RU2622639C2 - Производные азолов - Google Patents

Производные азолов Download PDF

Info

Publication number
RU2622639C2
RU2622639C2 RU2014121205A RU2014121205A RU2622639C2 RU 2622639 C2 RU2622639 C2 RU 2622639C2 RU 2014121205 A RU2014121205 A RU 2014121205A RU 2014121205 A RU2014121205 A RU 2014121205A RU 2622639 C2 RU2622639 C2 RU 2622639C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetamide
ethyl
phenyl
propan
chlorophenyl
Prior art date
Application number
RU2014121205A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014121205A (ru
Inventor
Мицукане ЙОСИНАГА
Такеси КУВАДА
Наоки МИЯКОСИ
Томоко ИСИЗАКА
Дайсуке ВАКАСУГИ
Син-ити СИРОКАВА
Нобутака ХАТТОРИ
Йоуити СИМАЗАКИ
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2014121205A publication Critical patent/RU2014121205A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2622639C2 publication Critical patent/RU2622639C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина, и к средству для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств или наркотической зависимости, включающих производное азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента. Технический результат – производное азола, обладающее антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 22 табл., 361 пр.
Figure 00000362

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям с азольным скелетом, которые обладают антагонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина (AVP), а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующего ингредиента, в том числе к средствам для лечения или профилактики заболеваний, например, расстройств настроения (включая депрессию), тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний и облысения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аргинин-вазопрессин (AVP) является пептидом, состоящим из девяти аминокислот, биосинтез которого происходит в основном в гипоталамусе и который, будучи гормоном задней доли гипофиза, принимает непосредственное участие в регулировании осмоляльности плазмы, кровяного давления и объема жидкости в организме.
До настоящего времени было выделено три подтипа рецепторов AVP, а именно рецепторы V1a, V1b и V2, причем известно, что все они входят в семерку трансмембранных рецепторов. Рецептор V2 связывается с Gs, повышая уровень сАМР. Рецептор V1a связывается с Gq/11, облегчая PI ответ и увеличивая внутриклеточный уровень Са. Рецептор V1a экспрессируется в мозге, печени, надпочечниках и гладкой мускулатуре сосудов, например, вовлечен в сосудосуживающее действие. Как и рецептор V1a, рецептор V1b также связывается с Gq/11, облегчая PI ответ (смотрите непатентные документы 1 и 2). Рецептор V1b чаще всего обнаруживается в гипофизе (экспрессия этого рецептора происходит в 90% или более АСТН-секретирующих клетках в передней доле гипофиза) и считается, что они принимают участие в AVP-опосредованной секреции АСТН из переднего отдела гипофиза. Помимо гипофиза рецептор V1b широко распространен в мозге и встречается в больших количествах не только в системе лимбической коры, включающей гиппокампус, мозжечковую миндалину и энторинальную область коры, но также в коре больших полушарий, обонятельной луковице и ядрах шва, которые являются центрами, из которых выходит серотониновая нервная система (смотрите непатентные документы 3 и 4).
В последние годы было выдвинуто предположение о вовлеченности рецептора V1b в расстройства поведения или тревожные расстройства, и были проведены исследования применимости антагонистов рецептора V1b. Рецептор V1b-нокаутированные мыши продемонстрировали ослабление агрессивного поведения (смотрите непатентный документ 5). Кроме того, инъекция антагониста рецептора V1b в септальную область (область перегородки) продлевала время, которое животные проводили в открытых рукавах (аналог анксиолитического действия) в тесте в приподнятом плюс-лабиринте (смотрите непатентный документ 6). В последние годы были разработаны подходящие для периферического введения производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в качестве специфических антагонистов рецептора V1b (смотрите патентные документы 1-3). Кроме того, сообщалось, что производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она демонстрируют свойства антидепрессантов и анксиолитиков в ряде животных моделей (смотрите непатентные документы 7 и 8). Соединение, раскрытое в патентном документе 1, обладает высоким сродством к рецептору V1b (от 1×10-9 моль/л до 4×10-9 моль/л), на который оно действует селективно; однако это соединение является антагонистом AVP, AVP+CRF и ограничивает вызванное стрессом увеличение уровней АСТН.
В настоящее время сообщалось об антагонистах рецептора V1b, имеющих структуры, отличные от производных 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, и эти соединения представляют собой производные хиназолин-4-она (смотрите патентные документы 4 и 10), производные (3-лактамов (смотрите патентные документы 5 и 7), производные азинонов/диазинонов (смотрите патентный документ 6), производные бензимидазолона (патентный документ 8), производные изохинолинона (смотрите патентные документы 9 и 10), производные пиридопиримидин-4-она (смотрите патентный документ 11), производные пирроло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 12), производные пиразоло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 13), производные хинолина (смотрите патентный документ 14), производные тетрагидрохинолинсульфонамида (смотрите непатентный документ 9), производные тиазола (смотрите непатентный документ 10) и производные сульфонамида (смотрите непатентный документ 11). Однако отсутствуют сообщения о соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, которые имеют азольный скелет.
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ
Patent Document 1: WO 2001/055130
Patent Document 2: WO 2005/021534
Patent Document 3: WO 2005/030755
Patent Document 4: WO 2006/095014
Patent Document 5: WO 2006/102308
Patent Document 6: WO 2006/133242
Patent Document 7: WO 2007/109098
Patent Document 8: WO 2008/025736
Patent Document 9: WO 2008/033757
Patent Document 10: WO 2008/033764
Patent Document 11: WO 2009/017236
Patent Document 12: WO 2009/130231
Patent Document 13: WO 2009/130232
Patent Document 14: WO 2011/096461
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ
Non-Patent Document 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994
Non-Patent Document 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995
Non-Patent Document 3: Vaccari С, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998
Non-Patent Document 4: Hemando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001
Non-Patent Document 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002
Non-Patent Document 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996
Non-Patent Document 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002 Non-Patent Document 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002
Non-Patent Document 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009
Non-Patent Document 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011
Non-Patent Document 11: James В, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Цель настоящего изобретения заключалась в обнаружении новых соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении рецептора V1b, а также в разработке средств лечения или профилактики таких заболеваний, как расстройства настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройства пищевого поведения, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркотическая зависимость, эпилепсия, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, травмы головы, воспаления, иммунные заболевания и облысение.
Решение проблемы
В результате упорных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения с новым азольным скелетом, которые оказывают антагонистическое действие на рецептор V1b (эти соединения далее по тексту именуются «производными азолов» или «азольными производными»), что привело к завершению работы над настоящим изобретением.
Таким образом, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:
1. Производное азола формулы (I):
Figure 00000001
где в формуле (I)
R1 представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;
R2 представляет собой атом водорода или C1-5алкил;
R3 означает арил или гетероарил (где арил или гетероарил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкокси, C1-5алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси и C1-5алкилсульфонила); каждый из заместителей R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, С2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C1-5алкиламинокарбонила, ди-С1-5алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино и C2-5алканоиламино, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; необязательно замещенный азольный цикл, который представлен приведенной ниже формулой (α):
Figure 00000002
имеет любую из структур, представленных приведенными ниже формулами группы (II):
Figure 00000003
где Ry означает атом водорода или C1-5алкил;
фрагменты X1 и X2 являются такими, что:
i) если Х1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-; и
ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь;
Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5алкил; и
цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси), 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой) или С3-7циклоалкан;
или фармацевтически приемлемая соль описанного производного азола.
2. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):
каждый из заместителей R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C1-5алкиламинокарбонила, ди-С1-5алкиламинокарбонила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.
3. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в приведенной выше формуле (I):
X1 означает простую связь;
X2 означает -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-; и
цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой).
4. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где в приведенной выше формуле (I):
цикл А представляет собой бензольный цикл или 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси).
5. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где в приведенной выше формуле (I):
цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл и пиридиновый цикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси).
6. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где в приведенной выше формуле (I):
R1 означает C1-5алкил;
R2 означает атом водорода; и
R3 означает фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила).
7. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где в приведенной выше формуле (I):
необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α):
Figure 00000004
имеет любую из структур в приведенной ниже группе формул (III):
Figure 00000005
где
R7 представляет собой атом водорода или метильную группу.
8. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где в приведенной выше формуле (I):
X1 означает простую связь;
X2 означает этилен или метилэтилен; и
заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, С2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
9. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где в приведенной выше формуле (I):
заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
10. Фармацевтическая композиция, включающая производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.
11. Средство для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний или облысения, содержащее производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении установлено, что новые производные азола по настоящему изобретению не только проявляют сродство к рецептору V1b, но и демонстрируют антагонистическое действие, препятствуя стимулированию рецептора под действием физиологических лигандов.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термины, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.
Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
Термин «C1-5алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил.
Типовыми примерами «С3-7циклоалкила» могут служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «C1-5алкокси» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и трет-пентилокси.
Термин «C1-5алкилсульфонил» относится к сульфонильной группе, замещенной определенным выше «C1-5алкилом», и примеры таких групп включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил и трет-пентилсульфонил.
Термин «С2-5алканоил» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.
Термин «С2-5алканоиламино» относится к аминогруппе, включающей в качестве заместителя определенный выше «C2-5алканоил», и примеры таких групп включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и пивалоиламино.
Термин «моно-C1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителя имеется одна определенная выше «C1-5алкильная группа», и примеры таких групп включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил и неопентиламинокарбонил.
Термин «моно-C1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителя имеется один определенный выше «C1-5алкил», и примеры таких групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино и неопентиламино.
Термин «ди-С1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителей имеется два одинаковых или различных определенных выше «C1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и изопропил(метил)аминокарбонил.
Термин «ди-С1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителей имеются два одинаковых или различных определенных выше «C1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино, метил(н-пропил)амино и изопропил(метил)амино.
Термин «арил» относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому карбоциклу, и примеры арилов включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.
Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от 1 до 9 атомов углерода, а также включающей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, и примеры гетероарилов включают тиенил, фурил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил и бензофуранил.
В качестве примеров «4-8-членного насыщенного гетероцикла» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.
В качестве примеров «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.
Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, образованного с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота» могут служить азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, азокан-1-ил, 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил, 1,4-диазепан-1-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил. Рассматриваемый гетероцикл предпочтительно является 5- или 6-членным насыщенным гетероциклом, который образован с участием соединяющего атома азота и который необязательно может содержать один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше атома азота, и примеры таких циклов включают 1-пирролидинил, пиперидино, морфолин-4-ил, 5,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил.
Термин «C1-5алкилен» относится к двухвалентной группе, в которой из определенного выше «C1-5алкила» удален один атом водорода, и примеры C1-5алкилена включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, метилэтилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен и пентаметилен.
Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, в котором два различных циклических атома углерода сшиты C1-5алкиленовой группой», относящегося к определенному выше «4-8-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклу, образованному с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащему один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше атома азота» могут служить 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил и октагидроизохинолин-2(1Н)-ил. Предпочтительными примерами являются 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил. Примеры 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, который замещен гидрокси, включают 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.
Примерами «6-членного ароматического гетероцикла» могут являться пиридиновый и пиримидиновый циклы.
Примерами «4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два атома азота» могут служить азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, азепан, 1,4-диазепан, 1,2-дигидропиридин и 1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Термин «С3-7циклоалкан» может быть проиллюстрирован циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном и циклогептаном.
В настоящем изобретении R1 предпочтительно представляет собой C1-5алкил и более предпочтительно изопропил или трет-бутил.
В настоящем изобретении R2 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В настоящем изобретении R3 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила).
Более предпочтительно, R3 представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).
Еще более предпочтительно, R3 представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкокси, атома хлора, атома фтора, циано и C1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен C1-5алкокси).
В особенно предпочтительном случае R3 означает группу, представленную любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (IV):
Figure 00000006
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α)
Figure 00000007
представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (V):
Figure 00000008
В еще более предпочтительном варианте осуществления, необязательно замещенный азольный цикл приведенной выше формулы (α) представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VI):
Figure 00000009
В настоящем изобретении R7 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.
В настоящем изобретении Х1 предпочтительно представляет собой простую связь.
В настоящем изобретении X2 предпочтительно представляет собой -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-.
Более предпочтительно, X2 представляет собой -C1-5алкилен-.
Еще более предпочтительно, X2 представляет собой этилен или метилэтилен.
В настоящем изобретении цикл А предпочтительно представляет собой бензол или пиридин (где бензольный цикл и пиридин необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой).
Более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VII);
Figure 00000010
Еще более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VIII):
Figure 00000011
В настоящем изобретении, предпочтительно, R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
Более предпочтительно, R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Особенно предпочтительными примерами цикла, который R4 и R5 образуют с участием соединяющего их атома азота, являются 1-пирролидинил, пиперидине (где 1-пирролидинил и пиперидине необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами), морфолин-4-ил (где морфолин необязательно замещен одной или двумя C1-5алкильными группами, как, например, в 3-метилморфолин-4-иле), 1,4-оксазепан-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-1-ил.
Среди соединений по настоящему изобретению в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены перечисленные ниже соединения:
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-{4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;
2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;
2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;
2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[3-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[3-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,1,4-триазол-3-ил]ацетамид;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Примеры «фармацевтически приемлемых солей» включают соли с неорганическими кислотами, например, серной кислотой, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и азотной кислотой; соли с органическими кислотами, например, муравьиной кислотой, трифторуксусной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, камфорсульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, гликолевой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, галактаровой кислотой и нафталин-2-сульфоновой кислотой; соли с одним или несколькими ионами металла, например, ионами лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка и алюминия; и соли с аминами, например, аммиаком, аргинином, лизином, пиперазином, холином, диэтиламином, 4-фенилциклогексиламином, 2-аминоэтанолом и бензатином.
Соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму различных сольватов. С учетом возможности применения в качестве лекарственных средств, соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму гидратов.
Соединения по настоящему изобретению включают все возможные формы, в т.ч. энантиомеры, диастереомеры, равновесные формы, их смеси в любых соотношениях, а также рацематы.
Соединения по настоящему изобретению можно также включать в состав фармацевтических препаратов совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камеди, желатин, альгинаты, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, сиропы на воде, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкил парагидроксибензосорбат, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.
Упомянутый выше носитель, эксципиент или разбавитель необязательно смешан с традиционно применяемыми добавками, например, средствами для увеличения объема, связующими компонентами, дезинтегрирующими средствами, регуляторами рН или солюбилизаторами, и на основе этих смесей обычными способами можно получать препараты в форме пероральных или парентеральных лекарственных средств, например, таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей, эмульсий, суспензий, мазей, составов для инъекций или кожных пластырей, а также чувствительных к давлению липких лент. Соединения по настоящему изобретению можно перорально или парентерально вводить взрослым пациентам в разовой дозе от 0,001 до 500 мг, один или несколько раз в день. Дозировку можно соответствующим образом подобрать в зависимости, например, от типа заболевания, подвергаемого лечению, а также возраста, массы и симптомов пациента.
Соединения по настоящему изобретению могут включать молекулы, в которых один или несколько атомов водорода, фтора, углерода, азота, кислорода и серы заменены радиоактивными или стабильными изотопами соответствующих атомов. Эти меченые соединения применимы, например, для метаболических или фармакокинетических исследований или в качестве лигандов рецепторов в биологических анализах.
Соединения по настоящему изобретению можно получать, например, показанными ниже способами.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получать с помощью различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Например, их можно получать следующими способами, которыми настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается.
Термин «инертные растворители» в настоящем описании охватывает, например, ароматические растворители, такие как бензол, толуол, ксилол и пиридин; углеводородные растворители, такие как гексан, пентан и циклогексан; галогензамещенные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат и этилформиат; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и N,N-диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; воду; а также гомогенные и гетерогенные смеси растворителей. Соответствующие инертные растворители можно выбрать в зависимости от различных условий реакций, известных специалисту в данной области техники.
Термин «основания» в настоящем описании охватывает, например, гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия и гесаметилдисилазид калия; низшие алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкильные производные лития, например, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и метиллитий; гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и гидроксид бария; карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1^5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и N,N-диметиланилин; и основные гетероциклические соединения, например, пиридин, имидазол и 2,6-лутидин. Можно выбрать подходящие основания, в зависимости от различных условий проведения реакции, известных специалистам в данной области техники.
Термин «кислоты» в настоящем описании охватывает, например, неорганические кислоты, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, а также органические кислоты, например, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту и уксусную кислоту. Можно выбрать подходящие кислоты, в зависимости от различных условий проведения реакции, известных специалистам в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению можно, например, получать показанными ниже способами.
Соединение формулы (I) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 1:
Figure 00000012
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям, и L1 означает уходящую группу; где термин «уходящая группа» означает п-толуолсульфонилокси группу, метансульфонилокси группу, атом галогена и т.д.).
Соединение формулы (I) можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы (1-а) в обычную уходящую группу с получением соединения формулы (1-b) (стадия 1-1), которое затем вводят в реакцию с соответствующим амином (1-е) (стадия 1-2). Реакцию на стадии 1-1 (превращение гидроксила в уходящую группу) проводят, например, замещая гидроксил хлором, бромом, йодом, метансульфонилом или п-толуолсульфонилом.
Примеры способов хлорирования включают методику, в которой используются четыреххлористый углерод и трифенилфосфин, методику, в которой используются тионилхлорид или оксихлорид фосфора, а также методику введения уходящей группы, в которой на первой стадии применяется п-толуолсульфонилхлорид или подобный реагент, а затем осуществляется замещение с использованием хлорида лития или аналогичного соединения. Реакции можно проводить с применением таких растворителей, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси перечисленных растворителей. Реакции можно проводить при температуре от -50 до 100°C.
Примеры способов бромирования включают методику, в которой используются четырехбромистый углерод и трифенилфосфин. Эту реакцию можно проводить в таком растворителе, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 50°C.
Примеры способов йодирования включают методику, в которой используется йод, трифенилфосфин и имидазол. Эту реакцию можно проводить с использованием такого растворителя, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 100°C.
Замещение гидроксила метансульфонилом и п-толуолсульфонилом можно осуществлять с использованием, например, метансульфонилхлорида и п-толуолсульфонилхлорида, соответственно. Эти реакции можно проводить в присутствии подходящего основания. Примеры таких оснований включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин; и неорганические основания, например, карбонат калия. Эти реакции можно проводить в среде растворителя, например, N,N-диметилформамида, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 50°C.
Реакцию стадии 1-2 проводят в отсутствие растворителя или в таком растворителе, как тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, изопропиловый спирт, или смеси указанных растворителей, при температуре от комнатной до близкой к температуре кипения растворителя. Эта реакция будет проходить более гладко в присутствии йодида натрия или йодида калия, если дополнительно добавить в реакционную смесь неорганическое основание, например, карбонат калия или карбонат цезия, или органическое основание, например, триэтиламин или дизопропилэтиламин.
Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (2-g) можно получать способом, показанным на схеме 2:
Figure 00000013
(где фрагменты R1, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям; R6 означает C1-5алкил; L2 означает атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу).
Соединение формулы (2-b) можно получать гидролизом соединения формулы (2-а) (стадия 2-1). Реакцию стадии 2-1 проводят в таком растворителе, как вода, метанол, этанол или их смеси, в присутствии основания, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида бария, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (2-а) можно получать, вводя соединение формулы (2-b) в реакцию амидирования с соединением формулы (2-е) (стадия 2-2). В данном случае реакцию амидирования можно проводить, например, по методике с использованием реагента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию. Примеры реагентов, осуществляющих дегидратацию-конденсацию, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфонилазид и карбонилдиимидазол; при необходимости можно применять активаторы, и их примерами служат 1-гидроксибензотриазол и гидроксисукцинимид. Типовые растворители для проведения данной реакции включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и смеси перечисленных растворителей. Описываемую реакцию можно проводить с участием основания, и примеры оснований включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин, соли органических кислот, например, 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, и неорганические основания, например, карбонат калия. Реакцию можно проводить при температуре от -50°C до близкой к температуре кипения растворителя.
Соединение формулы (2-е) можно получать из соединения формулы (2-d) путем введения винила реакцией кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакцией кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 2-3). Подробный обзор реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille можно найти в Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. Подробный обзор реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura можно найти в Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
Соединение формулы (2-д) можно получать из соединения формулы (2-е) с помощью стандартной реакции гидроборирования с последующим окислением (стадия 2-5). Реакция на стадии 2-5 протекает в два этапа, где алкеновый фрагмент соединения формулы (2-е) гидроборируют, например, комплексом боран-тетрагидрофуран, 9-борабицикло[3.3.1]нонаном, дисиамилбораном или тексилбораном в таком растворителе, как тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил или смеси этих растворителей, при температуре от -10°C до близкой к комнатной, с последующим использованием пероксида водорода или аналогичного реагента в присутствии основания, например, пероксобората натрия (моногидрата или тетрагидрата) или гидроксида натрия. Подробный обзор реакции гидроборирования можно найти в J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 и J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445.
Соединение формулы (2-f) можно получить из соединения формулы (2-d) введением алкоксивинильной группы реакцией кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакцией кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 2-4). Стадию 2-4 проводят в тех же условиях, что и стадию 2-3.
Соединение формулы (2-g) можно получать из соединения формулы (2-f), превращая его в формильное соединение, реакцией гидролиза в водном растворителе в присутствии кислого катализатора с последующим введением полученного формильного соединения в реакцию восстановления с соответствующим восстановителем. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC. Подробный обзор реакции восстановления можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. Восстановитель представляет собой реагент, который способен превращать формильное соединение в спирт путем восстановления, и примерами восстановителей могут служить боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид кальция, боргидрид цинка, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид и т.д.
Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (3-h) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 3:
Figure 00000014
(где фрагменты R3, L1, L2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (3-е) можно получать взаимодействием кетона формулы (3-а) с производным гидразина формулы (3-b) в присутствии или в отсутствие кислого катализатора (стадия 3-1).
В данном случае кетон (3-а) и гидразин (3-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут быть соединениями, которые можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники.
Соединение формулы (3-d) можно получать взаимодействием соединения формулы (3-е) с фосфорилхлоридом в инертном растворителе или без растворителя (стадия 2-3).
Соединение формулы (3-е) можно получить из соединения формулы (3-d) взаимодействием с восстановителем в инертном растворителе (стадия 3-3). Подробный обзор реакции восстановления можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. Восстановитель представляет собой реагент, который способен превращать формильное соединение в спирт путем восстановления, и примерами восстановителей могут служить боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид кальция, боргидрид цинка, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид и т.д.
Спирт (3-е) можно превращать в соединение (3-f) по методике, аналогичной методике стадии 1-1 схемы 1 (стадия 3-4).
Соединение формулы (3-g) можно получать из соединения формулы (3-f) взаимодействием с цианирующим агентом в инертном растворителе (стадия 3-5). Примеры цианирующего агента включают цианид калия и цианид натрия. Подробный обзор реакции цианирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Соединение формулы (3-h) можно получать путем гидролиза соединений формулы (3-g) (стадия 3-6). Реакцию гидролиза на данной стадии проводят в таком растворителе, как вода, метанол, этанол или их смеси, в присутствии основания, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида бария, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя. В качестве альтернативы, реакцию гидролиза проводят в таком растворителе, как метанол, этанол или их смеси, в присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты или серной кислоты, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Среди соединений приведенной выше формулы (2-е), соединение формулы (4-1) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 4:
Figure 00000015
(где фрагменты R1, R2, R3 и А соответствуют данным выше определениям; L3 означает атом брома или атом йода; L4 означает атом галогена, например, атом хлора, атом брома или атом йода; L5 означает атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу; Mt означает атом металла или группу атомов металла, которые используются в реакции сочетания/примеры соединения (4-е) включают реагент, содержащий магний, реагент, содержащий цинк, или реагент, содержащий бор, в котором имеется остаток борной кислоты или эфира борной кислоты, и реагент, содержащий олово).
Соединение формулы (4-с) можно получать реакцией Ульмана между соединением формулы (4-а) и соединением формулы (4-b) (стадия 4-1). В данном случае соединение формулы (4-b) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, его можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с помощью различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники. Подробный обзор реакции Ульмана можно найти в Ley, S.V.; Thomas, A.W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.
Соединение формулы (4-d) можно получать, вводя соединение (4-с) в реакцию электрофильного замещения с галогенирующим агентом. В данном случае реакцию электрофильного замещения проводят в инертном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты или в присутствии галогенирующего агента, например, хлора, брома, йода или N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или N-йодсукцинимида, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя (стадия 4-2). Подробный обзор реакции электрофильного замещения можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Соединение формулы (4-f) можно получать из соединения формулы (4-d) и соединения формулы (4-е) с помощью реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 4-3). Подробный обзор реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille можно найти в Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. Подробный обзор реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura можно найти в Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
Соединение формулы (4-g) можно получать из соединения формулы (4-f) путем замещения гидроксильной группы в этих последних соединениях на галоген или трифторметансульфонил (стадия 4-4). Подробный обзор реакции галогенирования или трифторметансульфонилирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Соединение формулы (4-h) можно получать из соединений формулы (4-g), вводя их в реакцию галогенирования с галогенирующим агентом или в присутствии инициатора радикальной реакции, или при облучении светом (стадия 4-5). В данном случае примером инициатора радикальной реакции может служить азобисизобутиронитрил, бензоилпероксид и т.п. Примеры галогенирующих агентов включают хлор, бром, или N-хлорсукцинимид и N-бромсукцинимид. Подробный обзор реакции галогенирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Галогензамещенное соединение (4-h) можно превратить в цианидзамещенное соединение (4-i) по методике, аналогичной методике стадии 3-5 схемы 3 (стадия 4-6). Соединение (4-i) можно превратить в соединение (4-j) по методике, аналогичной стадии 2-3 схемы 2 (стадия 4-7). Соединение (4-j) можно превратить в соединение (4-k) по методике, аналогичной методике стадии 3-6 схемы 3 (стадия 4-8). Соединение (4-k) можно превратить в амид (4-1) по методике, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 4-9).
Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (5-1) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 5.
Figure 00000016
(где фрагменты R1, R2, R3, L5 и А соответствуют данным выше определениям; Р1 представляет собой защитную группу для фенольных гидроксильных групп, например, метильную группу, метоксиметильную группу, аллильную группу, ацетильную группу, метилкарбонатную эфирную группу или бензильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]; Р2 представляет собой защитную группу для концевых алкиновых групп, например, триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу или триизопропилсилильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.])
Соединение формулы (5-с) можно получить из соединения формулы (5-а) и соединения формулы (5-b) с помощью реакции алкинилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 5-1). В данном случае соединение (5-а) и соединение (5-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями;
в качестве альтернативы, они могут являться соединениями, которые синтезированы из коммерчески доступных соединений или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники. Примерами упомянутых выше оснований могут являться амиды щелочных металлов и щелочноземельных металлов, например, диизопропиламид лития и дициклогексиламид лития; низшие алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиллитиевые соединения, например, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и метиллитий; и реактивы Гриньяра, например, этилмагнийбромид.
Соединение формулы (5-d) можно получать удалением защитной группы Р2 концевого алкина соединения (5-с) с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 5-2).
Соединение формулы (5-е) можно получать из соединения формулы (5-d), вводя их в реакцию окисления (стадия 5-3). Примерами окисляющих агентов в данной реакции могут служить диоксид марганца, соединения хромовой кислоты, например, хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, а также реагент Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он). Примерами растворителей для данной реакции являются дихлорметан и хлороформ, причем реакцию проводят при температуре в пределах от 0°C до примерно температуры кипения растворителя. В другом случае реакцию можно проводить с применением, например, IBX (1-гидрокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-она 1-оксида). В качестве растворителя можно использовать, например, диметилсульфоксид, и реакцию можно проводить при дополнительном разбавлении реакционной смеси растворителем, который не принимает участия в реакции, например, тетрагидрофураном, дихлорметаном или хлороформом. Температура проведения реакции может находиться в пределах от 0°C до 40°C. Эта реакция окисления не ограничена конкретными рамками и, помимо описанных выше методик, ее можно проводить любыми способами, которые позволяют окислять спирт до альдегида. Примеры включают реакцию диметилсульфоксида с активирующим агентом (например, оксалилхлоридом, N-хлорсукцинимидом или дициклогексилкарбодимидом) или методику окисления с использованием перрутената (VII) тетра-н-пропиламмония и оксида N-метилморфолина. Подробный обзор рассматриваемой реакции окисления можно найти в Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.
Соединение формулы (5-g) можно получать из соединения формулы (5-е), вводя их в реакцию формирования пиразольного цикла путем взаимодействия с гидразином (5-f) (стадия 5-4). В данном случае гидразин (5-f) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, он может быть соединением, синтезированным из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, которые известны специалистам в данной области техники.
Соединение формулы (5-h) можно получать из соединения формулы (5-g) реакцией гомологизации с диоксидом углерода в инертном растворителе в присутствии основания, например, диизопропиламида лития (стадия 5-5).
Соединение формулы (5-i) можно получать из соединения формулы (5-h) гомологизацией по реакции Арндта-Эйстерта (стадия 5-6). Подробный обзор реакции Арндта-Эйстерта можно найти в Chem. Веr., 1927, 60, 1364.
Соединение (5-i) можно превратить в амид (5-j) по методике, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 5-7).
Затем из соединения формулы (5-j) удаляют защитную группу Р1 с использованием различных методик, известных специалисту в данной области техники (смотрите, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.), в результате чего можно получить соединение формулы (5-k) (стадия 5-8).
Соединение формулы (5-k) можно превратить в соединение формулы (5-1) по методике, аналогичной методике стадии 4-4 схемы 4 (стадия 5-9).
Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (6-f) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 6.
Figure 00000017
(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (6-с) можно получать реакцией альдольной конденсации между соединением формулы (6-а) и соединением формулы (6-b) (стадия 6-1). Подробный обзор реакции альдольной конденсации можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. В данном случае соединение формулы (6-а) и соединение формулы (6-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, их можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (6-е) можно получать из соединения формулы (6-с) и гидразина формулы (6-d) путем формирования дигидропиразольного цикла, который образуется при взаимодействии между двумя упомянутыми соединениями в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислого катализатора (стадия 6-2). В данном случае гидразин (6-d) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, его можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (6-f) можно получать из соединения формулы (6-е) путем реакции окисления, в которой используется окисляющий агент (стадия 6-3). Окисляющий агент, который может применяться в данной реакции, представляет собой, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон, диоксид марганца или перманганат калия. Типовые растворители, подходящие для этой реакции, включают толуол, дихлорметан и хлороформ, а температура проведения реакции находится в диапазоне от 0°C до примерно температуры кипения растворителя.
Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (7-f) можно получать способом, показанным на схеме 7:
Figure 00000018
(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям; L6 означает атом хлора, атом брома или гидроксильную группу; L7 означает атом хлора или атом брома).
Соединение формулы (7-с) можно получать из соединения формулы (7-а) и соединения формулы (7-b), в котором L6 означает атом галогена, в результате реакции амидирования между двумя указанными соединениями в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания; в качестве альтернативы, соединение формулы (7-с) можно получать из соединения формулы (7-а) и соединения формулы (7-b), в котором L6 означает гидроксил, в результате различных реакций амидирования, известных специалисту в данной области техники (стадия 7-1). Соединение формулы (7-а) и соединение формулы (7-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они представляют собой соединения, которые можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Примерами реакции амидирования соединения (7-b), в котором L6 означает гидроксильную группу, является реакция конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания с применением конденсирующего агента, такого как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC-НСl), дифенилфосфорилазид (DPPA) или карбонилдиимидазол (CDI), или реакция конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, проходящая через образование смешанного ангидрида кислоты, с использованием этилхлорформиата, изобутилхлоформиата, триметилацетилхлорида или подобных реагентов. При проведении реакции амидирования с использованием конденсирующего агента, в зависимости от необходимости, может применяться такая добавка, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или гидроксисукцинимид (HOSu).
Соединение формулы (7-е) можно получать из соединения формулы (7-с) и соединения формулы (7-d) реакцией алкилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 7-2).
Соединение формулы (7-f) можно получать из соединения формулы (7-е) в результате реакции внутримолекулярной циклизации в инертном растворителе в присутствии фосфорилхлорида (стадия 7-3).
Среди соединений формулы (2-а), соединение формулы (8-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 8.
Figure 00000019
(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (8-с) можно получать из соединения формулы (8-а) и соединения формулы (8-b) в результате реакции формирования оксазольного цикла в присутствии кислоты (стадия 8-1). В данном случае примером кислоты является концентрированная серная кислота. Соединение формулы (8-а) и соединение формулы (8-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Среди соединений приведенной выше формулы (2-b), соединение формулы (9-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 9.
Figure 00000020
(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (9-с) можно получить из соединения формулы (9-а) и соединения формулы (9-b) в результате реакции образования тиазольного цикла в инертном растворителе (стадия 9-1). В данном случае соединение формулы (9-а) и соединение формулы (9-b) могут являться коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединение формулы (9-d) можно получить из соединения формулы (9-с) по той же методике, которая используется на стадии 2-1, показанной на схеме 2. Соединение формулы (9-е) можно получать из соединения формулы (9-d) по той же методике, которая используется на стадии 5-6, показанной на схеме 5.
Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (10-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 10.
Figure 00000021
(где фрагменты R1, R2, R3, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (10-с) можно получать из соединения формулы (10-а) и соединения формулы (10-b) в результате реакции формирования имидазольного цикла в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 10-1). В данном случае соединение формулы (10-а) и соединение формулы (10-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (10-е) можно получать из соединения формулы (10-с) и соединения формулы (10-d) в результате реакции алкилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 10-2).
Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (11-i) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 11.
Figure 00000022
(где фрагменты R1, R2, R3, R6, L4, Mt и А соответствуют данным выше определениям; Р2 означает защитный фрагмент для гидроксильной группы, например, метоксиметильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, ацетильную группу, бензильную группу, тетрагидропиранильную группу или 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу [смотрите. Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.], или атом водорода).
Соединение формулы (11-с) можно получать из соединения формулы (11-а) и соединения формулы (11-b) в результате реакции циклизации в инертном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия 11-1). В данном случае соединение формулы (11-а) и соединение формулы (11-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение (11-с) можно превратить в соединение формулы (11-d) с помощью той же методики, которая применяется на стадии 4-3 схемы 4 (стадия 11-2).
Затем соединение (11-d) вводят в реакцию галогенирования с хлором, бромом, йодом или N-хлорсукцинимидом, N-бромсукцинимидом, N-йодсукцинимидом, тионилхлоридом или подобным реагентом, превращая его в соединение (11-е), в которое введен атом галогена (стадия 11-3).
Соединение формулы (11-g) можно получать из соединения формулы (11-е) и соединения формулы (11-f) в результате реакции нуклеофильного замещения в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 11-4). В данном случае соединение формулы (11-f) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (11-h) можно получать из соединения формулы (11-g) путем гидролиза сложного эфира в инертном растворителе в присутствии кислоты, с последующей реакцией декарбоксилирования и удалением защитной группы Р2 (стадия 11-5).
Соединение (11-h) можно превратить в амид (11-i) по той же методике, которая используется на стадии 2-2 схемы 2 (стадия 11-6).
Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (12-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 12.
Figure 00000023
(где фрагменты R1, R2, R3, I2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (12-с) можно получать из соединения формулы (12-а) и соединения формулы (12-b) в результате реакции алкилирования в инертном растворителе или без растворителя в присутствии основания (стадия 12-1). В данном случае соединение формулы (12-а) и соединение формулы (12-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (12-d) можно получать из соединения формулы (12-с) и цианата калия, цианата натрия и т.п. в результате реакции замыкания цикла в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия 12-2).
Соединение (12-d) можно превратить в амид (12-е) по той же методике, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 12-3).
Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (13-d) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 13.
Figure 00000024
(где фрагменты R1, R2, R3, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (13-с) можно получать из соединения формулы (13-а) и соединения формулы (13-b) при взаимодействии в инертном растворителе (стадия 13-1). В данном случае соединение формулы (13-а) и соединение формулы (13-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение (13-с) можно превратить в соединение (13-d) по методике, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 13-2).
Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (14-f) можно получать способом, показанным на схеме 14.
Figure 00000025
(где фрагменты R3, R6, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (14-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (14-а) с галогенангидридом кислоты формулы (14-b) (стадия 14-1). Реакция на стадии 14-1 проходит в таком растворителе, как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или смесь этих растворителей, в присутствии основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре от примерно 0°C до примерно комнатной температуры. В данном случае соединение формулы (14-а) и соединение формулы (14-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (14-а) можно получать реакцией галогенирования соединения формулы (14-с) (стадия 14-2). Примеры реакции галогенирования включают методику, в которой используются четыреххлористый углерод и трифенилфосфин, и методику, в которой используются тионилхлорид или оксихлорид фосфора. В этих реакциях могут использоваться такие растворители, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или их смеси. Указанные реакции можно проводить при температуре от -50°C до 100°C.
Соединение формулы (14-f) можно получать из соединения формулы (14-d) и амина формулы (14-е) при их взаимодействии в присутствии окисляющего агента (стадия 14-3). Примеры окисляющих агентов включают карбонат серебра, пероксид водорода, гипохлорит натрия, реагент Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он) и т.д.
Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (15-g) можно получать способом, показанным на схеме 15.
Figure 00000026
(где фрагменты R1, R2, R3, R6, L3 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (15-с) можно получать из изоцианата формулы (15-а) и соединения формулы (15-b), при действии второго соединения на первое (стадия 15-1). Реакцию на стадии 15-1 проводят в таком растворителе, как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или смесь этих растворителей, при температуре от примерно комнатной до примерно равной температуре кипения растворителя. В данном случае соединение формулы (15-а) и соединение формулы (15-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (15-d) можно получать из соединения формулы (15-с) при взаимодействии в основной среде (стадия 15-2). Реакция на стадии 15-2 проходит в таком растворителе, как вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или гидроксид бария, при температуре от примерно комнатной до примерно равной температуре кипения растворителя.
Соединение формулы (15-е) можно получать реакцией амидирования соединения формулы (15-d) амином (2-е) (стадия 15-3). Примеры реакции амидирования, которые могут применяться на стадии 15-3, включают методику, в которой используется агент, вызывающий дегидратацию-конденсацию. Примеры агентов, вызывающих дегидратацию-конденсацию, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид и карбонилдиимидазол; при необходимости может применяться активирующий агент, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры растворителей для данной реакции включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и их смеси. Реакцию можно проводить с использованием основания, примеры которого включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин; соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия; и неорганических оснований, такие как карбонат калия. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -50°C до примерно равной температуре кипения растворителя. Превращение в соединение (15-g) можно осуществить, проводя реакцию Ульмана между соединением (15-е) и соединением (15-f), по той же методике, которая используется на стадии 4-1 схемы 4.
Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (16-е) можно получать способом, показанным на схеме 16.
Figure 00000027
(где фрагменты R1, R2, R3, L4, L7, Mt и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (16-b) можно получать из соединения формулы (16-а) и соединения формулы (10-d) реакцией алкилирования, которую проводят по той же методике, что и стадию 10-2 на схеме 10. В данном случае соединение формулы (16-а) и соединение формулы (10-d) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение (16-b) можно превратить в соединение формулы (16-с) по той же методике, которая используется на стадии 4-3 схемы 4 (стадия 16-2). Соединение формулы (16-е) можно получать из соединения формулы (16-с) и соединения формулы (16-d) в результате реакции сочетания, осуществляемой по той же методике, что и стадия 4-3 на схеме 4 (стадия 16-3).
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (17-b) можно получать способом, показанным на схеме 17.
Figure 00000028
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (17-а) можно получать из соединения формулы (2-f) при реакции гидролиза в водном растворителе в присутствии кислого катализатора. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC. (стадия 17-1).
Соединение формулы (17-b) можно получать из соединения формулы (17-а) и соединения формулы (1-е) по реакции восстановительного аминирования (стадия 17-2). Восстановительное аминирование осуществляют в результате взаимодействия альдегида (17-а) с соответствующим амином (1-е) с получением производного имина, который затем восстанавливают соответствующим восстановителем, например, триацетоксиборгидридом натрия. Реакцию проводят в инертном растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, хлороформе или смесях этих растворителей в присутствии или в отсутствие кислого катализатора при температуре от -70°C до комнатной температуры. В качестве альтернативы, реакцию можно проводить с использованием газообразного водорода и палладия на угле или подобного реагента, который играет роль катализатора; в качестве еще одной альтернативы, реакцию можно проводить с использованием других соединений бора, например, гидрида бора, боргидрида натрия и цианоборгидрида натрия.
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (18-1) можно получать способом, показанным на схеме 18.
Figure 00000029
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, L7 и А соответствуют данным выше определениям; R7 означает атом водорода или C1-5алкильную группу; R8 означает защитный фрагмент для карбонильной группы, например, метильную группу или этильную группу; в качестве альтернативы, соседние группы R8 могут объединяться с образованием цикла [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]).
Соединение (18-а) можно превращать в соединение формулы (18-b) с использованием той же методики, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 18-1). В данном случае соединение формулы (18-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (18-b) можно превратить в соединение формулы (18-с) с использованием той же методики, которая используется на стадии 4-2 схемы 4 (стадия 18-2).
Соединение формулы (18-f) можно получать из соединения формулы (18-с) при реакции дегалогенирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 18-3).
Соединение формулы (18-а) можно превращать в соединение формулы (18-е) с использованием той же методики, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 18-4). В данном случае, соединение формулы (18-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (18-е) можно превращать в соединение формулы (18-f) с использованием той же методики, которая используется на стадии 4-2 схемы 4 (стадия 18-5).
Соединение формулы (18-g) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-f) с монооксидом углерода и R6OH в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания и в присутствии палладиевого катализатора, в который необязательно входят лиганды для палладиевых катализаторов (стадия 18-6) (смотрите Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.). Примеры упомянутых палладиевых катализаторов включают ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбисацетонитрилпалладий(II) и тетракистрифенилфосфин палладий(0). Примеры лигандов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp).
Соединение формулы (18-g) можно превратить в соединение формулы (18-h) с использованием той же методики, которая используется на стадии 2-1 схемы 2 (стадия 18-7). Соединение формулы (18-j) можно получать из соединения формулы (18-h) и соединения формулы (18-i) реакцией амидирования с использованием методики, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 18-8).
Соединение (18-k) можно получать из соединения (18-j) путем удаления защитного фрагмента R8 карбонильной группы с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в этой области [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 18-9).
Соединение (18-k) можно превратить в соединение формулы (18-1) с использованием той же методики, которая используется на стадии 17-2 схемы 17 (стадия 18-10).
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (19-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 19.
Figure 00000030
(где фрагменты Р1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, X1 и А соответствуют данным выше определениям; и n означает целое число от 1 до 5).
Соединение формулы (19-с) можно получить из соединения формулы (19-а) и соединения формулы (19-b) в условиях реакции Мицунобу (стадия 19-1). Подробный обзор реакции Мицунобу можно найти в Synthesis 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.
Соединение формулы (19-е) можно получать из соединения формулы (19-а) и соединения формулы (19-d) при взаимодействии в основной среде (стадия 19-2). Реакцию на стадии 19-2 проводят в таких растворителях, как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этанол, изопропиловый спирт или смеси этих растворителей, в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия или карбоната цезия, или органического основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (19-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (19-е) с соединением класса аминов, имеющим формулу (1-е) (стадия 19-3). Реакцию на стадии 19-3 проводят в тех же условиях, что и реакцию на стадии 1-2.
Среди соединений приведенной выше формулы (19-а), соединение формулы (20-d) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 20.
Figure 00000031
(где фрагменты R1, R2, R3, L7, Р1 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (10-а) можно превратить в соединение формулы (20-b) с использованием той же методики, которая применяется на стадии 10-1 схемы 10 (стадия 20-1). Соединение формулы (20-b) можно превратить в соединение формулы (20-с) с использованием той же методики, которая применяется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 20-2). Соединение формулы (20-с) можно превратить в соединение формулы (20-d) с использованием той же методики, которая используется на стадии 5-8 схемы 5 (стадия 20-3).
Среди соединений приведенной выше формулы (19-а), соединение формулы (21-а) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 21.
Figure 00000032
(где фрагменты R1, R2, R3, L2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (21-а) можно получать сначала способом получения производных бороновой кислоты из соединения формулы (10-е) с последующим гидроксилированием полученного производного перкислотой (стадия 21-1). Эту стадию можно проводить по методике, описанной в WO 2006/021886.
Среди соединений, представленных приведенной выше формулой (I), соединение формулы (22-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 22.
Figure 00000033
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (22-b) можно получать взаимодействием соединения формулы (15-е) с соединением формулы (22-а) (стадия 22-1). Стадию 22-1 проводят в тех же условиях, которые используются на стадии 15-4.
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (23-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 23.
Figure 00000034
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2, Y2, Mt и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (23-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (23-а) с соединением формулы (23-b) (стадия 23-1). Реакцию на стадии 23-1 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения стадии 4-3.
Среди соединений приведенной выше формулы (23-а), соединение формулы (24-а) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 24.
Figure 00000035
(где фрагменты R1, R2, R3, L4 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (24-а) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-с) с метилирующим агентом, например, метилйодидом, в присутствии основания (стадия 24-1).
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (25-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 25.
Figure 00000036
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4 и X2 соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (25-b) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-f) с соединением формулы (25-а) (стадия 25-1). Реакцию на стадии 25-1 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения стадии 4-1.
Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (26-f) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 26.
Figure 00000037
(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4 и X2 соответствуют данным выше определениям; Р3 означает защитный фрагмент для аминогруппы, например, бензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу или п-толуолсульфонильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]).
Соединение формулы (26-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (26-а) с соединением формулы (26-b) (стадия 26-1). Реакцию на стадии 26-1 проводят при тех же условиях, которые используются для проведения реакции на стадии 4-1. В данном случае соединение формулы (26-b) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (26-d) можно получать из соединения формулы (26-с) путем удаления защитной группы Р3 с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 26-2).
Соединение формулы (26-f) можно получать взаимодействием соединения формулы (26-d) с соединением формулы (26-е) (стадия 26-3). Реакцию на стадии 26-3 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения реакции на стадии 1-2.
Среди соединений формулы (22-а), соединения формулы (27-е) и формулы (27-j) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 27.
Figure 00000038
(где фрагменты R4, R5, R7, L1, L4 и А соответствуют данным выше определениям; Met означает металлосодержащий фрагмент, например, MeBr, MgCl или -Li; и Ra означает метильную или этильную группу).
Соединение формулы (27-b) можно получать из соединения формулы (27-а) путем гомологизации по реакции Арндта-Эйстерта (стадия 27-1). Подробный обзор реакции Арндта-Эйстерта можно найти в Chem. Ber., 1927, 60, 1364. В данном случае соединение формулы (27-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединение формулы (27-с) можно получать восстановлением соединения формулы (27-b) (стадия 27-2). Реакцию восстановления на стадии 27-2 проводят в таком растворителе, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или их смесь, в присутствии восстанавливающего агента, например, комплекса боран-ТГФ или литийалюминийгидрида при температуре от -78°C до примерно комнатной. Соединение формулы (27-е) можно получать из соединения формулы (27-с) путем превращения гидроксильной группы в уходящую группу (стадия 27-3) с последующим действием амина (1-е) на полученное соединение (стадия 27-4). Соединение формулы (27-е) можно также получать окислением гидроксильной группы соединения формулы (27-с) в альдегидную группу в результате обычной реакции окисления (стадия 27-5) с последующим проведением реакции восстановительного аминирования с амином (1-е) (стадия 27-6). Стадии 27-3, 27-4 и стадию 27-6 проводят в тех же условиях, что и стадию 1-1, стадию 1-2 и стадию 17-2, соответственно. Соединение формулы (27-j) можно получать превращением соединения формулы (27-b) в амид Вейнреба (стадия 27-7), и затем действуя на полученный амид соответствующим металлоорганическим реагентом (например, реактивом Гриньяра или литийорганическим реагентом) с тем, чтобы превратить его в кетонную форму (27-i) (стадия 27-8), и после этого вводя кетонную форму в реакцию восстановительного аминирования с амином (1-е) (стадия 27-9). Реакцию на стадии 27-7 проводят в присутствии N,O-диметилгидроксиламина в условиях реакции амидирования, аналогичных условиям проведения реакции на стадии 2-2. В реакции на стадии 27-8 соединение формулы (27-h) (металлоорганический реагент, например, реактив Гриньяра или литийорганическое соединение) вводят во взаимодействие с соединением (27-д) в таком растворителе, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или их смесь, при температуре от -78°C до близкой к комнатной.
Соединение формулы (23-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 28.
Figure 00000039
(где фрагменты R4, R5, L4, X2, Mt и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение приведенной выше формулы (23-b) можно синтезировать из соединения формулы (22-а) с помощью реакции обмена металлов в присутствии или отсутствии катализатора на основе переходного металла, и в присутствии или отсутствии основания (стадия 28-1). В данном случае примером «реакции обмена металла» может служить реакция, в которой соединение (22-а) обрабатывают пинаколатобораном или биспинаколдибораном в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, в котором необязательно содержится лиганд для палладиевого катализатора, в присутствии основания, такого как ацетат калия или триэтиламин (смотрите Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.). Примеры упомянутых палладиевых катализаторов включают ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбисацетонитрилпалладий(II) и тетракистрифенилфосфин палладий(0). Примеры лигандов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp). Другим подходящим примером реакции обмена металлов является реакция, в которой соединение (22-а) превращают в реактив Гриньяра, литийорганическое соединение или подобное соединение в инертном растворителе, используя различные методики органического синтеза, известные специалисту в области органической химии, после чего полученный реагент обрабатывают триметилборатом, триэтилборатом, триизопропилборатом или подобными соединениями.
Соединение формулы (27-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 29.
Figure 00000040
(где фрагменты R6, L4 и А соответствуют данным выше определениям).
Соединение формулы (29-b) можно получать из соединения формулы (29-а) путем гомологизации, осуществляемой посредством реакции Виттига (стадия 29-1). Подробный обзор реакции Виттига можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Соединение (29-b) можно превратить в соединение формулы (27-с) с использованием той же методики, которая используется на стадии 2-6 схемы 2 (стадия 29-2).
ПРИМЕРЫ
Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано более подробно с привлечением справочных примеров, примеров и тестовых примеров, которые ни в коем случае не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и которые можно модифицировать, не отступая от сути настоящего изобретения.
В справочных примерах и примерах «Phase Separator» при обработке реакционной смеси представляет собой устройство для разделения фаз ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) фирмы Biotage Inc. При очистке колоночной хроматографией "SNAP Cartridge KP-NH" относится к SNAP Cartridge KP-NH фирмы Biotage Inc., "SNAP Cartridge KP-Sil" относится к SNAP Cartridge KP-Sil фирмы Biotage Inc., "SNAP Cartridge HP-Sil" относится к SNAP Cartridge HP-Sil фирмы Biotage Inc., и "Cromatorex (зарегистрированная торговая марка)NH" относится к Cromatorex (зарегистрированная торговая марка)NH фирмы Fuji Silica Chemical Ltd. При очистке препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) использовали пластины с силикагелем Silica Gel 60F254, 20 см×20 см фирмы Merck. При очистке «колоночной хроматографией на обращенной фазе» использовали колонки Waters SubFire prep C18 OBD, 5,0 мкм, ∅ 30×50 мм или YMC-Actus Triart C18, 5,0 мкм, ∅ 30×50 мм.
Данные, описанные в приведенных ниже справочных примерах и примерах, получали, осуществляя измерения на следующих приборах:
ЯМР спектрометр: JNM-ECA 600 (600 МГц, JEOL Ltd.,), JNM-ECA 500 (500 МГц, JEOL Ltd.), UNITY NOVA 300 (300 МГц, Varian, Inc.) или GEMINI 2000/200 (200 МГц, Varian, Inc.);
MC спектрометр: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) или Platform LC (Micromass, Ltd.).
В приведенных ниже справочных примерах и примерах высокоэффективную жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (ЖХМС) проводили при следующих условиях:
Условия 1
Прибор: Platform LC (Micromass, Ltd.) и Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.);
Колонка: SunFire C18, 2,5 мкм, ∅ 4,6×50 мм (Waters Corporation);
Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты; раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты;
Градиент: 0 мин (раствор А/раствор В=90/10), 0,5 мин (раствор А/раствор В=90/10), 5,5 мин (раствор А/раствор В=20/80), 6,0 мин (раствор А/раствор В=1/99) и 6,3 мин (раствор А/раствор В=1/99);
Скорость потока: 1 мл/мин;
Детектирование: 254 нм; и
Ионизация: ионизация электрораспылением (ESI).
Условия 2-1
Прибор: Agilent 2900 и Agilent 6150;
Колонка: Waters Acquity CSH C18, 1,7 мкм, ∅ 2,1×50 мм;
Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты; раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты;
Градиент: 0 мин (раствор А/раствор В=80/20), 1,2-1,4 мин (раствор А/раствор В=1/99); и
Скорость потока: 0,8 мл/мин;
Детектирование: 254 нм.
Условия 2-2
Использовались те же самые прибор, колонка и растворитель, которые описаны в условиях 2-1;
Градиент и скорость потока: 0,8 мл/мин в момент 0 мин (раствор А/раствор В=95/5), 1,20 мин (раствор А/раствор В=50/50) и 1,0 мл/мин в момент 1,38 мин (раствор А/раствор В=3/97); и
Детектирование: 254 нм.
В приведенных ниже справочных примерах и примерах наименования соединений получены с использованием программы ACD/Name (ACD/Labs 12/01, Advanced Chemistry Development Inc.).
Термины и наименования реагентов в примерах обозначаются следующими сокращениями:
Солевой раствор (насыщенный солевой раствор), МеОН (метанол), МgSO4 (безводный сульфат магния), K2СО3 (карбонат калия), Na2CO3 (карбонат натрия), Na2SO4 (безводный сульфат натрия), МаНСО3 (гидрокарбонат натрия), NaOH (гидроксид натрия), КОН (гидроксид калия), НСl (хлористый водород), IPE (диизопропиловый эфир), THF (ТГФ) (тетрагидрофуран), DMF (ДМФА) (N,N-диметилформамид), Et20 (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), NH4OH (25-28% водный аммиак), EtOAc (этилацетат), СНСl3 (хлороформ), DMSO (ДМСО) (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил), н-гексан (н-гексан), EtaN (триэтиламин), iPr2NEt (диизопропилэтиламин), Pd(PPh3)4 [тетракистрифенилфосфин палладия(0)], HATU [гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония], DPPA (дифенилфосфорилазид), ВН3⋅ТГФ (комплекс боран-тетрагидрофуран), nаВО3⋅4Н2O (тетрагидрат пербората натрия), 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан), IBX (1-гидрокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он1-оксид), BBr3 (трибромид бора), MsCl (метансульфонилхлорид), TMSCH2N2 (триметилсилилдиазометан), н-BuLi (н-бутиллитий), EDC⋅HC1 [гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида], HOBt⋅H2O (1-гидроксибензотриазола моногидрат), Сs2СО3 (карбонат цезия), PdCl2(PPh3)2 [дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II)], NaBH4 (боргидрид натрия), Na2SO3 (сульфит натрия), PdCl2(dppf)⋅СН2Сl2 {комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1)}, АсОK (ацетат калия), Воc (трет-бутоксикарбонил), NBS (N-бромсукцинимид), NIS (N-йодсукцинимид), Tf2O (ангидрид трифторметансульфоновой кислоты), NH4Cl (хлорид аммония) и TBDPS (трет-бутилдифенилсилил).
Справочный пример Р-А01: Синтез 4-(4-бромфенил)-2-(3-хлорфенил)-1H-имидазола
Figure 00000041
Смесь 3-хлорбензамидина (3,53 г), NaHCO3 (7,67 г), ТГФ (35 мл) и воды (14 мл) кипятили с обратным холодильником. Продолжая кипячение, добавляли раствор 2,4'-дибромацетофенона (5,23 г) в ТГФ (14 мл) и полученную смесь кипятили в течение 2 часов. Смеси давали остыть, отгоняли растворитель при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали СНСl3. После высушивания органического слоя с помощью Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Chromatorex NH; подвижная фаза: EtOAc/н-гексан=0/100-50/50; объем/объем), получая указанное в заглавии вещество (4,18 г в виде твердого вещества желтого цвета).
MC(ESI положит.) m/z; 333, 335 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А02: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000042
Смесь соединения (4,18 г), полученного в справочном примере Р-А01, 2-бром-N-изопропилацетамида (3,39 г), K2СО3 (3,46 г) и ДМФА (84 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и твердый осадок, образовавшийся после добавления IPE, отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (4,14 г в виде светло-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 432, 434 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А03: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-этенилфенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000043
Смесь соединения (1,03 г), полученного в справочном примере Р-А02, трибутил(винил)олова (0,76 мл), Рd(РРh3)4 (274 мг) и толуола (20 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C. Добавляли дополнительную порцию трибутил(винил)олова (0,76 мл) и Рd(PPh3)4 (274 мг) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 7 часов. Смеси давали остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (Chromatorex NH; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=90/10-50/50; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (660 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+.
Справочный пример Р-А04: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000044
К раствору соединения (658 мг), полученного в справочном примере Р-А03, в ТГФ (20 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 1,09 моль/л раствор ВН3⋅ТГФ в ТГФ (2,38 мл), и после перемешивания смеси в течение часа при охлаждении льдом добавляли воду (26 мл) и NaBO3⋅4Н2O (1,20 г), и смесь перемешивали в течение 6 часов при охлаждении льдом. После добавления Na2SO3 органический растворитель отгоняли при пониженном давлении и экстрагировали СНСl3. Растворитель вновь отгоняли при пониженном давлении, и остаток промывали смесью растворителей (ЕtOAc/н-гексан=1/6; объем/объем); твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (536 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А05: синтез 4-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазола
Figure 00000045
Исходя из 4-фтор-3-метоксибензамидина (8,00 г) и 2,4'-дибромацетофенона (10,8 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (13,3 г в виде бледно-желтого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 347, 349 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А06: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамида
Figure 00000046
Исходя из соединения (13,3 г), полученного в справочном примере Р-А05, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (14,7 г в виде бледно-красного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 446, 448 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А07: синтез 2-[4-(4-этенилфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000047
Исходя из соединения (5,00 г), полученного в справочном примере Р-А06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (3,06 г в виде бледно-желтого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А08: синтез 2-{2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-имидаэол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000048
Исходя из соединения (3,06 г), полученного в справочном примере Р-А07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (3,20 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 412 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А09: синтез 5-бром-2-[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридина
Figure 00000049
Исходя из 3-хлорбензамидина (1,65 г) и 2-бром-1-(5-бромпиридин-2-ил)этанона (2,97 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде красновато-коричневого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 334, 336 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А10: синтез 2-[4-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000050
Исходя из соединения (2,64 г), полученного в справочном примере Р-А09, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,54 г в виде бледного красновато-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 433, 435 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А11: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(5-этенилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000051
Исходя из соединения (1,50 г), полученного в справочном примере Р-А10, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (768 мг в виде твердого вещества оранжевой окраски).
MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А12: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000052
Исходя из соединения (760 мг), полученного в справочном примере Р-А11, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (362 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А13: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-6-метоксипиридина
Figure 00000053
Исходя из гидрохлорида 6-метоксипиколинимидамида (3,00 г) и 2,4'-дибромацетофенона (4,45 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (2,23 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 330, 332 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А14: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000054
Исходя из соединения (2,23 г), полученного в справочном примере Р-А13, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,85 г в виде бледно-розового твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 429, 431 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А15: синтез 2-[4-{4-[(Z)-2-этоксиэтенил]фенил}-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000055
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А14 и (Z)-1-этокси-2-(трибутилстаннил)этана (0,47 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (180 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 421 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А16: синтез 2-{2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000056
Смесь соединения (180 мг), полученного в справочном примере Р-А15, 1М водного раствора НСl (2 мл) и ТГФ (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи при внешней температуре 80°C. После охлаждения смеси дополнительно добавляли 1М водный раствор НСl (2 мл) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 6 часов при внешней температуре 80°C. После охлаждения смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении; затем остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем экстрагировали СНСl3. Органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (180 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 393 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А17: синтез 2-бром-5-[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин
Figure 00000057
Исходя из 3-хлорбензамидина (4,00 г) и 2-бром-1-(6-бромпирид-3-ил)этанона (7,29 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (4, 02 г в виде порошка).
MC(ESI положит.) m/z: 334, 336 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А18: синтез 2-[4-(6-бромпиридин-3-ил)2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000058
Исходя из соединения (3,52 г), полученного в справочном примере Р-А17, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (4,11 г в виде порошка).
MC(ESI положит.) m/z: 433, 435 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А19: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000059
Исходя из соединения (2,04 г), полученного в справочном примере Р-А18, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А15, получали указанное в заглавии соединение (863 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 425 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А20: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[6-(2-оксоэтил)пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000060
Исходя из соединения (211 мг), полученного в справочном примере Р-А19, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А16, получали указанное в заглавии соединение (290 мг в виде красного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А21: синтез 2-[4-{4-[(Z)-2-этоксиэтенил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000061
Исходя из соединения (2,00 г), полученного в справочном примере Р-А06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А15, получали указанное в заглавии соединение (1,12 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 438 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А22; синтез 2-{2-(4-фтоp-3-метоксифенил)-4-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000062
Исходя из соединения (1,12 г), полученного в справочном примере Р-А21, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А16, получали указанное в заглавии соединение (1,00 г в виде желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 410 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А23: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-lH-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил) ацетамида
Figure 00000063
Смесь соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А02, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (381 мг), PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (95 мг), АсОK (342 мг) и ДМСО (8 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси добавляли воду и IPE, и после перемешивания смеси в течение некоторого времени выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (610 мг в виде темно-серого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 480 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А24: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000064
К раствору соединения (255 мг), полученного в справочном примере Р-А23, в EtOH (2 мл) добавляли 30% водный раствор H2O2 (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного дня. Добавляли воду и осуществляли экстракцию СНСl3. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над Na2SO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-95/5; объем/объем). Очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (123 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А25: синтез 2-(3-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1H-имидазола
Figure 00000065
Исходя из 3-хлорбензамидина (943 мг) и 3'-метоксифенацилбромида (1,03 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (760 мг в виде бледно-розового твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А26: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000066
Исходя из соединения (760 мг), полученного в справочном примере Р-А25, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (910 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 384 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А27: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000067
К раствору соединения (910 мг), полученного в справочном примере Р-А26, в СНСl3 (10 мл), по каплям на ледяной бане в атмосфере азота добавляли 1М BBr3/н-гексан (6,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного дня. В баню изо льда и соли постепенно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. После добавления EtOAc и IPE, смесь перемешивали в течение некоторого времени при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (658 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А28: синтез N-(пропан-2-ил)-2-(2,4,5-трибром-1Н-имидазол-1-ил)ацетамида
Figure 00000068
Исходя из 2,4,5-трибромимидазола (3,00 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде бледно-красного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 402 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А29: синтез 2-[4,5-дибром-2-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000069
Смесь соединения (2,00 г), полученного в справочном примере Р-А28, 3-метоксифенилбороновой кислоты (790 мг), Рd(РРh3)4 (572 мг), 2М водного раствора Na2CO3 (4,95 мл) и смеси растворителей (50 мл, толуол/МеОН=5/1; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли СНСlз и промывали водой. После высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная ОН-форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtОАс=95/5-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,05 г в виде бесцветного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 430 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А30: синтез 2-[4-бром-2-(3-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000070
К раствору соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А29, в ТГФ (7,0 мл) при -78°C добавляли 2,66 М н-BuLi/н-гексан (0,37 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. После добавления метилйодида (0,087 мл) смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасили МеОН, и после разбавления EtOAc промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН-форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=97/3-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (86 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 366 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А31: синтез 2-(2,4-дибром-1Н-имидазол-1-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000071
Исходя из 2,4-дибром-1Н-имидазола (2,36 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 324 ([М+Н]+).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-А31, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, получали следующие соединения:
Справочный пример Р-А32: 2-[4-бром-2-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000072
MC(ESI положит.) m/z: 352 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А33: 2-[4-бром-2-(3-хлор-4-фторфенил)1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000073
MC(ESI положит.) m/z: 374 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А34: 2-[4-бром-2-(5-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000074
MC(ESI положит.) m/z: 353 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-A35: 2-[4-бром-2-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000075
MC(ESI положит.) m/z: 353 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А36: 2-[4-бром-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000076
MC(ESI положит.) m/z: 356 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А37: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(2-оксопиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000077
Смесь соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А36, 1-Вос-3-оксопиперазина (177 мг), йодида меди (160 мг), трикалий фосфата (357 мг) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,13 мл) в 1,4-диоксане(6,0 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 90°C в токе азота. После охлаждения смеси добавляли 20% водный аммиак и проводили экстракцию толуолом (содержащим 10% EtOAc); после высушивания над Na2SO4 осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-NH 28 г; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=80/20-0/100; объем/объем), получая очищенный продукт (206 мг в виде бесцветного твердого вещества).
К раствору этого очищенного продукта (192 мг) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляли 4М НСl/EtOAc (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3 на ледяной бане, и отделяли выпавшее в осадок твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (100 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 376 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А38: синтез 2-(3-хлорфенил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксилата натрия
Figure 00000078
Смесь соединения (2,52 г), полученного в справочном примере Р-А36, Pd(PPh3)4 (816 мг), K2СО3 (1,47 г) и смеси растворителей (35 мл, ДМФА/ЕtOН=2/1; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 17 часов в атмосфере монооксида углерода. Реакционную смесь фильтровали через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и фильтрат экстрагировали EtOAc; после высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=90/10-50/50; объем/объем), получая очищенный продукт (435 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
К суспензии этого очищенного продукта (300 мг) в ТГФ (4,5 мл) добавляли 1М водный раствор NaOH (0,9 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Последующее концентрирование при пониженном давлении позволило получить указанное в заглавии соединение (307 мг в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,06 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 3,79-3,88 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,42-7,47 (2Н, м), 7,59-7,64 (1Н, м), 7,69-7,72 (1Н, м), 8,22 (1Н, д, J=7,4 Гц).
Справочный пример Р-А39: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-(4-оксоциклогексил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида
Figure 00000079
К раствору соединения (201 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-иламина (92 мг) в СНСl3 (4,0 мл) добавляли HOBt⋅H2O (108 мг) и EDC⋅HCl (135 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. После добавления воды и экстрагирования СНСl3, экстракт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая очищенный продукт (237 мг в виде бесцветного твердого вещества).
Смесь этого очищенного продукта (237 мг), ТГФ (3,5 мл) и 2М водного раствора HCl (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После добавления насыщенного водного раствора NаНСО3, растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали СНСl3. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (194 мг в виде бесцветного аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 417 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А40: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-метил-Н-(4-оксоциклогексил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида
Figure 00000080
Исходя из соединения (206 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 2,2-диметилтриметиленкеталя 4-(метиламино)циклогексанона (165 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А39, получали указанное в заглавии соединение (213 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 431 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А41: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{[3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000081
К раствору соединения (206 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 3-пирролидин этанола (0,08 мл) в СНСl3 (4,0 мл) добавляли HOBt⋅H2O (110 мг) и EDC⋅HCl (138 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. После добавления воды и экстракции СНСl3, экстракт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (156 мг в виде бесцветного аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 419 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А42: синтез 8-[2-(4-бромфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000082
К раствору 2-(4-бромфенил)этанола (1,50 г) в СНСl3 (10 мл) последовательно при охлаждении льдом добавляли Et3N (1,30 мл) и MsCl (0,64 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды при охлаждении льдом, проводили экстракцию СНСl3. Органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Смесь полученного остатка (2,40 г в виде бледно-желтого масла), 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (904 мг), 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,0 мл) и MeCN (10 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 4 дней. После охлаждения смеси добавляли воду и экстрагировали СНСl3. Органический слой отделяли фильтрованием с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: EtOAc/MeOH=99/1-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,47 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 296, 298 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А43: синтез {4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}бороновой кислоты
Figure 00000083
К раствору соединения (800 мг), полученного в справочном примере Р-А42, в ТГФ (8,0 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли 2,64М H-BuLi/гексан (1,2 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. После добавления триизопропилбората (0,74 мл) смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. После нейтрализации насыщенным водным раствором NaHCO3 смесь экстрагировали EtOAc. После высушивания органического слоя над Na2SO4 осушитель отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали IPE (содержащим 10% AcOEt), получая указанное в заглавии соединение (190 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 262 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А44: синтез 2-(4-бром-3-фторфенил)этанола
Figure 00000084
К раствору 4-бром-3-фторфенилуксусной кислоты (3,45 г) в ТГФ (70 мл) при охлаждении льдом добавляли 1,08М ВН3⋅ТГФ (20,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1,5 часов. При охлаждении льдом добавляли МеОН, пока в системе не прекращалось пенообразование, и отгоняли растворитель при пониженном давлении; к полученному остатку добавляли воду, экстрагировали СНСl3, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtОАс=95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,74 мг в виде желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 218, 220 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А45: синтез 4-[2-(4-бром-3-фторфенил)этил]морфолина
Figure 00000085
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А44, и морфолина (0,6 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (564 мг в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 288, 290 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А46: синтез {2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}бороновой кислоты
Figure 00000086
Исходя из соединения (785 мг), полученного в справочном примере Р-А45, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А43, получали указанное в заглавии соединение (493 мг в виде желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 254 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А47: синтез 8-[2-(4-бром-3-фторфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000087
Исходя из соединения (543 мг), полученного в справочном примере Р-А44, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (421 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (207 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 314, 316 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А48: синтез 2-(4-бром-2-фторфенил)этанола
Figure 00000088
Исходя из 4-бром-2-фторфенилуксусной кислоты (2,46 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (1,93 г в виде бесцветного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 218, 220 (M+).
Справочный пример Р-А49: синтез 4-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]морфолина
Figure 00000089
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А48, и морфолина (0,20 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (315 мг в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 288, 290 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А50: синтез 8-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000090
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А48, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (194 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (330 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 314, 316 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А51: синтез 2-(4-бром-3-метоксифенил) этанола
Figure 00000091
Исходя из 4-бром-3-метоксифенилуксусной кислоты (1,20 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (941 мг в виде желтого масла).
MC(ESI отрицат.) m/z: 227, 229 ([М-Н]+).
Справочный пример Р-А52: синтез 8-[2-(4-бром-3-метоксифенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000092
Исходя из соединения (308 мг), полученного в справочном примере Р-А51, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (226 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (401 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 326, 328 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А53: синтез 2-(4-бром-2-метоксифенил)этанола
Figure 00000093
Исходя из 2-(4-бром-2-метоксифенил)уксусной кислоты (1/02 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (828 мг в виде желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 231 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А54: синтез 4-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]морфолина
Figure 00000094
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А53, и морфолина (0,6 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (586 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 300, 302 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А55: синтез 8-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000095
Исходя из соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-А53, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (146 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (147 мг в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 326, 328 ([M+H]+).
Справочный пример Р-А56: синтез 4-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]морфолина
Figure 00000096
Исходя из 2-(6-хлорпиридин-3-ил)этанола (900 мг) и морфолина (0,32 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (518 мг в виде аморфного продукта темно-оранжевой окраски).
MC(ESI положит.) m/z: 227 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А57: синтез 8-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000097
Исходя из 2-(6-хлорпиридин-3-ил)этанола (400 мг) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (310 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (280 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 253 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А58: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил) этанола
Figure 00000098
К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида (6,63 г) в ТГФ (25 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 2.66М н-BuLi/н-гексан (7,28 мл) и перемешивали смесь в течение часа. К смеси при перемешивании добавляли суспензию 6-бромникотинового альдегида (3,00 г) в ТГФ (10 мл), и смесь перемешивали в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали EtOAc и затем промывали органический слой насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая очищенный продукт (1,98 г в виде бледно-желтого масла).
К 4М НСl/1,4-диоксан по каплям добавляли раствор полученного выше очищенного продукта (2,28 г) в MeCN-H2O (10:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционную смесь разбавляли СНСl3 и промывали водой. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении.
После добавления к полученному остатку МеОН (35 мл), при охлаждении льдом добавляли NaBH4 (636 мг) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования реакционную смесь разбавляли СНС1з и промывали водой. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=97/3-93/7; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,25 в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 202 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А59: синтез 4-[2-(6-бромпиридин-3-ил)этил]морфолина
Figure 00000099
Исходя из соединения (1,00 г), полученного в справочном примере Р-А58, и морфолина (0,25 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (537 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 271, 273 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А60: синтез 4-{2-[6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил]этил}морфолина
Figure 00000100
К раствору соединения (600 мг), полученного в справочном примере Р-А58, в ТГФ (12 мл) по каплям при -78°C добавляли 2,6 М H-BuLi/н-гексан (1,05 мл) и непосредственно после этого смесь перемешивали в течение часа. К полученной смеси при перемешивании по каплям добавляли хлорид трибутилолова (0,74 мл), и смесь продолжали перемешивать, повышая ее температуру до комнатной. Добавляли воду и экстрагировали EtOAc. После промывания органического слоя насыщенным раствором соли и высушивания над Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (766 мг в виде аморфного продукта бледно-оранжевой окраски).
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А61: синтез 8-[2-(6-бромпиридин-3-ил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000101
Исходя из соединения (1,00 г), полученного в справочном примере Р-А58, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (490 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (838 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 297, 299 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А62: синтез 8-{2-[6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил]этил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000102
Исходя из соединения (200 мг), полученного в справочном примере Р-А61, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А60, получали указанное в заглавии соединение (245 мг в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А63: синтез 8-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000103
Раствор 4-бромфенилацетона (1,00 г) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1] октана (560 мг) в МеОН/АсОН (10:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли комплекс 2-пиколин-боран (1,00 г) и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение 8 часов. Реакционной смеси давали остыть, добавляли ее при охлаждении льдом к насыщенному водному раствору NaHCO3 для нейтрализации и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой фильтровали с использованием Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (418 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 310, 312 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А64: синтез 4-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]морфолина
Figure 00000104
Исходя из 4-бромфенилацетона (2,00 г) и морфолина (1,64 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (755 мг в виде бесцветного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 284, 286 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А65: синтез {4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}бороновой кислоты
Figure 00000105
Исходя из соединения (1,61 г), полученного в справочном примере Р-А64, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А43, получали указанное в заглавии соединение (1,09 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 250 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А66: синтез 8-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана
Figure 00000106
Исходя из (6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-она (235 мг) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (165 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (166 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 267 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А67: синтез 4-[1-(6-хлорпиридин-3-ил) пропан-2-ил]морфолина
Figure 00000107
Исходя из (6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-она (200 мг) и морфолина (0,21 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (216 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 241 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-А68: синтез 4-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]морфолина
Figure 00000108
Исходя из 2-(2-метоксипиридин-4-ил)этанола (1,30 г) и морфолина (1,3 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (1,39 г в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 2,47-2,54 (4Н, м), 2,58-2,63 (2Н, м), 2,73-2,77 (2Н, м), 3,71-3,75 (4Н, м), 3,93 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 6,72-6,76 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=5,4 Гц).
Справочный пример Р-А69: синтез 4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2(1Н)-она
Figure 00000109
К раствору соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А68, в ТГФ (2,8 мл) по каплям добавляли 6М водный раствор НСl (5,6 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении, дважды проводили азеотропную отгонку с толуолом. Полученный остаток промывали EtOAc, и отделяли твердые вещества фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (375 мг в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,00-3,14 (4Н, м), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,45 (2Н, д, J=12,4 Гц), 3,76-3,83 (2Н, м), 3,97 (2Н, д, J=12,4 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,89-6,96 (1Н, м), 8,13 (1Н, д, J=5,4 Гц), 11,24-11,37 (1Н, м).
Справочный пример Р-В01: синтез 2-(3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000110
Исходя из 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,06 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 325, 327 ([М+Н]+).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В01, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.
Справочный пример Р-В02: 2-[3-бром-5-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000111
MC(ESI положит.) m/z: 357, 359 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-В03: 2-[3-бром-5-(4-фотор-3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000112
MC(ESI положит.) m/z: 371 ([M+H]+).
Справочный пример Р-В04: 2-[3-бром-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000113
MC(ESI положит.) m/z: 353, 355 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-В05: 2-[3-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000114
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,18-1,23 (6Н, м), 4,10-4,17 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 5,86-5,93 (1Н, м), 7,31 (1Н, т, J=8,7 Гц), 7,63-7,67 (1Н, м), 7,90 (1Н, дд, J=6, 6, 2,1 Гц).
Справочный пример Р-В06: синтез N-трет-бутил-2-(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетамид
Figure 00000115
Исходя из 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (5,0 г) и 2-бром-N-трет-бутилацетамида (5,14 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (5,4 г в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,27 (9Н, с), 4,81 (2Н, с), 8,03 (1Н, с).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.
Справочный пример Р-В07: 2-[3-бром-5-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-трет-бутилацетамид
Figure 00000116
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,36-1,39 (9Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,88-5,95 (1Н, м), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,74-7,77 (1Н, м).
Справочный пример Р-В08: 2-[3-бром-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-трет-бутилацетамид
Figure 00000117
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,32-1,40 (9Н, м), 3,86 (3Н, с), 4,74 (2Н, с), 5,97-6,06 (1Н, м), 7,06-7,11 (1Н, м), 7,22-7,25 (1Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,52-7,58 (1Н, м).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В04, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.
Справочный пример Р-В09: 2-{3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000118
MC(ESI положит.) m/z: 395 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С01: синтез 4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенола
Figure 00000119
Суспензию 3-метилпиразола (3,0 г), 4-йодфенола (6,3 г), йодида меди (350 мг), карбоната калия (2,1 г) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (1,0 г) в толуоле (18 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 60 часов в токе азота. После охлаждения смеси добавляли EtOAc, и после отделения нерастворимого вещества фильтрованием органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=80/20-40/60; объем/объем); после промывания полученного соединения IPE, твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (2,7 г в виде бледно-красного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 175 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С02: синтез 4-(4-йод-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенола
Figure 00000120
К раствору соединения (2,7 г), полученного в справочном примере Р-С01, в ДМФА (2,7 г) добавляли NIS (5,9 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли EtOAc, и после промывания водным раствором NaSO4, водой и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над MgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-60/40; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,1 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 301 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С03: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]фенола
Figure 00000121
Смесь соединения (2,1 г), полученного в справочном примере Р-С02, (3-хлорфенил) бороновой кислоты (1,6 г), Рd(РРh3)4 (800 мг), водного раствора NaHCO3 (2M, 34 мл) и EtOH (70 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси отгоняли EtOH при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали СНСl3. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-NH подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,0 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С04: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната
Figure 00000122
К раствору соединения (900 мг), полученного в справочном примере Р-С03, в СНСl3 (16 мл) на ледяной бане добавляли Et3N (0,80 мл) и Tf2O (0,67 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь промывали хлористоводородной кислотой (1М), водным раствором NaHCO3 (1M) и насыщенным раствором соли; после высушивания над MgSO4 осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Органический слой отделяли при помощи Phase Separator, и затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/EtOAc=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 417 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С05: синтез 4-[3-(бромметил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната
Figure 00000123
К раствору соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С04, в СНСl3 добавляли NBS (530 мг) и бензоилпероксид (87 мг) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 60 часов. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; после этого осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 495 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С06: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-(цианометил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната
Figure 00000124
К раствору соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С05, в ДМСО (13 мл) добавляли цианид натрия (200 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-60/40; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (460 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 442 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С07: синтез [4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]ацетонитрила
Figure 00000125
Исходя из соединения (460 мг), полученного в справочном примере Р-С06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (140 мг г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 320 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С08: синтез [4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]уксусной кислоты
Figure 00000126
К раствору соединения (140 мг), полученного в справочном примере Р-С07, в EtOH (4 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,5М, 4 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1М) и после того, как значение рН достигало 4, добавляли EtOAc, отделяя органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (148 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 339 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С09: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000127
К раствору соединения (148 мг), полученного в справочном примере Р-С08, HOBt⋅H2O (100 мг) и изопропиламина (0,06 мл) в ТГФ (4 мл) в токе азота добавляли EDC⋅HCl (130 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси СНСl3, смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, водой и насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=50/50-20/80; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (130 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С10: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-пираэол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000128
Исходя из соединения (130 мг), полученного в справочном примере Р-С09, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (120 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С11: синтез (2Е)-1-(4-бромфенил)-2-[1-(3-хлорфенил)этилиден]гидразина
Figure 00000129
К суспензии 1-(3-хлорфенил)этанона (1/0 г) и гидрохлорида (4-бромфенил)гидразина (1,6 г) в EtOH (18 мл) добавляли уксусную кислоту (0,36 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь нейтрализовали водным раствором NаНСО3, и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, и отделяли органический слой. После высушивания полученного органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,0 г в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI отрицат.) m/z: 323 ([M]+).
Справочный пример Р-С12: синтез 1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида
Figure 00000130
К раствору оксихлорида фосфора (1,8 мл) в ДМФА (3 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор соединения (2,1 г), полученного в справочном примере Р-С11, в ДМФА (6 мл) и смесь перемешивали при внешней температуре 80°C в течение 3 часов. После охлаждения льдом реакционную смесь по каплям добавляли к насыщенному водному раствору NaHCO3, и выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 7,42-7,48 (2Н, м), 7,63-7,67 (2Н, м), 7,67-7,71 (2Н, м), 7,72-7,77 (1Н, м), 7,85-7,89 (1Н, м), 8,52 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
Справочный пример Р-С13: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола
Figure 00000131
К раствору соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С12, в МеОН (32 мл) маленькими порциями при охлаждении льдом добавляли NaBH4 (540 мг) и после этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После добавления к реакционной смеси хлористоводородной кислоты (2М, 60 мл), отгоняли МеОН при пониженном давлении. После экстрагирования водного слоя EtOAc, полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (2,4 г в виде коричневого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 363 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С14: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-1H-пиразола
Figure 00000132
К раствору соединения (2,4 г), полученного в справочном примере Р-С13, в СНСl3 (32 мл) добавляли тионилхлорид (0,92 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде коричневого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С15: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетонитрила
Figure 00000133
Исходя из соединения (2,5 г), полученного в справочном примере Р-С14, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С06, получали указанное в заглавии соединение (1,5 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 372 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С16: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты
Figure 00000134
К раствору соединения (1,5 г), полученного в справочном примере Р-С15, в диоксане (16 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (6М, 8 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. После добавления дополнительной порции раствора НСl в диоксане (4М, 8 мл) смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляли EtOAc и отделяли органический слой; затем органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; после этого осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI отрицат.) m/z: 389 ([М-Н]+).
Справочный пример Р-С17: синтез 2-[1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000135
Исходя из соединения (1,4 г), полученного в справочном примере Р-С16, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 432 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С18: синтез 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000136
Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С17, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С19: синтез 2-{3-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000137
Исходя из соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С18, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-коричневого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 420 ([M+Na]+).
Справочный пример Р-С20: синтез 1-(4-метоксифенил)проп-2-ин-1-она
Figure 00000138
К раствору 1-(4-метоксифенил)проп-2-ин-1-ола (12 г) в СНСl3 (160 мл) добавляли диоксид марганца (85 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток промывали н-гексаном при перемешивании, получая указанное в заглавии соединение (7,8 г в виде твердого вещества желтого цвета).
MC(ESI положит.) m/z: 161 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С21: синтез 1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1H-пиразола
Figure 00000139
К суспензии соединения (3,0 г), полученного в справочном примере Р-С19, и гидрохлорида (3-хлорфенил)гидразина (3,4 г) в МеОН (120 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов, и затем при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли EtOAc и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=100/0-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С22: синтез 1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты
Figure 00000140
К раствору диизопропиламина (870 мг) в ТГФ (40 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 2,6М н-BuLi (3,3 мл) в гексане и перемешивали смесь в течение 10 минут. После охлаждения реакционной смеси до -60°C, добавляли раствор соединения (2,2 г), полученного в справочном примере Р-С21, в ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь по каплям через трубку добавляли к смеси сухого льда с Et20 и перемешивали полученную смесь в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды и EtOAc, смесь обрабатывали 1М водным раствором NaOH. Значение рН полученного водного слоя доводили до 4 добавлением 1М хлористоводородной кислоты и экстрагировали EtOAc. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,2 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 329 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С23: синтез [1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]уксусной кислоты
Figure 00000141
К суспензии соединения (1,5 г), полученного в справочном примере Р-С22, в СНСl3 (45 мл) на ледяной бане добавляли оксалилхлорид (0,78 мл) и ДМФА (одну каплю) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования реакционной смеси к полученному остатку при 0°C добавляли жидкую смесь ТГФ/MeCN (1/1; объем/объем, 45 мл), кроме того, добавляли TMSCH2N2 (2 моль/л раствор в Et2O, 4,5 мл) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования смеси, при перемешивании добавляли жидкую смесь 1,4-диоксан/вода (1/1; объем/объем, 45 мл), затем добавляли ацетат серебра (230 мг) и после этого смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После концентрирования смеси при перемешивании, добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После фильтрования реакционной смеси через целит (Celite зарегистрированная торговая марка), фильтрат разбавляли добавлением EtOAc; после этого органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 343 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С24: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000142
Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С23, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (780 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 384 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С25: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000143
Исходя из соединения (780 мг), полученного в справочном примере Р-С24, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А27, получали указанное в заглавии соединение (750 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С26: синтез 4-{1-(3-хлорфенил)-5-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1H-пиразол-3-ил}фенил трифторметансульфоната
Figure 00000144
Исходя из соединения (750 мг), полученного в справочном примере Р-С25, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С04, получали указанное в заглавии соединение (270 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 502 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С27: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000145
Исходя из соединения (270 мг), полученного в справочном примере Р-С26, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (75 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С28: синтез 2-{1-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000146
Исходя из соединения (75 мг), полученного в справочном примере Р-С27, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (79 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С29: синтез (2Е)-1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000147
К раствору 3-хлорбензальдегида (3,0 г) и 1-(4-бромфенил) этанона (4,5 г) в МеОН (125 мл) добавляли метоксид натрия (1,2 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 60 часов. К реакционной смеси добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (0,5М, 125 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии вещество (6,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 321 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С30: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]ацетата
Figure 00000148
Раствор соединения (4,4 г), полученного в справочном примере Р-С29, и гидрохлорид этил 2-гидразинил ацетата (2,2 г) в EtOH (70 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, смесь перемешивали при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли EtOAc и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (5,7 г в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 421 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С31: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]ацетата
Figure 00000149
К раствору соединения (5,7 г), полученного в справочном примере Р-С30, в толуоле (130 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (5,2 г) и смесь перемешивали при внешней температуре 100°C в течение часа. После фильтрования реакционной смеси, фильтрат разбавляли, добавляя EtOAc, и промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, осуществляя последовательные стадии (картридж SNAP Cartridge КР-NH; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-70/30; объем/объем, и картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=80/20-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (3,6 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 419 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С32: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000150
К раствору соединения (3,6 г), полученного в справочном примере Р-С31, в ТГФ (40 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,5 мл, 8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2,0М), доводя значение рН до 4, и осуществляли экстракцию EtOAc. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 391 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С33: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000151
Исходя из соединения (3,3 г), полученного в справочном примере Р-С32, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (3,1 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 432 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С34: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000152
Исходя из соединения (3,1 г), полученного в справочном примере Р-С33, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С35: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-(гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000153
Исходя из соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С34, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С36: синтез 4-бром-N-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензамида
Figure 00000154
К раствору гидрохлорида 2-амино-(3-хлорфенил)этанона (2,0 г) в СНСl3 (24 мл) при охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (48 мл) и 4-бромбензоилхлорид (3,2 г) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Органический слой отделяли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,2 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 352 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С37: синтез этил 3-[(4-бромбензоил)амино]-4-(3-хлорфенил)-4-оксобутаноата
Figure 00000155
К раствору соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С36, в ДМФА (10 мл) при -50°C добавляли гидрид натрия (160 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут; затем добавляли этиловый эфир 2-бромуксусной кислоты (0,39 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси воды, смесь разбавляли EtOAc. Отделяли органический слой и затем промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, отделяли осушитель фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, осуществляя последовательные стадии (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс/СНСl3=80/20/3-70/30/3; объем/объем/объем), и получали указанное в заглавии соединение (460 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 438 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С38: синтез этил [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]ацетата
Figure 00000156
К раствору соединения (460 мг), полученного в справочном примере Р-С37, в ДМФА (10 мл) при охлаждении льдом добавляли оксихлорид фосфора (0,39 мл) и перемешивали смесь в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси EtOAc и ледяной воды. Органический слой отделяли и затем промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (441 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 420 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С39: синтез [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксааол-4-ил]уксусной кислоты
Figure 00000157
Исходя из соединения (3,2 г), полученного в справочном примере Р-С38, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,0 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 392 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С40: синтез 2-[2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000158
Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере Р-С39, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 433 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С41: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000159
Исходя из соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С40, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С42: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил) ацетамида
Figure 00000160
Исходя из соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С41, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С43: синтез метил 4-(3-хлорфенил)-4-гидроксибур-2-иноата
Figure 00000161
К раствору метилпропаргилата (3,6 г) в ТГФ (100 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,7М, 16 мл), и после перемешивания смеси в течение 30 минут по каплям добавляли раствор 3-хлорбензальдегида (4,0 г) в ТГФ (20 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли уксусную кислоту (20 мл) и затем промывали реакционную смесь водой. После экстрагирования водного слоя EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/Е10Ас=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,6 г в виде бледно-красного масла).
1H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ (м.д.): 2,43-2,52 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 5,55 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,36-7,42 (1Н, м), 7,47-7,57 (1Н, м).
Справочный пример Р-С44: синтез метил [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]ацетата
Figure 00000162
К смеси соединения (4,4 г), полученного в справочном примере Р-С43, и 4-йодбензонитрила (4,5 г) при охлаждении льдом добавляли концентрированную серную кислоту (2,1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси СНСl3, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-красного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 454 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С45: синтез [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]уксусной кислоты
Figure 00000163
Исходя из соединения (3,5 г), полученного в справочном примере Р-С44, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 440 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С46: синтез [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000164
Исходя из соединения (3,3 г), полученного в справочном примере Р-С45, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (3,1 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С47: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000165
Исходя из соединения (3,1 г), полученного в справочном примере Р-С46, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С48: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000166
Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С47, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,7 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С49: синтез метил 3-хлор-3-(3-хлорфенил)-2-оксопроаноата
Figure 00000167
К раствору 3-хлорбензальдегида (10 г) и метил 3,3-дихлор-2-оксопропаноата (9,6 мл) в трет-бутил метиловом эфире (70 мл) при охлаждении льдом добавляли метоксид натрия (4,8 г) и перемешивали смесь при 70°C в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (18 г в виде коричневого масла).
MC(ESI отрицат.) m/z: 245 ([М-Н]+).
Справочный пример Р-С50: синтез метил 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата
Figure 00000168
К раствору соединения (7,0 г), полученного в справочном примере Р-С49, в МеОН (150 мл) добавляли 4-бромбензотиоамид (6,1 г) и перемешивали смесь при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси, выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (4,9 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С51: синтез 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000169
Исходя из соединения (4,9 г), полученного в справочном примере Р-С50, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (4,7 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С52: синтез [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]уксусной кислоты
Figure 00000170
Исходя из соединения (210 мг), полученного в справочном примере Р-С51, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С23, получали указанное в заглавии соединение (220 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С53: синтез 2-[2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000171
Исходя из соединения (220 мг), полученного в справочном примере Р-С52, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (85 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 449 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С54: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000172
Исходя из соединения (1,9 г), полученного в справочном примере Р-С53, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (820 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С55: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-тиазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000173
Исходя из соединения (820 мг), полученного в справочном примере Р-С54, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (830 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С56: синтез метил 2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоксилата
Figure 00000174
Исходя из соединения (7,0 г), полученного в справочном примере Р-С49, и 3-бромбензотиоамида (4,9 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С50, получали указанное в заглавии соединение (4,1 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С57: синтез 2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000175
Исходя из соединения (4,1 г), полученного в справочном примере Р-С56, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,9 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С58: синтез 2-(2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)уксусной кислоты
Figure 00000176
Исходя из соединения (3,9 г), полученного в справочном примере Р-С57, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С23, получали указанное в заглавии соединение (4,1 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С59: синтез 2-(2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида
Figure 00000177
Исходя из соединения (4,1 г), полученного в справочном примере Р-С58, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 449 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С60: синтез 2-(5-(3-хлорфенил)-2-(3-винилфенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида
Figure 00000178
Исходя из соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С59, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (650 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С61: синтез 2-(5-(3-хлорфенил)-2-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида
Figure 00000179
Исходя из соединения (650 мг), полученного в справочном примере Р-С60, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (660 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С62: синтез 4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)анилина
Figure 00000180
К раствору 2-(4-аминофенил) этанола (1,0 г) и iPr2NEt (1,5 мл) в ДМФА (15 мл) добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,1 г в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 376 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С63: синтез 3-бром-1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-1Н-пиррол-2,5-диона
Figure 00000181
К раствору соединения (5,0 г), полученного в справочном примере Р-С62, в уксусной кислоте (45 мл) добавляли 3-бромфуран-2,5-дион (2,6 г) и перемешивали смесь при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,5 г в виде бледно-коричневого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 534, 536 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С64: синтез трибутил(3-хлорфенил)станнана
Figure 00000182
К раствору (3-хлорфенил)магнийбромида в ТГФ (0,5М, 30 мл) при охлаждении льдом добавляли хлорид трибутилолова (4,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и EtOAc, и отделяли органический слой. После высушивания полученного органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан), получая указанное в заглавии соединение (5,6 г в виде бесцветного масла).
1H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ (м.д.): 0,82-0,92 (34Н, м), 0,97-1,13 (24Н, м), 1,32 (24Н, дкв., J=14,7, 7,4 Гц), 1,43-1,63 (27Н, м), 7,20-7,27 (12Н, м), 7,28-7,32 (3Н, м), 7,39 (3Н, д, J=2,l Гц).
Справочный пример Р-С65: синтез 1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-3-(3-хлорфенил)-lH-пиррол-2,5-диона
Figure 00000183
К раствору соединения (2,0 г), полученного в справочном примере Р-С63, и соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С64, в диоксане (18 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (430 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 17 часов. После фильтрования реакционной смеси через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), фильтрат разбавляли добавлением EtOAc; затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем растворитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,0 г в виде бледно-красного масла).
MC(ESI положит.) m/z: 588 ([M+Na]+).
Справочный пример Р-С66: синтез 1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил) силил]окси}этил)фенил]-3-хлор-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона
Figure 00000184
К раствору соединения (900 мг), полученного в справочном примере Р-С65, в тионилхлориде (8,0 мл) добавляли пиридин (0,26 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении добавляли толуол, и отделяли фильтрованием нерастворимое вещество, причем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (630 мг в виде бледно-желтого аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 622 ([М+Na]+).
Справочный пример Р-С67: синтез ди-трет-бутил {1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-4-(3-хлорфенил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил}пропандиоата
Figure 00000185
К раствору ди-трет-бутил малоната (480 мг) в ТГФ (5,0 мл) при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (88 мг) и перемешивали смесь в течение 30 минут; затем по каплям добавляли раствор соединения (630 мг), полученного в справочном примере Р-С66, в ТГФ (5,0 мл). После 1-часового перемешивания при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли СНСl3 и воду. Органический слой отделяли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (770 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI отрицат.) m/z: 778 ([М-Н]-).
Справочный пример Р-С68: синтез {4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}уксусной кислоты
Figure 00000186
К раствору соединения (669 мг), полученного в справочном примере Р-С67, в СНСl3 (4,50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде неочищенного продукта (535 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 386 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С69: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000187
Исходя из соединения (49 мг), полученного в справочном примере Р-С68, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (16 мг в виде бледно-желтого масла).
MC(ESI положит.) m/z: 427 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С70: синтез 2-[(4-бромфенил)амино]-1-(3-хлорфенил)этанона
Figure 00000188
Суспензию 3-хлорфенацилбромида (3,0 г), 4-броманилина (2,2 г) и NаНСО3 (1/1 г) в MeCN (30 мл) перемешивали сначала при комнатной температуре в течение 14 часов, затем при внешней температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси, добавляли воду и EtOAc и разделяли фазы, после чего промывали органическую фазу насыщенным раствором соли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и высушивали органические слои над Na2SO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли н-гексан и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение часа. После охлаждения смеси, твердые вещества отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (3,5 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 324, 326 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С71: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(3-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она
Figure 00000189
К соединению (4,1 г), полученному в справочном примере Р-С70, и цианиду калия (17 г) добавляли уксусную кислоту (115 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли воду, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (4,8 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 351 ([M+H]+).
Справочный пример Р-С72: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000190
Исходя из соединения (1,7 г), полученного в справочном примере Р-С71, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,7 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 448, 450 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С73: синтез 2-[5-(3-эслорфенил)-3-(4-этенилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидаэол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000191
Исходя из соединения (1,7 г), полученного в справочном примере Р-С72, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (0,69 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 396 ([M+H]+).
Справочный пример Р-С74: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000192
Исходя из соединения (0,69 г), полученного в справочном примере Р-С73, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (0,24 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 414 ([M+H]+).
Справочный пример Р-С75: синтез (1Е)-1-(3-хлорфенил)-1-(гидроксиимино)пропан-2-она
Figure 00000193
К раствору 3-хлорфенилацетона (5,0 г) в EtOH (100 мл) добавляли 20% раствор этоксида натрия в EtOH (14 мл), затем при охлаждении льдом постепенно добавляли изоамил нитрит (5,9 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду, и разделяли фазы. После доведения значения рН водного слоя примерно до 3 добавлением 1М водного раствора хлористоводородной кислоты, проводили экстракцию EtOAc, после чего экстракт промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-NH 55 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,2 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI отрицат.) m/z: 196 ([М-Н]+).
Справочный пример Р-С76: синтез 1,3,5-трис(4-бромфенил)-1,3,5-триазинана
Figure 00000194
К 4-броманилину (5,0 г) и параформальдегиду (1,2 г) добавляли толуол (50 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 110°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После добавления EtOAc и нагревания до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, реакционную смесь оставляли охлаждаться, и образовавшиеся твердые вещества отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (1,8 г в виде бесцветного твердого вещества). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, и после добавления смеси растворителей гексан/EtOAc (6/1; объем/объем) полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут; после этого реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,2 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 550, 552 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С77: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(3-хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она
Figure 00000195
К соединению (2,0 г), полученному в справочном примере Р-С75, и соединению (1,9 г), полученному в справочном примере Р-С76, добавляли EtOH (60 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси, ее концентрировали при пониженном давлении и добавляли EtOH (15 мл), после чего перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 30 часов. Затем смеси давали остыть, полученные твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали холодным EtOH и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 363 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С78: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000196
Исходя из соединения (0,70 г), полученного в справочном примере Р-С77, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (0,94 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 462, 464 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С79: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000197
Исходя из соединения (0,42 г), полученного в справочном примере Р-С78, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (0,29 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 410 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С80: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000198
Исходя из соединения (0,29 г), полученного в справочном примере Р-С79, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (0,11 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 428 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С81: синтез 4-бром-N'-(3-хлорфенил)бензогидразида
Figure 00000199
К раствору гидрохлорида (3-хлорфенил)гидразина (5,0 г) и Et3N (8,6 мл) в СНСl3 (80 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли суспензию 4-бромбензоилхлорида (6,1 г) в СНСl3 (40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси на ледяной бане добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл), и после отделения органического слоя водный слой дважды экстрагировали СНСl3. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали IPE (80 мл) при перемешивании и отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (6,3 г в виде бледно-розового твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 327 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С82: синтез 4-бром-N-(3-хлорфенил)бензолкарбогидраэоноилхлорида
Figure 00000200
К суспензии соединения (2,0), полученного в справочном примере Р-С81, в MeCN (40 мл) добавляли трифенилфосфин (1,9 г) и четыреххлористый углерод (1,1 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После нагревания реакционной смеси до 40°C ее оставляли охлаждаться, и после добавления трифенилфосфина (1,6 г) и четыреххлористого углерода (0,6 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,9 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI отрицат.) m/z: 341,343 ([М-Н]-).
Справочный пример Р-С83: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000201
К суспензии соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С82, в MeCN (55 мл) добавляли Et3N (1,1 мл) и гидрохлорид 3-амино-N-пропан-2-ил)пропанамида (0,64 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и после добавления к полученному остатку MeCN (50 мл) и карбоната серебра (1,3 г) смесь перемешивали, защищая ее от действия света, вначале при 50°C в течение 4 часов и затем при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли карбонат серебра (0,44 г) и перемешивали смесь при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=88/12-0/100; объем/объем) и полученное соединение промывали IPE; твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (990 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 433 ([M+H]+).
Справочный пример Р-С84: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000202
Исходя из соединения (282 мг), полученного в справочном примере Р-С83, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).
Справочный пример Р-С85: синтез 2-{1-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000203
Исходя из соединения (65 мг), полученного в справочном примере Р-С84, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (57 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D01: синтез 1-фтор-4-изоцианато-2-метоксибензола
Figure 00000204
К раствору 4-фтор-3-метоксианилина (3,0 г) в толуоле (60 мл) при охлаждении льдом добавляли трифосген (4,5 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 110°C. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в форме неочищенного продукта (темно-пурпурное масло).
Справочный пример P-D02: синтез этил 3-{2-[(4-фтор-3-метоксифенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата
Figure 00000205
К раствору этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (3,2 г) в ТГФ (80 мл) при охлаждении льдом добавляли неочищенный продукт (3,7 г), полученный в справочном примере P-D01, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 100 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (3,8 г в виде бледно-пурпурного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,12-1,22 (3Н, м), 3,27-3,32 (4Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,02-4,14 (2Н, м), 6,82-6,95 (1Н, м), 7,05 (1Н, дд, J=11,4, 8,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 8,22 (1Н, уш.с). 8,64 (1Н, уш.с), 9,87 (1Н, уш.с).
Справочный пример P-D03: синтез [4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты
Figure 00000206
Раствор соединения (3,7 г), полученного в справочном примере P-D02, в 3,0 М водном растворе NaOH (30 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 дней. После охлаждения реакционной смеси, к ней добавляли конц. хлористоводородную кислоту, доводя рН до 1, и перемешивали смесь при 0°C в течение часа. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,9 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 268 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D04: синтез 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000207
К суспензии соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D03, в ДМФА (8 мл) при комнатной температуре добавляли HOBt⋅H2O (590 мг) и EDC⋅HCl (740 мг) и перемешивали смесь в течение 15 минут. После добавления изопропиламина (0,60 мл), реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После остывания реакционной смеси, к ней при охлаждении льдом добавляли воду и СНСl3, и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (400 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 309 ([M+H]+).
Справочный пример P-D05: синтез N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида
Figure 00000208
Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере P-D03, трет-бутиламина (0,08 мл), HATU (210 мг), iPr2NEt (0,13 мл) и ТГФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и СНСl3, и осуществляли разделение фаз; после этого водный слой экстрагировали СНСl3 (20 мл × 3 раза). Объединенные органические слои высушивали над МgSO4, затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: СНСl3/МеОН/NH4OН=99/1/0,1-95/5/0,5; объем/объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бледно-розового аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 323 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D06; синтез этил 3-{2-[(3-хлорфенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата
Figure 00000209
Исходя из 1-хлор-3-изоцианатобензола (5,0 мл) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (6,0 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (12 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 300 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D07: синтез [4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты
Figure 00000210
Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере P-D06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (1,2 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 254 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D08: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000211
Исходя из соединения (1,0 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (960 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 295 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D09: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида
Figure 00000212
Смесь соединения (400 мг), полученного в справочном примере P-D07, трет-бутиламина (0,26 мл), HATU (900 мг), iPr2NEt (0,81 мл) и ДМФА (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. После добавления 1М хлористоводородной кислоты (40 мл) и EtOAc (20 мл) осуществляли разделение фаз, и водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл × 5 раз). Объединенные органические фазы промывали 1М хлористоводородной кислотой (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным раствором соли, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем), образовавшиеся твердые вещества промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (ЕtOАс/н-гексан=1/1; объем/объем) при перемешивании и выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (310 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 309 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D10: синтез этил 3-{2-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата
Figure 00000213
Исходя из 2-хлор-1-фтор-4-изоцианатобензола (11 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (9,4 г) по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (15 г в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,16 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,26 (2Н, с), 4,07 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 7,17-7,46 (2Н, м), 7,63-7,84 (1Н, м), 8,39 (1Н, уш.с), 8,84 (1Н, уш.с), 9,90 (1Н, уш.с).
Справочный пример P-D11: синтез [4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-тpиaзoл-3-ил]уксусной кислоты
Figure 00000214
Раствор соединения (650 мг), полученного в справочном примере P-D10, в 3,0 М водном растворе NaOH (14 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После остывания реакционной смеси, ее промывали Et2O. К водному слою добавляли конц. хлористоводородную кислоту, доводя значение рН до 1, после чего смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (400 мг в виде твердого вещества бледно-оранжевой окраски).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 3,60 (2Н, с), 7,36-7,45 (1Н, м), 7,56 (1Н, т, J=8,9 Гц), 7,67 (1Н, дд, J=6, 6, 2,9 Гц), 11,87 (1Н, с), 12,52-12,89 (1Н, м).
Справочный пример P-D12: синтез 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000215
Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 313 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D13: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида
Figure 00000216
Исходя из соединения (1,8 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D05, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 327 ([M+H]+).
Справочный пример P-D14: синтез этил 3-{2-[(3-метоксифенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата
Figure 00000217
Исходя из 1-изоцианато-3-метоксибензола (5,0 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (4,4 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (8,5 г в виде бесцветного аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 296 ([M+H]+).
Справочный пример P-D15: синтез [4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты
Figure 00000218
Исходя из соединения (8,4 г), полученного в справочном примере P-D14, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (3,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 250 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D16: синтез 2-[4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000219
Исходя из соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D15, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (720 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 291 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D17: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида
Figure 00000220
Исходя из соединения (400 мг), полученного в справочном примере P-D15, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D09, получали указанное в заглавии соединение (370 мг в виде бесцветного аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 305 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D18: синтез этил 3-оксо-3-(2-{[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}гидразинил)пропаноата
Figure 00000221
Исходя из 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензола (5,0 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (3,9 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (7,0 г в виде бесцветного аморфного продукта).
Справочный пример P-D19: синтез {5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}уксусной кислоты
Figure 00000222
Исходя из соединения (6,8 г), полученного в справочном примере P-D06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (1,5 г в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 288 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D20: синтез 2-{5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000223
Исходя из соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (520 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 329 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D21: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000224
Суспензию соединения (2,8 г), полученного в справочном примере P-D08, 2-(4-бромфенил)этанола (1,4 мл), йодида меди (1,8 г), трикалийфосфата (4,0 г) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (1,5 мл) в 1,4-диоксане (70 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 4 часов в токе азота. После остывания реакционной смеси добавляли 20% водный аммиак и СНСl3, и отделяли органический слой, причем водный слой дважды экстрагировали СНСl3. Объединенные органические слои промывали водой и 20% водным аммиаком, после чего высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж REVELERIS 80 г Silica Cartridge; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3/МеОН=50/50/0-0/100/0-0/90/10; объем/объем/объем). Полученный предварительно очищенный продукт промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (ЕtОАс/н-гексан=1/1; объем/объем) при перемешивании, получая указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде бледно-серого твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).
Справочный пример P-D22: синтез 2-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-изопропилацетамида
Figure 00000225
Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере P-D12, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D21, получали указанное в заглавии соединение (430 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 433 ([М+Н]+).
Пример А-01: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000226
К раствору соединения (533 мг), полученного в справочном примере Р-А04, в СНСl3 (11 мл) добавляли Et3N (0,28 мл), и после добавления MsCl (0,12 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух с половиной часов. При охлаждении льдом добавляли воду, проводили экстракцию СНСl3, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=70/30; объем/объем), получая мезилзамещенную форму (414 мг в виде бесцветного твердого вещества).
Смесь полученной мезилзамещенной формы (102 мг), пиперидина (0,042 мл), iPr2NEt (0,073 мл) и MeCN (2,0 мл) для проведения реакции подвергали воздействию микроволнового излучения (100°C × 1,5 ч). Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе (подвижная фаза: 0,1% TFA, MeCN/H20=10/90-90/10; объем/объем). Фракции нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3, экстрагировали СНСl3 и фильтровали с помощью Phase Separator. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,51 (2Н, м), 1,60-1,67 (4Н, м), 2,48 (4Н, уш.с), 2,55-2,62 (2Н, м), 2,80-2,87 (2Н, м), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,33-5,40 (1Н, м), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,74-7,78 (2Н, м).
Исходя из соединения справочного примера Р-А04, соединения справочного примера Р-А08 и соединения справочного примера Р-А12, по той же методике, которая использовалась в примере А-01, получали следующие соединения:
Пример А-02: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000227
MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,67 (2Н, м), 2,79-2,87 (2Н, м), 3,75 (4Н, уш.с), 4,15 (1Н, дт, J=7,9, 6,8 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,48 (3Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-03: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000228
MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 4 Гц), 2,63-2,66 (4Н, м), 3,34 (4Н, с), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 4,73 (4Н, с), 5,38 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,23 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (ЗН, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 7,74-7,78 (2Н, м).
Пример А-04: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000229
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 1,61-1,67 (2Н, м), 1,90-1,97 (2Н, м), 2,19-2,27 (2Н, м), 2,58-2,64 (2Н, м), 2,80-2,91 (4Н, м), 3,72 (1Н, уш.с), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,74-7,78 (2Н, м).
Пример А-05: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000230
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,50-1,59 (3Н, м), 1,77-1,86 (1Н, м), 2,30-2,39 (1Н, м), 2,50-2,67 (5Н, м), 2,78-2,84 (2Н, м), 3,84 (1Н, уш.с), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-06: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000231
MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,73-1,80 (1Н, м), 2,16-2,24 (1Н, м), 2,32-2,38 (1Н, м), 2,57 (1Н, дд, J=10,l, 5,0 Гц), 2,71-2,79 (3Н, м), 2,82-2,88 (2Н, м), 2,94-2,99 (1Н, м), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,33-4,37 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-07: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000232
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,67-1,75 (1Н, м), 1,98-2,05 (1Н, м), 2,32-2,38 (2Н, м), 2,53-2,58 (1Н, м), 2,67-2,75 (3Н, м), 2,81-2,86 (2Н, м), 2,89-2,95 (1Н, м), 3,53 (1Н, дд, J=9,9, 4,8 Гц), 3,69 (1Н, дд, J=10,l, 4,1 Гц), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,38-7,46 (3Н, м), 7,65-7,67 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-08: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000233
MC(ESI положит.) m/z: 493 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,85-1,95 (4Н, м), 2,51-2,57 (2Н, м), 2,78-2,84 (2Н, м), 3,10 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, дд, J=10,3, 1,7 Гц), 3,74 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-09: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000234
MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,04-1,17 (6Н, м), 1,39-1,72 (7Н, м), 2,39-2,94 (7Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,07-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,35-5,46 (1Н, м), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,12-7,19 (1Н, м), 7,21-7,35 (4Н, м), 7,69-7,82 (2Н, м).
Пример А-10: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000235
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,47-2,57 (4Н, м), 2,58-2,67 (2Н, м), 2,75-2,89 (2Н, м), 3,68-3,83 (4Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,12-7,20 (1Н, м), 7,20-7,34 (4Н, м), 7,73-7,82 (2Н, м).
Пример А-11: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000236
MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,92 (4Н, уш.с), 2,46-3,21 (8Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,22-7,31 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-12: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2Н)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000237
MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (9Н, д, J=6,4 Гц), 1,45 (1Н, уш.с), 1,66-1,87 (2Н, м), 1,89-2,00 (1Н, м), 2,13-2,25 (1Н, м), 2,27-2,40 (2Н, м), 2,79-2,94 (2Н, м), 2,98-3,10 (1Н, м), 3,19-3,32 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (2Н, м), 7,16 (2Н, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,21-7,34 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-13: 2-[4-{4-[2-(3-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-2- (4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000238
MC(ESI положит.) m/z: 504 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,56-1,76 (2Н, м), 1,78-1,96 (2Н, м), 2,38 (1Н, уш.с), 2,56 (1Н, уш.с), 2,61-2,69 (3Н, м), 2,74-2,90 (4Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,22-7,33 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-14: 2-[4-{4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000239
MC(ESI положит.) m/z: 504 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 1,84-2,02 (4Н, м), 2,42 (2Н, уш.с), 2,58-2,78 (5Н, м), 2,78-2,86 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,99-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,22-7,34 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).
Пример А-15: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000240
MC(ESI положит.) m/z: 521 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,5 Гц), 1,18-1,33 (1Н, м), 1,63-1,74 (2Н, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 2,03-2,20 (4Н, м), 2,54-2,68 (2Н, м), 2,78-2,89 (2Н, м), 3,22-3,31 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,05-4,10 (1Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,35-5,46 (1Н, м), 7,02-7,09 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=10,9, 8,2 Гц), 7,23-7,33 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,4 Гц).
Пример А-16: 2-[4-{4-[2-(3-цианоазетидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидаэол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид
Figure 00000241
MC(ESI положит.) m/z: 476 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,5 Гц), 2,63-2,79 (4Н, м), 3,21-3,32 (3Н, м), 3,55-3,63 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,37-5,45 (1Н, м), 7,04-7,10 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=10,7, 8,4 Гц), 7,20-7,33 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,0 Гц).
Пример А-17: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000242
MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,27-1,37 (1Н, м), 1,73-1,85 (1Н, м), 1,94 (1Н, д, J=9,5 Гц), 2,08-2,25 (2Н, м), 2,55-2,67 (2Н, м), 2,68-2,77 (1Н, м), 2,78-2,89 (2Н, м), 2,97 (1Н, д, J=8,3 Гц), 3,29-3,42 (3Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,24 (2Н, с), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-18: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000243
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,85 (2Н, уш.с), 2,04-2,15 (1Н, м), 2,46-2,57 (1Н, м), 2,63-2,81 (5Н, м), 2,82-2,92 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,94 (5Н, с), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,16 (2Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,25 (2Н, уш.с), 7,29 (1Н, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-19: 2-[4-{4-[2-(3-фторзестидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000244
MC(ESI положит.) m/z: 469 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,60-2,81 (4Н, м), 3,06-3,19 (2Н, м), 3,60-3,74 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,02-5,20 (1Н, м), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,20-7,33 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-20: 2-[4-{4-[2-(2,б-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000245
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,18 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,81 (2Н, т, J=10,7 Гц), 2,55-2,65 (2Н, м), 2,83 (4Н, д, J=10,3 Гц), 3,66-3,77 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,09 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,22-7,27 (3Н, м), 7,28-7,32 (1Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).
Пример А-21: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000246
MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,94 (2Н, д, J=10,3 Гц), 2,24 (2Н, уш.с), 2,56-2,67 (2Н, м), 2,79-2,90 (4Н, м), 3,24 (1Н, уш.с), 3,35 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,22 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,07 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,22-7,31 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-22: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000247
MC(ESI положит.) m/z: 507 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,82-2,00 (4Н, м), 2,49-2,60 (2Н, м), 2,77-2,88 (2Н, м), 3,06-3,17 (2Н, м), 3,49-3,58 (2Н, м), 3,69-3,81 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,24 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36-5,48 (1Н, м), 7,01-7,11 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,24-7,29 (3Н, м), 7,30 (1Н, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-23: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000248
MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,92 (2Н, квинт., J=5,8 Гц), 2,73-2,87 (8Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 3,82 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,21-7,34 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-24: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000249
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,04 (3Н, с), 1,11 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,37 (1Н, тд, J=12,5, 6,0 Гц), 1,97-2,14 (2Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,52 (1Н, уш.с), 2,61-2,98 (8Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,21-7,33 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).
Пример А-25: 2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000250
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,02-1,10 (6Н, м), 1,13 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,50-2,58 (1Н, м), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,80-2,99 (4Н, м), 3,40-3,46 (2Н, м), 3,68-3,75 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,44 (1Н, м), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,14-7,20 (1Н, м), 7,21-7,33 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-26: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000251
MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,04-1,07 (6Н, м), 3,07-3,20 (4Н, м), 3,39-3,46 (2Н, м), 3,47-3,53 (2Н, м), 3,77-3,87 (3Н, м), 3,97-4,03 (2Н, м), 4,82 (2Н, с), 7,55-7,59 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,63-7,66 (1Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,91-8,22 (3Н, м), 8,26-8,35 (1Н, м), 8,50-8,61 (1Н, м).
Пример А-27: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000252
MC(ESI положит.) m/z: 494 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,05 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,02-2,06 (2Н, м), 2,18-2,23 (2Н, м), 3,27 (4Н, с), 3,71 (2Н, д, J=11,1 Гц), 3,79-3,86 (1Н, м), 4,01-4,06 (2Н, м), 4,13-4,19 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 7,57-7,62 (1Н, м), 7,62-7,68 (2Н, м), 7,72 (1Н, с), 8,10-8,24 (2Н, м), 8,29-8,37 (1Н, м), 8,58-8,65 (1Н, м).
Пример А-28: синтез 2-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000253
К раствору соединения (90 мг), полученного в справочном примере Р-А16, в СНСl3 (4 мл) добавляли пиперидин (0,06 мл) и уксусную кислоту (0,06 мл) и перемешивали смесь в течение некоторого времени при комнатной температуре; затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (136 мг) и сразу же начинали перемешивание смеси, которое продолжали в течение ночи. Затем на ледяной бане осуществляли нейтрализацию смеси насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали СНСl3. После этого органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 10 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем). Очищенный продукт промывали смесью растворителей (EtOAc/н-гексан=1/6; объем/объем) и твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (20 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 462 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,99 (6Н, д, J=6, 4 Гц), 1,42-1,51 (2Н, м), 1,61-1,68 (4Н, м), 2,44-2,54 (4Н, м), 2,56-2,63 (2Н, м), 2,82-2,88 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,03-4,11 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,57-5,64 (1Н, м), 6,72-6,78 (1Н, м), 7,24-7,28 (3Н, м), 7,68-7,73 (1Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,95-7,99 (1Н, м).
Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А16, справочном примере Р-А20 и справочном примере Р-А22, и используя методику, аналогичную методике примера А-28, получали следующие соединения:
Пример А-29: 2-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000254
MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,99 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,51-2,58 (4Н, м), 2,61-2,66 (2Н, м), 2,82-2,87 (2Н, м), 3,73-3,79 (4Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,03-4,11 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,60-5,65 (1Н, м), 6,75 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,29 (3Н, м), 7,68-7,74 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,95-7,99 (1Н, м).
Пример А-30: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000255
MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,55 (4Н, уш.с), 2,77-2,82 (2Н, м), 3,00-3,04 (2Н, м), 3,73 (4Н, т, J=4,6 Гц), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,40-7,49 (3Н, м), 7,65 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 8,92 (1Н, д, J=2,3 Гц).
Пример А-31: 2-[4-{4-[2-(диэтиламино)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000256
MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,09 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,59-2,67 (4Н, м), 2,70-2,83 (4Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,38-5,45 (1Н, м), 7,04-7,09 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=11,1, 8,3 Гц), 7,22-7,34 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-32: 2-[4-(4-{2-[этот(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000257
MC(ESI положит.) m/z: 497 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,64-2,83 (8Н, м), 3,38 (3Н, с), 3,47-3,54 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,11-4,21 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39-5,44 (1Н, м), 7,04-7,10 (1Н, м), 7,13-7,19 (1Н, м), 7,23-7,28 (3Н, м), 7,28-7,33 (1Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример А-33: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000258
Смесь соединения (60 мг), полученного в справочном примере Р-А24, 1-пиперидинэтанола (0,06 мл), цианометилентрибутилфосфорана (94 мг) и толуола (2,0 мл) перемешивали при внешней температуре 90°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После остывания смеси дополнительно добавляли 1-пиперидинэтанол (0,03 мл) и цианометилентрибутилфосфоран (47 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 90°C в течение 6 часов. После остывания смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем). Полученный предварительно очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (39 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,44-1,50 (2Н, м), 1,60-1,67 (4Н, м), 2,48-2,59 (4Н, м), 2,76-2,83 (2Н, м), 4,11-4,20 (3Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36-5,42 (1Н, м), 6,94-6,99 (2Н, м), 7,22 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 7,75-7,80 (2Н, м).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-А27, и используя методику, аналогичную методике примера А-33, получали следующие соединения:
Пример А-34: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000259
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,41-1,50 (2Н, м), 1,61-1,67 (4Н, м), 2,37-2,61 (4Н, м), 2,79-2,85 (2Н, м), 4,12-4,23 (3Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,42 (1Н, м), 6,84-6,88 (1Н, м), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,40-7,48 (5Н, м), 7,67-7,70 (1Н, м).
Пример А-35: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{3-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000260
MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,50 (2Н, м), 1,63-1,71 (4Н, м), 2,00-2,10 (2Н, м), 2,35-2,63 (6Н, м), 4,08-4,12 (2Н, м), 4,13-4,21 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,42 (1Н, м), 6,83-6,87 (1Н, м), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,38-7,49 (5Н, м), 7,67-7,70 (1Н, м).
Пример А-36: 2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000261
Смесь соединения (86 мг), полученного в справочном примере Р-АЗО, 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновой кислоты (166 мг), Рd(РРh3)4 (54 мг), 2М водного раствора Na2CO3 (0,24 мл) и смеси растворителей (2,5 мл; толуол/МеОН=5/3; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 17 часов. После остывания смеси дополнительно добавляли 4-(2-морфолиноэтил) фенилбороновую кислоту (83 мг) и Рd(РРh3)4 (27 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 5 часов. После остывания смеси ее разбавляли СНСl3 и промывали водой. Органический слой высушивали над МgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=97/3-90/10; объем/объем) и промывали IPE, получая указанное в заглавии соединение (12 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 477 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,48-2,58 (4Н, м), 2,59-2,69 (2Н, м), 2,79-2,90 (2Н, м), 3,69-3,77 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,13-4,23 (1Н, м), 4,60 (2Н, с), 5,32-5,41 (1Н, м), 6,92-7,16 (3Н, м), 7,21-7,30 (2Н, м), 7,31-7,41 (1Н, м), 7,59-7,71 (2Н, м).
Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А32, справочном примере Р-А33, справочном примере Р-А34, справочном примере Р-А35, справочном примере Р-А36, справочном примере Р-А43, справочном примере Р-А46 и справочном примере Р-А65, и используя методику, аналогичную методике примера А-36, получали следующие соединения:
Пример А-37: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил] фенил}-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000262
MC(ESI положит.) m/z: 461 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,09 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,45 (1Н, уш.с), 1,53-1,67 (5Н, м), 2,39-2,53 (4Н, м), 2,52-2,62 (2Н, м), 2,73-2,90 (2Н, м), 3,71-3,89 (3Н, м), 4,04-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,95-7,02 (1Н, м), 7,07-7,20 (2Н, м), 7,18-7,29 (3Н, м), 7,32-7,41 (1Н, м), 7,67-7,84 (2Н, м).
Пример А-38: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000263
MC(ESI положит.) m/z: 463 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, с), 2,54 (4Н, уш.с), 2,58-2,67 (2Н, м), 2,75-2,90 (2Н, м), 3,70-3,79 (4Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,06-4,20 (1Н, м), 4,67 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,93-7,03 (1Н, м), 7,09-7,19 (2Н, м), 7,22-7,29 (3Н, м), 7,32-7,42 (1Н, м), 7,71-7,87 (2Н, м).
Пример А-39: 2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000264
MC(ESI положит.) m/z: 485 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,68 (2Н, м), 2,76-2,89 (2Н, м), 3,67-3,81 (4Н, м), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,14-7,34 (4Н, м), 7,40-7,51 (1Н, м), 7,63-7,84 (3Н, м).
Пример А-40: 2-[2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000265
MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,58-2,66 (2Н, м), 2,78-2,90 (2Н, м), 3,71-3,78 (4Н, м), 3,91 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,21-7,29 (2Н, м), 7,32 (1Н, с), 7,47-7,52 (1Н, м), 7,74-7,80 (2Н, м), 8,36-8,45 (2Н, м).
Пример А-41: 2-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000266
MC(ESI положит.) m/z: 464 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,65 (2Н, м), 2,80-2,89 (2Н, м), 3,71-3,78 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,70 (2Н, с), 5,35 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1Н, с), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1Н, д, J=5,0 Гц).
Пример А-42: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-аэабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000267
MC(ESI положит.) m/z: 489 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,84-1,97 (4Н, м), 2,51-2,59 (2Н, м), 2,79-2,85 (2Н, м), 3,11 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,75 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,86 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,68 (2Н, с), 5,36-5,43 (1Н, м), 6,97-7,04 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,23-7,30 (3Н, м), 7,38 (1Н, т, J=8,l Гц), 7,79 (2Н, д, J=7,8 Гц).
Пример А-43: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000268
MC(ESI положит.) m/z: 485 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,65 (2Н, м), 2,80-2,85 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=12,2, 1,4 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=8,1, 1,4 Гц), 7,38-7,50 (4Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 8,15 (1Н, т, J=8,1 Гц).
Пример А-44: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000269
MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,98 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,42-2,48 (1Н, м), 2,59-2,65 (4Н, м), 2,76-2,83 (1Н, м), 2,99-3,05 (1Н, м), 3,71-3,77 (4Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,38 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,75-7,79 (2Н, м).
Пример А-45: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000270
Смесь соединения (481 мг), полученного в справочном примере Р-А36, соединения, полученного в справочном примере Р-А69, йодида меди (52 мг), трикалийфосфата (516 мг) и 4,7-диметокси-1,10-фенантролина (98 мг) в ДМФА (8,0 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 2 дней. После остывания смеси, ее очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе (подвижная фаза: 0,1% TFA MeCN/H2O=10/90-90/10; объем/объем). Фракции нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагировали СНСl3 и фильтровали с помощью Phase Separator. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (155 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 484 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) S (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,32-2,90 (8Н, м), 3,73 (4Н, уш.с), 4,05-4,22 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,49 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,25 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,49 (1Н, с), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,66 (1Н, т, J=1,7 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=7,0 Гц).
Пример А-46: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000271
Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-А37, гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (52 мг), iPr2NEt (0,14 мл) и MeCN (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 100°C. После остывания смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 10 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем), и после промывания смесью растворителей (ЕtOАс/н-гексан=1/6; объем/объем) твердые вещества отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (25 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 489 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,52 (4Н, уш.с), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,63-2,68 (2Н, м), 2,87-2,92 (2Н, м), 3,40 (2Н, с), 3,69-3,77 (4Н, м), 4,07-4,18 (3Н, м), 4,61 (2Н, с), 5,37-5,43 (1Н, м), 7,37-7,43 (3Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,69 (1Н, с).
Пример А-47: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1H-имидазол-4-карбоксамида
Figure 00000272
Исходя из соединения (61 мг), полученного в справочном примере Р-А39, по той же методике, которая использовалась в примере А-28, получали указанное в заглавии соединение (45 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 488 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,23-1,61 (3Н, м), 1,64-1,77 (4Н, м), 1,85-2,03 (2Н, м), 2,12-2,21 (1Н, м), 2,47-2,61 (4Н, м), 3,73 (4Н, уш.с), 4,09-4,22 (2Н, м), 4,56-4,62 (2Н, м), 5,27-5,35 (1Н, м), 7,39-7,50 (3Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м).
Пример А-48: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-метил-Н-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида
Figure 00000273
Исходя из соединения (105 мг), полученного в справочном примере Р-А40, по той же методике, которая использовалась в примере А-28, получали указанное в заглавии соединение (56 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 502 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,36-1,69 (6Н, м), 1,84-2,19 (4Н, м), 2,45 (2Н, уш.с), 2,57 (2Н, уш.с), 2,93-3,05 (1Н, м), 3,36 (1Н, уш.с), 3,67-3,79 (4Н, м), 4,08-4,18 (1Н, м), 4,63 (2Н, д, J=12,0 Гц), 7,37-7,49 (3Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м).
Пример А-49: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-({3-[2-(морфолин-4-ил)этил]пирролидин-1-ил}карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000274
Исходя из соединения (98 мг), полученного в справочном примере Р-А41, по той же методике, которая использовалась в примере А-01, получали указанное в заглавии соединение (50 мг в виде бесцветного аморфного продукта).
MC(ESI положит.) m/z: 488 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,50-1,72 (5Н, м), 2,04-2,30 (2Н, м), 2,35-2,52 (4Н, м), 3,19-3,63 (1Н, м), 3,66-3,84 (5Н, м), 3,86-4,00 (1Н, м), 4,08-4,17 (1Н, м), 4,30-4,46 (1Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,65-5,78 (1Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,71 (1Н, с).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В02, а также полученного в справочном примере Р-А43, 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновой кислоты и пинаколового эфира 4-(4-метил-1-пиперазинилметил)бензолбороновой кислоты, используя методику, аналогичную методике примера А-36, синтезировали следующие соединения:
Пример В-01: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000275
MC(ESI положит.) m/z: 494 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,85-1,97 (4Н, м), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,83-2,88 (2Н, м), 3,11 (2Н, уш.с), 3,54 (2Н, д, J=9,1 Гц), 3,75 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,15-6,20 (1Н, м), 7,34 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,55-7,58 (1Н, м), 7,78-7,80 (1Н, м), 8,09 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример В-02: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид
Figure 00000276
MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,52-2,57 (4Н, м), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,85-2,90 (2Н, м), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 4,11-4,17 (1Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,14-6,19 (1Н, м), 7,31-7,34 (2Н, м), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,51-7,53 (1Н, м), 7,54-7,57 (1Н, м), 7,77-7,79 (1Н, м), 8,08 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример В-03: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000277
MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,08 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,15 (3Н, с), 3,50 (2Н, с), 3,81-3,88 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 7,40 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,63-7,66 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,83-7,85 (1Н, м), 7,98 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,4 Гц).
Пример В-04: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000278
Смесь соединения (99 мг), полученного в справочном примере Р-А62, соединения (70 мг), полученного в справочном примере Р-В04, Рd(РРh3)4 (23 мг) и ДМФА (3,0 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 3 часов в атмосфере азота. После остывания смеси дополнительно добавляли Рd(РРh3)4 (23 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 4 часов. После остывания смеси добавляли еще одну порцию Рd(РРh3)4 (23 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 2 дней. После остывания смеси к ней добавляли воду и насыщенный водный раствор NаНСО3 и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой отделяли фильтрованием на Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-85/15; объем/объем). Очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (27 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 495 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,86-1,94 (4Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,82-2,87 (2Н, м), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,72 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,92 (2Н, с), 5,96-6,02 (1Н, м), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,52-7,55 (1Н, м), 7,62-7,66 (1Н, м), 7,70-7,74 (1Н, м), 7,86-7,89 (1Н, м), 8,15 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,66 (1Н, д, J=l,7 Гц).
Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А60, справочном примере Р-А62, справочном примере Р-В02, справочном примере Р-В03, справочном примере Р-В04, справочном примере Р-В05, справочном примере Р-В07 и справочном примере Р-В08, с использованием методики, аналогичной методике примера В-04, получали следующие соединения.
Пример В-05: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000279
MC(ESI положит.) m/z: 491 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,91 (4Н, уш.с), 2,49-2,61 (2Н, м), 2,84 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,08 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, д, J=10,7 Гц), 3,71 (2Н, д, J=9,9 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,07-4,19 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 6,03 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,02-7,12 (1Н, м), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м), 7,71 (1Н, д, J=9,9 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,66 (1Н, с).
Пример В-06: 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-(5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000280
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,83-1,97 (4Н, м), 2,51-2,61 (2Н, м), 2,81-2,88 (2Н, м), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,9 Гц), 3,71 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,98 (3Н, с), 4,09-4,18 (1Н, м), 4,91 (2Н, с), 6,02-6,12 (1Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, J=7,8, 2,1 Гц), 7,69-7,75 (1Н, м), 8,15 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,66 (1Н, д, J=2,l Гц).
Пример В-07: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид
Figure 00000281
MC(ESI положит.) m/z: 505 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,34 (9Н, с), 1,90 (4Н, уш.с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,07 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,71 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,05 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,44 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1Н, дд, J=8,l, 1,9 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,65 (1Н, д, J=2,l Гц).
Пример В-08: 2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000282
MC(ESI положит.) m/z: 513 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,90 (4Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,07 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, дд, J=10,5, 1,9 Гц), 3,70 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,05-4,18 (1Н, м), 4,89 (2Н, с), 6,03 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,31 (1Н, т, J=8,5 Гц), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, J=7,0, 2,1 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=1,7 Гц).
Пример В-09: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид
Figure 00000283
MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+)
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,35 (9Н, с), 1,91 (4Н, уш.с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=10,7 Гц), 3,71 (2Н, д, J=9,9 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,00 (1Н, уш.с), 7,40-7,58 (2Н, м), 7,60-7,76 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,65 (1Н, с).
Пример В-10: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-гриазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000284
MC(ESI положит.) m/z: 469 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,95 (2Н, уш.с), 3,20-3,29 (2Н, м), 3,35-3,46 (2Н, м), 3,56 (2Н, уш.с), 3,93-4,18 (3Н, м), 4,26 (2Н, уш.с), 4,92 (2Н, с), 6,07 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,77-7,90 (2Н, м), 8,21 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,64 (1Н, с).
Пример В-11: N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид
Figure 00000285
MC(ESI положит.) m/z: 483 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,33 (9Н, с), 2,52 (4Н, уш.с), 2,58-2,69 (2Н, м), 2,81-2,90 (2Н, м), 3,72 (4Н, т, J=4,7 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,97 (1Н, с), 7,44-7,53 (2Н, м), 7,59-7,70 (2Н, м), 7,84 (1Н, т, J=l,9 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,61 (1Н, д, J=2,l Гц).
Пример В-12: 2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000286
MC(ESI положит.) m/z: 487 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,73 (4Н, т, J=4,3 Гц), 4,07-4,17 (1Н, м), 4,89 (2Н, с), 6,01 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1Н, т, J=8,7 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,63 (1Н, д, J=l,7 Гц).
Пример В-13: 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000287
MC(ESI положит.) m/z: 483 ([М+Н]+)
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,15 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,88 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,12 (1Н, дкв., J=13,5, 6,6 Гц), 4,91 (2Н, с), 6,01-6,13 (1Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=10,5, 8,5 Гц), 7,28-7,35 (1Н, м), 7,47 (1Н, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=8,l, 1,9 Гц), 8,15 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,l Гц).
Пример В-14: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид
Figure 00000288
MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,34 (9Н, с), 2,54 (4Н, уш.с), 2,61-2,69 (2Н, м), 2,84-2,90 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,7 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,04 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,40-7,47 (1Н, м), 7,68 (1Н, дд, J=8,l, 2,3 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример В-15: синтез 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000289
Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-В04, гексаметилдиолова (370 мг), Рd(РРh3)4 (33 мг) и толуола (3,0 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 3 дней. После остывания смеси добавляли воду и проводили экстракцию EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над Na2SO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Смесь полученного остатка, соединения (95 мг), полученного в справочном примере Р-А59, Рd(РРh3)4 (80 мг) и ДМФА (2,5 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 2 дней. После остывания смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор NaHCO3 и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и фильтровали с помощью Phase Separator; затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-85/15; объем/объем). Очищенный продукт промывали смесью растворителей (ЕtOАс/н-гексан=1/4; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (68 мг в виде бесцветного твердого вещества).
MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,82-2,91 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,07-4,19 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 6,04 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,04-7,11 (1Н, м), 7,27-7,35 (2Н, м), 7,44 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=1,7 Гц).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В04, а также 4-(4-бромфенэтил)морфолина и соединений, полученных в справочном примере Р-А42, справочном примере Р-А45, справочном примере Р-А49 и справочном примере Р-А64, с использованием методики, аналогичной методике примера В-15, получали следующие соединения.
Пример В-16: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000290
MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,18 (6Н, м), 2,55 (4Н, уш.с), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,83-2,91 (2Н, м), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,81-3,90 (3Н, м), 4,07-4,18 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,19 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,14-7,25 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,42-7,47 (1Н, м), 8,06 (1Н, с), 8,10 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Пример В-17: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000291
MC(ESI положит.) m/z: 490 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (1Н, д, J=6, 6 Гц), 1,83-1,98 (4Н, м), 2,54-2,61 (2Н, м), 2,82-2,89 (2Н, м), 3,OS-3,15 (2Н, м), 3,52-3,57 (2Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,17-6,23 (1Н, м), 7,06-7,11 (1Н, м), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,31-7,36 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 8,08-8,13 (2Н, м).
Пример В-18: 2-[3-{2-фатор-4-[2-(морфолин-4-ил)-этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000292
MC(ESI положит.) m/z: 482 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,21 (6Н, м), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,80-2,92 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,7 Гц), 3,81-3,91 (3Н, м), 4,04-4,18 (1Н, м), 4,90 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,01-7,25 (4Н, м), 7,34-7,48 (2Н, м), 7,97-8,11 (1Н, м).
Пример В-19: 2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000293
MC(ESI положит.) m/z: 482 ([M+H]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,20 (6Н, м), 2,55 (4Н, уш.с), 2,60-2,68 (2Н, м), 2,84-2,94 (2Н, м), 3,74 (2Н, т, J=4,5 Гц), 3,82-3,90 (5Н, м), 4,14 (1Н, д, J=7,4 Гц), 4,86 (2Н, д, J=5,0 Гц), 6,12 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,00-7,11 (1Н, м), 7,17-7,21 (1Н, м), 7,32 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,43 (1Н, кв., J=8,l Гц), 7,75-7,93 (2Н, м), 8,06 (1Н, с).
Пример В-20: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид
Figure 00000294
MC(ESI положит.) m/z: 504 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,17 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,42-2,51 (2Н, м), 2,55-2,62 (2Н, м), 3,04 (2Н, дд, J=12,6, 2,3 Гц), 3,36 (2Н, д, J=7,0 Гц), 3,47 (2Н, д, J=5,0 Гц), 3,57 (2Н, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 3,68-3,83 (3Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,06-4,21 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,20 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,00-7,12 (2Н, м), 7,19-7,26 (3Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м), 8,09 (2Н, д, J=8,3 Гц).
Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В09, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, получали следующие соединения:
Пример В-21: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-22: 2-[3-{4-[2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-23: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-24: 2-[3-{4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-25: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-26: 2-[3-(4-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-27: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-28: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-29: 2-[3-(4-{2-[(2R,6S)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-30: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-метилморфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;
Пример В-31: 2-[3-{4-[2-(3-этилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-32: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-33: 2-[3-{4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-34: 1-[2-(4-{5-[(3-метоксифенил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]пиперидин-4-карбоксамид;
Пример В-35: 2-[3-(4-{2-[4-(ацетиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-36: 2-[3-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-37: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-38: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-(4-{2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-39: 2-[3-{4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-40: 2-[3-{4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-41: 2-[3-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример В-42: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.
В таблицах 1-1-1-4 показаны результаты определения времени удерживания (далее по тексту RT) и данные МС в методике ЖХМС для соединений примеров В-21-В-42.
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Исходя из соединений, полученных в справочных примерах Р-С10, Р-С19, Р-С28, Р-С35, Р-С42, Р-С48, Р-С55, Р-С61, Р-С69, Р-С74, Р-С80 и Р-С85, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, синтезировали перечисленные ниже соединения примеров С-01-С-22:
Пример С-01: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-02: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-03: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-04: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-05: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-06: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-07: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-08: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-09: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-10: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-11: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-12: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-13: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-14: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-15: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-16: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-17: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-18: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;
Пример С-19: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-20: 2-[5-(3-хлорфенил)-4-метил-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-21: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,1,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример С-22: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.
В приведенных ниже таблицах 2-1-2-4 показаны данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров С-01-С-22.
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Пример D-01: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида
Figure 00000314
Суспензию соединения (90 мг), полученного в справочном примере P-D08, 4-(4-бромфенэтил)морфолина (91 мг), йодида меди (64 мг), трикалийфосфата (130 мг) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,055 мл) в 1,4-диоксане (1/8 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 100°C в токе азота. После остывания реакционной смеси смесь фильтровали через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и промывали твердый остаток СНС1з. Фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-NH 28 г; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=25/75; объем/объем), полученное соединение промывали смесью растворителей (н-гексан/ЕtОАс=6/1; объем/объем), и отделяли твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (77 мг в виде бесцветного твердого вещества).
1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,58-2,64 (2Н, м), 2,78-2,87 (2Н, м), 3,47 (2Н, с), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,96-4,09 (1Н, м), 5,92 (1Н, д, J=6,6 Гц), 7,27-7,33 (3Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,81-7,93 (2Н, м), MC(ESI положит.) m/z: 484 ([M+H]+).
Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-D04, справочном примере P-D05, справочном примере P-D08, справочном примере P-D09, справочном примере P-D12, справочном примере P-D13, справочном примере P-D16, справочном примере Р-D17, справочном примере P-D20, справочном примере Р-А42, справочном примере Р-А47, справочном примере Р-А49, справочном примере Р-А50, справочном примере Р-А52, справочном примере Р-А54, справочном примере Р-А55, справочном примере Р-А56, справочном примере Р-А57, справочном примере Р-А59, справочном примере Р-А61, справочном примере Р-А63, справочном примере Р-А64, справочном примере Р-А66 и справочном примере Р-А67, а также из 4-(4-бромфенэтил)морфолина, и используя ту же методику, которая использовалась в примере D-01, синтезировали следующие соединения:
Пример D-02: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-03: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-04: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-05: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-06: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-07: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-08: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-09: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-10: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-11: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-12: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-13: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-14: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-15: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-16: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2, 4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-17: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2, 4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-18: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-19: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-20: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-21: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-22: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-23: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-24: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{2-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-25: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{2-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-26: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-27: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-28: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-29: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-30: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-31: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-32: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-33: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;
Пример D-34: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-35: 2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-36: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-37: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-38: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-39: 2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-40: 2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-41: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-42: 2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.
В таблицах 3-1-3-7 приведены данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров D-02-D-42.
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Исходя из соединений, полученных в справочном примере P-D21 и справочном примере P-D22, а также соответствующих аминов, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, синтезировали следующие соединения:
Пример D-43: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-44: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-45: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-46: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-47: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-48: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-49: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-50: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-51: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-52: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-53: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-метилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-54: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-этилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-55: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-56: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-57: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-58: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-59: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-(4-{2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-60: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;
Пример D-61: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.
В таблице 4 приведены данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров D-4 3-D-46.
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
В таблицах 5-1-5-3 приведены данные МС и времена удерживания ВЭЖХ для соединений примеров D-47-D-61.
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Тестовый пример 1: Исследование связывания с рецептором V1b
Человеческий рецептор V1b временно экспрессировался в клетках 293FT (Invitrogen). Клетки собирали и затем гомогенизировали в буфере 15 ммоль/л tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 2 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты и 1 ммоль/л гликолевого эфира диаминтетрауксусной кислоты). Полученный гомогенат центрифугировали при 50000×g при 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в 75 ммоль/л буфере tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 12,5 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 ммоль/л гликолевого эфира диаминтетрауксусной кислоты и 250 ммоль/л сахарозы), получая неочищенный препарат мембран, который хранили при -80°C до начала теста на связывание. В тесте на связывание неочищенный препарат мембран разбавляли 50 ммоль/л буфером tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 10 ммоль/л хлорида магния и 0,1% альбумин бычьей сыворотки) и смешивали с каждым из исследуемых соединений и [3H] AVP (в конечной концентрации от 0,4 до 1 нмоль/л), после чего инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Тестируемые соединения последовательно разбавляли ДМСО, с тем, чтобы их конечные концентрации на момент смешивания составляли от 0,01 нмоль/л до 1 мкмоль/л. После инкубирования смесь подвергали вакуумному фильтрованию через фильтр GF/C, который предварительно пропитывали 0,3% полиэтиленимином. Фильтр GF/C высушивали, и после добавления сцинтиллятора измеряли остаточную радиоактивность на фильтре с использованием счетчика TopCount (PerkinElmer Inc.). Радиоактивность в присутствии немеченого AVP в концентрации 10 мкмоль/л принимали за 0%, а радиоактивность в отсутствие немеченого AVP принимали за 100%. Строили кривую зависимости реакции от дозы, исходя из значений радиоактивности в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях, и вычисляли концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование (значение IC50) Значения IC50 соединений по настоящему изобретению находились в диапазоне от 0,1 до 1000 нМ. Результаты показаны в таблицах 6-1 и 6-2.
Figure 00000351
Figure 00000352
Тестовый пример 2: Измерение антагонистической активности в отношении рецептора V1b
Клетки СНО (АТСС), модифицированные таким образом, чтобы они устойчиво экспрессировали человеческий рецептор V1b, культивировали в среде Ham's F-12 (содержащей 10% FBS и 0,5 мг/л генетицина). В день перед проведением исследования высевали клетки с плотностью 20000 клеток/лунку в 96-луночные черные планшеты, покрытые поли-D-лизином. В день проведения теста удаляли культуральную среду, и в каждую лунку добавляли загружающий раствор (1×HBSS, 10 моль/л HEPES, 0,1% альбумин бычьей сыворотки, 1,25 ммоль/л пробенецид, 0,02% Pluronic F-127, 1,5 мкмоль/л, Fluo-4-ДМ, рН 7,4), после чего инкубировали в атмосфере СO2 в течение одного часа. После инкубирования удаляли загружающий раствор. Добавляли в лунки тестовый раствор (1×HBSS, 10 моль/л HEPES, 0,1% альбумин бычьей сыворотки, 1,25 ммоль/л пробенецид, рН 7,4), содержащий какое-либо тестируемое соединение, после чего инкубировали в атмосфере CO2 в течение 30 минут. Тестируемые соединения последовательно разбавляли ДМСО, с тем, чтобы они имели конечные концентрации во время проведения анализа от 0,1 нмоль/л до 1 мкмоль/л. После инкубирования измеряли уровни флуоресценции и добавляли AVP с помощью FDSS (Hamamatsu Photonics К.К.); добавление AVP проводили до конечной концентрации во время исследования 2,5 нмоль/л. При этой концентрации AVP демонстрировал от 70 до 80% своего макисмального отклика. Уровни флуоресценции в лунках, в которые не добавлялись ни тестовое соединение, ни AVP, принимались за 0%, а уровни флуоресценции в лунках, в которые добавлялся только AVP, но не тестовое соединение, принимали за 100%. Строили кривую зависимости отклика от дозы, исходя из уровней флуоресценции после добавления AVP в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях, и вычисляли концентрации соединений, вызывающие 50% ингибирование (значения IC50). Результаты показаны в таблице 7.
Figure 00000353
Промышленная применимость
В настоящем изобретении предложены средства для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний, облысения и т.д.

Claims (139)

1. Производное азола формулы (I):
Figure 00000354
где в формуле (I)
R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;
R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;
R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила);
каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или
R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил;
необязательно замещенный азольный цикл, который представлен приведенной ниже формулой (α):
Figure 00000355
имеет любую из структур, представленных приведенными ниже формулами группы (II):
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
и
Figure 00000359
где
Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;
фрагменты X1 и X2 являются такими, что:
i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и
ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь;
Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и
цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан;
или фармацевтически приемлемая соль описанного производного азола.
2. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):
каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или
R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), С1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.
3. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в приведенной выше формуле (I):
X1 представляет собой простую связь;
X2 представляет собой -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и
цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси) или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой).
4. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):
цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5 алкокси).
5. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):
цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5 алкокси).
6. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):
R1 представляет собой C1-5 алкил;
R2 представляет собой атом водорода; и
R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила).
7. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):
необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α):
Figure 00000360
имеет любую из структур в приведенной ниже группе формул (III):
Figure 00000361
где
Ry представляет собой атом водорода или метильную группу.
8. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):
X1 представляет собой простую связь;
X2 представляет собой этилен или метилэтилен; и
R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), С1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
9. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):
R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и С1-5 алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
10. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где производное азола формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-{4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;
2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;
2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[3-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;
2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида; и
2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина, включающая производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в качестве действующего ингредиента.
12. Средство для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств или наркотической зависимости, включающее производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в качестве действующего ингредиента.
RU2014121205A 2011-10-27 2012-10-25 Производные азолов RU2622639C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-236487 2011-10-27
JP2011236487 2011-10-27
PCT/JP2012/077541 WO2013062027A1 (ja) 2011-10-27 2012-10-25 アゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014121205A RU2014121205A (ru) 2015-12-10
RU2622639C2 true RU2622639C2 (ru) 2017-06-19

Family

ID=48167853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014121205A RU2622639C2 (ru) 2011-10-27 2012-10-25 Производные азолов

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9522914B2 (ru)
EP (1) EP2772482B1 (ru)
JP (1) JP6025066B2 (ru)
KR (1) KR101998442B1 (ru)
CN (1) CN103889951B (ru)
AU (1) AU2012329965B2 (ru)
BR (1) BR112014009927B1 (ru)
CA (1) CA2853227C (ru)
CY (1) CY1118021T1 (ru)
DK (1) DK2772482T3 (ru)
ES (1) ES2568882T3 (ru)
HR (1) HRP20160421T1 (ru)
HU (1) HUE028799T2 (ru)
IL (1) IL232217A (ru)
ME (1) ME02402B (ru)
MX (1) MX339763B (ru)
MY (1) MY168930A (ru)
PL (1) PL2772482T3 (ru)
PT (1) PT2772482E (ru)
RS (1) RS54825B1 (ru)
RU (1) RU2622639C2 (ru)
SG (1) SG11201401766UA (ru)
SI (1) SI2772482T1 (ru)
SM (1) SMT201600153B (ru)
TW (1) TWI543971B (ru)
WO (1) WO2013062027A1 (ru)
ZA (1) ZA201403000B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730492C1 (ru) * 2019-12-27 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG189156A1 (en) * 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
US9663457B2 (en) * 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
NZ738525A (en) 2015-07-06 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Cot modulators and methods of use thereof
KR20190028763A (ko) 2016-07-12 2019-03-19 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 바이시클릭 화합물
CN106831713B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用
CN106831712B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂
CN107434778A (zh) * 2017-05-23 2017-12-05 重庆文理学院 一种4‑羟基‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法
CN107857729B (zh) * 2017-12-25 2019-10-15 福州大学 一种4-碘化-n-芳基化的吡唑类化合物的合成方法
US10039749B1 (en) 2018-01-15 2018-08-07 King Saud University Substituted pyrazole derivatives
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
BR112022017530A2 (pt) * 2020-03-17 2022-10-18 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de oxadiazol
AU2021249010A1 (en) 2020-03-30 2022-10-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (S)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
AU2021245924B2 (en) 2020-04-02 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a Cot inhibitor compound

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
WO2006133242A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
WO2009017236A1 (ja) * 2007-08-01 2009-02-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドピリミジン－４－オン誘導体
EA011514B1 (ru) * 2004-12-21 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные триазолона, тетразолона и имидазолона для применения в качестве антагонистов альфа-2с-адренорецептора
WO2009130232A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
JP2009537581A (ja) * 2006-05-23 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト バソプレシン受容体の阻害剤としての置換アリールイミダゾロンおよびトリアゾロン
WO2010105750A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
WO2011104322A1 (de) * 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2006021886A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
WO2007109098A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
EP2061769A1 (en) 2006-08-26 2009-05-27 Abbott GmbH & Co. KG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
EP2069315B1 (en) 2006-09-11 2011-09-07 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
US7906504B2 (en) 2006-09-11 2011-03-15 N.V. Organon 2-(1-oxo-1H-isoquinolin-2-yl)acetamide derivatives
WO2009130231A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
JP5369721B2 (ja) * 2009-01-30 2013-12-18 大正製薬株式会社 ピリドピリミジン−４−オン誘導体
JP2013075830A (ja) 2010-02-03 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd キノリン誘導体
SG189156A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
EA011514B1 (ru) * 2004-12-21 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные триазолона, тетразолона и имидазолона для применения в качестве антагонистов альфа-2с-адренорецептора
WO2006133242A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
JP2009537581A (ja) * 2006-05-23 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト バソプレシン受容体の阻害剤としての置換アリールイミダゾロンおよびトリアゾロン
WO2009017236A1 (ja) * 2007-08-01 2009-02-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドピリミジン－４－オン誘導体
WO2009130232A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2010105750A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
WO2011104322A1 (de) * 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730492C1 (ru) * 2019-12-27 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов

Also Published As

Publication number Publication date
SI2772482T1 (sl) 2016-06-30
US20140275006A1 (en) 2014-09-18
DK2772482T3 (en) 2016-06-06
TW201332977A (zh) 2013-08-16
HRP20160421T1 (hr) 2016-05-20
HUE028799T2 (en) 2017-01-30
IL232217A (en) 2017-02-28
CN103889951B (zh) 2016-12-14
ME02402B (me) 2016-09-20
IL232217A0 (en) 2014-06-30
CA2853227A1 (en) 2013-05-02
TWI543971B (zh) 2016-08-01
JPWO2013062027A1 (ja) 2015-04-02
WO2013062027A1 (ja) 2013-05-02
US9522914B2 (en) 2016-12-20
JP6025066B2 (ja) 2016-11-16
MX339763B (es) 2016-06-07
KR101998442B1 (ko) 2019-07-09
CY1118021T1 (el) 2017-05-17
CN103889951A (zh) 2014-06-25
BR112014009927B1 (pt) 2022-07-05
SMT201600153B (it) 2016-07-01
NZ623918A (en) 2015-07-31
AU2012329965B2 (en) 2016-10-13
RS54825B1 (sr) 2016-10-31
EP2772482A1 (en) 2014-09-03
ZA201403000B (en) 2015-08-26
PT2772482E (pt) 2016-06-03
CA2853227C (en) 2019-05-14
ES2568882T3 (es) 2016-05-05
KR20140081824A (ko) 2014-07-01
PL2772482T3 (pl) 2016-08-31
EP2772482A4 (en) 2015-02-18
MX2014005140A (es) 2014-05-27
MY168930A (en) 2019-01-09
RU2014121205A (ru) 2015-12-10
EP2772482B1 (en) 2016-03-09
AU2012329965A1 (en) 2014-05-08
BR112014009927A2 (pt) 2017-04-25
SG11201401766UA (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2622639C2 (ru) Производные азолов
EP3271352B1 (en) Piperazine carbamates and methods of making and using same
JP6647592B2 (ja) ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
JP6424219B2 (ja) 複素芳香環−ベンジル−アミド−サイクルコアを含むオートタキシン阻害剤
AU2016279388A1 (en) NRF2 regulators
US20180280389A1 (en) Heterocyclic compound
JP6356790B2 (ja) 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン
JPWO2009028588A1 (ja) 多環式化合物
AU2017266325A1 (en) Imidazoles as histone demethylase inhibitors
JP6387669B2 (ja) アゾール誘導体を含有する医薬
AU2018360575A1 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
US20150045551A1 (en) Fused azole derivative
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
WO2018109271A1 (en) New bromodomain inhibitors
NZ623918B2 (en) Azole derivative
BR112017027132B1 (pt) Composto regulador do nrf2, composição farmacêutica compreendendo o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de transtornos associados com a regulação de nrf2