、1.69−1.87(m,2H)
カルバミン酸(3S)−3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.84(d,1H)、7.65−7.76(m,5H)、7.62(d,2H)、7.42−7.51(m,1H)、6.90(d,1H)、6.33−6.58(brs,2H)、5.20−5.28(m,1H)、4.57(t,1H)、4.42−4.59(m[AB]、2H)、4.01−4.08(m,1H)、3.86−3.99(m,2H)、3.82(dd,1H)、1.83−1.99(m,2H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピル(ジアステレオマー混合物)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピル(ジアステレオマーI)
分析性キラルHPLC[方法14]:Rt=5.61分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.83−8.90(m,1H)、7.75(d,2H)、7.63(d,2H)、7.54(d,1H)、7.44(dd,1H)、7.37(t,1H)、6.91(d,1H)、6.32−6.70(brs,2H)、5.25−5.33(m,1H)、4.47−4.60(m[AB]、2H)、4.20−4.34(m,1H)、3.88−4.04(m,3H)、3.82(dd,1H)、1.83−2.02(m,2H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピル(ジアステレオマーII)
分析性キラルHPLC[方法14]:Rt=14.96分
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.87(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.55(dd,1H)、7.44(dd,1H)、7.38(t,1H)、6.90(d,1H)、6.34−6.69(br.s,2H)、5.24−5.32(m,1H)、4.44−4.62(m[AB]、2H)、4.21−4.32(m,1H)、3.88−4.05(m,3H)、3.82(dd,1H)、1.83−2.02(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[(1R)−1−(2,3−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アセタミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.60(d,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.16(dd,1H)、7.01−7.08(m,2H)、6.89(d,1H)、5.08−5.16(m,1H)、4.94(t,1H)、4.41−4.56(m[AB]、2H)、4.21−4.32(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.41−3.56(m,2H)、2.23(s,3H)、2.20(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[(1R)−1−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アセタミド
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.68(d,1H)、7.79(s,1H)、7.70−7.77(m,3H)、7.68(d,1H)、7.62(d,2H)、7.54(t,1H)、6.90(d,1H)、5.03(t,1H)、4.87−4.94(m,1H)、4.56(s,2H)、4.22−4.33(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.58−3.64(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アセタミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.62(d,1H)、7.76(d,2H)、7.62(d,2H)、7.39(s,1H)、7.26−7.38(m,3H)、6.92(d,1H)、5.00(t,1H)、4.82−4.90(m,1H)、4.47−4.59(m[AB]、2H)、4.21−4.35(m,1H)、3.96(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.55−3.63(m,2H)
N−[(2R)−2−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.27(s,1H)、7.74(d,2H)、7.62(d,2H)、7.47(dd,1H)、7.33(dd,1H)、7.18−7.28(m,2H)、6.89(d,1H)、5.11(t,1H)、4.48(s,2H)、4.19−4.33(m,1H)、3.86−3.97(m,2H)、3.73−3.85(m,2H)、1.68(s,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.97+8.93+8.92(3xd,1H)、7.86+7.81(2xs,1H)、7.55−7.77(m,7H)、6.82−6.93(5xd,1.4H)、6.72(d,0.6H)、5.41(br.d,0.4H)、5.15−5.21(m,0.6H)、4.42−4.66(m,2H)、4.20−4.40(m,2H)、3.92−4.01(br.d,1H)、3.77−3.87(2xdd,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[1−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[1−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アセタミド(ジアステレオマーI)
Rt=4.04分間[方法12c]
LC−MS[方法5]Rt=1.07分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=567/569/571(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.92−2.03(m,1H)、2.04−2.15(m,1H)、3.02(br.s,1H)、3.55−3.66(m,1H)、3.68−3.78(m,1H)、3.93−4.05(m,2H)、4.47−4.60(m,2H)、4.70(d,1H)、5.26(d,1H)、5.49(td、1H)、7.15−7.23(m,1H)、7.27−7.31(m,1H)、7.35−7.42(m,1H)、7.50(d,2H)、7.57−7.71(m,3H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[1−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アセタミド(ジアステレオマーII)
Rt=4.84分間[方法12c]
LC−MS[方法5]Rt=1.07分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=567(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.88−2.00(m,1H)、2.04−2.15(m,1H)、3.05(br.s,1H)、3.54−3.68(m,1H)、3.70−3.81(m,1H)、3.91−4.06(m,2H)、4.51(d,1H)、4.54−4.62(m,1H)、4.69(d,1H)、5.22(d,1H)、5.49(td、1H)、7.10−7.23(m,2H)、7.37(dd,1H)、7.45(d,1H)、7.52(d,2H)、7.65(d,2H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
Rt=2.00分間[方法14]
LC−MS[方法6]Rt=2.21分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=533/535(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.93−2.15(m,2H)、3.26(br.s,1H)、3.57−3.67(m,1H)、3.68−3.77(m,1H)、3.89−4.05(m,2H)、4.48−4.62(m,2H)、4.72(d,1H)、5.36−5.45(m,1H)、5.49(td、1H)、7.17−7.25(m,1H)、7.35(d,2H)、7.49(d,2H)、7.57(d,1H)、7.64(d,2H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
Rt=2.92分間[方法14]
LC−MS[方法1]Rt=1.86分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=533/535(M+H)+
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.90−2.15(m,2H)、3.56−3.68(m,1H)、3.69−3.79(m,1H)、3.87−4.06(m,2H)、4.50(d,1H)、4.53−4.63(m,1H)、4.70(d,1H)、5.48(td、1H)、7.16−7.23(m,2H)、7.30−7.40(m,2H)、7.51(d,2H)、7.65(d,2H)
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アセタミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=0.67−0.79(m,2H)、0.97−1.09(m,2H)、1.92−2.15(m,2H)、2.67(br.s,1H)、2.99(tt,1H)、3.57−3.79(m,2H)、4.45−4.65(m,2H)、5.51(td、1H)、7.17−7.25(m,2H)、7.30−7.39(m,2H)、7.47(d,2H)、7.68(d,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)プロピル]アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)プロピル]アセタミド(ジアステレオマーI)
Rt=1.80分間[方法14]
LC−MS[方法6]Rt=2.19分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=513(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.65−1.91(m,2H)、2.32(s,3H)、3.33−3.48(m,2H)、3.81(dd,1H)、3.95(dd,1H)、4.20−4.34(m,1H)、4.35−4.57(m,3H)、5.06−5.18(m,1H)、6.90(d,1H)、7.11(d,2H)、7.14−7.21(m,1H)、7.31(d,1H)、7.62(d,2H)、7.74(d,2H)、8.59(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)プロピル]アセタミド(ジアステレオマーII)
Rt=2.76分間[方法14]
LC−MS[方法6]Rt=2.21分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=513(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.68−1.89(m,2H)、2.32(s,3H)、3.34−3.49(m,2H)、3.82(dd,1H)、3.95(dd,1H)、4.20−4.33(m,1H)、4.45(dd,2H)、4.53(t,1H)、5.08−5.18(m,1H)、6.91(d,1H)、7.11(d,2H)、7.14−7.20(m,1H)、7.31(d,1H)、7.59−7.65(m,2H)、7.74(d,2H)、8.58(d,1H)
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシフェニル)プロピル]アセタミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=0.69−0.80(m,2H)、0.97−1.08(m,2H)、1.78−1.90(m,1H)、2.05−2.17(m,1H)、2.86(br.s,1H)、2.98(tt,1H)、3.57−3.74(m,2H)、3.77(s,3H)、4.55(q,2H)、5.20(td、1H)、6.75−6.84(m,2H)、6.87(d,1H)、7.04(d,1H)、7.21−7.25(m,1H)、7.46(d,2H)、7.67(d,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−(3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロピル)アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=2.53−2.81(m,2H)、3.92−4.07(m,2H)、4.43−4.67(m,4H)、5.28−5.37(m,1H)、6.70(dd,1H)、7.27−7.40(m,5H)、7.46−7.56(m,4H)
N−[1−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.78−1.91(m,1H)、2.00−2.15(m,1H)、3.14(br.s,0.5H)、3.25(br.s,0.5H)、3.54−3.74(m,2H)、3.89−4.06(m,2H)、4.43−4.74(m,3H)、5.10−5.22(m,1H)、5.28−5.40(m,1H)、7.10−7.30(m,4.5H)、7.42(d,0.5H)、7.46−7.53(m,2H)、7.64(m,2H)(ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=1.92−2.11(m,2H)、3.55−3.76(m,2H)、3.89−4.07(m,2H)、4.43−4.77(m,3H)、5.31−5.44(m,1H)、6.98−7.15(m,2H)、7.17−7.39(m,2H)、7.46−7.54(m,2H)、7.59−7.68(m,2H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.74−2.09(m,2H)、3.36−3.47(m,1H)、3.72−4.03(m,3H)、4.19−4.36(m,1H)、4.38−4.60(m,2H)、5.10−5.25(m,1H)、6.50(br.s,2H)、6.86−6.95(m,1H)、7.09−7.23(m,2H)、7.24−7.36(m,1H)、7.36−7.46(m,1H)、7.56−7.67(m,2H)、7.69−7.78(m,2H)、8.57−8.77(m,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=3.88−4.07(m,2H)、4.15−4.26(m,1H)、4.42−4.75(m,5H)、4.97−5.09(m,1H)、5.37(dd,1H)、7.15−7.41(m,5H)、7.44−7.53(m,2H)、7.56−7.65(m,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アセタミド(ジアステレオマー混合物を)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=3.13−3.25(m,H)、3.45−3.52(m,H)、3.58−3.70(m,H)、3.74−3.83(m,H)、3.83−4.10(m,H)、4.46−4.57(m,H)、4.58−4.78(m,H)、5.25(d,H)、5.29−5.40(m,H)、5.62(d,H)、6.95(d,H)、6.99−7.16(m,H)、7.48(dd,H)、7.54(d,H)、7.62(d,H)、7.68(d,H)(ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解)
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=0.72−0.82(m,2H)、0.99−1.09(m,2H)、2.36−2.45(m,1H)、3.00(spt,1H)、3.83−4.00(m,2H)、4.53−4.67(m,2H)、5.13−5.20(m,1H)、7.43−7.50(m,3H)、7.50−7.58(m,3H)、7.69(d,2H)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸メチル(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.11分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.22−3.40(m,2H)、3.47(s,3H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.22−4.35(m,1H)、4.51(s,2H)、5.02(q,1H)、6.91(d,1H)、7.26(t,1H)、7.54−7.65(m,5H)、7.66(s,1H)、7.75(d,2H)、8.68(d,1H)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸メチル(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法5]Rt=1.11分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.23−3.39(m,2H)、3.47(s,3H)、3.83(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.21−4.33(m,1H)、4.44−4.57(m,2H[AB])、5.01(q,1H)、6.88(d,1H)、7.26(t,1H)、7.53−7.65(m,5H)、7.67(s,1H)、7.74(d,2H)、8.69(d,1H)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸エチル(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法5]Rt=1.15分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=624(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.08(t,3H)、3.23−3.40(m,2H)、3.79−3.99(m,4H)、4.22−4.33(m,1H)、4.51(s,2H)、5.02(q,1H)、6.91(d,1H)、7.21(t,1H)、7.53−7.68(m,6H)、7.75(d,2H)、8.68(d,1H)
{2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸エチル(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法5]Rt=1.15分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=624(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.08(t,3H)、3.23−3.37(m,2H)、3.28−4.01(m,4H)、4.22−4.33(m,1H)、4.42−4.60(m[AB]、2H)、5.01(q,1H)、6.88(d,1H)、7.21(t,1H)、7.50−7.68(m,6H)、7.73(d,2H)、8.69(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルカルバモイル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルカルバモイル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.92(t,3H)、2.88−3.00(m,2H)、3.21−3.39(m,2H)、3.82(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.24−4.38(m,1H)、4.44−4.54(m[AB]、2H)、4.87−4.98(m,1H)、5.95(q,2H)、6.91(d,1H)、7.53−7.66(m,6H)、7.76(d,2H)、8.79(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(エチルカルバモイル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.91(t,3H)、2.83−3.00(m,2H)、3.20−3.38(m,2H)、3.83(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.27−4.39(m,1H)、4.41−4.51(m[AB]、2H)、4.89−4.96(m,1H)、5.95(q,2H)、6.95(d,1H)、7.54−7.66(m,6H)、7.77(d,2H)、8.79(d,1H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法3]Rt=1.12分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=561(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.15−3.25(m,1H)、3.26−3.36(m,1H)、3.84(dd,1H)、3.98(dd,1H)、4.24−4.37(m,1H)、4.39−4.55(m[AB]、2H)、5.09−5.18(m,1H)、5.58(s,2H)、6.17(t,1H)、6.95(d,1H)、7.25−7.37(m,2H)、7.39−7.45(m,2H)、7.63(d,2H)、7.77(d,2H)、8.81(d,1H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法3]Rt=1.13分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=561(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.15−3.25(m,1H)、3.26−3.36(m,1H)、3.83(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.26−4.38(m,1H)、4.42−4.53(m[AB]、2H)、5.09− 5.17(m,1H)、5.59(s,2H)、6.18(t,1H)、6.95(d,1H)、7.25−7.37(m,2H)、7.38−7.45(m,2H)、7.63(d,2H)、7.77(d,2H)、8.81(d,1H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS[方法2]Rt=2.27分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+。
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法5]Rt=1.07分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.91−2.07(m,2H)、3.77−3.87(m,2H)、3.88−3.99(m,2H)、4.22−4.35(m,1H)、4.50(s,2H)、4.95−5.04(m,1H)、6.51(br.s,2H)、6.93(d,1H)、7.55−7.68(m,6H)、7.71−7.78(m,2H)、8.78(d,1H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法4]Rt=1.05分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.90−2.07(m,2H)、3.76−4.03(m,4H)、4.20−4.34(m,1H)、4.41−4.60(m[AB]、2H)、4.93−5.05(m,1H)、6.52(br.s,2H)、6.91(d,1H)、7.55−7.68(m,6H)、7.74(d,2H)、8.79(d,1H)
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.56−2.69(m,2H)、3.98(t,2H)、4.03−4.20(m,2H)、4.43−4.59(m[AB]、2H)、5.06−5.22(m,1H)、6.57(br.s,2H)、7.55−7.75(m,8H)、8.85(d,1H)
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸メチル(ラセミ体)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.54−2.68(m,2H)、3.21−3.36(m,2H)、3.50(s,3H)、3.98(t,2H)、4.44−4.56(m[AB]、2H)、5.31(q,1H)、7.31(br.t,1H)、7.36(t,1H)、7.45(dd,1H)、7.56(dd,1H)、7.61−7.69(m,4H)、8.67(d,1H)
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸メチル(エナンチオマー1)
キラル分析性HPLC[方法22]:Rt=6.48分
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸メチル(エナンチオマー2)
キラル分析性HPLC[方法22]:Rt=11.02分
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸エチル(ラセミ体)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.11(t,3H)、2.53−2.69(m,2H)、3.21−3.35(m,1H)、3.89−4.01(m,4H)、4.44−4.57(m[AB]、2H)、5.31(br.q,1H)、7.26(br.t,1H)、7.36(t,1H)、7.44(dd,1H)、7.55(dd,1H)、7.60−7.68(m,4H)、8.67(d,1H)
2つのエナンチオマーをシリカ相の分取性HPLC[方法21b]により分離した:実施例117および実施例118を参照のこと。
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸エチル(エナンチオマー1)
キラル分析性HPLC[方法22]:Rt=5.36分
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸エチル(エナンチオマー2)
キラル分析性HPLC[方法22]:Rt=9.85分
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセタミド(ラセミ体)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.56−2.72(m,2H)、3.17−3.37(m,2H)、3.98(t,2H)、4.40−4.52(m[AB]、2H)、5.11−5.18(m,1H)、5.56(s,2H)、6.14(t,1H)、7.32−7.39(m,2H)、7.52−7.57(m,1H)、7.61−7.66(m,2H)、7.66−7.71(m,2H)、8.93(d,1H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセタミド(エナンチオマー1)
キラル分析性HPLC[方法25a]:Rt=4.28分
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセタミド(エナンチオマー 2)
キラル分析性HPLC[方法25a]:Rt=9.50分
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルカルバモイル)アミノ]エチル}アセタミド(ラセミ体)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.92(t,3H)、2.57−2.71(m,2H)、2.86−2.99(m,2H)、3.19−3.38(m,2H)、3.98(t,2H)、4.40−4.53(m[AB]、2H)、5.13−5.20(m,1H)、5.93(t,1H)、6.02(t,1H)、7.32−7.39(m,2H)、7.50−7.58(m,1H)、7.61−7.72(m,4H)、8.91(d,1H)
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルカルバモイル)アミノ]エチル}アセタミド(エナンチオマー1)
キラル分析性HPLC[方法25b]:Rt=4.69分
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルカルバモイル)アミノ]エチル}アセタミド(エナンチオマー2)
キラル分析性HPLC[方法25b]:Rt=9.41分
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.01分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=596(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.87(s,3H)、3.11 −3.20(m,1H)、3.25−3.35(m,1H)、3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.22−4.34(m,1H)、4.46−4.64(m[AB]、2H)、5.31−5.39(m,1H)、6.85(d,1H)、7.28−7.40(m,3H)、7.44(d,1H)、7.54(d,1H)、7.61(d,2H)、7.74(d,2H)、8.66(d,1H)
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法2]Rt=2.20分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=596(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.88(s,3H)、3.11−3.19(m,1H)、3.25−3.33(m,1H)、3.83(dd,1H)、3.96(br.d,1H)、4.23−4.34(m,1H)、4.55(q,2H)、5.32−5.40(m,1H)、6.88(d,1H)、7.29−7.34(br.t,2H)、7.37(t,1H)、7.44(d,1H)、7.54(d,1H)、7.62(d,2H)、7.75(d,2H)、8.65(d,1H)
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.04分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.15(t,3H)、2.88−3.02(m,2H)、3.11−3.19(m,1H)、3.24−3.33(m,1H,水のシグナル下に隠されている)、3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.22−4.33(m,1H)、4.49(d,1H)、4.60(d,1H)、5.28−5.37(m,1H)、6.85(d,1H)、7.29−7.40(m,3H)、7.44(d,1H)、7.53(d,1H)、7.61(d,2H)、7.74(d,2H)、8.64(d,1H)
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法4]Rt=1.05分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=610(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.16(t,3H)、2.90−3.02(m,2H)、3.10−3.19(m,1H)、3.24−3.33(m,1H,水のシグナル下に隠されている)、3.83(dd,1H)、3.96(br.d,1H)、4.23−4.34(m,1H)、4.48−4.61(m[AB]、2H)、5.30−5.37(m,1H)、6.88(d,1H)、7.28−7.39(m,3H)、7.43(d,1H)、7.53(d,1H)、7.62(d,2H)、7.75(d,2H)、8.62(d,1H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法5]Rt=1.03分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=581(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.02(s,3H)、3.42(m,1H)、3.62(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.20−4.33(m,1H)、4.51(s,2H)、5.72−5.80(m,1H)、6.89(d,1H)、7.31−7.42(m,2H)、7.47(dd,1H)、7.55(dd,1H)、7.60−7.65(m,2H)、7.71 −7.77(m,2H)、9.03(d,1H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法5]Rt=1.03 分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=581(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.02(s,3H)、3.42(m,1H)、3.62(dd,1H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.21−4.35(m,1H)、4.46−4.57(m[AB]、2H)、5.74−5.81(m,1H)、6.91(d,1H)、7.31−7.42(m,2H)、7.46(dd,1H)、7.56(dd,1H)、7.60−7.66(m,2H)、7.72−7.78(m,2H)、9.03(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.04 分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=615(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.01(s,3H)、3.36(dd,1H)、3.67(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.95(dd,1H)、4.21−4.33(m,1H)、4.48(s,2H)、5.74−5.84(m,1H)、6.92(d,1H)、7.53(t,1H)、7.59−7.65(m,2H)、7.70−7.82(m,5H)、9.08(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法4]Rt=1.03分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=615(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.01(s,3H)、3.36(dd,1H)、3.68(dd,1H)、3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.20−4.31(m,1H)、4.44−4.53(m[AB]、2H)、5.73−5.82(m,1H)、6.89(d,1H)、7.53(t,1H)、7.59−7.64(m,2H)、7.70−7.82(m,5H)、9.08(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法5]Rt=1.07分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=615(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.99(s,3H)、3.69(d,2H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.21−4.31(m,1H)、4.45−4.55(m[AB]、2H)、5.48(q,1H)、6.89(d,1H)、7.57−7.80(m,8H)、8.99(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法5]Rt=1.08分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=615(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.99(s,3H)、3.64−3.74(m,2H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.22−4.34(m,1H)、4.44−4.56(m[AB]、2H)、5.45−5.53(m,1H)、6.91(d,1H)、7.57−7.80(m,8H)、8.98(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ジメチルスルファモイル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ジメチルスルファモイル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法5]Rt=1.13分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=644(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.75(s,6H)、3.48−3.63(m,2H)、3.83(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.20−4.33(m,1H)、4.49(s,2H)、5.33−5.41(m,1H)、6.90(d,1H)、7.58−7.79(m,8H)、8.92(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ジメチルスルファモイル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法5]Rt=1.13分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=644(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.76(s,6H)、3.48−3.63(m,2H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.21−4.34(m,1H)、4.42−4.55(m[AB]、2H)、5.34−5.44(m,1H)、6.92(d,1H)、7.58−7.79(m,8H)、8.91(d,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.98(dd,1H)、4.14(dd,1H)、4.48−4.58(m[AB]、2H)、5.36−5.45(m,1H)、6.40−6.77(br.s,2H)、6.84(dq,1H)、7.17(dq,1H)、7.52(t,1H)、7.61−7.76(m,7H)、8.98(d,1H)
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.51−2.69(m,2H)、3.93−4.01(m,3H)、4.12(dd,1H)、4.48(s,2H)、5.34−5.42(m,1H)、6.40−6.78(br.s,2H)、7.49−7.55(m,1H)、7.60−7.76(m,7H)、8.94(d,1H)
エチルカルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.98(t,3H)、2.90−3.04(m,2H)、3.82(dd,1H)、3.92− 4.03(m,2H)、4.11−4.20(m,1H)、4.20− 4.32(m,1H)、4.49(s,2H)、5.35−5.44(m,1H)、6.88(d,1H)、7.20(t,1H)、7.53(t,1H)、7.58−7.65(m,2H)、7.68−7.79(m,5H)、8.96(d,1H)
エチルカルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.98(t,3H)、2.92−3.04(m,2H)、3.99(dd,1H)、4.13−4.20(m,1H)、4.48−4.59(m[AB]、2H)、5.37−5.45(m,1H)、6.85(dq,1H)、7.17(dq,1H)、7.23(t,1H)、7.50−7.56(m,1H)、7.60−7.77(m,7H)、8.99(d,1H)
エチルカルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=0.98(t,3H)、2.55−2.65(m,2H)、2.91−3.03(m,2H)、3.94−4.02(m,3H)、4.10−4.19(m,1H)、4.47(s,2H)、5.35−5.43(m,1H)、7.21(t,1H)、7.52(t,1H)、7.59−7.68(m,4H)、7.68−7.76(m,3H)、8.94(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]:Rt=1.09分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=622(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):d=3.42−3.52(m,3H)、3.57(q,1H)、3.83(dd,1H)、3.97(dd,1H)、4.16(t,2H)、4.21−4.35(m,1H)、4.51(s,2H)、5.24(q,1H)、6.89(d,1H)、7.57−7.64(m,3H)、7.64−7.69(m,1H)、7.69−7.78(m,3H)、7.80(s,1H)、8.81(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法4]Rt=1.08分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=622(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.43−3.53(m,3H)、3.57(q,1H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.17(t,2H)、4.22−4.33(m,1H)、4.43−4.58(m,2H)、5.24(q,1H)、6.90(d,1H)、7.57−7.69(m,4H)、7.69−7.78(m,3H)、7.80(s,1H)、8.80(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.08分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=621(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.07−3.19(m,2H)、3.20−3.43(m,4H)、3.82(dd,1H)、3.97(m,1H)、4.25−4.36(m,1H)、4.49(s,2H)、5.08−5.15(m,1H)、6.37(s,1H)、6.90(d,1H)、7.56−7.70(m,5H)、7.72−7.78(m,3H)、8.70(d,1H)
N−[1−(2−クロロフェニル)−2−(メチルスルファニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.09(2s,ジアステレオマーに付き1s,3H)、2.71−2.85(m,2H)、3.83(dd,1H)、3.96(br.d,1H)、4.20−4.33(m,1H)、4.47−4.58(m,2H)、5.35−5.44(m,1H)、6.87−6.92(m,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,(6.89+6.90),1H)、7.27−7.40(m,2H)、7.43(br.d,1H)、7.52(br.d,1H)、7.63(2d,2H)、7.74(d,2H)、8.82(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルファニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルファニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法31]Rt=2.53分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=583(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.06(s,3H)、2.74−2.83(m,2H)、3.82(dd,1H)、3.95(dd,1H)、4.20−4.34(m,1H)、4.44−4.55(m[AB]、2H)、5.32−5.41(m,1H)、6.92(d,1H)、7.50(t,1H)、7.60−7.65(m,2H)、7.67−7.78(m,5H)、8.86(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルファニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法31]Rt=2.54分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=583(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.06(s,3H)、2.73−2.84(m,2H)、3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.20−4.32(m,1H)、4.43−4.56(m[AB]、2H)、5.36(q,1H)、6.90(d,1H)、7.51(t,1H)、7.59−7.65(m,2H)、7.68−7.78(m,5H)、8.87(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.61(t,2H)、3.83(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.21−4.33(m,1H)、4.47−4.59(m,2H)、4.86−4.95(m,1H)、4.98(t,1H)、6.89(t,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,1H)、7.00(dt,J=3Hz,56Hz,1H)、7.42−7.55(m,4H)、7.59−7.66(m,2H)、7.74(dd,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,2H)、8.66(dd,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,1H)
スルファミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.12(q,2H)、3.82(dd,1H)、3.92−4.04(m,2H)、4.04−4.13(m,1H)、4.22−4.32(m,1H)、4.44 −4.59(m,2H)、4.98−5.07(m,1H)、6.91(t,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,1H)、7.48(s,2H)、7.56−7.78(m,9H)、8.84(dd,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,1H)
スルファミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.83(dd,1H)、3.97(br.d,1H)、4.18−4.34(m,3H)、4.51−4.63(m,2H)、5.28−5.35(m,1H)、6.91(t(ジアステレオマーに付き1dとして解釈される),1H)、7.53−7.83(m,10H)、8.95+8.97(ジアステレオマーに付き1d,1H)
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(エナンチオマーとして純粋)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.19−3.38(m,2H)、4.45−4.60(m,2H)、5.14−5.23(m,1H)、5.54(s,2H)、6.14(t,1H)、6.85(dq,1H)、7.19(dq,1H)、7.33−7.42(m,2H)、7.55(dd,1H)、7.63−7.71(m,4H)、8.99(d,1H)
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(エナンチオマーとして純粋)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.18−3.40(m,2H)、4.46−4.60(m,2H)、4.89−4.97(m,1H)、5.55(s,2H)、6.05(t,1H)、6.86(dq,1H)、7.19(dq,1H)、7.54−7.69(m,8H)、8.86(d,1H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(スルファモイルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.20(br.t,1H)、3.82(dd,1H)、3.96(dt,ジアステレオマーに付き1ddとして解釈される,1H)、4.21−4.34(m,1H)、4.45−4.62(m,2H)、5.05−5.14(m,1H,)6.61−6.65(m,2H)、6.70−6.78(m,1H)、6.91(dd,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される,2H)、7.56−7.64(m,5H)、7.70(br.s,1H)、7.74−7.78(m,2H)、8.62−8.70(t,1H,ジアステレオマーに付き1dとして解釈される)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセタミド(ジアステレオマー混合物)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセタミド(ジアステレオマーI)
LC−MS[方法4]Rt=1.08分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=567(M+H)+
NMRは2つの回転異性体AおよびBの約2:1の割合での存在を明らかにした:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.64(s,3HB)、2.94(s,3HA)、3.77−4.04(m,4H)、4.21−4.33(m,1H)、4.78(d,1HA)、4.90(d,1HB)、4.91(d,1HA)、5.00(d,1HB)、5.05(t,1HA)、5.18−5.25(m,1HB)、5.28−5.33(m,1HB)、5.57(t,1HA)、6.89(d,1HA)、 6.92(d,1HB)、7.55−7.72(m,6H)、7.76(d,2H)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセタミド(ジアステレオマーII)
LC−MS[方法4]Rt=2.54分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=567(M+H)+
NMR(D6−DMSO中)は2つの回転異性体AおよびBが約2:1の割合にて存在することを示す:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.63(s,3HB)、2.94(s,3HA)、3.81− 4.03(m,4H)、4.21−4.33(m,1H)、4.78(d,1HA)、4.91(d,1HA)、4.90−5.03(m[AB]、2HB)、5.05(t,1HA)、5.21(t,1HB)、5.31(t,1HB)、5.57(t,1HA)、6.89(d,1HB)、6.91(d,1HA)、7.55−7.73(m,6H)、7.758(d,2HB)、7.764(d,2HA)
N−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=3.24および3.48(2m,1H)、3.58−3.68(m,1H)、3.73−3.81(2m,1H)、3.83−4.16(m,3H)、4.47−4.77(m,3H)、5.28および5.62(2d,1H)、5.27−5.37(m,1H)、6.98および7.56(2d,1H)、7.01−7.10(m,1H)、7.12−7.22(m,1H)、7.29−7.37(m,1H)、7.46および7.49(2d,2H)、7.62および7.68(2d,2H)(ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解)
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)プロピル]アセタミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.70−1.87(m,2H)、3.35−3.45(m,2H)、3.78(s,3H)、3.80−3.86(m,1H)、3.92−4.01(m,1H)、4.22−4.33(m,1H)、4.40−4.56(m,3H)、5.16−5.26(m,1H)、6.86−6.99(m,3H)、7.16−7.31(m,2H)、7.59−7.68(m,2H)、7.71−7.79(m,2H)、8.42(d,1H)(ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2−メトキシフェニル)プロピル(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.71−1.99(m,2H)、3.78(s,3H)、3.80−4.00(m,4H)、4.22−4.34(m,1H)、4.40−4.60(m,2H)、5.14−5.31(m,1H)、6.46(br.s,2H)、6.85−7.01(m,3H)、7.16−7.33(m,2H)、7.59−7.67(m,2H)、7.69−7.80(m,2H)、8.38−8.54(m,1H)(ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2−メトキシフェニル)プロピル(ジアステレオマーI)
キラル分析性HPLC[方法9]:Rt=3.46分
LC−MS[方法5]Rt=1.01分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=572(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.81−2.00(m,2H)、3.79(s,3H)、3.81−4.07(m,4H)、4.22−4.35(m,1H)、4.44−4.56(m,2H)、5.17−5.29(m,1H)、6.47(br.s,2H)、6.87−7.01(m,3H)、7.19−7.33(m,2H)、7.63(d,2H)、7.76(d,2H)、8.50(d,1H)
カルバミン酸3−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−3−(2−メトキシフェニル)プロピル(ジアステレオマーII)
キラル分析性HPLC[方法9]:Rt=3.83分
収量:47mg(理論値の12%)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.81−1.98(m,2H)、3.78(s,3H)、3.81−4.00(m,4H)、4.21−4.34(m,1H)、4.42−4.58(m,2H)、5.17−5.26(m,1H)、6.44(br.s,2H)、6.87−7.00(m,3H)、7.20−7.30(m,2H)、7.62(d,2H)、7.76(d,2H)、8.48(d,1H)
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーII)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.98(dd,1H)、4.13(dd,1H)、4.47−4.57(m,2H)、5.01(s,2H)、5.37−5.44(m,1H)、6.59(br.s,2H)、7.02−7.17(m,3H)、7.26−7.34(m,1H)、7.48−7.55(m,5H)、7.68−7.77(m,3H)、8.98(d,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル(ジアステレオマーI)
キラル分析性HPLC[方法12a]:Rt=4.50分
LC−MS[方法4]Rt=1.05分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=596および598(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.82(dd,1H)、3.95(dd,1H)、4.02−4.15(m,2H)、4.22−4.33(m,1H)、4.46−4.58(m,2H)、5.41−5.48(m,1H)、6.60(br.s,2H)、6.91(d,1H)、7.39(t,1H)、7.45−7.50(m,1H)、7.56−7.66(m,3H)、7.74(d,2H)、8.99(d,1H)
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル(ジアステレオマーII)
キラル分析性HPLC[方法12a]:Rt=6.55分
LC−MS[方法4]Rt=1.05分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=596および598(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.82(dd,1H)、3.96(dd,1H)、4.02−4.16(m,2H)、4.22−4.29(m,1H)、4.47−4.57(m,2H)、5.40−5.48(m,1H)、6.60(br.s,2H)、6.89(d,1H)、7.40(t,1H)、7.46−7.50(m,1H)、7.57−7.65(m,3H)、7.74(d,0H)、9.00(d,1H)
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル(エナンチオマーI)
キラル分析性HPLC[方法27d]:Rt=4.35分
LC−MS[方法3]Rt=1.24分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=580および582(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.52−2.68(m,2H)、3.97(t,2H)、4.02−4.15(m,2H)、4.46−4.55(m,2H)、5.40−5.47(m,1H)、6.40−6.80(br.m,2H)、7.38(t,1H)、7.47(dd,1H)、7.56−7.68(m,5H)、8.97(d,1H)
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル(エナンチオマーII)
キラル分析性HPLC[方法27d]:Rt=5.04分
LC−MS[方法3]Rt=1.24分;MS[ESI 陽イオン]:m/z=580および582(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=2.52−2.68(m,2H)、3.97(t,2H)、4.02−4.15(m,2H)、4.46−4.55(m,2H)、5.40−5.47(m,1H)、6.40−6.80(br.m,2H)、7.38(t,1H)、7.47(dd,1H)、7.56−7.68(m,5H)、8.97(d,1H)
カルバミン酸2−({[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.74(dd,1H)、3.87(dd,1H)、4.05−4.15(m,2H)、4.19−4.28(m,1H)、4.32−4.39(m,2H)、5.12−5.21(m,1H)、6.59(br.s,2H)、6.68−6.74(m,2H)、7.47−7.77(m,8H)、8.87(d,1H)
カルバミン酸2−({[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=3.73(dd,1H)、3.86(dd,1H)、3.98(dd,1H)、4.13(dd,1H)、4.19−4.27(m,1H)、4.27−4.38(m,2H)、5.37−5.45(m,1H)、6.59(br.s,2H)、6.68−6.74(m,2H)、7.47−7.56(m,6H)、7.69−7.77(m,4H)、8.95(d,1H)
略語:
EDTA エチレンジアミン四酢酸
DMEM ダルベッコ修飾イーグル培地
FCS ウシ胎児血清
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
SmGM 平滑筋細胞増殖培地
トリス−HCl 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール・塩酸塩
UtSMC 子宮平滑筋細胞
ヒトおよびラットからのV1aおよびV2バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本願明細書に記載の物質の活性の定量化を組換え細胞株を用いて行った。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞(チャイニーズハムスター卵巣、CHOK1、ATCC:American Ytpe Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)より由来する。試験細胞株は、補因子であるセレンテラジンで再構成された後、遊離カルシウム濃度の上昇があれば、発光する、カルシウム感受性の発光蛋白エクオリンを構造的に発現する(Rizzuto R.、Simpson A.W.、Brini M.、Pozzan T.;Nature 358(1992)325-327)。加えて、該細胞はヒトまたはラットV1aまたはV2受容体で安定してトランスフェクトされている。GsカップリングV2受容体の場合には、細胞は、独立して、または融合遺伝子として、乱交雑なGα16蛋白をコードする(Amatruda T.T.、Steele D.A.、Slepak V.Z.、Simon M.I.、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88(1991)、5587-5591)、さらなる遺伝子で安定してトランスフェクトされる。得られたバソプレシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出によって、組換え操作により発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して反応し、それは適当なルミノメーターを用いて得られたエクオリン発光により定量され得る(Milligan G.、Marshall F.、Rees S.、Trends in Pharmaco. Sci. 17(1996)235-237)。
ラット心臓組織より単離され、現在のところ心筋細胞型であると記載されている細胞株H9C2(American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446)は、内因的にバソプレシンV1A受容体AVPR1Aを高コピー数で発現するのに対して、AVPR2の発現は検出できない。遺伝子発現の受容体アンタゴニストによるAVPR1A受容体依存性調節の阻害についての細胞アッセイについての操作は以下のとおりである:
ケタミン/キシラジン/ペントバルビタールを注射した麻酔下にある雄のスプレーグドーリーラット(体重250−350g)において、ヘパリン含有(500IU/ml)の等張塩化ナトリウム溶液を予め充填した、ポリエチレン管(PE-50;Intramedic(登録商標))を、頸静脈および大腿静脈に導入して連結させる。一の静脈アクセルを介して、注射器を用いてアルギニン−バソプレシンを注入し;別の静脈アクセスを介して試験物質を投与する。収縮期血圧を測定するのに、圧力カテーテル(Millar SPR-320-2F)を頸動脈に連結する。該頸動脈カテーテルを、そのシグナルを適当な記録ソフトウェアを装着した記録コンピューターに送る、圧変換器に連結する。典型的な実験においては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の所定量のアルギニン−バソプレシン(30ng/kg)を10−15分間隔で3−4回連続してボーラス注射して投与し、血圧が再度初期レベルに達した後、適当な溶媒中のボーラスとして、注入を持続しながら、被験物質を投与する。この後、所定の間隔(10−15分)で、開始時と同じ量のバソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がバソプレシンの昇圧作用を弱める程度について測定する。対照動物に、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
ウィスターラット(体重220−400g)にて、食餌(Altromin)および飲水への自由なアクセスを確保する。実験の間、該動物は、個々に、このクラスの体重のラットに適している代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH、D-82383 HohenpeiBenberg)中にて、4−8時間、飲水への自由なアクセスを確保する。実験開始時に、強制胃管法によって、被験物質を体重1kg当たり1−3mlの容量にて適当な溶媒にて動物に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照および物質試験は同日に並行して行われる。対照群および物質投与群は、各々、一群4−8匹の動物からなる。実験の間、該動物により排泄される尿はケージ底にある容器中に連続的して集められる。単位時間当たりの尿の容量を動物ごとに測定し、尿中に分泌されたナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を標準的な炎光光度法により測定する。十分な容量の尿を得るために、実験開始時に強制胃管法により動物に所定量(典型的には体重1kgに付き10ml)の水を与える。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。
体重が20ないし30kgの雄または雌の雑種犬(Mongrels、Marshall BioResources、USA)を、外科的介入および最終の血行動態および機能研究のために、ペントバルビタール(30mg/kg、iv、Narcoren(登録商標)、Merial、Germany)で麻酔処置する。塩化アルクロニウム(Alloferin(登録商標)、ICN Pharmaceuticals、Germany、3mg/動物、iv)を付加的に筋弛緩剤として供する。イヌに挿管し、酸素/大気の混合物(40/60%)を通気する(約5−6L/分)。通気はDraeger(Sulla 808)からのベンチレーターを用いて行われ、二酸化炭素分析装置(Engstrom)を用いてモノター観察する。
・最初の薬物試験(すなわち、実験開始)の21日前に、Biotronik(Logos(登録商標))からの心臓ペースメーカーを皮下にある皮膚ポケットに埋め込み、外頸静脈を介して右心室に進み、照明装置を備えた、ペースメーカー電極を介して心臓と接触させる。
・ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿動脈にてシース導入装置(Avanti+(登録商標);Cordis)を通して7F生検鉗子(Cordis)を逆に進めて、大動脈弁を傷つけないように通過した後に、心エコー検査および照明によりモニター観察しながら、僧帽弁の病変を画定する。その後で、すべてのアクセスを取り外し、イヌを麻酔から自発的に目覚めさせる。
・さらに7日後(すなわち、最初の薬物試験の14日前)に、上記したペースメーカーさせ、心臓を1分間に220回のビートで刺激する。
・膀胱の開放および尿流量を測定するための膀胱カテーテル
・四肢へのECGリード(ECGの測定用)
・NaCl充填のFluidmedic PE 300管の大腿動脈への導入。全身性圧力を測定するために、この管は圧センサー(Braun Melsungen、Melsungen、Germany)に接続される。
・心臓血行動態を測定するために、左心室を介する、または頸動脈に固定されたポートを介する、Millar Tip catheter(350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA)
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頸静脈を介して肺動脈へのSwan-Ganzカテーテル(CCOmbo 7.5F、Edwards、Irvine、USA)の導入
・ペントバルビタールを注入するための、液体補充のための、採血のための(物質の血漿中レベルまたは他の臨床的血液値の測定のための)腕頭静脈中のBraunuleの設置
・フェンタニルを注入するための、および物質を投与するための、伏在静脈中のBraunuleの設置
・4mU/kg/分の用量までの漸増量でのバソプレシン(Sigma)の注入。ついで、この用量で薬理学的物質を試験する。
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る:
組成:
100mgの本願発明の化合物、50mgのラクトース(モノ水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF製、Ludwigshafen、Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム
錠剤量 212mg、直径 8mm、曲率半径 12mm
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5%濃度溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を一般的な打錠装置で圧縮する(上記の錠剤のフォーマットを参照のこと)。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。
組成:
1000mgの本願発明の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA)および99gの水
10mlの経口用懸濁液は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間攪拌する。
組成:
500mgの本願発明の化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400
20gの経口用液剤は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒(例、等張セイライン、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に分配する。
Claims (35)
- 式(I):
Aは−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QはNであり、
R1は(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2はフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
R3は、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4は式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、R22およびR23基の少なくとも1つは水素以外の基である}
で示される基であり、
R5は水素またはメチルであり、
R29は水素である]
で示される化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
Aが−C(R6AR6B)−*または−C(R6AR6B)−C(R7AR7B)−*であり、
ここで、
*はR3への結合部位であり、
R6Aは水素またはトリフルオロメチルであり、
R6Bは水素であり、
R7Aは水素であり、
R7Bは水素であり、
QがNであり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される1個の置換基により置換されていてもよく、
R3が、アミノ、−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である]
で示される基であり、
R5が水素またはメチルであり、
R29が水素である、
化合物またはその塩。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、
R3が−O−C(=O)−NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R14が水素またはメチルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
R16が水素であり、
R17が水素またはメチルであり、
R18が水素、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、
R3が−NR10−SO2−R11であり、
ここで、
R10が水素であり、
R11がメチルまたはエチルである、化合物またはその塩。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、
R3が−NR16−C(=O)−NR17R18または−NR19−C(=O)−OR20であり、
ここで、
R16およびR17が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19およびR20が、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成する、化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が(C2−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、(C2−C4)アルキルおよび(C2−C4)アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R23は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6または請求項7に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−O−C(=O)NR14R15または−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロピルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−O−C(=O)NR14R15であり、
ここで、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロピルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR8−C(=O)−R9であり、
ここで、
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロピルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR10−SO2−R11であり、
ここで、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
AがCH2であり、
R1が3,3,3−トリフルオロプロピルであり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
R3が−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R4が式:
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である}
で示される基であり、
R5が水素またはメチルである、化合物またはその塩。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−O−C(=O)NR14R15であり、
ここで、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルである、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−O−C(=O)NR14R15であり、
ここで、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R22が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NH−C(=O)−CH3である、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NH−C(=O)−CH3であり、
R22が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NR10−SO2−R11であり、
ここで、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルである、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NR10−SO2−R11であり、
ここで、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R22が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルである、化合物。 - 請求項6、請求項7または請求項8に記載の式(I)の化合物であって、
R1が1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール−3−イルであり、
R3が−NR16−C(=O)−NR17R18であり、
ここで、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであり、
R22が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは、水素以外の基である、化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
N−{2−(アセチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマー混合物)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[(エチルスルホニル)アミノ]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
カルバミン酸(2R)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル、
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)、
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)、
カルバミン酸2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル(ジアステレオマー混合物)、
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
N−{2−(カルバモイルアミノ)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーII)、
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)、
[2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸メチル(エナンチオマー2)、
N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセタミド(エナンチオマー2)、
N−{1−(2−クロロフェニル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルホニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(ジメチルスルファモイル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーとして純粋)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーI)、
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−(メチルスルファニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)、
スルファミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)、
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル、
カルバミン酸2−({[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(エナンチオマーII)、
カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル(ジアステレオマーII)、および、
カルバミン酸2−({[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマー混合物)
からなる群から選択される化合物またはその塩。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)である化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセタミド(ジアステレオマーII)である化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、カルバミン酸(2R)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルである化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)である化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、カルバミン酸2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ジアステレオマーII)である化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、カルバミン酸2−(2−クロロフェニル)−2−[({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセチル)アミノ]エチル(ジアステレオマー混合物)である化合物またはその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物であって、N−[2−(カルバモイルアミノ)−1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタミド(ジアステレオマーII)である化合物またはその塩。
- 式(V)
AはCH2であり、
R3は−NR8−C(=O)−R9、−NR10−SO2−R11、−SO2−NR12R13、−O−C(=O)NR14R15、−NR16−C(=O)−NR17R18、−NR19−C(=O)−OR20、−S(=O)nR21または−NR26−SO2−NR27R28−であり、
ここで
R8は水素であり、
R9はメチルであり、
R10は水素であり、
R11はメチルまたはエチルであり、
R12はメチルであり、
R13はメチルであり、
R14は水素またはメチルであり、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素であり、
R17は水素またはメチルであり、
R18は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
R16およびR17は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、2−オキソイミダゾリジン−1−イルまたは2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル環を形成し、
R19は水素であり、
R20はメチルまたはエチルであるか、
または
R19およびR20は、それらの結合する原子と一緒になって、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルまたは2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル環を形成し、
nは0または2の数であり、
R21はメチルであり、
R26は水素であり、
R27は水素であり、
R28は水素であり、
R4は、式
#は−C(R5)(AR3)N−への結合部位であり、
R22は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R23は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基R22およびR23の少なくとも1つは水素以外の基である)
で示される基であり、
R5は水素またはメチルであり、
R29は水素であり、
X 1 はハロゲン、メシラートまたはトシラートからなる群から選択される脱離基である]
で示される化合物。 - 請求項1ないし請求項28のいずれかに記載の式(I)の化合物の製法であって、
[A]式(II):
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式(III):
で示される化合物にカップリングさせるか、または
[B]式(IV):
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(V):
で示される化合物と反応させ、得られた式(I)の化合物を、所望により、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸で、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、方法。 - 急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なADH分泌の症候群(SIADH)の治療および/または予防用医薬の製造における、請求項1ないし請求項28のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項28のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上許容される適当な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項28のいずれかに記載の式(I)の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、NOドナー、および陽性変力作用を有する物質からなる群より選択される1または複数のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬。
- 急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なADH分泌の症候群(SIADH)の治療および/または予防のための請求項33または請求項34に記載の医薬。
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