KR20110134914A - 심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체 - Google Patents

심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110134914A
KR20110134914A KR1020117024401A KR20117024401A KR20110134914A KR 20110134914 A KR20110134914 A KR 20110134914A KR 1020117024401 A KR1020117024401 A KR 1020117024401A KR 20117024401 A KR20117024401 A KR 20117024401A KR 20110134914 A KR20110134914 A KR 20110134914A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
alkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020117024401A
Other languages
English (en)
Inventor
울프 브뤼게마이어
찬탈 프위르스트너
볼커 가이쓰
죄르그 켈데니흐
아민 케른
마르티나 델벡
피터 콜크호프
악셀 크레트슈머
엘리자베스 푹
카르스텐 슈멕
휴버트 트뤼벨
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20110134914A publication Critical patent/KR20110134914A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

본원은 신규한 치환된 페닐알라닌 유도체, 그의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서 그의 용도, 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체{TRIAZOLE DERIVATIVES AS VASOPRESSIN-RECEPTOR INHIBITORS FOR TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY}
본원은 신규한 치환된 페닐알라닌 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서 그의 용도, 및 또한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 보다 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인체의 액체 함량은 다양한 생리적 조절 메카니즘에 따른 것이며, 그의 목적은 액체 함량을 일정하게 유지시키는 것이다 (부피 항상성). 상기 과정에서, 혈관계의 부피 충진 및 또한 혈장의 오스몰농도 모두는 적절한 센서 (압력수용체 및 삼투수용체)에 의해 계속해서 기록된다. 이러한 센서가 뇌의 적절한 중추로 공급하는 정보는 체액 및 신경 신호에 의해 마시는 거동을 조절하고, 신장을 통한 유체 배출을 제어한다. 펩티드 호르몬 바소프레신은 여기에 매우 중요하다 (문헌 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]).
바소프레신은 제3 뇌실 (시상하부)의 벽에 있는 시삭상핵 및 뇌실방핵의 특수화된 내분비 뉴런에서 생산되고, 그로부터 그의 신경 프로세스에 따라 뇌하수체의 후엽 (신경뇌하수체)으로 수송된다. 거기서 상기 호르몬은 자극에 따라 혈류로 방출된다. 예를 들어, 급성 출혈, 과도한 발한, 장기간 갈증 또는 설사의 결과로서 부피의 손실은 호르몬의 유출 강화에 대한 자극이다. 반대로, 바소프레신의 분비는 예를 들어 상승된 유체 흡수의 결과로서 혈관내 부피의 증가에 의해 억제된다.
바소프레신은 주로 V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되고, G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 세 가지 수용체에 결합함으로써 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 주로 혈관 평활근 조직의 세포에 위치한다. 그의 활성화는 말초 저항 및 혈압 상승의 결과로서 혈관수축을 일으킨다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (V3 수용체로도 명명됨)는 중추신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통해 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 및 스트레스-유도된 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 말단 관형 상피 및 집합 세관 상피에 위치한다. 그의 활성화는 이들 상피가 물에 투과성이 되게 한다. 이 현상은 상피 세포의 내강 막에서 아쿠아포린 (특별한 물 채널)의 도입으로 인한 것이다.
신장의 소변으로부터 물의 재흡수를 위한 바소프레신의 중요성은 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인한 호르몬의 결핍에 의해 초래되는 요붕증의 임상적 양상으로부터 명백해진다. 상기 임상적 양상으로 고통받는 환자는 대체 호르몬을 제공받지 않을 경우 24시간당 20 리터까지의 소변을 배출한다. 이 부피는 일차 소변의 약 10％에 상응한다. 소변으로부터 물의 재흡수에 대한 큰 중요성 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)으로서 동의어로 지칭된다. 논리적으로, V2 수용체 상에서 바소프레신/ADH의 작용의 약리학적 억제는 증가된 소변 배출을 초래한다. 그러나, 다른 이뇨제 (티아지드 및 루프 이뇨제)의 작용과는 대조적으로, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질의 배출을 증가시키지 않고 증가된 물 배출을 일으킨다. 이는 V2 길항제 약물에 의해 전해질 항상성에 영향을 미치는 과정이 없이 부피 항상성이 복구될 수 있음을 의미한다. 따라서 V2 길항제 활성을 갖는 약물은 전해질을 또한 효과적으로 증가시키지 않고, 물에 의한 신체의 과부하 관련된 모든 질환 상태의 치료에 특히 적합한 것으로 보인다. 유의한 전해질 이상은 저나트륨혈증 (나트륨 농도 < 135 mmol/L)으로서 임상 화학에서 측정가능하며, 이는 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상이고, 미국에서만 연간 약 5％ 또는 250,000 사례가 발생한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 아래로 떨어지면, 혼수 상태 및 사망이 임박하다.
기본적인 원인에 따라, 저혈량성, 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증 사이에 차이가 생긴다. 부종 형성을 갖는 고혈량증의 형태가 임상적으로 유의하다. 그의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIAD) 증후군 (예를 들어 두개뇌 외상 이후 또는 암종에서 부신생물로서), 및 간경변증, 다양한 신장 질환 및 심기능부전에서의 고혈량성 저나트륨혈증이다 (문헌 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]). 특히, 심기능부전을 가진 환자는 그의 관련된 저나트륨혈증 및 고혈량증에도 불구하고 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내며, 이는 심기능부전에서 일반적으로 교란된 신경액성 조절의 결과로 보여진다 (문헌 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]).
교란된 신경호르몬 조절은 본질적으로 교감신경 긴장의 상승 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 부적절한 활성화에서 나타난다. 한편으로 베타 수용체 차단제에 의한 및 다른 한편으로 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제에 의한 이러한 성분의 억제가 이제 심기능부전의 약리학적 치료의 고유한 일부분인 반면에, 진행된 심기능부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재 여전히 적절하게 치료될 수 없다. 증가된 백로드의 면에서 그와 관련이 있는 V2 수용체에 의해 매개된 물의 보유 및 바람직하지 않은 혈류역학 결과와는 별도로, 좌심실의 배출, 폐 혈관의 압력 및 심박출량은 또한 V1a-매개된 혈관수축에 의해 불리한 영향을 받는다. 또한, 동물에서의 실험적 데이터에 기초하여, 심근에 대한 직접적인 비대증-촉진 작용이 또한 바소프레신에서 기인한다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와는 대조적으로, 심근에 대한 직접적인 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다.
이러한 이유로, V2 및/또는 V1a 수용체에 대한 바소프레신의 작용을 억제하는 물질은 심기능부전의 치료에 적합한 것으로 보인다. 특히, 두 바소프레신 수용체 (V1a 및 V2)에 대한 조합된 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 및 또한 혈류역학 효과를 모두 가져야 하며, 따라서 심기능부전을 가진 환자의 치료에 특히 이상적 프로파일을 제공하여야 한다. 이러한 조합된 바소프레신 길항제의 제공은 또한, V2 수용체 차단을 통해 단독으로 매개되는 부피 감소가 삼투수용체의 자극 및 결과적으로 바소프레신 방출에서 추가의 보상적 증가를 수반할 수 있는 것으로 보인다. 그 결과, 동시에 V1a 수용체를 차단하는 성분의 부재 하에 바소프레신의 유해한 효과, 예컨대 혈관수축 및 심근 비대증이 추가로 강화될 수 있다 (문헌 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]).
WO 99/54315는 신경보호 작용을 갖는 치환된 트리아졸론을 개시하고, WO 2006/117657은 항염증제로서 트리아졸론 유도체를 기재한다. 또한, EP 503 548-A1 및 EP 587 134-A2는 시클릭 우레아 유도체 및 혈전증을 치료하기 위한 그의 용도를 청구한다. 이온 채널 조절제로서의 치환된 트리아졸티온은 WO 2005/097112에 개시된다. WO 2007/134862는 심혈관 장애를 치료하기 위한 바소프레신 수용체 길항제로서 치환된 이미다졸-2-온 및 1,2,4-트리아졸론을 개시한다.
본 발명의 목적은, 두 바소프레신 수용체에서 개선된 활성을 가지며, 따라서 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규한 강력한 선택적인 이중 V1a/V2 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
여기서, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6)-알콕시는 아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시메틸, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 또는 벤조푸릴을 나타내고,
여기서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 벤조푸릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
여기서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R7은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
R4는 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5는 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타낸다.
화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 경우, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 및 또한 하기 실시예에서 구체화되며 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
그의 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터, 공지되어 있는 방식으로 입체이성질체적 단일 성분을 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 적용에 부적합하지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 또한 통상의 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이 포함된다.
용매화물은 본 발명의 문맥에서 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태이다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 또한 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체내 체류 시간 동안에 본 발명의 화합물로 전환 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의함)될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시하지 않는 한, 치환기는 다음 의미를 갖는다:
알킬은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예를 들어 바람직하게는 하기가 포함된다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸.
히드록시알킬은 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 쇄의 치환기로서 또는 말단으로서 히드록실 기를 보유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸 및 4-히드록시부틸.
시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
알케닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
알키닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
알콕시는 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시.
알킬티오는 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 티오 기이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 및 tert-부틸티오.
알콕시카르보닐은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소에 부착된 카르보닐 기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐.
할로겐은 본 발명의 문맥에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 및 불소가 바람직하다.
옥소 기는 본 발명의 문맥에서 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 상기 라디칼은 달리 언급하지 않는 한 1회 이상 치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1개 넘게 존재하는 모든 라디칼에 대한 정의는 서로 독립적이다. 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의해 치환되는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알케닐이 불소, 염소, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6)-시클로알킬이 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
여기서, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오르메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
여기서, R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R7이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C5)-시클로알킬을 나타내고,
R4가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알케닐이 불소, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
여기서, R6이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R7이 수소, 메틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R4가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 (C2-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서, (C2-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐이 불소, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실 또는 -NH2를 나타내고,
R4가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 3,3,3-트리플루오로프로프-2-엔-1-일, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올-3-일을 나타내고,
R2가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실 또는 -NH2를 나타내고,
R4가 페닐을 나타내고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R2가 p-클로로페닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R5가 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R3이 아미노를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R3이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R3이 -NR6R7을 나타내고,
여기서, R6이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R7이 수소, 메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 3,3,3-트리플루오로프로프-2-엔-1-일을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 3,3,3-트리플루오로프로필을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올-3-일을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 (C2-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내고,
여기서, (C2-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐이 불소, 히드록실, 옥소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
라디칼의 각각의 조합 및 바람직한 조합에서 개별적으로 주어진 라디칼 정의는 또한 명시된 특정한 라디칼 조합과는 독립적으로 다른 조합으로부터의 라디칼 정의에 의해 임의로 대채된다.
상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상으로부터의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00003
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 각각 상기 주어진 의미를 가짐), 또는
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
<화학식 IV>
Figure pct00004
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 V>
Figure pct00005
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 각각 상기 주어진 의미를 갖고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄), 또는
[C] 하기 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키고
<화학식 I-A>
Figure pct00006
(상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 상기 주어진 의미를 갖고, R3A는 히드록실을 나타냄)
<화학식 VI>
Figure pct00007
(상기 식에서, R6 및 R7은 각각 상기 주어진 의미를 가짐),
생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
공정 단계 (II) + (III) 및 (I-A) + (VI) → (I)을 위한 불활성 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 마찬가지로 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) 및 (I-A) + (VI) → (I)에서 아미드 형성을 위한 적합한 축합제에는 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3 술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), (임의로 다른 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합됨), 및 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트 또는 히드로겐 카르보네이트, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 바람직하게는 HOBt와 조합된 EDC 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 TBTU가 사용된다.
카르복실산 관능기의 활성화는 또한 동일계 내에서 또는 별도의 합성 단계에서 산 클로라이드로의 전환에 의해 달성될 수 있다. 이를 위해 예를 들어 술포닐 클로라이드 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민이 적합하다.
축합 (II) + (III) 또는 (I-A) + (VI) → (I)은 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I)을 위한 적합한 불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 피리딘이다. 또한, 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I)을 위한 적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO®)이 포함된다. 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하는 것이 바람직하다.
여기서, 염기는 화학식 IV의 화합물의 1 몰당 1 내지 5 mol의 양으로, 바람직하게는 1 내지 2.5 mol의 양으로 사용된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 아래 합성 반응식에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00008
<반응식 2>
Figure pct00009
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 5-아릴-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 염기-유도된 알킬화에 의해 N2-치환된 화합물 (VIII)을 수득하고, 후속적으로 에스테르 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 3 참조):
<반응식 3>
Figure pct00010
[Alk = 알킬, Hal = 할로겐].
대안적으로, 화학식 VIII의 화합물은 또한 문헌으로부터 공지된 화학식 X의 N-(알콕시카르보닐)아릴티오아미드 (예를 들어, 문헌 [M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993)]; [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] 참조)로부터 화학식 IX의 히드라진 에스테르와의 반응, 및 트리아졸론 (XI)의 N-4에서의 후속적인 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 4):
<반응식 4>
Figure pct00011
화학식 IV의 화합물은 화학식 XII의 카르복실산 히드라지드로부터 화학식 XIII의 이소시아네이트 또는 화학식 XIV의 니트로페닐카르바메이트와의 반응, 및 히드라진카르복스아미드 중간체 (XV)의 후속적인 염기-유도된 고리화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 5):
<반응식 5>
Figure pct00012
R1이 치환기 CH2CH(OH)CF3에 상응하는 화합물은 먼저 반응식 4에 따라 알킬 이소시아네이토아세테이트 (XIIIa)와 (XII)을 반응시켜 (XVa)를 수득함으로써 수득된다. 후속적인 염기성 고리화에 의해 트리아졸론 (IVa)을 수득한다. 피리딘 중 (IVa)와 트리플루오로아세트산 무수물의 반응에 의해 CF3 기를 도입한다. 생성된 케톤 (IVb)을 환원에 의해 (IVc)로 전환시킬 수 있다 (반응식 6):
<반응식 6>
Figure pct00013
화학식 III, V, VI, VII, IX, X, XII, XIII, XIIIa 및 XIV의 여러 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌으로부터 공지되거나, 또는 일반적으로 공지된 절차에 의해 수득가능하다.
또한, 본 발명에 따른 추가의 화합물은 임의로 상기 공정에 의해 수득된 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 개별 치환기의 관능기, 보다 특히 R1에서 설명된 관능기의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 전환은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행되며, 예를 들어 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매된 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 특히 카르복스아미드의 형성, 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 질환-유도된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 시험관내 및 생체내에서 바소프레신 활성을 억제하고, 두 바소프레신 수용체에 대해 개선된 작용을 갖는 강력한 선택적인 이중 V1a/V2 수용체 길항제이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이와 관련해서, 예를 들어 및 바람직하게는 표적 적응증으로서 하기가 언급될 수 있다: 급성 및 만성 심기능부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 폐 동맥 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예컨대 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심기능부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 후의 재협착.
본 발명의 관점에서, 용어 심기능부전에는 또한, 보다 특유하거나 보다 관련된 질환 형태로서, 예컨대 우심기능부전, 좌심기능부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심기능부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심기능부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 확장기 심기능부전 및 수축기 심기능부전이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 전해질 장애에서, 특히 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증에서 부종의 치료를 위한 이뇨제로 사용하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 간경변증, 복수, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증 및 신장병증, 급성 및 만성 신부전 및 만성 신기능부전의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경계 장애, 예컨대 불안 상태 및 우울증, 녹내장 및 암, 특히 폐 종양의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 천식 질환, 만성-폐쇄성 기도 질환 (COPD), 통증 상태, 전립선 비대증, 실금, 방광 염증, 과민성 방광, 부신의 질환, 예컨대 크롬친화세포종 및 부신 출혈, 장의 질환, 예컨대 크론병 및 설사, 또는 월경 장애, 예컨대 월경곤란증 또는 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위해 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약이다. 이에 적합한 조합 활성 물질로서, 하기 것이 예시되고 바람직하게 언급된다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 이뇨제, 특히 루프 이뇨제 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
ㆍ 양성-근수축 활성 화합물, 예컨대 심장 글리코시드 (디곡신), 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예컨대 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 유로딜라틴;
ㆍ 칼슘 감작제, 예컨대 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히, 리오시구아트, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
ㆍ 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 것;
ㆍ 혈압-강하 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 rho-키나제 억제제의 군으로부터의 것; 및/또는
ㆍ 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
항혈전 작용을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대 바람직하게는 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압-강하 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 바람직하게는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho-키나제 억제제, 예컨대 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
지방 대사를 변경시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예컨대 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예컨대 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예컨대 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예컨대 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 갈산 흡착제, 예컨대 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갈산 재흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예컨대 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 일반적으로 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 당업계의 상태에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼제, 필름/동결건조제, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 포함하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입제 및 연무제 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼제 또는 캡슐, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플래스터), 밀크, 페이스트, 포움, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 첨가제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향 또는 냄새 보정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이다.
그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐서 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 적당할 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에 명시된 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이고, 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액에 대한 농도 정보는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어:
Figure pct00014
LC/MS, HPLC 및 GC/MS 방법:
방법 1: MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5 μ MAX-RP 100A 머큐리(Mercury) 20 mm x 4mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.01 분 90％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2: MS 기기 유형: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로(Quattro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3 μ 20 x 4 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 100％ A (유량 2.5 ml) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3: 기기: 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier) 및 워터스 UPLC 액퀴티(Acquity); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A 오븐: 50℃; 유속: 0.33 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.25 mL의 99％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.25 mL의 99％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 5: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.25 mL의 99％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.25 mL의 99％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 6: MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7: MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 L의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 L의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.1 분 100％ 유속: 2.5 ml/분, 오븐: 55℃; 유속 2/ml; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 670 mm x 40 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 260 nM. 이동상 이소헥산 / 에틸 아세테이트 30:70.
방법 8a: 이동상: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 10:90 (v/v); 유속: 50 ml/분.
방법 9 (정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 이동상 에틸 아세테이트 100％, 유속: 1 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nM.
방법 10 (정제용 HPLC): 칼럼: 그롬-실(Grom-Sil) 120 ODS-4HE, 10 ㎛, SNo. 3331, 250 mm x 30 mm. 이동상 A: 물 중 포름산 0.1％, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 50 ml/분 프로그램: 0-3 분: 10％ B; 3-27 분: 95％ B까지의 구배; 27-34 분: 95％ B; 34.01-38 분: 10％ B.
방법 11 (키랄 정제용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OD-H, 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출: 230 nm. 다양한 이동상:
방법 11a: 이동상: 이소헥산 / 이소프로판올 70:30 (v/v); 유속: 20 ml/분
방법 11b: 이동상: 이소헥산 / 이소프로판올 50:50 (v/v); 유속: 18 ml/분
방법 11c: 이동상: 이소헥산/메탄올/에탄올 70:15:15; (v/v/v); 유속 20 ml/분
방법 11d: 이동상: 이소헥산 / 이소프로판올 75:25 (v/v); 유속 15 ml/분
방법 12 (분석용 정제용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄셀 OD-H, 칼럼: 250 mm x 4 mm; 유속: 1 ml/분; 온도: RT; UV 검출: 230 nm. 다양한 이동상:
방법 12a: 이동상: 이소헥산 / 이소프로판올 1:1 (v/v);
방법 12b: 이동상: 이소헥산 / 메탄올 / 에탄올 70:15:15 (v/v/v)
방법 12c: 이동상: 이소헥산 / 이소프로판올 75:25 (v/v);
방법 13 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 600 mm x 30 mm, 이동상: 단계적 구배 에틸 아세테이트 / 메탄올 1:1 (0 - 17 분) → 에틸 아세테이트 (17.01 분 내지 21 분) → 에틸 아세테이트 / 메탄올 1:1 (21.01 분 내지 25 분); 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nM.
방법 14 (키랄 정제용 HPLC): 방법 9에서와 같음, 그러나 유속 2 ml/분
방법 15 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 430 mm x 40 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nM. 다양한 이동상:
방법 15a: 100％ 에틸 아세테이트
방법 15b: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 10:90
방법 16 (키랄 분석용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 이동상 100％ EA, 유속 2 ml/분, 온도 24℃; UV 검출기 265 nM.
방법 17 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 600 mm x 30 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nM. 다양한 이동상:
방법 17a: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 20:80
방법 17b: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 30:70
방법 17c: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 50:50
방법 17d: 100％ 에틸 아세테이트
방법 17e: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 40:60
방법 17f: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 10:90
방법 18 (키랄 분석용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 온도 24℃; UV 검출기 265 nM.
방법 18a: 이동상: 이소헥산 / 에틸 아세테이트 50:50, 유속: 2 ml/분.
방법 18b: 이동상 : 100％ 에틸 아세테이트, 유속: 2 ml/분.
방법 18c: 이동상: 100％ 에틸 아세테이트, 유속: 1 ml/분
방법 19 (정제용 HPLC): 칼럼 그롬-실 120 ODS-4HE 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상: A = 물, B = 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 10％ B, 3 분 10％ B, 30 분 95％ B, 42 분 95％ B, 42.01 분 10％ B, 45 분 10％ B; 유속: 50 ml/분; 칼럼 온도: RT; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
에틸 N-({2-[(4-클로로페닐)카르보닐]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트
Figure pct00015
50 mL의 건조 THF 중 12.95 g (75.9 mmol)의 4-클로로벤조히드라지드의 현탁액을 먼저 50℃에서 충전하고, 100 mL의 건조 THF 중 10.0 g (77.5 mmol)의 에틸 2-이소시아네이토아세테이트의 용액을 적가하였다. 먼저, 용액이 형성된 다음, 침전물이 형성되었다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 50℃에서 2 시간 더 교반한 다음, 실온에서 밤새 정치시켰다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 21.43 g (이론치의 89％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 2A
[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산
Figure pct00017
91 mL의 3N 수산화나트륨 수용액을 21.43 g (67.93 mmol)의 실시예 1A로부터의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 약 20％ 농도의 염산을 천천히 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시켰다. 수율: 17.55 g (이론치의 90％, 순도 약 88％)의 표제 화합물.
Figure pct00018
실시예 3A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (또는 수화물로서: 5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온)
Figure pct00019
아르곤 하에, 5 g (16.36 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 200 mL의 피리딘에 용해시킨 다음, 17.18 g (81.8 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도를 약 35℃로 증가시켰다. 30 분 후, 피리딘을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 1.5 L의 0.5N 염산으로 희석하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 여전히 고온일 때 여과하였다. 고체를 소량의 물로 세척하였다. 전체 여과물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물에 이어, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 수율: 수화물로서 3.56 g (이론치의 68％)의 표제 화합물.
Figure pct00020
실시예 4A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00021
3.56 g (11 mmol)의 실시예 3A로부터의 화합물을 100 mL의 메탄올에 용해시키고, 3.75 g의 수소화붕소나트륨 (99 mmol)을 빙냉하에 첨가하였다 (기체 방출). 1.5 시간 후, 200 mL의 1M 염산을 천천히 첨가하였다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 500 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.04 g (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 5A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00023
3.04 g (9.9 mmol)의 실시예 4A로부터의 화합물을 100 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.07 g (9.9 mmol)의 메틸 클로로아세테이트, 2.73 g (19.8 mmol)의 탄산칼륨 및 소량의 스패튤라 팁의 칼륨 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 수율: 3.70 g (이론치의 89％, 순도 90％)의 표제 화합물.
Figure pct00024
실시예 5A로부터의 라세미 화합물을 WO 2007/134862에 기재된 바와 같이 키랄 상에서의 정제용 HPLC에 의해 그의 거울상이성질체 실시예 6A 및 실시예 7A로 분리할 수 있다.
칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 430 mm x 40 mm; 이동상: 단계적 구배 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 → 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 50 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm.
이와 같이 하여, 3.6 g의 실시예 5A로부터의 라세미 화합물 (27 mL의 에틸 아세테이트 및 27 mL의 I 이소헥산에 용해되고, 칼럼 상에서 3개의 부분으로 분리됨), 첫번째로 용리된 1.6 g의 거울상이성질체 1 (실시예 6A), 및 또한 두번째로 용리된 1.6 g의 거울상이성질체 2 (실시예 7A)를 수득하였다.
실시예 6A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00025
실시예 5A의 라세미체 분리에서 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Rt = 3.21 분 [칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 7A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00026
실시예 5A의 라세미체 분리에서 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Rt = 4.48 분 [칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 8A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00027
실시예 6A로부터의 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르 (1.6 g, 4.21 mmol)를 77 mL의 메탄올에 용해시키고, 17 mL의 물 중 수산화리튬의 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 메탄올로부터 유리시켰다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 1N 염산에 의해 pH 1 - 2로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물 및 시클로헥산으로 연속 세척하고, 여과하였다. HV 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g, 이론치의 71％)을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 9A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00029
실시예 8A, 실시예 7A와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 10A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00031
실온에서, 280 mg (0.74 mmol)의 실시예 7A로부터의 화합물을 108.1 mg (0.89 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 먼저 5.3 mL의 피리딘에 충전하고, 0.31 ml (1.84 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 한번에 소량 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 1N 염산에 녹이고, 정제용 HLPC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 230 mg (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 11A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00033
260 mg (0.72 mmol)의 실시예 10A로부터의 화합물을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 2.87 ml (2.87 mmol)의 물 중 수산화리튬의 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1N 염산에 의해 산성화시키고, DMSO로 희석하였다. 전체 용액을 정제용 HLPC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 215 mg (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 12A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00035
138 mL의 물, 108 mL의 25％ 농도의 수성 암모니아 용액 및 173 mL의 에탄올을 먼저 충전한 다음, 108 g (574.0 mmol)의 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논, 30 g (574 mmol)의 시안화나트륨 및 31 g (631 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다.
이 혼합물을 오토클레이브에서 70℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 각 경우에 500 mL의 에테르로 4회 추출하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 합한 유기상에 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 2 kg의 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 -> 1:1).
빙냉하에, 500 mL의 진한 염산을 이러한 방식으로 단리된 중간체 2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피오니트릴 (56 g, 이론치의 46％)에 천천히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전식 증발기 상에서, 부피를 150 ml로 감소시켰다. 250 mL의 아세톤을 첨가하고, 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 빙냉하에, 125 mL의 진한 수성 암모니아 용액을 잔류하는 고체 페이스트에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과하고, 각 경우에 50 mL의 빙수 (2회)에 이어, 펜탄으로 세척하였다. 생성물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 43 g (이론치의 32％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 13A
tert-부틸 {1-아미노-1-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00037
실온에서, 43.0 g (185 mmol)의 2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드를 53.6 g (638 mmol)의 중탄산나트륨과 함께 먼저 245 mL의 DMF 및 245 mL의 tert-부탄올에 충전한 다음, 99.5 g (456 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2회), 1M 염산 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 연속 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC (방법 7)에 의해 분리시켰다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 30.0 g (이론치의 50％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
두 거울상이성질체를 키랄 상에서 HPLC에 의해 분리할 수 있다 [방법 13]: 실시예 14A 및 15A 참조.
실시예 14A
tert-부틸 {(2R)-1-아미노-1-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00039
21.5 g의 실시예 13A로부터의 화합물의 방법 13에 따른 거울상이성질체 분리에서 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (12.1 g).
Figure pct00040
실시예 15A
tert-부틸 {(2S)-1-아미노-1-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00041
21.5 g의 실시예 13A로부터의 화합물의 방법 13에 따른 거울상이성질체 분리에서 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (12.1 g).
Figure pct00042
실시예 16A
(2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00043
실온에서, 12 g (36.1 mmol)의 실시예 14A로부터의 tert-부틸 {(2R)-1-아미노-1-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트를 20 mL의 디클로로메탄에 미리 용해시킨 다음, 50 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 100 mL의 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파조에서 10 분 동안 유지시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 소량의 디클로로메탄으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 8.14 g (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 17A
(2S)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00045
실온에서, 11.5 g (34.6 mmol)의 실시예 15A로부터의 tert-부틸 {(2S)-1-아미노-1-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트를 20 mL의 디클로로메탄에 미리 용해시킨 다음, 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에, 생성물이 결정 형태로 침전되었을 때, 혼합물을 원래 부피의 1/3로 농축시켰다. 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 초음파조에서 10 분 동안 유지시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 소량의 디클로로메탄으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 7.56 g (이론치의 82％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 18A
2-아미노-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00047
70℃에서, 5 g (24.3 mmol)의 1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논, 1.248 g (25.5 mmol)의 시안화나트륨, 1.427 g (26.7 mmol)의 염화암모늄 및 3.6 mL의 25％ 농도의 수성 암모니아 용액을 함께 6 mL의 물 및 7.5 mL의 에탄올 중에서 17 시간 동안 교반하였다. 짙은 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기 상에서 원래 부피의 1/3로 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 합한 유기상에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 8 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 20 mL의 진한 염산을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 300 ml로 희석하고, 각 경우에 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수성상을 35％ 농도의 수성 암모니아 용액에 의해 알칼리성으로 만들고 (pH 약 9-10), 각 경우에 75 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 150 mL의 디에틸 에테르에 녹이고, 8 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.97 g (이론치의 24％, 순도 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 19A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00049
70℃에서, 9.8 g (48.5 mmol)의 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, 3.8 g (77.6 mmol)의 시안화나트륨, 4.4 g (82.4 mmol)의 염화암모늄 및 10 mL의 35％ 농도의 수성 암모니아 용액을 함께 25 mL의 물 및 30 mL의 에탄올 중에서 17 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 회전식 증발기 상에서, 부피를 원래 부피의 1/3로 감소시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 합한 유기상에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 20 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 여과물에 첨가하고, 침전된 고체를 흡인 여과하였다. 40 mL의 진한 염산을 고체에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 300 ml로 희석하고, 각 경우에 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성상을 35％ 농도의 수성 암모니아 용액에 의해 알칼리성으로 만들고 (pH 약 9-10), 각 경우에 75 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 10 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하고, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 고체를 고 진공하에 건조시킨 다음, 물에 재용해시키고, 정제용 HPLC (방법 7)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 190 mg (이론치의 1.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 20A
2-아미노-2-시클로프로필-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00051
70℃에서, 1.6 g (7.5 mmol)의 시클로프로필[3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논, 384 mg (7.8 mmol)의 시안화나트륨, 440 mg (8.2 mmol)의 염화암모늄 및 1 mL의 35％ 농도의 암모니아 용액을 함께 3 mL의 물 및 3 mL의 에탄올 중에서 17 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기 상에서, 원래 부피의 1/3로 감소시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 합한 유기상에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 10 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 20 mL의 진한 염산을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 100 ml로 희석하고, 각 경우에 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성상을 35％ 농도의 수성 암모니아 용액에 의해 알칼리성으로 만들고 (pH 약 9-10), 각 경우에 75 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 10 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 회전식 증발기 상에서 모든 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 고 진공하에 건조시킨 다음, 물에 재용해시키고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 24 mg (이론치의 1％)의 표제 화합물을 약 80％의 순도로 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 21A
tert-부틸 [(2R)-1-아미노-2-(2-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트
Figure pct00053
500 mg (2.12 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)프로판산 히드로클로라이드 (넷켐(Netchem)으로부터, 미국 08901 뉴저지주 뉴 브룬스윅, 물품 번호 506093-HCl)를 10 mL의 10％ 농도의 수성 중탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 10 mL의 디옥산 및 511 ㎕ (2.22 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 염산의 첨가에 의해, pH를 2로 조정한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰고, 중간체 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2-클로로페닐)프로판산 (322 mg, 이론치의 51％)에 상응하였다.
상기 방식으로 수득된 100 mg (0.334 mmol)의 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2-클로로페닐)프로판산 및 81 mg (0.6 mmol)의 HOBt를 먼저 3 mL의 디메틸포름아미드에 충전하고, 115 mg (0.6 mmol)의 EDC를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 2 mL의 32％ 농도의 수성 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 염산에 의해 pH 2로 조정하고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 59 mg (이론치의 59％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 22A
(2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00056
2 mL의 디클로로메탄 및 2 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 58 mg (0.194 mmol)의 실시예 21A로부터의 tert-부틸 [(2R)-1-아미노-2-(2-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 백색 고체를 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 50 mg (이론치의 46％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 23A
5-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (라세미체)
Figure pct00058
300 mL의 물 및 300 mL의 에탄올 중 25 g (133 mmol)의 3-트리플루오로메틸아세토페논, 10.4 g (159 mmol)의 시안화칼륨 및 63.8 g (664 mmol)의 탄산암모늄의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류하는 수성 혼합물로부터 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 물로 3회 세척하고, HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 31 g (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
두 거울상이성질체가 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 수득될 수 있었다: 실시예 24A 및 25A 참조.
실시예 24A
(5R)-5-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure pct00060
30.3 g의 실시예 23A로부터의 화합물의 방법 8에 따른 분리에서 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (14.6 g).
Figure pct00061
절대 배위는 실시예 26A로의 가수분해에 의해 시판 아미노산과 비교하여 결정되었다 (실시예 27A 참조).
실시예 25A
(5S)-5-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure pct00062
30.3 g의 실시예 23A로부터의 화합물의 방법 8에 따른 분리에서 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (13.8 g).
Figure pct00063
실시예 26A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (라세미체)
Figure pct00064
300 mg (1.16 mmol)의 실시예 23A로부터의 화합물을 환류 하에 3 mL의 1N 수산화나트륨 수용액 중에서 3 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6N 염산의 주의깊은 첨가에 의해 산성화 (pH 1-2)시켰다. 첨가하는 동안, 일부 생성물이 겔로서 침전되었다. 혼합물을 200 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성상을 회전식 증발기 상에서 물로부터 유리시켰다. 잔류물을 메탄올 중에서 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 메탄올로부터 유리시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물의 2:1 혼합물에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 205 mg (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 27A
(2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00066
400 mL의 2N 수산화나트륨 수용액에서, 14.6 g (56.7 mmol)의 실시예 24A로부터의 화합물을 환류하에 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃ (빙조)로 냉각시키고, 6N 염산을 천천히 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 300 mL의 메탄올 중에서 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 정제용 HPLC (방법 7)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 HV 하에 건조시켰다 (12 g, 이론치의 91％).
Figure pct00067
75 mg의 상기 아미노산을 과량의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액으로 처리하고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시키고, HV 하에 건조시켰다. 생성된 히드로클로라이드는 하기 분석 데이터를 나타내었다:
Figure pct00068
광학 회전은 시판되는 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 히드로클로라이드 (넷켐, 미국 08901 뉴저지주 뉴 브룬스윅, 물품 번호 506085-HCl)에 대해 측정된 광학 회전과 유사하였다: [α]D 20 = - 44.1° (메탄올, c = 0.50 g/100 ml). 따라서, (R) 배위는 실시예 24A 및 실시예 26A에 대해 기록되었고, (S) 배위는 실시예 25A 및 실시예 27A에 대해 기록되었다.
실시예 28A
(2S)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00069
실시예 26A와 유사하게, 13.1 g (50.7 mmol)의 실시예 25A로부터의 화합물의 가수분해에 의해 8.22 g (이론치의 69％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
아세토니트릴 중 상기 아미노산을 과량의 염산의 1N 용액으로 처리하였다. 이어서, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 생성된 히드로클로라이드는 하기 분석 데이터를 나타내었다:
Figure pct00071
실시예 29A
2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (거울상이성질체의 혼합물)
Figure pct00072
문헌 [H. Wang et al., Organic Letters 2006, 8 (7), 1379-1381]과 유사하게, 2.50 g (10.3 mmol)의 2,2,2-트리플루오로아세토페논 및 2.50 g (20.7 mmol)의 (R)-tert-부틸술핀아미드를 먼저 21 mL의 n-헥산에 충전하고, 4.40 g (4.57 ml, 15.5 mmol)의 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응물을 빙조 냉각하면서 9 mL의 물의 첨가에 의해 중단시켰다. 5 분 후, 전체 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물 (2.86 g)을 17 mL의 n-헥산에 용해시키고, 1.66 mL의 (12.4 mmol)의 트리메틸실릴 시아나이드를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 30 mL의 10％ 농도의 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 정제 및 분석 없이, 잔류물 (3.04 g)을 추가로 반응시켰다. 이를 위해, 총량을 빙냉하에 23 mL의 진한 황산에 용해시킨 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 잔류물 A를 수득하였다. 산성 수성 상을 20％ 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 잔류물 B를 수득하였다. 두 잔류물 A 및 B를 합하고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류하는 수성 상을 2M 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 14로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 오일은 표제 화합물 (136 mg, 이론치의 5％)에 상응하였다.
Figure pct00073
실시예 30A
{4-[(2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로프로필]-3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00074
DMF 중 0.5M의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 1M의 이미다졸을 포함하는 용액 2.46 ml (1.5 eq)를 300 mg (0.82 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 또 다른 1.5 당량의 상기 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 총 6 당량의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드가 첨가될 때까지 상기 절차를 반복하였다. 이어서, 6 mL의 2M 수성 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. pH를 1M 염산의 첨가에 의해 4로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물 407 mg (이론치의 93％)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 31A
N-시클로프로필-2-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}히드라진카르복스아미드
Figure pct00076
60℃에서, 2.00 g (9.09 mmol)의 2-트리플루오로메톡시벤즈히드라지드를 건조 THF (50 ml)에 용해시킨 다음, 10 mL의 건조 테트라히드로푸란에 용해된 0.79 g (9.09 mmol)의 시클로프로필 이소시아네이트를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 약 50 mL의 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 무색 고체를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 2.57 g (이론치의 93％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 32A
4-시클로프로필-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00078
2.53 g (8.3 mmol)의 실시예 31A로부터의 화합물을 15 mL의 3M 수산화나트륨 수용액에 현탁시키고, 환류하에 96 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, pH를 반농축 염산을 이용하여 10으로 조정하였다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 메탄올과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.81 g (이론치의 55％, 순도 72％)의 목적 화합물을 수득하였고, 이를 직접 추가로 반응시켰다.
실시예 33A
메틸 {4-시클로프로필-5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00080
1.81 g (4.60 mmol)의 실시예 32A로부터의 화합물을 15 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.64 g의 탄산세슘 (5.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.48 ml (5.48 mmol)의 메틸 클로로아세테이트를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL의 물로 세척하였다. 수성상을 각 경우에 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 1.46 mg (이론치의 82％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 34A
{4-시클로프로필-5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00082
1.46 g (4.09 mmol)의 실시예 33A로부터의 화합물을 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 4.9 ml (4.9 mmol)의 수산화리튬의 1N 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 mL의 물 및 20 mL의 에틸 아세테이트에 녹였다. 상 분리 후, 수성상을 1N 염산에 의해 산성화시키고, 각 경우에 15 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.25 g (이론치의 85％)의 목적 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00083
작업 실시예:
실시예 1
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00084
실온에서, 56 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.15 mmol), 29 mg (0.15 mmol)의 EDC 및 21 mg (0.15 mmol)의 HOBt를 2.2 mL의 DMF 중에서 20 분 동안 교반한 다음, 50 mg (0.18 mmol)의 실시예 26A로부터의 화합물 및 53 ㎕ (0.31 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 54 mg (이론치의 61％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 2
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00086
54 mg의 실시예 1로부터의 화합물 (90 ㎛ol) 및 24 mg (179 ㎛ol)의 HOBt를 먼저 1.3 mL의 DMF에 충전하고, 34 mg (179 ㎛ol)의 EDC를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 5 mL의 암모니아 용액 (물 중 35％)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 더 교반하고, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 49 mg (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 2로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17b)에 의해 분리할 수 있었다: 실시예 3 및 실시예 4 참조.
실시예 3
(2S)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00088
방법 17b에 따라 49 mg의 실시예 2로부터의 화합물의 분리로부터 먼저 용리된 부분입체이성질체 (19 mg).
Figure pct00089
대안적으로, 표제 화합물을 하기 공정에 의해 제조할 수 있다:
3.50 g의 실시예 8A로부터의 화합물 (9.57 mmol) 및 2.04 g (14.36 mmol)의 HOBt를 먼저 100 mL의 DMF에 충전하고, 2.75 g (14.36 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 2.83 g (10.5 mmol)의 실시예 17A로부터의 화합물 및 2.0 ml (11.5 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1 l의 물로 희석하고, 각 경우에 400 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1N 염산 (2회), 물 (1회), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 연속 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 4.09 g (이론치의 74％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 4
(2R)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00091
방법 17b에 따라 49 mg의 실시예 2로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (16 mg).
Figure pct00092
대안적으로, 표제 화합물을 하기 공정에 의해 제조할 수 있다 (A):
6.00 g의 실시예 8A로부터의 화합물 (16.4 mmol) 및 3.32 g (24.6 mmol)의 HOBt를 먼저 160 mL의 DMF에 충전하고, 4.72 g (24.6 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 4.85 g (18.0 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물 및 3.4 ml (19.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1.2 l의 물로 희석하고, 각 경우에 400 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1N 염산 (2회), 물 (1회), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 연속 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 6.67 g (이론치의 70％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
대안적으로, 표제 화합물을 하기 공정에 의해 제조할 수 있다 (B):
1.80 g (4.92 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 (4.92 mmol) 및 700 mg (5.41 mmol)의 HOBt를 먼저 30 mL의 DMF에 충전하고, 944 mg (5.41 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 30 mL의 DMF 중 1.46 g (5.41 mmol)의 실시예 27A로부터의 화합물 및 1.03 ml (5.91 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 500 mL의 0.5N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물 (3회)에 이어 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 실시예 6으로부터의 화합물에 상응하는 약 70 ％ 순도를 갖는 상기 방식으로 수득된 생성물 (3.44 g, 4.21 mmol)을 정제없이 추가로 반응시키고, 상기 총량 및 1.02 g (7.57 mmol)의 HOBt를 40 mL의 DMF에 용해시킨 다음, 1.45 g (7.57 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 상기 방식으로 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 먼저 충전된 암모니아 용액 (물 중 35％, 45 ml)에 적가하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 500 mL의 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 각 경우에 250 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1N 염산 (3회), 물 (1회), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 연속 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 7)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 2.30 g (3.97 mmol, 이론치의 80％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
(2R)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00094
250 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.68 mmol) 및 92 mg (0.68 mmol)의 HOBt를 먼저 5 mL의 DMF에 충전하고, 131 mg (0.68 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 2 mL의 DMF 중 221 mg (0.82 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 히드로클로라이드 (넷켐으로부터, 미국 08901 뉴저지주 뉴 브룬스윅, 물품 번호 506085-HCl) 및 119 ㎕ (0.68 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 260 mg (이론치의 65％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 6
(2S)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00096
318 mg의 실시예 9A로부터의 화합물 (0.87 mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시키고, 250 mg (1.30 mmol)의 EDC 및 176 mg (1.30 mmol)의 HOBt를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 269 mg (1 mmol)의 실시예 17A로부터의 화합물에 이어, 303 ㎕ (1.74 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 244 mg (이론치의 47％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 7
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00098
18.2 mg (62 ㎛ol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-아세트산 (WO 2007/134862, 실시예 88A 참조하여 제조)을 900 ㎕의 DMF, 8.4 mg (62 ㎛ol)의 HOBt에 이어, 11.8 mg (62 ㎛ol)의 EDC를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 20 mg (74 ㎛ol)의 실시예 26A로부터의 화합물 및 22 ㎕ (124 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 20 분 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 12 mg (이론치의 38％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 8
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00100
18.0 mg (36 ㎛ol)의 실시예 7로부터의 화합물을 520 ㎕의 DMF에 용해시키고, 9.6 mg (71 ㎛ol)의 HOBt에 이어, 14 mg (71 ㎛ol)의 EDC를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 암모니아 (물 중 35％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 20 분 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 9 mg (이론치의 50％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 9
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00102
100 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.27 mmol)을 먼저 3 mL의 DMF 중 109 mg (약 0.33 mmol)의 실시예 18A로부터의 화합물, 79 mg (0.41 mmol)의 EDC 및 55 mg (0.41 mmol)의 HOBt와 함께 충전한 다음, 57 ㎕ (0.33 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 90 mg (이론치의 55％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 9로부터의 부분입체이성질체은 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 15)에 의해 분리될 수 있었다: 실시예 10 및 실시예 11 참조.
실시예 10
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00104
방법 15에 따라 85 mg의 실시예 9로부터의 화합물의 분리로부터 먼저 용리된 부분입체이성질체 (31 mg).
Figure pct00105
실시예 11
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00106
방법 15에 따라 85 mg의 실시예 9로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (30 mg).
Figure pct00107
실시예 12
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00108
160 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.44 mmol)을 4 mL의 DMF 중 126 mg (0.66 mmol)의 EDC 및 89 mg (0.66 mmol)의 HOBt와 함께 20 분 동안 교반한 다음, 136 mg (0.48 mmol)의 실시예 19A로부터의 화합물 및 99 ㎕ (0.57 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 59 mg (이론치의 22％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 12로부터의 부분입체이성질체는 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17a)에 의해 분리될 수 있었다: 실시예 13 및 실시예 14 참조.
실시예 13
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00110
방법 17a에 따라 59 mg의 실시예 12로부터의 화합물의 분리로부터 먼저 용리된 부분입체이성질체 (29 mg).
Figure pct00111
실시예 14
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00112
방법 17a에 따라 59 mg의 실시예 12로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (26 mg).
Figure pct00113
실시예 15
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-시클로프로필-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00114
27 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (74 ㎛ol)을 먼저 550 ㎕의 DMF 중 24 mg (81 ㎛ol)의 실시예 20A로부터의 화합물, 20 mg (0.10 mmol)의 EDC 및 14 mg (0.10 mmol)의 HOBt와 함께 충전한 다음, 26 ㎕ (0.15 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 24 mg (이론치의 25％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 16
(2R)-2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로판산
Figure pct00116
실온에서, 134 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.37 mmol) 및 52 mg (0.37 mmol)의 HOBt를 먼저 5 mL의 DMF에 충전하였다. 70 mg (0.37 mmol)의 EDC를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 형성된 용액을 3 mL의 DMF 중 95 mg (0.40 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)프로피온산 히드로클로라이드 (넷켐으로부터, 미국 08901 뉴저지주 뉴 브룬스윅, 물품 번호 506093-HCl) 및 159 ㎕ (0.91 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 2 mL의 1N 염산을 첨가한 후, 최종 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 63 mg (이론치의 31％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 17
(2R)-2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로판아미드
Figure pct00118
64 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.17 mmol)을 45 mg (0.19 mmol)의 실시예 22A로부터의 화합물, 47 mg (0.24 mmol)의 EDC 및 33 mg (0.24 mmol)의 HOBt와 함께 먼저 2 mL의 DMF에 충전한 다음, 36 ㎕ (0.21 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 46 mg (이론치의 48％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 18
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3,3,3-트리플루오로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00120
100 mg의 실시예 30A로부터의 화합물 (0.21 mmol)을 1.5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 33.4 mg (0.25 mmol)의 고세즈(Ghosez) 시약 (1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 1.5 mL의 디클로로메탄 중 65.6 mg (0.23 mmol)의 실시예 29A로부터의 화합물 및 27 ㎕ (0.33 mmol)의 피리딘의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 또다른 72 mg (0.25 mmol)의 실시예 29A로부터의 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. tert-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하기 위해, 잔류물을 5 mL의 THF에 녹이고, 0.5 mL의 물에 이어, 1 mL의 THF 중 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 75 분 동안 교반하였다. THF를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, 71 mg (이론치의 53％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
키랄 상에서의 분석용 HPLC (방법 18a)는 66％ d.e. (먼저 용리된 부분입체이성질체, Rt = 10 분, 83％; 최종적으로 용리된 부분입체이성질체, Rt = 16 분, 17％)를 나타내었다.
실시예 19
(2R)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure pct00122
35 mg의 실시예 11A로부터의 화합물 (0.10 mmol)을 32.5 mg (0.12 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물, 23 mg (0.12 mmol)의 EDC 및 17 mg (0.12 mmol)의 HOBt와 함께 먼저 1.1 mL의 DMF에 충전한 다음, 26 ㎕ (0.15 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 55 mg (이론치의 97％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 20
2-[({4-시클로프로필-5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00124
145 mg (0.40 mmol)의 실시예 34A로부터의 화합물을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 115 mg (0.60 mmol)의 EDC 및 81 mg (0.60 mmol)의 HOBt를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 102 mg (0.44 mmol)의 실시예 12A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 136 mg (이론치의 58％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 20으로부터의 거울상이성질체는 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리될 수 있었다: 실시예 21 및 실시예 22 참조.
실시예 21
2-[({4-시클로프로필-5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 I)
Figure pct00126
방법 11에 따라 119 mg의 실시예 20으로부터의 화합물의 분리로부터 먼저 용리된 거울상이성질체 (36 mg).
Figure pct00127
실시예 22
2-[({4-시클로프로필-5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 II)
Figure pct00128
방법 11에 따라 119 mg의 실시예 20으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (41 mg).
Figure pct00129
실시예 23
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00130
109 mg (0.28 mmol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 (WO 2007/134862, 실시예 156A 참조하여 제조)을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 79 mg (0.41 mmol)의 EDC 및 56 mg (0.41 mmol)의 HOBt를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 70 mg (0.30 mmol)의 실시예 12A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 109 mg (이론치의 69％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 23으로부터의 거울상이성질체는 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17a)에 의해 분리될 수 있었다: 실시예 24 및 실시예 25 참조.
실시예 24
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 I)
Figure pct00132
방법 17a에 따라 108 mg의 실시예 23으로부터의 화합물의 분리로부터 먼저 용리된 거울상이성질체 (11 mg).
Figure pct00133
실시예 25
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (거울상이성질체 II)
Figure pct00134
방법 17a에 따라 108 mg의 실시예 23으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (31 mg).
Figure pct00135
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 작용은 하기 검정에서 확인될 수 있다:
약어:
Figure pct00136
B-1. 바소프레신 수용체 활성을 측정하기 위한 시험관내 세포 검정
인간 및 래트로부터의 V1a 및 V2 바소프레신 수용체의 효능제 및 길항제의 확인, 및 또한 본원에 기재된 물질의 활성의 정량화를 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 매너시스)으로부터 유래되었다. 시험 세포주는 칼슘-감수성 광단백질 에쿼린의 변형된 형태를 구성적으로 발현하였고, 보조인자 코엘렌테라진에 의해 재구성 이후, 유리 칼슘 농도가 증가되었을 때 광을 방출하였다 (문헌 [Rizzuto R., Simpson A.W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327]). 또한, 상기 세포를 인간 또는 래트 V1a 또는 V2 수용체로 안정하게 형질감염시켰다. Gs-커플링 V2 수용체의 경우, 세포를 불규칙 Gα16 단백질 (문헌 [Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591])을 코딩하는 추가의 유전자로 독립적으로 또는 융합 유전자로서 안정하게 형질감염시켰다. 생성된 바소프레신 수용체 시험 세포는 칼슘 이온의 세포내 방출에 의한 재조합적으로 발현된 바소프레신 수용체의 자극에 대해 반응하였으며, 이는 적합한 발광측정기를 사용하여 생성된 에쿼린 발광에 의해 정량화될 수 있다 (문헌 [Milligan　G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996) 235-237]).
시험 절차: 검정하기 전날, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM, 10％ FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96％ 습도, 5％ v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 검정 당일, 배양 배지를 보조인자 코엘렌테라진 (50 μM)을 추가로 함유하는 티로드(Tyrode) 용액 (140 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 1 mM 염화마그네슘, 2 mM 염화칼슘, 20 mM 글루코스, 20 mM HEPES)으로 교체한 다음, 마이크로타이터 플레이트를 추가 3-4 시간 동안 인큐베이션하였다. 효능제 [Arg8]-바소프레신을 첨가하기 전에, 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 10 내지 20 분 동안 두고, 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 컴퓨터 프로그램 (버젼 3.02)을 사용하여 계산하였다.
하기 표는 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 대표적인 IC50 값을 열거한다:
<표 1>
Figure pct00137
B-2. 전-섬유증 유전자의 조절에 대한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 작용을 검출하기 위한 시험관내 세포 검정
래트 심장 조직으로부터 단리된, 심장근육세포 유형으로 기재된 세포주 H9C2 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC 번호 CRL-1446)는 바소프레신 V1A 수용체 AVPR1A를 높은 카피 수로 내인적으로 발현하는 반면에, AVPR2 발현은 검출될 수 없었다. 수용체 길항제에 의한 유전자 발현의 AVPR1A 수용체-의존성 조절의 억제에 대한 세포 검정의 경우, 절차는 다음과 같다:
H9C2 세포를 세포 배양을 위해 12-웰 마이크로타이터 플레이트에 2％ FCS 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 용액 (인비트로젠 카탈로그 번호 10378-016)을 갖는 1.0 mL의 옵티-멤 배지 (Opti-MEM, 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국 캘리포니아주 칼스배드, 카탈로그 번호 11058-021) 중에서 100,000 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하고, 세포 인큐베이터 (96％ 습도, 5％ v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 24 시간 후, 3개의 웰의 집합 (3벌식)을 비히클 용액 (음성 대조군), 바소프레신 용액: [Arg8]-바소프레신 아세테이트 (시그마(Sigma) 카탈로그 번호 V9879) 또는 시험 물질 (비히클에 용해됨: 20 부피％ 에탄올을 함유하는 물) 및 바소프레신 용액으로 충전하였다. 세포 배양물에서, 최종 바소프레신 농도는 0.05 μM이었다. 시험 물질 용액을 적은 부피로 세포 배양물에 첨가하여, 세포 검정에서 0.1％ 에탄올의 최종 농도를 초과하지 않게 하였다. 6 시간의 인큐베이션 시간 후, 배양물 상청액을 흡인 하에 빼내고, 부착 세포를 250 ㎕의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen), 라틴겐, 카탈로그 번호 79216) 중에서 용해시키고, RNeasy 키트 (퀴아젠, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 상기 용해물로부터 RNA를 단리하였다. 그 후, DNAse 절단 (인비트로젠 카탈로그 번호 18068-015), cDNA 합성 (프로메가 임프롬-II(Promaga ImProm-II) 역전사 시스템 카탈로그 번호 A3800), 및 pPCR 마스터믹스 RT-QP2X-03-075 (유로젠텍(Eurogentec), 벨기에 세라잉)를 사용하는 RTPCR을 수행하였다. 모든 절차는 시험 시약 제조자의 작업 프로토콜에 따라 수행하였다. RTPCR을 위한 프라이머 집합은 6-FAM - TAMRA 표지된 프로브에 의한 프라이머3플러스(Primer3Plus) 프로그램을 이용하여 mRNA 유전자 서열 (NCBI 젠뱅크 엔트레즈(Genbank Entrez) 뉴클레오티드 데이터 베이스)에 기초하여 선택하였다. 다양한 검정 배치의 세포에서 상대적인 mRNA 발현을 측정하기 위한 RTPCR은 기기 작업 지침에 따라 96-웰 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 어플라이드 바이오시스템즈 ABI 프리즘(Applied Biosystems ABI Prism) 7700 서열 검출기를 이용하여 수행하였다. 상대적인 유전자 발현은 델타-델타 Ct 값 [어플라이드 바이오시스템즈, 사용자 고시 번호 2 ABI 프리즘 7700 SDS 1997년 12월 11일 (10/2001 업데이트)]에 의해 리보좀 단백질 L-32 유전자 (젠뱅크 기탁 번호 NM_013226)의 발현 수준 및 Ct의 역치 (Ct = 35)를 참고하여 나타내었다.
B-3. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 시험: 마취된 래트 (바소프레신 '챌린지' 모델)에 대한 혈압 측정
케타민/크실라진/펜토바르비탈 주사 마취 하의 수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350 g 체중)에서, 헤파린-함유 (500 IU/ml) 등장성 염화나트륨 용액으로 사전 충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE-50; 인트라메딕(Intramedic®)를 경정맥 및 대퇴 정맥에 도입한 다음, 매어 놓았다. 주사기의 도움으로 1개의 정맥 접근을 통해, 아르기닌-바소프레신을 주사하고, 시험 물질을 제2 정맥 접근을 통해 투여하였다. 수축기 혈압의 측정을 위해, 압력 카테터 (밀라(Millar) SPR-320 2F)를 경동맥에 매어 놓았다. 동맥 카테터를 적합한 기록 소프트웨어를 구비한 기록 컴퓨터에 신호를 공급하는 압력 변환기에 연결하였다. 전형적인 실험에서, 실험 동물에게 등장성 염화나트륨 용액 중 아르기닌-바소프레신의 규정된 양 (30 ng/kg)을 3-4회 연속 볼루스 주사를 통해 10-15 분 간격으로 투여하고, 혈압이 초기 수준에 다시 도달하였을 때, 시험 중인 물질을 후속적인 진행 주입에 의해 적합한 용매 중의 볼루스로서 투여하였다. 그 후, 규정된 간격 (10-15 분)으로, 시작때와 동량의 바소프레신을 다시 투여하였다. 혈압 값에 기초하여, 시험 물질이 바소프레신의 고혈압성 효과에 대항하는 범위를 측정하였다. 대조군 동물에게는 시험 물질 대신에 용매만을 제공하였다.
정맥내 투여 후, 용매 대조군에 비해 본 발명의 화합물은 아르기닌-바소프레신에 의해 초래된 혈압 상승에서의 억제를 나타내었다.
B-4. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 검정: 대사 케이지에서 의식이 있는 래트에 대한 이뇨 조사
위스타 래트 (220-400 g 체중)가 먹이 (알트로민(Altromin)) 및 음료수에 자유롭게 접근하게 하면서 유지시켰다. 실험하는 동안, 동물이 상기 체중 부류의 래트에게 적합한 대사 케이지 (테크니플라스트 도이칠란트 게엠베하(Tecniplast Deutschland GmbH), 호헨페니센베르그 D-82383)에서 음료수에 자유롭게 접근하게 하여 개별적으로 4 내지 8 시간 동안 유지시켰다. 실험 시작시에, 동물에게 시험할 물질을 체중 1 kg당 1 내지 3 ml 부피의 적합한 용매를 가비지에 의해 위로 투여하였다. 대조군 동물에게는 용매만을 제공하였다. 대조군 및 물질 시험을 동일한 날에 대등하게 수행하였다. 대조군 및 물질-투여군 각각은 4 내지 8 마리의 동물로 이루어졌다. 실험하는 동안, 동물에 의해 배설된 소변을 케이지 바닥에 있는 수집기에서 연속적으로 수집하였다. 단위 시간당 소변의 부피를 각각의 동물에 대해 별도로 측정하였고, 소변에서 배설된 나트륨 및 칼륨 이온의 농도를 불꽃 광도법의 표준 방법에 의해 측정하였다. 충분한 부피의 소변을 얻기 위해, 실험 시작시에 규정된 양의 물 (전형적으로 체중 1 kg당 10 ml)을 가비지에 의해 제공하였다. 실험 시작 전에 및 실험 종료 후에, 개별 동물의 체중을 측정하였다.
경구 투여 후, 대조군 동물에 비해 본 발명의 화합물은 증가된 소변 배설을 나타내었고, 이는 본질적으로 증가된 물의 배설 (아쿠아레시스)에 기초하였다.
B-5. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 검정: 마취된 개에 대한 혈류역학 조사
20 내지 30 kg 체중의 수컷 또는 암컷 잡종견 (몬그렐스(Mongrels), 마샬 바이오리소시즈(Marshall BioResources), 미국)을 수술적 개입 및 혈류역학 및 기능 연구 종점을 위해 펜토바르비탈 (30 mg/kg iv, 나르코렌(Narcoren®, 메리알(Merial), 독일)로 마취시켰다. 알쿠로늄 클로라이드 (알로페린(Alloferin®), 아이씨엔 파마슈티컬즈(ICN Pharmaceuticals), 독일, 3 mg/동물 iv)를 근이완제로서 추가로 제공하였다. 상기 개에게 관을 삽입하고, 산소/주위 공기 혼합물 (40/60％) (약 5-6 L/분)로 환기시켰다. 환기는 드래거(Draeger, 슐라(Sulla) 808)로부터의 환기장치를 이용하여 수행하고, 이산화탄소 분석기 (엔그스트롬(Engstrom))을 이용하여 모니터링하였다.
펜토바르비탈 (50 μg/kg/분)의 연속 주입에 의해 마취를 유지하고, 펜타닐을 진통제 (10 μg/kg/h)로서 사용하였다. 펜토바르비탈에 대한 한 가지 대안은 이소플루란 (1-2 부피％)을 사용하는 것이다.
예비 개입에서, 개에게 심장 박동조율기를 장착하였다.
ㆍ 제1 약물 시험 (즉, 실험 시작) 21일 전에, 바이오트로닉(Biotronik, 로고스(Logos®))으로부터의 심장 박동조율기를 피하 피부 포켓에 이식하고, 박동조율기 전극을 통해 심장과 접촉시켰고, 상기 전극은 외부 경정맥을 통해 발광에 의해 좌심실로 이어져 있다.
ㆍ 박동조율기를 이식함과 동시에, 대퇴 동맥에서 신경초 유도기 (아반티+(Avanti+®); 코르디스(Cordis))를 거쳐 7F 생검 겸자 (코르디스)의 역행을 통해, 대동맥판을 통한 비외상적 통로 이후, 에코 심박동기록 및 발광에 의해 모니터링하면서 승포판의 병변을 규정하였다. 그 후, 모든 접근을 제거하였고, 개는 마취로부터 자발적으로 깨어났다.
ㆍ 추가 7 일 후에 (즉, 제1 약물 시험 14 일 전에), 상기 박동조율기를 활성화시키고, 심장을 분당 220 박동의 빈도로 자극하였다.
실제 약물 시험 실험은 박동조율기 자극을 시작한지 14 및 28 일 후에 하기 기기를 이용하여 수행하였다:
ㆍ 방광 완화 및 소변 흐름 측정을 위한 방광 카테터
ㆍ 사지로 이어진 ECG (ECG 측정을 위해)
ㆍ 대퇴 동맥으로 NaCl-충전된 플루이드메딕(Fluidmedic) PE-300 튜브의 도입. 상기 튜브는 전신 혈압의 측정을 위한 압력 센서 (브라운 멜순겐((Braun Melsungen), 독일 멜순겐)에 연결되어 있다.
ㆍ 심장 혈류역학을 측정하기 위해 좌심방을 통해 또는 경동맥에 고정된 포트를 통해 밀라 팁(Millar Tip) 카테터 (유형 350 PC, 밀라 인스트루먼츠(Millar Instruments), 미국 휴스톤)의 도입
ㆍ 심박출량, 산소 포화도, 폐동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위해 경정맥을 통해 폐 동맥으로 스완-간츠(Swan-Ganz) 카테터 (CCOmbo 7.5F, 에드워즈(Edwards), 미국 어빈)의 도입;
ㆍ 펜토바르비탈을 주입하고, 액체를 교체하고, 혈액을 샘플링하기 위해 (물질 또는 다른 임상적 혈액 파라미터의 혈장 수준을 측정), 두부 정맥에 브라우뉠(Braunule)의 설치;
ㆍ 펜타닐의 주입 및 물질의 투여를 위해 복재 정맥에 브라우뉠의 설치.
ㆍ 4 mU/kg/분의 용량까지 투여량을 증가시키면서 바소프레신 (시그마)의 주입. 이어서, 약리학적 물질을 상기 투여량에서 시험하였다.
1차 신호를 필요에 따라 증폭시키고 (굴드(Gould) 증폭기, 굴드 인스트루먼트 시스템즈(Gould Instrument Systems), 미국 밸리뷰, 또는 에드워즈 감시 모니터(Edwards-Vigilance-Monitor), 에드워즈(Edwards), 미국 어빈), 후속적으로 평가를 위해 포네마(Ponemah) 시스템 (데이터사이언시즈 인크.(DataSciences Inc.), 미국 미네아폴리스)에 공급하였다. 신호를 시험 기간에 걸쳐 연속적으로 기록하고, 상기 소프트웨어에 의해 디지털로 추가로 가공하고, 30 초에 걸쳐 평균하였다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명의 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압축을 위해 사용된 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (FMC (미국 펜실베이니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 mL에 의해 제공된다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6 시간 동안 계속 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 의해 제공된다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 교반 작업은 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하였다.
정맥내 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수 용액, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균-여과하고, 멸균된 발열원-무함유 주사 용기에 분배하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
    여기서, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C1-C6)-알콕시는 아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시메틸, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 또는 벤조푸릴을 나타내고,
    여기서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 벤조푸릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
    여기서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R7은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
    R4는 페닐을 나타내고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
    여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알케닐이 불소, 염소, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C6)-시클로알킬이 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
    여기서, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오르메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
    여기서, R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R7이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C5)-시클로알킬을 나타내고,
    R4가 페닐을 나타내고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
    여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알케닐이 불소, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 페닐을 나타내고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 히드록실 또는 -NR6R7을 나타내고,
    여기서, R6이 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R7이 수소, 메틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R4가 페닐을 나타내고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  4. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나
    <화학식 II>
    Figure pct00139

    (상기 식에서, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 III>
    Figure pct00140

    (상기 식에서, R3, R4 및 R5는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐), 또는
    [B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IV>
    Figure pct00141

    (상기 식에서, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure pct00142

    (상기 식에서, R3, R4 및 R5는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄), 또는
    [C] 하기 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키고
    <화학식 I-A>
    Figure pct00143

    (상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고, R3A는 히드록실을 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure pct00144

    (상기 식에서, R12 및 R13은 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 니트레이트, NO 공여자 및 양성-근수축 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 물질과 함께 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 유효량으로 사용하여, 인간 및 동물에서 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)을 치료 및/또는 예방하는 방법.
KR1020117024401A 2009-03-18 2010-03-09 심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체 KR20110134914A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009013642A DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2009-03-18 Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009013642.8 2009-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110134914A true KR20110134914A (ko) 2011-12-15

Family

ID=42237193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117024401A KR20110134914A (ko) 2009-03-18 2010-03-09 심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20120053218A1 (ko)
EP (1) EP2408754B1 (ko)
JP (1) JP2012520834A (ko)
KR (1) KR20110134914A (ko)
CN (1) CN102369190A (ko)
AU (1) AU2010225241A1 (ko)
BR (1) BRPI1009240A2 (ko)
CA (1) CA2755590A1 (ko)
DE (1) DE102009013642A1 (ko)
ES (1) ES2436630T3 (ko)
IL (1) IL214652A0 (ko)
MX (1) MX2011009187A (ko)
RU (1) RU2011141876A (ko)
WO (1) WO2010105750A1 (ko)
ZA (1) ZA201106688B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012043791A1 (ja) * 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 １，２，４-トリアゾロン誘導体
MY168930A (en) * 2011-10-27 2019-01-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole derivative
WO2014153044A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Treatment of patients with hyponatremia and cardiac disease
SG11201703199UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
GB201504763D0 (en) 2015-03-20 2015-05-06 Mironid Ltd Compounds and uses
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
GB201616439D0 (en) * 2016-09-28 2016-11-09 Mironid Limited Compounds and uses
GB201805527D0 (en) 2018-04-04 2018-05-16 Mironid Ltd Compounds and their use as pde4 activators
WO2020097609A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
DE19816882A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
CN1933832A (zh) 2004-03-08 2007-03-21 惠氏公司 离子通道调节剂
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US20120053218A1 (en) 2012-03-01
CN102369190A (zh) 2012-03-07
RU2011141876A (ru) 2013-04-27
JP2012520834A (ja) 2012-09-10
BRPI1009240A2 (pt) 2016-03-15
CA2755590A1 (en) 2010-09-23
MX2011009187A (es) 2012-01-27
WO2010105750A1 (de) 2010-09-23
AU2010225241A1 (en) 2011-09-29
EP2408754B1 (de) 2013-10-09
EP2408754A1 (de) 2012-01-25
ZA201106688B (en) 2014-03-26
ES2436630T3 (es) 2014-01-03
DE102009013642A1 (de) 2010-09-23
IL214652A0 (en) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110134914A (ko) 심기능부전의 치료를 위한 바소프레신-수용체 억제제로서의 트리아졸 유도체
US8084481B2 (en) Substituted arylimidazolone and triazolone as inhibitors of vasopressin receptors
AU2010225170B2 (en) Substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and use thereof
US8859601B2 (en) Substituted benzyl and phenylsulfonyl triazolones, and use thereof
KR20130004316A (ko) 비스아릴-결합된 아릴트리아졸론 및 그의 용도
US20120208852A1 (en) Heterocyclic-substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and use thereof
US9180120B2 (en) Substituted N-phenethyltriazoloneacetamides and use thereof
US9034855B2 (en) Substituted phenylacetate and phenylpropane amides and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid