ES2568882T3 - Derivado de azol - Google Patents

Derivado de azol Download PDF

Info

Publication number
ES2568882T3
ES2568882T3 ES12843663.1T ES12843663T ES2568882T3 ES 2568882 T3 ES2568882 T3 ES 2568882T3 ES 12843663 T ES12843663 T ES 12843663T ES 2568882 T3 ES2568882 T3 ES 2568882T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acetamide
ethyl
propan
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12843663.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsukane Yoshinaga
Takeshi Kuwada
Naoki Miyakoshi
Tomoko Ishizaka
Daisuke Wakasugi
Shin-Ichi Shirokawa
Nobutaka Hattori
Youichi Shimazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2568882T3 publication Critical patent/ES2568882T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un derivado de azol representado por la Fórmula (I):**Fórmula** R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4-8 miembros; R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; R3 representa arilo o heteroarilo (el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo); R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo además del átomo de nitrógeno adyacente (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1- C5)aminocarbonilo, trifluorometilo, amino, monoalquil(C1-C5)amino, dialquil(C1-C5)amino y alcanoil(C2-C5)amino, y el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2- aza-espiro[3,5]non-2-ilo; el anillo de azol opcionalmente sustituido que se representa mediante la siguiente fórmula (α): [Quim. 2]**Fórmula** tiene una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de fórmula (II):**Fórmula** dónde Ry representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; X1 y X2 son tales que i) cuando X1 es un enlace sencillo o la fórmula -CO-, X2 representa -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5; y ii) cuando X1 es la fórmula -CONRx1-, X2 representa un enlace sencillo; Rx1 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y el anillo A representa un anillo de benceno, un heterociclo aromático de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromático de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y alcoxi C1-C5), un heterociclo de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos átomos de nitrógeno (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con un oxo) o cicloalcano C3-C7] o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de azol.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Derivado de azol Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto con un esqueleto de azol que tiene una accion antagonica contra el receptor V1b de arginina-vasopresina (AVP) y a composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto como un ingrediente activo, en particular, a agentes para tratar o prevenir enfermedades tales como el trastorno del estado de animo (incluyendo depresion), trastorno de ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimenticios, hipertension, enfermedad gastrointestinal, adiccion a drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneal, inflamacion, enfermedad relacionada con el sistema inmunitario, y alopecia.
Tecnica anterior
La arginina-vasopresina (AVP) es un peptido compuesto de nueve aminoacidos que se biosintetiza principalmente en el hipotalamo e implicada estrechamente como una hormona de la pituitaria posterior en la regulacion de la osmolaridad del plasma, la presion arterial, y el volumen de lfquido corporal.
Los receptores de AVP se han clonado hasta ahora en tres subtipos, receptores Via, V1b, y V2, todos los cuales son conocidos por ser receptores transmembrana de siete dominios. El receptor V2 esta acoplado a Gs para aumentar el nivel de AMPc. El receptor Via se acopla a Gq/11 para facilitar la respuesta a PI y aumentar el nivel de Ca intracelular. El receptor Via se expresa en el cerebro, Idgado, glandula suprarrenal, y musculo liso vascular, por ejemplo, y esta implicado en la accion vasoconstrictora. Como lo esta el receptor Via, el receptor Vib tambien esta acoplado a Gq/ii para facilitar la respuesta a PI (veanse los Documentos No de Patente i y 2). El receptor Vib se encuentra mas comunmente en la glandula pituitaria (expresada en 90% o mas celulas secretoras de ACTH del lobulo anterior) y se estima que participa en la secrecion mediada por AVP de ACTH desde la pituitaria anterior. Aparte de en la glandula pituitaria, el receptor Vib se distribuye ampliamente en el cerebro y se produce en grandes cantidades, no solo en el sistema de corteza lfmbica incluyendo el hipocampo, la airngdala y la corteza entorrinal, sino tambien en la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, y los nucleos rafe que son los nucleos de origen del sistema nervioso serotoninergico (veanse los Documentos No de Patente 3 y 4).
En los ultimos anos, se ha sugerido la participacion del receptor Vib en el trastorno del estado de animo o el trastorno de ansiedad, y esta siendo estudiada la utilidad de los antagonistas de los receptores Vib. Los ratones con el receptor Vib desactivado muestran un comportamiento con reduccion de la agresividad (vease el Documento No de Patente 5). Ademas, la inyeccion de un antagonista de los receptores Vib en el area septal prolongo el tiempo pasado en los brazos abiertos (accion de tipo ansiolttico) en un ensayo del laberinto elevado (vease el Documento No de Patente 6). En los ultimos anos, se ha creado una i,3-dihidro-2H-indol-2-ona administrable perifericamente como un antagonista espedfico del receptor Vib (veanse los Documentos de Patente i a 3). Ademas, se ha informado que el compuesto i,3-dihidro-2H-indol-2-ona muestra acciones antidepresivas y ansiolfticas en una variedad de modelos animales (veanse los Documentos No de Patente 7 y 8). El compuesto descrito en el Documento de Patente i tiene una alta afinidad por el receptor Vib (de ixi0-9 moles/L a4* i0-9 moles/L) sobre el que actua selectivamente; este compuesto, sin embargo, suscita antagonismo de AVP, AVP + CRF, y aumentos de ACTH inducidos mediante estres por confinamiento.
Recientemente, se ha informado sobre antagonistas del receptor Vib que tienen estructuras diferentes a partir del compuesto de i,3-dihidro-2H-indol-2-ona y son derivados de quinazolin-4-ona (veanse los Documentos de Patente 4 y i0), derivados de p-lactamicos (veanse los Documentos de Patente 5 y 7), derivados de azinona/diazinona (vease el Documento de Patente 6), derivados de bencimidazolona (Documento de Patente 8), derivados de isoquinolinona (veanse los Documentos de Patente 9 y i0), derivados de piridopirimidin-4-ona (vease el Documento de Patente ii), derivados de pirrolo[i,2-a]pirazina (ver derivados documento de Patente i2), pirazolo [i,2-a] derivados de pirazina (vease el documento de patente i3), derivados de quinolina (vease el documento de Patente i4), derivados de tetrahidroquinolinsulfonamida (vease el Documento No de Patente 9), derivados de tiazol (vease el Documento no de Patente i0), y derivados sulfonamida (ver Documento No de Patente ii). Sin embargo, no se ha hecho mencion de los compuestos descritos en la presente invencion que tiene un esqueleto de azol.
Lista de referencias
Documentos de patente
Documento de Patente i: WO200i/055i30
Documento de Patente 2: WO2005/02i534
Documento de Patente 3: WO2005/030755
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Documento de Patente 4: WO2006/095014 Documento de Patente 5: WO2006/102308 Documento de Patente 6: WO2006/133242 Documento de Patente 7: WO2007/109098 Documento de Patente 8: WO2008/025736 Documento de Patente 9: WO2008/033757 Documento de Patente 10: WO2008/033764 Documento de Patente 11: WO2009/017236 Documento de Patente 12: WO2009/130231 Documento de Patente 13: WO2009/130232 Documento de Patente 14: WO2011/09646
Documentos no de patente
Documento No de Patente 1: Sugimoto T, G Kawashima, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994 Documento No de Patente 2: Lolait S, M Brownstein, PNAS, 92, 6783-6787, 1995 Documento No de Patente 3: Vaccari C, N Ostrowski, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998 Documento No de Patente 4: Hernando F, J Burbach, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001 Documento No de Patente 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002 Documento No de Patente 6: Liebsch G, Engelmann H, Neurosci.Lett., 217, 101-104, 1996 Documento No de Patente 7: Gal CS, Le Fur G, 300, jPeT, 1122-1130, 2002 Documento No de Patente 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002
Documento No de Patente 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 60186022, 2009
Documento No de Patente 10: A Chris S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011 Documento No de Patente 11: James B, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011.
Compendio de la invencion Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es encontrar nuevos compuestos que tienen una accion antagonica del receptor V1b y proporcionar agentes para el tratamiento o la prevention de enfermedades tales como el trastorno del estado de animo (incluyendo depresion), trastorno de ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimenticios, hipertension, enfermedad gastrointestinal, adiccion a las drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneal, inflamacion, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, y alopecia.
Solucion al problema
Como resultado de diligentes estudios, los autores de la presente invencion han descubierto nuevos compuestos con un nuevo esqueleto de azol que tienen una accion antagonica del receptor V1b (los compuestos se denominan en lo sucesivo "derivados de azol") y esto ha llevado a la realization de la presente invencion.
Por lo tanto, la presente invencion incluye las siguientes realizaciones:
(1) un derivado de azol representado por la Formula (I):
[en la Formula (I),
imagen1
1
R representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-
5
10
15
20
25
30
35
C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8 miembros;
R2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5;
R3 representa arilo o heteroarilo (el arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, atomos de halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo); R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo Ci- C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(Ci-C5)aminocarbonilo, dialquil(Ci- C5)aminocarbonilo, trifluorometilo, amino, monoalquil(C1-C5)amino, dialquil(c1-C5)amino y alcanoil(C2- C5)amino, y el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6- ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo;
el anillo de azol opcionalmente sustituido que se representa mediante la siguiente formula (a):
[Quim. 2]
imagen2
(a)
tiene una cualquiera de las estructruras en el siguiente grupo de formula (II):
imagen3
donde
Ry representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5;
X1 y X2 son tales que
i) cuando X1 es un enlace sencillo o la formula -CO-, X2 representa -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5;
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ii) cuando X1 es la formula -CONRx1-, X2 representa un enlace sencillo;
Rx1 representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5; y
el anillo A representa un anillo de benceno, un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5), un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos atomos de nitrogeno (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con un oxo) o cicloalcano C3-C7] o una sal farmaceuticamente aceptable del derivado de azol.
(2) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realizacion (1), en donde en la Formula (I) anterior,
R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo y trifluorometilo, y el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo.
(3) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realizacion (1) o (2), en donde en la Formula (I) anterior,
X1 representa un enlace sencillo;
X2 representa -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5; y
el anillo A representa un anillo de benceno, un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5) o un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o dos atomos de nitrogeno (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con un oxo).
(4) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (3), en donde en la Formula (I) anterior,
el anillo A representa un anillo de benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5).
(5) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (4), en donde en la Formula (I) anterior,
el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de piridina (el anillo de benceno y anillo de piridina estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5).
(6) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (5), en donde en la Formula (I) anterior,
R1 es un alquilo C1-C5;
R2 es un atomo de hidrogeno; y
R3 es fenilo o piridilo (el fenilo y el piridilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo).
(7) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (6), en donde en la Formula (I) anterior,
el anillo de azol opcionalmente sustituido que se representa mediante la siguiente formula (a):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Quim. 4]
1 D>-I-
Y¥-y4
(a)
tiene una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (III):
imagen4
donde
Ry representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
(8) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (7), en donde en la Formula (I) anterior,
X1 es un enlace sencillo;
X2 es etileno o metiletileno; y
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5 y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-ilo.
(9) El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (8), en donde en la Formula (I) anterior,
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de oxfgeno en el anillo, ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo saturado de 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alquilo C1-C5, y el heterociclo saturado de 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-ilo.
(10) Una composition farmaceutica que comprende el derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (9) como un ingrediente activo.
(11) Un agente para el tratamiento o la prevention del trastorno de estado de animo, trastorno de ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertension, enfermedad gastrointestinal, adiccion a las drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneal, inflamacion, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, o alopecia, que comprende el derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (1) a (9) como ingrediente activo.
Efectos ventajosos de la invention
Ahora se ha puesto de manifiesto que los nuevos derivados de azol de la presente invencion no solo muestran una afinidad por el receptor V1b sino tambien presentan una action antagonica frente a un estfmulo hacia el receptor por un ligando fisiologico.
Description de realizaciones
Los terminos utilizados en la especificacion tienen los siguientes significados.
El termino "atomo de halogeno” se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El termino "alquilo C1-C5" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y terc-pentilo.
El termino "cicloalquilo C3-C7" se puede ilustrar mediante un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo cicloheptilo.
El termino "alcoxi C1-C5" se refiere a un grupo alcoxi lineal o tiene de 1 a 5 atomos de carbono, y sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, y terc-pentiloxi.
El termino "alquil(C1-C5)sulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con el "alquilo C1-C5" definido anteriormente, y sus ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, y terc- pentilsulfonilo.
El termino "alcanoilo C2-C5" se refiere a un grupo alcanoilo lineal o ramificado que tiene 2-5 atomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, y pivaloilo.
El termino "alcanoil(C2-C5)amino" se refiere a un grupo amino que tiene un "alcanoilo C2-C5" definido anteriormente como sustituyente y sus ejemplos incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, y pivaloilamino.
El termino "monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un amino que tiene un "grupo alquilo C1-C5" definido anteriormente como sustituyente, y los ejemplos del mismo incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo,
isopentilaminocarbonilo, y neopentilaminocarbonilo.
El termino "monoalquil(C1-C5)amino" se refiere a un grupo amino que tiene un "grupo alquilo C1-C5" definido anteriormente como sustituyente, y los ejemplos del mismo incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, neopentilamino y.
El termino "dialquil(C1-C5)aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un amino que tiene dos "grupos alquilo C1-C5" iguales o diferentes definidos anteriormente como sustituyentes, y sus ejemplos incluyen dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, di(n-propil)aminocarbonilo, di(isopropil)aminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, metil(n-propil)aminocarbonilo, e isopropil(metil)aminocarbonilo.
El termino "dialquil(C1-C5)amino" se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos "alquilo C1-C5" iguales o diferentes definidos anteriormente como sustituyentes, y sus ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, di(n- propil)amino, di(isopropil)amino, etilmetilamino, metil(n-propil)amino, e isopropil(metil)amino.
El termino "arilo" se refiere a un carbociclo aromatico monodclico o bidclico, y sus ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un grupo aromatico mono- o bi-dclico que tiene 1 a 9 atomos de carbono y que tiene tambien al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en atomos de oxfgeno, nitrogeno y azufre, y los ejemplos del mismo incluyen tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, y benzofuranilo.
El termino "heterociclo saturado de 4 a 8 miembros" puede ser ilustrado por oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-3-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, y azocan-1-ilo.
El termino " heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o mas de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo" se puede ilustrar mediante oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3- piperidilo, 1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-3-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4- ilo y azocan-1-ilo.
El termino "un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado formado junto con el atomo de nitrogeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o mas de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo, ademas del atomo de nitrogeno adyacente" se puede ilustrar mediante azetidin-1-ilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 1 -piperazinilo, morfolin-4- ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, azocan-1-ilo, 5,6-dihidropiridin-1(2H)-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo. El heterociclo en cuestion es preferentemente un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado de que se forma junto con el atomo de nitrogeno contiguo y que puede contener opcionalmente uno o mas atomos de oxigeno en el anillo, ademas del atomo de nitrogeno contiguo, y los ejemplos del mismo incluyen 1- pirrolidinilo, piperidino, morfolin-4-ilo, 5,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, y 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo.
El termino "alquileno C1-C5" se refiere a un grupo divalente que tiene un atomo de hidrogeno retirado del "alquilo Ci- C5" definido anteriormente, y sus ejemplos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, metiletileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, y pentametileno.
El termino " heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que tiene un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo" referido en relacion con el "heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado formado junto con el atomo de nitrogeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente" ha definido anteriormente, puede ser ilustrado mediante 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, y octahidroisoquinolin-2(1H)-ilo. Los preferidos son 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo. Los ejemplos del 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo que esta sustituido con hidroxi incluyen 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo.
El termino "heterociclo aromatico de 6 miembros" puede ser ilustrado mediante anillos de piridina y pirimidina
El termino "heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos atomos de nitrogeno" puede ser ilustrado mediante los anillos de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, 1,4- diazepano, 1,2-dihidropiridina, y 1,2,3,6-tetrahidropiridina.
El termino "cicloalcano C3-C7" se puede ilustrar mediante los anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y cicloheptano.
En la presente invencion, R1 es preferiblemente alquilo C1-C5 y mas preferiblemente isopropilo o terc-butilo.
En la presente invencion, R2 es preferiblemente un atomo de hidrogeno.
En la presente invencion, R3 es preferiblemente fenilo o piridilo (el fenilo y el piridilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo).
Mas preferiblemente, R3 es fenilo (el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo) o piridilo (el piridilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi).
Aun mas preferiblemente, R3 es fenilo (el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, un atomo de cloro, atomo de fluor, ciano y alquil(C1-C5)sulfonilo) o piridilo (el piridilo esta opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C5).
En un caso particularmente preferido, R3 es un grupo representado por una cualquiera de las estructuras del siguiente grupo de formula (IV).
[Quim. 6]
imagen5
5
10
15
20
25
[Quim. 7]
imagen6
(a)
es un anillo que esta representado por cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (V).
imagen7
En una realization preferida adicional, el anillo de azol opcionalmente sustituido representado por la Formula (a) anterior es un anillo que esta representado por cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (VI).
imagen8
En la presente invention, Ry es preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
En la presente invencion, X1 es preferiblemente un enlace sencillo.
En la presente invencion, X2 es preferiblemente -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5.
Mas preferiblemente, X2 es -alquileno C1-C5.
Aun mas preferiblemente, X2 es etileno o metiletileno.
En la presente invencion, el anillo A es preferiblemente benceno o piridina (el anillo de benceno y la piridina estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5) o un heterociclo de 4 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o dos atomos de nitrogeno (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con un oxo).
Mas preferiblemente, el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (VII).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen9
Aun mas preferiblemente, el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (VIII).
imagen10
En la presente invencion, R4 y R5 preferiblemente, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5 y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2- oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo.
Mas preferiblemente, R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de oxigeno en el anillo, ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo saturado de 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alquilo C1-C5, y el heterociclo saturado de 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2- oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo. Los ejemplos particularmente preferidos del anillo que forman R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno adyacente son 1 -pirrolidinilo, piperidino (en donde el 1 -pirrolidinilo y el piperidino estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo), morfolin-4-ilo (donde el morfolino esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C5, como en 3-metil-morfolin-4-ilo), 1,4-oxazepan-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo, y 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-1-ilo.
Entre los compuestos de la presente invencion, los siguientes puede ser enumerados como ejemplos preferidos:
2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]etil}fenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-(4-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}fenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-
(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-{4-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-metilpirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-[4-{4-[2-(3,5-dimetilmorfoMn-4-il)etil]fenM}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(3-clorofenil)-4-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(3-dorofeml)-4-{5-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]oct-8-N)etN]piridin-2-il}-1H-imidazoM-N]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(3-clorofenil)-4-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-imidazol-1-il-1H]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[2-(3-metoxifenil)-4-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[2-(3-clorofenil)-4-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)feniletil]}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan 2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[(4-morfolin-il)propil]fenil-2}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-dorofeml)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]oct-8-N)etN]feml}-1H-1,2,4-triazoM-N]-N-(propan-2- il)acetamida;
2-[5-(3-dorofenil)-3-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[5-(3-dorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[5-(4-fluoro-3-metoxifeml)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]oct-8-N)etN]piridin-2-N}-1H-1,2,4-triazoM-N]-N-
(propan-2-il)acetamida;
N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
il]acetamida;
2-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3^5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
N-terc-butil-2-[5-(3-dorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazd-1-
il]acetamida;
2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
N-terc-butN-2-[5-(3-dorofeml)-3-{5-[2-(morfolm-4-N)etN]piridin-2-N}-1H-1,2,4-triazoM-N]acetamida;
2-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamida; 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)fenil etil]}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
2-[3-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- N-(propan-2-il)acetamida; 2-[3-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoxifenil)-3-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[1-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[1-(3-dorofeml)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]oct-8-N)etN]feml}-1H-1,2,4-triazol-5-N]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-l-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-
(propan-2-il)acetamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-
1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-
dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-clorofenil)-1-(4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-dorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-dorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-dorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-
2-il)acetamida;
2-[4-(3-dorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2- [4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-
1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-
3- il]acetamida;
N-terc-butil-2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-
dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
2-[4-(3-dorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-
lH-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-4-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida;
o sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos.
Los ejemplos de la "sal farmaceuticamente aceptable" incluyen sales con acidos inorganicos, tales como acido sulfurico, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido fosforico, y acido nftrico; sales con acidos organicos tales como acido formico, acido trifluoroacetico, acido acetico, acido oxalico, acido lactico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico, acido dtrico, acido bencenosulfonico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido etanosulfonico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido galactarico, y acido naftaleno-2-sulfonico; sales con iones de uno o mas metales tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, e iones de aluminio; y sales con aminas tales como amomaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
benzatina.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden producirse en forma de diversos solvatos. Desde el aspecto de la aplicabilidad como medicamentos, los compuestos tambien se pueden producir en forma de hidratos.
Los compuestos de la presente invencion abarcan todas las formas posibles, incluyendo sus enantiomeros, diastereomeros, compuestos en equilibrio, mezclas de los mismos en cualquier proporcion, y racematos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden formular en preparaciones farmaceuticas junto con uno o mas portadores, excipientes, o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos del portador, excipiente y diluyente incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidon, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzosorbato de alquilo, talco, estearato de magnesio, acido estearico, glicerina, y diversos aceites, tales como aceite de sesamo, aceite de oliva, y aceite de soja.
El portador, excipiente, o diluyente anteriormente mencionados se mezclan opcionalmente con aditivos usados comunmente, tales como un agente volumetrico, un aglutinante, un disgregante, un ajustador de pH, o un solubilizante, y se pueden preparar en forma de medicamentos orales o parenterales, tales como comprimido, pfldora, capsula, granulo, polvo, lfquido, emulsion, suspension, unguento, inyeccion, o apositos adhesivos y cintas adhesivas sensibles a la presion, por medio de tecnologfa de preparacion comun. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via oral o parenteral a pacientes adultos a una dosis unitaria de 0,001 a 500 mg una vez o varias veces al dfa. La dosis puede ajustarse apropiadamente dependiendo, por ejemplo, del tipo de enfermedad que vaya a sertratada y la edad, el peso, y los smtomas del paciente.
Los compuestos de la presente invencion pueden incluir aquellos en los que uno o mas de los atomos de hidrogeno, fluor, carbono, nitrogeno, oxfgeno y azufre son remplazados por radioisotopos o isotopos estables de los mismos. Estos compuestos marcados son utiles, por ejemplo, para el estudio metabolico o farmacocinetico o como ligandos de receptores en el analisis biologico.
Los compuestos de la presente invencion se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con los metodos que se muestran a continuacion.
Los compuestos representados por la Formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser producidos mediante diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, se pueden producir mediante los siguientes procedimientos de smtesis a los que la presente invencion no esta limitada de ninguna manera.
El termino "disolventes inertes" segun se utiliza en la presente memoria abarca, por ejemplo, disolventes aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno y piridina; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, pentano y ciclohexano; disolventes hidrocarbonados halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes etericos tales como tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano, y 1,4- dioxano; disolventes de tipo ester tales como acetato de etilo y formiato de etilo; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butilo, y etilenglicol; disolventes cetonicos tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de tipo amida tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, y N,N- dimetilactamida; disolventes de tipo sulfoxido tales como dimetilsulfoxido; disolventes de tipo nitrilo tales como acetonitrilo y propionitrilo; agua; asf como mezclas disolventes homogeneas y heterogeneas de los mismos. Estos disolventes inertes se pueden elegir segun sea apropiado dependiendo de diversas condiciones de reaccion conocidas para los expertos en la tecnica.
El termino "bases" segun se utiliza en la presente memoria abarca, por ejemplo, hidruros de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, e hidruro de calcio; amiduros de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como amiduro de litio, amiduro de sodio, diisoproilamiduro de litio, diciclohexilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de potasio; alcoxidos inferiores de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, y terc-butoxido potasico; compuestos de alquil-litio tales como butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio, y metil litio; hidroxidos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, e hidroxido de bario; carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio; aminas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ( DBN), y N,N-dimetilanilina; y compuestos alcalinos heterodclicos tales como piridina, imidazol, y 2,6-lutidina. Estas bases se pueden elegir segun sea apropiado dependiendo de varias condiciones de reaccion conocidas para los expertos en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El termino "acidos" segun se utiliza en la presente memoria abarca, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acido clor^drico, acido brom^drico, acido sulfurico, acido nrtrico, y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, acido formico, y acido acetico. Estos acidos se pueden elegir segun sea apropiado dependiendo de varias condiciones de reaccion conocidas para los expertos en la tecnica.
Los compuestos de la presente invention pueden, por ejemplo, ser producidos de acuerdo con los metodos que se muestran a continuacion.
El compuesto representado por la Formula (I) se puede producir mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 1:
imagen11
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y A son los mismos que antes, y L1 representa un grupo
eliminable; el termino "grupo eliminable" significa un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi, un atomo de halogeno, etc).
El compuesto representado por la Formula (I) se puede obtener mediante conversion del grupo hidroxilo de un compuesto representado por la Formula (1-a) en un grupo eliminable comun con el fin de proporcionar un compuesto representado por la Formula (1-b) (Etapa 1-1), que se hace reaccionar a continuation con una amina correspondiente (1-c) (Etapa 1-2). La reaccion en la Etapa 1-1 (conversion en un grupo eliminable) se realiza mediante, por ejemplo, cloracion, bromacion, yodacion, metanosulfonilacion, o p-toluenosulfonilacion.
Los ejemplos de la cloracion incluyen un metodo de uso de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, un metodo de uso de cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo, y un metodo para introducir un grupo eliminable utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo o similares y despues realizando la sustitucion mediante el uso de cloruro de litio o similar. Estas reacciones se pueden llevar a cabo utilizando un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o mezclas disolventes de los mismos. Estas reacciones se pueden llevar a cabo de -50 a 100°C.
Los ejemplos de la bromacion incluyen un metodo de uso de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. Esta reaccion se puede realizar en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,N- dimetilformamida, o mezclas disolventes de los mismos de -50 a 50°C.
Los ejemplos de la yodacion incluyen un metodo de uso de yodo, trifenilfosfina, e imidazol. Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,N- dimetilformamida, o mezclas disolventes de los mismos en condiciones de temperatura de -50 a 100°C.
La metanosulfonilacion y la p-toluenosulfonilacion pueden realizarse utilizando, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo, respectivamente. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de una base anadida apropiada. Los ejemplos de la base que se anade incluyen aminas organicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina; y bases inorganicas tales como carbonato de potasio. Las reacciones se pueden realizar en un disolvente de reaccion tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o mezclas disolventes de los mismos en condiciones de temperatura de -50 a 50°C.
5
10
15
20
25
30
35
La reaction en la Etapa 1-2 se lleva a cabo en ausencia de disolvente, o en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, etanol, alcohol isopropflico, o mezclas disolventes de los mismos en condiciones de temperatura de temperatura ambiente a cerca del punto de ebullition del disolvente. La reaccion proseguira mas suavemente en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio si esto se anade ademas de una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (1-a), un compuesto representado por la Formula (2-g) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 2:
imagen12
representa un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi).
L2
El compuesto representado por la Formula (2-b) se puede preparar hidrolizando el compuesto representado por la Formula (2-a) (Etapa 2-1). La reaccion en la Etapa 2-1 se lleva a cabo en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de una base tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio o hidroxido de bario con las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente.
El compuesto representado por la Formula (2-d) se puede preparar sometiendo el compuesto representado por la Formula (2-b) a una reaccion de amidacion con el compuesto representado por la Formula (2-c) (Etapa 2-2). Aqu la reaccion de amidacion puede ser realizada, por ejemplo, mediante un metodo que utiliza un agente de deshidratacion-condensacion. Los ejemplos del agente de deshidratacion-condensacion incluyen hidrocloruro de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosforilazida, y carbonildiimidazol; si fuera necesario, se pueden utilizar activadores como se ilustra mediante 1-hidroxibenzotriazol y hidroxisuccinimida. Los disolventes de reaccion ilustrativos incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo, y mezclas disolventes de los mismos. La reaccion se puede llevar a cabo utilizando una base y los ejemplos de la base incluyen aminas organicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina, sales de acidos organicos tales como 2-etilhexanoato de sodio y 2-etilhexanoato de potasio, y bases inorganicas tales como carbonato de potasio. La reaccion se puede realizar de -50°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente de reaccion.
El compuesto representado por la Formula (2-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (2-d) por medio de la introduction de vinilo a traves de la reaccion de acoplamiento cruzado de Migita-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Kosugi-Stille o la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (Etapa 2-3). El examen amplio de la reaccion de acoplamiento cruzado de Migita-Kosugi-Stille se encuentra en Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. El examen amplio de la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura se encuentra en Chem.Rev., 1995, 95, 2457-2483.
El compuesto representado por la Formula (2-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (2-e) por medio de hidroboracion comun y porsterior reaccion de oxidacion (Etapa 2-5). La reaccion en la Etapa 2-5 se lleva a cabo en dos etapas, donde el radical alqueno del compuesto representado por la Formula (2-e) se somete a hidroboracion, por ejemplo, con un complejo de borano, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, disiamilborano, o texilborano en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, o mezclas disolventes de los mismos con condiciones de temperatura de -10°C a cerca de la temperatura ambiente y, posteriormente, se utiliza peroxido de hidrogeno o similar en presencia de una base tal como peroxoborato de sodio (monohidrato o tetrahidrato) o hidroxido de sodio. El examen amplio de la hidroboracion se encuentra en J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 y J. Org. Chem., 1986, 51,439-445.
El compuesto representado por la Formula (2-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (2-d) por medio de la introduction de alcoxivinilo a traves de la reaccion de acoplamiento cruzado de Migita- Kosugi-Stille o la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (Etapa 2-4). La Etapa 2-4 se lleva a cabo en las mismas condiciones de reaccion que las de la Etapa 2-3.
El compuesto representado por la Formula (2-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (2-f) por medio de la conversion en un compuesto de formilo mediante reaccion de hidrolisis en un disolvente acuoso en presencia de un catalizador acido y despues sometiendo el compuesto de formilo resultante a una reaccion de reduction con un agente reductor. El examen amplio de la reaccion de hidrolisis se encuentra en Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edition, John Wiley & Sons, Inc.. El examen amplio de la reaccion de reduccion se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, INC. El agente reductor es un reactivo que es capaz de convertir un compuesto de formilo en un compuesto alcoholico traves de reduccion y puede ser ilustrado mediante borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de calcio, borohidruro de cinc, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, etc.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-a), un compuesto representado por la Formula (3-h) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 3:
imagen13
Esquema 3
(en donde, R3, L1, L2Y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (3-c) se puede obtener por medio de reaccion de un compuesto de cetonico representado por la Formula (3-a) con un compuesto de hidrazina representado por la Formula (3-b) en presencia o ausencia de un catalizador acido (Etapa 3 -1). Aqui, el compuesto de cetonico (3-a) y el compuesto de hidrazina (3-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (3-d) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado
16
5
10
15
20
25
30
35
40
por la Formula (3-c) con cloruro de fosforilo en un disolvente inerte o en una forma exenta de disolvente (Etapa 2-3).
El compuesto representado por la Formula (3-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (3-d) haciendolo reaccionar con un agente reductor en un disolvente inerte (Etapa 3-3). El examen amplio de la reaccion de reduction se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. El agente reductor es un reactivo que es capaz de convertir un compuesto de formilo en un compuesto alcoholico traves de reduccion y puede ser ilustrado mediante borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de calcio, borohidruro de cinc, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, etc.
El compuesto alcoholico (3-e) se puede convertir en un compuesto (3-f) mediante la misma tecnica que en la Etapa 1-1 del Esquema 1 (Etapa 3-4).
El compuesto representado por la Formula (3-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (3-f) mediante reaccion con un agente de cianacion en un disolvente inerte (Etapa 3-5). Los ejemplos del agente de cianacion incluyen cianuro de potasio y cianuro de sodio. El examen amplio de la reaccion de cianuracion se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, INC.
El compuesto representado por la Formula (3-h) se puede obtener mediante hidrolisis de un compuesto representado por la Formula (3-g) (Etapa 3-6). La reaccion de hidrolisis en esta etapa se lleva a cabo en un disolvente tal como agua, metanol, etanol o mezclas disolventes de los mismos en presencia de una base tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio o hidroxido de bario en las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullition del disolvente. Alternativamente, la reaccion de hidrolisis se lleva a cabo en un disolvente tal como metanol, o etanol, o mezclas disolventes de los mismos en presencia de un acido tal como acido clorhidrico o acido sulfurico, con las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullicion el disolvente. El examen amplio de la reaccion de hidrolisis se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley &Sons, INC.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-e), un compuesto representado por la Formula (4-1) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 4:
imagen14
(en donde, R1, R2, R3 y A son los mismos que antes; L3 representa un atomo de bromo o un atomo de yodo; L4 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo; L5 representa un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi; Mt representa un atomo metalico o un grupo atomico metalico que se utilizan en una reaccion de acoplamiento; los ejemplos del compuesto (4-e) incluyen un reaccionante de magnesio, un reaccionante de zinc, o un reaccionante de boro que tiene acido borico o un ester de acido borico unido al mismo, y un reaccionante de estano).
El compuesto representado por la Formula (4-c) se puede obtener por medio de la reaccion de Ullmann entre el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto representado por la Formula (4-a) y el compuesto representado por la Formula (4-b) (Etapa 4-1). Aqw, el compuesto representado por la Formula (4-b) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto que se sintetiza a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. El examen amplio de la reaccion de Ullmann se encuentra en Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.
El compuesto representado por la Formula (4-d) se puede obtener sometiendo el compuesto (4-c) a una reaccion de sustitucion electrofilica con un agente de halogenacion. Aqu la reaccion de sustitucion electrofflica se lleva a cabo en un disolvente inerte o en una forma exenta de disolvente en presencia o ausencia de un acido y en presencia de un agente de halogenacion tal como cloro, bromo, yodo o N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N- yodosuccinimida bajo las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente (Etapa 4-2). El examen amplio de la reaccion de sustitucion electrofila se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, INC.
El compuesto representado por la Formula (4-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (4-d) y el compuesto representado por la Formula (4-e) a traves de la reaccion de acoplamiento cruzado Migita-Kosugi-Stille o reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (Etapa 4-3). El examen amplio de la reaccion de acoplamiento cruzado de Migita-Kosugi-Stille se encuentra en Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 47044734. El examen amplio de la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura se encuentra en Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
El compuesto representado por la Formula (4-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (4-f) por medio de halogenacion o trifluorometanosulfonilacion del grupo hidroxilo del ultimo compuesto (Etapa 4-4). El examen amplio de la reaccion de halogenacion o trifluorometanosulfonilacion se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, INC.
El compuesto representado por la Formula (4-h) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (4-g) sometiendolo a reaccion de halogenacion con un agente de halogenacion en presencia de un iniciador de reaccion de radicales o bajo irradiation con luz (Etapa 4-5). Aqui, el iniciador de la reaccion de radicales puede ser ilustrado mediante azobisisobutironitrilo, peroxido de benzoilo o similares. Los ejemplos del agente de halogenacion incluyen cloro, bromo, o N-clorosuccinimida y N-bromosuccinimida. El examen amplio de la reaccion de halogenacion se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, INC.
El compuesto halogeno (4-h) se puede convertir en un compuesto de ciano (4-i) mediante la misma tecnica que en la Etapa 3 a 5 del Esquema 3 (Etapa 4-6). El compuesto (4-i) se puede convertir en un compuesto (4-j) mediante la misma tecnica que en la Etapa 2-3 del Esquema 2 (Etapa 4-7). El compuesto (4-j) se puede convertir en un compuesto (4-k) mediante la misma tecnica que en la Etapa 3-6 del Esquema 3 (Etapa 4-8). El compuesto (4-k) se puede convertir en un compuesto de amida (4-1) mediante la misma tecnica que en la Etapa 2-2 del Esquema 2 (Etapa 4-9).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-D), un compuesto representado por la Formula (5-1) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 5.
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(en donde, R1, R2, R3, L5 y A son los mismos que antes; P1 representa un grupo protector para grupos hidroxilo fenolicos, tal como un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo alilo, un grupo acetilo, un grupo ester carbonato de metilo o un grupo bencilo [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.]; P2 representa un grupo protector para grupos alquino terminales, tales como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo o un grupo triisopropilsililo [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.]
El compuesto representado por la Formula (5-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (5-a) y el compuesto representado por la Formula (5-b) a traves de reaccion alquinilacion en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 5-1). Aqm, el compuesto (5-a) y el compuesto (5-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. La base a la que se ha hecho referencia anteriormente puede ilustrarse mediante amiduros de metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como diisopropilamiduro de litio y diciclohexilamiduro de litio; inferiores alcoxidos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, y terc-butoxido potasico; compuestos de alquil-litio tal como butil litio, sec-butil litio, terc- butil litio, y metil litio; y reactivos de Grignard tales como bromuro de etilmagnesio.
El compuesto representado por la Formula (5-d) se puede obtener mediante eliminacion del grupo protector P2 en el alquino terminal del compuesto (5-c) utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.] (Etapa 5-2).
El compuesto representado por la Formula (5-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (5-d) sometiendolo a reaccion de oxidacion (Etapa 5-3). El agente oxidante para su uso en la reaccion de oxidacion puede ser ilustrado mediante dioxido de manganeso, compuestos de acido cromico tales como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, y un reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2- benciodoxol-3(1H)-ona). El disolvente de reaccion puede ser ilustrado mediante diclorometano y cloroformo, oscilando la temperatura de reaccion de 0°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente de reaccion. En otro caso, la reaccion se puede llevar a cabo utilizando IBX (1-oxido de 1-hidroxi-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona), por ejemplo. El dimetil sulfoxido, por ejemplo, se puede usar como disolvente de reaccion y la reaccion puede llevarse a cabo diluyendolo adicionalmente con un disolvente que no participa en la reaccion, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, o cloroformo. La temperatura de reaccion puede variar de 0°C a 40°C. Esta reaccion de oxidacion no esta particularmente limitada y, aparte de los metodos descritos anteriormente, se puede llevar a cabo mediante cualquier metodo que pueda oxidar el alcohol a aldehndo. Los ejemplos incluyen una reaccion de dimetilsulfoxido con un agente de activacion (por ejemplo, cloruro de oxalilo, N-clorosuccinimida, o diciclohexilcarbodiimida) o un metodo de oxidacion utilizando perrutenato de tetra-n-propilamonio (VII) y oxido de N-metilmorfolina. El examen amplio de la reaccion de oxidacion en estudio se puede encontrar en Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, Wiley-VCH, 1999, 604.
El compuesto representado por la Formula (5-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la
Formula (5-e) sometiendolo a una reaccion de formacion del anillo de pirazol a traves de la reaccion con un
compuesto de hidrazina (5-f) (Etapa 5 -4). Aqm el compuesto de hidrazina (5-f) esta disponible como un compuesto
comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto que se sintetiza a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (5-h) se puede obtener a partir del compuesto representado por la
Formula (5-g) a traves de una reaccion de homologacion con dioxido de carbono en un disolvente inerte en
presencia de una base tal como diisopropilamiduro de litio (Etapa 5-5 ).
El compuesto representado por la Formula (5-i) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (5-h) a traves de homologacion por medio de la reaccion de Arndt-Eistert (Etapa 5-6). El examen amplio de la reaccion de Arndt-Eistert se puede encontrar en Chem. Ber., 1927, 60, 1364.
El compuesto (5-i) se puede convertir en un compuesto de amida (5-j) mediante la misma tecnica que en la Etapa 22 del Esquema 2 (Etapa 5-7).
El grupo protector P1 en el compuesto representado por la Formula (5-j) se retira a continuacion mediante diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica (vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC), para proporcionar un compuesto representado por la Formula (5-k) puede obtenerse (Etapa 5-8).
El compuesto representado por la Formula (5-k) se puede convertir en un compuesto representado por la Formula (5-1) mediante la misma tecnica que en la Etapa 4-4 del Esquema 4 (Etapa 5-9).
5
10
15
20
25
30
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-a), un compuesto representado por la Formula (6-f) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 6.
(en donde, R3,
imagen16
Esquema
R6, L2 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (6-c) se puede obtener por medio de la reaccion aldolica entre el compuesto representado por la Formula (6-a) y el compuesto representado por la Formula (6-b) (Etapa 6-1). El examen amplio de la reaccion aldolica se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. Aqui, el compuesto representado por la Formula (6-a) y el compuesto representado por la Formula (6-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (6-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (6-c) y el compuesto de hidrazina representado por la Formula (6-d) a traves de una reaccion de formation de anillo de dihidropirazol basada en la reaccion entre los dos compuestos en un disolvente inerte en presencia o ausencia de un catalizador acido (Etapa 6-2). Aqu el compuesto de hidrazina (6-d) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto que se sintetiza a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (6-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (6-e) a traves de una reaccion de oxidation con un agente oxidante (Etapa 6-3). El agente oxidante que se puede utilizar es 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, dioxido de manganeso o permanganato de potasio, por ejemplo. Los disolventes de reaccion ilustrativos incluyen tolueno, diclorometano, y cloroformo, oscilando la temperatura de reaccion de 0°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente de reaccion.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-a), un compuesto representado por la Formula (7-f) se puede producir mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 7.
5
10
15
20
25
30
imagen17
El compuesto representado por la Formula (7-c) se puede producir a partir del compuesto representado por la Formula (7-a) y un compuesto representado por la Formula (7-b) en la que L6 es un atomo de halogeno a traves de una reaction de amidacion entre los dos compuestos en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base; Alternativamente, el compuesto representado por la Formula (7-c) se puede producir a partir del compuesto representado por la Formula (7-a) y un compuesto representado por la Formula (7-b) en la que L6 es un grupo hidroxilo a traves de diversas reacciones de amidacion conocidas por los expertos en la tecnica (Etapa 7-1). El compuesto representado por la Formula (7-a) y el compuesto representado por la Formula (7-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. La reaccion de amidacion del compuesto (7-b) en donde L6 es un grupo hidroxilo puede ser ilustrada mediante una reaccion de condensation en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base utilizando un agente de condensacion tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC • HCl), difenilfosforilazida (DPPA) o carbonildiimidazol (CDI), o mediante una reaccion de condensacion de nuevo en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base, pero a traves de un anhidrido de acido mixto utilizando cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de trimetilacetilo, o similares. En el caso de la reaccion de amidacion utilizando un agente de condensacion, se puede utilizar un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hidroxisuccinimida (HOSu) dependiendo de la necesidad.
El compuesto representado por la Formula (7-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (7-c) y el compuesto representado por la Formula (7-d) a traves de una reaccion de alquilacion en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 7-2).
El compuesto representado por (7-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (7-e) a traves de una reaccion de cierre del anillo intramolecular en un disolvente inerte en presencia de cloruro de fosforilo (Etapa 7-3).
Entre los compuestos representados por la Formula (2-a), un compuesto representado por la Formula (8-c) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 8.
5
10
15
20
25
30
imagen18
(en donde, R3, R6, L2 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por (8-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (8-a) y el compuesto representado por la Formula (8-b) a traves de una reaction de formation de anillo de oxazol en presencia de un acido (Etapa 8-1). Aqui, el acido puede ser ilustrado mediante acido sulfurico conc. Aqti, el compuesto representado por la Formula (8-a) y el compuesto representado por la Formula (8-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-b), un compuesto representado por la Formula (9-e) se puede producir mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 9.
imagen19
(en donde, R3, R6, L2 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por (9-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (9-a) y el compuesto representado por la Formula (9-b) a traves de una reaccion de formacion de anillo de tiazol en un disolvente inerte (Etapa 9-1). Aqti, el compuesto representado por la Formula (9-a) y el compuesto representado por la Formula (9-b) puede estar disponible en forma de compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. El compuesto representado por la Formula (9-d) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (9-c) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 2-1 que se muestra en el Esquema 2. El compuesto representado por la Formula (9-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (9-d) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 5-6 que se muestra en el Esquema 5.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-D), un compuesto representado por la Formula (10-e) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 10.
5
10
15
20
25
30
imagen20
El compuesto representado por (10-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (10-a) y el compuesto representado por la Formula (10-b) a traves de una reaccion de formation de anillo de imidiazol en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 10-1). Aqui, el compuesto representado por la Formula (10-a) y el compuesto representado por la Formula (10-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (10-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (10-c) y el compuesto representado por la Formula (10-d) a traves de una reaccion de alquilacion en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 10-2).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (1-a), un compuesto representado por la Formula (11-i) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 11.
imagen21
4 p ^ R 4 p
(en donde, R,R,R,R,L,MtyA son los mismos que antes; P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo, tal como un grupo metoximetilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo acetilo, un grupo bencilo, un grupo tetrahidropiranilo, o un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edition, John Wiley & Sons, INC.] o un atomo de hidrogeno).
El compuesto representado por la Formula (11-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (11-a) y el compuesto representado por la Formula (11-b) a traves de una reaccion de ciclacion en un disolvente inerte o en una forma exenta de disolvente en presencia o ausencia de un acido (Etapa 11-1). Aqui, el compuesto representado por la Formula (11-a) y el compuesto representado por la Formula (11-b) estan disponibles
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto (11 -c) se puede convertir en el compuesto representado por la Formula (11 -d) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 4-3 del Esquema 4 (Etapa 11-2).
El compuesto (11 -d) se somete a continuation a una reaction de halogenacion con cloro, bromo, yodo o N- clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, cloruro de tionilo o similares, para convertirlo en el compuesto (11 -e) que tiene un atomo de halogeno introducido en el mismo (Etapa 11-3).
El compuesto representado por la Formula (11-g) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (11 -e) y el compuesto representado por la Formula (11-f) a traves de una reaccion de sustitucion nucleofflica en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 11-4). Aquf, el compuesto representado por la Formula (11-f) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (11-h) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (11-g) a traves de la hidrolisis del ester en un disolvente inerte en presencia de un acido, seguido de la reaccion de descarboxilacion subsiguiente y la retirada de la grupo protector P2 (Etapa 11-5).
El compuesto (11-h) se puede convertir en el compuesto de amida (11-i) mediante la misma tecnica que en la Etapa 2-2 del Esquema 2 (Etapa 11-6).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-D), un compuesto representado por la Formula (12-e) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 12.
imagen22
El compuesto representado por (12-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (12-a) y el compuesto representado por la Formula (12-b) a traves de una reaccion de alquilacion en un disolvente inerte o en una forma exenta de disolvente en presencia de una base (Etapa 12-1). Aquf, el compuesto representado por la Formula (12-a) y el compuesto representado por la Formula (12-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (12-d) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (12-c) y cianato de potasio, cianato de sodio o similares a traves de una reaccion de cierre de anillo ya sea en o en ausencia de un disolvente inerte en el presencia o ausencia de un acido (Etapa 12-2).
El compuesto (12-d) se puede convertir en un compuesto de amida (12-e) mediante la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10 (Etapa 12-3).
5
10
15
20
25
30
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-D), un compuesto representado por la Formula (13-d) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 13.
imagen23
El compuesto representado por la Formula (13-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (13-a) y el compuesto representado por la Formula (13-b) mediante reaccion en un disolvente inerte (Etapa 13-1). Aqui, el compuesto representado por la Formula (13-a) y el compuesto representado por la Formula (13-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto (13-c) se puede convertir en el compuesto (13-d) mediante la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10 (Etapa 13-2).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (2-a), un compuesto representado por la Formula (14-f) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 14.
imagen24
El compuesto representado por la Formula (14-c) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (14-a) con un haluro de acido representado por la Formula (14-b) (Etapa 14-1). La reaccion en la Etapa 14-1 se lleva a cabo en un disolvente tal como cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o mezclas disolventes de los mismos en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina bajo las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca de la temperatura ambiente. Aqui, el compuesto representado por la Formula (14-a) y el compuesto representado por la Formula (14-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (14-d) se puede obtener por una reaction de halogenacion del compuesto representado por la Formula (14-c) (Etapa 14-2). Los ejemplos de la reaccion de halogenacion incluyen un metodo que utiliza tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, y un metodo que utiliza cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo. Estas reacciones pueden emplear disolventes tales como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o mezclas disolventes de los mismos. Estas reacciones pueden llevarse a cabo de -50 a 100°C.
El compuesto representado por la Formula (14-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (14-d) y el compuesto de amina representado por la Formula (14-e) a traves de reaccion en presencia de un agente oxidante (Etapa 14-3). Los ejemplos del agente oxidante incluyen carbonato de plata, peroxido de hidrogeno, hipoclorito de sodio, reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona), etc.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (1-a), un compuesto representado por la Formula (15-g) se puede producir por medio del procedimiento sintetico mostrado en el Esquema 15.
imagen25
El compuesto representado por la Formula (15-c) se puede obtener a partir del derivado isocianato representado por la Formula (15-a) y el compuesto representado por la Formula (15-b) permitiendo que esta ultimo actue sobre el primero (Etapa 15-1). La reaccion en la Etapa 15-1 se lleva a cabo en un disolvente tal como cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o mezclas disolventes de los mismos con condiciones de temperatura de una temperatura de cerca de la temperatura ambiente a cerca del punto de ebullition del disolvente. Aqui, el compuesto representado por la Formula (15-a) y el compuesto representado por la Formula (15-b) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos que se sintetizan a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. El compuesto representado por la Formula (15-d) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (15-c) a traves de reaccion en condiciones alcalinas (Etapa 15-2). La reaccion en la Etapa 15-2 se lleva a cabo en un disolvente tal como agua, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, o mezclas disolventes de los mismos en presencia de una base inorganica tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio o hidroxido de bario en condiciones de temperatura de cerca de la temperatura ambiente a cerca del punto de ebullicion del disolvente. El compuesto representado por la Formula (15- e) se puede obtener por una reaccion de amidacion del compuesto representado por la Formula (15-d) con una amina (2-c) (Etapa 15-3). Los ejemplos de la reaccion de amidacion que se pueden utilizar en la Etapa 15-3 incluyen un metodo que utiliza un agente de deshidratacion-condensacion. Los ejemplos del agente de deshidratacion- condensacion incluyen 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosfonilazida, y carbonildiimidazol; si fuera necesario, se puede utilizar un agente de activation, tal como 1-hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida. Los ejemplos del disolvente de reaccion incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo, y mezclas disolventes de los mismos. El procedimiento se puede realizar utilizando una base, ejemplos de las cuales incluyen aminas organicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina; sales de acidos organicos tales como 2-etilhexanoato sodio y 2-etilhexanoato de potasio; y bases inorganicas tales como carbonato de potasio. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila de -50°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente de reaccion. La conversion en el compuesto (15-g) se puede lograr mediante la reaccion de Ullmann entre el compuesto (15-e) y el compuesto (15-f) mediante la misma tecnica que en la Etapa 4-1 del Esquema 4.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (1-a), un compuesto representado por la Formula (16-e) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 16.
5
imagen26
El compuesto representado por la Formula (16-b) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (16-a) y el compuesto representado por la Formula (10-d) a traves de una reaccion de alquilacion por medio 10 de la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10. Aqui, el compuesto representado por la Formula (16-a) y el compuesto representado por la Formula (10-d) estan disponibles como compuestos comerciales o compuestos conocidos; alternativamente, pueden ser compuestos como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
15
El compuesto (16-b) se puede convertir en el compuesto representado por la Formula (16-c) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 4-3 del Esquema 4 (Etapa 16-2). El compuesto representado por la Formula (16-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (16-c) y el compuesto representado por la Formula (16- d) a traves de una reaccion de acoplamiento mediante la misma tecnica que en la Etapa 4-3 del Esquema 4 (Etapa 20 16-3).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (17-b) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 17.
imagen27
5 El compuesto representado por la Formula (17-a) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (2-f) a traves de una reaction de hidrolisis en un disolvente acuoso en presencia de un catalizador acido. El examen amplio de la reaccion de hidrolisis se encuentra en Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edition, John Wiley & Sons, INC. (Etapa 17-1)
10 El compuesto representado por la Formula (17-b) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (17-a) y el compuesto representado por la Formula (1-c) a traves de una reaccion de aminacion reductora (Etapa 17-2). La reaccion de aminacion reductora se lleva a cabo haciendo reaccionar el aldehido (17-a) con una amina correspondiente (1-c) para generar un derivado imina, que despues se reduce con un agente reductor tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio. Esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
15 metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, o mezclas disolventes de los mismos en la presencia o ausencia de un catalizador acido bajo las condiciones de temperatura de -70°C a temperatura ambiente. Alternativamente, la reaccion puede emplear gas de hidrogeno utilizando paladio sobre carbono o similares como catalizador; alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo utilizando otros reactivos de boro tales como borohidruro, borohidruro de sodio, y cianoborohidruro de sodio.
20
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (18-1) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 18.
5
10
15
20
25
30
imagen28
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, L4, L7 y A son los mismos que antes; R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo
alquilo C1-C5; R8 representa un grupo protector para un grupo carbonilo, tal como un grupo metilo o un grupo etilo; alternativamente, los grupos R8 adyacentes se pueden combinar para formar un anillo [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.])
El compuesto (18-a) se puede convertir en el compuesto representado por la Formula (18-b) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10 (Etapa 18-1). Aqui, el compuesto (18-a) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto tal como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (18-b) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (18- c) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 4-2 del Esquema 4 (Etapa 18-2).
El compuesto representado por la Formula (18-f) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (18-c) a traves de una reaccion de deshalogenacion en un disolvente inerte en presencia de una base (Etapa 18-3).
El compuesto representado por la Formula (18-d) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (18-
e) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10 (Etapa 18-4). Aqui, el compuesto representado por la Formula (18-d) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto tal como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (18-e) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (18-
f) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 4-2 del Esquema 4 (Etapa 18-5).
El compuesto representado por la Formula (18-g) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (18-f) con monoxido de carbono y R6Oh en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base
5
10
15
20
25
30
35
40
45
y en presencia de un catalizador de paladio, utilizando opcionalmente un ligando para el catalizador de paladio (Etapa 18-6) (vease Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC). Los ejemplos del catalizador de paladio mencionado aqu incluyen acetato de paladio (Il), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(M), diclorobisacetonitrilopaladio(M), y tetraquistrifenilfosfina-paladio(0). Los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo (BINAP), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp).
El compuesto representado por la Formula (18-g) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (18- h) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 2-1 del Esquema 2 (Etapa 18-7). El compuesto representado por la Formula (18-j) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (18-h) y el compuesto representado por la Formula (18-i) a traves de una reaction de amidacion mediante la misma tecnica que en la Etapa 2-2 del Esquema 2 (Etapa 18-8).
El compuesto (18-k) se puede producir a partir del compuesto (18-j) mediante la elimination de los grupos protectores R8 para un grupo carbonilo, utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.] (Etapa 18-9).
El compuesto (18-k) se puede convertir en el compuesto representado por la Formula (18-1) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 17-2 del Esquema 17 (Etapa 18-10).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (19-c) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 19.
imagen29
en donde, R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, X1 y A son los mismos que antes; n es un numero entero de 1 a
5).
El compuesto representado por la Formula (19-c) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (19-a) y el compuesto representado por la Formula (19-b) a traves de la reaccion en las condiciones de la reaccion de Mitsunobu (Etapa 19-1). El examen amplio de la reaccion de Mitsunobu se encuentra en Synthesis. 1981, 1-28.; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.
El compuesto representado por la Formula (19-e) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (19-a) y el compuesto representado por la Formula (19-d) a traves de reaccion en condiciones alcalinas (Etapa 19-2). La reaccion en la Etapa 19-2 se lleva a cabo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etanol, alcohol isopropflico o mezclas disolventes de los mismos en presencia de una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina bajo las condiciones de temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullicion del disolvente.
El compuesto representado por la Formula (19-c) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (19-e) con un compuesto de la clase de las aminas que se representa mediante la Formula (1-c) (Etapa 19-3). La reaccion en la Etapa 19-3 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 1-2.
5
10
15
20
25
imagen30
El compuesto representado por la Formula (10-a) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (20- b) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 10-1 del Esquema 10 (Etapa 20-1). El compuesto representado por la Formula (20-b) se puede convertir al compuesto representado por la Formula (20-c) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 10-2 del Esquema 10 (Etapa 20-2). El compuesto representado por la Formula (20-c) puede ser convertido en el compuesto representado por la Formula (20-d) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 5-8 del Esquema 5 (Etapa 20-3).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (19-a), un compuesto representado por la Formula (21- a) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 21.
imagen31
(en donde, R1, R2, R3, L2 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (21-a) se puede obtener preparando primero un derivado de acido boronico a partir del compuesto representado por la Formula (10-e) y despues hidroxilando el derivado con un peracido (Etapa 21-1). Esta etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 2006/021886.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (22-b) se puede preparar mediante el procedimiento de sintesis mostrado en el Esquema 22.
imagen32
5
10
15
20
25
30
35
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (22-b) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (15-e) con el compuesto representado por la Formula (22-a) (Etapa 22-1). La reaccion en la Etapa 221 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 15-4.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (23-c) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 23.
imagen33
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2, Y2, Mt y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (23-c) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (23-a) con el compuesto representado por la Formula (23-b) (Etapa 23-1). La reaccion en la Etapa 231 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 4-3.
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (23-a), un compuesto representado por la Formula (24- a) se puede preparar mediante el procedimiento de sintesis mostrado en el Esquema 24.
imagen34
(en donde, R1, R2, R3 y L4 A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (24-a) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (18-c) con un agente de metilacion tal como yoduro de metilo en presencia de una base (Etapa 24-1).
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (25-b) se puede preparar mediante el procedimiento de sintesis mostrado en el Esquema 25.
imagen35
El compuesto representado por la Formula (25-b) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (18-f) con el compuesto representado por la Formula (25-a) (Etapa 25-1). La reaccion en la Etapa 251 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 4-1.
5
10
15
20
25
Entre los compuestos representados por la anterior Formula (I), un compuesto representado por la Formula (26-f) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 26.
imagen36
amino, tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo terc-butilcarbonilo o un grupo p- toluenosulfonilo [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.])
El compuesto representado por la Formula (26-c) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (26-a) con el compuesto representado por la Formula (26-b) (Etapa 26-1). La reaccion en la Etapa 261 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 4-1. Aquf, el compuesto representado por la Formula (26-b) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto tal como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica.
El compuesto representado por la Formula (26-d) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (26-c) mediante eliminacion del grupo protector P3 utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica [vease Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, INC.] (Etapa 26-2).
El compuesto representado por la Formula (26-f) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la Formula (26-d) con el compuesto representado por la Formula (26-e) (Etapa 26-3). La reaccion en la Etapa 263 se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la Etapa 1-2.
Entre los compuestos representados por la Formula (22-a), los compuestos representados por la Formula (27-e) y la Formula (27-j) se pueden preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 27.
5
10
15
20
25
30
35
imagen37
(en donde, R4, R5, R7, L1, L4 y A son los mismos que antes; Met representa un metal tal como - MgBr, MgCl, o -Li; y Ra representa un grupo metilo o etilo).
El compuesto representado por la Formula (27-b) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (27-a) a traves de homologacion por medio de la reaccion Arndt-Eistert (Etapa 27-1). El examen amplio de la reaccion de Arndt-Eistert se puede encontrar en Chem. Ber., 1927, 60, 1364. Aquf, el compuesto (27-a) esta disponible como un compuesto comercial o un compuesto conocido; alternativamente, puede ser un compuesto tal como los sintetizados a partir de compuestos comerciales o compuestos conocidos utilizando diversos mecanismos de sfntesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. El compuesto representado por la Formula (27-c) se puede obtener reduciendo el compuesto representado por la Formula (27-b) (Etapa 27-2). La reaccion de reduction en la Etapa 27-2 se lleva a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, eter dietflico, eter diisopropflico, o mezclas disolventes de los mismos en presencia de un agente reductor tal como un complejo de borano-THF o hidruro de litio y aluminio bajo las condiciones de temperatura de -78°C a cerca de la temperatura ambiente. El compuesto representado por la Formula (27-e) se puede preparar a partir del compuesto representado por la Formula (27-c) por medio de la conversion del grupo hidroxilo en un grupo eliminable (Etapa 27-3) y a continuation permitiendo que una amina (1-c ) actue sobre el compuesto resultante (Etapa 27-4). El compuesto representado por la Formula (27-e) se puede obtener tambien mediante oxidation del grupo hidroxilo del compuesto representado por la Formula (27-c) a un grupo aldehfdo a traves de una reaccion de oxidacion comun (Etapa 27-5) y a continuacion realizando una reaccion de aminacion reductora con la amina (1-c) (Etapa 27-6). La Etapa 27-3, la Etapa 27-4y la etapa 27-6 se llevan a cabo con arreglo a las mismas condiciones de reaccion que para la Etapa 1-1, la Etapa 1-2 y la Etapa 17-2, respectivamente. El compuesto representado por la Formula (27-j) se puede obtener mediante la conversion del compuesto representado por la Formula (27-b) en una amida de Weinreb (Etapa 27-7), a continuacion, permitiendo despues que un reactivo organometalico correspondiente (por ejemplo, un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio) actue sobre la amida de forma que se convierta en una forma cetonica (27-i) (Etapa 27-8), y sometiendo despues de eso la forma cetonica a una reaccion de aminacion reductora con la amina (1-c) (Etapa 27-9). La reaccion en la Etapa 27-7 se lleva a cabo en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina en las mismas condiciones de amidacion que las de la Etapa 2-2. La reaccion en la Etapa 27-8 es una en la que se permite que el compuesto representado por la Formula (27-h) (un reactivo metalico tal como un reactivo de Grignard o un reactivo organiolitio) actue en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, eter dietflico, eter diisopropflico, o mezclas disolventes de los mismos con las condiciones de temperatura de -78°C a cerca de la temperatura ambiente.
El compuesto representado por la Formula (23-b) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 28.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen38
(en donde, R4, R5, L4, X2, Mt y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la anterior Formula (23-b) se puede sintetizar a partir del compuesto representado por la Formula (22-a) a traves de una reaction de intercambio de metal en presencia o ausencia de un catalizador de metal de transition y en presencia o ausencia de una base (Etapa 28-1). Aqui, la "reaccion de intercambio de metal" se puede ilustrar mediante una reaccion tal que (22-a) se trata con pinacolato borano o bispinacol diborano en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, utilizando opcionalmente un ligando para el catalizador de paladio, en presencia de una base tal como acetato de potasio o trietilamina (ver Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC). Los ejemplos del catalizador de paladio mencionado aqu incluyen acetato de paladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobisacetonitrilepaladio(II), y tetraquistrifenilfosfina-paladio(0). Los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, 2,2- bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), y 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp). Otro ejemplo de la reaccion de intercambio de metal que se puede producir es una en la que (22-a) se convierte en un reactivo de Grignard, un reactivo de organolitio o similares en un disolvente inerte utilizando diversos mecanismos de smtesis organica conocidos por los expertos en la tecnica y despues de eso el reactivo se trata con borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de triisopropilo o similares.
El compuesto representado por la Formula (27-c) se puede preparar mediante el procedimiento de smtesis mostrado en el Esquema 29.
imagen39
(en donde, R6, L4 y A son los mismos que antes).
El compuesto representado por la Formula (29-b) se puede obtener a partir del compuesto representado por la Formula (29-a) a traves de homologation por medio de la reaccion de Wittig (Etapa 29-1). El examen amplio de la reaccion de Wittig se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edicion, 1999, John Wiley & Sons, Inc.
El compuesto (29-b) se puede convertir en el compuesto representado por la Formula (27-c) por medio de la misma tecnica que en la Etapa 2-6 del Esquema 2 (Etapa 29-2).
Ejemplos
La presente invention se describira ahora con mas detalle mediante Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo, que no se pretende de ningun modo que limiten la presente invencion y pueden ser modificados sin apartarse del alcance de la presente invencion.
En los Ejemplos y los ejemplos de Referencia, el "separador de fases" en el post-tratamiento es un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada) Biotage Inc. En la purification mediante cromatografia en columna, para el "Cartucho SNAP KP-NH", se utilizo un cartucho SNAP KP-NH de Biotage Inc., para el "Cartucho SNAP KP-Sil", se utilizo un Cartucho SNAP KP-Sil de Biotage Inc., para el "Cartucho SNAP HP-Sil" un Cartucho SNAP HP-Sil de Biotage Inc., y para "Chromatorex (marca registrada) NH" se utilizo Chromatorex (marca registrada) NH de Fuji Silysia Chemical Ltd.. En la purificacion mediante cromatografia en capa fina preparativa (PTLC), se utilizo gel de sflice 60F254, 20 cm x 20 cm, de Merck. En la purificacion mediante "cromatografia de columna de fase inversa", se utilizo Waters SunFire prep C18 OBD, 5,0 ^m, 9 30 x 50 mm o YMC-Actus Triart C18, 5,0 ^m, 9 30 x 50 mm.
Los datos descritos en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos siguientes se obtuvieron por medio de la medicion
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
con los siguientes aparatos:
Espectrometro para RMN: JNM-CEPA 600 (600 MHz, JEOL Ltd), JNM-CEPA 500 (500 MHz, JEOL Ltd), UNITY NOVA 300 (300 MHz, Varian, Inc), o GEMINI 2000/200 (200 MHz, Varian, Inc).;
Espectrometro para EM: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) o Platform LC (Micromass, Ltd.).
En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos siguientes, cromatograffa Ifquida de alto rendimiento-espectrometna de masas (LCMS) se realizo bajo las siguientes condiciones de medida:
Condicion 1
Aparato: Platform LC (Micromass, Ltd). y Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc).;
Columna: SunFire C18, 2,5 pm, 9 4,6 x 50 mm (Waters Corporation);
Disolvente: Solucion A, agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1%; Solucion B, acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1%;
Gradiente: 0 min (Solucion A/Solucion B = 90/10), 0,5 min (Solucion A/Solucion B = 90/10), 5,5 min (Solucion A/Solucion B = 20/80), 6,0 min (Solucion A/Solucion B = 1/99), y 6,3 min (Solucion A/Solucion B = 1/99);
Velocidad de flujo: 1 ml/min, Deteccion: 254 nm; e Ionizacion: ionizacion por electrones (ESI).
Condicion 2-1
Aparato: Agilent 2900 y Agilent 6150;
Columna Acquity CSH C18, 1,7 pm, 9 2,1 x 50 mm;
Disolvente: Solucion A, agua que contiene acido formico 0,1%; Solucion B, acetonitrilo que contiene acido formico 0,1%;
Gradiente: 0 min (Solucion A/Solucion B = 80/20), 1,2-1,4 min (Solucion A/Solucion B = 1/99); y Velocidad de flujo: 0,8 ml/min, Deteccion: 254 nm.
Condicion 2-2
El aparato, la columna y el disolvente son los mismos que en la Condicion 2-1;
Gradiente y velocidad de flujo: 0,8 ml/min durante 0 min (Solucion A/Solucion B = 95/5), 1,20 min (Solucion A/Solucion B = 50/50) y 1,0 ml/min durante 1,38 min (Solucion A/solucion B = 3/97); y Deteccion: 254 nm.
En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos siguientes, los compuestos se nombran utilizando ACD/Name
(ACD/Labs de 12.01, Advanzed Chemistry Development Inc).
Los terminos y nombres de reactivos en los Ejemplos se indican con las siguientes abreviaturas:
Salmuera (salmuera saturada), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio anhidro), K2CO3 (carbonato de potasio), Na2CO3 (carbonato de sodio), Na2SO4 (sulfato de sodio anhidro), NaHCO3
(hidrogenocarbonato de sodio), NaOH (hidroxido de sodio), KOH (hidroxido de potasio), HCl (cloruro de hidrogeno), IPE (eter diisopropflico), THF (tetrahidrofurano), DMF (N,N-dimetilformamida), Et2O (eter dietflico), EtOH (etanol), NH4OH (amoniaco acuoso de 25 a 28%), EtOAc (acetato de etilo), CHCh (cloroformo), DMSO (dimetilsulfoxido), MeCN (acetonitrilo), n-hexano (n-hexano), Et3N (trietilamina), iPr2NET (diisopropiletilamina), Pd(PPh3)4 [tetraquistrifenilfosfina paladio (0)], HATU [O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio], DPPA (difenilfosforil azida), BH3THF (complejo de borano-tetrahidrofurano), NaBO34H2O (tetrahidrato de perborato de sodio), 9-BBN (9-borabiciclo[3,3,1]nonano), IBX (1-oxido de 1- hidroxi-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona), BBr3 (tribromuro de boro), MsCl (cloruro de metanosulfonilo), TMSCH2N2 (trimetilsilil diazometano), n-BuLi (n-butil-litio), EDC ■ HCl [1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida], HOBt ■ H2O (monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol), CS2CO3 (carbonato de cesio), PdCh(PPh3)2 [dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)], NaBH4 (borohidruro de sodio), Na2SO3 (sulfito de sodio), PdCl2 (dppf)CH2Cl2 {[complejo de dicloruro de 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)/diclorometano (1:1)}, AcOK (acetato de potasio), Boc (terc- butoxicarbonilo), NBS (N-bromosuccinimida), NIS (N-yodosuccinimida), Tf2O (anhndrido de acido trifluorometanosulfonico), NH4Cl (cloruro de amonio), y TBDPS (terc-butildifenilsililo).
■ Ejemplo de referencia P-A01: Smtesis de 4-(4-bromofenil)-2-(3-clorofenil)-1H-imidazol
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen40
Una mezcla de 3-cloro-benzamidina (3,53 g), NaHCO3 (7,67 g), se calento a reflujo THF (35 mL) y agua (14 mL). Bajo reflujo continuado, se anadio una solution de 2,4'-dibromoacetofenona (5,23 g) en THF (14 mL) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida y se anadio agua para la extraction con CHCl3. Despues de secar la capa organica con Na2SO4, el desecante se separo por filtration y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Chromatorex NH; fase movil: EtOAc/n-hexano = 0/100 - 50/50; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (4,18 g en forma de un solido de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 333, 335 ([M + H]+).
• Ejemplo de referencia P-A02: Smtesis de 2-[4-(4-bromofenil)-2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 42]
imagen41
Una mezcla del compuesto (4,18 g) obtenido en el Ejemplo de referencia P-A01,2-bromo-N-isopropilacetamida (3,39 g), K2CO3 (3,46 g), y DMF (84 mL) se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua y el solido que precipito tras la adicion de IPE se recupero mediante filtracion para proporcionar el compuesto del fitulo (4,14 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 432, 434 ([M + H]+).
• Ejemplo de referencia P-A03: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-(4-etenilfenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
imagen42
Una mezcla del compuesto (1,03 g) obtenido en el Ejemplo de referencia P-A02, tributil(vinil)estano (0,76 mL), Pd(PPh3)4 (274 mg) y tolueno (20 mL) se agito a una temperatura externa de 100°C. Se anadieron adicionalmente tributil(vinil)estano (0,76 mL) y Pd(PPh3)4 (274 mg) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 100°C durante 7 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Chromatorex NH; fase movil: n-hexano/CHCl3= 90/10 - 50/50; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (660 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 380 ([M + H]+).
• Ejemplo de referencia P-A04: Smtesis de 2-{2-(3-clorofenil)-4-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-imidazol-1-il}-N-(propan-2- il)acetamida
imagen43
A una solution en THF (20 mL) del compuesto (658 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A03, se le anadio gota a gota una solucion de 1,09 moles/L de BH3THF-THF (2,38 mL) en un bano de hielo y despues de agitar la 5 mezcla durante una hora enfriando con hielo, se anadieron agua (26 mL) y NaBO34H2O (1,20 g) y la mezcla se agito durante 6 horas enfriando con hielo. Despues de anadir Na2So3, el disolvente organico se separo mediante destilacion a presion reducida y la extraction se realizo con CHCl3. El disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo se lavo con una mezcla disolvente (EtOAc/n-hexano = 1/6; v/v); el solido se recupero mediante filtration para proporcionar el compuesto del trtulo (536 mg en forma de un solido incoloro).
10 EM (ESI pos.) m/z: 398 ([M + H]+).
• Ejemplo de Referencia P-A05: Smtesis de 4-(4-bromofenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol
[Quim. 45]
imagen44
A partir de 4-fluoro-3-metoxibenzamidina (8,00 g) y 2,4'-dibromoacetofenona (10,8 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A01 para proporcionar el compuesto del trtulo (13,3 g en forma de un producto amorfo de color amarillo palido).
20 EM (ESI pos.) m/z: 347, 349 ([M + H]+).
25
• Ejemplo de Referencia P-A06: Smtesis de 2-[4-(4-bromofenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 46]
imagen45
Partiendo del compuesto (13,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A05, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (14,7 g en forma de un solido de color rojo palido).
30 EM (ESI pos.) m/z: 446, 448 ([M + H]+).
• Ejemplo de Referencia P-A07: Smtesis de 2-[4-(4-etenilfenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 47]
imagen46
Partiendo del compuesto (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A06, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (3,06 g en forma de un producto amorfo de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 394 ([M + H]+).
5 • Ejemplo de Referencia P-A08: Smtesis de 2-{2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-imidazol-1-il}-N-
(propan-2-il)acetamida
[Quim. 48]
imagen47
10
Partiendo del compuesto (3,06 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A07, se aplico el mismo procedimiento que en la Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (3,20 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 412 ([M + H]+).
15
• Ejemplo de Referencia P-A09: Smtesis de 5-bromo-2-[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il] piridina
[Quim. 49]
imagen48
20
Partiendo de 3-cloro-benzamidina (1,65 g) y 2-bromo-1-(5-bromopiridin-2-il)etanona (2,97 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A01 para proporcionar el compuesto del trtulo (2,65 g en forma de un producto amorfo de color marron rojizo).
EM (ESI pos.) m/z: 334, 336 ([M + H]+).
25
• Ejemplo de Referencia P-A10: Smtesis de 2-[4-(5-bromopiridin-2-il)-2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
30
[Quim. 50]
imagen49
Partiendo del compuesto (2,64 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A09, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (2,54 g en forma de un solido de color marron rojizo palido).
35 EM (ESI pos.) m/z: 433, 435 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
imagen50
Partiendo del compuesto (1,50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A10, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (768 mg en forma de un solido de color naranja).
EM (ESI pos.) m/z: 381 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A12: Smtesis de 2-{2-(3-clorofenil)-4-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-1H-imidazol-1-il}-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 52]
imagen51
Partiendo del compuesto (760 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A11, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (362 mg en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 399 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A13: Smtesis de 2-[4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-6-metoxipiridina
[Quim. 53]
imagen52
Partiendo de hidrocloruro de 6-metoxipicolinimidamida (3,00 g) y 2,4'-dibromoacetofenona (4,45 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A01 para proporcionar el compuesto del tUulo (2,23 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 330, 332 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A14: Smtesis de 2-[4-(4-bromofenil-2-(6-metoxipiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 54]
imagen53
Partiendo del compuesto (2,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A13, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (2,85 g en forma de un solido de color rosa palido).
EM (ESI pos.) m/z: 429, 431 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
•Ejemplo de Referencia P-A15: Smtesis de 2-[4-{4-[(Z)-2-etoxietenil]fenil}-2-(6-metoxipiridin-2-il)-1H-imidazoM-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 55]
imagen54
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A14 y (Z)-1-2--etoxi (tributilestannil) etano (0,47 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (180 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 421 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A16: Smtesis de 2-{2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-[4-(2-oxoetil)fenil]-1H-imidazol-1-il}-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 56]
imagen55
Una mezcla del compuesto (180 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A15, una solution acuosa 1 M de HCl (2 m l) y THF (10 mL) se calento a reflujo durante la noche a una temperatura externa de 80°C. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio nuevamente una solucion acuosa de HCl 1 M (2 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas a una temperatura externa de 80°C. Despues de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida; con posterioridad, el residuo se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, seguido de extraction con CHCh. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (180 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 393 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A17: Smtesis de 2-bromo-5-[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il]piridina
[Quim. 57]
imagen56
Partiendo de 3-clorobenzamidina (4,00 g) y 2-bromo-1-(6-bromopirid-3-il)etanona (7,29 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A01 para proporcionar el compuesto del trtulo (4,02 g en forma de un polvo).
EM (ESI pos.) m/z: 334, 336 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
imagen57
Partiendo del compuesto (3,52 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A17, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (4,11 g en forma de un polvo).
EM (ESI pos.) m/z: 433, 435 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A19: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-{6-[(Z)-2-etoxietenil]piridin-3-il}-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 59]
imagen58
Partiendo del compuesto (2,04 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A18, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A15 para proporcionar el compuesto del tUulo (863 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 425 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A20: Smtesis de 2-{2-(3-clorofenil)-4-[6-(2-oxoetil)piridin-3-il]-1H-imidazol-1-il-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 60]
imagen59
Partiendo del compuesto (211 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A19, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A16 para proporcionar el compuesto del trtulo (290 mg en forma de un aceite de color rojo).
EM (ESI pos.) m/z: 397 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A21: Smtesis de 2-[4-{4-[(Z)-2-etoxietenil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]- N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 61]
imagen60
5
10
15
20
25
30
35
40
Partiendo del compuesto (2,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A06, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A15 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,12 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 438 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A22: Smtesis de 2-{2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-[4-(2-oxoetil)fenil]-1H-imidazol-1-il}-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 62]
imagen61
Partiendo del compuesto (1,12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A21, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A16 para proporcionar el compuesto del titulo (1,00 g en forma de un solido de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 410 ([M + H]+).
• Ejemplo de Referencia P-A23: Smtesis de 2-{2-(3-clorofenil)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- 1H-imidazol-1-il}-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 63]
imagen62
Una mezcla del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A02, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- 1,3, 2-dioxaborolano (381 mg), PdCl2(Dppf)CH2Cl2 (95 mg), AcOK (342 mg) y DmSo (8 mL) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 1,5 horas en atmosfera de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron agua e IPE y despues de continuar la agitacion durante un instante, el solido que precipito se recupero mediante filtration para proporcionar el compuesto del trtulo (610 mg en forma de un solido gris oscuro).
EM (ESI pos.) m/z: 480 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A24: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 64]
imagen63
A una solution en EtOH (2 mL) del compuesto (255 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A23, se le anadio una solucion acuosa al 30% de H2O2 (2 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante un dia. Se anadio agua para la extraction con CHCl3. La capa organica se lavo con Salmuera y se seco sobre Na2SO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtracion y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP KP- Sil 25 g; fase movil: CHCh/MeOH = 99/1 - 95/5; v/v). El producto purificado se lavo con Et2O para proporcionar el compuesto del trtulo (123 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 370 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
•Ejemplo de Referencia P-A25: Smtesis de 2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol
[Quim. 65]
imagen64
Partiendo de 3-cloro-benzamidina (943 mg) y bromuro de 3'-metoxifenacilo (1,03 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A01 para proporcionar el compuesto del trtulo (760 mg en forma de un solido de color rosa palido).
EM (ESI pos.) m/z: 285 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A26: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 66]
imagen65
Partiendo del compuesto (760 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A25, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (910 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 384 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A27: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-(3-hidroxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 67]
imagen66
A una solution en CHCl3 (10 mL) del compuesto (910 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A26, se le anadio gota a gota BBr3/n-hexano 1 M (6,0 mL) en un bano de hielo bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante un dia. En un bano de hielo y sal, se anadio gradualmente una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Despues de anadir EtOAc y IPE, la mezcla se agito durante un instante a temperatura ambiente. El solido que precipito se recupero mediante filtration para proporcionar el compuesto del tUulo (658 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 370 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
imagen67
Partiendo de 2,4,5-tribromoimidazol (3,00 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P- A02 para proporcionar el compuesto del tUulo (2,65 g en forma de un solido de color rojo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 402 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A29: Smtesis de 2-[4,5-dibromo-2-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 69]
imagen68
Una mezcla del compuesto (2,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A28, acido 3-metoxifenilboronico (790 mg), Pd(PPh3)4 (572 mg), un solucion acuosa de Na2CO3 2 M (4,95 mL) y una mezcla disolvente (50 ml, tolueno/MeOH = 5/1; v/v) se agito a una temperatura externa de 60°C durante 4 horas. Despues de dejarla enfriar, la mezcla se diluyo con cHcl3 y se lavo con agua. Despues de secar sobre MgSO4, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna gel de sflice (forma OH neutra) (fase movil: CHCl3/EtOAc = 95/5 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (1,05 g en forma de un aceite incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 430 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A30: Smtesis de 2-[4-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 70]
imagen69
A una solucion en THF (7,0 mL) del compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A29, se le anadio nBuLi/n-hexano 2,66 M (0,37 mL) a -78°C y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues de anadir yoduro de metilo (0,087 mL), la mezcla se agito durante otros 30 minutos. La reaction se sofoco con MeOH y despues de la dilution con EtoAc, la mezcla de reaccion se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar sobre MgSO4, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna gel de sflice (forma OH) (fase movil: CHC^EtOAc = 97/3 - 90/10; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (86 mg en forma de un aceite amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 366 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
. H
>Y
imagen70
Partiendo de 2,4-dibromo-1H-imidazol (2,36 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (2,65 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 324 ([M + H]+).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A31, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A29 para proporcionar los siguientes compuestos.
•Ejemplo de Referencia P-A32: 2-[4-bromo-2-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 72]
imagen71
EM (ESI pos.) m/z: 352 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A33: 2-[4-bromo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 73]
imagen72
EM (ESI pos.) m/z: 374 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A34: 2-[4-bromo-2-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 74]
imagen73
EM (ESI pos.) m/z: 353 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
imagen74
EM (ESI pos.) m/z: 353 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A36: 2-[4-bromo-2-(3-dorofenil)-1H-imidazoM-N]-N-(propan-2-N)acetamida
[Quim. 76]
imagen75
EM (ESI pos.) m/z: 356 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A37: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-(2-oxopiperazin-1-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 77]
imagen76
Una mezcla en 1,4-dioxano (6,0 mL) del compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A36, 1-Boc-3- oxopiperazina (177 mg), yoduro de cobre (160 mg), fosfato tripotasico (357 mg) y trans-N,N'-bismetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,l3 mL) se agito durante la noche a una temperatura externa de 90°C bajo una corriente de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio amomaco acuoso al 20% y se llevo a cabo la extraction con tolueno (que contema EtOAc al 10%); despues de secar sobre Na2SO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP KP-NH 28 g; fase movil: n-hexano/cloroformo3= 80/20 - 0/100; v/v) para proporcionar un producto purificado (206 mg en forma de un solido incoloro).
A una solution de este producto purificado (192 mg) en 1,4-dioxano (6,0 mL), se le anadio HCl/EtOAc 4 M (0,5 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante dos dias. Despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida, el residuo se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 en un bano de hielo y el solido que precipito se recupero mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tUulo (100 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 376 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A38: Smtesis de 2-(3-clorofenil)-1-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-1H-imidazol-4- carboxilato de sodio
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen77
Una mezcla del compuesto (2,52 g) obtenido en el Ejemplo de Referenda P-A36, Pd(PPh3)4 (816 mg), K2CO3 (1,47 g) y una mezcla disolvente (35 ml, DMF/EtOH = 2/1; v/v) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 17 horas bajo una atmosfera de monoxido de carbono. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se extrajo con EtOAc; despues de secar sobre MgSO4, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH ) (fase movil: CHCl3/EtOAc = 90/10 - 50/50; v/v) para proporcionar un producto purificado (435 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
A una suspension de este producto purificado (300 mg) en THF (4,5 mL), se le anadio una solucion acuosa de NaOH 1 M (0,9 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 5 horas. La posterior concentration a presion reducida proporciono el compuesto del fitulo (307 mg en forma de un solido incoloro).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 3,79-3,88 (1 H, m), 4,62 (2 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,427,47 (2 H, m), 7,59 - 7,64 (1 H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 8,22 (1 H, d, J = 7,4 Hz).
•Ejemplo de Referencia P-A39: Smtesis de 2-(3-clorofenil)-N-(4-oxociclohexil)-1-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-1H- imidazol-4- carboxamida
[Quim. 79]
imagen78
A una solucion en CHCl3 (4,0 mL) del compuesto (201 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A38 y 1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8-ilamina (92 mg), se le anadieron HOBt • H2O (108 mg) y EDC • HCl (135 mg) y la mezcla se agito durante la noche. Despues de anadir agua y llevar a cabo la extraction con CHCl3, el extracto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH) (fase movil: CHCl3/MeOH = 100/0 - 95/5; v/v) para proporcionar un producto purificado (237 mg en forma de un solido incoloro).
Una mezcla de este producto purificado (237 mg), THF (3,5 mL) y una solucion acuosa 2 M de HCl (3,5 mL) se calento a reflujo durante la noche. Despues de la adicion de una solucion acuosa saturada de NaHCO3, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y se anadio agua para la extraccion con CHCl3. Despues, el disolvente se separo a continuation mediante destilacion a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (194 mg en forma de un producto amorfo incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 417 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A40: Smtesis de 2-(3-clorofenil)-N-metil-N-(4-oxociclohexil)-1-[2-oxo-2-(propan-2- ilamino)etil]-1H-imidazol-4-carboxamida
[Quim. 80]
imagen79
[0268Partiendo del compuesto (206 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A38 y 2,2-dimetiltrimetilencetal de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
4-(metilamino)ciclohexanona (165 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A39 para proporcionar el compuesto del trtulo (213 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 431 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A41: Smtesis 2-[2-(3-clorofenil)-4-{[3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-iycarbonil}-1H-imidazol-1-il]- N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 81]
imagen80
Para una solution en CHCl3 (4,0 mL) del compuesto (206 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A38 y 3- pirrolidinetanol (0,08 mL), se le anadieron HOBtH2O (110 mg) y EDCHCl (138 mg) y la mezcla se agito durante la noche. Despues de anadir agua para la extraction con CHCl3, el extracto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH) (fase movil: CHCl3/MeOH = 100/0 - 95/5; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (156 mg en forma de un producto amorfo incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 419 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A42: Smtesis de 8-[2-(4-bromofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 82]
imagen81
A una solucion de 2-(4-bromofenil)etanol (1,50 g) en CHCl3 (10 mL), se le anadieron sucesivamente Et3N (1,30 mL) y MsCl (0,64 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la adicion de agua enfriando con hielo, se llevo a cabo la extraccion con CHCl3. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el producto filtrado se concentro a presion reducida.
Una mezcla del residuo resultante (2,40 g en forma de un aceite de color amarillo palido), 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano (904 mg), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 mL) y MeCN ( 10 mL) se agito a una temperatura externa de 95°C durante 4 dias. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio agua para la extraccion con CHCl3. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP- Sil 50 g; fase movil: EtOAc/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,47 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 296, 298 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A43: Smtesis de acido {4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}boronico
[Quim. 83]
imagen82
A una solucion (8,0 mL) en THF del compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A42, se le anadio nBuLi/n-hexano 2,64 M (1,2 mL) a -78°C bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues de la adicion de borato de triisopropilo (0,74 mL), la mezcla se agito durante 2 horas en un bano de hielo. Despues de la neutralization con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo con EtOAc. Despues de secar la capa organica sobre Na2SO4, el desecante se separo mediante filtration y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se lavo con IPE (que contema AcOEt al 10%) para proporcionar el compuesto del fitulo (190 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 262 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen83
A una solution de acido acido 4-bromo-3-fluorofenilacetico (3,45 g) en THF (70 mL), se le anadio BH3THF 1,08 M (20,5 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 1,5 horas. Enfriando con hielo, se anadio MeOH hasta que no hubo formation de espuma en el sistema y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida; al residuo resultante, se le anadio agua para la extraction con CHCl3 y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH) (fase movil: CHCl3/EtOAc = 95/5; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (2,74 g en forma de un aceite de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 218, 220 (M +).
•Ejemplo de Referencia P-A45: Smtesis de 4-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)etil]morfolina
[Quim. 85]
imagen84
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A44 y morfolina (0,6 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del tUulo (564 mg en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A46: Smtesis de acido {2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}boronico
[Quim. 86]
imagen85
Partiendo del compuesto (785 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A45, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A43 para proporcionar el compuesto del trtulo (493 mg en forma de un solido de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 254 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A47: Smtesis de 8-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 87]
imagen86
Partiendo del compuesto (543 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A44 y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (421 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del trtulo (207 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 314, 316 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A48: Smtesis de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)etanol
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 88]
F
imagen87
Partiendo de acido 4-bromo-2-fluorofenilacetico (2,46 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A44 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,93 g en forma de un aceite incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 218, 220 (M +).
•Ejemplo de Referencia P-A49: Smtesis de 4-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]morfolina
[Quim. 89]
F
imagen88
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A48 y morfolina (0,20 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del tUulo (315 mg en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A50: Smtesis de 8-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim.90]
imagen89
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A48 y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (194 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del trtulo (330 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 314, 316 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A51: Smtesis de 2-(4-bromo-3-metoxifenil)etanol
[Quim. 91]
imagen90
Partiendo de acido 4-bromo-3-metoxifenilacetico (1,20 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A44 para proporcionar el compuesto del trtulo (941 mg en forma de un aceite de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 227, 229 ([M-H)-).
•Ejemplo de Referencia P-A52: Smtesis de 8-[2-(4-bromo-3-metoxifenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 92]
imagen91
Partiendo del compuesto (308 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A51 y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (226 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto
del tUulo (401 mg en forma de un aceite EM (ESI pos.) m/z: 326, 328 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A53: Smtesis
de color amarillo palido).
de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)etanol [Quim. 93]
imagen92
Partiendo del acido 2-(4-bromo-2-metoxifenil)acetico (1,02 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10 de Referencia P-A44 para proporcionar el compuesto del titulo (828 mg en forma de un aceite de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 231 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A54: Smtesis de 4-[2-(4-bromo-2-metoxifenil)etil]morfolina
15
[Quim. 94]
imagen93
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A53 y morfolina (0,6 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del titulo (586 mg en 20 forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A55: Smtesis de 8-[2-(4-bromo-2-metoxifenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano 25 [Quim. 95]
imagen94
[0298Partiendo del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A53 y 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano (146 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para 30 proporcionar el compuesto del titulo (147 mg en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 326, 328 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A56: Smtesis de 4-[2-(6-cloropiridin-3-il)etil]morfolina 35 [Quim. 96]
imagen95
Partiendo del acido 2-(6-cloropiridin-3-il)etanol (900 mg) y morfolina (0,32 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del titulo (518 mg en forma de un producto 40 amorfo de color naranja oscuro).
EM (ESI pos.) m/z: 227 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen96
Partiendo del acido 2-(6-cloropiridin-3-il) etanol (400 mg) y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (310 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporciona el compuesto del fitulo (280 mg en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 253 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A58: Smtesis de 2-(6-bromopiridin-3-il)etanol
[Quim. 98]
imagen97
A una suspension de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (6,63 g) en THF (25 mL), se le anadio gota a gota nBuLi/n-hexano 2,66 M (7,28 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante una hora. A la mezcla agitada, se le anadio una suspension de 6-bromonicotinaldehido (3,00 g) en THF (10 mL) y la mezcla se agito durante una hora. A la mezcla de reaction, se le anadio agua para la extraction con EtOAc y despues la capa organica se lavo con Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH ) (fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) para proporcionar un producto purificado (1,98 g en forma de un aceite de color amarillo palido).
A HCl/1,4-dioxano 4 M, se le anadio gota a gota una solution del producto purificado resultante (2,28 g) en MeCN- H2O (10:1) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de ser concentrada, la mezcla de reaccion se diluyo con CHCl3 y se lavo con agua. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida.
Despues de anadir MeOH (35 mL) al residuo resultante, se anadio NaBH4 (636 mg) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante una hora. Despues de ser concentrada, la mezcla de reaccion se diluyo con CHCl3 y se lavo con agua. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH ) (fase movil: CHCl3/MeOH = 97/3 - 93/7; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,25 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 202 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A59: Smtesis de 4-[2-(6-bromopiridin-3-il)etil]morfolina
[Quim. 99]
imagen98
Partiendo del compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A58 y morfolina (0,25 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del fitulo (537 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 271,273 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A60: Smtesis de 4-{2-[6-(tributilestannil)piridin-3-il]etil}morfolina
[Quim. 100]
imagen99
A una solution en THF (12 mL) del compuesto (600 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A58, se le anadio gota a gota n-BuLi/n-hexano 2,6 M (1,05 mL) a -78°C y la mezcla se agito inmediatamente durante una hora. A la mezcla agitada, se le anadio gota a gota cloruro de tributilestano (0,74 mL) y la mezcla se agito a medida que su 5 temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Se anadio agua para la extraction con EtOAc. Despues de lavar la capa organica con Salmuera y secar la misma sobre Na2SO4, el desecante se separo mediante filtration y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (766 mg en forma de un producto amorfo de color naranja palido).
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
10
•Ejemplo de Referencia P-A61: Smtesis de 8-[2-(6-bromopiridin-3-il)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 101]
imagen100
15
Partiendo del compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A58 y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (490 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del trtulo (838 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 297, 299 ([M + H]+).
20
•Ejemplo de Referencia P-A62: Smtesis de 8-{2-[6-(tributilestannil)piridin-3-il]etil}-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 102]
imagen101
25
Partiendo del compuesto (200 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A61, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A60 para proporcionar el compuesto del trtulo (245 mg en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
30
•Ejemplo de Referencia P-A63: Smtesis de 8-[1-(4-bromofenil)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 103]
imagen102
35
Una solucion de 4-bromofenilacetona (1,00 g) y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (560 mg) en MeOH/AcOH (10: 1, 15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y, despues de eso, se anadio complejo de 2-picolina borano (1,00 g) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 60°C durante 8 horas. Despues de dejar que la mezcla de reaction se enfriara, esta se anadio a una solucion acuosa saturada de NaHCO3 para la neutralization 40 enfriando con hielo y se llevo a cabo la extraccion con CHCh. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 25 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (418 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 310, 312 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A64: Smtesis de 4-[1-(4-bromofenil)propan-2-il]morfolina
[Quim. 104]
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Partiendo de 4-bromofenilacetona (2,00 g) y morfolina (1,64 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A63 para proporcionar el compuesto del trtulo (755 mg en forma de un aceite incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 284, 286 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A65 Smtesis de acido {4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}bor6nico
[Quim. 105]
imagen104
Partiendo del compuesto (1,61 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A64, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A43 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,09 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 250 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A66: Smtesis de 8-[1-(6-cloropiridin-3-il)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
[Quim. 106]
imagen105
Partiendo de (6-cloropiridin-3-il)propan-2-ona (235 mg) y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (165 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A63 para proporcionar el compuesto del trtulo (166 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 267 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A67: Smtesis de 4-[1-(6-cloropiridin-3-il)propan-2-il]morfolina
[Quim. 107]
imagen106
Partiendo de (6-cloro-piridin-3-il)propan-2-ona (200 mg) y morfolina (0,21 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A63 para proporcionar el compuesto del tUulo (216 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 241 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-A68: Smtesis de 4-[2-(2-metoxipiridin-4-il)etil]morfolina
[Quim. 108]
imagen107
Partiendo de 2-(2-metoxipiridin-4-il)etanol (1,30 g) y morfolina (1,3 mL), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A42 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,39 g en forma de un solido incoloro).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 2,47-2,54 (4 H, m), 2,58-2,63 (2 H, m), 2,73-2,77 (2 H, m), 3,71-3,75 (4 H, m), 3,93 (3 H, s), 6,60 ( 1 H, s), 6,72-6,76 (1 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
imagen108
A una solution en THF (2,8 mL) del compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia PA68, se le anadio gota a gota una solucion acuosa 6 M de HCl (5,6 mL). La mezcla se agito a 60°C durante 6 horas. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, se llevo a cabo dos veces la destilacion azeotropica con tolueno. El residuo resultante se lavo con EtOAc y los solidos se recuperaron mediante filtration para proporcionar el compuesto del tUulo (375 mg en forma de un solido incoloro).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 3,00-3,14 (4 H, m), 3,30-3,39 (2 H, m), 3,45 (2 H, d, J = 12,4 Hz), 3,76-3,83 (2 H, m), 3,97 (2 H, d, J = 12,4 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,89-6,96 (1H, m), 8,13 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 11,24-11,37 (1H, m).
•Ejemplo de Referencia P-B01: Smtesis de 2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 110]
imagen109
Partiendo de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (1,00 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,06 g en forma de un solido de color amarillo palido). EM (ESI pos.) m/z: 325, 327 ([M + H]+).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B01, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A29 para sintetizar los siguientes compuestos.
•Ejemplo de Referencia P-B02: 2-[3-bromo-5-(3-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 111]
imagen110
EM (ESI pos.) m/z: 357, 359 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-B03: 2-[3-bromo-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
imagen111
EM (ESI pos.) m/z: 371 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-B04: 2-[3-bromo-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
56
5
10
15
20
25
30
imagen112
EM (ESI pos.) m/z: 353, 355 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-B05: 2-[3-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 114]
imagen113
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,18-1,23 (6 H, m), 4,10-4,17 (1 H, m), 4,76 (2 H, s), 5,86-5,93 (1 H, m), 7,31 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 7,63-7,67 (1 H, m), 7,90 (1 H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz).
•Ejemplo de Referencia P-B06: Smtesis de N-terc-butiI-2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazoI-1-iI)acetamida
[Quim. 115]
imagen114
Partiendo de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazoI (5,0 g) y 2-bromo-N-terc-butiIacetamida (5,14 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del tUulo (5,4 g en forma de un solido incoloro).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,27 (9 H, s), 4,81 (2 H, s), 8,03 (1 H, s). Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B06, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A29 para sintetizar los siguientes compuestos.
•Ejemplo de Referencia P-B07: 2-[3-bromo-5-(3-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-terc-butilacetamida
[Quim. 116]
imagen115
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,36-1,39 (9 H, m), 4,73 (2 H, s), 5,88-5,95 (1H, m), 7,45-7,49 (1 H, m), 7,517,55 (1 H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, m).
•Ejemplo de Referencia P-B08: 2-[3-bromo-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-terc-butilacetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen116
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,32-1,40 (9 H, m), 3,86(3 H, s), 4,74 (2 H, s), 5,97-6,06 (1 H, m), 7,6-7,11 (1 H, m), 7,22-7,25 (1 H, m), 7,39 -7,44 (1 H, m), 7,52-7,58 (1H, m).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referenda P-B04, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A29 para sintetizar el siguiente compuesto.
•Ejemplo de Referencia P-B09: 2-{3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 118]
imagen117
EM (ESI pos.) m/z: 395 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C01: Smtesis de 4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenol
[Quim. 119]
imagen118
Una suspension de 3-metilpirazol (3,0 g), 4-yodofenol (6,3 g), yoduro de cobre (350 mg), carbonato de potasio (2,1 g) y trans-N, N'-bismetil-1,2-ciclohexanodiamina (1,0 g) en tolueno (18 mL) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 60 horas bajo una corriente de nitrogeno. Despues de dejar la mezcla de reaccion se enfriara, se anadio EtOAc y despues de separar mediante filtracion la materia insoluble, la capa organica se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP KP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 80/20 - 40/60; v/v); despues de lavar el compuesto resultante con IPE, los solidos se recuperaron mediante filtracion para proporcionar el compuesto del fitulo (2,7 g en forma de un solido de color rojo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 175 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C02: Smtesis de 4-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenol
[Quim. 120]
imagen119
A una solucion en DMF del compuesto (2,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C01, se le anadio NIS (5,9 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reaccion, se le anadio EtOAc y despues de lavar con una solucion acuosa de Na2SO3, agua, y Salmuera, la capa organica se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP KP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 60/40; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (2,1 g en forma de un solido de color amarillo palido).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (ESI pos.) m/z: 301 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C03: Smtesis de 4-[4-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]fenol
[Quim. 121]
imagen120
Una mezcla del compuesto (2,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C02, acido (3-clorofenil)boronico (1,6 g), Pd(PPh3)4 (800 mg), una solution acuosa de NaHCo3 (2 M, 34 mL) y EtOH (70 mL) se calento a reflujo durante 2 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, el EtOH se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se sometio a extraction con CHCl3. La capa organica se lavo con agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Cartucho SNAP KP-NH; fase movil: CHCl3/MeOH = 98/2- 90/10; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (2,0 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 285 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C04: Smtesis de trifluorometanosulfonato de 4-[4-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]fenilo
[Quim. 122]
imagen121
A una solucion en CHCl3 (16 mL) del compuesto (900 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C03, se le anadieron Et3N (0,80 mL) y Tf2O (0,67 mL) en un bano de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reaction se lavo con acido clorhidrico (1 M), una solucion acuosa de NaHCO3 (1 M) y Salmuera; despues de secar sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se destilo posteriormente a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,1 g en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 417 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C05: Smtesis de trifluorometanosulfonato de 4-[3-(bromometil)-4-(3-clorofenil)-1H-pirazol- 1-il]fenilo
[Quim. 123]
imagen122
A una solucion en CHCl3 del compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C04, se le anadieron NBS (530 mg) y peroxido de benzoilo (87 mg) y la mezcla se calento a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reaccion se lavo con agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; despues de eso, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (1,3 g en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 495 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C06: Smtesis de trifluorometanosulfonato de 4-[4-(3-clorofenil)-3-(cianometil)-1H-pirazol-1- il]fenilo
5
10
15
20
25
30
35
imagen123
A una solution en DMSO (13 mL) del compuesto (1,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C05, se le anadio cianuro de sodio (200 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la adicion de EtOAc a la mezcla de reaction, se lavo con agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10-60/40; v/v) para proporcionar el compuesto del tUulo (460 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 442 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C07: Smtesis de [4-(3-clorofenil)-1-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-3-il]acetonitrilo
[Quim. 125]
imagen124
Partiendo del Ejemplo de Referencia P-C06 (460 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (140 mg en forma de un solido de color amarillo palido). EM (ESI pos.) m/z: 320 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C08: Smtesis de acido 4-[(3-clorofenil)-1-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-3-il]acetico
[Quim. 126]
imagen125
A una solucion en EtOH (4 mL) del compuesto (140 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C07, se le anadio una solucion acuosa de NaOH (2,5 M, 4 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de dejar que la mezcla de reaccion se enfriara, se anadio acido clorhidrico (1 M) y despues de un ajuste a pH 4, se anadio EtOAc para separar la capa organica. La capa organica resultante se lavo con Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo (148 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 339 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C09: Smtesis de 2-[4-(3-clorofenil)-1-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-3-il]-N-(propan-2-
il)acetamida
[Quim. 127]
imagen126
A una solution en THF (4 mL) del compuesto (148 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C08, HOBt • H2O (100 mg) e isopropilamina (0,06 mL), se le anadio EDCHCl (130 mg) bajo una corriente de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues de anadir ChCI3 a la mezcla de reaction, esta se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante 5 se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 50 g; fase movil: n-hexano/EtOAc = 50/50 - 20/80; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (130 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 380 ([M + H]+).
10
•Ejemplo de Referencia P-C10: Smtesis de 2-{4-(3-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 128]
imagen127
15 Partiendo del Ejemplo de Referencia P-C09 (130 mg), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (120 mg en forma de un solido de color amarillo palido). EM (ESI pos.) m/z: 398 ([M + H]+).
20
Ejemplo de Referencia P-C11: Smtesis de (2E)-1-(4-bromofenil)-2-[1-(3-clorofenil)etiliden]hidrazina
[Quim. 129]
imagen128
A una suspension en EtOH (18 mL) de 1-etanona (3-clorofenil) (1,0 g) e hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina (1,6 25 g), se le anadio acido acetico (0,36 mL) y la mezcla se agito a una externa temperatura de 100°C durante 3 horas.
Despues de la adicion de EtoAc a la mezcla de reaccion, se neutralizo con una solucion acuosa de NaHCO3 y con posterioridad se separo la capa organica. La capa organica resultante se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y la capa organica se separo. Despues de secar la capa organica resultante sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el 30 compuesto del trtulo (3,0 g en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI neg.) m/z: 323 ([M]+).
•Ejemplo de Referencia P-C12: Smtesis de 1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehido 35 [Quim. 130]
imagen129
A una solucion en DMF (3 mL) de oxicloruro de fosforo (1,8 mL), se le anadio una solucion en DMF (6 mL) del compuesto (2,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C11 enfriando con hielo y la mezcla se agito a una 40 temperatura externa de 80°C durante 3 horas. Despues de enfriar con hielo, se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una solucion acuosa saturada de NaHcO3 y el solido que precipito se recupero mediante filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (2,3 g en forma de un solido de color pardo palido).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 7,42-7,48 (2 H, m), 7,63-7,67 (2 H, m), 7,67-7,71 (2 H, m), 7,72-7,77 (1 H, m), 7,85-7,89 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 10,05 (1 H, s).
•Ejemplo de Referencia P-C13: Smtesis de [1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]metanol
5
10
15
20
25
30
35
imagen130
A una solution en MeOH (32 mL) del compuesto (2,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C12, se le anadio NaBH4 (540 mg) en pequenas porciones enfriando con hielo y la mezcla se agito con posterioridad a temperatura ambiente durante una hora. Despues de la adicion de acido clor^drico (2 M, 60 mL) a la mezcla de reaction, el MeOH se separo mediante destilacion a presion reducida. Despues de extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa organica resultante se lavo con Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (2,4 g en forma de un producto amorfo de color pardo).
EM (ESI pos.) m/z: 363 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C14: Smtesis de 1-(4-bromofenil)-4-(clorometil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol
[Quim. 132]
imagen131
A una solucion en CHCl3 (32 mL) del compuesto (2,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C13, se le anadio cloruro de tionilo (0,92 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo (2,5 g en forma de un producto amorfo de color pardo).
EM (ESI pos.) m/z: 381 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C15: Smtesis de [1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo
[Quim. 133]
imagen132
Partiendo del compuesto (2,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C14, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C06 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,5 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 372 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C16: Smtesis de acido [1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetico
[Quim. 134]
imagen133
A una solution en dioxano (16 mL) del compuesto (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C15, se le anadio acido clor^drico (6 M, 8 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 48 horas. Despues del suministro adicional de una solucion de Hcl-dioxano (4 M, 8 mL), la mezcla se calento a reflujo durante 72 horas. A la mezcla de reaction, se le anadio EtOAc y la capa organica se separo; con posterioridad, la capa organica se lavo con agua y Salmuera y 5 se seco sobre MgsO4; despues de eso, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (1,6 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI neg.) m/z: 389 ([M-H]).
10
•Ejemplo de Referencia P-C17: Smtesis de 2-[1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 135]
imagen134
Partiendo del compuesto (1,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C16, se aplico el mismo procedimiento que 15 en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,1 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 432 ([M + H]+).
20
•Ejemplo de Referencia P-C18: Smtesis de 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 136]
imagen135
Partiendo del compuesto (1,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C17, se aplico el mismo procedimiento que 25 en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,4 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 380 ([M + H]+).
30
•Ejemplo de Referencia PC 19: Smtesis de 2-{3-(3-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirazol-4-il-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 137]
imagen136
Partiendo del compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C18, se aplico el mismo procedimiento que 35 en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (1,1 g en forma de un producto amorfo de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 420 ([M + Na]+).
•Ejemplo de Referencia P-C20: Smtesis de 1-(4-metoxifenil)prop-2-in-1-ona 40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen137
A una solution en CHCl3 (160 mL) de 1-(4-metoxifenil)prop-2-in-1-ol (12 g), se le anadio dioxido de manganeso (85 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La materia insoluble se elimino mediante filtration a traves de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentro a presion reducida; despues de eso, el residuo resultante se lavo con n-hexano bajo agitation para proporcionar el compuesto del trtulo (7,8 g en forma de un solido de color amarillo).
EM (ESI pos.) m/z: 161 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C21: Smtesis de 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
[Quim. 139]
imagen138
A una suspension en MeOH (120 mL) del compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C19 e hidrocloruro de (3-clorofenil)hidrazina (3,4 g), se le anadio acido clorhidrico conc. (1,8 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 26 horas, despues se agito a una temperatura externa de 6o°C durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaction a presion reducida, se anadio EtOAc al residuo resultante y la mezcla se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4 el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida; despues de eso, el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 50 g; fase movil: n-hexano/EtOAc = 100/0 - 85/15; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (2,8 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 285 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C22: Smtesis de acido 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxflico
[Quim. 140]
imagen139
A una solucion en THF (40 mL) de diisopropilamina (870 mg), se le anadio gota a gota n-BuLi 2,6 M (3,3 mL) en hexano enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues de enfriarla mezcla de reaccion a -60°C, se anadio una solucion en THF (10 mL) del compuesto (2,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C21 y la mezcla se agito durante 30 minutos. A una mezcla de hielo seco con Et2O, se le anadio la mezcla de reaccion gota a gota a traves de una canula y la mezcla se agito durante la noche. Despues de anadir agua y EtOAc a la mezcla de reaccion, esta se sometio a extradition con una solucion acuosa 1 M de NaOH. La capa acuosa resultante se ajusto a pH = 4 con acido clorhidrico 1 M y se sometio a extraction con EtOAc. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (1,2 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 329 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C23: Smtesis de acido [1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]acetico
5
10
15
20
25
30
35
imagen140
A una suspension en CHCI3 (45 mL) del compuesto (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C22, se le anadieron cloruro de oxalilo (0,78 mL) y DMF (una gota) en un bano de hielo y la mezcla se agito durante una hora. Despues de concentrar la mezcla de reaction, se anadio al residuo resultante una mezcla Kquida de THF/MeCN (1/1; v/v, 45 mL) y a 0°C, tambien se anadio TMSCH2N2 (solution en Et2O de 2 moles/L, 4,5 mL) y la mezcla se agito durante una hora. Despues de concentrar la mezcla agitada, se anadio una mezcla liquida de 1,4-dioxano/agua (1/1; v/v, 45 mL) y despues de la adicion de acetato de plata (230 mg), la mezcla se agito a 60°C durante una hora. Despues de concentrar la mezcla agitada, se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. Despues de filtrar la mezcla de reaccion a traves de Celite (marca registrada), el producto filtrado se diluyo anadiendo EtOAc; despues de eso, la capa organica se lavo con agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (1,6 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 343 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C24: Smtesis de 2-[1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 142]
imagen141
Partiendo del compuesto (1,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C23, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del trtulo (780 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 384 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C25: Smtesis de 2-[1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 143]
imagen142
Partiendo del compuesto (780 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C24, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A27 para proporcionar el compuesto del trtulo (750 mg en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 370 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C26: Smtesis de trifluorometanosulfonato de 4-{1-(3-clorofenil)-5-[2-oxo-2-(propan-2- ilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenilo
5
10
15
20
25
30
35
imagen143
Partiendo del compuesto (750 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C25, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C04 para proporcionar el compuesto del titulo (270 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 502 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C27: il)acetamida
Smtesis de 2-[1-(3-clorofenil)-3-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N-(propan-2- [Quim. 145]
imagen144
Partiendo del compuesto (270 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C26, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del titulo (75 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 380 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C28: Smtesis de 2-{1-(3-clorofenil)-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 146]
imagen145
Partiendo del compuesto (75 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C27, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del titulo (79 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 398 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C29: Smtesis de (2E)-1-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ona
[Quim. 147]
imagen146
A una solucion en MeOH (125 mL) de 3-clorobenzaldehido (3,0 g) y 1-(4-bromofenil)etanona (4,5 g), se le anadio metoxido de sodio (1,2 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. A la mezcla de reaccion, se le anadio acido clorhidrico diluido (0,5 M, 125 mL) y el solido que precipito se recupero mediante filtration y se seco para proporcionar el compuesto del titulo (6,8 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 321 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C30: Smtesis de [3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen147
Una solution en EtOH (70 mL) del compuesto (4,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C29 e hidrocloruro de acetato de etil-2-hidrazinilo (2,2 g) se calento a reflujo durante 4 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaction a presion reducida, se agito a una temperatura externa de 60°C durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se anadio EtOAc al residuo resultante y la mezcla se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (5,7 g en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 421 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C31: Smtesis de [3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo
[Quim. 149]
imagen148
A una solucion en tolueno (130 mL) del compuesto (5,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C30, se le anadio 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (5,2 g) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 100°C durante una hora. Despues de filtrar la mezcla de reaccion, el producto filtrado se diluyo anadiendo EtOAc y se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida; despues de eso, el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice en etapas sucesivas (Cartucho SNAP KP-NH; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v, y Cartucho SNAP HP-Sil 50 g; fase movil: n-hexano/EtOAc = 80/20 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del tUulo (3,6 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 419 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C32: Smtesis de acido [3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]acetico
[Quim. 150]
imagen149
A una solucion en THF (40 mL) del compuesto (3,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C31, se le anadio una solucion acuosa de NaOH (2,5 M, 8 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion, se le anadio acido clorhidrico (2,0 M) para el ajuste a pH 4 y la extraction se realizo con EtOAc. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (3,3 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 391 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C33: Smtesis de 2-[3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen150
Partiendo del compuesto (3,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C32, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del tUulo (3,1 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 432 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C34: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-3-(4-etenilfenil)-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 152]
imagen151
Partiendo del compuesto (3,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C33, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,3 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 380 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C35: Smtesis de 2-{5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirazol-1-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 153]
imagen152
Partiendo del compuesto (1,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C34, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,4 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 398 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C36: Smtesis de 4-bromo-N-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]benzamida
[Quim. 154]
A una solution en CHCh (24 mL) de hidrocloruro de 2-aminol-(3-clorofenil)etanona (2,0 g), se le anadieron una solution acuosa saturada de NaHCO3 (48 mL) y cloruro de 4-bromobenzoilo (3,2 g) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 2 horas. La capa organica se separo y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo (3,2 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 352 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C37: Smtesis de 3-[(4-bromobenzoil)amino]-4-(3-clorofenil)-4-oxobutanoato de etilo
imagen153
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen154
A una solution en DMF (10 mL) del compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C36, se le anadio hidruro de sodio (160 mg) a -50°C y la mezcla se agito durante 30 minutos; con posterioridad, se anadio ester etflico del acido 2-bromoacetico (0,39 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos enfriando con hielo. Despues de anadir agua a la mezcla de reaction, esta se diluyo anadiendo EtOAc. La capa organica se separo y con posterioridad se lavo con Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida; el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice en etapas sucesivas (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc/CHCl3= 80/20/3 - 70/30/3; v/v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (460 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 438 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C38: Smtesis de [2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]acetato de etilo
[Quim. 156]
imagen155
A una solucion en DMF (10 mL) del compuesto (460 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C37, se le anadio oxicloruro de fosforo (0,39 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se anadio a una mezcla de EtOAc y agua helada. La capa organica se separo y con posterioridad se lavo con Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (441 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 420 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C39: Smtesis de acido [2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]acetico
[Quim. 157]
imagen156
Partiendo del compuesto (3,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C38, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C32 para proporcionar el compuesto del trtulo (3,0 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 392 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C40: Smtesis de 2-[2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen157
Partiendo del compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C39, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del tUulo (2,3 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 433 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C41: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-2-(4-etenilfenil)-1,3-oxazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 159]
imagen158
Partiendo del compuesto (2,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C40, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,3 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 381 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C42: Smtesis de 2-{5-(3-clorofenil)-2-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 160]
imagen159
Partiendo del compuesto (1,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C41, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,3 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 399 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C43: Smtesis de 4-(3-clorofenil)-4-hidroxibut-2-inoato de metilo
[Quim. 161]
Cl,
imagen160
A una solution en THF (100 mL) de propargilato de metilo (3,6 g) se le anadio n-BuLi (2,7 M, 16 mL) a -78°C y despues de agitar la mezcla durante 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion en THF (20 mL) de 3- clorobenzaldehido (4,0 g). Despues de agitar durante 1 hora, se anadio acido acetico (20 mL) y la mezcla de reaction se lavo con posterioridad con agua. Despues de extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa organica combinada se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida; el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del tUulo (4,6 g en forma de un aceite
5
10
15
20
25
30
35
40
de color rojo palido).
RMN H1 (600 MHz, CHCl-d) 5 (ppm); 2,43-2,52 (1 H, m) 3,79 (3 H, s) 5,55 (1 H, d, J = 6,4 Hz) 7,29-7,35 (2 H, m) 7,36-7,42 (1 H, m) 7,47-7,57 ( 1 H, m).
•Ejemplo de Referencia P-C44: Smtesis de [4-(3-clorofenil)-2-(4-yodofenil)-1,3-oxazol-5-il]acetato de metilo
[Quim. 162]
imagen161
A una mezcla del compuesto (4,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C43 y 4-yodobenzonitrilo (4,5 g), se le anadio acido sulfurico conc. (2,1 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la adicion de CHCl3 a la mezcla de reaction, esta se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida; el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 95/5 - 80/20; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (2,3 g en forma de un rojo palido petroleo).
EM (ESI pos.) m/z: 454 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C45: Smtesis de acido [4-(3-clorofenil)-2-(4-yodofenil)-1,3-oxazol-5-il]acetico
[Quim. 163]
imagen162
Partiendo del compuesto (3,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C44, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C32 para proporcionar el compuesto del tUulo (3,3 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 440 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C46: Smtesis de 3-clorofenil)-2-(4-yodofenil)-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 164]
imagen163
Partiendo del compuesto (3,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C45, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del trtulo (3,1 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia il)acetamida
P-C47: Smtesis de 2-[4-(3-clorofenil)-2-(4-etenilfenil)-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-
[Quim. 165]
imagen164
•Ejemplo de Referencia P-C48: Smtesis de acido 2-{4-(3-clorofenil)-2-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 166]
imagen165
10
Partiendo del compuesto (1,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C47, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,7 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 399 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C49: Smtesis de 3-cloro-3-(3-clorofenil)-2-oxopropanoato de metilo
15
[Quim. 167]
Ci o
imagen166
A una solution en terc-butil metil eter (70 mL) de 3-clorobenzaldehido (10 g) y 3,3-dicloro-2-oxopropanoato de metilo (9,6 mL), se le anadio metoxido de sodio (4,8 g) enfriando con hielo y la mezcla se agito a 70°C durante 17 horas. 20 Despues de la adicion de EtOAc a la mezcla de reaction, esta se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (18 g en forma de un aceite marron).
EM (ESI neg.) m/z: 245 ([M-H]).
25 •Ejemplo de Referencia P-C50: Smtesis de 2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
[Quim. 168]
imagen167
30 A una solucion de MeOH (150 mL) del compuesto (7,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C49, se le anadio 4-bromobenzotioamida (6,1 g) y la mezcla se agito a 70°C durante 2 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, el solido que precipito se recupero mediante filtracion para proporcionar el compuesto del trtulo (4,9 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 408 ([M + H]+).
35
•Ejemplo de Referencia P-C51: Smtesis de acido 2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxflico
[Quim. 169]
imagen168
10
15
20
25
30
35
•Ejemplo de Referencia P-C52: Smtesis de acido [2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]acetico
[Quim. 170]
imagen169
Partiendo del compuesto (210 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C51, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C23 para proporcionar el compuesto del trtulo (220 mg en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 408 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C53: Smtesis de 2-[2-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 171]
imagen170
Partiendo del compuesto (220 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C52, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del trtulo (85 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 449 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C54: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-2-(4-etenilfenil)-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 172]
imagen171
Partiendo del compuesto (1,9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C53, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (820 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 397 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C55: Smtesis de 2-{5-(3-clorofenil)-2-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 173]
imagen172
•Ejemplo de Referenda P-C56: Smtesis de 2-(3-bromofenil)-5-(3-clorofenil)tiazol-4-carboxilato de metilo
10
15
20
25
30
35
[Quim. 174]
imagen173
Partiendo del compuesto (7,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C49 y 3-bromobenzotioamida (4,9 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C50 para proporcionar el compuesto del trtulo (4,1 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 408 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C57: Smtesis de acido 2-(3-bromofenil)-5-(3-clorofenil)tiazol-4-carboxflico
[Quim. 175]
imagen174
Partiendo del compuesto (4,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C56, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C32 para proporcionar el compuesto del tUulo (3,9 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 394 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C58: Smtesis de acido 2-(2-(3-bromofenil)-5-(3-clorofenil)tiazol-4-il)acetico
[Quim. 176]
imagen175
Partiendo del compuesto (3,9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C57, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C23 para proporcionar el compuesto del tUulo (4,1 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 408 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C59: Smtesis de 2-(2-(3-bromofenil)-5-(3-clorofenil)tiazol-4-il)-N-isopropilacetamida
[Quim. 177]
imagen176
Partiendo del compuesto (4,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C58, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del tUulo (2,3 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 449 ([M + H)+).
•Ejemplo de Referencia P-C60: Smtesis de 2-(5-(3-clorofenil)-2-(3-vinilfenil)tiazol-4-il)-N-isopropilacetamida
74
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen177
Partiendo del compuesto (2,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C59, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (650 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 397 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C61: Smtesis de 2-(5-(3-clorofenil)-2-(3-(2-hidroxietil)fenil)tiazol-4-il)-N-isopropilacetamida
[Quim. 179]
imagen178
Partiendo del compuesto (650 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C60, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del tUulo (660 mg en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 415 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C62: Smtesis de 4-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)anilina
[Quim. 180]
imagen179
A una solution en DMF (15 mL) de 2-(4-aminofenil)etanol (1,0 g) y iPr2NEt (1,5 mL), se le anadio terc- butil(cloro)difenilsilano (2,1 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues de la adicion de EtOAc a la mezcla de reaction, esta se lavo con agua y Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida; el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (2,1 g en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 376 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C63: Smtesis de 3-bromo-[4-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
[Quim. 181]
imagen180
A una solucion en acido acetico (45 mL) del compuesto (5,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C62, se le anadio 3-bromofuran-2,5-diona (2,6 g) y la mezcla se agito a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 95/5 - 85/15; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (4,5 g en forma de un aceite de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 534, 536 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C64: Smtesis de tributil(3-clorofenil)estannano
5
10
15
20
25
30
35
40
Cl
SnBu3
A una solution en THF (0,5 M, 30 mL) de bromuro de (3-clorofenil)magnesio, se le anadio cloruro de tributilestano (4,3 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reaction, se le anadieron una solucion de cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc y la capa organica se separo. Despues de secar la capa organica resultante sobre MgSO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida; el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano) para proporcionar el compuesto del fitulo (5,6 g en forma de un aceite incoloroV
RMN H1 (600 MHz, CHCl-d) 5 (ppm); 0,82-0,92 (34 H, m), 0,97-1,13 (24 H, m), 1,32 (24 H, dq, J = 14,7, 7,4 Hz), 1,43-1,63 (27 H, m), 7,20-7,27 (12 H, m), 7,28-7,32 (3 H, m), 7,39 (3 H, d, J = 2,1 Hz)
•Ejemplo de Referencia P-C65: Smtesis de 1-[4-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-3-(3-clorofenil)-1H-pirrol-2,5- diona
[Quim. 183]
imagen181
A una solucion en dioxano (18 mL) del compuesto (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C63 y el compuesto (2,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C64, se le anadio Pd(PPh3)4 (430 mg) y la mezcla se agito a 100°C durante 17 horas. Despues de filtrar la mezcla de reaccion a traves de Celite (marca registrada), el producto filtrado se diluyo con EtOAc anadido; con posterioridad, la capa organica se lavo con agua y Salmuera y se seco sobre MgSO4; el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,0 g en forma de un aceite de color rojo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 588 ([M + Na]+).
•Ejemplo de Referencia P-C66: Smtesis de 1-[4-(2-{[terc-butil(difenil)silil)oxi}etil)fenil)-3-cloro-4-(3-clorofenil)-1H- pirrolo-2,5-diona
[Quim. 184]
imagen182
A una solucion en cloruro de tionilo (8,0 mL) del compuesto (900 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C65, se le anadio piridina (0,26 mL) y la mezcla se agito a 60°C durante una hora. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se anadio tolueno y la materia insoluble se separo mediante filtracion, concentrandose el producto filtrado resultante a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 80/20; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (630 mg en forma de un amarillo palido producto amorfo).
EM (ESI pos.) m/z: 622 ([M + Na]+).
•Ejemplo de Referencia P-C67: Smtesis de {1-[4-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5- dihidro-1H-pirrol-3-il}propanodioato de di-terc-butilo
[Quim. 185]
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen183
A una solution en THF (5,0 mL) de malonato de di-terc-butilo (480 mg), se le anadio hidruro de sodio (88 mg) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 30 minutos; con posterioridad, se anadio gota a gota una solucion en THF (5,0 mL) del compuesto (630 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C66. Despues de 1 hr de agitation a temperatura ambiente, se anadieron CHCh y agua a la mezcla de reaction. La capa organica se separo y se seco sobre MgSO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil; fase movil: n-hexano/EtOAc = 90/10 - 80/20; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (770 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI neg.) m/z: 778 ([M-H]).
•Ejemplo de Referencia P-C68: Smtesis de acido {4-(3-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H- pirrol-3-il}acetico
[Quim. 186]
imagen184
A una solucion en CHCh (4,50 mL) del compuesto (669 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C67, se le anadio acido trifluoroacetico (4,50 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un producto bruto (535 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 386 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C69: Smtesis pirrol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida
de acido 2-{4-(3-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-
[Quim. 187]
imagen185
Partiendo del compuesto (49 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C68, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-C09 para proporcionar el compuesto del trtulo (16 mg en forma de un aceite de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 427 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C70: Smtesis de 2-((4-bromofenil)amino]-1-(3-clorofenil)etanona
[Quim. 188]
imagen186
Una suspension en MeCN (30 mL) de bromuro de 3-clorofenacilo (3,0 g), 4-bromoanilina (2,2 g) y NaHCO3 (1,1 g) se agito primero a temperatura ambiente durante 14 horas, a continuation, a una temperatura externa de 60°C durante 4 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla de reaccion, se anadieron agua y EtOAc para la separation de fases, seguido de lavado con Salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y la capa organica se seco sobre
5
10
15
20
25
30
35
40
Na2SO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. A los solidos resultantes, se les anadio n-hexano y la mezcla se agito a una temperatura externa de 60°C durante una hora. Despues de dejar enfriar la mezcla, los solidos se recuperaron mediante filtracion y se secaron para proporcionar el compuesto del trtulo (3,5 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 324, 326 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C71: Smtesis de 1-(4-bromofenil)-4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
[Quim. 189]
imagen187
Al compuesto (4,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C70 y cianuro de potasio (17 g), se les anadio acido acetico (115 mL) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 60°C durante 2 horas. Despues de dejar la mezcla de reaction se enfriara, se anadio agua y los solidos resultantes se recuperaron mediante filtracion y se secaron para proporcionar el compuesto del tUulo (4,8 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 351 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C72: Smtesis de 2-[3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 190]
imagen188
Partiendo del compuesto (1,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C71, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,7 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 448, 450 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C73: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-3-(4-etenilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
imagen189
Partiendo del compuesto (1,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C72, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (0,69 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 396 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C74: Smtesis de 2-{5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol- 1 -il}-N-(propan-2-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen190
Partiendo del compuesto (0,69 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C73, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (0,24 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 414 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C75: Smtesis de (1E)-1-(3-clorofenil)-1-(hidroxiimino)propan-2-ona
[Quim. 193]
imagen191
A una solution de 3-clorofenilacetona (5,0 g) en EtOH (100 mL), se le anadio una solution de etoxido de sodio-EtOH 20% (14 mL) y enfriando con hielo, se anadio gradualmente nitrito de isoamilo (5,9 mL) y la mezcla de se agito durante 2 horas enfriando con hielo. A la mezcla de reaction, se le anadieron eter dietflico y agua para la separation de fases. Despues de ajustar la capa acuosa a aproximadamente pH 3 con acido clorhidrico acuoso 1 M, se realizo la extraction con EtOAc, seguido de lavado con Salmuera. Despues de secar la capa organica sobre Na2SO4, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Cartucho SNAP KP-NH 55 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 100/0 - 95/5; v/v) para proporcionar el compuesto del tUulo (4,2 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI neg.) m/z: 196 ([M-H]).
•Ejemplo de Referencia P-C76: Smtesis de 1,3,5-tris(4-bromofenil)-1,3,5-triazinano
[Quim. 194]
imagen192
A 4-bromoanilina (5,0 g) y paraformaldehido (1,2 g), se le anadio tolueno (50 mL) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 110°C durante 2 horas. Despues de dejar la mezcla de reaccion para enfriar, se concentro a presion reducida. Despues de anadir EtOAc y calentar a reflujo durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se dejo enfriar y los solidos resultantes se recuperaron mediante filtracion y se secaron para proporcionar el compuesto del tUulo (1,8 g en forma de un solido incoloro). Las aguas madre se concentraron a presion reducida y despues de la adicion de una mezcla disolvente de hexano/EtOAc (6/1; v/v), la mezcla se agito a 60°C durante 30 minutos; despues de eso, la mezcla de reaccion se dejo enfriar y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solidos resultantes se recuperaron mediante filtracion y se secaron para proporcionar el compuesto del trtulo (2,2 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 550, 552 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C77: Smtesis de 1-(4-bromofenil)-4-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
imagen193
Al compuesto (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C75 as^ como al compuesto (1,9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C76, se le anadio EtOH (60 mL) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 100°C durante 16 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, esta se concentro a presion reducida y se anadio EtOH (15 mL), seguido de agitation de la mezcla a una temperatura externa de 100°C durante 30 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, los solidos resultantes se recuperaron mediante filtration, se lavaron con EtOH frio, y se secaron para proporcionar el compuesto del trtulo (1,4 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 363 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C78: Smtesis de 2-[3-(4-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol- 1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 196]
imagen194
Partiendo del compuesto (0,70 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C77, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A02 para proporcionar el compuesto del trtulo (0,94 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 462, 464 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C79: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-3-(4-etenilfenil)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol- 1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 197]
imagen195
Partiendo del compuesto (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C78, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (0,29 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 410 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C80: Smtesis de 2-{5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazol-1-il}-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 198]
imagen196
Partiendo del compuesto (0,29 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C79, se aplico el mismo procedimiento
80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del fitulo (0,11 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 428 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C81: Smtesis de 4-bromo-N'-(3-clorofenil)benzohidrazida
[Quim. 199]
imagen197
A una solution en CHCl3 (80 mL) de hidrocloruro de (3-clorofenil)hidrazina (5,0 g) y Et3N (8,6 mL), se le anadio una suspension (40 mL) en CHCl3 de cloruro de 4-bromobenzoilo (6,1 g) en un bano de hielo y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaction, se le anadieron agua (100 mL) y una solucion acuosa saturada de NaHcO3 (30 mL) en un bano de hielo y despues de separar la capa organica, la capa acuosa se extrajo dos veces con CHCl3. Las capas organicas se combinaron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se lavo con IPE (80 mL) con agitation y se recupero mediante filtration para proporcionar el compuesto del fitulo (6,3 g en forma de un solido de color rosa palido).
EM (ESI pos.) m/z: 327 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C82: Smtesis de cloruro de 4-bromo-N-(3-clorofenil)bencenocarbohidrazonoilo
[Quim. 200]
imagen198
A una suspension en MeCN (40 mL) del compuesto (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-Cs1, se le anadieron trifenilfosfina (1,9 g) y tetracloruro de carbono (1,1 g) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de calentar la mezcla de reaccion a 40°C, se dejo enfriar y despues de la adicion de trifenilfosfina (1,6 g) y tetracloruro de carbono (0,6 mL), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 50 g; fase movil: n-hexano/EtOAc = 95/5 - 80/20; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,9 g en forma de un solido incoloro).
EM (ESI neg.) m/z: 341, 343 ([M-H]-).
•Ejemplo de Referencia P-C83: Smtesis de 2-[3-(4-bromofenil)-1-(3-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 201]
imagen199
A una suspension en MeCN (55 mL) del compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-Cs2, se le anadieron Et3N (1,1 mL) y 3-amino-N-(propan-2-il)propanamida (0,64 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues de anadir MeCN (50 mL) y carbonato de plata (1,3 g) al residuo resultante, la mezcla se agito con luz apantallada, primero a 50°C durante 4 horas, a continuation a 60°C durante 4 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio carbonato de plata (0,44 g) y la mezcla se agito a 60°C durante 4 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla de reaccion, esta se concentro a presion reducida; con posterioridad, el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 25 g; fase movil: n-hexano/EtOAc = 88/12- 0/100; v/v) y el compuesto resultante se lavo con IPE; los solidos se recuperaron mediante filtracion para proporcionar el compuesto del fitulo (990 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 433 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 202]
imagen200
Partiendo del compuesto (282 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C83, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A03 para proporcionar el compuesto del trtulo (65 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 381 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-C85: Smtesis de 2-{1-(3-clorofenil)-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 203]
imagen201
Partiendo del compuesto (65 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-C84, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-A04 para proporcionar el compuesto del trtulo (57 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 399 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D01: Smtesis de 1-fluoro-4-isocianato-2-metoxibenceno
[Quim. 204]
imagen202
A una solution en tolueno (60 mL) de 4-fluoro3-metoxianilina (3,0 g), se le anadio trifosgeno (4,5 g) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante la noche a 110°C. La mezcla de reaction se concentro para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un producto bruto (aceite de color purpura oscuro).
•Ejemplo de Referencia P-D02: etilo
Smtesis de 3-{2-[(4-fluoro-3-metoxifenil)carbamoil]hidrazinilo}-3-oxopropanoato de [Quim. 205]
H i^j O O
pAj I H
A una solucion en THF (80 mL) de 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (3,2 g), se le anadio el producto bruto (3,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D01 enfriando con hielo y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 100 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 99/1 - 80/20; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (3,8 g en forma de un solido purpura palido).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,12-1,22 (3 H, m) 3,27-3,32 (4 H, m) 3,75 (3 H, s) 4,2-4,14 (2 H, m) 6,826,95 (1 H, m) 7,05 (1 H, dd, J = 11,4, 8,9 Hz) 7,30 (1 H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz) 8,22 (1 H, s ancho), 8,64 (1 H, s ancho). 9,87 (1 H, s ancho).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 206]
HO.
/
xf
N
")MH
Una solution 3,0 M en NaOH acuoso (30 mL) del compuesto (3,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D02 se agito a 120°C durante 3 d^as. Despues de dejar la mezcla de reaction se enfriara,. Se anadio acido clorhidrico conc para un ajuste a pH = 1 y la mezcla se agito a 0°C durante una hora. Los solidos resultantes se recuperaron mediante filtration, se lavaron con agua y con posterioridad se secaron para proporcionar el compuesto del fitulo (2,9 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 268 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D04: Smtesis de 2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 207]
imagen203
A una suspension en DMF (8 mL) del compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D03, se le anadieron HOBt • H2O (590 mg) y EDC • HCl (740 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 15 minutos. Despues de la adicion de isopropilamina (0,60 mL) a la misma, la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 3 horas. Despues de dejar la mezcla de reaccion se enfriara, se anadieron agua y CHCl3 enfriando con hielo y la capa organica se separo con posterioridad. La capa organica resultante se filtro con un Separador de Fases y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 25 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 99/1 - 85/15; v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (400 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 309 ([M + H]+).
• Ejemplo de Referencia P-D05: Smtesis de N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]acetamida
[Quim. 208]
imagen204
Una mezcla del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D03, terc-butilamina (0,08 mL), HATU (210 mg), iPr2NEt (0,13 mL) y THF (1,5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reaccion, se le anadieron una solucion saturada acuosa de cloruro de amonio (20 mL) y CHCl3 para la separation de fases; con posterioridad, la capa acuosa se extrajo con CHCl3 (20 ml x 3 veces). La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 y, con posterioridad, el desecante se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho sNaP KP-Sil; fase movil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 a 95/5/0,5; v/v/v) para proporcionar el compuesto del fitulo (65 mg en forma de un producto amorfo de color purpura palido).
EM (ESI pos.) m/z: 323 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D06: Smtesis de 3-{2-[(3-clorofenil)carbamoil]hidrazinil}-3-oxopropanoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
c,xy'
[Quim. 209]
....00
¥
Partiendo de 1-cloro-3-isocianatobenceno (5,0 mL) y 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (6,0 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D02 para proporcionar el compuesto del trtulo (12 g en forma de un solido de color pardo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 300 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D07: Smtesis de acido [4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetico
[Quim. 210]
imagen205
Partiendo del compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D06, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D03 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,2 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 254 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D08: Smtesis de 2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 211]
imagen206
Partiendo del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D07, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D04 para proporcionar el compuesto del tUulo (960 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 295 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D09: Smtesis de N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]acetamida
[Quim. 212]
imagen207
Una mezcla del compuesto (400 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D07, terc-butilamina (0,26 mL), HATU (900 mg), iPr2NEt (0,81 mL) y DMF (10 mL) se agito durante la noche a temperatura ambiente y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 5 dias. Despues de anadir acido clorhidrico 1 M (40 mL) y EtOAc (20 mL) para la separation de fases, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 5 veces). La capa organica combinada se lavo con acido clorhidrico 1 M (30 mL), agua (30 mL) y Salmuera, seguido por concentration a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 25 g; fase movil: CHCh/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v) y los solidos resultantes se lavaron con una mezcla disolvente de EtOAc y n- hexano (EtOAc/n-hexano = 1/1; v/v) bajo agitation y se recuperaron mediante filtration para proporcionar el
10
15
20
25
30
compuesto del trtulo (310 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 309 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D10: Smtesis de 3-{2-[(3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil]hidrazinil}-3-oxopropanoato de etilo
[Quim. 213]
imagen208
Partiendo de 2-cloro-1-fluoro-4-isocianatobenceno (11 g) y 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (9,4 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D02 para proporcionar el compuesto del trtulo (15 g en forma de un solido incoloro).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,16 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 (2 H, s), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,17 - 7,46 (2 H, m), 7,63 - 7,84 (1 H, m), 8,39 (1 H, s ancho), 8,84, (1 H, s ancho), 9,90 (1 H, s ancho).
•Ejemplo de Referencia P-D11: Smtesis de acido [4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il-] acetico
[Quim. 214]
imagen209
Una solution acuosa 3,0 M de NaOH (14 mL) del compuesto (650 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D10 se agito a 120°C durante 2 horas. Despues de dejar la mezcla de reaction se enfriara, se lavo con Et2O. A la capa acuosa, se anadio acido clorhidrico conc. para un ajuste a pH = 1 y la mezcla se agito despues a 0°C durante 30 minutos. Los solidos resultantes se recuperaron mediante filtration, se lavaron con agua y con posterioridad se secaron para proporcionar el compuesto del tUulo (400 mg en forma de un solido de color naranja palido).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 3,60 (2 H, s), 7,36-7,45 (1 H, m), 7,56 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 6,6, 2,9 Hz), 11,87 (1 H, s), 12,52-12,89 (1 H, m)
•Ejemplo de Referencia P-D12: Smtesis de 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 215]
imagen210
Partiendo del compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D07, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D04 para proporcionar el compuesto del tUulo (2,5 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 313 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D13: Smtesis de N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol 3-il]acetamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen211
Partiendo del compuesto (1,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referenda P-D07, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D05 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,3 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 327 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D14: Smtesis de 3-{2-[(3-metoxifenil)carbamoil]hidrazinil}-3-oxopropanoato de etilo
[Quim. 217]
imagen212
Partiendo de 1-isocianato-3-metoxibenceno (5,0 g) y 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (4,4 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D02 para proporcionar el compuesto del tUulo (8,5 g en forma de un incoloro producto amorfo).
EM (ESI pos.) m/z: 296 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D15: Smtesis de acido [4-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetico
[Quim. 218]
imagen213
Partiendo del compuesto (8,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D14, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D03 para proporcionar el compuesto del tUulo (3,8 g en forma de un solido de color amarillo palido).
EM (ESI pos.) m/z: 250 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D16: Smtesis de 2-[4-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 219]
imagen214
Partiendo del compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D15, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D04 para proporcionar el compuesto del tUulo (720 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 291 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
[Quim. 220]
imagen215
Partiendo del compuesto (400 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D15, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D09 para proporcionar el compuesto del tUulo (370 mg en forma de un producto amorfo incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 305 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D18: Smtesis de 3-oxo-3-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}hidrazinil)propanoato de etilo
[Quim. 221]
O O
Y
Partiendo de 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno (5,0 g) y 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (3,9 g), se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D02 para proporcionar el compuesto del tUulo (7,0 g en forma de un producto amorfo incoloro).
•Ejemplo de Referencia P-D19: Smtesis de acido {5-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il}acetico
[Quim. 22]
imagen216
Partiendo del compuesto (6,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D06, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D03 para proporcionar el compuesto del tUulo (1,5 g en forma de un solido incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 288 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D20: Smtesis de 2-{5-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il}-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 223]
imagen217
Partiendo del compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D07, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D04 para proporcionar el compuesto del tUulo (520 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 329 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
•Ejemplo de Referencia P-D21: Smtesis de 2-{4-(3-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il}-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 224]
imagen218
Una suspension en 1,4-dioxano (70 mL) del compuesto (2,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D08, 2-(4- bromofenil)etanol (1,4 mL), yoduro de cobre (1,8 g), fosfato tripotasico (4,0 g) y trans-N,N'-bismetil-1,2- ciclohexanodiamina (1,5 mL) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 4 horas bajo una corriente de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron amomaco acuoso al 20% y CHCl3 para separar la capa organica, extrayendose la capa acuosa con posterioridad dos veces con CHCl3. La capa organica combinada se lavo con agua y amoniaco acuoso al 20% y se seco mas tarde MgSO4; despues de eso, el desecante se separo mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho de Sflice REVELERIS de 80 g; fase movil: n- Hexano/CHCl3/MeOH = 50/50/0 - 0/100/0 - 0/90/10; v/v/v). El producto bruto purificado resultante se lavo con una mezcla disolvente de EtOAcy n-Hexano (EtOAc/n-Hexano = 1/1; v/v) bajo agitation para proporcionar el compuesto del fitulo (2,5 g en forma de un solido de color gris palido).
EM (ESI pos.) m/z: 415 ([M + H]+).
•Ejemplo de Referencia P-D22: Smtesis de 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-(2-hidroxietil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-N-isopropilacetamida
[Quim. 225]
imagen219
Partiendo del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D12, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia P-D21 para proporcionar el compuesto del fitulo (430 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 433 ([M + H]+).
•Ejemplo A-01: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 226]
imagen220
A una solution en CHCl3 (11 mL) del compuesto (533 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A04, se le anadio Et3N (0,28 mL) y despues de la adicion de MsCl (0,12 mL) enfriando con hielo, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y media. Enfriando con hielo, se anadio agua, la extraction se realizo con CHCl3, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante gel de sflice (Oh) cromatografia en columna (fase movil: CHCl3/EtOAc = 70/30; v/v) para producir una forma de mesilo (414 mg en forma de un solido incoloro).
Una mezcla de la forma mesilada obtenida (102 mg), piperidina (0,042 mL), iPr2NEt (0,073 mL) y MeCN (2,0 mL) se sometio a microondas durante una reaction (100°C x 1,5 hr). La mezcla de reaction se purifico mediante cromatografia en columna de fase inversa (fase movil: TFAal 0,1% MeCN/H2O = 10/90 - 90/10; v/v). Las fracciones se neutralizaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajeron con CHCl3 y se filtraron con el
Separador de Fases. El disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (65 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 465 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,51 (2 H, m), 1,60-1,67 (4 H, m), 2,48 (4 H, s 5 ancho), 2,55-2,62 (2 H, m), 2,80-2,87 (2 H, m), 4,9-4,19 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,33-5,40 (1 H, m), 7,23-7,26 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,74-7,78 (2 H, m).
Partiendo del Ejemplo de Referencia P-A04, el Ejemplo de Referencia P-A08 y el Ejemplo de Referencia P-A12, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-01 para sintetizar los siguientes compuestos:
10
•Ejemplo A-02: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 227]
imagen221
15
EM (ESI pos.) m/z: 467 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,59-2,67 (2 H, m), 2,79-2,87 (2 H, m), 3,75 (4 H, s ancho), 4,15 (1 H, dt, J = 7,9, 6,8 Hz), 4,65 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,26 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,48 (3 H, m), 7,65-7,68 (1 H, m), 7,75-7,79 (2 H, m).
20
•Ejemplo A-03: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 228]
imagen222
25
EM (ESI pos.) m/z: 479 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,63-2,66 (4 H, m), 3,34 (4 H, s), 4,11-4,18 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 4,73 (4 H, s), 5,38 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 - 7,23 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H, m), 7,66 - 7,68 (1 H, m), 7,74-7,78 (2 H, m).
30
•Ejemplo A-04: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 229]
imagen223
35
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,61-1,67 (2 H, m), 1,90-1,97 (2 H, m), 2,19-2,27 (2 H, m), 2,58-2,64 (2 H, m), 2,80 - 2,91 (4 H, m), 3,72 (1 H, s ancho), 4,11 - 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,39 (1 H, d, J =
8,3 Hz), 7,23-7,26 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,74-7,78 (2 H, m).
•Ejemplo A-05: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen224
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,59 (3 H, m), 1,77-1,86 (1 H, m), 2,30-2,39 (1 H, m), 2,50-2,67 (5 H, m), 2,78 - 2,84 (2 H, m), 3,84 (1 H, s ancho), 4,11 - 4,19 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,39 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,25 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,66-7,68 (1 H, m), 7,75-7,79 (2 H, m).
•Ejemplo A-06: 2-[2-(3-dorofeniI)-4-{4-[2-(3-hidroxipirroIidin-1-iI)etiI]femI}-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2-iI)acetamida
[Quim. 231]
imagen225
EM (ESI pos.) m/z: 467 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,73-1,80 (1 H, m), 2,16 a 2,24 (1 H, m), 2,32-2,38 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J = 10,1,5,0 Hz), 2,71 - 2,79 (3 H, m), 2,82- 2,88 (2 H, m), 2,94 - 2,99 (1 H, m), 4,11 - 4,19 (1 H, m), 4,33 - 4,37 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,39 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,26 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,65-7,68 (1 H, m), 7,75-7,79 (2 H, m).
•Ejemplo A-07: 2-[2-(3-dorofenil)-4-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-1H-imidazol-l-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 232]
imagen226
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,67-1,75 (1 H, m), 1,98-2,05 (1 H, m), 2,32-2,38 (2 H, m), 2,53-2,58 (1 H, m), 2,67-2,75 (3 H, m), 2,81-2,86 (2 H, m), 2,89-2,95 (1 H, m), 3,53 (1 H, dd, J = 9,9, 4,8 Hz), 3,69 ( 1 H, dd, J = 10,1,4,1 Hz), 4,10- 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,42 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,26 (2 H, m), 7,27 (1 H, s), 7,38-7,46 (3 H, m), 7,65-7,67 (1 H, m), 7,75-7,79 (2 H, m).
•Ejemplo A-08: 2-[2-(3-dorofemI)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-iI)etiI]femI}-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2-
il)acetamida
[Quim. 233]
imagen227
EM (ESI pos.) m/z: 493 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,95 (4 H, m), 2,51-2,57 (2 H, m), 2,78-2,84 (2 H, m), 3,10 (2 H, s ancho), 3,53 (2 H, dd, J = 10,3, 1,7 Hz), 3,74 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 4,11 - 4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,28 (2 H, m), 7,29 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,67 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 7,75-7,79 (2 H, m).
•EjempIo A-09: 2-[2-(4-fIuoro-3-metoxifeniI)-4-{4-[2-(piperidin-1-iI)etiI]feniI}-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2-iI)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen228
EM (ESI pos.) m/z: 479 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1.4-1.17 (6 H, m), 1,39-1,72 (7 H, m), 2,39-2,94 (7 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,7-4,21 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,35-5,46 (1 H, m), 7,1-7,10 (1 H, m), 7,12-7,19 (1 H, m), 7,21-7,35 (4 H, m), 7,69-7,82 (2H, m).
•Ejemplo A-10: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 235]
imagen229
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H)+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,11 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,47-2,57 (4 H, m), 2,58-2,67 (2 H, m), 2,75-2,89 (2 H, m), 3,68-3,83 (4 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,8-4,21 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,10 (1 H, m ), 7,12-7,20 (1 H, m), 7,20-7,34 (4 H, m), 7,73-7,82 (2 H, m).
•Ejemplo A-11: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 236]
imagen230
EM (ESI pos.) m/z: 465 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (4 H, s ancho), 2,46-3,21 (8 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,7-4,21 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,00-7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 11,0, 8,3 Hz), 7,227,31 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-12: 2-[2-(4-fIuoro-3-metoxifeniI)-4-(4-{2-[(2R)-2-metiIpirroIidin-1-iI]etiI}feniI)-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 237]
imagen231
EM (ESI pos.) m/z: 479 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,11 (9 H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (1 H, s ancho), 1,66 a 1,87 (2 H, m), 1,89-2,00 (1 H, m), 2,13-2,25 (1 H, m), 2,27-2,40 (2 H, m), 2,79-2,94 (2 H, m), 2,98-3,10 (1 H, m), 3,19-3,32 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,09-4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,10 (2 H, m), 7,16 (2 H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz), 7,21-7,34 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 238]
imagen232
EM (ESI pos.) m/z: 504 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,56-1,76 (2 H, m), 1,78-1,96 (2 H, m), 2,38 (.. 1 H, s ancho), 2,56 (1 H, s ancho), 2,61 - 2,69 (3 H, m), 2,74 - 2,90 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,07 - 4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,2-7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz), 7,22-7,33 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J =
8,3 Hz).
•Ejemplo A-14: 2-[4-{4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 239]
imagen233
EM (ESI pos.) m/z: 504 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,84-2,02 (4 H, m), 2,42 (2 H, s ancho), 2,58-2,78 (5 H, m), 2,78-2,86 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,8-4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,99-7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 11,0, 8,3 Hz), 7,22-7,34 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 7,8 Hz).
•Ejemplo A-15: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 240]
imagen234
EM (ESI pos.) m/z: 521 ([M + H]+).
RMN H1 (500 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,5 Hz), 1,18-1,33 (1 H, m), 1,63-1,74 (2 H, m), 1,89-2,01 (2 H, m), 2,03-2,20 (4 H, m), 2,54-2,68 (2 H, m), 2,78-2,89 (2 H, m), 3,22-3,31 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,5-4,10 (1 H, m), 4,10- 4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,35-5,46 (1 H, m), 7,2-7,9 (1 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 10,9, 8,2 Hz), 7,23-7,33 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
•Ejemplo A-16: 2-[4-{4-[2-(3-cianoazetidin-1-iI)etiI]feniI}-2-(4-fIuoro-3-metoxifeniI)-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 241]
imagen235
EM (ESI pos.) m/z: 476 ([M + H]+).
RMN H1 (500 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,5 Hz), 2,63-2,79 (4 H, m), 3,21-3,32 (3 H, m), 3,55-3,63 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,09-4,22 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,37-5,45 (1 H, m), 7,4-7,10 (1 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 10,7, 8,4 Hz), 7,20-7,33 (4 H, m), 7,79 (2 H, d, J = 8,0 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 242]
imagen236
EM (ESI pos.) m/z: 495 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,27-1,37 (1 H, m), 1,73-1,85 (1 H, m), 1,94 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 2,08-2,25 (2 H, m), 2,55-2,67 (2 H, m), 2,68-2,77 (1 H, m), 2,78-2,89 (2 H, m), 2,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 3,29 - 3,42 (3 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,09 - 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 - 7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,24 (2 H, s), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-18: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 243]
imagen237
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (2 H, s ancho), 2,04-2,15 (1 H, m), 2,46-2,57 (1 H, m), 2,63-2,81 (5 H, m), 2,82-2,92 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,94 (5 H, s), 4,10- 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 - 7,10 (1 H, m), 7,16 (2 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,25 (2 H, s ancho), 7,29 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz),
7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-19: 2-[4-{4-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 244]
imagen238
EM (ESI pos.) m/z: 469 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,60-2,81 (4 H, m), 3,6-3,19 (2 H, m), 3,60-3,74 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,09-4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5.2-5.20 (1 H, m), 5,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,10 (1 H, m ), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,20-7,33 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-20: 2-[4-{4-[2-(2,6-dimetiImorfoIin-4-iI)etiI]feniI}-2-(4-fIuoro-3-metoxifeniI)-1H-imidazoI-1 -iI]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 245]
imagen239
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,18 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,81 (2 H, t, J = 10,7 Hz), 2,55-2,65 (2 H, m), 2,83 (4 H, d, J = 10,3 Hz), 3,66-3,77 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,10- 4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,2-7,9 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,22-7,27 (3 H, m), 7,28-7,32 ( 1 H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 246]
imagen240
EM (ESI pos.) m/z: 479 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,11 (6H, d,J = 6,6 Hz), 1,94 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 2,24 (2 H, s ancho), 2,562,67 (2 H, m), 2,79-2,90 (4 H, m), 3,24 (1 H, s ancho), 3,35 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,8-4,22 (1 H, m), 4,64 (2 H, s ), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,2-7,7 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,22-7,31 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-22: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 247]
imagen241
EM (ESI pos.) m/z: 507 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,82-2,00 (4 H, m), 2,49-2,60 (2 H, m), 2,77-2,88 (2 H, m), 3,6-3,17 (2 H, m), 3,49-3,58 (2 H, m), 3,69-3,81 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,7-4,24 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,36 - 5,48 (1 H, m), 7,01 - 7,11 (1 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 11,0, 8,3 Hz), 7,24 - 7,29 (3 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-23: 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etN]feml}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 248]
imagen242
EM (ESI pos.) m/z: 495 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,92 (2 H, quin, J = 5,8 Hz), 2,73-2,87 (8 H, m), 3,72
3,78 (2 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,94 (3 H, s), 4,08 - 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 - 7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,21-7,34 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-24: 2-[2-(4-fIuoro-3-metoxifeniI)-4-{4-[2-(4-metoxipiperidin-1-iI)etiI]feniI}-1H-imidazoI-1-iI]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 249]
imagen243
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,04 (3 H, s), 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (1 H, td, J = 12,5, 6,0 Hz), 1,97-2,14 (2 H, m), 2,23-2,35 ( 1 H, m), 2,52 (1 H, s ancho), 2,61 - 2,98 (8 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,08 - 4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,11 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,21-7,33 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
[Quim. 250]
imagen244
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,2-1,10 (6 H, m), 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,50-2,58 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 2,80-2,99 (4 H, m), 3,40-3,46 (2 H, m), 3,68-3,75 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,11-4,20 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,37 - 5,44 (1 H, m), 7,05 - 7,10 (1 H, m), 7,14 - 7,20 (1 H, m), 7,21 - 7,33 (4 H, m), 7,79 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-26: 2-[2-(3-dorofenil)-4-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 251]
imagen245
EM (ESI pos.) m/z: 468 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,4-1,7 (6 H, m), 3,07-3,20 (4 H, m), 3,39-3,46 (2 H, m), 3,47-3,53 (2 H, m), 3,77-3,87 (3 H, m), 3,97-4,03 (2 H, m), 4,82 (2 H, s), 7,55 - 7,59 (1 H, m), 7,59 - 7,63 (1 H, m), 7,63 - 7,66 (1 H, m), 7,69 - 7,71 (1 H, m), 7,91-8,22 (3 H, m), 8,26-8,35 (1 H, m), 8,50-8,61 (1 H, m).
•Ejemplo A-27: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 252]
imagen246
EM (ESI pos.) m/z: 494 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,05 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,2-2,6 (2 H, m), 2,18-2,23 (2 H, m), 3,27 (4 H, s), 3,71 (2 H, d, J = 11,1 Hz), 3,79-3,86 (1 H, m), 4,1-4,6 (2 H, m), 4,13-4,19 (2 H, m), 4,85 (2 H, s), 7,57-7,62 (1 H, m ), 7,62-7,68 (2 H, m), 7,72 (1 H, s), 8,10- 8,24 (2 H, m), 8,29-8,37 (1 H, m), 8,58-8,65 (1 H, m).
•Ejemplo A-28: il)acetamida
Smtesis de 2-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
[Quim. 253]
imagen247
A una solution en CHCI3 (4 mL) del compuesto (90 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A16, se le anadio piperidina (0,06 mL) y acido acetico (0,06 mL) y la mezcla se agito durante un instante a temperatura ambiente; con posterioridad, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (136 mg) y la mezcla se sometio inmediatamente a una agitation que continuo durante la noche. Despues, la mezcla en un bano de hielo, se neutralizo con un solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CHCh, La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante
95
cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 10 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v). El producto purificado se lavo con una mezcla disolvente (EtOAc/n-hexano = 1/6; v/v) y los solidos se recuperaron mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tUulo (20 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 462 ([M + H]+).
5 RMN H1 (600 MHz, CDCfe) 5 (ppm); 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,42-1,51 (2 H, m), 1,61-1,68 (4 H, m), 2,44-2,54 (4 H, m), 2,56-2,63 (2 H, m), 2,82-2,88 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,3-4,11 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,57-5,64 (1 H, m), 6,72
6,78 (1 H, m), 7,24 - 7,28 (3 H, m), 7,68 - 7,73 (1 H, m), 7,79 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 - 7,99 (1 H, m ).
Partiendo de los compuestos obtenidos en el Ejemplo de Referencia P-A16, el Ejemplo de Referencia P-A20 y el 10 Ejemplo de Referencia P-A22, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-28 para proporcionar los siguientes compuestos:
•Ejemplo A-29: 2-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida 15 [Quim. 254]
imagen248
EM (ESI pos.) m/z: 464 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,51-2,58 (4 H, m), 2,61-2,66 (2 H, m), 2,82-2,87 (2 H, 20 m), 3,73-3,79 (4 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,3-4,11 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,60-5,65 (1 H, m), 6,75 (1 H, d, J = 8,3 Hz),
7,25-7,29 (3 H, m), 7,68-7,74 (1 H, m), 7,80 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95-7,99 (1 H, m).
•Ejemplo A-30: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{6-[2-(morfolin-4-il)etil] piridin-3-il}-1H-imidazol-1-il]- N-(propan-2-il)acetamida 25 [Quim. 255]
imagen249
EM (ESI pos.) m/z: 468 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,55 (4 H, s ancho), 2,77-2,82 (2 H, m), 3,00-3,04 (2 H, 30 m), 3,73 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 4,11-4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,36 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,37
(1 H, s), 7,40-7,49 (3 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 8,92 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
•Ejemplo A-31: 2-[4-{4-[2-(dietilamino)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
35
[Quim. 256]
imagen250
EM (ESI pos.) m/z: 467 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,09 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 1,12 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 2,59-2,67 (4 H, m), 2,70-2,83 40 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,11-4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,38-5,45 (1 H, m), 7,4-7,9 (1 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 11,1,
8,3 Hz), 7,22-7,34 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-32: 2-[4-(4-{2-[etil(2-metoxietil)amino]etil}fenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida 45
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen251
EM (ESI pos.) m/z: 497 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,08 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,64-2,83 (8 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,47-3,54 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,11-4,21 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,39-5,44 (1 H, m), 7,4-7,10 (1 H, m), 07,13
07,19 (1 H, m), 7,23-7,28 (3 H, m), 7,28-7,33 (1 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo A-33: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 258]
imagen252
Una mezcla del compuesto (60 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A24, 1-piperidinetanol (0,06 mL), cianometilentributilfosforano (94 mg) y tolueno (2,0 mL) se agito a una temperatura externa de 90°C durante 4 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron 1-piperidinetanol (0,03 mL) y cianometilentributilfosforano (47 mg) adicionales y la mezcla se agito a una temperatura externa de 90°C durante 6 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna (Cartucho SNAP KP-Sil 25 g: fase movil: CHCh/MeOH = 98/2- 90/10; v/v). El producto bruto refinado resultante se lavo con Et2O para proporcionar el compuesto del trtulo (39 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,44-1,50 (2 H, m), 1,60-1,67 (4 H, m), 2,48-2,59 (4 H, m), 2,76-2,83 (2 H, m), 4,11-4,20 (3 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,36-5,42 (1 H, m), 6,94-6,99 (2 H, m), 7,22 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H, m), 7,66 - 7,69 (1 H, m), 7,75 - 7,80 (2 H, m).
Partiendo del Ejemplo de Referencia P-A27, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-33 para sintetizar los siguientes compuestos.
•Ejemplo A-34: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 259]
imagen253
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,41-1,50 (2 H, m), 1,61-1,67 (4 H, m), 2,37-2,61 (4 H, m), 2,79-2,85 (2 H, m), 4,12-4,23 (3 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,37-5,42 (1 H, m), 6,84-6,88 (1 H, m), 7,29-7,34 (2 H, m), 7,40-7,48 (5 H, m), 7,67-7,70 (1 H, m).
•Ejemplo A-35: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{3-[3-(piperidin-1-il)propoxi]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 260]
imagen254
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (ESI pos.) m/z: 495 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,50 (2 H, m), 1,63-1,71 (4 H, m), 2,00-2,10 (2 H, m), 2,35-2,63 (6 H, m), 4,8-4,12 (2 H, m), 4,13-4,21 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,37-5,42 (1 H, m), 6,83-6,87 (1 H, m), 7,29-7,34 (2 H, m), 7,38-7,49 (5 H, m), 7,67-7,70 (1 H, m).
•Ejemplo A-36: Smtesis de 2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 261]
imagen255
Una mezcla del compuesto (86 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A30, acido 4-(2- morfolinoetilfenilboronico (166 mg), Pd(Pph3)4 (54 mg), una solution acuosa 2 M de Na2CO3 (0,24 mL) y una mezcla disolvente (2,5 ml; tolueno/MeOH = 5/3; v/v) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 17 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron adicionalmente acido 4-(2-morfolinoetil)fenilbor6nico (83 mg) y Pd(PPh3)4 (27 mg) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 100°C durante 5 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, se diluyo con CHCl3 y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre MgSO4 y con posterioridad se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (forma OH neutra) (fase movil: CHCla/MeOH = 97/3 - 90/10; v/v) y se lavo con IPE para proporcionar el compuesto del tUulo (12 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 477 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 2,43 (3 H, s), 2,48-2,58 (4 H, m), 2,59-2,69 (2 H, m), 2,79-2,90 (2 H, m), 3,69 -3,77 (4 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,13-4,23 (1 H, m), 4,60 (2 H, s), 5,32-5,41 (1 H, m), 6,92-7,16 (3 H, m), 7,21-7,30 (2 H, m), 7,31-7,41 (1 H, m), 7,59 -7,71 (2 H, m).
Partiendo de los compuestos obtenidos en el Ejemplo de Referencia P-A32, el Ejemplo de Referencia P-A33, el Ejemplo de Referencia P-A34, el Ejemplo de Referencia P-A35, el Ejemplo de Referencia P-A36, el Ejemplo de Referencia P-A43, el Ejemplo de Referencia P-A46 y el Ejemplo de Referencia PA65, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-36 para sintetizar los siguientes compuestos:
•Ejemplo A-37: 2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 262]
imagen256
EM (ESI pos.) m/z: 461 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,09 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (1 H, s ancho), 1,53-1,67 (5 H, m), 2,39-2,53 (4 H, m), 2,52-2,62 (2 H, m), 2,73-2,90 (2 H, m), 3,71-3,89 (3 H, m), 4,4-4,20 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,95-7,02 (1 H, m), 7,7-7,20 (2 H, m), 7,18-7,29 (3H, m), 7,32-7,41 (1 H, m), 7,67-7,84 (2 H, m).
•Ejemplo A-38: 2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 263]
imagen257
EM (ESI pos.) m/z: 463 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,11 (6 H, s), 2,54 (4 H, s ancho), 2,58-2,67 (2 H, m), 2,75-2,90 (2 H, m), 3,70
3,79 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,06 - 4,20 (1 H, m), 4,67 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 - 7,03 (1 H, m), 7,09 -
7,19 (2 H, m), 7,22-7,29 (3 H, m), 7,32-7,42 (1 H, m), 7,71-7,87 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
•Ejemplo A-39: 2-[2-(3-doro-4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 264]
imagen258
EM (ESI pos.) m/z: 485 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,59-2,68 (2 H, m), 2,76-2,89 (2 H, m), 3,67-3,81 (4 H, m), 4,9-4,22 (1 H, m), 4,62 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,34 (4 H, m), 7,40-7,51 (1 H, m), 7,63-7,84 (3 H, m).
•Ejemplo A-40: 2-[2-(5-metoxipiridin-3-il)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 265]
imagen259
EM (ESI pos.) m/z: 464 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,58-2,66 (2 H, m), 2,78-2,90 (2 H, m), 3,71-3,78 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,8-4,20 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,39 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,29 (2 H, m), 7,32 (1 H, s), 7,47-7,52 (1 H, m), 7,74-7,80 (2 H, m), 8,36 -8,45 (2 H, m).
•Ejemplo A-41: 2-[2-(2-metoxipiridin-4-il)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 266]
imagen260
EM (ESI pos.) m/z: 464 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,11 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,59-2,65 (2 H, m), 2,80-2,89 (2 H, m), 3,71-3,78 (4 H, m), 3,98 (3 H, s), 4,10- 4,20 (1 H, m), 4,70 (2 H, s), 5,35 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,127,17 (1 H, m), 7,23-7,28 (2 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,0 Hz).
•Ejemplo A-42: il)acetamida
2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
[Quim. 267]
imagen261
EM (ESI pos.) m/z: 489 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,84-1,97 (4 H, m), 2,51-2,59 (2 H, m), 2,79-2,85 (2 H, m), 3,11 (2 H, s ancho), 3,53 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 3,75 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,10- 4,20 (1 H, m), 4,68 ( 2 H, s), 5,36-5,43 (1 H, m), 6,97-7,04 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,16-7,20 (1 H, m), 7,23 - 7,30 (3 H, m), 7,38 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,8 Hz).
•Ejemplo A-43: 2-[2-(3-clorofenil)-4-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen262
EM (ESI pos.) m/z: 485 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,60- 2,65 (2 H, m), 2,80-2,85 (2
H, m), 3,74 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 4,10- 4,19 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,42 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 12,2,
I, 4 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,38-7,50 (4 H, m), 7,66-7,69 (1 H, m), 8,15 (1 H, t, J = 8,1 Hz).
•Ejemplo A-44: 2-[2-(3-dorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 269]
imagen263
EM (ESI pos.) m/z: 481 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,42-2,48 (1 H, m), 2,59-2,65 (4 H, m), 2,76-2,83 ( 1 H, m), 2,99-3,05 (1 H, m), 3,71-3,77 (4 H, m), 4,10- 4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,38 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1 H, s), 7,38-7,47 (3 H, m), 7,67 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 7,75-7,79 (2 H, m).
•Ejemplo A-45: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 270]
imagen264
Una mezcla en DMF (8,0 mL) del compuesto (481 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A36, el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A69, yoduro de cobre (52 mg), fosfato tripotasico (516 mg) y 4,7 dimetoxi- 1,10-fenantrolina (98 mg) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 2 dias. Despues de dejar enfriar la mezcla, se purifico mediante cromatografia en columna de fase inversa (fase movil: TFA al 0,1% MeCN/H2O = 10/90 - 90/10; v/v). Las fracciones se neutralizaron con una solution acuosa saturada de NaHCO3, se extrajeron con CHCl3 y se filtraron con el Separador de Fases. El disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo (155 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 484 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,32-2,90 (8 H, m), 3,73 (4 H, s ancho), 4,05-4,22 (1 H, m), 4,65 (2 H, s ), 5,49 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,25 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,49 (1 H, s), 7,36-7,51 (3 H, m), 7,66 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J = 7,0 Hz).
•Ejemplo A-46: Smtesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-oxopiperazin-1-il}-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 271]
imagen265
Una mezcla del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A37, hidrocloruro de 4-(2- cloroetil)morfolina (52 mg), iPr2NEt (0,14 mL) y MeCN (2,0 mL) se agito durante la noche a una temperatura externa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de 100°C. Despues de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 10 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 98/2- 90/10; v/v); y despues de lavar con una mezcla disolvente (EtOAc/n-hexano = 1/6; v/v), los solidos se recuperaron mediante filtration para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 489 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,52 (4 H, s ancho), 2,55-2,60 (2 H, m), 2,63-2,68 (2 H, m), 2,87-2,92 (2 H, m), 3,40 (2 H, s), 3,69-3,77 (4 H, m), 4,7-4,18 (3 H, m), 4,61 (2 H, s), 5,37-5,43 (1 H, m), 7,377,43 (3 H, m), 7,59-7,63 (1 H, m), 7,69 (1 H, s).
•Ejemplo A-47: Sfntesis de 2-(3-clorofenil)-N-[4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-1-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-1H- imidazol-4-carboxamida
[Quim. 272]
imagen266
Partiendo del compuesto (61 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A39, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-28 para proporcionar el compuesto del tftulo (45 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 488 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,23-1,61 (3 H, m), 1,64-1,77 (4 H, m), 1,85-2,03 (2 H, m), 2,12-2,21 (1 H, m), 2,47 - 2,61 (4 H, m), 3,73 (4 H, s ancho), 4,09 - 4,22 (2 H, m), 4,56 - 4,62 (2 H, m), 5,27 - 5,35 (1 H, m), 7,39-7,50 (3 H, m), 7,59-7,66 (2 H, m).
•Ejemplo A-48: Sfntesis de 2-(3-clorofenil)-N-metil-N-[4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-1-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-1H- imidazol-4-carboxamida
[Quim. 273]
imagen267
Partiendo del compuesto (105 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A40, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-28 para proporcionar el compuesto del tftulo (56 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 502 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,36-1,69 (6 H, m), 1,84-2,19 (4 H, m), 2,45 (.. 2 H, s ancho), 2,57 (2 H, s ancho), 2,93 - 3,05 (1 H, m), 3,36 (1 H, s ancho), 3,67 - 3,79 (4 H, m), 4,08 - 4,18 (1 H, m), 4,63 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 7,37-7,49 (3 H, m), 7,58-7,66 (2 H, m).
•Ejemplo A-49: Sfntesis de 2-[2-(3-clorofenil)-4-({3-[2-(morfolin-4-il)etil]pirrolidin-1-il}carbonil)-1H-imidazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 274]
imagen268
Partiendo del compuesto (98 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A41, el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-01 se aplico para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg en forma de un producto amorfo incoloro). EM (ESI pos.) m/z: 488 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,50-1,72 (5 H, m), 2,04-2,30 (2 H, m), 2,35-2,52 (4 H, m), 3,19-3,63 (1 H, m), 3,66-3,84 (5 H, m), 3,86-4,00 (1 H, m), 4,8-4,17 (1 H, m), 4,30-4,46 (1 H, m), 4,63 (2 H, s), 5,65-5,78 (1 H, m), 7,37-7,50 (3 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,71 (1 H, s).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B02, junto con el compuesto obtenido en el
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo de Referencia P-A43, acido 4-(2-morfolinoetil)fenilbor6nico, y ester de pinacol de acido 4-(4-metil-1- piperazinilmetil)bencenobor6nico, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-36 para sintetizar los siguientes compuestos:
•Ejemplo B-01: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-1H 1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 275]
imagen269
EM (ESI pos.) m/z: 494 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,17 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,97 (4 H, m), 2,54-2,60 (2 H, m), 2,83-2,88 (2 H, m), 3,11 (2 H, s ancho), 3,54 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 3,75 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 4,11 -4,18 (1 H, m), 4,85 (2 H, s), 6,15 -
6,20 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,50 (1 H, m), 7,51-7,55 (1 H, m), 7,55-7,58 (1 H, m), 7,78-7,80 (1 H, m), 8,09 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo B-02: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 276]
imagen270
EM (ESI pos.) m/z: 468 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,52-2,57 (4 H, m), 2,62-2,68 (2 H, m), 2,85-2,90 (2 H, m), 3,75 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 4,11-4,17 (1 H, m), 4,85 (2 H, s), 6,14-6,19 (1 H, m), 7,31-7,34 (2 H, m), 7,46-7,50 (1 H, m), 7,51-7,53 (1 H, m), 7,54-7,57 (1 H, m), 7,77-7,79 (1 H, m), 8,08 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo B-03: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 277]
imagen271
EM (ESI pos.) m/z: 467 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,08 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 3,81-3,88 (1 H, m), 4,93 (2 H, s), 7,40 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,62 (1 H, m), 7,63-7,66 (1 H, m), 7,76-7,79 (1 H, m), 7,83-7,85 (1 H, m), 7,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 7,4 Hz).
•Ejemplo B-04: Smtesis de 2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol- 1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 278]
imagen272
Una mezcla del compuesto (99 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A62, el compuesto (70 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B04, Pd(PPh3)4 (23 mg) y DMF (3,0 mL) se agito a una temperatura externa de 95°C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
durante 3 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio nuevamente Pd(PPh3)4 mas (23 mg) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 95°C durante 4 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio nuevamente Pd(PPh3)4 (23 mg) y la mezcla se agito a una temperatura externa de 95°C durante 2 dias. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron agua y una solution acuosa saturada de NaHCO3 y la extraction se llevo a cabo con CHCl3. La capa organica se filtro con un Separador de Fases y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP HP-Sil 50 g; fase movil: CHCl3/MeOH = 98/2- 85/15; v/v). El producto purificado se lavo con Et2O para proporcionar el compuesto del tUulo (27 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 495 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,86-1,94 (4 H, m), 2,55-2,60 (2 H, m), 2,82-2,87 (2 H, m), 3,08 (2 H, s ancho), 3,53 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 4,11 -4,18 (1 H, m), 4,92 (2 H, s), 5,966,02 (1 H, m), 7,46 - 7,51 (1 H, m), 7,52- 7,55 (1 H, m), 7,62- 7,66 (1 H, m), 7,70 - 7,74 (1 H, m), 7,86 - 7,89 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
Partiendo de los compuestos obtenidos en el Ejemplo de Referencia P-A60, el Ejemplo de Referencia P-A62, el Ejemplo de Referencia P-B02, el Ejemplo de Referencia P-B03, el Ejemplo de Referencia P-B04, el Ejemplo de Referencia P-B05, el Ejemplo de Referencia P-B07 y el Ejemplo de Referencia P-B08, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo B-04 para sintetizar los siguientes compuestos.
•Ejemplo B-05: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 279]
imagen273
EM (ESI pos.) m/z: 491 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,91 (4 H, s ancho), 2,49-2,61 (2 H, m), 2,84 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,08 (2 H, s ancho), 3,52 (2 H, d, J = 10,7 Hz), 3,71 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,07 - 4,19 (1 H, m ), 4,93 (2 H, s), 6,03 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,02-7,12 (1 H, m), 7,28-7,35 (2 H, m), 7,39-7,49 (1 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,66 (1 H, s).
•Ejemplo B-06: 2-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 280]
imagen274
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,83-1,97 (4 H, m), 2,51-2,61 (2 H, m), 2,81-2,88 (2 H, m), 3,08 (2 H, s ancho), 3,53 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 3,71 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,98 (3 H, s), 4,9-4,18 (1 H, m), 4,91 (2 H, s), 6,2-6,12 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,29-7,33 (1 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,69-7,75 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
•Ejemplo B-07: N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4- triazol-1-il]acetamida
[Quim. 281]
imagen275
EM (ESI pos.) m/z: 505 ([M + H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,34 (9 H, s), 1,90 (4 H, s ancho), 2,56 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,07 (2 H, s ancho), 3,52 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 3,71 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,87 (2 H, s), 6,05 ( 1 H, s), 7,08 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,28-7,34 (2 H, m), 7,44(1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1 H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
•Ejemplo B-08: 2-[5-(3-doro-4-fluorofenN)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etN]piridin-2-N}-1H-1,2,4-triazol-1- il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 282]
imagen276
EM (ESI pos.) m/z: 513 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,90 (4 H, s), 2,56 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2 H, s ancho), 3,52 (2 H, dd, J = 10,5, 1,9 Hz), 3,70 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 4,05-4,18 (1 H, m), 4,89 (2 H, s), 6,03 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 7,64-7,74 (2 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
•Ejemplo B-09: N-terc-butN-2-[5-(3-dorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-N)etil]piridin-2-N}-1H-1,2,4-triazol- 1-il]acetamida
[Quim. 283]
imagen277
EM (ESI pos.) m/z: 509 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,35 (9 H, s), 1,91 (4 H, s ancho), 2,57 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2 H, s ancho), 3,53 (2 H, d, J = 10,7 Hz), 3,71 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 4,86 (2 H, s), 6,00 (1 H, s ancho), 7,407,58 (2 H, m), 7,60-7,76 (2 H, m), 7,86 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1 H, s).
•Ejemplo B-10: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 284]
imagen278
EM (ESI pos.) m/z: 469 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 (2 H, s ancho), 3,20- 3,29 (2 H, m), 3,35-3,46 (2 H, m), 3,56 (2 H, s ancho), 3,93 - 4,18 (3 H, m), 4,26 (2 H, s ancho), 4,92 (2 H, s), 6,07 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,45 - 7,58 (2 H, m), 7,65 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,77-7,90 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,64 (1 H, s).
•Ejemplo B-11: N-terc-butil-2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamida
[Quim. 285]
imagen279
EM (ESI pos.) m/z: 483 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,33 (9 H, s), 2,52 (4 H, s ancho), 2,58-2,69 (2 H, m), 2,81-2,90 (2 H, m), 3,72 (4
5
10
15
20
25
30
35
40
•Ejemplo B-12: 2-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 286]
imagen280
EM (ESI pos.) m/z: 487 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,65 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,73 (4 H, t, J = 4,3 Hz), 4,07-4,17 (1 H, m), 4,89 (2 H, s), 6,01 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 7,64-7,73 (2 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
•Ejemplo B-13: 2-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 287]
imagen281
EM (ESI pos.) m/z: 483 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,65 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,88 (2 H,
t, J = 7,6 Hz), 3,74 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,97 (3 H, s), 4,12 (1 H, dq, J = 13,5, 6,6 Hz), 4,91 (2 H, s), 6,1-6,13 (1 H, m),
7,23 (1 H, dd, J = 10,5, 8,5 Hz), 7,28-7,35 (1 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,69 (1 H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz),
8,15 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
•Ejemplo B-14: N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamida
[Quim. 288]
imagen282
EM (ESI pos.) m/z: 479 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,34 (9 H, s), 2,54 (4 H, s ancho), 2,61-2,69 (2 H, m), 2,84-2,90 (2 H, m), 3,74 (4 H, t, J = 4,7 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,87 (2 H, s), 6,04 (1 H, s), 7,08 (1 H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,28-7,35 (2 H, m), 7,40- 7,47(1 H,m), 7,68(1 H, dd, J = 8,1,2,3 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
•Ejemplo B-15: Smtesis de 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 289]
imagen283
Una mezcla del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B04, hexametildiestano (370 mg), Pd(PPh3)4 (33 mg) y tolueno (3,0 mL) se agito a una temperatura externa de 100°C durante 3 dias. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadio agua y la extraction se realizo con EtOAc. La capa organica se lavo con Salmuera y se seco sobre Na2SO4; con posterioridad, el desecante se separo mediante filtration y el disolvente se separo mediante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla del residuo resultante, el compuesto (95 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-A59, Pd(PPh3)4 (80 mg) y DMF (2,5 mL) se agito a una temperatura externa de 95°C durante 2 d^as. Despues de dejar enfriar la mezcla, se anadieron agua y una solution acuosa saturada de NaHCO3 y la extraction se realizo con CHCl3. La capa organica se lavo con Salmuera y se filtro con un Separador de Fases; con posterioridad, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SnAp HP-Sil; fase movil: CHCl3/MeOH = 98/2- 85/15; v/v). El producto purificado se lavo con una mezcla disolvente (EtOAc/n-hexano = 1/4; v/v) para proporcionar el compuesto del trtulo (68 mg en forma de un solido incoloro).
EM (ESI pos.) m/z: 465 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,60- 2,70 (2 H, m), 2,82-2,91 (2 H, m), 3,74 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,7-4,19 (1 H, m), 4,93 (2 H, s), 6,04 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,04-7,11 ( 1 H, m), 7,27-7,35 (2 H, m), 7,44 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B04, junto con 4-(4-bromofenetil)morfolina, el Ejemplo de Referencia P-A42, el Ejemplo de Referencia P-A45, el Ejemplo de Referencia P-A49 y el Ejemplo de Referencia P-A64, se aplico el mismo procedimiento como en el Ejemplo B-15 para sintetizar los siguientes compuestos.
•Ejemplo B-16: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida
[Quim. 290]
imagen284
EM (ESI pos.) m/z: 464 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1.10- 1.18 (6 H, m), 2,55 (4 H, s ancho), 2,62-2,68 (2 H, m), 2,83-2,91 (2 H, m), 3,75 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,81-3,90 (3 H, m), 4,7-4,18 (1 H, m), 4,76 (2 H, s), 6,19 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,00-7,10 (1 H, m), 7,14-7,25 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,42-7,47 (1 H, m), 8,06 (1 H, s), 8,10 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
•Ejemplo B-17: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan- 2-il)acetamida
[Quim. 291]
imagen285
EM (ESI pos.) m/z: 490 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1,17 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-1,98 (4 H, m), 2,54-2,61 (2 H, m), 2,82-2,89 (2 H, m), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,52-3,57 (2 H, m), 3,72-3,78 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,11-4,18 (1 H, m), 4,87 (2 H, s), 6,17 - 6,23 (1 H, m), 7,06 - 7,11 (1 H, m), 7,22- 7,26 (2 H, m), 7,31 - 7,36 (2 H, m), 7,42- 7,46 (1 H, m), 8,08 - 8,13 (2 H, m).
•Ejemplo B-18: 2-[3-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 292]
imagen286
EM (ESI pos.) m/z: 482 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm); 1.10- 1.21 (6 H, m), 2,53 (4 H, s ancho), 2,60- 2,70 (2 H, m), 2,80-2,92 (2 H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
•Ejemplo B-19: 2-[3-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida
[Quim. 293]
imagen287
EM (ESI pos.) m/z: 482 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1.10-1.20 (6 H, m), 2,55 (4 H, s ancho), 2,60- 2,68 (2 H, m), 2,84-2,94 (2 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 3,82-3,90 (5 H, m), 4,14 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,86 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 6,12 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00-7,11 (1 H, m), 7,17-7,21 (1 H, m), 7,32 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 7,75 - 7,93 (2 H, m), 8,06 (1 H, s).
•Ejemplo B-20: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 294]
imagen288
EM (ESI pos.) m/z: 504 ([M + H]+).
RMN H1 (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,17 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,42-2,51 (2 H, m), 2,55-2,62 (2 H, m), 3,04 (2 H, dd, J = 12,6, 2,3 Hz), 3,36 (2H,d,J = 7,0 Hz), 3,47 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 3,57 (2 H, dd, J = 8,1,2,3 Hz), 3,68-3,83 (3 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,06 - 4,21 (2 H, m), 4,87 (2 H, s), 6,20 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 - 7,12 (2 H, m), 7,19 - 7,26 (3 H, m), 7,39-7,49 (1 H, m), 8,09 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia P-B09, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-01 para sintetizar los siguientes compuestos:
• Ejemplo B-21: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-22: 2-[3-{4-[2-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-23: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-24: 2-[3-{4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-25: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-26: 2-[3-(4-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}fenil)-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-27: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(octahidroisoquinolin-2(1H)-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-28: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-29: 2-[3-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}fenil)-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-30: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1 il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-31: 2-[3-{4-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-32: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
5
10
15
20
25
• Ejemplo B-33: 2-[3-{4-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etM]fenil}-5-(3-metoxifenM)-1H-1,2,4-triazol-1-N]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-34: 1-[2-(4-{5-(3-metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-1H-1,2,4-triazol-3- il}fenil)etil]piperidino-4-carboxamida;
• Ejemplo B-35: 2-[3-(4-{2-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]etil}fenil)-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-36: 2-[3-{4-[2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-37: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-38: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-(4-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]etil}fenil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo B-39: 2-[3-{4-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-40: 2-[3-{4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan- 2-il)acetamida;
• Ejemplo B-41: 2-[3-{4-[2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
• Ejemplo B-42: 2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N- (propan-2-il)acetamida.
Las Tablas 1-1 a 1-4 muestran los resultados de las mediciones del tiempo de retention (en adelante RT) y EM en
LCMS realizadas en los Ejemplos B-21-B-42.
[Tabla 1-1]
Tabla 1-1
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * E, EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-21
H „ YY ^ 2 -1 0,47 448
B-22
H rr ^ 2 -1 0,48 460
B-23
2 -1 0,54 476
B-24
H rr / \ 2 -1 0,47 487
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-25
h \ 2 -1 0,49 492
B-26
/0Pp 2-2 0,60 505
[Tabla 1-2]
Tabla 1-2
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * £ EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-27
H YP>_fw<P 2 - 1 0,63 516
B-28
H YY° ^ '■cr 2 - 1 0,48 480
B-29
H rr a Yv/V^v/0 2 - 1 0,51 492
B-30
H rr - V'v-py^V'0 2 - 1 0,46 478
B-31
H rr - Yy^y^w1 ~ { 2 - 1 0,50 492
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * £ EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-32
H rr ^ 2 - 1 0,30 477
[Tabla 1-3]
Tabla 1-3
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— .— * E, EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-33
H Yr° /-^ 2 -1 0,42 505
B-34
H 'TX-v^or 2 -1 0,42 505
B-35
YY° _ y_ yY/'Ay^\_y™ 2 -1 0,43 519
B-36
yy _» Yy/V^V_y\ _ 2 -1 0,46 492
B-37
H ^ Yy° ^cr 2 -1 0,48 504
5
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * E, EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-38
H Y 2 -1 0,56 530
[Tabla 1-4] Tabla 1-4
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
B-39
H 'XT ~ 2 - 1 0,49 480
B-40
H YY -v 2 - 1 0,51 498
B-41
Vr V-, Y-O-^ 2 - 1 0,49 492
B-42
H yVyy^OC0 -Y ~ 2-1 0,43 476
Partiendo de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referenda P-C10, P-C19, P-C28, P-C35, P-C42, P-C48, P-C55, P-C61, P-C69, P-C74, P- C80 y P-C85, el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-01 se aplico a sintetizar los siguientes compuestos de los Ejemplos C-01 a C-22:
10
• Ejemplo C-01: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-1H-pirazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-02: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-03: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-04: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-
15 2-il)acetamida;
• Ejemplo C-05: 2-[1-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-06: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-07: 2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-08: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
5
10
15
20
25
• Ejemplos C-09: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenM}-1,3-oxazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-10: 2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-11: 2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-12: 2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan- 2-il)acetamida;
• Ejemplo C-13: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-14: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-15: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida;
• Ejemplo C-16: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{3-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-17: 2-[5-(3-clorofenil)-2-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-18: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-19: 2-[5-(3-dorofenil)-3-{4-[2-(morfoNn-4-N)etil]fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazoM-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplos C-20: 2-[5-(3-clorofenil)-4-metil-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]- N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo C-21: 2-[1-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-
• il)acetamida;
• Ejemplo C-22: 2-[1-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N- (propan-2-il)acetamida
Las Tablas 2-1 a 2-4 muestran los resultados de las mediciones de RMN H1 y EM de los Ejemplos C-01 a C-22, [Tabla 2-1]
Tabla 2-1
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
C-01
V H Yy° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,10 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,50 (2 H, m), 1,59-1,68 (4 H, m), 2,422,53 (4 H, m), 2,54-2,63 (2 H, m), 2,80 - 2,91 (2 H, m), 3,74 (2 H, s), 3,97 - 4,15 (1 H, m), 6,36 (1 H, s ancho), 7,27 - 7,38 (5 H, m ), 7,42 (1 H, s), 7,55-7,63 (2 H, m), 7,99 (1 H, s) 465
C-02
v H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,04 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,42-1,72 (7 H, m), 2,38-2,69 (5 H, m), 2,812,93 (2 H, m), 3,59 (2 H, s), 4,01-4,11 (1 H, m), 5,35 (1 H, s ancho), 7,29-7,33 (2 H, m), 7,33-7,40 (2 H, m), 7,49-7,56 (1 H, m ), 7,63-7,69 (2 H, m), 7,71-7,75 (1 H, m), 7,96 (1 H, s) 465
C-03
v H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,04 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,46-2,58 (4 H, m), 2,59-2,66 (2 H, m), 2,802,90 (2 H, m), 3,59 (2 H, s), 3,71-3,80 (4 H, m), 3,98-4,15 (1 H, m), 5,36 (1 H, m, J = 6,9 Hz), 7,29-7,33 (2 H, m), 7,337,40 (2 H, m), 7,50-7,57 (1 H, m), 7,63-7,69 (2 H, m), 7,73 (1 H, s), 7,97 (1 H, s) 467
C-04
U RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,07 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 3,07-3,22 (4 H, m), 3,27-3,41 (4 H, m), 3,57 (2 H, s), 3,98-4,16 (1 H, m), 4,69 (4H, s), 5,20-5,44 (1 H, m), 7,38 (4 H, d, J = 6,9 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,62-7,83 (3 H, m), 8,02 (1 H, s) 479
C-05
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,10 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,60- 2,65 (2 H, m), 2,802,88 (2 H, m), 3,64 (2 H, s ), 3,75 (4 H, s ancho), 4,00 - 4,13 (1 H, m), 5,33 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,69 (1 H, s), 7,23 - 7,29 467
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
YV° l”A>__//===\ / \ (2 H, m), 7,34-7,45 (3 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,76-7,81 (2 H, m)
[Tabla 2-2]
5 Tabla 2-2
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
C-06
X H Yy RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,12 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,34-1,74 (6 H, m), 2,50 (4 H, s ancho), 2,61 (2 H, s ancho), 2,87 (2 H, s ancho), 3,92- 4,23 (1 H, m), 4,75 (2 H, s), 6,20 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,67 (1 H, s), 7,21 - 7,32 (3 H, m), 7,37-7,45 (3 H, m), 7,69-7,79 (2 H, m) 465
C-07
v H Yy cWJvi/^u° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,55 (4 H, s ancho), 2,64 (2 H, s ancho), 2,78 - 2,94 (2 H, m), 3,76 (4 H, s ancho), 4,03 - 4,14 (1 H, m), 4,76 (2 H, s), 6,19 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,67 (1 H, s), 7,26-7,33 (3 H, m), 7,37-7,46 (3 H, m), 7,72-7,81 (2H, m) 467
C-08
X H .JXyyY^Y) u RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,51 (2 H, m), 1,53-1,69 (6 H, m), 2,44-2,54 (3 H, m), 2,56-2,67 (2 H, m), 2,82- 2,96 (2 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,99 - 4,16 (1 H, m), 6,56 (1 H, s ancho), 7,31 - 7,37 (3 H, m ), 7,38-7,43 (1 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68-7,75 (1 H, m), 7,96-8,03 (2 H, m) 466
C-09
y^yo yjcy<y^w° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,48-2,57 (4 H, m), 2,60-2,68 (2 H, m), 2,84-2,91 (2 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,72-3,78 (4 H, m), 4,10 (1 H, dd, J = 14,0, 6,6 Hz), 6,53 (1 H, s ancho), 7,32-7,37 (3 H, m), 7,387,44 (1 H, m), 7,58-7,65 (1 H, m), 7,69-7,75 (1 H, m), 7,968,04 (2 H, m) 468
C-10
o J), x° 0 RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,11 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,42-1,52 (2 H, m), 1,54-1,71 (4 H, m), 2,45-2,66 (6 H, m), 2,85-2,94 (2 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,12 (1 H, m, J = 7,8, 6,6, 6,6 Hz), 5,45 (1 H, m, J = 7,3 Hz), 7,30-7,36 (3 H, m), 7,36-7,41 (1 H, m), 7,59-7,64 (1 H, m), 7,81 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 7,96-8,02 (2 H, m) 466
C-11
Yyo aYyK^~Yyy~^ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,48-2,58 (4 H, m), 2,60-2,67 (2 H, m), 2,83-2,91 (2 H, m), 3,71-3,77 (4 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,5-4,18 (1 H, m), 5,45 (1 H, m, J = 7,8 Hz), 7,30-7,36 (3 H, m), 7,36-7,41 (1 H, m), 7,58-7,65 (1 H, m), 7,81 (1 H, m, J = 1,6, 1,6 Hz), 7,98-8,03 (2 H, m) 468
[Tabla 2-3]
Tabla 2-3
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
C-12
Yyo RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,12 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,70, (4 H, s ancho), 3,37 (4 H, s ancho), 3,85 (2 H, s), 4,07 - 4,16 (1 H, m), 4,73 (4 H, s), 5,38-5,48 (1 H, m), 7,277,41 (4 H, m), 7,59-7,64 (1 H, m), 7,79-7,83 (1 H, m), 7,988,03 (2 H, m) 480
C-13
0 V o o RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,17 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,44-1,51 (2 H, m), 1,61-1,70 (4 H, m), 2,40-2,55 (4 H, m), 2,57-2,66 (2 H, m), 2,82- 2,94 (2 H, m), 3,70 (2 H, s), 4,02- 4,16 (1 H, m), 6,86 (1 H, s ancho), 7,29 - 7,34 (2 H, m), 7,35-7,45 (3 H, m), 7,48-7,53 (1 H, m), 7,81-7,87 (2 H, m) 482
C-14
V H Yyo CIY RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,17 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,47-2,58 (4 H, m), 2,60-2,69 (2 H, m), 2,81-2,92 (2 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,73-3,77 (4 H, m), 4,3-4,15 (1 H, m), 6,83 (1 H, s ancho), 7,30-7,34 (2 H, m), 7,35-7,41 (2 H, m ), 7,42-7,46 (1 H, m), 7,49-7,53 (1 H, m), 7,83-7,88 (2 H, m) 484
C-15
X H yv RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,17 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,70 (4 H, s ancho), 3,40 (4 H, s), 3,70 (2 H, s), 4,03 - 4,13 (1 H, m), 4,74 (4 H, s), 6,81 (1 H, s ancho), 7,29 (2 H, s), 7,35-7,46 (3 H, m), 7,51 (1 H, t, J = 1,6 Hz), 7,82-7,87 (2 H, m) 496
C-16
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,18 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,44-1,52 (2 H, m), 1,60-1,68 (4 H, m), 2,42-2,55 (4 H, m), 2,57-2,67 (2 H, m), 2,83 - 2,96 (2 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,01 - 4,14 (1 H, m), 6,85 (1 H, s ancho), 7,29 - 7,33 (1 H, m ), 7,35-7,42 (3 H, m), 7,42-7,47 (1 H, m), 7,50-7,54 (1 H, m), 7,73-7,77 (1 H, m), 7,79 (1 H, s) 482
C-17
O X o \ / o RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,18 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,49-2,59 (4 H, m), 2,62-2,71 (2 H, m), 2,85-2,94 (2 H, m), 3,71 (2 H, s), 3,73-3,78 (4 H, m), 3,98-4,19 (1 H, m), 6,80 (1 H, s ancho), 7,32 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,35-7,42 (3 H, m), 7,43-7,46 (1 H, m), 7,50-7,54 (1 H, m), 7,75-7,78 (1 H, m), 7,78-7,81 (1 H, m) 484
5
[Tabla 2-4]
Tabla 2-4
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
C-18
0 V °YV° o £p Q RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,18 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,54 (4 H, s ancho), 2,58-2,66 (2 H, m), 2,81-2,90 (2 H, m), 3,49 (2 H, s ), 3,71-3,77 (4 H, m), 4,00-4,13 (1 H, m), 6,09 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,37 (4 H, m), 7,42-7,50 (2 H, m), 7,84-7,91 (1 H, m), 7,95 (1 H, s) 496
5
10
15
20
25
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
C-19
v H Yr° p ^ RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,43 (4 H, s ancho), 2,73-2,79 (2 H, m), 3,28 (2 H, s), 3,55-3,61 (4 H, m), 3,76-3,83 (1 H, m), 4,27 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,40-7,49 (3 H, m), 7,52-7,55 (1 H, m), 7,69 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 7,4 Hz) 483
C-20
„ H YYj RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 1,08 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 3,81-3,88 (1 H, m), 4,93 (2 H, s), 7,40 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,62 (1 H, m), 7,63-7,66 (1 H, m), 7,76-7,79 (1 H, m), 7,83-7,85 (1 H, m), 7,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 7,4 Hz) 497
C-21
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,22 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,55 (4 H, s ancho), 2,63-2,69 (2 H, m), 2,85-2,91 (2 H, m), 3,73-3,80 (6 H, m), 4,7-4,14 (1 H, m), 7,33 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,39-7,50 (4 H, m), 7,61-7,63 (1 H, m), 8,06 (2 H, d, J = 8,3 Hz). 468
C-22
H °ij RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,22 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,97 (4 H, m), 2,53-2,62 (2 H, m), 2,82-2,90 (2 H, m), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,51-3,57 (2 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,79 (2 H, s), 4,7-4,14 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,397,51 (4 H, m), 7,60-7,63 (1 H, m), 8,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz). 494
Ejemplo D-01: Smtesis de 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etM]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida
[Quim. 295]
imagen289
Una suspension en 1,4-dioxano (1.8 mL) del compuesto (90 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia P-D08, 4-(4- bromofenetil)morfolina (91 mg), yoduro de cobre (64 mg), fosfato tripotasico (130 mg) y trans-N,N'-bismetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,055 mL) se agito durante la noche a una temperatura externa de 100°C bajo una corriente de nitrogeno. Despues de dejar enfriar la mezcla de reaction, esta se filtro a traves de Celite (marca registrada) y los solidos restantes se lavaron con CHCh. El producto filtrado se concentro y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (Cartucho SNAP KP-NH 28 g; fase movil: n-hexano/CHCh= 25/75; v/v) y el compuesto resultante se lavo en una mezcla disolvente (n-Hexano/EtOAc = 6/1; v/v); con posterioridad, los solidos se recuperaron mediante filtration para proporcionar el compuesto del trtulo (77 mg en forma de un solido incoloro). RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 (ppm); 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,58-2,64 (2 H, m), 2,78-2,87 (2 H, m), 3,47 (2 H, s ), 3,75 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,96 - 4,09 (1 H, m), 5,92 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,27 - 7,33 (3 H, m), 7,37 - 7,50 (3 H, m), 7,81-7,93 (2 H, m). EM (ESI pos.) m/z: 484 ([M + H]+).
Partiendo de los compuestos obtenidos en el Ejemplo de Referencia P-D04, el Ejemplo de Referencia P-D05, el Ejemplo de Referencia P-D08, el Ejemplo de Referencia P-D09, el Ejemplo de Referencia P-D12, el Ejemplo de Referencia P-D13, el Ejemplo de Referencia P-D16, el Ejemplo de Referencia P-D17, el Ejemplo de Referencia P- D20, el Ejemplo de Referencia P-A42, el Ejemplo de Referencia P-A47, el Ejemplo de Referencia P-A49, el Ejemplo de Referencia P-A50, el Ejemplo de Referencia P-A52, el Ejemplo de Referencia P-A54, el Ejemplo de Referencia P- A55, el Ejemplo de Referencia P-A56, el Ejemplo de Referencia P-A57, el Ejemplo de Referencia P-A59, el Ejemplo de Referencia P-A61, el Ejemplo de Referencia P-A63, el Ejemplo de Referencia P-A64, el Ejemplo de Referencia P- A66 y el Ejemplo de Referencia P-A67, asi como a partir de 4-(4-bromofenetil)morfolina, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo D-01 para sintetizarlos siguientes compuestos:
• Ejemplo D-02: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il-5-oxo-4,5-dihidro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-03: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1.2.4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-04: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]- N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-05: N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1.2.4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-06: N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-07: N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-08: N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifeml)-1-(5-[2-(morfoNn-4-il)etil]pmdin-2-N}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1.2.4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplos D-09: N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifeml)-1-(5-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]piridin-2-N}-5- oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida;
Ejemplo D-10: N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5- oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-11: N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-12: N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8 il)etil]piridin-2- il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplos D-13: N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-14: N-terc-butil-2-[4-(3-dorofeml)-1-(4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-15: N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil)piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplos D-16: N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-
4.5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-17: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-18: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)propil]feml}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1.2.4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-19: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplos D-20: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-21: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-22: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplos D-23: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-24: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{2-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplos D-25: 2-[4-(3-dorofeml)-1-{2-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-26: 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-27: 2-[4-(3-doro-4-fluorofeml)-1-(4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplos D-28: 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-29: 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
Ejemplo D-30: N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1.2.4- triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-31: N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxi-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-
4.5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-32: N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
Ejemplo D-33: N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-
5
10
15
20
25
5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
• Ejemplo D-34: 2-[4-(3-dorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-N)propil]piridin-2-N}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-35: 2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etM]fenil}-5-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenM]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-36: 2-[4-(3-doro-4-fluorofenN)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-N)propil]fenil}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-37: 2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil)fenil}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-il-3]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-38: 2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-N)etil]piridin-2-N}-5-oxo-
4.5- dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-39: 2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-N)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-40: 2-[4-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil)piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-41: 2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-
4.5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-42: 2-[1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-N)etil]fenil}-4-(3-metoxifenN)-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida.
Tablas 3-1 a 3-7 muestran los resultados de las mediciones de RMN H1 y EM de los Ejemplos D-02 a D-42,
[Tabla 3-1]
Tabla 3-1
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-02
H YY i-Y ° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,89 (4 H, s), 2,53 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 (2 H, s ancho), 3,45 - 3,59 (4 H, m), 3,70 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,93 - 4,05 (1 H, m), 5,70 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,30-7,39 (1 H, m), 7,41-7,54 (3 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 1,7 Hz) 511
D-03
H Y"Y° yY RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,80-1,97 (4 H, m), 2,48-2,59 (2 H, m), 2,742,85 (2 H, m), 3,09 (2 H, s ancho), 3,43 - 3,57 (4 H, m), 3,73 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,94 - 4,10 (1 H, m), 5,91 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,27-7,35 (3 H, m), 7,37-7,53 (3 H, m), 7,87 (2 H, d, J = 8,7 Hz) 510
D-04
H rr ^ V\-(y"w0 RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,12 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4 H, s ancho), 2,57-2,66 (2 H, m), 2,84 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,54 (2 H, s), 3,74 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,93-4,06 (1 H, m), 5,62-5,75 (1 H, m), 7,32-7,54 (4 H, m), 7,70 ( 1 H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,43(1 H, d, J = 2,1 Hz). 485
D-05
yY ^ 0^^ \=/ ° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,34 (9 H, s), 2,51-2,57 (4 H, m), 2,60-2,65 (2 H, m), 2,81-2,87 (2 H, m), 3,43 (2 H, s), 3,73-3,78 ( 4 H, m), 3,92 (3 H, s), 5,895,94 (1 H, m), 6,90-6,95 (1 H, m), 7,3-7,7 (1 H, m), 7,187,23 (1 H, m), 7,28-7,31 (2 H, m), 7,87-7,91 (2 H, m). 512
D-06
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,33 (9 H, s), 2,47-2,58 (4 H, m), 2,58-2,66 (2 H, m), 2,80-2,89 (2 H, m), 3,44 (2 H, s), 3,72-3,79 ( 4 H, m), 3,84 (3 H, s), 5,986,07 (1 H, m), 6,89-6,93 (1 H, m), 6,93-6,96 (1 H, m), 7,17,5 (1 H, m), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,39-7,45 (1 H, m), 7,877,94 (2 H, m). 494
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
H
D-07
H K/N^O RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,33 (9 H, s), 1,84-1,97 (4 H, m), 2,50-2,57 (2 H, m), 2,78-2,84 (2 H, m), 3,6-3,13 (2 H, m), 3,44 ( 2 H, s), 3,50- 3,56 (2 H, m), 3,71-3,77 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 5,99-6,06 (1 H, m), 6,906,93 (1 H, m), 6,93-6,96 (1 H, m), 6,99-7,05 (1 H, m), 7,287,32 (2 H, m), 7,40-7,45 (1 H, m), 7,88-7,93 (2 H, m). 520
[Tabla 3-2]
Tabla 3-2
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H+)
D-08
H YY ^ Vv^y-^w0 Y1" RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,30 (9 H, s), 2,49-2,57 (4 H, m), 2,59-2,65 (2 H, m), 2,81-2,87 (2 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,71-3,77 ( 4 H, m), 3,84 (3 H, s), 5,695,77 (1 H, m), 6,94-7,00 (2 H, m), 7,1-7,5 (1 H, m), 7,407,46 (1 H, m), 7,66-7,72 (1 H, m), 08,12-08,18 (1 H, m), 8,40-8,46 (1 H, m). 495
D-09
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,30 (9 H, s), 1,86 - 1,96 (4 H, m), 2,48 - 2,58 (2 H, m), 2,76 - 2,85 (2 H, m), 3,03 - 3,10 (2 H, m), 3,48 - 3,75 (6 H, m), 3,84 (3 H, s), 5,68-5,78 (1 H, m), 6,93-7,00 (2 H, m), 7,1-7,5 (1 H, m), 7.40- 7,45 ( 1 H, m), 7,69-7,75 (1 H, m), 8,11-8,18 (1 H, m), 8.41- 8,47 (1 H, m). 521
D-10
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,34 (9 H, s), 1,85-1,95 (4 H, m), 2,51-2,57 (2 H, m), 2,78-2,84 (2 H, m), 3,08-3,12 (2 H, m), 3,43 ( 2 H, s), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,72-3,76 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 5,90-5,95 (1 H, m), 6,896,95 (1 H, m), 7,3-7,7 (1 H, m), 7,18-7,23 (1 H, m), 7,297,33 (2 H, m), 7,85-7,91 (2 H, m). 538
D-11
6 0 RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,31 (9 H, s), 2,48-2,56 (4 H, m), 2,59-2,66 (2 H, m), 2,81-2,87 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,70-3,77 ( 4 H, m), 3,92 (3 H, s), 5,655,71 (1 H, m), 6,94-6,98 (1 H, m), 7,9-7,13 (1 H, m), 7,187,24 (1 H, m), 7,67-7,73 (1 H, m), 8,10- 8,15 (1 H, m), 8,418,45 (1 H, m). 513
D-12
H YY° Y' RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,25-1,34 (9 H, m), 1,90 (4 H, s ancho), 2,47-2,58 (2 H, m), 2,75-2,84 (2 H, m), 3,2-3,11 (2 H, m), 3,49 (4 H, s), 3,67-3,73 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 5,64-5,72 (1 H, m), 6,91-7,00 (1 H, m), 7,077,13 (1 H, m), 7,18-7,23 (1 H, m), 7,69-7,75 (1 H, m), 08,0908,15 (1 H, m), 8,42-8,47 (1 H, m). 539
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H+)
D-13
H YY r-, Vv^w° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,33 (9 H, s), 2,49-2,58 (4 H, m), 2,59-2,65 (2 H, m), 2,80-2,87 (2 H, m), 3,44 (2 H, s), 3,70-3,80 ( 4 H, m), 5,86-5,92 (1 H, m), 7,28-7,34 (3 H, m), 7,40-7,50 (3 H, m), 7,85-7,93 (2 H, m). 498
[Tabla 3-3]
Tabla 3-3
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-14
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,33 (9 H, s), 1,85-1,99 (4 H, m), 2,50-2,63 (2 H, m), 2,77-2,89 (2 H, m), 3,73,19 (2 H, m), 3,44 (2 H, s), 3,51-3,57 (2 H, m), 3,71-3,83 (2 H, m), 5,86-5,92 (1 H, m), 7,28-7,34 (3 H, m), 7,42-7,50 ( 3 H, m), 7,89 (2 H, d, J = 8,7 Hz). 524
D-15
H N—^ O RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,30 (9 H, s), 2,49-2,57 (4 H, m), 2,59-2,66 (2 H, m), 2,80-2,87 (2 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,69-3,78 ( 4 H, m), 5,59-5,68 (1 H, m), 7,34-7,38 (1 H, m), 7,44-7,51 (3 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,41-8,45 (1 H, m). 499
D-16
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,30 (9 H, s), 1,86-1,95 (4 H, m), 2,54 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,07 (2 H, s ancho), 3,48 - 3,56 (4 H, m), 3,71 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 5,59 - 5,68 (1 H, m), 7,33 - 7,39 (1 H, m), 7,43 - 7,51 (3 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 2,5 Hz). 525
D-17
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (1 H, dd, J = 13,0, 9,3 Hz), 2,61-2,65 (4 H, m), 2,76-2,83 (1 H, m), 2,99-3,05 (1 H, m), 3,48 (2 H, s), 3,71-3,77 (4 H, m), 4,05 (1 H, d, J = 7,4 Hz ), 5,89-5,95 (1 H, m), 7,25-7,28 (2 H, m), 7,30-7,33 (1 H, m), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,47-7,50 (2 H, m ), 7,88 (2 H, d, J = 8,3 Hz). 498
D-18
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 0,94 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,15(6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,76-2,01 (4 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 13,2, 9,1 Hz), 2,52-2,59 (1 H, m), 3,01 (1 H, dd, J = 13,4, 3,5 Hz), 3,33-3,37 (1 H, m), 3,44-3,47 (1 H, m), 3,47-3,50 ( 2 H, m), 3,54-3,59 (2 H, m), 3,78 (2 H, dd, J = 10,3, 3,7 Hz), 4,1-4,9 (1 H, m), 5,90-5,96 (1 H, m), 7,26 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,34 (1 H, m), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,46-7,49 (2 H, m), 7,89 (2 H, d, J = 8,7 Hz). 524
D-19
H N-—^ \) RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 0,98-1,07 (3 H, m), 1,08 - 1,14 (6 H, m), 2,48 - 3,06 (7 H, m), 3,55 (2 H, s), 3,64 - 3,82 (4 H, m), 3,96 - 4,05 (1 H, m), 5,69-5,77 (1 H, m), 7,337,39 (1 H, m), 7,44-7,51 (3 H, m), 7,65-7,72 (1 H, m), 8,13 ( 1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,37-8,41 (1 H, m). 499
[Tabla 3-4]
Tabla 3-4
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-20
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,50-2,58 (4 H, m), 2,59-2,64 (2 H, m), 2,83-2,89 (2 H, m), 3,47 (2 H, s), 3,72-3,78 (4 H, m), 4,1-4,8 (1 H, m), 5,78-5,84 (1 H, m), 7,27-7,34 (2 H, m), 7,41-7,44 (1 H, m), 7,47-7,50 (2 H, m), 7,71-7,76 (2 H, m). 502
D-21
H YX RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,96 (4 H, m), 2,47-2,55 (2 H, m), 2,80-2,86 (2 H, m), 3,10 (2 H, s ancho), 3,48 (2 H, s), 3,53 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 4,01 - 4,08 (1 H, m), 5,77 - 5,86 (1 H, m), 7,28-7,34 (2 H, m), 7,41-7,51 (3 H, m), 7,707,76 (2 H, m). 528
D-22
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,50-2,61 (6 H, m), 2,80-2,88 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,73-3,79 (4 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,1-4,9 (1 H, m), 5,895,97 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,34 (1 H, m ), 7,41-7,51 (4 H, m), 7,60-7,65 (1 H, m). 514
D-23
H "C/~(=j~y v “-0 “ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,95 (4 H, m), 2,46-2,51 (2 1H, m), 2,782,84 (2 H, m), 3,12-3,17 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,76 (2 H, d, J = 10,3 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,02-4,09 (1 H, m), 5,90-5,97 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,33 (1 H, m), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,47-7,49 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 2,1 Hz). 540
D-24
H X^ " RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,87-1,95 (4 H, m), 2,51-2,57 (2 H, m), 2,79-2,85 (2 H, m), 3,7-3,11 (2 H, m), 3,47 (2 H, s), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,70-3,75 (2 H, m), 4,00-4,09 (1 H, m), 6,8-6,14 (1 H, m), 7,10-7,17 (2 H, m), 7,30-7,35 (1 H, m), 7,43-7,54 (4 H, m). 528
D-25
H \xN\^° ^ X^~^~ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,87-1,98 (4 H, m), 2,52-2,58 (2 H, m), 2,80-2,86 (2 H, m), 3,09-3,14 (2 H, m), 3,47 (2 H, s), 3,53-3,57 (2 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,2-4,9 (1 H, m), 6,10 - 6,16 (1 H, m), 6,90 - 6,93 (1 H, m), 6,94 - 6,98 (1 H, m), 7,31 - 7,36 (2 H, m), 7,43 - 7,49 (3 H, m). 540
5
[Tabla 3-5]
Tabla 3-5
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-26
H RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,42 (4 H, s ancho), 2,51-2,57 (2 H, m), 2,70-2,81 (2 H, m), 3,53 (2 H, s ), 3,55-3,60 (4 H, m), 3,61-3,70 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,48-7,56 (1 H, m), 7,58-7,67 (1 H, m), 7,72-7,83 (3 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 7,4 Hz) 502
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-27
H Yto RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,62-1,72 (2 H, m), 1,84 (2 H, dd, J = 7,6, 3,5 Hz), 2,46 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 2,68-2,76 (2 H, m), 3,08 (2 H, s ancho), 3,40 (2 H, dd, J = 10,1, 1,9 Hz), 3,47-3,55 (4 H, m), 3,65 (1 H, dq, J = 13,6, 6,8 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,56 (1 H, m), 7,58-7,65 (1 H, m), 7,75-7,82 (3 H, m), 7,88 (1 H, d, J = 7,4 Hz) 528
D-28
H \,NL^O Vv^Q^C0 G RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,36-2,40 (1 H, m), 2,41-2,46 (2 H, m), 2,51-2,57 (2 H, m), 2,61 (1 H, dt, J = 3,7, 1,9 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,57 (4 H, t, J = 4,7 Hz), 3,61-3,69 (1 H, m ), 7,52-7,56 (1 H, m), 7,59-7,65 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,83 (2 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,36-8,40 (1 H, m) 503
D-29
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 0,86-0,92 (6 H, m), 1,661,73 (2 H, m), 1,81-1,88 (2 H, m), 2,44-2,48 (2 H, m), 2,75 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,09 (2 H, s ancho), 3,40 (2 H, dd, J = 9,9, 1,7 Hz), 3,49 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,61-3,69 (1 H, m), 7,52-7,56 (1 H, m), 7,59-7,66 (1 H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,82-7,92 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 1,7 Hz) 529
D-30
H XY r-, \=/ RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 1,09 (9 H, s), 2,43 (4 H, s ancho), 2,51-2,55 (2 H, m), 2,72-2,79 (2 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,57 (4 H, t, J = 4,7 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,49-7,56 (1 H, m), 7,59-7,67 (2 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,797,83 (2 H, m) 516
D-31
H \.K^0 c^0 - RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 1,09 (9 H, s), 1,66-1,72 (2 H, m), 1,81-1,87 (2 H, m), 2,42-2,47 (2 H, m), 2,68-2,76 (2 H, m), 3,08 ( 2 H, s ancho), 3,40 (2 H, dd, J = 9,9, 1,7 Hz), 3,47 - 3,57 (4 H, m), 7,36 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,48-7,57 (1 H, m), 7,597,67 (2 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,78-7,83 (2 H, m) 542
[Tabla 3-6]
Tabla 3-6
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ((M + H]+)
D-32
H ^ Ik k—^ o tG ' RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,30 (9 H, s), 2,52 (4 H, s ancho), 2,57-2,65 (2 H, m), 2,83 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,48 (2 H, s), 3,73 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 5,60 (1 H, s ancho.), 7,31 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,34-7,41 (1 H, m), 7,517,57 (1 H, m), 7,64-7,72 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1 H, d, J =2,1 Hz) 517
D-33
H - RMN H1 (600 MHz, DNISO-d6) 5 ppm; 1,09 (9 H, s), 1,671,72 (2 H, m), 1,82-1,87 (2 H, m), 2,45-2,48 (2 H, m), 2,75 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, d, J = 0,8 Hz), 3,40 (2 H, dd, J = 9,9, 1,7 Hz), 3,50 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 3,54 (2 H, s), 7,54 (1 H, ddd, J = 8,9, 4,3, 2,5 Hz), 7,62 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,77 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,80-7,84 (1 H, m), 7,84-7,88 (1 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz) 543
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ((M + H]+)
D-34
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 0,92 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,12 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,76-1,85 (1 H, m), 1,89-1,98 (3 H, m), 2,56-2,64 ( 2 H, m), 2,84 - 2,91 (1 H, m), 3,27 - 3,32 (1 H, m), 3,41 (1 H, s ancho), 3,51 - 3,59 (4 H, m), 3,70-3,80 (2 H, m), 3,96-4,06 (1 H, m), 5,65-5,74 (1 H, m), 7,33-7,38 (1 H, m), 7,45-7,51 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,1 Hz). 525
D-35
H YV/V^1 F\ S /N'V \=/ ^0 » RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 01.08-01.16 (6 H, m), 2,53 (4 H, d, J = 0,8 Hz), 2,58-2,66 (2 H, m), 2,792,87 (2 H, m), 3,48 (2 H, s), 3,75 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,944,09 (1 H, m), 5,85 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,71 (3 H, m), 7,72-7,77 (1 H, m), 7,83-7,93 (2 H, m) 518
D-36
H ^ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 0,92 (4 H, d, J = 6,2 Hz), 1.12-1.18 (6 H, m), 1,75-1,97 (3 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 12,6, 8,9 Hz), 2,55 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 13,4, 2,7 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 3,41-3,48 (3 H, m), 3,56 (2 H, ddd, 0,1 = 7,6, 5,4, 2,7 Hz), 3,72-3,80 (2 H, m), 4,00-4,07 (1 H, m), 5,84 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,36 (4 H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,83-7,88 (2 H, m) 542
D-37
-p • RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85-1,97 (4 H, m), 2,49-2,59 (2 H, m), 2,78-2,86 (2 H, m), 3,10 (2 H, s ancho), 3,46 (2 H, s), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,70-3,78 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,02-4,09 (1 H, m), 5,91-5,97 (1 H, m), 6,90-6,94 (1 H, m), 7,06 (1 H, dd, J = 7,4, 2,5 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 10,5, 8,5 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 8,7 Hz). 524
[Tabla 3-7]
Tabla 3-7
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-38
H N!—^ /—"00^ ^ " RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,91 (4 H, s ancho), 2,49-2,59 (2 H, m), 2,762,84 (2 H, m), 3,07 (2 H, s ancho), 3,49 - 3,56 (4 H, m), 3,67 - 3,74 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 3,98 - 4,06 (1 H, m), 5,70 - 5,78 (1 H, m), 6,94-6,99 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 7,4, 2,5 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 10,5, 8,5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,5 Hz). 525
D-39
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, 1 = 6,6 Hz), 1,85-1,97 (4 H, m), 2,51-2,58 (2 H, m), 2,782,85 (2 H, m), 3,10 (2 H, s ancho), 3,48 (2 s), 3,50 - 3,56 (2 H, m), 3,70-3,78 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 4,02- 4,09 (1 H, m), 6.01 - 6,08 (1 H, m), 6,89-6,92 (1 H, m), 6,92-6,95 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,3 Hz). 506
D-40
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,12 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,90 (4 H, s ancho), 2,51-2,58 (2 H, m), 2,772,84 (2 H, m), 3,07 (2 H, s ancho), 3,50 - 3,57 (4 H, m), 3,71 (2 H, d, J = 9,9 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,98 - 4,05 (1 H, m), 5,74 - 5,80 ( 1 H, m), 6,93-6,99 (2 H, m), 7,1-7,5 (1 H, m), 7,43 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,69-7,75 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,1 Hz). 507
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-41
H RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,84-1,97 (4 H, m), 2,49 (2 H, s ancho), 2,82 (2 H, s ancho), 3,15 (2 H, s ancho), 3,47 (2 H, s), 3,54 (2 H, d, J = 9,5 Hz), 3,72- 3,81 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 4,02- 4,09 (1 H, m), 5,90 - 5,97 (1 H, m), 6,90 - 6,94 (1 H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 7,4, 2,5 Hz), 7,18 - 7,25 (2 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 1,7 Hz). 554
D-42
H '\J ° RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm; 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,84-1,97 (4 H, m), 2,50 (2 H, s ancho), 2,82 (2 H, s ancho), 3,16 (2 H, s ancho), 3,49 (2 H, s), 3,54 (2 H, d, J = 9,5 Hz), 3,73 - 3,81 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 4,2-4,9 (1 H, m), 6,2-6,8 (1 H, m), 6,90-6,92 (1 H, m), 6,926,95 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 8,3, I, 7 Hz), 7,63-7,67 (1 H, m). 536
Partiendo de los compuestos obtenidos en el Ejemplo de Referencia P-D21 y el Ejemplo de Referencia P-D22, asi como de las correspondientes aminas, se aplico el mismo procedimiento que en el Ejemplo A-01 para sintetizar los siguientes compuestos:
• Ejemplo D-43: 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(pirrolidin-1 -il)etil)fenil}-4,5-dihidro-H-1,2,4-triazol-3- il)-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-44: 2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3- il)-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplos D-45: 2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-46: 2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-47: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-48: 2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N- (propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-49: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)fenil}-5-oxo-4-,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-50: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-51: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(2-octahidroisoquinolin(1H)-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H 1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplos D-52: 2-[4-(3-clorofenil)-1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-53: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]- N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-54: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]- N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-55: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-56: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-57: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-58: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-59: 2-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-1-(4-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil{fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplos D-60: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
• Ejemplo D-61: 2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-
Tabla 4 muestra los resultados de las mediciones de RMN H1 y EM en el Ejemplo D-43 a D-46. 5 [Tabla 4]
Tabla 4
Ejemplo
Estructura RMN H1 EM (ESI pos. m/z ([M + H]+)
D-43
H y\m-v-o F RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (4 H, s ancho), 2,50-2,97 (7 H, m), 3,46 (2 H, s), 4,1-4,9 (1 H, m ), 5,83-5,92 (1 H, m), 7,28-7,36 (5 H, m), 7,51-7,54 (1 H, m), 7,87 (2 H, d, J = 8,3 Hz) 486
D-44
H YXr\-0^0 F RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43-1,50 (2 H, m), 1,63 (4 H, s ancho), 2,392,53 (4 H, m), 2,54-2,62 (2 H, m), 2,78-2,90 (2 H, m), 3,46 (2 H, s), 3,99-4,12 (1 H, m), 5,82-5,93 (1 H, m), 7,28-7,36 (4 H, m ), 7,50-7,56 (1 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 8,7 Hz) 500
D-45
H T SrVfV^O RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,15 (6 H, dd, J = 6,6, 0,8 Hz), 1,81 (4 H, s ancho), 2,58 (4 H, s ancho), 2,67 - 2,76 (2 H, m), 2,82-2,90 (2 H, m), 3,47 (2 H, s), 3,964,12 (1 H, m), 5,89-6,02 (1 H, m), 7,30 (3 H, m), 7,37-7,52 (3 H, m), 7,87 (2 H, d, J = 7,8 Hz) 468
D-46
H rr / \ VvO>^ ^ “ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41-1,50 (2 H, m), 1,58-1,67 (4 H, m), 2,40-2,52 (4 H, m), 2,53-2,61 (2 H, m), 2,78-2,89 (2 H, m), 3,47 (2 H, s), 3,98-4,10 (1 H, m), 5,90-6,00 (1 H, m), 7,27-7,34 (3 H, m), 7,38-7,49 (3 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 8,7 Hz) 482
10 Las Tablas 5-1 a 5-3 muestran los resultados de las mediciones del EM y tiempo de retention en HPLC realizadas en los Ejemplos D-47 a D-61.
[Tabla 5-1]
15 Tabla 5-1
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * E, EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-47
H -O'1 “ 2 - 1 0,49 480
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— .— * £ EM (ESI pos.) m/z ([M + H]+)
D-48
H Y\^vO ct'0^° 2 -1 0,49 500
D-49
H ‘CT* 2 -1 0,54 496
D-50
H „ 3^' -c< • 2 -1 0,50 512
D-51
H rr y^O-^-b “eft 2 -1 0,63 536
D-52
H rr ^ 2 -1 0,52 512
[Tabla 5-2]
Tabla 5-2
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— .— * £ EM (ESI pos,) m/z ([M + H]+)
D-53
H Yy° K r\ /^^w° 2 -1 0,47 498
D-54
vV° <L -& ■ 2 -1 0,51 512
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— .— * E, EM (ESI pos,) m/z ([M + H]+)
D-55
H •xf*- ~ 2 - 1 0,46 512
D-56
H W-Q^X!) •Xfi ~ 2 - 1 0,48 524
D-57
H yy 2 - 1 0,50 500
D-58
H yy yy 2 - 1 0,52 518
[Tabla 5-3]
Tabla 5-3
Ejemplo
Estructura Condiciones para la medicion de CL-EM 1— * E, EM (ESI pos,) m/z ([M + H]+)
D-59
H yy /-a / Vv/yyyy yy 2 - 1 0,56 550
D-60
H yy y yr^CKV ‘yfx 2 - 1 0,49 512
D-61
H 'Tyv^wxx" y^- 2 - 1 0,44 496
5
10
15
20
25
•Ensayo de union para el receptor V1b
El receptor V1b humano se expreso transitoriamente en celulas 293FT (Invitrogen). Las celulas se recogieron y a continuacion homogeneizaron en un tampon de 15 mmoles/L de tris-acido clorhudrico (pH 7,4 y que contema 2 mmoles/L de cloruro de magnesio, 0,3 mmoles/L de acido etilendiaminotetraacetico, y 1 mmol/L de acido glicol eter diaminotetraacetico). El producto homogeneizado resultante se centrifugo a 50.000 x g a 4°C durante 20 minutos. El precipitado se resuspendio en un tampon de 75 mmoles/L de tris-acido clorhudrico (pH 7,4 y que contema 12,5 mmoles/L de cloruro de magnesio, 0,3 mmoles/L de acido etilendiaminotetraacetico, 1 mmol/L de acido glicol eter diaminotetraacetico, y 250 mmoles/L de sacarosa) para proporcionar una preparacion de membrana bruta, que se almaceno a -80°C hasta que se inicio el ensayo de union. En el ensayo de union, la preparacion de membrana bruta se diluyo con un tampon de 50 mmol/L de tris-acido clorlmdrico (pH 7,4 y que contema 10 mmoles/L de cloruro de magnesio y albumina de suero bovino al 0,1%) y se mezclo con cada compuesto de ensayo y [3H]AVP (concentracion final: 0,4-1 nmoles/L), seguido de incubacion a temperatura ambiente durante 60 minutos. El compuesto de ensayo se diluyo seriadamente con DMSO de modo que tuviera concentraciones finales de 0,01 nmoles/L a 1 mol/L en el momento de la mezcla. Despues de la incubacion, la mezcla se filtro por succion a traves de un filtro GF/C impregnado preliminarmente con polietilenimina al 0,3% de. El filtro GF/C se seco y despues de anadir un lfquido de centelleo, se midio la radiactividad residual en el filtro utilizando TopCount (Perkin Elmer Inc.). La radiactividad en presencia de AVP no marcada a 10 moles/L se definio como 0%, y la radiactividad en ausencia de AVP no marcada se definio como 100%. Se trazo una curva de dosis-respuesta de radiactividades en presencia de un compuesto de ensayo a diversas concentraciones, y se calculo la concentracion inhibitoria de 50% (valor de CI 50) del compuesto de ensayo. El los valores de CI50 de los compuestos de la presente invencion estaban en el intervalo de 0,1 a 1000 nM. Los resultados se muestran en las Tablas 6-1 y 6.2
[Tabla 6-1]
Tabla 6-1
Num. de Ejemplo
Valor de CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L)
A-01
15 A-31 10~100 B-12 6,3
A-02
3,7 A-32 100~1000 B-13 8,9
A-03
10~100 A-33 100~1000 B-14 6,6
A-04
10~100 A-34 100~1000 B-15 3,1
A-05
100~100 A-35 100~1000 B-16 5,3
A-06
10~100 A-36 20 B-17 1,4
A-07
18 A-37 10~100 B-18 7,2
A-08
0,82 A-38 10 B-19 6,9
A-09
16 A-39 1,0 B-20 0,43
A-10
3,7 A-40 10~100 B-21 10~100
A-11
10 A-41 100~1000 B-22 10~100
A-12
17 A-42 6,3 B-23 10~100
A-13
10~100 A-43 0,49 B-24 100~1000
A-14
100~1000 A-44 0,16 B-25 10~100
A-15
2,4 A-45 34 B-26 100~1000
A-16
100~1000 A-46 100~1000 B-27 10~100
A-17
10~100 A-47 100~1000 B-28 <10
A-18
19 A-48 100~1000 B-29 10~100
A-19
10~100 A-49 100~1000 B-30 10~100
A-20
12 B-01 1,4 B-31 10~100
A-21
3,2 B-02 2,2 B-32 100~1000
Num. de Ejemplo
Valor de CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L)
A-22
2,6 B-03 100~1000 B-33 100~1000
A-23
11 B-04 7,4 B-34 100~1000
A-24
10~100 B-05 11 B-35 100~1000
A-25
14 B-06 3,3 B-36 10~100
A-26
3,4 B-07 4,3 B-37 <10
A-27
3,6 B-08 2,8 B-38 10~100
A-28
10~100 B-09 2,2 B-39 10~100
A-29
27 B-10 12 B-40 10~100
A-30
21 B-11 5,1 B-41 10~100
[Tabla 6-2]
Tabla 6-2
Num, de Ejemplo
Valor de CI50 (nmoles/L) Num, de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L) Num, de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L)
B-42
<100 D-08 10~100 D-38 10~100
C-01
21 D-09 10-100 D-39 10~100
C-02
13 D-10 7,1 D-40 100~1000
C-03
8,6 D-11 10~100 D-41 2,7
C-04
10~100 D-12 7,0 D-42 7,9
C-05
21 D-13 3,5 D-43 15
C-06
17 D-14 4,7 D-44 16
C-07
7,1 D-15 10~100 D-45 10-100
C-08
10~100 D-16 10~100 D-46 10~100
C-09
27 D-17 3,9 D-47 100~1000
C-10
65 D-18 15 D-48 10~100
C-11
3,9 D-19 10~100 D-49 100~1000
C-12
4,3 D-20 20 D-50 100~1000
C-13
16 D-21 7,5 D-51 100~1000
C-14
14 D-22 12 D-52 100~1000
C-15
22 D-23 3,3 D-53 10~100
C-16
100~1000 D-24 10~100 D-54 10~100
C-17
100~1000 D-25 100~1000 D-55 100~1000
C-18
9,0 D-26 4,4 D-56 10~100
C-19
2,2 D-27 5,3 D-57 10~100
C-20
10~100 D-28 10~100 D-58 10~100
C-21
14 D-29 10~100 D-59 100~1000
C-22
8,8 D-30 2,8 D-60 100~1000
D-01
15 D-31 2,9 D-61 10~100
D-02
10~100 D-32 17
5
10
15
20
25
30
35
Num, de Ejemplo
Valor de CI50 (nmoles/L) Num, de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L) Num, de Ejemplo Valor de CI50 (nmoles/L)
D-03
14 D-33 9,1
D-04
100~1000 D-34 3,3
D-05
2,5 D-35 18
D-06
4,6 D-36 0,61
D-07
5,5 D-37 12
Ejemplo de ensayo 2
• Medicion de la actividad antagonica del receptor V1b
Se cultivaron celulas CHO (ATCC) modificadas para que expresaran el receptor V1b humano de una manera estable se cultivaron en medio F-12 de Ham (que contema FBS al 10% y 0,5 mg/ml de Geneticina). En el dfa antes del ensayo, se llevo a cabo la siembra a una densidad de 20.000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos de color negro recubierta de poli-D-lisina. El dfa del ensayo, se retiro el medio de cultivo, y se anadio a cada pocillo una solucion de carga (1 x HBSS, 10 mmoles/L de HEPES, albumina de suero bovino al 0,1%, 1,25 mmoles/L de Probenecida, Pluronic F-127 al 0,02%, 1,5 moles/L de Fluo-4-AM, pH 7,4), seguido de incubacion en una incubadora de CO2 durante una hora. Despues de la incubacion, se elimino la solucion de carga. Se anadio a los pocillos una solucion de ensayo (1 * HBSS, 10 mmoles/L de HEPES, albumina de suero bovino al 0,1%, 1,25 mmoles/L de Probenecida, pH 7,4) que contema uno cualquiera de los compuestos de ensayo, seguido de incubacion en una incubadora de CO2 durante 30 minutos. El compuesto de ensayo se diluyo seriadamente con DMSO de modo que tuviera concentraciones finales de 0,1 nmoles/L a 1 moles/L en el momento del analisis. Despues de la incubacion, se midieron los niveles de intensidad de fluorescencia y se anadio AVP por medio de FDSS (Hamamatsu Photonics K.K).; se anadio AVP para proporcionar una concentracion final de 2,5 nmoles/L en el momento del analisis. A esta concentracion, la AVP muestra de 70 a 80% de su respuesta maxima. El nivel de fluorescencia en un pocillo al que no se anadio ningun compuesto de ensayo ni se anadio AVP se definio como 0%, y el nivel de fluorescencia en un pocillo al que solo se anadio AVP y sin compuesto de ensayo se definio como 100%. Se trazo una curva de dosis- respuesta a partir de los niveles de fluorescencia despues de la adicion de AVP en presencia de un compuesto de ensayo a diversas concentraciones, y se calculo la concentracion inhibitoria de 50% (valor de CI50) del compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Tabla 7
Num. de Ejemplo
Valor de CI50 (nmoles/L)
A-02
3,2
B-02
10
C-12
3 2
D-01
2 1
D-13
1 3
D-14
1 2
D-18
0,65
Aplicabilidad industrial
La presente invencion es capaz de proporcionar agentes para el tratamiento o la prevencion del trastorno de estado de animo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, los trastornos alimenticios, la hipertension, la enfermedad gastrointestinal, la adiccion a drogas, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamacion, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, la alopecia, etcetera.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un derivado de azol representado por la Formula (I):
    [en la Formula (I),
    [Quim. 1]
    imagen1
    R1 representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4-8 miembros;
    R2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5;
    R3 representa arilo o heteroarilo (el arilo y el heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, atomos de halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo);
    R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1- C5)aminocarbonilo, trifluorometilo, amino, monoalquil(C1-C5)amino, dialquil(C1-C5)amino y alcanoil(C2-C5)amino, y el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2- aza-espiro[3,5]non-2-ilo;
    el anillo de azol opcionalmente sustituido que se representa mediante la siguiente formula (a):
    [Quim. 2]
    imagen2
    (a)
    tiene una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (II):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen3
    Ry representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5;
    X1 y X2 son tales que
    i) cuando X es un enlace sencillo o la formula -CO-, X representa -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5; y
    ii) cuando X1 es la formula -CONRx1-, X2 representa un enlace sencillo;
    Rx1 representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5; y
    el anillo A representa un anillo de benceno, un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5), un heterociclo de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos atomos de nitrogeno (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con un oxo) o cicloalcano C3-C7] o una sal farmaceuticamente aceptable del derivado de azol.
  2. 2. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Revindication 1, en donde en la Formula (I) anterior,
    R3 4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, atomos de halogeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo y trifluorometilo, y el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo.
  3. 3. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicacion 1 o 2, en donde en la Formula (I) anterior,
    X1 representa un enlace sencillo;
    X2 representa -alquileno C1-C5 o -O-alquileno C1-C5; y
    el anillo A representa un anillo de benceno, un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5) o un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o dos atomos de nitrogeno (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    sustituido con un oxo).
  4. 4. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en donde en la Formula (I) anterior,
    el anillo A representa un anillo de benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros (el anillo de benceno y el heterociclo aromatico de 6 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5).
  5. 5. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en donde en la anterior Formula (I),
    el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de piridina (el anillo de benceno y anillo de piridina estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno y alcoxi C1-C5).
  6. 6. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en donde en la anterior Formula (I),
    R1 es un alquilo C1-C5;
    R2 es un atomo de hidrogeno; y
    R3 es fenilo o piridilo (el fenilo y el piridilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C5, alcoxi Ci-C5, atomos de halogeno, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo).
  7. 7. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en donde en la anterior Formula (I),
    el anillo de azol opcionalmente sustituido que se representa mediante la siguiente formula (a):
    [Quim. 4]
    imagen4
    (a)
    tiene una cualquiera de las estructuras en el siguiente grupo de formula (III):
    [Quim. 5]
    imagen5
    donde
    Ry representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
  8. 8. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde en la anterior Formula (I),
    X1 es un enlace sencillo;
    X2 es etileno o metiletileno; y
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno, oxigeno o azufre en el anillo ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo de 4-8 miembros saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo), alcoxi C1-C5, atomos de halogeno, ciano, alcanoilo C2-C5 y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4-8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo. 9
  9. 9. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, en donde en la anterior Formula (I),
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o mas atomos de oxigeno en el anillo, ademas del atomo de nitrogeno adyacente (el heterociclo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    saturado de 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alquilo C1-C5, y el heterociclo saturado de 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos atomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo.
  10. 10. El derivado de azol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicacion 1, en donde el derivado de azol representado por la Formula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]etil}fenil)-1H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-(2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-(4-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}fenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-
    (propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-{4-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-metilpirrolidin-1-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-{4-[2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{5-[2-(morfolin-4-il)etil] piridin-2-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil)fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(3-metoxifenil)-4-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil)fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-
    (propan-2-il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
    il]acetamida;
    2-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-
    (propan-2-il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
    il]acetamida;
    2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[5-(3-clorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamida;
    2-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[5-(3-metoxifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamida;
    2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    2-[3-(2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[3-{3-fluoro-4-[2-(morfolm-4-il)etil]feml}-5-(3-iTietoxifeml)-1H-1,2,4-tnazoM-N]-N-(propan-2-N)acetaiTiida;
    2-[5-(3-metoxifeml)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-N)propil]feml}-1H-1,2,4-triazoM-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(3-metoxifenil)-3-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[1-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[l-(3-dorofeml)-3-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[5-(3-dorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-dorofenil)-2-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(3-dorofeml)-2-{4-[2-(piperidin-1-N)etil]feml}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetaiTiida;
    2-[5-(3-dorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[5-(3-clorofenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-dorofeml])-1-{4-[2-(iTiorfolm-4-il)etil]feml}-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-N]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-dorofeml)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-tnazol-3-il]-N-
    (propan-2-il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-yt)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
    il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
    il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-dorofeml)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
    il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-
    2-il)acetamida;
    2-[4-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2- [4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-
    il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-doro-4-fluorofeml)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiddo[3,2,1]od-8-il)etil]feml}-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-
    3- il]acetamida;
    N-terc-butil-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    2-[4-(3-dorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-4,5-dihidro- lH-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-4-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
    triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
    2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida;
    2-[4-(3-doro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2- il)acetamida; y
    2-[2-(3-clorofenil)-4-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-1H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-
    il)acetamida.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende el derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo azol de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1a 10 como ingrediente activo.
  12. 12. Un agente para uso en el tratamiento o prevencion del trastorno de estado de animo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, los trastornos alimenticios, la hipertension, la enfermedad gastrointestinal, la adiccion a drogas, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamacion, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, o la alopecia, que comprende el derivado de azol o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 como ingrediente activo.
ES12843663.1T 2011-10-27 2012-10-25 Derivado de azol Active ES2568882T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011236487 2011-10-27
JP2011236487 2011-10-27
PCT/JP2012/077541 WO2013062027A1 (ja) 2011-10-27 2012-10-25 アゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2568882T3 true ES2568882T3 (es) 2016-05-05

Family

ID=48167853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12843663.1T Active ES2568882T3 (es) 2011-10-27 2012-10-25 Derivado de azol

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9522914B2 (es)
EP (1) EP2772482B1 (es)
JP (1) JP6025066B2 (es)
KR (1) KR101998442B1 (es)
CN (1) CN103889951B (es)
AU (1) AU2012329965B2 (es)
BR (1) BR112014009927B1 (es)
CA (1) CA2853227C (es)
CY (1) CY1118021T1 (es)
DK (1) DK2772482T3 (es)
ES (1) ES2568882T3 (es)
HR (1) HRP20160421T1 (es)
HU (1) HUE028799T2 (es)
IL (1) IL232217A (es)
ME (1) ME02402B (es)
MX (1) MX339763B (es)
MY (1) MY168930A (es)
PL (1) PL2772482T3 (es)
PT (1) PT2772482E (es)
RS (1) RS54825B1 (es)
RU (1) RU2622639C2 (es)
SG (1) SG11201401766UA (es)
SI (1) SI2772482T1 (es)
SM (1) SMT201600153B (es)
TW (1) TWI543971B (es)
WO (1) WO2013062027A1 (es)
ZA (1) ZA201403000B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG189156A1 (en) * 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
US9663457B2 (en) * 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
NZ738525A (en) 2015-07-06 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Cot modulators and methods of use thereof
KR20190028763A (ko) 2016-07-12 2019-03-19 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 바이시클릭 화합물
CN106831713B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用
CN106831712B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂
CN107434778A (zh) * 2017-05-23 2017-12-05 重庆文理学院 一种4‑羟基‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法
CN107857729B (zh) * 2017-12-25 2019-10-15 福州大学 一种4-碘化-n-芳基化的吡唑类化合物的合成方法
US10039749B1 (en) 2018-01-15 2018-08-07 King Saud University Substituted pyrazole derivatives
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
RU2730492C1 (ru) * 2019-12-27 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов
BR112022017530A2 (pt) * 2020-03-17 2022-10-18 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de oxadiazol
AU2021249010A1 (en) 2020-03-30 2022-10-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (S)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
AU2021245924B2 (en) 2020-04-02 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a Cot inhibitor compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2006021886A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
US8350043B2 (en) 2005-06-07 2013-01-08 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
WO2007109098A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
EP2061769A1 (en) 2006-08-26 2009-05-27 Abbott GmbH & Co. KG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
EP2069315B1 (en) 2006-09-11 2011-09-07 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
US7906504B2 (en) 2006-09-11 2011-03-15 N.V. Organon 2-(1-oxo-1H-isoquinolin-2-yl)acetamide derivatives
JP2010229035A (ja) * 2007-08-01 2010-10-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピリドピリミジン−４−オン誘導体
WO2009130231A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
WO2009130232A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
JP5369721B2 (ja) * 2009-01-30 2013-12-18 大正製薬株式会社 ピリドピリミジン−４−オン誘導体
DE102009013642A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
JP2013075830A (ja) 2010-02-03 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd キノリン誘導体
LT2539326T (lt) * 2010-02-27 2017-08-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Sujungti bisariliniai ariltriazolonai ir jų panaudojimas
SG189156A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SI2772482T1 (sl) 2016-06-30
US20140275006A1 (en) 2014-09-18
DK2772482T3 (en) 2016-06-06
TW201332977A (zh) 2013-08-16
HRP20160421T1 (hr) 2016-05-20
HUE028799T2 (en) 2017-01-30
IL232217A (en) 2017-02-28
CN103889951B (zh) 2016-12-14
ME02402B (me) 2016-09-20
IL232217A0 (en) 2014-06-30
CA2853227A1 (en) 2013-05-02
TWI543971B (zh) 2016-08-01
JPWO2013062027A1 (ja) 2015-04-02
WO2013062027A1 (ja) 2013-05-02
US9522914B2 (en) 2016-12-20
JP6025066B2 (ja) 2016-11-16
MX339763B (es) 2016-06-07
RU2622639C2 (ru) 2017-06-19
KR101998442B1 (ko) 2019-07-09
CY1118021T1 (el) 2017-05-17
CN103889951A (zh) 2014-06-25
BR112014009927B1 (pt) 2022-07-05
SMT201600153B (it) 2016-07-01
NZ623918A (en) 2015-07-31
AU2012329965B2 (en) 2016-10-13
RS54825B1 (sr) 2016-10-31
EP2772482A1 (en) 2014-09-03
ZA201403000B (en) 2015-08-26
PT2772482E (pt) 2016-06-03
CA2853227C (en) 2019-05-14
KR20140081824A (ko) 2014-07-01
PL2772482T3 (pl) 2016-08-31
EP2772482A4 (en) 2015-02-18
MX2014005140A (es) 2014-05-27
MY168930A (en) 2019-01-09
RU2014121205A (ru) 2015-12-10
EP2772482B1 (en) 2016-03-09
AU2012329965A1 (en) 2014-05-08
BR112014009927A2 (pt) 2017-04-25
SG11201401766UA (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2568882T3 (es) Derivado de azol
JP6424219B2 (ja) 複素芳香環−ベンジル−アミド−サイクルコアを含むオートタキシン阻害剤
CN108064223B (zh) 含羟基的fxr(nr1h4)调节化合物
ES2793148T3 (es) Compuestos de carbamato y métodos para fabricarlos y usarlos
US10604509B2 (en) Nrf2 regulators
JP6356790B2 (ja) 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン
JP2016525092A (ja) ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
EP3704107B1 (en) Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
JP6387669B2 (ja) アゾール誘導体を含有する医薬
AU2018360575A1 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JPWO2013147117A1 (ja) 縮環アゾール誘導体
AU2018357878A1 (en) Spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
ITTO20130816A1 (it) Antagonisti di rev-erb diarilalchilaminici e loro uso come farmaci
EP3681881B1 (en) Hormone receptor modulators for treating metabolic mutagenic and fibrotic conditions and disorders
NZ623918B2 (en) Azole derivative
BR112017027132B1 (pt) Composto regulador do nrf2, composição farmacêutica compreendendo o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de transtornos associados com a regulação de nrf2
BR112020004332A2 (pt) derivados de 1-(4-isoxazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e compostos relacionados como inibidores de il-17 e ifn-gama para o tratamento de doenças autoimunes e inflamação crônica