CN102369190A

CN102369190A - 三唑衍生物作为用于治疗心机能不全的加压素受体抑制剂

Info

Publication number: CN102369190A
Application number: CN2010800123196A
Authority: CN
Inventors: U.布吕格迈尔; C.菲斯特纳; V.盖斯; J.克尔德尼希; A.克恩; M.德尔贝克; P.科尔克霍夫; A.克雷奇默; E.波克; C.施梅克; H.特吕贝尔
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2010-03-09
Publication date: 2012-03-07
Also published as: ES2436630T3; BRPI1009240A2; EP2408754B1; EP2408754A1; WO2010105750A1; CA2755590A1; DE102009013642A1; MX2011009187A; ZA201106688B; KR20110134914A; IL214652A0; AU2010225241A1; RU2011141876A; US20120053218A1; JP2012520834A

Abstract

本申请涉及新型的经取代的苯丙氨酸衍生物，涉及用于制备它们的方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地说用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。

Description

三唑衍生物作为用于治疗心机能不全的加压素受体抑制剂

人体的液体含量受各种生理控制机理的支配，其目的是保持它恒定（容量自体稳定）。在本方法中，血管系统的容量装填和血浆的渗量连续地通过适当的传感器（压力感受器和渗压感受器）记录。这些传感器提供给脑中的相关中心的信息，调节饮用行为并且经由体液和神经信号通过肾控制液体排泄。肽激素加压素在这点上具有极其的重要性[Schrier R.W.，Abraham，W.T.，New Engl. J. Med. 341，577-585（1999）]。

加压素在第三脑室（下丘脑）的壁中在视上核（Nucleus supraopticus）和室旁核（N. paraventricularis）中在专门的内分泌神经元中产生并且从那里沿着它的神经突起运输进入脑垂体（神经垂体）后面的叶突。在那里激素根据刺激释放进入血流。例如作为急性失血，大量出汗，拖长的口渴或者腹泻的结果，体积减少刺激激素的加剧流出。相反地，通过血管内容积的增加，例如由于增加液体摄取抑制加压素的分泌。

加压素主要通过与三种受体结合发挥它的作用，该三种受体归类为V1a，V1b和V2受体并且属于G蛋白-偶联受体类。V1a受体主要位于血管平滑肌肉组织的细胞。它们的活化作用产生血管收缩，作为其结果外周阻力和血压上升。除了这些，V1a受体在肝脏中也是可检测的。V1b受体（也称为V3受体）在中枢神经系统中是可检测的。连同促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），加压素通过V1b受体调节基本的和应激诱发的促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。V2受体位于在肾中末梢管状上皮和肾集合管的上皮。它们的活化作用致使这些上皮透水。该现象应归于在上皮细胞的管腔膜中水通道蛋白（专门的水通道）的加入。

加压素对于来自肾中尿的水的重吸收的重要性由尿崩症的临床现象明朗化，其由激素的不足引起，例如由于脑垂体损害。如果他们不给予替换激素遭受该临床现象的病人排泄最高达20升尿/24小时。该体积相当于原尿（Primärharn）的大约10%。因为它对于来自尿的水重吸收的非常的重要性，加压素也同义称为抗利尿激素（ADH）。逻辑上，加压素/ADH对于V2受体作用的药理学抑制导致增加的排尿。然而，与其它的利尿剂（噻嗪类和袢利尿剂）的作用相反，V2受体拮抗体导致增加的水排泄，没有显著增加电解质的排泄。这意味着通过V2拮抗药，容量自体稳定可以被修复，在过程中没有影响电解质体内平衡。因此具有V2拮抗剂活性的药物显得特别地适合于治疗生物体的水超负荷有关的所有疾病情况，同时没有平行地有效增加电解质。重要的电解质异常在临床化学中作为低钠血症是可测量的（钠浓度<135mmol/L）；它是在医院病人中最重要的电解质异常，单单在美国每年发病率是大约5%或者250,000例。如果血浆钠浓度降到低于115mmol/L，则逼近昏迷状态和死亡。

取决于下列原因，区分为低血容量性（hypovolämisch），等血容量性（euvolämisch）和高血容量性（hypervolämisch）低钠血症。伴随浮肿形成的高血容量性的形式临床上是重要的。其典型的例子是ADH/加压素分泌失调（SIAD）综合征（例如颅脑外伤后或者在癌瘤中作为伴肿瘤效应）和在肝硬化中高血容量性低钠血症，各种肾病和心机能不全[De Luca L.等，Am. J. Cardiol. 96（补充），19L-23L（2005）]。特别地，具有心机能不全的病人，尽管他们相对的低钠血症和高血容量症，经常显示升高的加压素水平，在心机能不全中其被视为通常干扰的神经元介质调节的结果[Francis G.S.等，Circulation 82，1724-1729（1990）]。

干扰神经元介质调节在交感神经紧张的上升中和在肾素-血管紧张素-醛固酮系统不适当的活化中显著表现出来。虽然这些组分一方面通过β受体阻滞剂和另一方面通过ACE抑制剂或者血管紧张素受体阻滞剂的抑制现在是心机能不全药理学治疗的固定部分，在发展后期的心机能不全中不适当的加压素分泌的上升目前仍然不能足够地治疗。就增加的后负载而言，除了通过V2受体调节的水的保留和与此相关的不利的血流动力结果，左心室的排空，在肺血管中的压力和心输出量也受通过V1a受体调节的血管收缩的不利影响。此外，在动物试验数据基础上，对心肌直接的异常肥胖促进的作用也归因于加压素。与肾的容量扩展影响不同，其通过V2受体的活化调节，对于心肌的直接作用通过V1a受体的活化引发。

因为这些原因，抑制加压素对于V2和/或对于V1a受体作用的物质看来适合于治疗心机能不全。特别地，对于两种加压素受体（V1a和V2）具有组合活性的化合物应该既具有希望的肾影响也具有血流动力影响并且因此对于治疗具有心机能不全的病人提供特别理想的性质。这种组合加压素拮抗剂的提供还基于如下原因看起来有意义：单独通过V2受体阻滞调节的容量减少可以导致渗压感受器的刺激并且结果在加压素释放的进一步代偿性增加。结果，在没有同时阻滞V1a受体的组分的情况下，加压素的不良影响，例如血管收缩和心肌肥大，可能进一步地加剧[Saghi P.等，Europ. Heart J. 26，538-543（2005）]。

WO 99/54315公开具有神经保护作用的经取代的三唑酮，WO 2006/117657描述作为消炎剂的三唑酮衍生物。此外，EP 503 548-A1和EP 587 134-A2要求保护环状脲衍生物和其用于治疗血栓形成的用途。作为离子通道调节剂的经取代的三唑硫酮(Triazolethione)被公开在WO 2005/097112中。WO 2007/134862描述了作为用于治疗心血管病症的加压素受体拮抗体的经取代的咪唑-2-酮和1,2,4-三唑酮。

本发明的目的是提供新型有效的选择性双重V1a/V2受体拮抗体，其对两种加压素受体都具有改进活性，由此适于治疗和/或预防疾病，更具体地说用于治疗和/或预防心血管病症。

本发明提供通式(I)的化合物

(I)，

其中

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基，(C₂-C₆)-炔基或(C₃-C₇)-环烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基和(C₂-C₆)-炔基能够被1至3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C₃-C₇)-环烷基，(C₁-C₆)-烷氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，

其中(C₃-C₇)-环烷基能够被1或2个彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷基，氧代，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基和氨基的取代基所取代

和

其中(C₁-C₆)-烷氧基能够被1或2个彼此独立地选自氨基，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，羟基羰基和(C₁-C₄)-烷氧基羰基的取代基所取代

和

其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，羟基，羟甲基，(C₁-C₄)-烷氧基，三氟甲氧基，(C₁-C₄)-烷氧基甲基，羟基羰基和(C₁-C₄)-烷氧基羰基的取代基所取代，

和

其中(C₃-C₇)-环烷基能够被1或2个彼此独立地选自氟，(C₁-C₄)-烷基，(C₁-C₄)-烷氧基，羟基，氨基和氧代的取代基所取代，

R²代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或苯并呋喃基，

其中苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基和苯并呋喃基能够被1至3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，

其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，三氟甲氧基，羟基-(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷硫基的取代基所取代，

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁷代表氢，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

R⁴代表苯基，

其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C₁-C₄)-烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，

R⁵代表三氟甲基，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

以及其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

根据本发明的化合物是式(I)的化合物和其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物；式(I)涵盖的以下提及的式的化合物，和其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物；以及以下作为工作实施例提及的且由式(I)所涵盖的化合物，和其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物；只要由式(I)所涵盖的以下提及的化合物并非已经是盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

取决于其结构，根据本发明的化合物可以立体异构形式(对映体，非对映体)存在。本发明因此包含对映体或非对映体和其各自的混合物。可以用已知方法从对映体和/或非对映体的混合物分离出对映异构体一致的组分。

根据本发明的化合物能互变异构形式出现时，本发明涵盖所有互变异构形式。

本发明范围中优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。还涵盖尽管自身不适合药学应用，但是仍可以使用(例如用于分离或纯化本发明的化合物)的盐。

本发明化合物的生理学可接受的盐涵盖无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

本发明化合物的生理学可接受的盐还涵盖与惯常的碱形成的盐，所述碱例如——举例并优选——碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和铵盐，该铵盐衍生自氨或者具有1-16个碳原子的有机胺，例如——举例并优选——乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，1,2-乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明的上下文中溶剂合物的是以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，在其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选水合物作为溶剂合物。

另外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间转变（例如代谢或者水解）为根据本发明的化合物的化合物。

在本发明的上下文中，除非另外说明，取代基具有以下意思:

在本发明上下文中的烷基是具有1-6或1-4个碳原子的直链或者支链烷基。例如并优选提及：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，异戊基，1-乙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基和2-乙基丁基。

在本发明上下文中的羟烷基是具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基，其在链中或端部携带羟基作为取代基。例如并优选提及：羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，1,1-二甲基-2-羟基乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-1-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，3-羟基丁基和4-羟基丁基。

在本发明上下文中的环烷基是具有3-7或3-6个碳原子的单环饱和烷基。例如并优选提及：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

在本发明上下文中的烯基是直链或支化的烯基基团，具有2-6个碳原子和一或二个双链。优选的是具有2至4个碳原子和一个双键的直链或者支链烯基基团。例如并优选提及：乙烯基、烯丙基，异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。

在本发明上下文中的炔基是具有2-6个碳原子和一个三键的直链或者支链炔基基团。例如并优选提及：乙炔基，正丙-1-炔-1-基，正丙-2-炔-1-基，正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。

在本发明上下文中的烷氧基是具有1-6或1-4个碳原子的直链或者支链烷氧基基团。例如并优选提及：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，1-甲基丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。

在本发明上下文中的烷硫基是具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基取代基的硫代基团。例如并优选提及：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基和叔丁硫基。

在本发明上下文中的烷氧基羰基是具有1-6个碳原子和连接于氧的羰基的直链或者支链烷氧基基团。例如并优选提及：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明上下文中的卤素包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。

在本发明上下文中的氧代基是经双键连接到碳原子的氧原子。

如果在本发明的化合物中基团被取代，该基团，除非另作说明，能够被取代一次或多次。本发明的范围中，对于出现多次的全部基团，其定义彼此独立。通过一个、两个或三个相同或不同取代基的取代是优选的。非常特别优选的是通过一个取代基的取代。

本发明的范围中优选的是式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基或(C₃-C₆)-环烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基和(C₂-C₆)-烯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，

其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，羟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代，

和

其中(C₃-C₆)-环烷基能够被1或2个彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基和氧代的取代基所取代，

R²代表苯基或噻吩基，

其中苯基和噻吩基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁷代表氢，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₅)-环烷基，

R⁴代表苯基，

其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，

R⁵代表三氟甲基，甲基，乙基，异丙基或环丙基，

以及其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

本发明的范围中特别优选的是式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基或环丙基，

其中(C₁-C₆)-烷基和(C₂-C₆)-烯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氧代，羟基，三氟甲基，环丙基和苯基的取代基所取代，

其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基和甲氧基的取代基所取代，

R²代表苯基，

其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或甲基，

R⁷代表氢，甲基或环丙基，

R⁴代表苯基，

其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基、三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，

R⁵代表甲基或乙基，

以及其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

此外本发明的范围中特别优选的是式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₂-C₄)-烷基，(C₂-C₄)-烯基或环丙基，

其中(C₂-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-烯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氧代，羟基，三氟甲基，环丙基和苯基的取代基所取代，

R²代表苯基，

R³代表羟基或-NH₂，

R⁴代表苯基，

R⁵代表甲基或乙基，

以及其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

此外本发明的范围中特别优选的是式(I)的化合物，其中

R¹代表3,3,3-三氟丙-2-烯-1-基，3,3,3-三氟丙基或1,1,1-三氟丙烷-2-醇-3-基，

R²代表苯基，

R³代表羟基或-NH₂，

R⁴代表苯基，

R⁵代表甲基或乙基，

以及其盐，溶剂合物，和盐的溶剂合物。

本发明的范围中还优选其中R²代表对氯苯基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选其中R⁵代表三氟甲基、甲基或乙基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选R³代表氨基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选R³代表羟基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选式(I)的化合物，其中

R³代表-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或甲基，

R⁷代表氢，甲基或环丙基。

本发明的范围中还优选其中R¹代表3,3,3-三氟丙-2-烯-1-基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选R¹代表3,3,3-三氟丙基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选其中R¹代表1,1,1-三氟丙烷-2-醇-3-基的式(I)的化合物。

本发明的范围中还优选式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₂-C₄)-烷基或(C₂-C₄)-烯基，

其中(C₂-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-烯基被1或2个彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基的取代基取代。

在基团的各自组合和优选组合中分别给出的基团定义也独立于各自给出的基团组合而被来自其他组合的基团定义任意替换。

非常特别优选的是来自两种或更多种上述优选范围的组合。

本发明进一步提供用于制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于

[A]式(II)的化合物

(II)，

其中R¹和R²各自如上所定义

在惰性溶剂中通过活化羧酸官能团与通式(III)的化合物偶合

(III)，

其中R³，R⁴和R⁵各具有以上给出的含义，

或

[B]式(IV)的化合物

(IV)，

其中R¹和R²各具有以上给出的含义，

在惰性溶剂中在碱存在下与式(V)的化合物反应

(V)，

其中R³，R⁴和R⁵各具有以上给出的含义

和

X¹代表离去基团，例如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团，

或

[C]式(I-A)的化合物

(I-A)，

其中R¹，R²，R⁴和R⁵各具有以上给出的含义

和

R^3A代表羟基，

在惰性溶剂中通过活化羧酸官能团与式(VI)的胺反应

(VI)，

其中R⁶和R⁷各具有以上给出的含义

且所得的式(I)的化合物任选地通过合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。

对于方法步骤（II）+（III）和(I-A)+ (VI) →（I）的惰性溶剂是例如醚，例如乙醚，二

烷，四氢呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙基酯，乙腈，吡啶，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。同样地可以使用所说的溶剂的混合物。优选二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或者这些溶剂的混合物。

在方法步骤(II)+(III)和(I-A)+ (VI) →（I)中用于酰胺形成的合适缩合剂，包括例如碳二亚胺，例如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基-，N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或者N-（3-二甲基氨基异丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），光气衍生物，例如N,N'-羰基二咪唑（CDI），1,2-

唑

（oxazolium）化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-

唑

-3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基-异唑（isoxazolium）高氯酸盐，酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或者氯甲酸异丁基酯，丙烷膦酸酸酐，氰基膦酸二乙基酯，双-（2-氧代-3-唑烷基）-膦酰氯，苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）

六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基-三（吡咯烷基）

六氟磷酸盐（PyBOP），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

四氟硼酸盐（O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborate）（TBTU），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

六氟磷酸盐（HBTU），2-（2-氧代-1-（2H）-吡啶基）-1,1,3,3-四甲基脲

四氟硼酸盐（TPTU），O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲

六氟磷酸盐（HATU）或者O-（1H-6-氯苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐（TCTU），任选联合其它的助剂，例如1-羟基苯并三唑（HOBt）或者N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu），和，作为碱，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者钾或者碳酸氢钠或钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或者N,N-二异丙基乙基胺。优选EDC与HOBt联合或者TBTU与N,N-二异丙基乙基胺联合使用。

羧酸官能团的活化还可以通过原位或作为分开的合成步骤转化成酰基氯来实现。适于此目的例如是磺酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺。

缩合(II)+ (III)或 (I-A)+ (VI)→(I)通常在从-20℃至+60℃，优选地在0℃到+40℃的温度范围内进行。可在常压，升高的或降低的压力(例如0.5-5巴)进行该反应。通常在常压进行反应。

用于该方法步骤(IV)+ (V)→(I)的惰性溶剂例如是卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂如丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N,N'-二甲基丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可以使用所述溶剂的混合物。优选的是使用乙腈，丙酮或二甲基甲酰胺。

用于该方法步骤(IV)+ (V)→(I)的合适的碱是惯常的无机或有机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或者叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、 N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶，1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO^®)。优选的是使用碳酸钾或碳酸铯。

在此，每摩尔式(IV)的化合物碱用量为1至5摩尔，优选地为1至2.5摩尔的碱量。通常反应温度范围为0℃至+100℃，优选地+20℃至+80℃。可在常压，升高的或降低的压力(例如0.5-5巴)进行该反应。通常在常压进行反应。

根据本发明的化合物的制备可通过如下合成方案举例说明：

方案 1

方案 2

式(II)的化合物可通过式(IV)的5-芳基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的碱诱发的烷基化以得到N²-取代的化合物（VIII）和随后酯水解而获得(参见方案3)：

方案 3

[Alk = 烷基, Hal = 卤素]。

备选地，式（VIII）的化合物还可以通过从文献已知的式(X)的N-(烷氧基羰基)芳基硫代酰胺与式(IX)的肼酯反应和随后在三唑酮（XI）的N-4烷基化制备(方案4)[参见例如, M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)]:

方案 4

式(IV)的化合物可以通过从式(XII)的羧酸酰肼与式(XIII)的异氰酸酯或式(XIV)的硝基苯基氨基甲酸酯反应和随后中间体肼酰胺(XV)的碱诱发环化来制备(方案5)：

方案 5

其中R¹相当于取代的CH₂CH(OH)CF₃的化合物通过如下来获得：最初遵循方案4，将异氰酸根合乙酸烷基酯(XIIIa)和(XII)反应以得到(XVa)。随后碱环化提供三唑酮(IVa)。通过将(IVa)与三氟醋酐在吡啶中反应来引入CF₃基团。所得的酮(IVb)可通过还原为(IVc)而转化(方案6)：

方案 6

通式(III)，(V)，(VI)，（VII），(IX)，(X)，(XII)，(XIII)，(XIIIa)和(XIV)的化合物很多是市售可得的，文献已知的或可通过通常已知的方法获得的。

其它根据本发明的化合物也可任选地通过起始于通过以上方法获得的式(I)的化合物，转化各取代基，更具体地说是列举在R¹下的那些取代基，的官能团来制备。这些转化是根据本领域技术人员已知的常规方法来进行，且包括例如如下反应：亲核和亲电子取代作用，氧化，还原，加氢，过渡金属-催化偶联反应，消除，烷基化，胺化，酯化，酯裂解，醚化，醚裂解，特别是形成酰胺类，还有引入和去除临时保护基。

根据本发明的化合物具有有用的药理学性能且可以用于预防和/或治疗在人和动物中的各种疾病和疾病-诱发状态。

根据本发明的化合物是有效的选择性双重V1a/V2受体拮抗剂，其体外和体内抑制加压素活性且对此两种加压素受体都具有改进的作用。

根据本发明的化合物特别适合于预防和/或治疗心血管疾病。在这方面，以下例如并优选作为目标适应症提到∶急性和慢性心机能不全，高动脉压，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，心肌局部缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房和室性心律失常，暂时性和缺血性发作，中风，炎症性心血管疾病，外围和心血管疾病，外周循环病，动脉肺性高血压症，冠状动脉和外围动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞病，浮肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或者心机能不全-有关的浮肿，和例如血栓溶解治疗后的再狭窄，经皮腔内血管成形术（PTA），腔内冠状动脉成形术（PTCA），心脏移植和旁路手术。

在本发明意义上，术语心机能不全还包括更特殊的或者有关疾病形式，例如右心机能不全，左心机能不全，完全性机能不全，缺血性心肌病，扩张性心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，伴随心脏瓣膜缺陷的心机能不全，二尖瓣狭窄，二尖瓣机能不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣机能不全，有三尖的狭窄，有三尖的机能不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣机能不全，混合性心脏瓣膜缺陷，心肌炎症（心肌炎），慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病心机能不全，醇-中毒性心肌病，心存储病（kardiale Speicher-erkrankungen），心脏舒张供血不足和心脏收缩供血不足。

此外，根据本发明的化合物适于用作治疗浮肿的利尿剂和用于电解质紊乱，特别是用于高血容量性和等血容量性低钠血症。

根据本发明的化合物还适合于预防和/或治疗多囊肾疾病（PCKD）和抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）。

另外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗肝硬化，腹水，糖尿病和糖尿病并发症，例如神经病和肾病，急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全。

进一步地，根据本发明的化合物适于预防和/或治疗中枢性神经紊乱，例如焦虑状态和抑郁症，青光眼和肿瘤，特别是肺部肿瘤。

此外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗炎症性疾病，气喘病，慢性-梗阻性呼吸道疾病（COPD），疼痛状态，前列腺肥大，失禁，膀胱炎，活动亢进的膀胱，肾上腺疾病，例如嗜铬细胞瘤和肾上腺中风，肠疾病，例如克罗恩病和腹泻，或者月经失调，例如痛经或子宫内膜异位。

本发明进一步的目的是根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的应用。

本发明的进一步目的是用于急性和慢性心机能不全，高血容量性和等血容量性低钠血症，肝硬化，腹水，浮肿，和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)的治疗和/或预防方法的根据本发明的化合物。

本发明进一步的目的是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的用途。

本发明进一步的目的是借助于有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。

根据本发明的化合物可以单独或者如有必要与其它的活性物质结合使用。本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它的活性物质，特别是对于治疗和/或预防上述疾病的活性物质的药物。作为适合于此的结合活性物质，例如并优选提到以下∶

● 有机硝酸酯（盐）和NO供体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1，和吸入的NO；

● 利尿药，特别是袢利尿药和噻嗪类和像噻嗪类的利尿药；

● 增强收缩力的活性物质，例如强心苷（地高辛），和β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，例如异丙基肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；

● 抑制环磷鸟酸（cGMP）和/或环磷腺酸（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1，2，3，4和/或5，特别是PDE 5抑制剂，例如西地那菲（Sildenafil），伐地那非（Vardenafil）和他达那非（Tadalafil），和PDE3抑制剂，例如氨利酮和米力农；

● 钠尿肽，例如“心房钠尿肽”（ANP，阿那立肽），“B-型钠尿肽”或者“脑钠尿肽”（BNP，奈西立肽（Nesiritide）），“C-型钠尿肽”（CNP）和利尿素（Urodilatin）；

● 钙敏化物，例如和优选左西孟旦（Levosimendan）；

● NO-和血-无关的鸟苷酸环化酶活化剂，例如特别是在WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

● NO-无关的，但是血-依赖的鸟苷酸环化酶激活剂，例如特别是Riociguat和在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

● 人嗜中性弹性蛋白酶抑制剂（HNE），例如西维来司（Sivelestat）或者DX-890（Reltran）；

● 抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特别是索拉非尼（sorafenib），伊马替尼(Imatinib)，吉非替尼（gefitinib）和埃罗替尼(Erlotinib)；

● 影响心能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司（Etomoxir），二氯乙酸酯，雷诺嗪（Ranolazine）或者三甲氧苄嗪；

● 具有抗血栓形成作用的药剂，例如和优选凝血细胞凝聚抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质；

● 降血压活性物质，例如和优选钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂和ρ-激酶抑制剂；和/或

● 改进脂肪代谢的活性物质，例如和优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或 PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合五倍子酸吸附剂，五倍子酸再吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿药，例如和优选腹安酸（Furosemid），利尿胺，托西酰胺，苄氟噻嗪，氯草硫安，双氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，甲磺喹唑磺胺，喹乙唑酮，乙酰唑胺，二氯苯磺胺（Dichlorophenamid），醋甲唑胺，甘油，异山梨醇，甘露糖醇，氨氯吡嗪脒或者三氨蝶呤结合给药。

具有抗血栓形成作用的药剂优选理解成来自凝血细胞凝聚抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质的化合物。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血细胞凝聚抑制剂，例如和优选阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制剂，例如和优选希美加群（Ximelagatran），美拉加群（Melagatran），比伐卢定（Bivalirudin）或者克塞（Clexane）结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替洛非班或者阿昔单抗结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班(Rivaroxaban)（BAY 59-7939），DU-176b，阿哌沙班（Apixaban），奥米沙班(Otamixaban)，非德沙班(Fidexaban)，雷扎沙班(Razaxaban)，磺达肝素（fondaparinux），艾屈肝素(Idraparinux)，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量（LMW）肝素衍生物结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素结合给药。

降血压剂优选理解成意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，ρ-激酶抑制剂和利尿剂的化合物。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氧地平，维拉帕米或者地尔硫卓结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选洛沙坦，坎德沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦(Embusartan)结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，甲巯丙脯酸，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利（Quinopril），培哚普利或者群多普利结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管肽酶抑制剂或者中性的内肽酶（NEP）。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，达卢生坦(Darusentan)，安立生坦（ambrisentan）或者西他生坦(sitaxsentan)结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂，例如和优选阿利吉仑(aliskiren)，SPP-600或者SPP-800结合。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-1受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔、卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，萘必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选类甾醇螺旋内酯，依普利酮（Eplerenon），坎利酮或者坎利酸钾。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ρ-激酶抑制剂，例如和优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或者BA-1049结合给药。

脂肪代谢-改性剂优选理解成意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合五倍子酸吸附剂，五倍子酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂的化合物。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选Dalcetrapib，BAY 60-5521，Anacetrapib或者CETP-疫苗（CETi-1）结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3），CGS 23425或者Axitirome（CGS 26214）结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自他汀一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，或者匹伐他汀结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或者TAK-475结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，亚油甲苄胺，帕替麦布(Pactimibe)，依鲁麦布（Eflucimibe）或者SMP-797结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选英普他派(Implitapide)，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮（Pioglitazone）或者罗格列酮（Rosiglitazone）结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂，例如和优选GW-501516或者BAY 68-5042结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝，替喹胺或者帕马喹结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，例如并优选消胆胺，考来替泊(Colestipol)，Colesolvam，考来胶(cholestagel)或者Colestimid结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与五倍子酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合给药。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白（a）拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或者烟酸结合给药。

本发明进一步地目的是包含至少一种根据发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的，无毒的，药理学合适的添加剂的药物，和其对于上述目的的应用。

根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，真皮，透过皮肤，结膜或者耳途径给药或者作为移植物或者支架（Stent）给药。

对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。

对于口服给药，根据现有技术水平起作用，迅速地释放和/或以改进方式释放根据本发明的化合物的给药形式，其包含以结晶和/或无定形和/或溶解形式，例如片（无包衣的或者例如具有抗胃液的或者延迟溶解的或者不溶解的包衣的糖衣片剂，其控制根据本发明的化合物的释放），在口腔中快速分解的片剂或者膜/薄膜，膜/冷冻干产物，胶囊（例如硬的或者软的凝胶胶囊），糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，气雾剂或者溶液的根据本发明的化合物是合适的。

肠胃外给药可以绕过吸收步骤（例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内）或者包括吸收（例如肌肉内，皮下，皮内，经皮或者腹膜内）地实施。对于肠胃外给药法合适的给药形式包括注射和注入以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的制剂。

对于其它给药途径，例如吸入制剂（特别地粉末吸入剂、雾化剂），滴鼻剂，溶液或者喷雾，用于舌的片，舌下或者颊给药片，膜/薄片或者胶囊，栓剂，耳或者眼用制剂，阴道胶囊，水悬浮液（洗液，可摇动的混合物），亲脂性的悬浮液，油膏，乳剂，经皮吸收治疗体系（例如膏药），乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，移植物或者支架是合适的。

优选的口服或者肠胃外给药，特别是口服和静脉内给药。

根据本发明的化合物可以转变为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的助剂混合实施。这些助剂包括载体（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散剂或者润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成的和天然的聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），色料（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。

通常，为在肠胃外给药中经证实有利的是给药大约0.001-10mg/kg，优选大约0.01-1mg/kg体重的量。在口服给药中，剂量大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和相当特别优选0.1-10mg/kg体重。

尽管如此有时必须偏离所说的量，即取决于体重，给药途径，个体对活性物质的反应，制剂的性质和给药进行的时间或者间隔。因此有时用小于上述最低数量对付可能是足够的，而在另外情况下必须超过所述的上限。如果大量给药，全天将这些划分成几个单独的给药可能是合理的。

以下应用实施例解释了本发明。本发明不局限于该实施例。

除非另有说明，在下面试验和实施例中所述的百分比是重量百分数，份是重量份，和关于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度信息各自基于体积。

A. 实施例

缩写:

BOC 叔丁氧基羰基

CI 化学电离(在MS中)

DCI 直接化学电离(在MS中)

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

d. Th. 理论值的(产率情况下)

EDC N '-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(盐酸盐)

eq. 当量

ESI 电喷射电离(在MS中)

GC/MS 气相色谱法-偶联质谱

ges. 饱和

h 小时

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物

HPLC 高压，高效液相色谱法

HV 高真空

konz. 浓缩的

LC/MS 液相色谱-偶联质谱

LDA 二异丙基氨基化锂

LiHMDS 六甲基二硅烷基胺锂(Lithiumhexamethyldisilazan)

Min 分钟

MS 质谱

MTBE 甲基叔丁基醚

NMR 核磁共振波谱法

rac 外消旋的/消旋体

R_f 保留系数(在硅胶上的薄层色谱法中)

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

THF 四氢呋喃

TMOF 原甲酸三甲基酯

UV 紫外光谱法

v/v 体积与体积比(溶液的)。

LC/MS，HPLC和GC/MS方法：

方法1: MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20毫米x 4毫米；流动相A：1升的水+ 0.5毫升50%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90% A→0.1分钟90% A→3.0分钟5% A→4.0分钟5% A→4.01分钟90%A；流速：2 ml/min；炉：50℃；UV检测：210 nm。

方法2：MS仪器类型：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4毫米；流动相A：1升的水+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟100%A→3.0分钟10% A→4.0分钟10% A→4.01分钟100%A (流量2.5毫升)→5.00分钟100%A；炉：50℃；流速：2 ml/min；UV检测：210 nm。

方法 3：仪器：Micromass Quattro Premier，具有Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1毫米；流动相A：1升的水+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90% A→0.1分钟90% A→1.5分钟10% A→2.2分钟10% A 炉：50℃；流速：0.33 ml/min；UV检测：210 nm。

方法4：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC体系；柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1毫米；流动相A：1升的水+ 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.25毫升99%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90% A→1.2分钟5% A→2.0分钟5%A 炉：50℃；流速：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。

方法5：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC体系；柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1毫米；流动相A：1升的水+ 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.25毫升99%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90% A→1.2分钟5% A→2.0分钟5% A 炉：50℃；流速：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。

方法6：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30毫米x 3.00毫米；流动相A：1升的水+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90% A→2.5分钟30%A→3.0分钟5% A→4.5分钟5% A；流速：0.0分钟1 ml/min，2.5min/3.0分钟/4.5分钟2 ml/min；炉：50℃；UV检测：210 nm。

方法7：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20毫米x 4毫米；流动相A：1升的水+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸，流动相B：1升的乙腈+ 0.5毫升的50%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟100%A→3.0分钟10% A→4.0分钟10% A→4.1分钟100%流速：2.5 ml/min，炉：55℃；流速2/毫升；UV检测：210 nm。

方法8 (手性制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：670毫米x 40毫米，流速：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器260 nm。流动相异己烷/乙酸乙酯30：70。

方法8a：流动相：异己烷/乙酸乙酯10：90 (v/v)；流速：50 ml/min。

方法9 (制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：250毫米x 4.6毫米，流动相乙酸乙酯100%，流速：1 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。

方法10 (制备HPLC)：柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNo. 3331，250毫米x 30毫米。流动相A：水中0.1%甲酸，流动相B：乙腈；流速：50 ml/min程序：0-3分钟：10% B；3-27分钟：梯度至95% B；27-34分钟：95% B；34.01-38分钟：10% B。

方法11 (手性制备HPLC)：固定相Daicel Chiralcel OD-H，5μm，柱：250毫米x 20毫米；温度：RT；UV检测：230 nm。各种流动相：

方法11a：流动相：异己烷/异丙醇70：30 (v/v)；流速：20 ml/min

方法11b：流动相：异己烷/异丙醇50：50 (v/v)；流速：18 ml/min

方法11c：流动相：异己烷/甲醇/乙醇70:15:15；(v/v/v)；流速20 ml/min

方法11d：流动相：异己烷/异丙醇75：25 (v/v)；流速15 ml/min

方法12 (分析制备HPLC)：固定相Daicel Chiralcel OD-H，柱：250毫米x 4毫米；流速：1 ml/min；温度：RT；UV检测：230 nm。各种流动相：

方法12a：流动相：异己烷/异丙醇1 : 1 (v/v)；

方法12b：流动相：异己烷/甲醇/乙醇70：15：15 (v/v/v)

方法12c：流动相：异己烷/异丙醇75:25 (v/v)；

方法13 (手性制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：600毫米x 30毫米，流动相：步进式梯度乙酸乙酯/甲醇1 : 1 (0-17分钟)(乙酸乙酯(17.01分钟至21分钟)(乙酸乙酯/甲醇1 : 1 (21.01分钟至25分钟)；流速：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。

方法14 (手性制备HPLC)：同方法9，但是流速2 ml/min。

方法15 (手性制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：430毫米x 40毫米，流速：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。各种流动相：

方法15a：100%乙酸乙酯

方法15b：异己烷/乙酸乙酯10：90

方法16 (手性分析HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：250毫米x 4.6毫米，流动相100% EE，流速2 ml/min，温度24℃；UV检测器265 nm。

方法17 (手性制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-(+)-3-蒎烷甲基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：600毫米x 30毫米，流速：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。各种流动相：

方法17a：异己烷/乙酸乙酯20：80

方法17b：异己烷/乙酸乙酯30：70

方法17c：异己烷/乙酸乙酯50：50

方法17d：100%乙酸乙酯

方法17e：异己烷/乙酸乙酯40：60

方法17f：异己烷/乙酸乙酯10：90

方法18 (手性分析HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-(+)-3-蒎烷甲基酰胺)的手性固定硅胶相；柱：250毫米x 4.6毫米，温度24℃；UV检测器265 nm。

方法18a：流动相：异己烷/乙酸乙酯50：50，流速：2 ml/min。

方法18b：流动相：100%乙酸乙酯，流速：2 ml/min。

方法18c：流动相：100%乙酸乙酯，流速：1ml/min。

方法19 (制备HPLC)：柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250毫米x 30毫米；流动相：A= 水，B =乙腈；梯度：0.0分钟10% B， 3分钟10% B，30分钟95% B，42分钟95% B，42.01分钟10% B，45分钟10% B；流速：50 ml/min；柱温：RT；UV检测：210 nm。

原材料和中间体：

实施例1A

N-({2-[(4-氯苯基)羰基]肼基}羰基)甘氨酸乙基酯

12.95克(75.9毫摩尔)的4-氯苯酰肼在50毫升的干燥THF中的悬浮液最初在50℃加入，和滴加10.0克(77.5毫摩尔)的2-异氰酸根合乙酸乙基酯在100ml的干燥THF中的溶液。最初，形成溶液，然后形成沉淀物。添加完成之后，在50℃再搅拌该混合物2小时，然后允许在RT静置过夜。通过过滤分离晶体，用少量乙醚洗涤和在HV下干燥。这产生21.43克(理论值的89%)的标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.13 min.; m/z = 300 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.88 (br.s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)。

实施例2A

[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸

91毫升的3N氢氧化钠水溶液被添加到21.43克(67.93毫摩尔)来自实施例1A的化合物，且该混合物回流加热过夜。冷却至RT后，通过慢慢地添加约20%浓度的盐酸,该混合物被调节到pH 1。沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤和在60℃在减压下干燥。收率：17.55克(理论值的90%，纯度约88%)的标题化合物。

LC/MS [方法 1]: R_t = 0.94 min.; m/z = 254 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H)。

实施例3A

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(或作为水合物：5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮)

在氩气下，5克(16.36毫摩尔)来自实施例2A的化合物溶解于200毫升的吡啶，然后添加17.18克(81.8毫摩尔)的三氟醋酐。在添加期间，温度升高至约35℃。在 30分钟以后在旋转蒸发器上除去吡啶且残余物用1.5升的0.5N盐酸稀释。此混合物被加热到70℃，然后在仍然热的时候被过滤。用少量水洗涤固体。用乙酸乙酯提取全部滤液三次。合并的有机相用水，然后用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上清除溶剂。残余物在HV下干燥。收率：3.56克(理论值的68%)作为水合物的标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.51 min.; m/z = 306 (M+H)⁺和324 (M+H)⁺(酮和水合物)

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 12.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s, 2H), 7.61 (d, 2H), 3.98 (s, 2H)。

实施例4A

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

3.56克(11毫摩尔)来自实施例3A的化合物溶解于100ml的甲醇，和通过冰冷却(放出气体)添加3.75 克的硼氢化钠(99毫摩尔)。1.5 h之后，慢慢地添加200毫升的1M盐酸。在旋转蒸发器上除去甲醇且残余物用500 ml的水稀释和用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液然后具有饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上清除溶剂。残余物在HV下干燥。这些产生3.04克(理论值的90%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 1.80 min.; m/z = 308 (M+H)⁺。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 12.11 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H)。

实施例5A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

3.04克(9.9毫摩尔)来自实施例4A的化合物溶解于100毫升的乙腈，和1.07克(9.9毫摩尔)的氯乙酸甲酯，添加 2.73克(19.8毫摩尔)的碳酸钾和小刮勺尖的碘化钾。反应混合物在回流加热1小时，允许冷却至室温并过滤。该滤液在旋转蒸发器上清除挥发组分且残余物在HV下干燥。收率：3.70克(理论值的89%，纯度90%)的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.10 min.; m/z = 380 (M+H)⁺。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16-4.35 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H)。

通过在手性相上的制备HPLC，来自实施例5A的外消旋化合物可分离成它的对映体实施例6A和实施例7A，如WO 2007/134862所述。

柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-l-异亮氨酸-3-戊基酰胺）的手性硅胶相，430毫米x 40毫米；流动相：步进式梯度异己烷/乙酸乙酯1 : 1→乙酸乙酯→异己烷/乙酸乙酯1 : 1；流速：50 ml/min；温度：24℃；UV检测：260 nm。

由3.6克来自实施例5A的外消旋化合物 (溶于27毫升的乙酸乙酯和27毫升的异己烷和在该柱上分成三部分)，这产生了1.6克先洗脱的对映体1 (实施例6A)，还有1.6克随后洗脱的对映体2 (实施例7A)。

实施例6A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

在实施例5A的消旋体分离中先洗脱的对映体。

R_t= 3.21分钟[柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺）的手性硅胶相，250毫米x 4.6毫米；流动相：异己烷/乙酸乙酯1 : 1；流速：1毫升/分钟；UV检测：260 nm]。

实施例7A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

在实施例5A的消旋体分离最后洗脱的对映体。

R_t= 4.48分钟[柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺）的手性硅胶相，250毫米x 4.6毫米；流动相：异己烷/乙酸乙酯1 : 1；流速：1毫升/分钟；UV检测：260 nm]。

实施例8A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

来自实施例6A的对映体纯的酯(1.6克，4.21毫摩尔)溶解于77毫升的甲醇，且添加17毫升的1M氢氧化锂的水溶液。在室温搅拌该混合物1小时然后在旋转蒸发器上清除甲醇。残余物用100毫升的水稀释和用1N的盐酸酸化至pH 1-2。滤掉该沉淀产物，依次用水和环己烷洗涤并过滤。在HV下干燥得到标题化合物(1.1克，理论值的71%)。

[α]_D ²⁰ = +3.4° (甲醇, c = 0.37 g/100 ml)

LC/MS [方法1]: R_t = 1.51 min; m/z = 366 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。

实施例9A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

类似于实施例8A，由实施例7A得到标题化合物。

[α]_D ²⁰ = -4.6° (甲醇, c = 0.44 g/100 ml)

LC/MS [方法1]: R_t = 1.53 min; m/z = 366 (M+H)⁺

实施例10A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

在室温，280毫克(0.74毫摩尔)来自实施例7A的化合物连同108.1毫克(0.89毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶预先置入5.3毫升的吡啶中，逐份添加0.31毫升(1.84毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐且搅拌该混合物12小时。在旋转蒸发器上除去吡啶。残余物容纳于乙腈和1N盐酸且通过制备HLPC纯化(方法10)。这产生230毫克(理论值的86%)的标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.14 min; m/z = 362 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.72 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.68 (s, 4H)。

实施例11A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

260毫克(0.72毫摩尔)来自实施例10A的化合物溶解于5毫升的甲醇，且添加2.87毫升(2.87毫摩尔)的1 M的氢氧化锂水溶液。在室温搅拌该混合物1小时然后用1N盐酸酸化和用DMSO稀释。全部溶液通过制备HLPC纯化 (方法10)。这产生215毫克(理论值的86%)的标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.03 min.; m/z = 348 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.64 (s, 2H), 6.79-6.92 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.68 (s, 4H), 13.31 (br. s, 1H)。

实施例12A

2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

最初装料138毫升的水，108毫升的25%浓度氨水溶液和173毫升的乙醇，然后添加108克(574.0毫摩尔)的1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮，30克(574毫摩尔)的氰化钠和31克(631毫摩尔)的氯化铵。

该混合物在反应釜中在70℃搅拌20 h。在旋转蒸发器上除去乙醇且残余物在每种情况下用500 ml的醚提取4次。硫酸镁和活性炭被添加到合并的有机相，且该混合物被抽吸滤出通过硅藻土。在旋转蒸发器上浓缩滤液。然后通过在2 kg的硅胶60上的色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯3:1至1:1)纯化残余物。

通过冰冷却，慢慢地添加 500 ml浓盐酸至如此分离的中间体2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙腈(56克，理论值的46%)。悬浮液在室温搅拌过夜。在旋转蒸发器上，体积被减少到150毫升。添加250毫升的丙酮，和在旋转蒸发器上除去全部挥发组分。通过冰冷却，添加 125毫升的浓氨水溶液到剩余的固体糊剂。在冰浴中搅拌该混合物30分钟。晶体被抽吸滤出和在每种情况下用50毫升的冰水、然后用戊烷洗涤2次。产物在高真空下干燥。这产生43克(理论值的32%)的标题化合物。

MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]⁺。

H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 1.82 (s, 3H), 5.54 (br.s, 1H), 7.26 (br.s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (s, 1H)。

实施例13A

{1-氨基-1-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯

在室温，最初进料在245毫升的DMF和245毫升的叔丁醇中的43.0克(185毫摩尔)的2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺与53.6克(638毫摩尔)的碳酸氢钠，然后添加99.5克(456毫摩尔)的二碳酸二叔丁基酯。在60℃搅拌该混合物3天。为了后处理，混合物用乙酸乙酯稀释和连续地用水洗涤两次，用1M盐酸洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相和在减压下浓缩。残余物容纳于DMSO和通过制备HPLC分离(方法7)。在旋转蒸发器上浓缩产物级分。残余物在高真空下干燥。得到30.0g（理论值的50%）的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.11 min; m/z = 333 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.82 (s, 3H), 7.09 (br.s, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H)。

两种对映体可通过在手性相上的HPLC[方法13]分离：参见实施例14A和15A。

实施例14A

{(2R)-1-氨基-1-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(对映体I)

21.5克来自实施例13A化合物的根据方法13的对映体分离中先洗脱的对映体（12.1g）。

手性分析HPLC [方法14]：R_t= 2.89分钟。

实施例15A

{(2S)-1-氨基-1-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(对映体II)

21.5克来自实施例13A的化合物的根据方法13的对映体分离中后洗脱的对映体(12.1克)。

手性分析HPLC [方法14]：R_t= 4.55分钟。

实施例16A

(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺盐酸盐

在室温，12克(36.1毫摩尔)来自实施例14A的{(2R)-1-氨基-1-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯预溶于20毫升的二氯甲烷，然后添加50毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液且继续搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该混合物且残余物在高真空下干燥。100毫升的二氯甲烷被添加到该残余物，且该混合物在超声波浴中保持10分钟。固体被抽吸滤出，用少量二氯甲烷后续洗涤和在高真空下干燥。这产生8.14克(理论值的84%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.51 min; m/z = 233 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.95 (s, 3H), 7.69-7.94 (m, 6H), 8.85 (br.s, 3H)。

实施例17A

(2S)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺盐酸盐

在室温，11.5克(34.6毫摩尔)来自实施例15A的{(2S)-1-氨基-1-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯预溶于20毫升的二氯甲烷，然后添加在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液和后续搅拌该混合物1小时。在减压下，混合物浓缩至原始体积的1/3，此时产物以结晶形式沉淀。混合物用100毫升的二氯甲烷稀释和在超声波浴中保持10分钟。固体被抽吸滤出，用少量二氯甲烷后续洗涤和在高真空下干燥。这产生7.56克(理论值的82%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.55 min; m/z = 233 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.94 (s, 3H), 7.67-7.80 (m, 3H), 7.80-7.91 (m, 3H), 8.79 (br.s, 3H)。

实施例18A

2-氨基-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺盐酸盐

在70℃，5克(24.3毫摩尔)的1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，1.248克(25.5毫摩尔)的氰化钠，1.427克(26.7毫摩尔)的氯化铵和3.6毫升的25%浓度氨水溶液一起在6毫升的水和7.5毫升的乙醇中搅拌17 h。暗棕色溶液被冷却至RT和在旋转蒸发器上浓缩至原始体积的1/3。残余物用乙醚提取3次。硫酸镁和活性炭被添加到合并的有机相，且搅拌该混合物30分钟然后过滤。8毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液被添加到该滤液，且搅拌该混合物5分钟和在旋转蒸发器上清除挥发组分。20毫升的浓盐酸被添加到残余物，且搅拌该混合物过夜。混合物用水稀释至300毫升和在每种情况下用50毫升的二氯甲烷提取3次。用35%浓度氨水溶液碱化含水相(pH约9-10)和在每种情况下用75毫升的二氯甲烷提取3次。合并的有机相是用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物容纳于150毫升的乙醚，和添加在二氧杂环己烷中的8毫升的4M氯化氢溶液。在减压下浓缩该混合物和在高真空下干燥。这产生1.97克(理论值的24%，纯度86%)的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.25 min; m/z = 251 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.93 (s, 3H), 7.49-7.77 (m, 3H), 7.84-8.04 (m, 2H), 8.74 (br.s, 3H)。

实施例19A

2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺盐酸盐

在70℃，9.8克(48.5毫摩尔)的1-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮，3.8克(77.6毫摩尔)的氰化钠，4.4克(82.4毫摩尔)的氯化铵和10毫升的35%浓度氨水溶液一起在25毫升的水和30毫升的乙醇中继续搅拌17 h。该溶液被冷却至RT。在旋转蒸发器上，体积减少到原始体积的1/3。残余物用乙醚提取3次。硫酸镁和活性炭被添加到合并的有机相，且搅拌该混合物30分钟然后过滤。20毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液被添加到该滤液，沉淀的固体被抽吸滤出。40毫升的浓盐酸被添加到该固体，且搅拌该混合物过夜。用水稀释混合物至300毫升。在每种情况下用50毫升的二氯甲烷洗涤3次。用35%浓度氨水溶液碱化含水相(pH约9-10)和在每种情况下用75毫升的二氯甲烷提取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，然后添加10毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液和在旋转蒸发器上清除溶剂。在高真空下干燥固体然后再溶于水和由制备HPLC提纯(方法7)。产物级分在旋转蒸发器上清除溶剂，然后在高真空下干燥。这产生190毫克(理论值的1.4%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.78 min; m/z = 247 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.76 (t, 3H), 1.79-1.93 (dq, 1H), 1.97-2.10 (dq, 1H), 7.11 (br.s, 1H), 7.38 (br.s, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (s, 1H)。

实施例 20A

2-氨基-2-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺盐酸盐

在70℃，1.6克(7.5毫摩尔)的环丙基[3-(三氟甲基)苯基]甲酮，384毫克(7.8毫摩尔)的氰化钠，440毫克(8.2毫摩尔)的氯化铵和1毫升的35%浓度氨溶液一起在3毫升的水和3毫升的乙醇中搅拌17 h。该溶液被冷却至RT，且在旋转蒸发器上减少到原始体积的1/3。残余物用乙醚提取3次。硫酸镁和活性炭被添加到合并的有机相，且搅拌该混合物30分钟然后过滤。10毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液被添加到该滤液，且该混合物在减压下浓缩。20毫升的浓盐酸被添加到残余物，且搅拌该混合物过夜。用水稀释混合物至100毫升和在每种情况下用50毫升的二氯甲烷洗涤3次。用35%浓度氨水溶液碱化含水相(pH约9-10)和在每种情况下用75毫升的二氯甲烷提取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，和添加10毫升在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液。在旋转蒸发器上从全部挥发组分中释放混合物。残余物在高真空下干燥然后再溶于水和由制备HPLC提纯(方法10)。在旋转蒸发器上清除溶剂产物级分,然后在高真空下干燥。这产生24毫克(理论值的1 %)的标题化合物，纯度约80%。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.95 min; m/z =259 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.54-0.67 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.80-0.98 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.82 – 7.97 (m, 4H), 8.46-8.72 (m, 3H)。

实施例21A

[(2R)-1-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯

500毫克(2.12毫摩尔)的(2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)丙酸盐酸盐(来自Netchem，New Brunswick NJ 08901，USA，制品编号：506093-HCl)溶解于10毫升的10%浓度含水碳酸氢钠溶液。添加10毫升的二氧杂环己烷和511微升(2.22毫摩尔)的二碳酸二叔丁基酯，和在室温搅拌反应混合物过夜。通过添加1N盐酸，pH被调节到2，且然后用乙酸乙酯提取产物三次。用硫酸钠干燥合并的有机相和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在HV下干燥且相当于中间体(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-氯苯基)丙酸(322毫克，理论值的51% LC-MS [方法 3]：R_t= 1.08分钟。m/z: ES pos.: 322 (M+Na)⁺, ES neg.: 298 (M-H)^-。

最初在3毫升的二甲基甲酰胺中进料100毫克(0.334毫摩尔)如此获得的的(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-氯苯基)丙酸和81毫克(0.6毫摩尔)的HOBt，添加 115毫克(0.6毫摩尔)的EDC且反应混合物在室温搅拌20分钟。然后添加2毫升的32%浓度氨水溶液，且该混合物在室温搅拌过夜。混合物用1N盐酸调节到pH 2和通过制备HPLC分离(方法10)。在旋转蒸发器上清除溶剂产物级分然后在高真空下干燥。这产生59毫克(理论值的59%)的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.02 min; m/z = 299 [M+H]⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (br.s, 7H), 1.84 (s, 3H), 6.46-6.70 (m, 1H), 6.85 (br.s, 1H), 7.25-7.44 (m, 4H), 7.64 (d, 1H)。

实施例22A

(2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)丙酰胺盐酸盐

2毫升的二氯甲烷和2毫升的在二氧杂环己烷中的4M氯化氢溶液被添加到58毫克(0.194毫摩尔)来自实施例21A的[(2R)-1-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯，且在室温搅拌该混合物2 h。在旋转蒸发器上除去全部挥发组分，和在高真空下干燥白色固体。这产生50毫克(理论值的46%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.22 min; m/z = 199 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.89 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.40 (br.s, 3H)。

实施例23A

5-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(消旋体)

25克(133毫摩尔)的3-三氟甲基苯乙酮，10.4克(159毫摩尔)的氰化钾和63.8克(664毫摩尔)的碳酸铵在300毫升的水和300毫升的乙醇中的混合物在60℃搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去乙醇。产物从剩余的含水混合物沉淀。滤掉产物，用水洗涤三次和在HV下干燥。这产生31克(理论值的90%)的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.90 min; m/z = 259 (M+H)+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.69 (s, 3H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.91 (br.s, 1H)。

两种对映体可通过在手性相上的色谱法分离(方法8)：参见实施例24A和25A。

实施例24A

(5R)-5-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮

30.3克来自实施例23A的化合物根据方法8分离中先洗脱的对映体(14.6克)。

手性分析HPLC [方法9]：R_t= 2.9分钟。

[α]_D ²⁰ =-102.2°(甲醇, c = 0.53 g/100 ml)

绝对构型通过水解为实施例26A和与商品氨基酸比较(参见实施例27A)来进行确定。

实施例25A

(5S)-5-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮

30.3克来自实施例23A的化合物的根据方法8分离中后洗脱的对映体(13.8克)。

手性分析HPLC [方法9]：R_t= 5.4分钟。

[α]_D ²⁰ = + 102.4°(甲醇, c = 0.53 g/100 ml)。

实施例26A

2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(消旋体)

300毫克(1.16毫摩尔)来自实施例23A的化合物在回流条件下在 3毫升的1N氢氧化钠水溶液中加热3天。冷却至RT后，通过小心地添加6N盐酸酸化反应混合物(pH 1-2)。在添加期间，产物部分地作为凝胶沉淀。用200毫升的水稀释混合物和用乙酸乙酯洗涤两次。含水相在旋转蒸发器上清除水。残余物在甲醇中搅拌，过滤所得的悬浮液。该滤液在旋转蒸发器上清除甲醇。将残余物溶解在2:1乙腈/水的混合物中且由制备HPLC提纯(方法10)。这产生205毫克(理论值的76%)的标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.34 min; m/z = 234 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.67 (s, 3H), 7.56-7.68 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.20 (br.s, 2H)。

实施例27A

(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

在400毫升的2N氢氧化钠水溶液中，14.6克(56.7毫摩尔)来自实施例24A的化合物在回流加热23小时。冷却反应混合物至0℃ (冰浴)和慢慢地添加6N盐酸至pH 1。滤掉沉淀的固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液至干燥。在300毫升的甲醇中搅拌残余物，和过滤所得的悬浮液。在旋转蒸发器上浓缩滤液。残余物被容纳于水和由制备HPLC提纯(方法7)。在HV下干燥获得的产物(12克，理论值的91%)。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.33 min; m/z = 234 (M+H)⁺

[α]_D ²⁰ =-44.1°(甲醇, c = 0.50 g/100 ml)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.67 (s, 3H), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.19 (br.s, 3H)。

用过量的在二氧杂环己烷中4N氯化氢溶液处理75毫克此氨基酸，在旋转蒸发器上清除挥发组分和在HV下干燥。所得的盐酸盐显示以下分析数据：

[α]_D ²⁰ =-63.8° (甲醇, c = 0.51 g/100 ml)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.91 (s, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 9.18 (br.s, 3H)。

旋光值可比拟于对于商品(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸盐酸盐确定的旋光值(Netchem, New Brunswick NJ 08901, USA, Article No.: 506085-HCl): [α]_D ²⁰ =-44.1°(甲醇, c = 0.50 g/100 ml)。因此，记录了实施例24A和实施例26A的(R)构型，和实施例25A和实施例27A的(S)构型。

实施例28A

(2S)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

类似于实施例26A，13.1克(50.7毫摩尔)来自实施例25A的化合物的水解产生8.22克(理论值的69%)的标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.92 min; m/z = 234 (M+H)⁺

[α]_D ²⁰ = + 47.0° (甲醇, c = 0.50 g/100 ml)。

用过量的1N盐酸溶液处理在乙腈中的该氨基酸。然后在旋转蒸发器上除去挥发组分且残余物在HV下干燥。所得的盐酸盐显示以下分析数据：

[α]_D ²⁰ =-63.8° (甲醇, c = 0.51 g/100 ml)。

实施例29A

2-氨基-3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(对映体的混合物)

类似于H. Wang等人., Organic Letters 2006, 8 (7), 1379-1381, 最初在21毫升的正己烷中进料2.50克(10.3毫摩尔)的2,2,2-三氟苯乙酮和2.50克(20.7毫摩尔)的(R)-叔丁基亚磺酰胺，和添加4.40克(4.57毫升, 15.5毫摩尔)的异丙醇钛(IV)。在RT搅拌反应混合物过夜，然后在冰浴冷却情况下通过添加9毫升的水来停止反应。在 5分钟以后，全部混合物被滤过硅藻土。在旋转蒸发器上浓缩滤液。残余物(2.86克)溶解于17毫升的正己烷，且在室温添加1.66毫升的(12.4毫摩尔)的三甲基甲硅烷基氰化物。在室温搅拌反应混合物三天，然后添加30毫升的10%浓度氯化铵水溶液和用乙酸乙酯提取混合物三次。用硫酸钠干燥合并的有机相和在旋转蒸发器上清除溶剂。在没有纯化和分析的情况下，残余物(3.04克)进一步反应。为此，所有量在冰冷却的情况下溶于23毫升的浓硫酸然后在室温搅拌 3 h。反应混合物被倾倒到冰上和用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。这产生残余物A。使用20%浓度氢氧化钠水溶液将酸性的含水相调节到pH 7和再用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。这产生残余物B。合并两种残余物A和B和通过制备HPLC分离(方法10)。在旋转蒸发器上浓缩合适的级分和用2M氢氧化钠水溶液调节剩余的含水相到pH 14然后用二氯甲烷提取三次。合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。该油相当于标题化合物(136毫克，理论值的5%)。

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.49 (br.s, 1H), 7.59 (br.s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.02 (s, 1H)。

实施例30A

{4-[(2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟丙基]-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

2.46毫升(1.5当量)在DMF中包括0.5M的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1M的咪唑的溶液被添加到300毫克(0.82毫摩尔)来自实施例8A的化合物。在室温搅拌反应混合物过夜。然后添加另一1.5当量的上述溶液，且搅拌该混合物24 h。重复该程序直到已经添加总共6当量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后添加6毫升的2M碳酸钠水溶液，和搅拌反应混合物30分钟。通过添加1M盐酸调节pH到4和混合物用二氯甲烷提取三次。合并的有机相用水洗涤然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。残余物在HV下干燥。这产生标题化合物：407毫克(理论值的93%)。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.33 min; m/z = 480 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] =-0.11 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 4.01 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)。

实施例 31A

N-环丙基-2-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}肼甲酰胺

在60℃，2.00克(9.09毫摩尔)的2-三氟甲氧基苯酰肼溶解于干燥THF (50毫升)，然后滴加溶于10毫升干燥四氢呋喃的0.79克(9.09毫摩尔)的异氰酸环丙基酯。在60℃搅拌该混合物18小时。冷却至RT后，搅拌该混合物与约50毫升的乙醚。无色的固体被抽吸滤出，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。这产生2.57克(理论值的93%)的目标化合物。

LC-MS [方法6] R_t = 1.43 min; MS [ESIpos]: m/z = 304 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 0.61-0.69 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 5.45 (br.s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.63 (br.s, 1H)。

实施例32A

4-环丙基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

2.53克(8.3毫摩尔)来自实施例31A的化合物被悬浮在15毫升的3M氢氧化钠水溶液中且回流加热96 h。冷却后，使用半浓缩盐酸调节pH到10。该沉淀的固体被抽吸滤出，用水洗涤直到中性然后与甲醇一起搅拌。过滤混合物，在旋转蒸发器上浓缩滤液且残余物在高真空下干燥。这产生1.81克(理论值的55%，纯度72%)的所需化合物，其原样直接进一步反应。

LC-MS [方法6] R_t = 1.76 min; MS [ESIpos]: m/z = 286 (M+H)⁺。

实施例33A

{4-环丙基-5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

1.81克(4.60毫摩尔)来自实施例32A的化合物溶解于15毫升的乙腈，添加1.64克的碳酸铯(5.03毫摩尔)。然后在室温添加0.48毫升(5.48毫摩尔)的氯乙酸甲酯。在回流条件下加热该混合物2 h，然后在室温用20毫升的乙酸乙酯稀释和用10毫升的水洗涤。含水相在每种情况下用10毫升的乙酸乙酯再提取两次，提取物经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。这产生1.46毫克(理论值的82%)的目标化合物。

LC-MS [方法3] R_t = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 358 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 0.58-0.66 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 2.95 (spt, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 2H)。

实施例34A

{4-环丙基-5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸

1.46克(4.09毫摩尔)来自实施例33A的化合物溶解于8毫升的甲醇，和在室温添加4.9毫升(4.9毫摩尔)的1N氢氧化锂溶液。在 30分钟以后，在减压下除去溶剂且残余物被容纳于20毫升的水和20毫升的乙酸乙酯。在相分离以后，含水相用1N盐酸酸化和在每种情况下用15毫升的乙酸乙酯提取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩，残余物在高真空下干燥。这产生1.25克(理论值的85%)的目标化合物，其在没有进一步提纯的情况下进一步反应。

LC-MS [方法6] R_t = 1.82 min; MS [ESIpos]: m/z = 344 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 0.60-0.66 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 2.96 (spt, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H)。

工作实施例：

实施例1

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(非对映体混合物)

在室温，56毫克来自实施例8A的化合物(0.15毫摩尔)，29毫克(0.15毫摩尔)的EDC和21毫克(0.15毫摩尔)的HOBt在2.2毫升的DMF中搅拌20分钟，然后添加50毫克(0.18毫摩尔)来自实施例26A的化合物和53微升(0.31毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物20分钟，然后添加1毫升的1N盐酸和通过制备HPLC分离全部混合物(方法10)。这产生54毫克(理论值的61%)的标题化合物。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.78 min; MS [ESIpos]: m/z = 581 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.85 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br.d, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.71-7.82 (m, 4H), 8.80 (s, 1H), 13.11 (br.s, 1H)。

实施例2

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(非对映体混合物)

最初在1.3毫升的DMF中进料54毫克来自实施例1的化合物(90微摩尔)和24毫克(179微摩尔)的HOBt，且添加34毫克(179微摩尔)的EDC。在室温搅拌该混合物20分钟，然后添加5毫升的氨溶液(水中35%)和搅拌该混合物另外20分钟。添加1毫升的1N盐酸，和通过制备HPLC分离全部混合物(方法10)。合适的级分在旋转蒸发器上清除溶剂且残余物在HV下干燥。这产生49毫克(理论值的94%)的标题化合物。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.88 (d (每个非对映体1 s, 3H), 3.74-3.89 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.48-4.69 (m, 2H), 6.90 (t (每个非对映体1 d), 1H), 7.33 (br.s, 1H), 7.41 (br.d (每个非对映体1 br.s), 1H), 7.52-7.69 (m, 4H), 7.68-7.83 (m, 4H), 8.63 (s, 1H)。

来自实施例2的非对映体可通过在手性相上的制备色谱法(方法17b)分离：参见实施例3和实施例4。

实施例3

(2S)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

49毫克来自实施例2的化合物的根据方法17b的分离过程中最初洗脱的非对映体(19毫克)。

手性分析HPLC (方法18b)：R_t= 1.73分钟。

备选地，标题化合物可通过以下方法制备：

最初在100毫升的DMF中进料3.50克来自实施例8A的化合物(9.57毫摩尔)和2.04克(14.36毫摩尔)的HOBt，和添加2.75克(14.36毫摩尔)的EDC。在室温搅拌该混合物15分钟，然后添加2.83克(10.5毫摩尔)来自实施例17A的化合物和2.0毫升(11.5毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在RT搅拌反应混合物过夜然后用1升的水稀释和在每种情况下用400毫升的乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用1N盐酸连续地洗涤两次，用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上清除溶剂。通过制备HPLC (方法10)纯化残余物。这产生4.09克(理论值的74%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.88 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.26 (br.s, 1H), 4.50-4.63 (m [AB], 2H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.69-7.80 (m, 4H), 8.63 (s, 1H)。

实施例4

(2R)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

49毫克来自实施例2的化合物的根据方法17b的分离过程中后洗脱的非对映体(16毫克)。

手性分析HPLC (方法18b)：R_t= 2.45分钟。

备选地，标题化合物可通过以下方法(A)制备：

最初在160毫升的DMF中进料6.00克来自实施例8A的化合物(16.4毫摩尔)和3.32克(24.6毫摩尔)的HOBt，添加4.72克(24.6毫摩尔)的EDC。在室温搅拌该混合物15分钟，然后添加4.85克(18.0毫摩尔)的来自实施例16A的化合物和3.4毫升(19.7毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在RT搅拌反应混合物过夜然后用1.2升的水稀释和在每种情况下用400毫升的乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用1N盐酸连续地洗涤两次，用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上清除溶剂。通过制备HPLC (方法10)纯化残余物。这产生6.67克(理论值的70%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.88 (s, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.26 (br.s, 1H), 4.53-4.63 (m [AB], 2H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.68-7.79 (m, 4H), 8.64 (s, 1H)。

备选地，标题化合物可通过以下方法(B)制备：

最初在30毫升的DMF中进料1.80克(4.92毫摩尔)的来自实施例 8A的化合物(4.92毫摩尔)和700毫克(5.41毫摩尔)的HOBt，和添加944毫克(5.41毫摩尔)的EDC。在室温搅拌该混合物20分钟然后滴加到1.46克(5.41毫摩尔)的来自实施例27A的化合物和1.03毫升(5.91毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺在30毫升的DMF中的悬浮液。在室温搅拌反应混合物1小时然后用500毫升的0.5N盐酸稀释和用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用水洗涤三次然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次和用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在HV下干燥。如此获得的产物(3.44克)，其相当于纯度约70 %(4.21毫摩尔)的来自实施例6的化合物，在没有纯化的情况下进一步反应：全部量和1.02克(7.57毫摩尔)的HOBt溶解于40毫升的DMF，然后添加1.45克(7.57毫摩尔)的EDC。如此获得的溶液在室温搅拌30分钟然后滴加至已经最初被装料的氨溶液(水中35%，45毫升)。搅拌该混合物20分钟，然后在旋转蒸发器上浓缩。500 ml的水被添加到残余物。该溶液在每种情况下用250毫升的乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用1M盐酸连续地洗涤三次，用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上清除溶剂。通过制备HPLC (方法7)纯化残余物。这产生2.30克(3.97毫摩尔，理论值的80%)的标题化合物。

实施例5

(2R)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

最初在5毫升的DMF中进料250毫克来自实施例 8A的化合物(0.68毫摩尔)和92毫克(0.68毫摩尔)的HOBt，添加131毫克(0.68毫摩尔)的EDC。在室温搅拌该混合物20分钟，然后滴加到221毫克(0.82毫摩尔)的(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸盐酸盐(来自Netchem，New Brunswick NJ 08901，USA，制品编号：506085-HCl)和119微升(0.68毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺在2毫升的DMF中的溶液中。在室温搅拌反应混合物20分钟，然后添加1毫升的1N盐酸和通过制备HPLC纯化全部混合物(方法10)。合适的级分在旋转蒸发器上清除溶剂且残余物在HV下干燥。这产生260毫克(理论值的65%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 581 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.85 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.26 (br.s, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.71-7.83 (m, 4H), 8.80 (s, 1H), 13.10 (s, 1H)。

实施例6

(2S)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

318毫克的来自实施例 9A的化合物(0.87毫摩尔)溶解于5毫升的DMF，和添加250毫克(1.30毫摩尔)的EDC和176毫克(1.30毫摩尔)的HOBt。在室温搅拌30分钟以后，添加 269毫克(1毫摩尔)的来自实施例 17A的化合物然后添加303微升(1.74毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物1小时，然后通过制备HPLC完全分离混合物(方法10)。合适的级分在旋转蒸发器上清除溶剂且残余物在HV下干燥。这产生244毫克(理论值的47%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.88 (s, 3H), 3.77-3.87 (dd, 1H), 3.90-4.00 (dd, 1H), 4.26 (m., 1H), 4.52-4.64 (m [AB], 2H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.68-7.80 (m, 4H), 8.64 (s, 1H)。

实施例7

2-({[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

18.2毫克(62微摩尔)的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-乙酸(制备参见WO 2007/134862，实施例88A)溶解于900微升的DMF，添加8.4毫克(62微摩尔)的HOBt然后11.8毫克(62微摩尔)的EDC和在室温搅拌该混合物20分钟。然后添加20毫克(74微摩尔)的来自实施例 26A的化合物和22微升(124微摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温再搅拌该混合物20分钟，然后通过制备HPLC(方法10)完全分离混合物。这产生12毫克(理论值的38%)的标题化合物。

LC-MS [方法1]: R_t = 1.92 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.51-0.63 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 3.11-3.22 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.70-7.88 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 13.10 (br.s, 1H)。

实施例8

2-({[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

18.0毫克(36微摩尔)的来自实施例7的化合物溶解于520微升的DMF，添加 9.6毫克(71微摩尔)的HOBt然后14毫克(71微摩尔)的EDC和在室温搅拌该混合物20分钟。然后添加5毫升的氨(水中35%)。在室温再搅拌该混合物20分钟，然后通过制备HPLC(方法10)完全分离混合物。这产生9毫克(理论值的50%)的标题化合物。

LC-MS [方法6]: R_t = 2.17 min; MS [ESIpos]: m/z = 508 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.49-0.65 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 3.17 (dt, 1H), 4.42-4.57 (m [AB], 2H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.55 (s, 1H)。

实施例9

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(非对映体混合物)

100毫克的来自实施例8A的化合物(0.27毫摩尔)最初连同在3毫升的DMF中109毫克(约0.33毫摩尔)的来自实施例 18A的化合物，79毫克(0.41毫摩尔)的EDC和55毫克(0.41毫摩尔)的HOBt一起进料，然后添加57微升(0.33毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物1小时，然后通过制备HPLC完全分离混合物(方法10)。这产生90毫克(理论值的55%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 598 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.25 (br.s, 1H), 4.42-4.58 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.54 (d, 1H)。

来自实施例9的非对映体可通过在手性相上的制备色谱法(方法15)分离：参见实施例10和实施例11。

实施例10

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(非对映体I)

来自实施例9的85毫克化合物的根据方法15的分离过程中最初洗脱的非对映体(31毫克)。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 598 (M+H)⁺

分析手性HPLC [方法16]：R_t= 3.57分钟。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.24 (br.s, 1H), 4.42-4.57 (m [AB], 2H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 8.55 (s, 1H)。

实施例11

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(非对映体 II)

来自实施例9的85毫克化合物的根据方法15的分离过程中最后洗脱的非对映体(30毫克)。

LC-MS[方法3]: R_t = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 598 (M+H)⁺

分析手性HPLC[方法16]：R_t= 4.19分钟。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.25 (br.s, 1H), 4.42-4.57 (m [AB], 2H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.54 (s, 1H)。

实施例12

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(非对映体混合物)

160毫克的来自实施例8A的化合物(0.44毫摩尔)与在 4毫升的DMF中126毫克(0.66毫摩尔)的EDC和89毫克(0.66毫摩尔)的HOBt一起搅拌20分钟，然后添加136毫克(0.48毫摩尔)的来自实施例 19A的化合物和99微升(0.57毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物2小时，然后通过制备HPLC完全分离混合物 (方法10)。合适的级分在旋转蒸发器上清除溶剂且残余物在HV下干燥。这产生59毫克(理论值的22%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)⁺

来自实施例12的非对映体可通过在手性相上的制备色谱法(方法17a)分离：参见实施例13和实施例14。

实施例13

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(非对映体I)

59毫克来自实施例12的化合物的根据方法17a的分离中最初洗脱的非对映体(29毫克)。

手性分析HPLC[方法18a]：R_t= 5.2分钟。

LC-MS[方法5]: R_t = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.79 (t, 3H), 2.42-2.64 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.25 (br.s, 1H), 4.55-4.66 (m [AB], 2H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.43 (s, 1H)。

实施例14

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(非对映体II)

59毫克来自实施例12的化合物的根据方法17a的分离中最后洗脱的非对映体(26毫克)。

手性分析HPLC [方法18a]：R_t= 9.1分钟

LC-MS [方法5]: R_t = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.80 (t, 3H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.26 (br.s, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.67-7.78 (m, 4H), 8.44 (s, 1H)。

实施例15

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(非对映体混合物)

27毫克的来自实施例 8A的化合物(74微摩尔)最初连同在550微升DMF中的24毫克(81微摩尔)的来自实施例 20A的化合物，20毫克(0.10毫摩尔)的EDC和14毫克(0.10毫摩尔)的HOBt一起进料，然后添加26微升(0.15毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物2小时，然后通过制备HPLC完全分离混合物 (方法10)。这产生24毫克(理论值的25%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 606 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.30-0.44 (m, 2H), 0.45-0.62 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.77-3.85 (dd, 1H), 3.91-3.98 (dd, 1H), 4.25 (m., 1H), 4.53 – 4.61 (m [AB], 2H), 6.89 (2d, 1H), 7.16 (br.s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.87 (br.s, 1H), 8.32 (s, 1H)。

实施例16

(2R)-2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]丙酸

在室温，最初在5毫升的DMF中进料134毫克的来自实施例 8A的化合物(0.37毫摩尔)和52毫克(0.37毫摩尔)的HOBt。添加70毫克(0.37毫摩尔)的EDC，且该混合物在室温搅拌20分钟。形成的该溶液滴加到95毫克(0.40毫摩尔)的(2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)丙酸盐酸盐(来自Netchem，New Brunswick NJ 08901，USA，制品编号：506093-HCl)和159微升(0.91毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺在3毫升的DMF中的悬浮液，并且在室温搅拌所得混合物4小时。在添加2毫升的1N盐酸以后，通过制备HPLC(方法10)分离全部的反应混合物。这产生63毫克(理论值的31%)的标题化合物。

LC-MS [方法3]: R_t = 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.96 (s, 3H), 3.71-3.86 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.26 (br.s, 1H), 4.36-4.59 (m [AB], 2H), 6.91 (d, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.69-7.82 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 13.53 (br.s, 1H)。

实施例17

(2R)-2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]丙酰胺

64毫克的来自实施例8A的化合物(0.17毫摩尔)连同45毫克(0.19毫摩尔)的来自实施例22A的化合物，47毫克(0.24毫摩尔)的EDC和33毫克(0.24毫摩尔)的HOBt最初与2毫升的DMF被进料，和然后添加36微升(0.21毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物1小时，然后通过制备HPLC完全分离混合物 (方法10)。这产生46毫克(理论值的48%)的标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 0.96 min; MS [ESIpos]: m/z = 546 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.91 (s, 3H), 3.73-4.00 (m, 2H), 4.26 (br.s, 1H), 4.35-4.55 (m [AB], 2H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.72-7.83 (m, 2H), 8.37 (s, 1H)。

实施例18

2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(非对映体混合物)

100毫克的来自实施例 30A的化合物(0.21毫摩尔)溶解于1.5毫升的二氯甲烷，和添加33.4毫克(0.25毫摩尔)的Ghosez反应剂(1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺)。在室温搅拌该溶液10分钟，和然后添加65.6毫克(0.23毫摩尔)的来自实施例 29A的化合物和27微升(0.33毫摩尔)的吡啶在1.5毫升的二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌该混合物2 h。又添加72毫克(0.25毫摩尔)的来自实施例 29A的化合物。搅拌该混合物过夜然后在旋转蒸发器上清除挥发组分。为脱去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，残余物容纳于5毫升的THF，和添加0.5毫升的水然后1M四-正丁基氟化铵在THF中的1毫升溶液。所得的溶液在室温搅拌75分钟。在旋转蒸发器上除去THF且残余物通过制备HPLC (方法10)分离。这产生71毫克(理论值的53%)的标题化合物。

LC-MS [方法5]: R_t = 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 634 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.76-3.88 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.72-4.87 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.60-7.82 (m, 8H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。

在手性相上的分析HPLC(方法18a)显示66% d.e.(最初洗脱的非对映体，R_t= 10分钟，83%；最后洗脱的非对映体，R_t= 16分钟，17%)。

实施例19

(2R)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

35毫克的来自实施例11A的化合物(0.10毫摩尔)连同32.5毫克(0.12毫摩尔)的来自实施例16A的化合物，23毫克(0.12毫摩尔)的EDC和17毫克(0.12毫摩尔)的HOBt最初在1.1毫升的DMF中进料，然后添加26微升(0.15毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌该混合物30分钟，然后添加1毫升的1N盐酸和通过制备HPLC完全分离混合物(方法10)。合适的级分在旋转蒸发器上清除溶剂且残余物在HV下干燥。这产生55毫克(理论值的97%)的标题化合物。

LC-MS [方法4]: R_t = 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.88 (s, 3H), 4.58-4.71 (m [AB], 2H), 6.84 (dq, 1H), 7.16 (dq, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 5H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.68 (s, 1H)。

实施例20

2-[({4-环丙基-5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体混合物)

145毫克(0.40毫摩尔)的来自实施例 34A的化合物溶解于2毫升的DMF，添加 115毫克(0.60毫摩尔)的EDC和81毫克(0.60毫摩尔)的HOBt和在室温继续搅拌该混合物10分钟。然后添加102毫克(0.44毫摩尔)的来自实施例 12A的化合物，且在室温搅拌该混合物12 h。直接通过制备HPLC纯化粗制混合物[方法19]。这产生136毫克(理论值的58%)的目标化合物。

LC-MS [方法1] R_t = 1.86 min; MS [ESIpos]: m/z = 558 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 0.61-0.68 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.97 (spt, 1H), 4.48和4.55 (2d, 2H), 5.42 (br.s, 1H), 5.70 (br.s, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.54-7.70 (m, 5H), 7.80 (s, 1H)。

来自实施例20的对映体可通过在手性相上的制备色谱法分离(方法11)：参见实施例21和实施例22。

实施例21

2-[({4-环丙基-5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体I)

119毫克来自实施例20的化合物的根据方法11的分离中最初洗脱的对映体(36毫克)。

分析手性HPLC [方法12]：R_t= 4.23分钟。

实施例22

2-[({4-环丙基-5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体II)

119毫克来自实施例20的化合物的根据方法11的分离中最后洗脱的对映体(41毫克)。

分析手性HPLC [方法12]：R_t= 5.04分钟。

实施例23

2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体混合物)

109毫克(0.28毫摩尔)的[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸(制备参见WO 2007/134862，实施例156A)溶解于2毫升的DMF，添加79毫克(0.41毫摩尔)的EDC和56毫克(0.41毫摩尔)的HOBt和在室温搅拌该混合物10分钟。然后添加70毫克(0.30毫摩尔)的来自实施例 12A的化合物，且在室温搅拌该混合物20小时。直接通过制备HPLC纯化粗制混合物[方法19]。这产生109毫克(理论值的69%)的目标化合物。

LC-MS [方法1] R_t = 2.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 576 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 2.05 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.41 (br.s, 1H), 5.55 (br.s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)。

来自实施例23的对映体可通过在手性相上的制备色谱法(方法17a)分离：参见实施例24和实施例25。

实施例24

2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体I)

108毫克来自实施例23的化合物的根据方法17a的分离中最初洗脱的对映体(11毫克)。

分析手性HPLC [方法18a]：R_t= 2.12分钟。

实施例25

2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(对映体II)

108毫克来自实施例23的化合物的根据方法17a的分离中最后洗脱的对映体(31毫克)。

分析手性HPLC [方法18a]：R_t= 2.48分钟。

B. 评估药理学活性

根据本发明的化合物的药理作用可显示于以下实验：

缩写：

EDTA	乙二胺四乙酸
		DMEM	达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基
FCS	胎牛血清
		HEPES	4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
SmGM	平滑肌细胞生长培养基
		Tris-HCl	2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐
UtSMC	子宫平滑肌细胞

B-1. 用于确定加压素受体活性的细胞体外实验

使用重组体细胞系进行来自人和大鼠的V1a和V2加压素受体的激动剂和拮抗剂的鉴别以及在此描述的物质活性的量化。这些细胞源自仓鼠卵巢上皮细胞(中国仓鼠卵巢，CHO K1，ATCC：美国典型培养物保藏中心，Manassas，Va 20108，USA)。试验细胞系构建上表达钙-敏感性发光蛋白水母发光蛋白的修饰型，其在与辅因子腔肠素重组以后，当游离钙浓度增加时发光(Rizzuto R., Simpson A.W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992)325-327)。另外，该细胞稳定地被人或大鼠V1a或V2受体转染。在Gs-偶联V2受体的情况下，细胞被稳定地转染编码杂乱G_α ₁₆蛋白质的进一步的基因(独立地或作为融合基因)(Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591)。所得的加压素受体试验细胞通过胞内释放钙离子对重组表达的加压素受体的刺激起反应，这可使用合适的光度计通过所产生的水母发光蛋白发光来量化(Milligan G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996)235-237)。

测试程序：实验前一天，将细胞排布到(ausplattiert)384-孔微量滴定板中的培养基(DMEM，10% FCS，2 mM 谷氨酰胺，10 mM HEPES)中并保持在细胞培育箱(96%空气湿度，5% v/v二氧化碳，37℃)中。实验当天，培养基被Tyrode溶液(140 mM 氯化钠，5 mM 氯化钾，1 mM 氯化镁，2 mM 氯化钙，20 mM 葡萄糖，20 mM HEPES)替代，其另外包含辅因子腔肠素(50μM)，微量滴定板然后再培养3-4小时。各种浓度的测试物质被放置在微量滴定板的孔10至20分钟，随后添加激动剂[Arg8]-加压素，立即在光度计中测量所产生的光信号。使用GraphPad PRISM计算机程序(版本3.02)计算IC50值。

下表列举本发明的化合物在转染了人V1a或V2受体的细胞系上的代表性IC₅₀值：

表1:

实施例编号	IC₅₀ hV1a [µM]	IC₅₀ hV2 [µM]
			1	0.118	0.012
3	0.106	0.028
			4	0.0022	0.0037
14	0.006	0.0064
			17	0.012	0.22
19	0.013	0.014
			25	0.006	0.016

B-2. 用于检测加压素V1a受体拮抗剂对调节促纤维化基因的作用的细胞体外实验

分离自大鼠心脏组织、描述为心肌细胞类型(美国典型培养物保藏中心ATCC No. CRL-1446)的细胞系H9C2以高复制数内源性表达加压素V1a受体AVPR1A，而AVPR2表达不能被检测到。对于通过受体拮抗剂抑制AVPR1A受体-依赖性的基因表达调节的细胞实验的程序如下：

H9C2细胞被播种在用于细胞培养物的12-孔微量滴定板中，细胞密度为100 000个细胞/孔，在1.0毫升的Opti-MEM介质中(Invitrogen Corp. Carlsbad CA, USA, Kat. No. 11058-021)具有2% FCS和1%青霉素/链霉素溶液(Invitrogen Kat. No. 10378-016)，和保持在细胞培育箱中(96%空气湿度，5% v/v二氧化碳，37℃)。在24小时以后，一些三孔组(一式三份)填装有赋形剂溶液(阴性对照)，加压素溶液：[Arg8]-加压素乙酸酯(Sigma Kat. No. V9879)或测试物质(溶于赋形剂：水，具有20%体积乙醇)和加压素溶液。在细胞培养物中，最终的加压素浓度是0.05μM。测试物质溶液以少量体积添加到细胞培养物，使得在细胞实验中不超过0.1%的乙醇最终浓度。在培养6小时以后，抽吸脱去培养上清液，粘附细胞在250微升的RLT缓冲剂(Qiagen, Ratingen, Kat. No. 79216)中溶化，且RNA使用RNeasy试剂套件从该溶胞产物分离(Qiagen，Kat. No.74104)。此后是DNAse消化 (Invitrogen Kat. No. 18068-015), cDNA合成 (Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Kat. No. A3800)和使用来自Eurogentec, Seraing, Belgium的pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075的RTPCR。全部程序根据测试试剂制造商的工作规程进行。使用Primer3Plus程序通过6-FAM–TAMRA标记探针基于mRNA基因序列(NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base)选择用于RTPCR的引物组。使用Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector以96-孔中或384-孔微量滴定板形式根据仪器操作说明书进行用于确定在各种实验批次的细胞中的相对mRNA表达的RTPCR。相对的基因表达由δ-δ Ct值[Applied Biosystems, User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS，12月11日，1997 (10/2001更新)]比照核糖体蛋白L-32基因表达水平(Genbank Acc. No. NM_013226)和Ct=35的Ct阈值所代表。

B-3. 用于检测心血管效果的体内试验：对麻醉大鼠的血压测量 ( 加压素‘挑战’模型 )

在氯胺酮/赛拉嗪/戊巴比妥注射麻醉下的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350克体重)中，聚乙烯管(PE-50；Intramedic®），其预装填有包含肝素(500 I.E./毫升)的等渗氯化钠溶液，被引入颈静脉和股静脉然后结合(einbinden)。在注射器的帮助下，经一个静脉入口注射精氨酸-加压素；测试物质经第二静脉入口给药。为了测定收缩压，压力导管(Millar SPR-320 2F)被嵌入颈动脉内。动脉插管连接到压力传感器，其将它的信号送入装备有合适记录软件的测量电脑。在典型的试验中，用限定量的在等渗氯化钠溶液中的精氨酸-加压素(30纳克/千克)对实验动物给药3-4次连续的推注，间隔10-15分钟，当血压已经再次到达最初水平时，待测试的物质作为在合适的溶剂中的推注连同随后的持续输注给药。此后，在限定间隔(10-15 min)，再次给药与开始时相同量的加压素。基于血压值，测定由测试物质抵消加压素的升高血压效果的程度所形成。对照动物只接收溶剂而不是测试物质。

在静脉内给药以后，本发明的化合物与溶剂对照相比，产生了由精氨酸-加压素所引起的血压增加的抑制。

B-4. 用于检测心血管效果的体内实验：对在代谢试验笼中的清醒大鼠的多尿症研究

Wistar大鼠(220-400克体重)被保持自由取用食物(Altromin)和饮用水。在实验期间，在适合该重量级的大鼠的代谢试验笼中，动物被分别地保持自由取用饮用水4-8小时(Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg)。在实验开始时，用管饲法以1至3毫升合适溶剂/千克体重的量将试验物质给药入动物的胃。对照动物只接收溶剂。对照和物质测试是在同一天并行实施。对照组和物质-剂量组各由4-8只动物组成。在实验期间，在笼底座的接收容器中连续收集动物排泄的尿。分别地对各动物确定每单位时间的尿量，通过标准的火焰光度法测量在尿中排泄的钠和钾离子的浓度。为获得足量的尿，在实验开始时通过管饲法对动物给予限定量的水(典型地每公斤体重10毫升)。实验开始之前和实验结束之后，称取各动物的体重。

在口服给药以后，与对照动物相比，本发明的化合物产生了增加的排尿，其基本上是基于增加的排水(利水作用)。

B-5. 用于检测心血管效果的体内实验：对被麻醉狗的血液动力学研究

雄性或雌性杂种狗(Mongrels, Marshall BioResources，USA)，重量在20和30公斤之间，用戊巴比妥(30毫克/千克iv，Narcoren®，Merial，德国)麻醉，用于外科手术和血液动力学和功能的研究目标。阿库氯铵(Alloferin®, ICN Pharmaceuticals，德国，3毫克/动物iv)额外用作肌肉松弛药。把管子插进狗中并且用氧气/环境空气混合物(40/60%)(约5-6升/分钟)通气。使用来自Draeger的通气机(Sulla 808)进行通气和使用二氧化碳分析器(Engström)监控。

通过持续不断的输注戊巴比妥(50微克/千克/分钟)保持麻醉；芬太尼用作止痛剂(10微克/千克/小时)。戊巴比妥的一种备选是使用异氟烷(1-2%体积)。

在准备性介入过程中，狗被装备上心脏起搏器。

● 在第一次药物检验(即开始试验)前的21天时，来自Biotronik的心脏起搏器(Logos®)被植入皮下皮肤袋中，经起搏器电极（其通过穿过外颈静脉破坏直至进入右心室）接触心脏。

● 起搏器植入的同时，通过7F活检钳(Cordis)经鞘导引器(Avanti+®; Cordis)在股动脉中的倒退，和无创伤的通过主动脉瓣以后，存在二尖瓣的限定损伤，通过回声心动描记法和照明监控。其后除去所有入口和狗自然地从麻醉中苏醒。

● 在又7天(即在第一次药物检验前的14天)以后，启动上述起搏器和以每分钟220次搏动的频率刺激心脏。

实际的药物检验试验在起搏器刺激开始之后14和28天进行，使用以下仪器：

● 用于膀胱减压和用于测量尿流量的膀胱导管

● EKG通向四肢(用于EKG测量)

● 将NaCl-填充的Fluidmedic PE-300管引入股动脉。该管被连接到压力传感器(Braun Melsungen, Melsungen，德国)用于测量体循环血压

● 通过左心房或通过插入颈动脉中的端口引入Millar Tip导管(类型350 PC，Millar仪器，Houston，USA)，用于测量心脏血液动力学

● 经颈静脉引入Swan-Ganz导管(CCOmbo 7.5F，Edwards, Irvine，USA)到肺动脉中，用于测量心搏出量、氧饱和、肺动脉压和中心静脉压

● 在头静脉中定位Braunüle，用于输注戊巴比妥，用于液体置换和用于采血(测定物质血浆水平或其它临床血液值)

● 在隐静脉中定位Braunüle，用于输注芬太尼和用于物质给药

● 以渐增剂量输注加压素(Sigma)，直至4mU/千克/分钟的计量。然后用这个剂量测试药理学物质。

如果必要的话扩增原始信号(Gould放大器，Gould Instrument Systems，Valley View，USA)或Edwards-Vigilance-Monitor(Edwards，Irvine，USA)且随后进入Ponemah体系(DataSciences Inc，Minneapolis，USA)用于评估。在整个实验时间连续地记录信号，并通过所述软件进一步数字加工，且在30秒内求平均。

C. 药学组合物的工作实施例

本发明的化合物可以如下方式转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100毫克的本发明化合物，50毫克的乳糖(一水合物)，50毫克的玉米淀粉(天然)，10毫克的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2毫克的硬脂酸镁。

片剂重量212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。

生产：

通过PVP在水中的5%浓度溶液(m/m)粒化本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规的压片机挤压该混合物(片剂规格参见上面)。用于压缩的指导压力是15kN。

用于口服的悬浮液：

组成：

1000毫克的本发明化合物，1000毫克的乙醇(96%)，400毫克的Rhodigel^®(黄原酸胶，来自FMC，Pennsylvania，USA)和99克的水。

100毫克单剂本发明的化合物对应于10毫升的口服悬浮液。

生产：

Rhodigel被悬浮在乙醇中，本发明的化合物被添加到该悬浮液。在搅拌下添加水。搅拌继续约6小时，直到Rhodigel溶胀结束。

可口服的溶液：

组成：

500毫克的本发明化合物，2.5克的聚山梨酸酯和97克的聚乙二醇400。100毫克单剂的本发明化合物对应于20克的口服溶液。

生产：

本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌操作直到本发明的化合物完全地溶解。

i.v. 溶液：

本发明的化合物在生理学相容的溶剂(例如等渗压食盐溶液，5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中以低于饱和溶解度的浓度溶解。该溶液被无菌过滤且分配入无菌、无热原的注射容器。

Claims

1.式(I)的化合物

(I)，

其中

和

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁷代表氢，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

R⁴代表苯基，

R⁵代表三氟甲基，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

以及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。

2.权利要求1所述的式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基或(C₃-C₆)-环烷基，

和

R²代表苯基或噻吩基，

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁷代表氢，(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₅)-环烷基，

R⁴代表苯基，

R⁵代表三氟甲基，甲基，乙基，异丙基或环丙基，

以及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。

3.权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，(C₂-C₆)-烯基或环丙基，

R²代表苯基，

R³代表羟基或-NR⁶R⁷，

其中

R⁶代表氢或甲基，

R⁷代表氢，甲基或环丙基，

R⁴代表苯基，

R⁵代表甲基或乙基，

以及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。

4.用于制备权利要求1至3任一项所限定的式(I)的化合物的方法，其中

[A]式(II)的化合物

(II)，

其中R¹和R²各具有权利要求1至3任一项中给出的含义

在惰性溶剂中通过活化羧酸官能团与通式(III)的化合物偶合

(III)，

其中R³，R⁴和R⁵各具有权利要求1至3任一项中给出的含义，

或

[B]式(IV)的化合物

(IV)，

其中R¹和R²各具有权利要求1至3任一项中给出的含义，

在惰性溶剂中在碱存在下与式(V)的化合物反应

(V)，

其中R³，R⁴和R⁵各具有权利要求1至3任一项中给出的含义，

和

X¹代表离去基团，例如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团，

或

[C]式(I-A)的化合物

(I-A)，

其中R¹，R²，R⁴和R⁵各具有权利要求1至3任一项中给出的含义，

和

R^3A代表羟基，

在惰性溶剂中通过活化羧酸官能团与式(VI)的胺反应

(VI)，

其中R¹²和R¹³各具有权利要求1至3任一项中给出的含义，

且所得的式(I)的化合物任选地借助合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。

5.如权利要求1至3任一项中所限定的式(I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。

6.如权利要求1至3任一项中所限定的式(I)的化合物，用在用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)的方法中。

7.如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。

8.药物，包含如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物，连同惰性无毒的适合药用的助剂。

9.药物，包含如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物，连同一种或多种其它的活性物质，该活性物质选自利尿剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、有机硝酸盐/酯、NO-供体和增强收缩力活性物质。

10.权利要求8或9的药物，用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。

11.用于治疗和/或预防在人和动物中的急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)的方法，使用有效量的如在权利要求1至3中任一项所限定的至少一种式(I)的化合物或如在权利要求8至10中任一项所限定的药物。