CN102666531A

CN102666531A - 杂环-取代的2-乙酰氨基-5-芳基-1,2,4-三唑酮和其应用

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Publication number: CN102666531A
Application number: CN2010800486999A
Authority: CN
Inventors: C.菲尔斯特纳; J.克尔德尼希; A.克恩; M.德尔贝克; P.科尔克霍夫; A.克雷奇默; E.波克; C.施梅克; H.特吕贝尔
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2009-08-27
Filing date: 2010-08-24
Publication date: 2012-09-12
Also published as: US20120208852A1; CA2772164A1; EP2470530A1; JP2013503133A; WO2011023703A1; DE102009028929A1

Abstract

本申请涉及新的，杂环-取代的2-乙酰氨基-5-芳基-1,2,4-三唑酮，制备它们的方法，它们对于治疗和/或预防疾病的单独或者结合应用和它们对于产生治疗和/或预防疾病，更特别地对于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。

Description

杂环-取代的2-乙酰氨基-5-芳基-1,2,4-三唑酮和其应用

本申请涉及新的、杂环-取代的2-乙酰氨基-5-芳基-1,2,4-三唑酮，制备它们的方法，它们对于治疗和/或预防疾病的单独或者结合应用和它们对于生产治疗和/或预防疾病，更特别地对于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。

人体的液体含量受各种生理学控制机理支配，其目的是保持其恒定（容量自体稳定）。在本方法中，血管系统的容量装填和血浆的容积渗克分子浓度通过合适的感受器（压力感受器和嗅觉感受器）连续地记录。这些感受器向大脑中的相关中心提供的信息调节饮用行为并且通过体液和神经信号通过肾控制液体排泄。肽激素血管升压素在其中具有核心重要性[Schrier R.W.，Abraham，W.T.，New Engl. J. Med. 341，577-585（1999）]。

血管升压素在第三脑室（下丘脑）的壁中在视上核和室旁核中在专门的内分泌神经元中产生并且从那里沿着它的神经过程运输到脑下垂体（神经垂体）的后面叶突中。在那里激素根据刺激释放到血流中。体积减少，例如由于急性失血，大量出汗，延长的口渴或者腹泻，对于激素的强化流出是一种刺激。相反，血管升压素的分泌被血管内的体积的增加，例如由于液体摄取的增加而抑制。

血管升压素主要通过与三种受体结合发挥它的作用，该受体分为V1a，V1b和V2受体并且属于G蛋白-偶联的受体族。V1a受体主要位于血管平滑肌的细胞上。它们的活化产生血管收缩，因此外周阻力和血压上升。除此以外，V1a受体在肝中也可检测出。V1b受体（也命名为V3受体）在中枢神经系统中可检测出。连同促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）一起，血管升压素通过V1b受体调节基本的和压力-诱导的促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。在肾中V2受体位于末梢的管状上皮和集合小管的上皮。它们的活化使得这些上皮透水。该现象是由于在上皮细胞的管腔膜中水通道蛋白（aquaporins）的加入（特殊的水通道）。

血管升压素的重要性对于来自肾中的尿的水的再吸收由尿崩症的临床现象明朗化，其由激素的缺乏，例如由于脑下垂体损伤引起。如果它们不给予置换激素，则遭受此临床现象的病人每24小时排泄至多20升尿。该体积相当于约10%的初尿。由于它对于来自尿的水的再吸收非常重要，血管升压素也同义称为抗利尿激素（ADH）。逻辑上，血管升压素/ADH对于V2受体的作用的药理学抑制导致排尿增加。然而，与其它的利尿剂（噻嗪和袢利尿剂）的作用相反，V2受体拮抗剂引起水排泄增加，基本上没有增加电解质的排泄。其意思是通过V2拮抗剂药物，容量自体稳定可被修复，在该过程中没有影响电解质体内平衡。因此具有V2拮抗剂活性的药物看起来特别适于治疗所有的与身体因水过载有关的疾病状况，没有同时有效地增加电解质。在临床化学中作为低钠血症显著的电解质异常（钠浓度＜135mmol/L）是可测量的；在医院病人中它是最重要的电解质异常，单单在美国每年大约5%的发病率或者250 000个病例。如果血浆钠浓度降到115mmol/L之下，则即将发生昏迷状态和死亡。

取决于下列原因，在低容量性，正常容量性和高容量性低钠血症之间做区别。伴随水肿形成的血容量过多的形式临床上是显著的。其典型的例子是ADH/血管升压素异常分泌综合症（SIAD）（例如颅脑外伤后或者在恶性肿瘤中作为肿瘤形成征兆）和在慢性间质性肝炎中的高容量性低钠血症，各种肾疾病和心功能不全[De Luca L.等，Am. J. Cardiol. 96（补充），19L-23L（2005）]。特别地，患有心功能不全的病人，尽管他们相对的低钠血症和血容量过多，经常显示升高的血管升压素水平，其在心功能不全中被视为普遍干扰的神经体液调节的结果[Francis G.S.等，Circulation 82，1724-1729（1990）]。

干扰的神经激素调节基本上自身表现在交感神经紧张的升高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不当活化。同时这些组分一方面被β受体阻滞剂和被ACE抑制剂或者另一方面被血管紧张素受体阻滞剂的抑制现在是心功能不全药理学治疗的固有部分，在高级心功能不全中血管升压素分泌的不当升高目前仍然不能适当处理。关于增加的背载荷，除水的保留被V2受体和与此相关的不利的血液动力学的结果调节外，左心室的排空，肺血管中的压力和心输出量也受V1a-调节的血管收缩不利影响。此外，根据动物中的试验数据，对于心肌直接的过度生长-促进作用也归因于血管升压素。与容积膨胀的肾的效果相反，其被V2受体的活化调节，对于心肌的直接作用由V1a受体的活化引起。

为此，抑制血管升压素对V2和/或对V1a受体的作用的物质看起来适于治疗心功能不全。特别地，对血管升压素受体（V1a和V2）具有结合活性的化合物应该具有所希望的肾和血液动力学效果并且因此对于治疗患有心功能不全的病人提供一种特别理想的性质。这种结合的血管升压素拮抗剂的提供看起来同样有意义，因为单独通过V2受体封闭调节的体积减少可伴有嗅觉感受器的刺激并且因此血管升压素释放中进一步的代偿性增加。结果，在没有同时阻滞V1a受体的组分的情况下，血管升压素的有害影响，例如血管收缩和心肌过度生长，可以进一步强化[Saghi P.等，Europ. Heart J. 26，538-543（2005）]。

WO 99/54315公开了具有神经保护活性的取代的三唑酮，并且WO 2006/117657描述了作为抗炎剂的三唑酮衍生物。此外，EP 503 548-A1和EP 587 134-A2要求保护环状脲衍生物和它们对于治疗血栓形成的应用。在WO 2005/ 097112中公开了作为离子通道调节剂的取代的三唑硫酮。WO 2007/134862描述了作为血管升压素受体拮抗剂用于治疗心血管疾病的取代的咪唑-2-酮和1,2,4-三唑酮。

本发明的目的是提供新的化合物，其作为有效的，选择性的双V1a/V2受体拮抗剂并且例如适于治疗和/或预防疾病，更特别地适于治疗和/或预防心血管疾病。

本发明提供了以下通式（I）化合物

其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢，（C₁-C₄）烷基或者三氟甲基，

R^6B 是氢或者（C₁-C₄）烷基，

R¹ 是（C₁-C₆）烷基，（C₂-C₆）链烯基，（C₂-C₆）炔基或者（C₃-C₇）环烷基，

其中（C₁-C₆）烷基，（C₂-C₆）链烯基和（C₂-C₆）炔基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，（C₃-C₇）环烷基，（C₁-C₆）烷氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基取代，

其中（C₃-C₇）环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自卤素，（C₁-C₄）-烷基，氧代，羟基，（C₁-C₄）-烷基氧和氨基的取代基取代，

和

其中（C₁-C₆）烷氧基可以被1或者2个彼此独立地选自氨基，羟基，（C₁-C₄）烷氧基，羟基羰基和（C₁-C₄）烷氧基羰基的取代基取代，

和

其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，（C₁-C₄）烷基，三氟甲基，羟基，羟甲基，（C₁-C₄）烷氧基，三氟甲氧基，（C₁-C₄）烷氧基甲基，羟基羰基，（C₁-C₄）烷氧基羰基，氨基羰基，一-（C₁-C₄）烷基氨基羰基和二-（C₁-C₄）烷基氨基羰基的取代基取代，

和

其中（C₃-C₇）环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，（C₁-C₄）-烷基，（C₁-C₄）-烷基氧，羟基，氨基和氧代的取代基取代，

R² 是苯基，噻吩基或者呋喃基，

其中苯基，噻吩基和呋喃基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，（C₁-C₄）烷基，三氟甲基，羟基，（C₁-C₄）烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

R³ 是5-或者6-元杂环基或者5-或者6-元杂芳基，

其中5-或者6-元杂环基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，（C₁-C₄）烷基，羟基，氧代，三氟甲氧基，（C₁-C₄）烷氧基，氨基，一-（C₁-C₄）-烷基氨基，二-（C₁-C₄）-烷基氨基，（C₁-C₄）烷基硫代（Alkylthio）和硫羰基的取代基取代，

和

其中5-或者6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，（C₁-C₄）烷基，羟基，三氟甲氧基，（C₁-C₄）烷氧基，氨基，一-（C₁-C₄）-烷基氨基，二-（C₁-C₄）-烷基氨基和（C₁-C₄）烷基硫代的取代基取代，

R⁴ 是苯基，萘基或者5-到10-元杂芳基，

其中苯基，萘基和5-到10-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，（C₁-C₄）烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，（C₁-C₄）烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

R⁵ 是氢，三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

根据本发明的化合物是式（I）化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物；以下列举式的、被式（I）包括的化合物，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物；和以下作为操作实施例列举的、被式（I）包括的化合物，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物；只要以下列举的、被式（I）包括的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以立体异构的形式（对映异构体，非对映异构体）存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映异构体和它们的各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物可以以已知的方法分离立体异构一致的组分。

如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

在本发明的上下文中优选的盐是本发明的化合物的的生理可接受的盐。也包括其本身不适合药用，然而可以例如用于分离或者提纯本发明的化合物的盐。

本发明的化合物的生理可接受的的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸、萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常见的碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐），碱土金属盐（例如钙和镁盐）和衍生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明的上下文中溶剂化物是通过与溶剂分子配位形成固体或者液态配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水配位。在本发明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。

此外，本发明还包括本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括其本身可能是生物学活性的或者非活性的但是它们在身体内停留期间被转化（例如代谢或者通过水解）成本发明化合物的化合物。

在本发明的上下文中，取代基具有以下定义，除非另外说明：

在本发明的上下文中，烷基是具有1-6个或者1-4个碳原子的线性或者分支的烷基。例如和优选其包括以下：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔-丁基，正-戊基，异戊基，1-乙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正-己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基和2-乙基丁基。

在本发明的上下文中，环烷基是具有3-7个或者3-6个碳原子的单环的饱和烷基。例如和优选其包括以下：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

在本发明的上下文中，链烯基是具有2-6个碳原子和一个或者二个双键的线性的或者分支的链烯基基团。优选具有2-4个碳原子和一个双键的直链或者支链链烯基基团。例如和优选其包括以下：乙烯基，烯丙基，异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。

在本发明的上下文中，炔基是具有2-6个碳原子和一个三键的线性的或者分支的炔基基团。例如和优选其包括以下：乙炔基，正-丙-1-炔-1-基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。

在本发明的上下文中，烷氧基是具有1-6个或者1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团。例如和优选其包括以下：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，1-甲基丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基和叔-丁氧基。

在本发明的上下文中，烷氧基羰基是具有1-6个碳原子和连接到氧的羰基基团的线性的或者分支的烷氧基基团。例如和优选其包括以下：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明的上下文中，一 - 烷基氨基羰基是通过羰基基团连接的并且具有线性或者分支的具有1-4个碳原子的烷基取代基的氨基基团。例如和优选其包括以下：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正-丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，正-丁基氨基羰基和叔-丁基氨基羰基。

在本发明的上下文中，二 - 烷基氨基羰基是通过羰基基团连接的并且具有两个相同的或者不同的线性的或者分支的烷基取代基的氨基基团，烷基取代基分别具有1-4个碳原子。例如和优选其包括以下：N,N-二甲基氨基羰基，N,N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正-丙基氨基羰基，N-正-丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。

在本发明的上下文中，杂环基是具有总共5或者6个环原子的饱和的或者部分不饱和的杂环，其包含一至三个来自N，O和/或S的环杂原子，并且通过环碳原子或者任选的环氮原子连接。例如其包括以下：吡咯烷基，吡唑烷基，二氢吡唑基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢三唑基，四氢呋喃基，噁唑烷基，二氢噁唑基，二氢噁二唑基，二氢噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基和硫代吗啉基。优选具有总共5个环原子的饱和的或者部分不饱和的杂环，其包含一至三个来自N，O和/或S的环杂原子，并且通过环碳原子或者任选的环氮原子连接。例如和优选其包括以下：咪唑啉基，噁唑烷基，二氢噁唑基，二氢三唑基，二氢噁二唑基和二氢噻唑烷基。

在本发明的上下文中，杂芳基是具有总共5到10个环原子的单环的或者任选二环的芳族杂环（杂芳族），其包含至多三个相同的或者不同的来自N，O和/或S的环杂原子，并且通过环碳原子或者任选通过环氮原子连接。例如其包括以下：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，喹唑啉基，喹喔啉基，2,3-二氮杂萘基，吡唑并[3,4-b]吡啶基。优选具有至多三个来自N，O和/或S的环杂原子的单环的5- 或者 6- 元杂芳基基团，例如，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。

在本发明的上下文中，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氯或者氟。

在本发明的上下文中，氧代基团是通过双键与碳原子连接的氧原子。

在本发明的上下文中，硫羰（thiooxo）基团通过双键与碳原子连接的硫原子。

如果在本发明的化合物中的基团被取代，则基团可以被取代一次或者多次，除非另外说明。在本发明的上下文中情况是，对于所有不止一次存在的基团，它们的含义彼此独立。优选被一个，两个或者三个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选被一个取代基取代。

在本发明的上下文中，优选式（I）化合物，其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢或者甲基，

R^6B 是氢或者甲基，

R¹ 是（C₁-C₆）烷基，（C₂-C₆）链烯基或者（C₃-C₆）环烷基，

其中（C₁-C₆）烷基和（C₂-C₆）链烯基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，（C₃-C₆）环烷基，（C₁-C₄）烷氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基取代，

其中（C₃-C₆）环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，甲基，乙基，氧代，羟基，甲氧基，乙氧基和氨基的取代基取代，

和

其中苯基可以被选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基和氨基羰基的取代基取代，

和

其中（C₃-C₆）环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基和氧代的取代基取代，

R² 是苯基或者噻吩基，

其中苯基和噻吩基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

R³ 是2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基，2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基，2-氧代咪唑烷-4-基，2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢-1H-咪唑-2-基，4,5-二氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢-1H-咪唑-1-基，2-氧代-2,3-二氢-1,3-噁唑-4-基，2-氧代-2,3-二氢-1,3-噁唑-5-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-噁二唑-3-基，4,5-二氢-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-噻二唑-3-基，2,3-二氢-2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或者三嗪基，

其中2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基，2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基，2-氧代-咪唑烷-4-基，2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基，2-氧代-2,3-二氢-1,3-噁唑-4-基，2-氧代-2,3-二氢-1,3-噁唑-5-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-噁二唑-3-基，4,5-二氢-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基，4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-噻二唑-3-基，2,3-二氢-2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基可被1或者2个彼此独立地选自三氟甲基，甲基和乙基的取代基取代，

和

其中4,5-二氢-1H-咪唑-2-基，4,5-二氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢-1H-咪唑-1-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基，4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基可被1或者2个彼此独立地选自氧代，甲基和乙基的取代基取代，

和

其中呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基和三嗪基可被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲基，乙基，羟基，三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，甲基乙基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

R⁴ 是苯基，

其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

R⁵ 是氢，甲基或者乙基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，特别优选式（I）化合物，其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢，

R^6B 是氢，

R¹ 是（C₂-C₄）烷基，（C₂-C₄）链烯基或者环丙基，

其中（C₂-C₄）-烷基和（C₂-C₄）链烯基被1或者2个彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基的取代基取代，

R² 是苯基，

其中苯基被选自氟和氯的取代基取代，

R³ 是一组下式

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE003

或者

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE004

其中

# 是与L的连接点，

R⁹ 是氢，三氟甲基，甲基或者氨基，

R¹⁰ 是三氟甲基，甲基或者氨基，

R¹¹ 是氢，氟，三氟甲基或者甲基，

R¹² 是羟基或者甲氧基，

R⁴ 是一组下式

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE005

其中

## 是与-C（R⁵）（LR³）N-的连接点，

R⁷ 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，

R⁸ 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，

其中基团R⁷和R⁸中的至少一个不是氢，

R⁵ 是氢或者甲基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R²是对-氯苯基。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R¹是3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R¹是3,3,3-三氟丙基。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R¹是1,1,1-三氟丙-2-醇-3-基。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中

R¹ 是（C₂-C₄）烷基或者（C₂-C₄）链烯基，

其中（C₂-C₄）-烷基和（C₂-C₄）链烯基被1或者2个彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基的取代基取代。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R¹是环丙基。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中R⁵是氢。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中L是键。

在本发明的上下文中还优选式（I）化合物，其中

L 是-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢，

R^6B是氢。

在各自的基团组合和优选的基团组合中具体给出的基团定义也任意被来自其它的组合的基团定义替换，而独立于具体列举的基团组合。

非常特别优选来自两个或多个以上提到的优选范围的组合。

本发明进一步提供了制备根据本发明的式（I）化合物的方法，特征在于

[A] 下式（II）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE006

其中R¹和R²每一个如以上定义

在惰性溶剂中，伴随羧酸官能的活化，与下式（III）化合物偶联

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE007

其中L，R³，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

或者

[B] 下式（IV）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE008

其中R¹和R²每一个如以上定义

在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，与下式（V）化合物反应

其中L，R³，R⁴和R⁵每一个如以上定义

和

X¹是离去基团，例如卤素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，

或者

[C] 下式（VI）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE010

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

和

T¹ 是氢或者（C₁-C₄）烷基，

在惰性溶剂中，任选地伴随羧酸官能的活化，与肼反应以产生下式（VII）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE011

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

其随后在惰性溶剂中，任选在合适的碱存在的情况下，用溴化氰或者下式（VIII）化合物环化

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE012

其中

R⁹ 是（C₁-C₄）烷基，

和

T² 是（C₁-C₄）烷基，

以产生下式（I-C1）或者（I-C2）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE013

或者

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁹每一个如以上定义，

或者

[D] 式（VI）化合物在惰性溶剂中，任选伴随羧酸官能的活化，与下式（IX）化合物反应

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE015

其中R¹⁰如以上定义，

并且产生的中间体在合适的溶剂中环化以产生下式（I-D）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE016

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵和R¹⁰每一个如以上定义，

或者

[E] 下式（X）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE017

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

在惰性溶剂中，在合适碱存在的情况下，与盐酸羟胺反应以产生下式（XI）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE018

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

并且该化合物随后在惰性溶剂中用下式（XII-1）或者（XII-2）化合物环化

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE019

或者

其中

R^11A 是三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

R^11B 是氢，三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

T⁴ 是氯，羟基，（C₁-C₄）烷氧基，三氟甲基羰氧基或者（C₁-C₄）烷基羰氧基，

T⁵ 是（C₁-C₄）烷基，

以产生下式（I-E1）或者（I-E2）化合物

或者

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE022

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵，R^11A和R^11B每一个如以上定义，

或者

[F] 下式（X）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE023

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

在惰性溶剂中，在合适碱存在的情况下，用叠氮试剂环化以产生下式（I-F）化合物

Figure 2010800486999100002DEST_PATH_IMAGE024

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

或者

[G] 式（XI）化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在的情况下与光气，光气衍生物，例如二-或者三光气，N,N-羰基二咪唑或者氯甲酸酯反应，并且生成的中间体直接进一步在惰性溶剂中环化，任选在合适的碱存在的情况下，以产生下式（I-G）化合物

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如以上定义，

并且产生的式（I），（I-C1），（I-C2），（I-D），（I-E1），（I-E2），（I-F）和（I-G）化合物任选用相应的（i）溶剂和/或（ii）碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。

对于方法步骤（II）+（III）→（I），（VI）→（VII）和（VI）+（IX）→（I-D）的惰性溶剂例如是醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。同样可能使用所说的溶剂的混合物。二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物是优选的。

在方法步骤（II）+（III）→（I），（VI）→（VII）和（VI）+（IX）→（I-D）中对于酰胺化合适的缩合剂包括，例如，碳二亚胺，例如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基-，N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或者N-（3-二甲基氨基异丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），光气衍生物，例如N,N'-羰二咪唑（CDI），1,2-噁唑

（oxazolium）化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑

-3硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基-异噁唑

（isooxazolium）高氯酸盐，酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或者氯甲酸异丁酯，丙烷膦酸酐，氰基磷酸二乙酯，双-（2-氧代-3-噁唑烷基）磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）磷

六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基-三（吡咯烷基）磷

六氟磷酸盐（PyBOP），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

四氟硼酸盐（TBTU），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

六氟磷酸盐（HBTU），2-（2-氧代-1-（2H）-吡啶基）-1,1,3,3-四甲基脲

四氟硼酸盐（TPTU），O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

六氟磷酸盐（HATU）或者O-（1H-6-氯苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲

四氟硼酸盐（TCTU），任选与其它的助剂，例如1-羟基苯并三唑（HOBt）或者N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu），和作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或者N,N-二异丙基乙胺结合。优选使用与HOBt结合的EDC或者与N,N-二异丙基乙胺结合的TBTU。

方法步骤（II）+（III）→（I），（VI）→（VII）和（VI）+（IX）→（I-D）通常在从-20℃到+60℃，优选在0℃到+40℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

对于方法步骤（IV）+（V）→（I）的惰性溶剂是例如，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烯或者氯苯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者其它的溶剂，例如丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU），N-甲基吡咯烷酮（NMP）或者吡啶。同样可以使用所说的溶剂的混合物。优选使用乙腈，丙酮或者二甲基甲酰胺。

作为对于方法步骤（IV）+（V）→（I）的碱，通常的无机或者有机碱是合适的。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯，碱金属醇盐，例如甲醇钠或者甲醇钾，乙醇钠或者乙醇钾或者叔-丁醇钠或者叔-丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾，氨化物，例如氨基钠，氨基锂或者双（三甲基甲硅烷基）氨基钾或者二异丙基氨基锂，或者有机胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，1,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯（DBN），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或者1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO^®）。优选使用碳酸钾或者碳酸铯。

这里，碱以1-5mol的量，优选以1-2.5mol的量使用，基于1mol式（IV）化合物。该反应通常在从0℃-+100℃温度范围，优选在+20℃-+80℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5-5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

对于方法步骤（VII）→（I-C1）的惰性溶剂是，例如，醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲基醚，碳氢化合物，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO），N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU），N-甲基吡咯烷酮（NMP），吡啶，乙腈或水。也可以使用所述的溶剂的混合物。优选使用甲醇。

对于方法步骤（VII）→（I-C1）合适的碱是通常的无机碱。这些包括碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯和碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或者碳酸氢钾。

方法步骤（VII）→（I-C1）通常在从0℃-+80℃温度范围，优选在+20℃-+60℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5-5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

对于方法步骤（XI）→（I-G）的惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烯或者氯苯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者其它的溶剂，例如丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU），N-甲基吡咯烷酮（NMP）或者吡啶。同样可以使用所说的溶剂的混合物。优选使用DMSO或者DMF。

对于方法步骤（X）→（XI）的惰性溶剂是，例如，醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者水。也可以使用所述的溶剂的混合物。优选使用甲醇，乙醇，甲苯或者水。

对于方法步骤（X）→（XI）和（XI）→（I-G），作为碱，通常的无机或者有机碱是合适的。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯，碱金属醇盐，例如甲醇钠或者甲醇钾，乙醇钠或者乙醇钾或者叔-丁醇钠或者叔-丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾，氨化物，例如氨基钠，双（三甲基甲硅烷基）氨基锂或双（三甲基甲硅烷基）氨基钾或者二异丙基氨基锂，或者有机胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，1,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯（DBN），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或者1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO^®）。优选使用三乙胺或者吡啶或者叔-丁醇钾。

方法步骤（XI）→（I-G）特别优选在叔-丁醇钾存在的情况下在DMF中进行。

方法步骤（X）→（XI）通常在从+30℃到+100℃温度范围，优选在+50℃-+80℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

方法步骤（XI）→（I-G）通常在从-10℃到+50℃温度范围，优选在0℃到+30℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

方法步骤（XI）+（XII-1）→（I-E1）根据方法步骤（II）+（III）→（I）所述的偶合条件在酸的反应情况下进行。

当羧酸酐反应时，对于方法步骤（XI）+（XII-1）→（I-E1）合适的惰性溶剂包括醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。

在方法步骤（XI）+（XII-1）→（I-E1）中羧酸酐的反应在合适的碱，例如有机胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或者1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO^®）存在的情况下进行。优选使用三乙胺。

使用羧酸酐的方法步骤（XI）+（XII-1）→（I-E1）通常在从+20℃到+120℃温度范围，优选在+50℃到+80℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

方法步骤（VII）+（VIII）→（I-C2）和（XI）+（XII-2）→（I-E2）可以有和没有溶剂地进行。这里合适的惰性溶剂的例子包括醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。

对于方法步骤（VII）+（VIII）→（I-C2）和（XI）+（XII-2）→（I-E2）合适的路易斯酸的例子包括三氟化硼-乙醚配合物，硝酸铈（IV）铵（CAN），二氯化锡（II），高氯酸锂，氯化锌（II），氯化铟（III）或者溴化铟（III）。优选使用三氟化硼-乙醚配合物。在该反应中，路易斯酸可以以0.2到2.0mol，优选0.7到1.2mol的量使用，基于1mol式（II）化合物。

方法步骤（VII）+（VIII）→（I-C2）和（XI）+（XII-2）→（I-E2）通常在从+20℃到+120℃温度范围，优选在+50℃到+80℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

对于反应（XI）→（I-G）惰性溶剂的例子是醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者其它的溶剂，例如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用所述的溶剂的混合物。优选使用甲苯或者DMF。

在方法步骤（X）→（I-F）中，在氯化铵或者叠氮基三甲基硅烷存在的情况下特别合适的叠氮试剂是叠氮化钠。后面的反应在催化剂存在的情况下进行可能是有利的。特别适于该目的的是化合物，例如二-正-丁基氧化锡，三甲基铝或者溴化锌。优选使用叠氮基三甲基硅烷结合二-正-丁基氧化锡。

反应（X）→（I-F）通常在从+50℃到+150℃温度范围，优选在+60℃到+110℃下进行。该反应可以在标准大气压，升压或者减压（例如从0.5到5巴）下进行。该操作通常在大气压下进行。

本发明的化合物的制备可以通过以下合成图解说明：

图解 1

图解 2

图解 3

。

式（II）化合物可以通过碱诱导的5-芳基-2,4-二氢-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的烷基化以产生N² -取代的化合物和随后的酯水解获得（参见图解4）。

图解 4

。

或者，N²-取代的化合物还可以由文献已知的N-（烷氧基羰基）芳基硫代酰胺[参见，例如M. Arnswald，W.P. Neumann，J. Org. Chem. 58（25），7022-7028（1993）；E.P. Papadopoulos，J. Org. Chem. 41（6），962-965（1976）]，通过与肼基酯反应和随后在该三唑酮的N-4烷基化制备（图解5）：

图解 5

。

式（IV）化合物可以从羰酰肼（carboxylic hydrazide）开始通过与异氰酸酯或者氨基甲酸硝基苯酯反应和随后的碱诱导的中间体氨基脲的环化制备（图解6）：

图解 6

。

式（III）化合物可商购，由文献已知或者可以如同例如在以下合成图解7和8中所示制备：

图解 7

图解 8

式（VI）和（X）化合物可以类似于方法[A]和WO 2007/134862制备。

或者，式（X）化合物还可以通过式（VI-1）羧酸反应以产生相应的酰胺，以及随后的脱水制备（参见图解9）。

图解 9

[a):35%浓度NH₃ (含水的), EDC, HOBt, DMF; b): (CF₃CO)₂O,吡啶, THF]。

式（V），（VIII），（IX），（XII-1）和（XII-2）化合物可多种方式商购，由文献已知，或者可以类似于由文献已知的方法（对于（V）参看，例如，WO 2007/134862），或者如在本实验部分中描述制备。

更进一步地，本发明的化合物还可以任选地通过单独的取代基，特别是在R¹和R³下列出的那些的官能团的转化，从根据以上方法获得的式（I）化合物开始制备。这些转化根据本领域技术人员已知的通常方法进行，并且包括反应，例如，亲核和亲电取代，氧化，还原，氢化，过渡金属催化的偶联反应，消除，烷基化，胺化，酯化，酯裂解，醚化，醚裂解，特别是甲酰胺的形成，和暂时的保护基的引入和去除。

根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和/或治疗人和动物的各种疾病和疾病诱导的状态。

根据本发明的化合物是强有力的选择性的双V1a/V2受体拮抗剂，其抑制体外和体内的血管升压素活性。

根据本发明的化合物特别适于预防和/或治疗心血管的疾病。关于这一点，例如和优选以下作为目标适应症提到：急性和慢性心功能不全，高动脉压，冠心病，稳定型和不稳定型心绞痛，心肌局部缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房性和室性心律失常，暂时性和缺血性发作，中风，炎性心血管疾病，外周和心血管疾病，外周循环疾病，动脉肺动脉高压，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞疾病，水肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或者心功能不全有关的水肿，和例如血栓溶解治疗，经皮-腔内血管成形术（PTA），腔内冠状动脉血管成形术（PTCA），心脏移植和旁路术后的再狭窄。

在本发明意义上，术语心功能不全还包括更特定的或者相关的疾病形式，例如右心功能不全，左心功能不全，全身性不全，缺血性心肌炎，扩张性心肌炎，先天性心室缺陷，心脏瓣膜缺陷，伴随心脏瓣膜缺陷的心功能不全，二尖瓣狭窄，二尖瓣不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣不全，混合心脏瓣膜缺陷，心肌炎症（心肌炎），慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心功能不全，醇-毒性心肌炎，心脏存储疾病，舒张性心功能不全和心脏收缩性心功能不全。

此外，根据本发明的化合物适于用作治疗水肿的利尿剂和用于电解质疾病，特别是用于高容量性低钠血症和正常容量性低钠血症。

根据本发明的化合物还适于预防和/或治疗多囊肾疾病（PCKD）和ADH分泌异常综合征（SIADH）。

另外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗慢性间质性肝炎，腹水，糖尿病和糖尿病性并发症，例如神经病和肾病，急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全。

更进一步地，根据本发明的化合物适于预防和/或治疗中枢性神经紊乱，例如焦虑状态和抑郁症，青光眼和癌，特别是肺肿瘤。

此外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗炎性疾病，气喘疾病，慢性-阻塞性呼吸道疾病（COPD），痛状态，前列腺肥大，失禁，膀胱炎，膀胱活动亢进，肾上腺疾病，例如嗜铬细胞瘤和肾上腺性卒中，肠疾病，例如克罗恩病和腹泻，或者月经紊乱，例如痛经或者子宫内膜异位。

本发明更进一步的目的是根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。

本发明进一步的目的是根据本发明的化合物在治疗和/或预防急性和慢性心功能不全，高容量性低钠血症和正常容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿，和ADH分泌异常综合征（SIADH）的方法中的应用。

本发明进一步的目的是根据本发明的化合物用于制备用来治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。

本发明进一步的目的是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。

根据本发明的化合物可以单独使用或者如有必要与其它的活性物质结合使用。本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它的活性物质，特别用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。作为适用于此的组合活性物质，例如和优选可以提到以下：

● 有机硝酸酯和NO供体，例如，硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山梨醇酯，脉心导敏或者SIN-1，和吸入的NO；

● 利尿剂，特别是袢利尿剂和噻嗪类和类似噻嗪的利尿剂；

● 增强肌肉收缩活性的化合物，例如强心苷（地高辛），和β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，如异丙基肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；

● 抑制环磷酸鸟苷（cGMP）和/或环腺苷酸（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1，2，3，4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和和他达那非，和PDE 3抑制剂，例如氨利酮和米力农；

● 钠尿肽，例如“心房钠尿肽”（ANP，阿那立肽），“B型钠尿肽”或者“脑钠尿肽”（BNP，奈西立肽），“C型钠尿肽”（CNP）和尿利钠激素；

● 钙敏化剂，例如和优选左西孟旦；

● 鸟苷酸环化酶的非NO-依赖性和非血-依赖性活化剂，例如，特别是在WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

● 鸟苷酸环化酶的非NO-依赖性但血-依赖性刺激物，例如，特别是riociguat和在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

● 人嗜中性弹性蛋白酶（HNE）的抑制剂，例如西维来司他或者DX-890（reltran）；

● 抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特别是索拉非尼，伊马替尼，吉非替尼和厄洛替尼；

● 影响心的能量代谢的化合物，例如和优选，乙莫克舍，二氯乙酸酯，雷诺嗪或者三甲氧苄嗪；

● 具有抗血栓药作用的药剂，例如和优选来自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质；

● 降血压活性物质，例如和优选来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α受体阻滞剂，β受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂和ρ-激酶抑制剂；和/或

● 活性物质改进的脂肪代谢，例如和优选来自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂，聚没食子酸吸附剂，没食子酸再吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂，例如和优选利尿磺胺，布美他尼，托拉塞米，苄氟噻嗪，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，二氯苯磺胺，甲醋唑胺，甘油，异山梨醇，甘露糖醇，阿米洛利或者三氨蝶呤结合服用。

具有抗血栓药作用的药剂优理解为意思是选自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质的化合物。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选希美加群，美拉加群，比伐卢定或者克赛结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或者阿昔单抗结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班（BAY 59-7939），DU-176b，阿哌沙班，奥米沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾屈肝素，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量（LMW）肝素衍生物结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素结合服用。

降血压药剂优选理解为意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α受体阻滞剂，β受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，ρ-激酶抑制剂和利尿剂的化合物。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或者地尔硫

结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，奎诺普利，培哚普利或者群多普利结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管肽酶抑制剂，中性内肽酶（NEP）结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，达卢生坦，安立生坦或者司他生坦结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑，SPP-600或者SPP-800结合服用。

在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与α-1受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗咯尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他索洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选螺旋内酯或者依普利酮，坎利酮或者坎利酸钾结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ρ-激酶抑制剂，例如和优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或者BA-1049结合服用。

脂肪代谢-改性剂优选理解为意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚没食子酸吸附剂，没食子酸再吸收抑制剂，脂酶抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂的化合物。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选，达塞曲匹（dalcetrapib），BAY 60-5521，anacetrapib或者CETP-疫苗（CETi-1）结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3），CGS 23425或者axitirome（CGS 26214）结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛弗斯特丁，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀或者匹伐他汀结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，甲亚油酰胺，帕替麦布，伊鲁麦布或者SMP-797结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选，英普他派，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选匹格列酮或者罗格列酮结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Δ激动剂，例如和优选，GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米，替奎安或者帕马喹结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚没食子酸吸附剂，例如和优选消胆胺，考来替泊，colesolvam，考来胶或者colestimid结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与没食子酸再吸收抑制剂，例如和优选，ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白（a）拮抗剂，例如和优选吉卡宾钙（CI-1027）或者烟酸结合服用。

本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的，无毒的，药物合适的添加剂的药物，和它们对于上述目的的应用。

根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，表皮，经皮，结膜或者耳途径或者作为植入物或者支架服用。

对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的服用形式服用。

对于口服，根据现有技术水平起作用的迅速地和/或以改进的方式释放根据本发明的化合物的服用形式，其包含以结晶的和/或无定形和/或溶解的形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无涂层的或者糖衣片剂，例如具有耐胃液的或者延迟溶解或者不溶的涂层，其控制根据本发明的化合物的释放），在口腔中迅速地崩解的片剂，或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊（例如硬的或者软的明胶胶囊），糖衣丸，颗粒，丸剂，粉剂，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液，是合适的。

肠胃外投药可以省略吸收步骤（例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内服用）或者涉及吸收（例如肌肉内，皮下，皮内，经皮或者腹内服用）地进行。适合于肠胃外投药的服用形式包括用于以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌的粉末形式的注射剂和输注剂。

对于其它的给药途径，例如吸入制剂（包括粉末吸入器和雾化器），滴鼻剂，溶液或者喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，口服的或者眼用的制剂，阴道胶囊，水悬浮液（洗液，可动摇的混合物），亲油性的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型（例如膏药），乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架是合适的。

口服或者肠胃外投药法，特别是口服和静脉内服用，是优选的。

根据本发明的化合物可以转化成所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的添加剂混合进行。这些添加剂包括载体（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散剂或者润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成和天然聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）和香料/或调味剂。

通常，在肠胃外投药中为获得有效结果已经已经发现服用大约0.001-10mg/kg，优选大约0.01-1mg/kg体重的量是有利的。在口服中，剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20 mg/kg和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。

不过有时必须偏离所说的量，即取决于体重，给药途径，个体对活性物质的反应，制剂的性质和服用发生的次数或者间隔。因此有时服用少于上述的最低数量可能是足够的，而在其它情况下必须超过所述的上限。如果服用更大的量，整个一天内可能将这些划分成几个单独的的服用是可行的。

以下实施例阐明本发明。本发明不局限于该实施例。

除非另有说明，在下面试验和实施例中所述的百分比是重量百分比，份是重量份，并且关于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度信息各自基于体积。

A. 实施例

缩写：

BOC 叔-丁氧基羰基

CI 化学电离（在MS中）

DCI 直接化学电离（在MS中）

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDC N'-（3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

eq. 当量

ESI 电喷射离子化（在MS中）

GC/MS 气相色谱-质谱联用

sat. 饱和的

h 小时

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物

HPLC 高压，高效液相色谱

HV 高度真空

LC/MS 液相色谱-质谱联用

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 六甲基二硅氮基氨基锂

min(s) 分钟

MS 质谱

MTBE 甲基叔丁醚

NMR 核磁共振波谱法

rac 消旋的/消旋体

R_f 保留因子（在在硅胶上的薄层色谱中）

RT 室温

R_t 保留时间（在HPLC中）

THF 四氢呋喃

TMOF 原甲酸三甲酯

UV 紫外分光法

v/v （溶液的）体积与体积比。

LC/MS，HPLC和GC/MS方法：

方法 1 ：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→3.0min 5%A→4.0min 5%A→4.01min 90%A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法 2 ：MS仪器类型：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.01min 100%A（流量2.5ml）→5.00min 100%A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

方法 3 ：仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 × 1mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→1.5min 10%A→2.2min 10%A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm。

方法 4 ：仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 × 1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法 5 ：仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 × 1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法 6 ：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 90%A→2.5min 30%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法 7 ：（制备HPLC）：柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm × 40mm；洗脱液：A=水，B=乙腈；程序：0-6min：5%B；6-27min：梯度5%至95%B；27-43min：95%B；43-45min：5%B。流速：50ml/min；柱温：RT；UV检测：210nm。

方法 8 ：（手性制备HPLC）：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺）的手性稳定的硅胶相；柱：600mm × 30mm，流速：50ml/min，温度：24℃；UV检测器260nm。洗脱液：异己烷/乙酸乙酯50：50。

方法 9 ：（分析制备 HPLC ）：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺）的手性稳定的硅胶相；柱：250mm × 4.6mm，洗脱液：乙酸乙酯100%，流速：2ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。

方法 10 （制备 HPLC ）：柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNo. 3331，250mm × 30mm。洗脱液A：在水中0.1%甲酸，洗脱液B：乙腈；流速：50ml/min。程序：0-3min：10%B；3-27min：梯度至95%B；27-34min：95%B；34.01-38min：10%B。

方法 11 ：（手性制备 HPLC ）：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-L-亮氨酸-（+）-3-蒎烷甲基酰胺（pinanmethylamid））的手性固定的硅胶相；柱：600mm × 30mm，流速：80ml/min，温度：24℃；UV检测器265nm。各种洗脱液：

方法 11a：洗脱液：100%乙酸乙酯

方法 11b：洗脱液：梯度从异己烷/乙酸乙酯40：60到100%乙酸乙酯0-15min；15-25min：100%乙酸乙酯。

方法 11c：洗脱液：异己烷/乙酸乙酯10：90。

方法 12 ：（手性分析的 HPLC ）：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-L-亮氨酸-（+）-3-蒎烷甲基酰胺）的手性固定的硅胶相；柱：250mm × 4.6mm，温度24℃；UV检测器265nm。流速：2ml/min。各种洗脱液：

方法 12a：洗脱液：100%乙酸乙酯，

方法 12b：洗脱液：异己烷/乙酸乙酯50：50。

方法 13 ：（制备 HPLC ）：柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm × 30mm；洗脱液：A=水，B=乙腈；梯度：0.0min 10%B，3min到30min：梯度10%到95%B，42min 95%B，42.01min 10%B，45min 10%B；流速：50ml/min；柱温：RT；UV检测：210nm。

方法 14 （制备 HPLC ）：柱：Reprosil C18，10μm，SNo. 3500，250mm × 30mm。洗脱液A：在水中0.1%甲酸，洗脱液B：甲醇；流速：50ml/min。程序：0-4.25min：40%B；4.25-4.50min：梯度到60%B；4.50-17min：梯度到100%B；17-19.50min：100%B；19.51-19.75min：梯度到40%B 19.75-20.5min：40%B。

方法 15 （制备 HPLC ）：柱：Reprosil C18，10μm，SNo. 3500，250mm × 30mm。洗脱液A：在水中0.1%甲酸，洗脱液B：乙腈；流速：50ml/min程序：0-6min：10%B；6-27min：梯度到95%B；27-43min：95%B；43.01-44min：10%B。

初始化合物和中间体：

实施例1A

N-（{2-[（4-氯苯基）羰基]肼基}羰基）甘氨酸乙酯

在50℃下加入12.95g（75.9mmol）4-氯苯肼在50ml无水THF中的悬浮液并与10.0g（77.5mmol）2-异氰酸根基乙酸乙酯在100ml无水THF中的溶液逐滴混合。首先形成溶液，和然后产生沉淀。添加结束后，混合物在50℃下再搅拌2h，然后在RT下静止过夜。结晶通过过滤分离，用少量乙醚洗涤并在HV中干燥。这产生21.43g（理论的89%）标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.13 min; m/z = 300 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 10.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.88 (br.s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)。

实施例2A

[3-（4-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸

21.43g（67.93mmol）来自实施例1A的化合物与91ml 3N氢氧化钠水溶液混合并在回流下加热过夜。冷却到RT后，混合物通过缓慢添加大约20%浓度盐酸调整到pH 1。沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并在60℃下在减压下干燥。产率：17.55g（理论的90%，大约88%纯度）。

LC/MS [方法1]: R_t = 0.94 min; m/z = 254 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 13.25 (br.s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H)。

实施例3A

5-（4-氯苯基）-4-（3,3,3-三氟-2-氧代丙基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（或者，以水合物形式：5-（4-氯苯基）-4-（3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮）

或

5g（16.36mmol）来自实施例2A的化合物在氩下在200ml吡啶中溶解和然后与17.18g（81.8mmol）三氟醋酐混合。这里，温度升到大约35℃。30min后，吡啶在旋转蒸发器上除去并且残余物用1.5L 0.5N盐酸稀释。该混合物加热到70℃和然后趁热过滤。固体用少量水洗涤。全部滤液用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用水，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在HV下干燥。产率：3.56g（理论的68%）以水合物形式的标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.51 min; m/z = 306 (M+H)⁺ 和 324 (M+H)⁺(酮和水合物)

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 12.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s, 2H), 7.61 (d, 2H), 3.98 (s, 2H)。

实施例4A

5-（4-氯苯基）-4-（3,3,3-三氟-2-羟基丙基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

3.56g（11mmol）来自实施例3A的化合物溶于100ml甲醇并伴随用冰冷却与3.75g（99mmol）氢化硼钠混合（气体逸出）。1.5h后，慢慢地加入200ml 1M盐酸。在旋转蒸发器上除去甲醇并且残余物用500ml水稀释并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相是用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在HV下干燥。这产生3.04g（理论的90%）标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 1.80 min; m/z = 308 (M+H)⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 12.11 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H)。

实施例5A

[3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-（3,3,3-三氟-2-羟基丙基）-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯

3.04g（9.9mmol）来自实施例4A的化合物溶于100ml乙腈并与1.07g（9.9mmol）氯乙酸甲酯，2.73g（19.8mmol）碳酸钾和一小勺尖的碘化钾混合。反应混合物在回流下加热1h，静止冷却到RT并过滤。滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物在HV中干燥。产率：3.70g（理论的89%）大约90%纯度的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.10 min; m/z = 380 (M+H)⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H)。

来自实施例5A的消旋化合物通过制备HPLC在手性相上拆分成它的对映异构体实施例6A和实施例7A，如在WO 2007/134862中描述。

柱：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-L-异白氨酸-3-戊酰胺）的手性硅胶相，430mm × 40mm；洗脱液：步骤梯度异己烷/乙酸乙酯1：1→乙酸乙酯→异己烷/乙酸乙酯1：1；流速：50ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm。

以这种方式由3.6g来自实施例5A的消旋化合物（溶于27ml乙酸乙酯和27ml异己烷并通过柱分离成三份）产生1.6g对映异构体1，其是首先洗脱的（实施例6A），和1.6g对映异构体2，其是随后洗脱的（实施例7A）。

实施例6A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯（对映异构体I）

首次-洗脱的来自实施例5A的消旋体拆分的对映异构体。

R_t = 3.21 min [柱：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-L-异白氨酸-3-戊酰胺）的手性硅胶相，250mm × 4.6mm；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1：1；流速：1ml/min；UV检测：260nm]。

实施例7A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2R）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯（对映异构体II）

最后-洗脱的来自实施例5A的消旋体拆分的对映异构体。

R_t = 4.48 min [柱：基于选择剂聚（N-甲丙烯酰-L-异白氨酸-3-戊酰胺）的手性硅胶相，250mm × 4.6mm；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1：1；流速：1ml/min；UV检测：260nm]。

实施例8A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基）乙酸

来自实施例6A的对映体纯的酯（1.6g，4.21mmol）溶于77ml甲醇并且与17ml氢氧化锂在水中的1M溶液混合。混合物在RT下搅拌1h和然后在旋转蒸发器上浓缩。残余物用100ml水稀释并使用1N盐酸酸化到pH 1-2。沉淀产物通过过滤分离，依次用水和环己烷洗涤并吸干。在HV中进一步干燥后，获得标题化合物（1.1g，理论的71%）。

[α]_D ²⁰ = +3.4° (甲醇, c = 0.37 g/100 ml)

LC/MS [方法1]: R_t = 1.51 min; m/z = 366 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。

实施例9A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2R）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

以实施例8A类似的方式，获得来自实施例7A的标题化合物。

[α]_D ²⁰ = -4.6° (甲醇, c = 0.44 g/100 ml)

LC/MS [ 方法1]: R_t = 1.53 min; m/z = 366 (M+H)⁺

实施例10A

（2R）-2-[（{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰）氨基]-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙酸

3.77g（10.3mmol）的来自实施例8A的化合物和在60ml DMF中的1.47g HOBt（10.31mmol）与1.98g（10.31mmol）EDC混合并且搅拌20分钟。向3.06g（11.35mmol）（2R）-2-氨基-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙酸盐酸盐（来自Netchem，New Brunswick，NJ 08901，美国）和2.16ml（12.4mmol）N,N-二异丙基乙胺在60ml DMF中的悬浮液中滴加产生的溶液。接着添加，混合物在RT下再搅拌1小时，然后与500ml 0.5N盐酸混合并且用乙酸乙酯提取三次合并的有机相连续用水洗涤三次和用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，然后通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生6.60g（理论的88%，纯度80%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.22 min; MS [ESpos]: m/z = 581 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.85 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.81 (m, 4H), 8.80 (s, 1H), 13.11 (br. s., 1H)。

实施例11A

（2R）-2-[（{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基）氨基]-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙酰胺

3.44g（4.20mmol）的来自实施例10A的化合物和在40ml DMF中的1.02g HOBt（7.57mmol）与1.45g（7.57mmol）EDC混合并且搅拌30分钟。向氨溶液（在水中35%，45ml）中滴加产生的溶液。接着添加，混合物在RT下搅拌20分钟和然后在旋转蒸发器上浓缩。残余物与500ml水混合并且每次用250ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相连续用1M盐酸洗涤两次，用水洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯（方法7）。产物在高度真空下干燥。这产生2.30g（理论的94%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.21 min; MS [ESpos]: m/z = 580 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.88 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.61 – 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.78 (m, 4H), 8.63 (s, 1H)。

实施例12A

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（1R）-1-氰基-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}乙酰胺

200mg（0.345mmol）量的来自实施例11A的化合物溶于4ml无水THF，与61μl吡啶（0.76mmol）和然后与102μl三氟醋酐（0.72mmol）混合，并且产生的混合物在RT下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生157mg（理论的81%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.32 min; MS [ESpos]: m/z = 562 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.88 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.71 - 7.76 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 9.58 (s, 1H)。

实施例13A

N-{（2R）-1-氨基-1-（羟基亚氨基）-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙-2-基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺

110mg（196μmol）量的来自实施例12A的化合物用在2.9ml DMSO中的68mg（0.98mmol）盐酸羟胺和136μl三乙胺（0.98mmol）溶解并且混合物在75℃下搅拌过夜。冷却到RT后，加入水并且混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在少量DMSO中吸收并产物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生43mg（理论的37%）标题化合物。

LC-MS [方法 3]: R_t = 1.19 min; MS [ESpos]: m/z = 595 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.79 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.53 – 4.62 (m, 2H), 5.52 - 5.58 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.51 - 7.69 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。

实施例14A

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（2R）-1-肼基-1-氧代-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙-2-基}乙酰胺

156mg（0.27mmol）量的来自实施例10A的化合物溶于2ml乙腈，与72mg（0.38mmol）EDC和54mg（0.38mmol）HOBt混合并在RT下搅拌20分钟。向26μl（0.54mmol）水合肼和6.8μl（67μmol）环己烯在2ml乙腈中的预先冷却到0℃的溶液中滴加产生的溶液。接着添加，混合物再搅拌30分钟，与2ml 1N盐酸混合和通过制备HPLC分离（方法10）。在旋转蒸发器上浓缩合适的级分并在高度真空下干燥。这产生100mg（理论的63%）标题化合物。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.22 min; MS [ESneg]: m/z = 595 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.86 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 7.70 - 7.79 (m, 4H), 8.67 (s, 1H), 9.21 (br. s., 1H)。

实施例15A和16A：

类似于WO 2007/134862（实施例509）制备以非对映异构体混合物形式的化合物N-2-氨基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基-乙酰胺并且通过在手性固相上层析拆分成它的非对映异构体（方法11a）。在实施例15A下描述了首次-洗脱的非对映异构体（非对映异构体1）。在实施例16A下描述了最后-洗脱的非对映异构体（非对映异构体2）。通过X-射线结构分析弄清非对映异构体的绝对立体化学。

实施例15A

N-{（1S）-2-氨基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺（非对映异构体1）

首先-洗脱的非对映异构体来自N-2-氨基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基-乙酰胺的色谱分离（方法11a）。绝对构型通过X-射线结构分析测定。

手性分析的HPLC[方法12a]: R_t = 2.65 min.

LC-MS [方法5]: R_t = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 566 (M+H)⁺

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.58 – 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 8.99 (d, 1H)。

实施例16A

N-{（1R）-2-氨基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺（非对映异构体2）

来自N-2-氨基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基-乙酰胺的色谱分离（方法11a）的最后洗脱的非对映异构体。

手性分析的HPLC[方法12a]: R_t = 3.69 min.

LC-MS [方法5]: R_t = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 566 (M+H)⁺

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.53 - 4.67 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.99 (d, 1H)。

实施例17A

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（S）-氰基-[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺

400mg（0.71mmol）来自实施例15A的化合物（S,S-非对映异构体）在8ml无水THF中的溶液在RT下与126μl吡啶（1.56mmol）混合，然后与210μl三氟醋酐（1.48mmol）混合。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生400mg标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.32 min; MS [ESpos]: m/z = 548 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): d [ppm]= 3.84 (dd, 1H), 3.94 - 4.01 (m, 1H), 4.23 - 4.37 (m, 1H), 4.61 (q, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.70 – 7.79 (m, 3H), 7.80 - 7.87 (m, 3H), 9.60 (d, 1H)。

实施例18A

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（R）-氰基-[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺

由340mg（0.60mmol）来自实施例16A的化合物，和实施例17A类似，获得268mg（理论的81%）标题化合物。

LC-MS [方法1]: R_t = 2.16 min; MS [ESpos]: m/z = 548 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 9.61 (d, 1H)。

实施例19A

{（苯基磺酰基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}-氨基甲酸叔-丁酯

在110ml甲醇/水1：2中加入4.49g（38.29mmol）量的氨基甲酸叔-丁酯和12.57g（76.57mmol）苯亚磺酸钠并且相继与10g（57.43mmol）3-（三氟甲基）苯甲醛和2.87ml（76.09mmol）甲酸混合。混合物在RT下搅拌30h。沉淀产物通过过滤分离，相继用水和乙醚洗涤并吸干。进一步在HV中干燥产生11.2g（理论的47%）标题化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] = 8.86 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 1.18 (s, 9H)。

实施例20A

{（E）-[3-（三氟甲基）苯基]甲叉基}氨基甲酸叔-丁酯

10.88g（78.73mmol）量的碳酸钾在HV中热干燥，并且，冷却后，与127ml THF和与5.45g（13.12mmol）来自实施例19A的磺酰化合物混合。混合物在氩下加热回流16小时。混合物冷却到RT，通过硅藻土过滤并再用THF洗涤。滤液在旋转蒸发器上浓缩和然后在HV中干燥。残余物相当于标题化合物：3.63g（理论的100%）。

MS [方法7]: m/z = 274 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 8.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 1.52 (s, 9H)。

实施例21A

{1,3-噁唑-2-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

222mg（3.22mmol）噁唑在20ml THF的溶液，冷却到-78℃，慢慢地逐滴与2.20ml正-丁基锂溶液（在己烷中1.6M，3.51mmol）混合。接着添加，无色溶液在-78℃下再搅拌30分钟，然后逐滴地与800mg（2.93mmol）来自实施例20A的化合物在10ml THF中的溶液混合。混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后暖至RT，没有冷却浴。30分钟后，它再次被冷却到-20℃并且该反应通过添加5ml 10%浓度氯化铵水溶液停止。加入150ml量的水，并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生382mg（理论的35%）作为无色油的标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.10 min; MS [ESneg]: m/z = 341 (M-H)^-

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.39 (br. s., 9H), 5.84 (d, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)。

实施例22A

1-（1,3-噁唑-2-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]甲胺盐酸盐（消旋体）

在8ml二氯甲烷中的345mg（1.01mmol）量的来自实施例21A的化合物与8ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液混合并且在RT下搅拌2小时。在旋转蒸发器上除去挥发性的组分并且残余物在高度真空下干燥。这产生281mg（理论的100%）标题化合物。

LC-MS [方法5]: R_t = 0.54 min; MS [ESpos]: m/z = 243 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.83 (br. s., 1H), 7.71 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.07 (br. s., 3H)。

实施例23A

{2-肼基-2-氧代-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

640mg（DL）-[（叔-丁氧基羰基）氨基][3-（三氟甲基）苯基]乙酸（2.0mmol）在4ml乙腈中的溶液与500mg（2.61mmol）EDC和352mg（2.61mmol）HOBt混合并在RT下搅拌20分钟。向水合肼（195μl，4.01mmol）和环己烯（40.6mg，0.49mmol）在2ml乙腈中预先冷却到0℃的溶液中滴加产生的溶液。全部反应混合物搅拌30分钟和然后与50ml水混合。在旋转蒸发器上除去乙腈。剩余含水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用2M碳酸钠水溶液，饱和的氯化钠水溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生652mg（理论的98%）标题化合物。

LC-MS [方法2]: R_t = 1.90 min; MS [ESpos]: m/z = 334 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 5.23 (d, 1H), 7.53 - 7.67 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.41 - 9.47 (m, 1H)。

实施例24A

{（5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

300mg（0.9mmol）来自实施例23A的化合物和95mg（0.9mmol）溴化氰在8ml甲醇中的溶液在60℃下搅拌过夜。当LC-MS检查已经显示不完全反应时，进一步加入32mg溴化氰并且混合物加热到60℃再维持4小时。冷却后，在旋转蒸发器上除去挥发性的组分。残余物溶于少量DMSO并且通过制备HPLC提纯（方法10）。标题化合物在高度真空下干燥：107mg（理论的33%）。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.06 min; MS [ESpos]: m/z = 359 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 6.03 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.27 (d, 1H)。

实施例25A

5-{氨基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-胺盐酸盐（消旋体）

107mg（0.30mmol）量的来自实施例24A的化合物在5ml二氯甲烷和5ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液中在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。它相当于标题化合物（99mg，理论的100%）。

LC-MS [方法2]: R_t = 0.95 min; MS [ESpos]: m/z = 259 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 6.07 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 2H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.44 (br. s., 3H)。

实施例26A

{（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

在2ml DMF和6ml二氯甲烷中的319mg量的（DL）-[（叔-丁氧基羰基）氨基][3-（三氟甲基）苯基]乙酸（1.0mmol）与162mg（1.2mmol）HOBt，230mg（1.2mmol）EDC，89mg（1.2mmol）N-羟基乙脒和261μl N,N-二异丙基乙胺混合并且反应混合物在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去二氯甲烷并且剩余混合物用乙酸乙酯稀释。该有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在4ml吡啶中加热回流30分钟，然后冷却到RT。在旋转蒸发器上除去吡啶并且残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生237mg（理论的66%））标题化合物。

LC-MS [方法1]: R_t = 0.95 min; MS [ESneg]: m/z = 356 (M-H)^-

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.40 (s, 9H), 2.26 - 2.35 (m, 3H), 6.29 (d, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)。

实施例27A

1-（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]甲胺盐酸盐（消旋体）

200mg（0.56mmol）量的来自实施例24A的化合物在6ml二氯甲烷和6ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液中在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。它相当于标题化合物（165mg，理论的100%）。

LC-MS [方法1]: R_t = 0.95 min; MS [ESpos]: m/z = 258 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.42 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.58 (br. s., 3H)。

实施例 28A

{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

在-78℃下，344mg（1.83mmol）2-溴-6-甲氧基吡啶在15ml THF的溶液慢慢与1.26ml正-丁基锂（溶液，在己烷中1.6M，2.01mmol）混合。该橙色溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后与500mg（1.83mmol）来自实施例20A的化合物在5ml THF中的溶液逐滴混合。接着添加，混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后慢慢暖到RT。30分钟后，它再次冷却到-20℃，为了停止该反应添加5ml 10%浓度氯化铵水溶液。混合物用100ml水和20ml 2M碳酸钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生268mg（理论的33%）标题化合物（纯度85%（LC-MS））。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.52 min; MS [ESpos]: m/z = 383 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.40 (br. s., 9H), 3.81 (s, 3H), 5.88 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (d, 1H)。

实施例29A

1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]甲胺盐酸盐（消旋体）

268mg（0.60mmol）量的来自实施例28A的化合物在4.25ml二氯甲烷和4.25ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液中在RT下搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。它相当于标题化合物（237mg，根据LC-MS85%纯）。

LC-MS [方法2]: R_t = 1.50 min; MS [ESpos]: m/z = 266 (M+H-NH₂)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.98 (s, 3H), 5.79 - 5.86 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.99 (br. s., 3H)。

实施例30A

{[3-（三氟甲基）苯基]（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基）甲基}氨基甲酸叔-丁酯（消旋体）

319mg（0.73mmol）4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑在7ml二氯甲烷中的溶液在RT下与122μl乙基溴化镁在乙醚（0.37mmol）中的3M溶液混合。30分钟后，加入100mg（0.37mmol）来自实施例20A的化合物。反应混合物伴随搅拌过夜，然后与1ml 10%浓度氯化铵水溶液和20ml甲醇混合。通过过滤除去不能溶解的组分并且滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过制备HPLC分离（方法10）。这产生标题化合物（57mg，理论的27%）。

LC-MS [方法5]: R_t = 1.45 min; MS [ESpos]: m/z = 584 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.35 (br s, 9H), 5.74 (br d, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 6H), 7.29 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 9H), 7.49 - 7.61 (m, 4H), 7.75 (d, 1H)。

实施例31A

1-（1H-咪唑-4-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]甲胺二盐酸化物（消旋体）

57mg（98μmol）量的来自实施例30A的化合物在2ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液中在RT下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器上在高度真空下除去挥发性组分。残余物用乙醚搅拌。固体通过过滤分离，用少量乙醚洗涤和在高度真空下干燥，并且相当于标题化合物（29mg，理论的95%）

LC-MS [方法5]: R_t = 0.33 min; MS [ESneg]: m/z = 240 (M-H)^-

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.94 (br. s., 1H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 9.41 (br. s., 3H), ca. 14.1 ppm (非常宽, 2H)。

实施例32A

N-{（2Z）-2-氨基-2-（羟基亚氨基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

634mg（9.1mmol）量的盐酸羟胺溶于25ml DMSO并伴随搅拌与1.27ml（9.1mmol）三乙胺混合。10分钟后，通过过滤除去产生的沉淀并且滤液与1.00g（1.83mmol）来自实施例17A的化合物混合。反应混合物加热到75℃维持2个小时，然后静止冷却到RT并且用乙酸乙酯稀释。有机相然后用水洗涤三次和用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次。有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在高度真空下干燥。这产生1.02g（理论的79%）大约82%纯度（LC-MS）的标题化合物。

LC-MS [方法2]: R_t = 2.11 min; MS [ESpos]: m/z = 581 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.77 - 3.88 (dd, 1H), 3.92 - 4.06 (br d, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.56 - 4.60 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 5.65 (br. s., 2H), 6.88 - 6.94 (m (2 d,每种非对映异构体1 d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 5H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 8.89 (d, 1H), 9.30 (br. s., 1H)。

实施例33A

3-[（{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基）氨基]-3-（2-氟苯基）丙酸甲酯（非对映异构体混合物）

50mg（0.14mmol）来自实施例8A的化合物溶于1ml DMF，与34mg（0.18mmol）EDC和与22mg（0.16mmol）HOBt混合，并且在室温下再搅拌10分钟。然后加入35mg（0.15mmol）3-氨基-3-（2-氟苯基）丙酸甲酯盐酸盐和20μl（0.15mmol）三乙胺并且混合物伴随搅拌在室温下静止16h。为了后处理，它与10ml水混合并用10ml乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法13]。这产生47mg（理论的63%）目标化合物。

LC-MS [方法3] R_t = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 2.80 - 2.96 (m, 2H), 3.53 和 3.58 (2s, 3H), 3.93 - 4.12 (m, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 3H), 5.05 (t, 1H), 5.56 - 5.67 (m, 1H), 6.98 - 7.24 (m, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.70 (d, 2H). (非对映异构体混合物的偶合信号组的部分分辨)。

实施例34A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（1E）-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

在RT下280mg（0.74mmol）量的来自实施例7A的化合物连同108.1mg（0.89mmol）在5.3ml吡啶中的4-二甲基氨基吡啶一起加入，分批与0.31ml三氟甲磺酸酐（1.84mmol）混合并且搅拌12小时。吡啶在旋转蒸发器上除去并且残余物在乙腈和1N盐酸中吸收。它通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生230mg（理论的86%）干净的标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.14 min; m/z = 362 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。

实施例35A

{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（1E）-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基）乙酸

260mg（0.72mmol）量的来自实施例34A的化合物溶于5ml甲醇并与2.87ml（2.87mmol）氢氧化锂在水中的1M溶液混合。混合物在RT下搅拌1小时，然后用1N盐酸酸化并用DMSO稀释。全部溶液通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生215mg（理论的86%）干净的标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.03 min.; m/z = 348 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 13.31 (br. s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.19 (dd, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)。

实施例36A

[3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-（3,3,3-三氟丙基）-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸

1.2g（3.45mmol）来自实施例35A的化合物用150mg在碳上的铂（5%）在100ml甲醇中在常压下氢化过夜。催化剂通过过滤除去并在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过制备HPLC提纯（方法15）。合适的级分在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在HV中干燥：这产生945mg（理论的78%）干净的标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.88 min; m/z = 350 (M+H)⁺.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 13.14 (br. s., 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H)。

操作实施例：

实施例1

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（1R）-1-（5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}乙酰胺

在1ml DMF中加入90mg量的来自实施例13A的化合物（61μmol）并与5μl吡啶（67μmol）混合。反应溶液冷却到0℃，慢慢与8μl（8.3mg，61μmol）氯甲酸异丁酯混合并此后搅拌40分钟。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在高度真空下干燥。这产生30mg（40μmol）粗N-{（2R）-1-氨基-1-{[（异丁氧基羰基）氧基]亚氨基}-2-[3-（三氟甲基）苯基]丙-2-基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺。该中间体与1ml DMF和17.4mg（182μmol）叔-丁醇钠混合并在RT下搅拌过夜。反应混合物与1ml 1M盐酸混合。全部溶液通过制备HPLC分离（方法10）。这产生24mg（理论的64%）标题化合物。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.46 min; MS [ESpos]: m/z = 621 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.93 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.57 – 4.68 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 3H), 7.72 - 7.82 (m, 4H), 7.84 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.62 (s, 1H)。

实施例2

N-{（1R）-1-（5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺

100mg（0.168mmol）量的来自实施例14A的化合物和17.8mg（0.168mmol）溴化氰在1.5ml甲醇中合并并在60℃下搅拌4小时。然后进一步加入5.3mg（0.050mmol）溴化氰并在60℃下继续搅拌1小时。反应混合物用少量乙腈，DMSO和1ml 1M盐酸稀释并全部通过制备HPLC分离（方法10）。这产生60mg（理论的58%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.19 min; MS [ESpos]: m/z = 620 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.01 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.52 -4.63 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.78 (m, 5H), 9.11 (s, 1H)。

实施例3

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（1R）-1-（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}乙酰胺

150mg（0.26mmol）量的来自实施例10A的化合物，51mg（0.36mmol）HOBt，69mg（0.36mmol）EDC，27mg N-羟基乙脒和90μl（0.51mmol）N,N-二异丙基乙胺在3ml DMF和2.7ml二氯甲烷中在RT下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器上除去二氯甲烷并且剩余混合物用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在4ml吡啶中吸收并且溶液加热回流30分钟。冷却到RT后，在旋转蒸发器上除去挥发性的组分。残余物溶于少量DMSO/乙腈并且通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生96mg（理论的60%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.35 min; MS [ESpos]: m/z = 619 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.06 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.56 - 4.71 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 3H), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。

实施例4

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（1R）-1-（1H-四唑-5-基）-1-[3-（三氟甲基）苯基]乙基}乙酰胺

47.0mg（84μmol）量的来自实施例12A的化合物与2.1mg（8μmol）二-正-丁基氧化锡和19.3mg（167μmol）叠氮基三甲基硅烷在1ml甲苯中在回流下搅拌过夜。冷却到RT后，加入2ml甲醇并且混合物在RT下搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生30mg（理论的59%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.06 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 4.57 - 4.69 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.66 - 7.76 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 9.33 (s, 1H),大约16.3 (非常宽, 1H)。

实施例5

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{[5-（三氟甲基）-1,2,4-噁二唑-3-基][3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

在7ml二氯甲烷中在RT下加入300.0mg（0.52mmol）量的来自实施例32A的化合物并与86μl（0.62mmol）三乙胺和219μl（1.55mmol）三氟醋酐混合并且混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，在旋转蒸发器上除去反应混合物的挥发性的组分。获得的残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。合适的级分在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生275mg（理论的81%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.46 min; MS [ESpos]: m/z = 659 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 – 4.34 (m, 1H), 4.62 (q, 1H), 4.57-4.66 (m [AB], 1H), 6.60 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.71 - 7.83 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 9.61 (d, 1H)。

实施例6

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

100.0mg（0.17mmol）量的来自实施例32A的化合物，34mg（0.24mmol）HOBt，46mg（0.24mmol）EDC，11μl（0.19mmol）乙酸和36μl（0.21mmol）N,N-二异丙基乙胺溶于1ml DMF和4 ml二氯甲烷并且在RT下搅拌3小时。在旋转蒸发器上除去二氯甲烷。剩余反应混合物与2ml吡啶混合并且加热回流2小时。然后在旋转蒸发器上除去吡啶。残余物用5ml DMSO稀释并通过制备HPLC分离（方法10）。产生的产物进一步通过制备的薄层色谱提纯（硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇100：5），然后再次通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生4mg（理论的4%）标题化合物。

LC-MS [方法5]: R_t = 1.15 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.59 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 4.21 – 4.33 (m, 1H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.89 - 6.92 (dd, 解释为1d，每种非对映异构体, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 7.70 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 9.50 (d, 1H)。

实施例7

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1,2,4-噁二唑-3-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

320mg（0.55mmol）量的来自实施例32A的化合物连同2ml（12.0mmol）原甲酸三乙酯和0.5ml（3.95mmol）三氟化硼-乙醚配合物一起加热回流30分钟。在旋转蒸发器上除去挥发性的组分并且残余物在DMSO中吸收和通过制备HPLC提纯（方法10）。产生的产物进一步通过其在1ml二氯甲烷中溶解提纯并通过硅胶层析提纯（洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2：1）。进一步通过制备HPLC提纯（方法10）产生6mg（理论的2%）标题化合物。

LC-MS [方法2]: R_t = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 591 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (dd, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.54 - 4.66 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 7.71 - 7.79 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 9.53 (d, 1H), 9.65 (s, 1H)。

实施例8

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

194mg（0.33mmol）来自实施例32A的化合物在3.5ml DMF中的溶液与30μl（0.37mmol）吡啶混合，然后冷却到0℃并逐滴与43μl氯甲酸异丁酯混合。混合物在RT下搅拌40分钟。加入水并且混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。这产生200mg中间体。50mg（73μmol）该产物溶于3ml DMF并与21.2mg（0.22mmol）叔-丁醇钠在RT下一起搅拌过夜。反应混合物与1ml 1N盐酸混合并全部通过制备HPLC分离（方法10）。合适的级分在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生26mg（理论的58%）作为非对映异构体混合物（根据NMR，两种非对映异构体以1：1的比率）的干净的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.25 min/ 1.26 min (双峰); MS [ESpos]: m/z = 607 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.84 (dd, 1H), 3.94 - 4.01 (“dt”解释为每种非对映异构体1 dd, 1H), 4.21 – 4.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.60 (q, 2H), 6.22 (“dd”, 每种非对映异构体1 d, 1H), 6.91 (“dd”, 每种非对映异构体1 d, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 3H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 9.44 (“t”,解释为每种非对映异构体1 d, 1H), 12.75 (br. s., 1H)。

实施例9

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1H-四唑-5-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

50.0mg（91μmol）量的来自实施例18A的化合物，2.3mg（9μmol）二-正-丁基氧化锡和24μl（183μmmol）叠氮基三甲基硅烷在1ml甲苯中加热回流过夜。冷却到RT后，加入2ml甲醇并且混合物搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯（方法10）。作为3：1非对映异构体混合物这产生46mg（理论的85%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.20 min; MS [ESpos]: m/z = 591 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.83 (dd, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.55 - 4.67 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.89 (d, 0.75H), 6.91 (d, 0.25H), 7.60 - 7.68 (m, 3H), 7.70 - 7.76 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 9.53 - 9.58 (m, 1H,解释为9.55, d, 1H次要非对映异构体和9.56, d, 1H主要非对映异构体), 16.11 – 16.65 (s, 1H)。

实施例10

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1,3-噁唑-2-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

335mg（0.92mmol）量的来自实施例8A的化合物，281.0mg（1.01mmol）来自实施例22A的化合物，246mg（1.28mmol）EDC，173mg（1.28mmol）HOBt和224μl（1.28mmol）N,N-二异丙基乙胺在13ml DMF中在RT下搅拌2小时。反应溶液然后通过制备HPLC分离（方法10）。这产生522mg（理论的91%）标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.83 (dd, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.22 – 4.34 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H (1d每种非对映异构体), 7.56 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.23 (d, 1H)。

在手性相上层析（方法11c）拆分两种非对映异构体：参见实施例11和实施例12。

实施例11

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1,3-噁唑-2-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体1）

根据方法11c首先-洗脱的非对映异构体来自520mg来自实施例10的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生215mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法12a）：R_t=1.46min

LC-MS [方法4]: R_t = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.825 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.57 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.23 (d, 1H)。

实施例12

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1,3-噁唑-2-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体2）

根据方法11c最后-洗脱的非对映异构体来自520mg来自实施例10的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生217mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法12a）：R_t=1.82min

LC-MS [方法5]: R_t = 1.12 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.825 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.23 (d, 1H)。

实施例13

N-{（5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

50.0mg（0.137mmol）量的来自实施例8A的化合物，27.7mg（0.205mmol）HOBt，39.3mg（0.205mmol）EDC，49.8mg（0.150mmol）来自实施例25A的化合物和52μl（0.301mmol）N,N-二异丙基乙胺溶于1.3ml DMF并在RT下搅拌1小时。该混合物与2.0ml 1M盐酸混合并通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生72mg（理论的87%）标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.17 min; MS [ESpos]: m/z = 606 (M+H)⁺和1.19 min; MS [ESpos]: m/z = 606 (M+H)⁺(两种非对映异构体以1：1的比率)

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.23 – 4.24 (m, 1H), 4.51 - 4.65 (m, 2H), 6.35 (d, 0.5H), 6.36 (d, 0.5H), 6.93 (br s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 9.51 (d, 1H)。

实施例14

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

80.0mg（0.219mmol）量的来自实施例8A的化合物，44.3mg（0.328mmol）HOBt，62.9mg（0.328mmol）EDC，96.3mg（0.328mmol）来自实施例27A的化合物和76μl（0.438mmol）N,N-二异丙基乙胺溶于2.0ml DMF并在RT下搅拌1小时。该混合物与1.0ml 1M盐酸混合并通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生118mg（理论的89%）标题化合物。

LC-MS [方法1]: R_t = 2.19 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

在手性相上的制备的层析（方法8）拆分两种非对映异构体：参见实施例15和实施例16。

实施例15

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体1）

通过方法8首先-洗脱的非对映异构体来自118mg来自实施例14的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生42mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法9）：R_t=2.37min

LC-MS [方法2]: R_t = 2.45 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.34 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.56 – 4.68 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.72 - 7.81 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 9.63 (d, 1H)。

实施例16

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体2）

通过方法8最后-洗脱的非对映异构体来自118mg来自实施例14的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物进一步通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生42mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法9）：R_t=3.25min

LC-MS [方法2]: R_t = 2.44 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.33 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 – 4.33 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.73 - 7.81 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 9.63 (d, 1H)。

实施例17

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

100mg（0.27mmol）量的来自实施例8A的化合物连同51.7mg（0.38mmol）HOBt，73.4mg（0.38mmol）EDC，113mg来自实施例29A的化合物（大约0.30mmol）和57μl（0.33mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在3.3ml DMF中在RT下搅拌1小时。反应混合物然后通过制备HPLC分离（方法10）。这产生155mg（理论的90%）作为非对映异构体混合物的标题化合物。

LC-MS [方法5]: R_t = 1.26 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.79 - 3.87 (m, 4H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 4H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 9.09 (d, 1H)。

获得的50mg量的非对映异构体混合物通过在手性相上层析分离（方法11b）成单独的非对映异构体：参见实施例18和实施例19。

实施例18

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体1）

通过方法11b首先-洗脱的非对映异构体来自50mg来自实施例17的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物进一步通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生24mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法12b）：R_t=11.43min

LC-MS [方法4]: R_t = 1.25 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.60 – 7.65 (m, 3H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 9.09 (d, 1H)。

实施例19

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体2）

通过方法11b最后-洗脱的非对映异构体来自50mg来自实施例17的化合物的色谱非对映异构体分离。获得的产物进一步通过制备HPLC提纯（方法10）。这产生23mg标题化合物。

分析手性的HPLC（方法12b）：R_t=20.09min

LC-MS [方法4]: R_t = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 3.83 (dd, 4H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.60 – 7.65 (m, 3H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 9.09 (d, 1H)。

实施例20

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（6-羟基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

在压力容器中，19μl（0.15mmol）三甲基氯硅烷和10.5mg（0.14mmol）硫化钠在1ml二氯甲烷中在RT下搅拌30分钟。然后加入50mg（79μmol）来自实施例17的化合物，该容器封闭以使得不透气，并且该容器在热浴中加热到60℃过夜。因为不发生反应，在旋转蒸发器上除去二氯甲烷，残余物与2ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液混合，容器再次不透气密封，并且混合物被加热到60℃过夜。在旋转蒸发器上除去挥发性的组分并且残余物通过制备HPLC分离（方法10）。这产生4mg（理论的8%）标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 616 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 2H), 5.97 (br d, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.90 (“dd” (1 d每种非对映异构体), 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.59 - 7.78 (m, 8H), 9.15 (d, 1H), 11.73 (br. s., 1H)。

实施例21

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1H-咪唑-4-基[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（非对映异构体混合物）

31mg（84μmol）量的来自实施例8A的化合物连同16mg（0.12mmol）HOBt，22.5mg（0.12mmol）EDC，29mg（92μmol）来自实施例31A的化合物和32μl（0.19mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在1ml DMF中在RT下搅拌1小时。全部反应混合物然后通过制备HPLC分离（方法10）。这产生36mg（理论的73%）作为非对映异构体混合物的标题化合物。

LC-MS [方法5]: R_t = 0.92 min; MS [ESpos]: m/z = 589 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.92 (“dd”, 1H (1 d每种非对映异构体)), 7.00 (br. s., 1H), 7.51 - 7.76 (m, 9H), 9.03 (br. t., 1H), 12.01 (br. s., 1H)。

实施例22

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（2S）-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-（2-氟苯基）-2-（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）乙基]乙酰胺（非对映异构体混合物）

50mg（0.08mmol）量的来自实施例33A的化合物溶于2ml甲苯，与13mg（0.17mmol）N-羟基乙脒和24mg（0.17mmol）碳酸钾混合并回流加热2小时。为了后处理，加入10ml水并且混合物用三次10ml乙酸乙酯提取。合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1：1→1：2）。这产生40mg（理论的85%）目标化合物。

LC-MS [方法4] R_t = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 2.28 和 2.34 (2s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 3.94 - 4.16 (m, 2H), 4.37 - 4.83 (m, 3H), 5.62 - 5.71 (m, 1H), 5.72 和 5.84 (2d, 1H), 6.98 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.34 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 2H). (非对映异构体混合物的偶合信号组的部分分辨。

实施例23

2-[3-（4-氯苯基）-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（消旋体）

46mg（157μmol）量的[3-（4-氯苯基）-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸（制备：参见在WO 2007/134862中的实施例88A）连同25mg（0.19mmol）HOBt，36mg（0.19mmol）EDC，55mg（173μmol）来自实施例29A的化合物和33μl（0.19mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在1.8ml DMF中在RT下搅拌1小时。然后全部反应混合物通过制备HPLC分离（方法14）。合适的级分在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生75mg（理论的88%）标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 558 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.57 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.52 – 4.62 (m [AB], 2H), 6.16 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.53 – 7.64 (m, 4H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 3H), 9.04 (d, 1H)。

实施例24

2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（1E）-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{（6-甲氧基吡啶-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（消旋体）

54mg（157μmol）量的来自实施例35A的化合物连同25mg（0.19mmol）HOBt，36mg（0.19mmol）EDC，55mg（173μmol）来自实施例29A的化合物和33μl（0.19mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在1.8ml DMF中在RT下搅拌1小时。然后全部反应混合物通过制备HPLC分离（方法14）。合适的级分在旋转蒸发器中除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生85mg（理论的89%）标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.35 min; MS [ESpos]: m/z = 612 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 4.64 – 4.74 (m [AB], 2H), 6.19 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (dq, J = 14.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.75 (m, 8H), 7.84 (br. s, 1H), 9.13 (d, 1H)。

实施例25

N-{（5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}-2-{3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-[（1E）-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺（消旋体）

45mg（130μmol）量的来自实施例35A的化合物连同21mg（0.16mmol）HOBt，30mg（0.16mmol）EDC，47mg（142μmol）来自实施例25A的化合物和27μl（0.16mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在1.5ml DMF中在RT下搅拌1小时。然后全部反应混合物通过制备HPLC分离（方法14）。合适的级分在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生63mg（理论的83%）标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.11 min; MS [ESpos]: m/z = 588 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.55 – 4.70 (m [AB], 2H), 6.38 (d, 1H), 6.87 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 7.18 (dq, J = 14.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 5H), 7.73 (br t, 2H), 7.84 (br. s, 1H), 9.50 (d, 1H)。

实施例26

2-[3-（4-氯苯基）-5-氧代-4-（3,3,3-三氟丙基）-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{（3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）[3-（三氟甲基）苯基]甲基}乙酰胺（消旋体）

54mg（155μmol）量的来自实施例36A的化合物连同25mg（0.19mmol）HOBt，36mg（0.19mmol）EDC，50mg（170μmol）来自实施例27A的化合物和32μl（0.19mmol）N,N-二异丙基乙胺一起在1.8ml DMF中在RT下搅拌过夜。然后，全部反应混合物通过制备HPLC分离（方法14）。合适的级分在旋转蒸发器中除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。这产生71 mg（理论的76%）标题化合物。

LC-MS [方法2]: R_t = 2.50 min; MS [ESpos]: m/z = 589 (M+H)⁺

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.33 (s, 3H), 2.53 – 2.69 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.55 – 4.66 (m [AB], 2H), 6.58 (d., 1H), 7.60 - 7.69 (m, 5H), 7.77 (br t, 2H), 7.90 (br. s, 1H), 9.61 (d, 1H)。

B. 药理学活性的评价

缩写：

EDTA 乙二胺四乙酸

DMEM Dulbecco改良Eagle培养基

FCS 胎儿的小牛血清

HEPES 4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙烷磺酸

SmGM 平滑肌细胞生长培养基

Tris-HCl 2-氨基-2-（羟甲基）-1,3-丙二醇盐酸盐

UtSMC 子宫平滑肌细胞。

B-1. 用于测定血管升压素受体活性的细胞体外试验

来自人和大鼠的V1a和V2血管升压素受体的激动剂和拮抗剂的识别和这里描述的物质的活性的量化使用重组细胞系进行。这些细胞最初衍生自仓鼠卵巢上皮细胞（Chinese Hamster Ovary，CHO K1，ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，美国）。试验细胞系组成性地表达钙敏感发光蛋白水母素的改良型，其，与辅助因子腔肠素重组后，当游离钙的浓度增加时发光（Rizzuto R，Simpson AW，Brini M.，Pozzan T.；Nature 358（1992）325-327）。另外，该细胞稳定地用人或者大鼠V1a或者V2受体转染。在Gs-偶联的V2受体情况下，细胞稳定地用进一步的基因转染，其为混杂的G_α ₁₆蛋白密码（Amatruda T.T.，Steele D.A.，Slepak V.Z.，Simon M.I.，Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88（1991），5587-5591），独立地或者作为融合基因。产生的血管升压素受体试验细胞通过钙离子的细胞内释放对重组表达的血管升压素受体的刺激起反应，其可以通过产生的水母素荧光使用合适的光度计量化（Milligan G.，Marshall F.，Rees S.，Trends in Pharmaco. Sci. 17（1996）235-237）。

试验步骤：在试验前当天，细胞在384-孔微量滴定板中在培养基（DMEM，10% FCS，2mM谷氨酰胺，10mM HEPES）中布置并在细胞培养箱中保持（96%湿度，5%v/v二氧化碳，37℃）。在试验当天，培养基被蒂罗德溶液（140mM氯化钠，5mM氯化钾，1mM氯化镁，2mM氯化钙，20mM葡萄糖，20mM HEPES）替换，其另外包含辅助因子腔肠素（50μM），并且该微量滴定板然后再培养3-4小时。激动剂[Arg8]-血管升压素加入前试验物质以各种浓度在微量滴定板的孔中放置10到20分钟，并且产生的光信号立刻在光度计测定。使用GraphPad PRISM计算机程序（版本3.02）计算IC₅₀值。

下表列出了本发明的化合物在用人V1a或者V2受体转染的细胞系上代表性的IC₅₀值：

表1：

实施例号	IC₅₀ hV1a [µM]	IC₅₀ hV2 [µM]
			3	0.0065	0.0032
4	0.0083	0.0033
			18	0.032	0.091
19	0.0046	0.0071
			28	0.013	0.014

B-2. 为检测血管升压素 V1a 受体拮抗剂对于前 - 纤维化基因调节的作用的细胞体外试验

作为心肌细胞类型描述的细胞系H9C2（American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446），其由大鼠心脏组织分离，以高复制数内源性表达血管升压素V1a受体AVPR1A，而AVPR2表达不能检测。对于关于基因表达的AVPR1A受体-依赖性调节通过受体拮抗剂的抑制的细胞试验，步骤如下：

为了细胞培养，H9C2细胞在12-孔微量滴定板中，在100 000个细胞/孔的细胞密度下，在1.0ml具有2% FCS和1%青霉素/链霉素溶液（Invitrogen商品目录号103781-016）的Opti-MEM培养基（Invitrogen Corp. Carlsbad CA，美国，商品目录号11058-021）中接种，并且在细胞培养箱（96%湿度，5%v/v二氧化碳，37℃）保持。24小时后，三孔（三倍的）一组装入载体溶液（阴性对照），血管升压素溶液：[Arg8]-血管升压素乙酸酯（Sigma商品目录号V9879）或者试验物质（溶于载体：具有20体积%乙醇的水）和血管升压素溶液。在细胞培养物中，最终的血管升压素浓度是0.05μM。向细胞培养物中以小的体积加入试验物质溶液，因此在细胞试验中乙醇的最终浓度不超过0.1%。6小时的培养时间后。在抽吸下抽取培养物上清液，粘附细胞在250μlRLT缓冲液（Qiagen，Ratingen，商品目录号79216）中溶解，由该溶胞产物使用RNeasy试剂盒分离（Qiagen，商品目录号74104）RNA。这继之以使用来自Eurogentec，Seraing，比利时的pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075进行DNAse消化（Invitrogen商品目录号18068-015），cDNA合成（Promaga ImProm-II Reverse Transcription System商品目录号A3800）和RTPCR。所有的步骤根据试验试剂厂家的操作规程进行。对于RTPCR根据mRNA基因序列（NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base）使用具有6-FAM-TAMRA标记的探针的Primer3Plus程序选择初级装备。为了测定相对的mRNA在各种试验批次的细胞中的表达使用Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector在96-孔或者384-孔微量滴定板规格中根据仪器操作说明书进行RTPCR。相对的基因表达参考核糖体蛋白L-32基因的表达的水平（Genbank Acc.号NM_013226）和Ct=35的阈值Ct值由Δ-ΔCt值[Applied Biosystems，User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS十二月11日，1997年（10/2001更新）]代表。

B-3. 检测心血管效果的体内试验：对麻醉大鼠测量血压（血管升压素‘挑战’模型）

在氯胺酮/甲苯噻嗪/戊巴比妥注射麻醉下的雄斯-道鼠（250-350g体重）中，聚乙烯管（PE-50；Intramedic^®），其预装入包含肝素（500IU/ml）的等渗氯化钠溶液，引入颈静脉和股静脉和然后连接。通过静脉通路，借助于注射器，注射精氨酸-血管升压素；通过第二静脉通路服用试验物质。为了测定收缩压，压力导管（Millar SPR-320 2F）嵌入颈动脉。动脉插管连接压力传感器，其传送它的信号到装有合适的记录软件的记录电脑。在典型的实验中，实验动物每隔10-15min服用3-4次连续的丸注射，伴随在等渗氯化钠溶液中限定量的精氨酸-血管升压素（30ng/kg）并且，当血压已经再次达到最初水平时，作为丸剂服用处于试验阶段的物质，伴随随后的进行中的输注剂，在合适的溶剂中进行。此后，以限定间隔（10-15min），如开始再次服用相同量的血管升压素。根据血压值，测定试验物质抵消血管升压素的高血压效果的程度。对照动物只接收溶剂代替试验物质。

接着静脉内服用，本发明的化合物，与溶剂对照相比，导致由精氨酸-血管升压素引起的血压升高的抑制。

B-4. 为检测心血管效果的体内试验：对在代谢试笼中的有知觉的大鼠的利尿试验

威斯塔大鼠（220-400g体重）保持自由获得饲料（Altromin）和饮用水。在实验期间，该动物分别在适于这重量级的大鼠的代谢试笼中保持自由获得饮用水4-8小时（Tecniplast Deutschland GmbH，D-82383 Hohenpeißenberg）。在实验开始，该动物以1-3ml/kg体重体积合适的溶剂通过强饲法服用处于试验阶段的物质进入胃。对照动物只接收溶剂。对照和物质试验同时在同一天进行。对照组和物质-剂量组每一个由4到8只动物组成。在实验期间，该动物排泄的尿连续地在位于笼底的接收器中收集。对于每一只动物每单位时间尿的体积分别测定，在尿中的排泄的钠和钾离子的浓度通过火焰光度法的标准方法测定。为了获得充足的量尿，在实验开始该动物通过强饲法给予限定量的水（一般10ml/公斤体重）。实验开始前和实验结束后，采集单个动物的体重。

接着口服，与对照动物比较，本发明的化合物导致排尿增加，其基本基于水排泄的增加（aquaresis）。

B-5. 为检测心血管效果的体内试验：对麻醉狗的血液动力学试验

具有20-30kg重量的雄或者雌杂种狗（Mongrels，Marshall BioResources，美国）用戊巴比妥麻醉（30mg/kg iv，Narcoren®，Merial，德国）用于外科手术和血液动力学和功能研究。阿库氯铵（Alloferin®，ICN Pharmaceuticals，德国，3mg/动物iv）另外作为肌肉松弛药。狗插管并用氧/环境空气混合物（40/60%）（大约5-6L/min）通气。通气使用来自Draeger（Sulla 808）的通风机进行并且使用二氧化碳分析器（Engström）监控。

麻醉通过连续的戊巴比妥的注入保持（50μg/kg/min）；芬太尼用作止痛剂（10μg/kg/h）。戊巴比妥的一个选择是使用异氟烷（1-2体积%）。

在准备的介入中，狗安装心脏起搏器。

● 在首次药物检验（即实验的开始）前21天，植入来自Biotronik（Logos®）的心脏起搏器到皮下的皮囊并且通过起搏器电极和心脏接触，该起搏器电极通过外颈静脉，伴随发光，进入右心室。

● 起搏器植入同时，通过7F活体取样钳（Cordis）的逆行推进通过在股动脉中的鞘导引器（Avanti+®；Cordis），和防止损伤的通道通过主动脉瓣后，存在二尖瓣的确定的损伤，伴随通过回声心动描记法和发光监控。此后除去所有的接近并且狗从麻醉自然醒。

● 再过7天后（即首次药物试验前14天），活化以上起搏器并且心脏在220拍每分钟的频率下刺激。

起搏器刺激开始后实际的药物试验实验进行14和28天，使用以下仪器：

● 用于膀胱降压和用于测定尿的流量的膀胱导管

● ECG通向肢端（用于ECG测定）

● 引入NaCl-填充的Fluidmedic PE-300管到股动脉中。该管连接用于测定体循环血压的压力传感器（Braun Melsungen，Melsungen，德国）

● 引入Millar Tip导管（类型350 PC，Millar Instruments，休斯顿，美国）通过左心房或者通过在颈动脉中保护的口，用于测定心脏血液动力学

● 引入Swan-Ganz导管（CCOmbo 7.5F，Edwards，Irvine，美国）通过颈静脉到肺动脉中，用于测定心输出量，氧饱和度，肺动脉压和中心静脉压

● 在头静脉中安装Braunüle，用于注入戊巴比妥，用于液体置换和用于采血（测定物质的血浆水平或者其它的临床血值）

● 在隐静脉的静脉中安装Braunüle，用于注入芬太尼和用于服用物质

● 以增加剂量注入血管升压素（Sigma），至多一服4mU/kg/min。然后用该剂量试验药理学物质。

如有必要放大原始信号（Gould放大器，Gould Instrument Systems，Valley View，美国）或者Edwards Vigilance-Monitor（Edwards，Irvine，美国）和随后装入Ponemah系统（DataSciences Inc，Minneapolis，美国）用于评价。连续地贯穿该实验时间记录信号，和通过所说的软件进一步数字处理，并且经过30s求得平均值。

C. 药物组合物的实施例实施方案

本发明的化合物可以以以下方法转变为药物制剂：

片剂：

组合物：

100mg本发明的化合物，50mg乳糖（一水化物），50mg玉米淀粉（国产），10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP 25）（来自BASF，Ludwigshafen，德国）和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。

生产：

本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5%浓度溶液（m/m）造粒。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩（对于片剂的形式参见上面）。对于压缩指导压力是15kN。

用于口服的悬浮液：

组合物：

1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇（96%），400mg Rhodigel^®（来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国）和99g水。

10ml口服悬浮液给出100mg本发明的化合物的单剂量。

生产：

Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀结束。

用于口服的溶液：

组合物：

500mg根据本发明化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液给出100mg根据本发明化合物的单剂量。

生产：

本发明的化合物伴随搅拌悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。

i.v. 溶液：

本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂（例如等渗压盐溶液，5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液无菌过滤并且用于分装入无菌的、无热原的注射容器。

Claims

1.式（I）化合物

Figure 2010800486999100001DEST_PATH_IMAGE001

其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢，（C₁-C₄）烷基或者三氟甲基，

R^6B 是氢或者（C₁-C₄）烷基，

和

R² 是苯基，噻吩基或者呋喃基，

R³ 是5-或者6-元杂环基或者5-或者6-元杂芳基，

其中5-或者6-元杂环基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，（C₁-C₄）烷基，羟基，氧代，三氟甲氧基，（C₁-C₄）烷氧基，氨基，一-（C₁-C₄）-烷基氨基，二-（C₁-C₄）-烷基氨基，（C₁-C₄）烷基硫代和硫羰基的取代基取代，

和

R⁴ 是苯基，萘基或者5-到10-元杂芳基，

R⁵ 是氢，三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

2.根据权利要求1的式（I）化合物，其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢或者甲基，

R^6B 是氢或者甲基，

和

R² 是苯基或者噻吩基，

和

R⁴ 是苯基，

R⁵ 是氢，甲基或者乙基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

3.根据权利要求1或者2的式（I）化合物，其中

L 是键或者-C（R^6AR^6B）-*，

其中

* 是与R³的连接点，

R^6A 是氢，

R^6B 是氢，

R¹ 是（C₂-C₄）烷基，（C₂-C₄）链烯基或者环丙基，

R² 是苯基，

其中苯基被选自氟和氯的取代基取代，

R³ 是一组下式

Figure 2010800486999100001DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2010800486999100001DEST_PATH_IMAGE003

或者

其中

# 是与L的连接点，

R⁹ 是氢，三氟甲基，甲基或者氨基，

R¹⁰ 是三氟甲基，甲基或者氨基，

R¹¹ 是氢，氟，三氟甲基或者甲基，

R¹² 是羟基或者甲氧基，

R⁴ 是一组下式

其中

## 是与-C（R⁵）（LR³）N-的连接点，

R⁷ 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，

R⁸ 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，

其中基团R⁷和R⁸中的至少一个不是氢，

R⁵ 是氢或者甲基，

和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

4.制备如在权利要求1-3中定义的式（I）化合物的方法，特征在于

[A] 下式（II）化合物

其中R¹和R²每一个如在权利要求1-3中定义

其中L，R³，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

[B] 下式（IV）化合物

其中R¹和R²每一个如在权利要求1-3中定义

在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，与下式（V）化合物反应

其中L，R³，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义

和

X¹是离去基团，例如卤素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，

或者

[C] 下式（VI）化合物

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

和

T¹ 是氢或者（C₁-C₄）烷基，

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

其中

R⁹ 是（C₁-C₄）烷基，

和

T² 是（C₁-C₄）烷基，

以产生下式（I-C1）或者（I-C2）化合物

或者

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁹每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

其中R¹⁰如在权利要求1-3中定义，

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵和R¹⁰每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

[E] 下式（X）化合物

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

其中

R^11A 是三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

R^11B 是氢，三氟甲基或者（C₁-C₄）烷基，

T⁵ 是（C₁-C₄）烷基，

以产生下式（I-E1）或者（I-E2）化合物

或

其中L，R¹，R²，R⁴，R⁵，R^11A和R^11B每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

[F] 下式（X）化合物

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

或者

其中L，R¹，R²，R⁴和R⁵每一个如在权利要求1-3中定义，

5.如在权利要求1-3的任何一项中定义的式（I）化合物，用于治疗和/或预防疾病。

6.如在权利要求1-3的任何一项中定义的式（I）化合物，用于用来治疗和/或预防急性和慢性心功能不全，高容量性和正常容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿，和ADH分泌异常综合征（SIADH）的方法中。

7.如在权利要求1-3的任何一项中定义的式（I）化合物用于制备用来治疗和/或预防急性和慢性心功能不全，高容量性和正常容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿，和ADH分泌异常综合征（SIADH）的药物的应用。

8.包含如在权利要求1-3的任何一项中定义的、与惰性的、无毒的、药物合适的赋形剂结合的式（I）化合物的药物。

9.包含如在权利要求1-3的任何一项中定义的、与一种或多种选自利尿剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，β受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，有机硝酸酯，NO供体和具有正性肌力活性的物质的进一步的活性成分结合的式（I）化合物的药物。

10.根据权利要求8或者9的药物，用于治疗和/或预防急性和慢性心功能不全，高容量性和正常容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿，和ADH分泌异常综合征（SIADH）。

11.使用有效量的至少一种如在权利要求1-3的任何一项中定义的式（I）化合物或者如在权利要求8-10的任何一项中定义的药物，治疗和/或预防急性和慢性心功能不全，高容量性和正常容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿，和ADH分泌异常综合征（SIADH）的方法。