JP2009537581A - バソプレシン受容体の阻害剤としての置換アリールイミダゾロンおよびトリアゾロン - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}、
R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−NR11R12、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C7)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される3個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
(iii)R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、相互に独立して、その都度、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C6)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ/または、
(iv)R11およびR12並びにR14およびR15は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員の複素環を形成していてもよく、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよい}、
または、
R1は、(C3−C7)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)アルキルチオの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
L1は、式−(CR5AR5B)m−の基を表し
{ここで、mは、1、2または3の数を意味し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成するか、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1は、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0、1または2の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−C(=O)−OR16またはC(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよい)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R19(ここで、R19は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルまたは式−OR20、−NR21R22、−C(=O)−OR23もしくは−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R21およびR22並びにR24およびR25は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成し
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R26(ここで、R26は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよい)、
ここで、基−CR7AR7B−が数個存在する場合、R7AおよびR7Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
L2は、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R27(ここで、R27は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}
R3は、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
基L2−R3は、一体となって、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
Dは、CH2またはOを意味し、
Eは、NH、N−CH3、OまたはSを意味し、
tは、0または1の数を意味し、
R8は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
uは、0、1または2の数を意味し、
ここで、置換基R8が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
R9は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明に関して、(C 1 −C 6 )アルキルおよび(C 1 −C 4 )アルキルは、各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい)を表すか、または、(C3−C7)シクロアルキルを表し
{該シクロアルキル残基は、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
{ここで、mは、1、2または3の数を表し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成するか、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0、1または2の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味する)を形成し、
R7AおよびR7Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
ここで、基−CR7AR7B−が数個存在する場合、R7AおよびR7Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
Dは、CH2またはOを意味し、
Eは、NH、N−CH3、OまたはSを意味し、
tは、0または1の数を意味し、
R8は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
uは、0、1または2の数を意味し、
ここで、置換基R8が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
R9は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
R1が、(C1−C6)アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−NR11R12、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される3個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
(iii)R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、相互に独立して、その都度、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C4)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ/または、
(iv)R11およびR12並びにR14およびR15は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C6)アルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
(C3−C6)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
L1が、式−CR5AR5B−の基を表し
{ここで、R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−C(=O)−OR16または−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよい)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルまたは式−OR20、−NR21R22、−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R21およびR22並びにR24およびR25は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルホニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい)を表すか、または、(C3−C6)シクロアルキルを表し
{ここで、該シクロアルキル残基は、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニル、ナフチル、チエニルまたはベンゾチエニルを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
{ここで、mは、1、2または3の数を意味し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素またはメチルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成し、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味するか、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味する)を形成する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素またはメチルを意味する}、
R1が、(C1−C6)アルキルを表し、これは、フッ素、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
そして、
(iii)R10、R13、R14およびR15は、相互に独立して、その都度、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C4)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C6)アルケニルを表し、これは、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
(C3−C6)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび/またはヒドロキシにより置換されていてもよく、
L1が、式−CR5AR5B−の基を表し
{ここで、R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素またはメチルを意味する}
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または、式−C(=O)−OR16または−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルおよびフェニルの範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表し
{ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C4)アルケニルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表し、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
L1が、−CH2−、−CH(CH3)−または−CH2CH2−を表し、
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニルまたはピリジル(これらは、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表すか、または、ナフチルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルの範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表し
{ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
または、
R1が、ビニル、アリルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
L1が、−CH2−を表し、
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R17およびR18は、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)、
または、
R6AおよびR6Bは、一体となって結合して、そして、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
L2が、式
そして、
R3が、フェニル(これは、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい)を表すか、または、1−ナフチルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C4)アルキル、2−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは1−フェネチルを表し
{ここで、該ベンジル−および1−フェネチル残基中のフェニル環は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各々、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチルおよび/またはメトキシで置換されていてもよく、
L1が、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
L2が、−CH2−、−CH(CH3)−または−C(CH3)2−を表し、
そして、
R3が、フェニル(これは、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい)を表すか、または1−ナフチルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
ことさら特に好ましいのは、2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せである。
[A]式(II)
の化合物を、式(III)
の化合物と、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化して、カップリングさせるか、
または、
[B]式(IV)
の化合物を、式(V)
そして、Xは、脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す)
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、
そして、得られる式(I)の化合物を、場合により、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム6
スキーム8
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防方法である。
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤;
・陽性−変力活性化合物、例えば、強心配糖体(ジゴキシン)、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ANP、アナリチド(anaritide))、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(BNP、ネシリチド)、「C型ナトリウム利尿ペプチド」(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはDX−890(レルトラン(reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ(vasopeptidase)阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびrho−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる活性物質;および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ−、PPAR−ガンマ−および/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
断りの無い限り、下記の試験および実施例で述べられる百分率は、重量パーセントであり、部は、重量部であり、液体/液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度の情報は、各場合で体積を基準とする。
方法1(HPLC):装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
実施例1A
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−アミン
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.44 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 6H), 2.01 (br. s, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.90 (s, 1H).
2−(4−クロロベンゾイル)−N−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
HPLC [方法 2]: Rt = 3.69 分
MS [CIpos]: m/z = 371 (M+NH4)+, 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55, 7.57 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.88, 7.90 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 10.16 (s, 1H).
2−(3−クロロベンゾイル)−N−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.41 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.34 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
2−(2−クロロベンゾイル)−N−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.01 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.39 - 7.55 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
N−シクロプロピル−2−(2−メトキシベンゾイル)−ヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.27 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.32 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.66 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 6.49 (br. s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.62 (d, 1H).
実施例15A
N−エチル−2−(4−メトキシベンゾイル)−ヒドラジンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.05 (dq, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.43 (br. s, 1H), 7.00, 7.02 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.86, 7.88 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 9.94 (s, 1H).
2−(2−クロロベンゾイル)−N−(4−メトキシフェニルメチル)−ヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.87 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.85, 6.87 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.03 (br. t, 1H), 7.18, 7.20 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.90, 7.93 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
2−(4−クロロベンゾイル)−N−(3−フルオロフェニルメチル)−ヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.00 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.26 (d, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 3H), 7.20 (br. s, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.91, 7.94 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.08 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
2−(3−ブロモベンゾイル)−N−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.78 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, 6H), 2.85 (t, 2H), 6.56 (br. t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
2−(2−フェニルベンゾイル)−N−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.1 分.
2−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.24 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (d, 3H), 6.45 (br. d, 1H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.89 (br. s, 1H), 7.89, 7.91 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 10.19 (s, 1H).
N−メチル−2−(4−メチルベンゾイル)−ヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 0.94 分.
5−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.57 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.62 (m, 2H), 0.79 - 0.93 (m, 2H), 3.10 (dddd, 1H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.79, 7.81 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.85 (s, 1H).
4−シクロプロピル−5−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.66 分.
4−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.38 分.
5−(2−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.38 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.49 - 0.56 (m, 2H), 0.60 - 0.67 (m, 2H), 2.80 (dddd, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 4H), 11.86 (br. s, 1H).
5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.53 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.11 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.70, 7.72 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.98 (s, 1H).
4−シクロプロピル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.76 (dddd, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 約 11.5 - 12 (broad, 1H).
5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.39 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.71, 7.73 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.96 (s, 1H).
エチル[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセテート
MS [CIpos]: m/z = 339 (M+NH4)+, 322 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.83 - 0.97 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.21 (dddd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチル[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセテート
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.16 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.60, 7.63 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチル[3−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.54 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 6.97, 6.99 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.55 (AA'BB'系の中央, 4H).
実施例84A
メチル[4−イソブチル−5−オキソ−3−(3−チエニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセテート
エチルrac−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピオネート
HPLC [方法 2]: Rt = 4.47 分
MS [CIpos]: m/z = 353 (M+NH4)+, 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.49 - 0.65 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 3.21 (dddd, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.94 (q, 1H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
実施例86A
エチル2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メチル−プロピオネート
MS [CIpos]: m/z = 367 (M+NH4)+, 350 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, 1H), 4.12 (q, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.84 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチル3−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピオネート
HPLC [方法 2]: Rt = 4.18 分
MS [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 3.15 (dddd, 1H), 2.72 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
実施例69Aのエチル[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート4.84g(15.0mmol)を、メタノール12mlに入れ、20%水性水酸化カリウム4mlと2時間室温で撹拌する。それを濃縮し、2N塩酸で約pH1に調節する。沈殿した固体を濾過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、次いで真空で乾燥する。かくして、標的化合物4.06g(理論値の95%)を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 292 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.20 (dddd, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.58, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチルクロロアセテート364mg(2.97mmol)を、アセトニトリル14.6ml中の実施例49Aの5−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン700mg(2.97mmol)および炭酸カリウム821mg(5.94mmol)に添加し、混合物を還流下で3時間撹拌しながら加熱する。次いで、それを濃縮し、メタノール10mlに取り、20%水性水酸化カリウム1mlを添加し、混合物を4時間室温で撹拌する。後処理に、反応混合物を水で希釈し、2N塩酸でpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルで5回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。かくして、標的化合物684mg(理論値の79%)を得る。
[4−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
HPLC [方法 1]: Rt = 3.61 分
MS [ESIpos]: m/z = 290 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 288 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.38 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 13.07 (br. s, 1H).
[3−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.94 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 6.98, 7.00 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.56 (AA'BB'系の中央, 4H), 13.19 (br. s, 1H).
実施例104A
[3−(3−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 - 0.66 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.25 (dddd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.62 (br. d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 13.17 (br. s, 1H).
rac−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピオン酸
HPLC [方法 2]: Rt = 3.96 分
MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 3.20 (dddd, 1H), 4.83 (q, 1H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 13.02 (s, 1H).
実施例106A
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メチルプロピオン酸
MS [ESIpos]: m/z = 322 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, 1H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.80, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.88 (s, 1H).
3−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピオン酸
HPLC [方法 2]: Rt = 3.81 分
MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.80 - 0.97 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.15 (dddd, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.36 (s, 1H).
エチル[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセテート
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.54 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.04, 7.06 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.20 (s, 1H).
エチル4−エチル−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセテート
水素化ナトリウム(鉱油中60%)6.1mg(0.15mmol)を、ジメチル−ホルムアミド0.5mlに入れ、ジメチルホルムアミド2ml中の実施例108Aのエチル[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート40mg(0.14mmol)で処理する。これを10分間室温で撹拌し、次いでヨードエタン22mg(0.012ml、0.14mmol)を添加し、撹拌を終夜室温で継続する。後処理に、反応混合物を水2mlで処理し、1N塩酸でpH2に調節し、分取HPLCにより精製する。かくして、標的化合物4.1mg(理論値の9%)を得る。
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.20 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 3.74 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09, 7.11 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.59 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.49 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98, 7.01 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.82, 7.85 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチルクロロアセテート112mg(0.912mmol)を、アセトニトリル1.8ml中の実施例66Aの4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン200mg(0.912mmol)および炭酸カリウム252mg(1.82mmol)に添加し、混合物を還流下で3時間撹拌しながら加熱する。得られる粗生成物の分取HPLC[方法9]による精製後、標的化合物212mg(理論値の76%)を得る。
4−エチル−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.65 分.
実施例111A
4−メチル−[3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン
HPLC [方法 2]: Rt = 4.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (d, 3H), 5.82 (q, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
N−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−N'−シクロプロピルウレア
MS [CIpos]: m/z = 270 (M+NH4)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.99 分.
N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]−グリシンエチルエステル
MS [CIpos]: m/z = 270 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.77 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.40 (q, 1H), 7.61 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
5−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン
MS [CIpos]: m/z = 252 (M+NH4)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.95 (tt, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 10.17 (s, 1H).
5−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン
MS [ESIpos]: m/z = 223 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.94 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (t, 3H), 3.66 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 10.28 (s, 1H).
エチル[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.33 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
エチル(3−シクロプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−アセテート
MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.51 (d, 2H).
エチル[4−(4−ブロモフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.07 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (dddd, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.47, 7.49 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
エチル2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−プロピオネート
MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.50 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.43 (m, 1H), 0.51 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.74 (q, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
エチル[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.78 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 2.23 (tt, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
[4−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−酢酸
MS [ESIpos]: m/z = 281 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.89 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 10.30 (br. s, 1H).
(3−シクロプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−酢酸
MS [ESIpos]: m/z = 259 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.84 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 3.04 (tt, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 12.96 (br. s, 1H).
[4−(4−ブロモフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.71 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 3.03 (dddd, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.46, 7.49 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.98 (br. s, 1H).
2−クロロ−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.37 分; m/z = 280 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.67 (m, 4H), 8.60 (s, 1H).
2−クロロ−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.00 分; m/z = 252 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.81 (br. t, 1H).
5−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
アルゴン下、ホルミルヒドラジン1.99g(33mmol)をTHF80mlに入れる。溶液を50℃に加熱し、THF50ml中の2−フルオロベンジルイソシアネート5.00g(33mmol)の溶液で滴下して処理し、得られる混合物をもう30分間50℃で撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を高真空下で乾燥する。表題生成物5.73g(理論値の82%)を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 0.88 分; m/z = 212 (M+H)+.
段階aの生成物(5.73g、27.1mmol)を、3M水性水酸化ナトリウム60ml中、還流下で5時間撹拌する。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、ゆっくりと1N塩酸でpH2に酸性化する。沈殿した固体をポンプで濾過し、次いで水で洗浄し、高真空下で乾燥する。標的生成物3.38g(理論値の64%)を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.35 分; m/z = 194 (M+H)+.
段階bの生成物(3.35g、17.3mmol)を、水酸化ナトリウム(970mg、24.2mmol)と共に水37mlに入れる。臭素(893μl、17.3mmol)を撹拌しながらRTで滴下して添加する。添加中に、明茶色の固体が沈殿する。撹拌を終夜RTで継続する。沈殿した固体をポンプで濾過し、少量の水で洗浄し、次いで高真空下で乾燥する。適切な純度(LC/MSにより約83%)の標的生成物4.25gを得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.81 分; m/z = 272 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.84 (s, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 12.22 (s, 1H).
5−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.12 分; m/z = 222 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H).
5−ブロモ−4−(3−フルオロベンジル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.79 分; m/z = 272 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.43 (q, 1H), 12.3 (s, 1H).
メチル[3−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 1H).
[3−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.00 分; m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H), 13.10 (br. s, 1H).
2−[3−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{2−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.60 分; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (t, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.33 (t, 1H).
2−[3−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.73 分; m/z = 515 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (br. d, J 〜 6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
2−[3−ブロモ−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(2−トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.46 分; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
2−[3−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.24 分; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (br. d, 1H), 8.55 (s, 1H).
2−(3−ブロモ−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−{1−メチル−1−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.35 分; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86-0.92 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 2.80 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).
2−(3−ブロモ−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−[(2−トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.02 分; m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90-1.03 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
メチル[3−ブロモ−4−(3−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.07 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.08 (br. d, 2H), 7.17 (br. t, 1H), 7.45 (q, 1H).
メチル[3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(3−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.54 分; m/z = 406 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (s, 4H), 6.78 (br. d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (dt, 1H).
[3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(3−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.20 分; m/z = 392 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (dt, 1H), 13.2 (br. s, 1H).
メチル[4−(3−フルオロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.94 分; m/z = 358 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.73 (br. d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.28 (dt, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 10.04 (s, 1H).
[4−(3−フルオロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.20 分; m/z = 392 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.75 (br. d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 10.04 (s, 1H), 13.2 (br. s, 1H).
N−(2−フルオロベンジル)−2−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)−ヒドラジンカルボキサミド
MS [DCI/NH3]: m/z = 328 (M+H)+, 345 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.27 (d, 2H), 7.12 (br. s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
MS [DCI/NH3]: m/z = 310 (M+H)+, 327 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.08 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 1H), 12.25 (br. s, 1H).
メチル[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.30 分; m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 1H).
[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.93 分; m/z = 368 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.60 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 13.23 (br. s, 1H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.45 分; m/z = 375 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H).
[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.17 分; m/z = 361 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.60 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 4H), 13.18 (br. s, 1H).
[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミン塩酸塩
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.02 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.17 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.70 (br. s, 3H).
1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]シクロプロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.02 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.50 (br. s, 3H).
2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパノニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (s, 6H), 7.70 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H).
2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.59 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.78 (br. s, 3H).
2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパノニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 6H), 7.63 (t, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, 1H).
2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.10 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (br. s, 3H).
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノニトリル
GC/MS [方法 21]: Rt = 3.42 分; m/z = 199 (M)+.
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.52 分; m/z = 204 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.98 (br. s, 3H).
2−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン塩酸塩
HPLC [方法 2]: Rt = 3.19 分;
MS (DCI/NH3): m/z = 204 (M+H)+, 221 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (s, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.49 (br. s, 3H).
[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチルアンモニウムトリフルオロアセテート
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.30 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.25 (q, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.32 (br. s, 3H).
[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチルアンモニウムトリフルオロアセテート
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.36 分; m/z = 190 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.22 (br. s, 3H).
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシンメチルエステル塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.14 分; m/z = 233 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.21 (br. s, 3H).
N−tert.−ブトキシカルボニル−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.53 分; m/z = 319 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 5.28 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 12.99 (br. s, 1H).
tert.−ブチル{2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.55 分; m/z = 347 (M+H)+.
2−ジメチルアミノ−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.42 分; m/z = 247 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.75 (br. s, 3H).
N−tert.−ブトキシカルボニル−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
MS [DCI/NH3]: m/z = 337 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 5.49 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 12.99 (br. s, 1H).
2−(2,3−ジクロロベンジル)−2−メチルプロパノニトリル
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.56 分; m/z = 213 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 6H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H).
2−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチルプロパノニトリル
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.71 分; m/z = 213 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 6H), 7.49 (t, 1H), 7.54 (d, 2H).
2−(2,3−ジクロロベンジル)プロパノニトリル
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.28 分; m/z = 199 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (d, 3H), 4.97 (q, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.56 (d, 2H).
2−[2,3−ジクロロフェニル]−2−メチルプロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.71 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (br. s, 3H).
2−[2,6−ジクロロフェニル]−2−メチルプロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.00 (br. s, 3H).
2−(2,6−ジクロロフェニル)−プロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.39 分; m/z = 204 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (d, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.07 (br. s, 3H).
エチル3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
MS [DCI/NH3]: m/z = 413 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 3H).
エチル3−アミノ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.52 分; m/z = 262 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (br. s, 3H).
エチル3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.83 分; m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.46 (t, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H).
エチル3−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.27 分; m/z = 262 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.22 (t, 1H), 7.07-7.25 (m, 4H), 8.11 (br. s, 3H).
1−(2,3−ジクロロベンジル)シクロプロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分; m/z = 216 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (br. s, 3H).
1−(2,6−ジクロロベンジル)シクロプロパンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 8]: Rt = 0.94 分; m/z = 216 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.35 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.59 (br. s, 3H).
1−[2,3−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンイミニウムクロリド
MS [DCI/NH3]: m/z = 256 (M+H)+, 273 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.82 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.35 (br. s, 2H).
1−[2,3−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン塩酸塩
MS [DCI/NH3]: m/z = 258 (M+H)+, 275 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (d, 3H), 4.65 (q, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.78 (br. s, 3H).
[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−p−トルエンスルホニルヒドラゾン
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.62 分; m/z = 343 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.36 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
cis−N−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}フタルイミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 1.68 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 3.16 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.69-7.80 (m, 4H).
cis−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピルアミン塩酸塩
LC/MS [方法 23]: Rt = 0.65 分; m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31-1.37 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 7.56-7.73 (m, 4H), 8.14 (br. s, 3H).
ジフルオロ−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アセトニトリル
GC/MS [方法 21]: Rt = 1.49 分; m/z = 221 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.43 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H).
2,2−ジフルオロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 23]: Rt = 0.69 分; m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.37 (t, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.94-8.03 (m, 3H), 8.71 (br. s, 3H).
2−(4−クロロベンゾイル)−N−アリルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 18]: Rt = 1.51 分; MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.60-3.70 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
5−(4−クロロフェニル)−4−アリル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 18]: Rt = 1.79 分; MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30-4.35 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 12.06 (s, 1H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−4−アリル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
[3−(4−クロロフェニル)−4−アリル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.93 分; MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36-4.43 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 13.17 (s, 1H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.34 分; m/z = 268 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
メチル{4−[4−(tert.−ブトキシ)−4−オキソ−n−ブチル]−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.67 分; m/z = 410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.12 ( t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
{4−[4−(tert.−ブトキシ)−4−オキソ−n−ブチル]−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−酢酸
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.48 分; m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.68 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 13.14 (br. s, 1H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.89 分; m/z = 310 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.79 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.37-7.59 (m, 4H), 9.62 (s, 1H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート(ラセミ体)
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.23 分; m/z = 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
メチル[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート(エナンチオマー1)
Rt=3.21分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル1:1;流速:1ml/分;UV検出:260nm]。
メチル[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート(エナンチオマー2)
Rt=4.48分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル1:1;流速:1ml/分;UV検出:260nm]。
[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸(エナンチオマー1)
[α]D 20 = +3.4°(メタノール, c = 0.37 g/100 ml)
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸(エナンチオマー2)
[α]D 20 = -4.6°(メタノール, c = 0.44 g/100 ml)
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
メチル{[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミノ}アセテート
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.20 分; m/z = 242 (M+H)+.
メチル[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.03 分; m/z = 267 (M+H)+.
[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.19 分; MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 10.08 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.57 分; MS [ESIpos]: m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
1−[2−(5−クロロ−2−チエニル)−2−オキソエチル]−3−(2−フルオロベンジル)−ウレア
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.11 分; MS [ESIpos]: m/z = 327 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
5−(5−クロロ−2−チエニル)−1−(2−フルオロベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.10 分; MS [ESIpos]: m/z = 309 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.90 (s, 2H), 6.78-7.38 (m, 7H), 10.61 (s, 1H).
エチル[4−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.74 分; MS [ESIpos]: m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H).
[4−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.01 分; MS [ESIpos]: m/z = 367 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 1H).
メチル[4−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.28 分; MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H).
[4−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.86 分; MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H), 13.03 (br. s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.47 分; MS [ESIpos]: m/z = 439 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 7.50-7.70 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
2−[(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)カルボニル]−N−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.63 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (d, 6H), 1.59-1.73 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
5−(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)−4−イソブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.13 分.
エチル2−[3−(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)−4−イソブチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセテート
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.49 分.
2−[3−(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)−4−イソブチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.17 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 (d, 6H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 13.15 (br. s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−トリフルオロメチル)フェニルメチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.22 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.54-7.65 (m, 6H), 7.79, 7.81 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.70 (t, 1H), 12.35 (s, 1H).
3−(ニトロメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]オキセタン
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.44 分; m/z = 201 [M-CH2NO2]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.95 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.60 (d, 1H).
1−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]オキセタン−3−イル}−メタンアミン塩酸塩
LC/MS [方法 22]: Rt = 0.47 分; m/z = 231 [M+H]+.
実施例1
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニルメチル]−アセトアミド
MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.74 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.18 (tt, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.53-7.66 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.67 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.34 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (dddd, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, 1H), 7.52 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.71 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
HPLC [方法 1]: Rt = 4.79 分
MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 477 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 3.15 (dddd, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.48 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.77, 7.79 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.55 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチルエチル]アセトアミド
MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.99 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.53 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)アセトアミド
MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.99 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 3.15 (tt, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.34 (s, 1H).
N−[1−(3−クロロフェニル)シクロブチル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセトアミド
MS [ESIpos]: m/z = 457 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.82 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.44 (t, 4H), 3.16 (tt, 1H), 4.39 (s, 2H), 7.25 (br. d, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.83 (s, 1H).
N−[1−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.64 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 8H), 2.25 (m, 2H), 3.16 (tt, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.22 (br. d, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.11 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド(エナンチオマーA)
MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.74 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (tt, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, 1H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.69 (d, 1H).
キラル HPLC [方法 14]: Rt = 2.02 分.
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド(エナンチオマーB)
MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.74 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 3.17 (tt, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.01 (dq, 1H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.70 (d, 1H).
キラル HPLC [方法 14]: Rt = 2.71 分.
N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニルメチル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセトアミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.39 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.53 - 0.67 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.18 (dddd, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.82, 7.84 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.62 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.24 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.13 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 6H), 7.70 - 7.75 (m, 2H), 8.71 (t, 1H).
2−[4−シクロプロピル−3−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)−アセトアミド
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.13 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.45 - 0.58 (m, 2H), 0.68 - 0.82 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 8.17 (t, 1H).
2−[4−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アセトアミド
実施例95Aの[4−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸76mg(0.26mmol)およびカルボニルジイミダゾール45mg(0.28mmol)を、1,2−ジクロロエタン1ml中で、最初のガス放出が終わるまで撹拌する。1,2−ジクロロエタン0.55ml中の3−トリフルオロメチルベンジルアミン51mg(0.29mmol)の溶液を添加し、終夜70℃で撹拌する。後処理に、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLC[方法11]により精製する。かくして、標的化合物46mg(理論値の39%)を得る。
実施例95Aの[4−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−酢酸150mg(0.52mmol)、3−トリフルオロメチルベンジルアミン100mg(0.57mmol)およびHOBt84mg(0.62mmol)を、ジメチルホルムアミド3.2mlに入れ、EDC塩酸塩129mg(0.67mmol)で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで分取HPLC[方法11]により直接精製する。かくして、標的化合物222mg(理論値の96%)を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.05 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 - 0.55 (m, 2H), 0.58 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 8.65 (t, 1H).
2−[3−(3−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニルメチル]アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.27 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.53 - 0.68 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.22 (dddd, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.53 - 7.64 (m, 6H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 8.66 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.57 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.44 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.49 - 7.67 (m, 8H), 8.76 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アセトアミド
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.67 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.83, 6.86 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.02, 7.04 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.51 - 7.66 (m, 8H), 8.75 (t, 1H).
適切なアミン0.12mmolおよび適切なトリアゾリル酢酸0.10mmolを、ジメチルスルホキシド0.6mlに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン25.8mg(0.2mmol)およびTBTU41.7mg(0.130mmol)で処理し、終夜室温で振盪する。反応溶液を濾過し、濾液を分取LC/MS[方法6]により精製する。この方法で、以下のものを得る:
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]プロピオンアミド(ジアステレオマーA)
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 15]: Rt = 2.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.68 (dq, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.54 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]プロピオンアミド(ジアステレオマーB)
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 15]: Rt = 5.03 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.78 (q, 1H), 5.67 (dq, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.94 (br. d, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 8.60 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(1R)−1−(1−ナフチル)エチル]プロピオンアミド(ジアステレオマーA)
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 16]: Rt = 2.43 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.68 (dq, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.47-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.53 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(1R)−1−(1−ナフチル)エチル]プロピオンアミド(ジアステレオマーB)
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 16]: Rt = 6.14 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.77 (q, 1H), 5.67 (dq, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (br. d, 1H), 7.94 (br. d, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 8.60 (d, 1H).
rac−2−(3−シクロプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[1−(2−ナフチル)エチル]−アセトアミド
HPLC [方法 2]: Rt = 4.44 分
MS [ESIpos]: m/z = 412 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.25-7.54 (m, 8H), 7.77-7.93 (m, 4H), 8.70 (d, 1H).
rac−2−[4−(4−ブロモフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]エチル}アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.43 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, 1H), 4.25 (AB系の中央, 2H), 4.99 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.44, 7.46 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.52 - 7.68 (m, 4H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.71 (d, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アセトアミド
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.59 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.42 - 0.55 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 3.02 (dddd, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.43 - 7.66 (m, 8H), 8.66 (t, 1H).
rac−2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]エチル}アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.38 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.87 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, 1H), 4.25 (AB系の中央, 2H), 4.50 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.44, 7.46 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.51, 7.53 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.54 - 7.69 (m, 4H), 8.71 (d, 1H).
実施例196
rac−2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−[1−(2−ナフチル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.01 (dddd, 1H), 4.27 (s, 2H), 5.07 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 7H), 7.81 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 8.70 (d, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]アセトアミド
HPLC [方法 2]: Rt = 4.78 分
MS [ESIpos]: m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 5.70 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40-7.61 (m, 8H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]プロピオンアミド
MS [ESIpos]: m/z = 464 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 462 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.42 - 0.54 (m, 2H), 0.75 - 0.87 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.02 (dddd, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.74 (q, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.44, 7.47 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 4H), 7.55, 7.57 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.75 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.63 分; m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.51 (br. s, 1H).
2−[3−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.72 分; m/z = 563 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.89 (br. s, 1H).
2−[3−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[(2−トリフルオロメチル−フェニル)メチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.33 分; m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 10.90 (br. s, 1H).
2−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.92 分; m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.59 (s, 1H).
2−[4−(3−フルオロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.68 分; m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
反応の終わりに、次いで溶液を分取HPLC(方法20)により直接分離する前に、反応混合物を1N塩酸(2−8ml/カルボン酸1mmolを使用する)で処理できる。大量(>0.4mmolのカルボン酸を使用する)の場合、粗生成物を分取HPLCにより精製する前に、実施例246に記載のもののような抽出的な後処理を実施する。
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.70 分; m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.57 分; m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.92 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.32 (t, 1H).
N−{[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}−(2−トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.76 分; m/z = 577 (M+H)+.
Nα−{[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}−N,N−ジメチル−2−トリフルオロメチル−L−フェニルアラニンアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.68 分; m/z = 604 (M+H)+.
N−{2−アミノ−2−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−アセトアミド
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.94 分; m/z = 562 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 9.04 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(シクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.50 分; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56-0.63 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.25 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(シクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.99 分; m/z = 461 (M+H)+.
2−({[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチル}アミノ)−N−シクロプロピル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アセトアミド
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.09 分; m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.27-0.35 (m, 1H), 0.39-0.47 (m, 1H), 0.56-0.70 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.57 (m [AB], 2H), 5.48 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.65-7.73 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.05 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2,2−ジエトキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)]−アセトアミド塩酸塩
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.09 分; m/z = 504 (M+H)+.
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(シクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{(1RS,2RS)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)シクロプロピル]}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.57 分; m/z = 477 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50-0.60 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.20 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(シクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{2,2−ジフルオロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.30 分; m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.54-0.60 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.94 (dt, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.59 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{(1RS,2RS)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)シクロプロピル]}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.67 分; m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (q, 1H), 1.37 (dt, 1H), 2.33 (q, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.93 (br. d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H).
tert.−ブチル4−{3−(4−クロロフェニル)−1−[2−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−ブタノエート
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.54 分; m/z = 595 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.56-7.69 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (t, 1H).
tert.−ブチル4−{3−(4−クロロフェニル)−1−[2−({2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}−アミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−ブタノエート
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.32 分; m/z = 624 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.58-7.72 (m, 7H), 7.77 (s, 1H), 8.99 (d, 1H).
4−{3−(4−クロロフェニル)−1−[2−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−ブタン酸
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.98 分, m/z = 539 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
4−{3−(4−クロロフェニル)−1−[2−({2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−ブタン酸
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.80 分; m/z = 568 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69 (quin, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.57-7.73 (m, 7H), 7.76 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[1−(イソキノリン−1−イル)エチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.47 分; m/z = 516 (M+H)+.
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(シクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{3−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−アセトアミド
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.93 分; m/z = 536 (M+H)+.
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−アリル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.49 分; MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.30-4.38 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.92 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.60 分; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.45 分; MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.54 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 7.48-7.78 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.21 分; MS [ESIpos]: m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.71 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.44-7.70 (m, 8H), 9.61 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.78 分; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.58 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−メチルプロプ−2−エン−1−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.56 分; MS [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
エチル(2Z)−3−3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−アクリレート
実施例426
エチル(2E)−3−3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−アクリレート
収量:32.1mg(理論値の35%)
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.79 分; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 3.90 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
E−異性体(実施例426):
収量:43.4mg(理論値の49%)
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.91 分; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 4.14 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
メチル4−(3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−ベンゾエート
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.84 分; MS [ESIpos]: m/z = 587 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.71 (m, 8H), 7.86 (d, 2H), 8.60 (s, 1H).
2−[4−(4−tert.−ブチルベンジル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 3.09 分; MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.91 分; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.45-7.72 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
2−[4−(2−クロロエチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.31 分; MS [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (t, 2H), 4.10 (t, 3H), 4.50 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.52-7.73 (m, 7H), 8.70 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.66 分; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.50 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.69 分; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.47-4.60 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 7.46-7.81 (m, 8H), 8.70 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(ラセミ体)
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.75 分; MS [ESIpos]: m/z = 551 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.72 (s, 6H), 3.99 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.41-4.58 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.40-7.63 (m, 8H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー1)
Rt = 4.02 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール85:15;流速:1.0ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー2)
Rt = 4.71 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール85:15;流速:1.0ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
実施例454
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
収量:20mg(理論値の19%)
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68 (quin, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.45-4.56 (m, 3H), 7.52-7.73 (m, 8H), 8.68 (t, 1H).
実施例454:
収量:13mg(理論値の13%)
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (d, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 7.51-7.67 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.68 (t, 1H).
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.66 分; MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.80 (d, 3H), 4.55 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.19-6.34 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 7.43-7.59 (m, 8H).
2−{3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
実施例459
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−ビニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
収量:7.6mg(理論値の21%)
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.60 分; MS [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
実施例459:
収量:6.8mg(理論値の21%)
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.62 分; MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.49-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.78 分; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 2.16 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1−(2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−酢酸
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.00 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.41 (s, 2H), 4.52 (2s, 4H), 7.52-7.66 (m, 8H), 8.76 (t, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−酢酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.49 分; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (2s, 4H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.57 (s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
3−(3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−安息香酸
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.69 分; MS [ESIpos]: m/z = 573 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.47-7.72 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
3−(3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−N,N−ジメチルベンズアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.59 分; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45-7.75 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
2−{3−(4−クロロフェニル)−4−[3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.53 分; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.40 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.15 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.63 分; MS [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.00 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(メチルスルホニル)ベンジル]−アセトアミド
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.08 分; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.25-7.49 (m, 1H), 7.48-7.72 (m, 7H), 7.93 (d, 1H), 8.80 (t, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(2−ヒドロキシブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(ラセミ体)
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.26 分; MS [ESIpos]: m/z = 511 (M+H)+.
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(2−ヒドロキシブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー1)
Rt = 5.55 分 [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール70:30;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (t, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.90 (br. s, 1H), 3.67-3.87 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.35-7.65 (m, 8H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(2−ヒドロキシブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー2)
Rt = 7.44 分 [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール70:30;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]
2−[3−(4−クロロフェニル)−4−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.61 分; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.22 (m, 1H), 0.33 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 2.68 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.37-7.65 (m, 8H).
2−{3−(4−クロロフェニル)−4−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.54 分; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.51 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 3.82 (br. s, 1H), 3.95 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.37-7.62 (m, 8H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.25 分; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.44-7.71 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
対応するアミン成分0.10mmolを、DMSO0.2mlに入れ、DMSO0.2mlに溶解した実施例90Aのトリアゾリル酢酸0.10mmolで処理する。次に、これをN,N−ジイソプロピルエチルアミン25.8mg(0.2mmol)およびTBTU41.7mg(0.130mmol)で処理し、混合物を終夜RTで振盪する。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を分取LC/MS[方法24]により精製する。以下のものをこの方法で得る:
2−[3−(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)−4−イソブチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.52 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (d, 6H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 8.73 (t, 1H).
2−[3−(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)−4−イソブチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−アセトアミド
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.52 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (d, 6H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.73 (t, 1H).
tert.−ブチル[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1−(2−オキソ−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−アセテート
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.56 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 4.41 (d, 2H), 4.54 (d, 4H), 7.53-7.65 (m, 8H), 8.75 (t, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(ラセミ体)
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.76 分; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.73 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.45-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー1)
2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド(エナンチオマー2)
2−[4−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]−N−{1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 3.00 分; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.36 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{2−アミノ−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.06 分; m/z = 566 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H [ABM 系]), 5.51 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.99 (d, 1H).
2−([3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]アセチルアミノ)−N−シクロプロピル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アセトアミド
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.24 分; m/z = 606 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.25-0.35 (m, 1H), 0.39-0.48 (m, 1H), 0.55-0.71 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H [ABM 系]), 5.48 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.57-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, 1H), 9.06 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−アセトアミド
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.57 分; m/z = 636 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18-3.39 (m, 2H), 3.40-3.66 (m, 6H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H [ABM 系]), 6.03 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.59-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, 1H), 9.07 (d, 1H).
2−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]オキセタン−3−イル}メチル)−アセトアミド
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.07 分; m/z = 579 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.65-3.75 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.36 (m, 2H [AB 系]), 4.75 (m, 4H [AB 系]), 6.90 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 8.29 (t, 1H).
ヒトおよびラットのV1a−およびV2−バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本発明による化合物の活性の定量は、組換え細胞株を利用して実施する。これらの細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)。試験細胞株は、改変された形態のカルシウム感受性発光タンパク質のエクオリンを構成的に発現し、それは、補因子のセレンテラジンとの再構成後、遊離カルシウムの濃度の増大時に発光する[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]。加えて、これらの細胞は、ヒトまたはラットのV1a−またはV2受容体で安定に形質移入されている。Gs共役型V2受容体の場合、これらの細胞は、乱交雑のGα16タンパク質をコードするさらなる遺伝子で、安定に形質移入されている[Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings of the National Academy of Science USA 88, 5587 5591 (1991)]。得られるバソプレシン受容体試験細胞は、組換え的に発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して、細胞内カルシウムイオン放出を伴って反応し、それは、適当なルミノメーターを用いて結果的なエクオリン発光により定量できる[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)]。
試験前日に、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地(DMEM、10%FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES)に播き、細胞インキュベーター(96%大気湿度、5%v/vCO2、37℃)中で維持する。試験当日に、培養培地を、補因子セレンテラジン(50μM)をさらに含有するTyrode 溶液(140mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl2、2mMCaCl2、20mMグルコース、20mM HEPES)により置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに3−4時間インキュベートする。様々な濃度の試験物質を予めマイクロタイタープレートのウェルに10ないし20分間入れておき、その後、アゴニストの[Arg8]−バソプレシンを添加し、得られる光シグナルをルミノメーターですぐに測定する。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02)を利用してIC50値を算出する。
ヒト子宮平滑筋細胞 (UtSMC; Cambrex Bio Science Co., Walkersville, USA)を、SmGM−2培地(Cambrex Bio Science Co.)中で培養する。80%コンフルエントに達した後、細胞培養ボトル175cm2当たり10mlの氷冷ホモジネーションバッファー(10mM Tris−HCl、5mM EDTA、pH7.4)に細胞を懸濁し、Ultra-Turrax 装置を利用してホモジナイズする。ホモジネートを10分間1000gおよび4℃で遠心分離する。上清を取り出し、20分間35000gおよび4℃で遠心分離する。オキシトシン受容体を含む膜沈降物を、結合バッファー(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、pH7.4)10mlに取り、−80℃で保存する。結合実験のために、膜調製物100μgを放射性リガンド[3H]−オキシトシン(0.5nM)と混合し、増大する濃度の試験化合物と共に、0.1%ウシ血清アルブミンを含む結合バッファー中、室温で60分間インキュベートする。10000gで10分間遠心分離し、続いて、0.1%ウシ血清アルブミンを含む結合バッファーで、4℃で洗浄することにより、インキュベーションを停止する。10分間、10000gおよび4℃でさらに遠心分離を実施する。沈降物を1N水性水酸化ナトリウム0.1mlに再懸濁し、シンチレーション管に移す。Ultima Gold シンチレーター4mlの添加後、LS6000 IC シンチレーションカウンター (Beckman Coulter Co.) を利用して、膜に結合した放射能を定量する。1μMオキシトシンの存在下の放射能を、非特異的結合と定義する。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02) を利用してIC50値を算出する。
イソフルラン麻酔(2%イソフルラン、33%酸素および65%亜酸化窒素)下のオスの Wistar ラット(体重350−450g)の大腿動脈および大腿静脈に、予めヘパリン含有(500I.E./ml)等張塩化ナトリウム溶液を満たしたポリエチレンチューブ(PE-50; Intramedic(登録商標))を導入し、次いで固定する。注射器を利用して、静脈経路により、試験物質を投与する。動脈カテーテルを圧力トランスデューサーに連結し、それは、そのシグナルを、適する記録ソフトウエアを備えた測定用コンピューターに供給する。連続的に記録される圧力曲線に基づき、収縮期および拡張期の血圧を測定し、そこから平均動脈圧を算出し、心拍数を決定する。さらなる実験設定の改変において、腹腔も開き、膀胱を出現させ、それを通して尿を継続的に回収するプラスチックチューブを小さい切り口から膀胱に挿入し、縫合により固定する。
Wistar ラット(体重300−450g)を、食物(Altromin)および飲料水に自由に接近させて飼育する。実験中、動物を、4ないし6時間にわたり、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg)で、飲料水に自由に接近させて、別々に飼育する。実験開始時に、3ml/体重kgの量の適する溶媒中の試験物質を、胃管を利用して動物の胃に投与する。対照として役立つ動物は、溶媒のみを与えられる。対照および物質試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々3ないし6匹の動物からなる。実験中に、動物により排出される尿を、ケージの床の回収容器中に継続的に回収する。各動物について、単位時間当たりの尿量を別々に決定し、尿中に排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的な炎光光度法により測定する。適量の尿を得るために、実験開始時に、動物に定められた量の水を胃管により投与する(典型的には、10ml/体重kg)。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF Co., Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤の形状:上記参照)。ガイドラインとして、打錠力15kNを打錠に使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC Co.のキサンタンガム、Pennsylvania, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に適合する溶媒(例えば、等張塩化ナトリウム溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、パイロジェンを含まない注射容器に充填する。
Claims (15)
- 式(I)
Aは、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}、
R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−NR11R12、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C7)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される3個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
(iii)R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、その都度、相互に独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C6)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ/または、
(iv)R11およびR12並びにR14およびR15は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよい}、
または、
R1は、(C3−C7)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、
R2は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルキルチオの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
L1は、式−(CR5AR5B)m−の基を表し
{ここで、mは、1、2または3の数を意味し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合した2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成するか、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1は、式
L2は、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−または*−CR6AR6B−CR7AR7B−O−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0、1または2の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−C(=O)−OR16またはC(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよい)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R19(ここで、R19は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルまたは式−OR20、−NR21R22、−C(=O)−OR23もしくは−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R21およびR22並びにR24およびR25は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成し
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R26(ここで、R26は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよい)、
ここで、基−CR7AR7B−が数個存在する場合、R7AおよびR7Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L2は、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−、−S−または>N−R27(ここで、R27は、水素または(C1−C4)アルキルを表す)に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
R3は、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
または、
基L2−R3は、一体となって、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
Dは、CH2またはOを意味し、
Eは、NH、N−CH3、OまたはSを意味し、
tは、0または1の数を意味し、
R8は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
uは、0、1または2の数を意味し、
ここで、置換基R8が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
R9は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}]
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい)を表すか、または、(C3−C7)シクロアルキルを表し
{該シクロアルキル残基は、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
L1が、式−(CR5AR5B)m−の基を表し
{ここで、mは、1、2または3の数を表し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成するか、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1が、式
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−または*−CR6AR6B−CR7AR7B−O−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0、1または2の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味する)を形成し、
R7AおよびR7Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
ここで、基−CR7AR7B−が数個存在する場合、R7AおよびR7Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
または、基L2−R3が、一体となって、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
Dは、CH2またはOを意味し、
Eは、NH、N−CH3、OまたはSを意味し、
tは、0または1の数を意味し、
R8は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
uは、0、1または2の数を意味し、
ここで、置換基R8が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
R9は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
R1が、(C1−C6)アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−NR11R12、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される3個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
(iii)R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、相互に独立して、その都度、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C4)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ/または、
(iv)R11およびR12並びにR14およびR15は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C6)アルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
(C3−C6)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび/またはオキソにより置換されていてもよく、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
L1が、式−CR5AR5B−の基を表し
{ここで、R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、(C1−C4)アルキルおよび/またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−C(=O)−OR16または−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよい)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素または(C1−C4)アルキルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルまたは式−OR20、−NR21R22、−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R21およびR22並びにR24およびR25は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、NおよびOの範囲から1個のさらなるヘテロ原子を含有でき、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
または、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルホニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし3個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素または(C1−C4)アルキルを意味する}、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい)を表すか、または、(C3−C6)シクロアルキルを表し
{ここで、該シクロアルキル残基は、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシおよび/またはアミノにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニル、ナフチル、チエニルまたはベンゾチエニルを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよく
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
L1が、式−(CR5AR5B)m−の基を表し
{ここで、mは、1、2または3の数を意味し、
そして、
R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素またはメチルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している2個の残基R5AおよびR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)n−架橋(ここで、nは、2、3、4または5の数を意味する)を形成し、
または、mが2または3の数を表す場合、
隣接する(1,2−または2,3−)か、または隣接しない(1,3−)炭素原子に結合している2個の残基R5Aおよび/またはR5Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)p架橋(ここで、pは、1、2、3または4の数を意味する)を形成し、
ここで、基−CR5AR5B−が数個存在する場合、R5AおよびR5Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
または、
L1が、式
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味するか、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味する)を形成する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、または、N、Oおよび/またはSの範囲から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、3個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび/またはフェニルで置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、NまたはC−R4を表し
{ここで、R4は、水素またはメチルを意味する}、
R1が、(C1−C6)アルキルを表し、これは、フッ素、オキソ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、−OR10、−C(=O)−OR13および−C(=O)−NR14R15の範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
{ここで、
(i)(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシで置換されていてもよく、
(ii)フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
そして、
(iii)R10、R13、R14およびR15は、相互に独立して、その都度、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1−C4)アルキルは、2個までの同等かまたは異なるヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび/または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、(C3−C6)シクロアルキルは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、ヒドロキシおよび/または(C1−C4)アルコキシにより置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C6)アルケニルを表し、これは、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
(C3−C6)シクロアルキルを表し、これは、2個までの同等かまたは異なる(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび/またはヒドロキシにより置換されていてもよく、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
L1が、式−CR5AR5B−の基を表し
{ここで、R5AおよびR5Bは、相互に独立して、水素またはメチルを意味する}
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または、式−C(=O)−OR16または−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R16、R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
または、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
ここで、環の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよく、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオおよびフェニルの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
{ここで、最後に挙げたフェニル残基は、2個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
請求項1または請求項3に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、(C3−C6)シクロアルキルおよびフェニルの範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表し
{ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
または、
R1が、(C2−C4)アルケニルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表し、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
L1が、−CH2−、−CH(CH3)−または−CH2CH2−を表し、
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R17およびR18は、相互に独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R6AおよびR6Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)r架橋を形成し
(ここで、rは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)、
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素または(C1−C4)アルキルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として1個のO原子を含有できる)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
または、
L2が、式
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
xは、1、2、3または4の数を意味し、
そして、
R6BおよびR7Bは、各々上述の意味を有する}、
そして、
R3が、フェニルまたはピリジル(これらは、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表すか、または、ナフチルを表す、
請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C6)アルキル(これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルの範囲から選択される1個または2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい)を表し
{ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルの範囲から選択される2個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい}、
または、
R1が、ビニル、アリルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシの範囲から選択される1個ないし2個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
L1が、−CH2−を表し、
L2が、式*−CR6AR6B−(CR7AR7B)q−の基を表し
{ここで、
*は、アミド基のN原子との結合部位を意味し、
qは、0または1の数を意味し、
R6Aは、水素またはメチルを意味し、
R6Bは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−C(=O)−NR17R18の残基を意味し
(ここで、
R17およびR18は、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
または、
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)、
または、
R6AおよびR6Bは、一体となって結合して、そして、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
R7Aは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたは式−C(=O)−OR23または−C(=O)−NR24R25の残基を意味し
(ここで、
R23、R24およびR25は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)、
または、
R7AおよびR7Bは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
R7AおよびR7Bは、相互に結合して、一体となって−(CH2)s架橋を形成する
(ここで、sは、2、3、4または5の数を意味し、
そして、架橋の1個のCH2基は、−O−に置き換えられていてもよい)}、
または、
L2が、式
そして、
R3が、フェニル(これは、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい)を表すか、または、1−ナフチルを表す、
請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがNまたはCHを表し、
R1が、(C1−C4)アルキル、2−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは1−フェネチルを表し
{ここで、該ベンジル−および1−フェネチル残基中のフェニル環は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい}、
R2が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各々、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチルおよび/またはメトキシで置換されていてもよく、
L1が、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
L2が、−CH2−、−CH(CH3)−または−C(CH3)2−を表し、
そして、
R3が、フェニル(これは、1個または2個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび/またはトリフルオロメトキシで置換されている)を表すか、または1−ナフチルを表す、
請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
の化合物を、式(III)
の化合物と、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化して、カップリングさせるか、
または、
[B]式(IV)
の化合物を、式(V)
そして、Xは、脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す)
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、
そして、得られる式(I)の化合物を、場合により、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合分泌症候群(SIADH)の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物を、非毒性の医薬的に適する添加剤と組み合わせて含有する、医薬。
- 請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、NO供給源および陽性変力作用を有する物質からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性物質と組み合わせて含有する、医薬。
- 急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合分泌症候群(SIADH)の処置および/または予防用の、請求項12または請求項13に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項12ないし請求項14のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合分泌症候群(SIADH)の処置および/または予防方法。
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