MX2008014797A - Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina. - Google Patents

Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina.

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Daniel Meibom
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Abstract

La presente solicitud se refiere a nuevas 4-arilimidazol-2-onas y 5-aril-1,2-4-triazolonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Description

ARILIMIDAZOLONAS Y ARILTRIAZOLONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE RECEPTORES DE VASOPRESINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente solicitud se refiere a nuevas 4-arilimidazol- 2-onas y 5-aril-l , 2-4-triazolonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, asi como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. El contenido de fluidos del cuerpo humano está sujeto a distintos mecanismos de control fisiológico que se dirigen a su conservación constante (homeostasis volumétrica) . A este respecto, tanto el contenido volumétrico del sistema vascular sanguíneo como la osmolaridad del plasma sanguíneo se registran continuamente con los correspondientes sensores (barorreceptores y osmorreceptores ) . Las informaciones que proporcionan estos sensores a los centros competentes del cerebro regulan el comportamiento de ingestión de líquidos y rigen mediante señales humorales y nerviosas la excreción de fluidos por los ríñones. En este sentido, le corresponde una importancia crucial a la hormona peptídica vasopresina [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl . J. Med. 341, 577-585 REF. : 198000 (1999) ] . La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular en la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y desde allí pasa a lo largo de sus neuritas al lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis) . Allí se libera la hormona en la corriente sanguínea según el estímulo. Una pérdida de volumen, por ejemplo, a consecuencia de hemorragia aguda, fuerte transpiración, sed o diarrea largas, es un estímulo para la liberación elevada de la hormona. A la inversa, se inhibe la secreción de vasopresina mediante un aumento del volumen intravasal, por ejemplo, a consecuencia de una alimentación de líquido elevada. La vasopresina desarrolla su efecto principalmente mediante la unión a tres receptores, que se clasifican como receptores Vía, Vlb y V2 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. Los receptores Vía se localizan predominantemente en las células de musculatura vascular lisa. Su activación causa una vasoconstricción, mediante la que aumentan la resistencia periférica y la presión sanguínea. Además, son detectables receptores Vía también en el hígado. Los receptores Vlb (también citados como receptores V3) son detectables en el sistema nervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) , la vasopresina regula mediante el receptor Vlb la secreción basal e inducida por estrés de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) . Los receptores V2 se encuentran en el epitelo de túbulos distales y en el epitelio de túbulos colectores renales. Su activación hace a estos epitelios permeables al agua. Este fenómeno se basa en la incorporación de acuaporinas (canales de agua especiales) en la membrana luminal de células epiteliales . La importancia que tiene la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en los ríñones resulta clara por el síndrome de la diabetes insípida, que está causado por una falta de la hormona, por ejemplo, a consecuencia de una lesión hipofisaria. Los pacientes que padecen este síndrome excretan hasta 20 litros de orina cada 24 horas, a menos que se les sustituya la hormona. Este volumen corresponde a aproximadamente un 10% de la orina primaria. Debido a su gran importancia para la reabsorción de agua de la orina, la vasopresina se designa también como sinónimo hormona antidiurética (ADH) . En consecuencia, una inhibición farmacológica del efecto de vasopresina/ADH en el receptor V2 conduce a una excreción aumentada de orina. Sin embargo, en contraposición con el efecto de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos de asa) , los antagonistas del receptor V2 producen una excreción aumentada de agua sin aumentar significativamente la excreción de electrolitos. Esto significa que, mediante los fármacos antagonistas de V2 , puede restablecerse la homeostasis volumétrica sin afectar a este respecto a la homeostasis electrolítica. Por tanto, los fármacos activos como antagonistas de V2 parecen especialmente adecuados para el tratamiento de todos los estados patológicos que están asociados a una sobrecarga del organismo con agua sin aumentar paralelamente de forma adecuada los electrolitos. Es una anormalidad electrolítica significativa medible en química clínica la hiponatremia (concentración de sodio < 135 mmol/1); representa la anormalidad electrolítica más importante en pacientes hospitalizados con una frecuencia de aproximadamente 5% o 250.000 casos al año sólo en los EE.UU. A una caída de la concentración plasmática de sodio por debajo de 115 mmol/, hay peligro de estados comatosos y muerte. Correspondientemente a las causas subyacentes, se diferencian las hiponatremias hipovolémica, euvolémica e hipervolémica . Son clínicamente significativas las formas de hipervolemia con formación de edema. Son ejemplos típicos de ellas el síndrome de la secreción inadecuada de ADH/vasopresina (SIAD) (por ejemplo, después de traumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, distintas enfermedades renales e insuficiencia cardiaca [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)] . Precisamente los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan frecuentemente a pesar de su hiponatremia e hipervolemia relativas elevados niveles de vasopresina, lo que se considera la consecuencia de una regulación neurohumoral generalmente perturbada en la insuficiencia cardiaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]. La regulación neurohumoral perturbada se manifiesta esencialmente en un aumento del tono simpático y una activación inadecuada del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la inhibición de estos componentes mediante bloqueantes de receptores beta por un lado y mediante inhibidores de ACE o bloqueantes de receptor de angiotensina por otro lado es actualmente un componente firme del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca, el aumento inadecuado de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardiaca avanzada todavía no es suficientemente tratable hoy en día. Además de en la retención de agua mediada por los receptores V2 y las consecuencias hemodinámicas adversas unidas a ella en el sentido de un aumento de la postcarga, la vasoconstricción mediada por Vía influye también negativamente en el vaciado del ventrículo izquierdo, la presión en los vasos pulmonares y el rendimiento cardiaco. Además, basándose en datos experimentales animales, se atribuye también a la vasopresina un efecto potenciador directo de la hipertrofia en el músculo cardiaco. A diferencia del efecto renal de la expansión volumétrica, que está mediado por la activación de receptores V2, el efecto directo sobre el músculo cardiaco se desencadena mediante la activación de receptores Vía. Por estas razones, parecen adecuadas sustancias que inhiben el efecto de la vasopresina en receptores V2 y/o Vía para el tratamiento de insuficiencia cardiaca. Ante todo, los compuestos con actividad combinada en ambos receptores de vasopresina (Vía y V2) deberían producir efectos deseables tanto renales como hemodinámicos , y por tanto ofrecen un perfil particularmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La puesta a disposición de dichos antagonistas de vasopresina combinados se muestra también conveniente en la medida en que una reducción de volumen mediada sólo por el bloqueo del receptor V2 puede conllevar la excitación de los osmorreceptores , y en consecuencia un aumento compensatorio adicional de la liberación de vasopresina. De esta manera, podrían reforzarse más, a falta de un componente bloqueante simultáneo del receptor Vía, los efectos dañinos de la vasopresina como, por ejemplo, vasoconstricción e hipertrofia de músculo cardiaco [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. Se da cuenta de la síntesis de determinados derivados de imidazolinonacetamida y su efecto antibacteriano en J.J. Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 13, 873-875 (2003). Se describen ácidos imidazolinonalcanoicos con actividad farmacológica en el documento EP 051 829-A. Se dan a conocer en el documento WO 99/54315 triazolonas sustituidas con efecto neuroprotector , y se describen en el documento WO 2006/117657 derivados de triazolona como agentes antiinflamatorios. Además, se reivindican en los documentos EP 503 548-A1 y EP 587 134-A2 derivados cíclicos de urea y su uso para el tratamiento de trombosis. Se dan a conocer imidazoltionas y triazoltionas sustituidas como moduladores de canal iónico en los documentos WO 2005/086836, WO 2005/06892 y WO 2005/097112. Los derivados de triazoltiona se describen además en el documento WO 02/066447 como inhibidores de esfingomielinasa . Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I) en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2- Cs, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C7, fenilo, -OR10, NRUR12, -C(=0)-OR13 y -C (=0) -NR14R15, en los que (i) cicloalquilo C3-C7 puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, (ii) fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , alcoxi Ci-C4-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil Ci-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, (iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre si en cada aparición individual hidrógeno, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3- C7, en los que alquilo 0?-06 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi Ci~ C4-carbonilo y cicloalquilo C3-C7 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, y/o (iv) R11 y R12, asi como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, 0 y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C , oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, representa cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo, representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi y fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4, trifluorometoxi , hidroxialquilo C1-C4 y alquil C1-C4-tio, representa un grupo de fórmula - (CR5AR5B) m—, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R y R significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4 o dos restos unidos al mismo átomo de carbono RA y R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) R5A y/o R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)P-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CR5AR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos , representa un grupo de fórmula representa un grupo de fórmulas *—CR R — ( CR R ) q- o *-CR6AR6B-CR7AR7B-0-, en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo C1-C4 y/o trifluorometilo, o un resto de fórmulas -C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18, en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R19, en el que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, R significa hidrógeno, flúor, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 , R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C 1-C4 o un resto de fórmulas -OR20, - NR21R22, -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R21 y R22, asi como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo ¾ y R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - ( CH2 ) S- , en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R26, en el que R26 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, en el que en el caso de que el grupo -CR7AR7B- aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R27, en el que R27 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos del grupo de N, 0 y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4/ trifluorometoxi , alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-sulfinilo, alquil Ci-C4-sulfonilo, dialquil Ci-C4-amino y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci~C , trifluorometilo y/o trifluorometoxi , el agrupamiento -R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas r en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u O, E significa NH, N-CH3, O o S , t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y trifluorometoxi , u significa el número 0, 1 ó 2, en el que en el caso de que el sustituyente R aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, asi como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La presente invención comprende por tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido. En caso de que los compuestos según la invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Se comprenden también sales que no son adecuadas por si mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, como por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trisetanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y -metilpiperidina . Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o liquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente invención los hidratos. Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por si mismos, pero que durante su tiempo de residencia en el cuerpo reaccionan hasta compuestos según la invención (por ejemplo, metabólica o hidroliticamente) . En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique otra cosa: Alquilo Cj-C6 y alquilo Cj-C4 representan en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo y preferiblemente: metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Hidroxialquilo C1-C4 representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, que porta en la cadena o terminalmente un grupo hidroxi como sustituyente . Se citan por ejemplo y preferiblemente: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1 , 1-dimetil-2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, l-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y 4-hidroxibutilo . Un grupo oxo representa en el marco de la invención un átomo de oxigeno que está unido mediante un doble enlace a un átomo de carbono. Alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C4 representan en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: vinilo, alilo, n-prop-l-en-l-ilo, isopropenilo, 2-metil-2-propen-l-ilo, n-but-l-en-l-ilo y n-but-2-en-l-ilo . Alquinilo C2-C6 y alquinilo C2-C4 representan en el marco de la invención un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Se prefiere un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: etinilo, n-prop-l-in-l-ilo, n-prop-2-in-l-ilo, n-but-2-in-l-ilo y n-but-3-in-l-ilo . Alcoxi Ci~C6 y alcoxi C1-C4 representan en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Alcoxi Ci-C4-carbonilo representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que está conectado a través de un grupo carbonilo. Se citan por ejemplo y preferiblemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo . onoalquil Ci-C4-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y terc-but ilamino . Dialquil Ci-C4-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o distintos que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: ,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino y N-terc-butil-N-metilamino . Mono- o dialquil Ci-C4-aminocarbonilo representan en el marco de la invención un grupo amino que está conectado por un grupo carbonilo y presentan un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o distintos de respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplo y preferiblemente: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,lV-dietilaminocarbonilo, W-etil- -metilaminocarbonilo, W-metil-N-r¡-propilaminocarbonilo, N-n-butil-N-metilaminocarbonilo y N- terc-butil-N-metilaminocarbonilo . Alquilo Ci-Cj-tio representa en el marco de la invención un grupo tio con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplo y preferiblemente: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y terc-butiltio . Alquil Ci-C4-sulfinilo representa en el marco de la invención un resto alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplo y preferiblemente: metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo y terc-butilsulfinilo . Alquil Ci-C4-sulfonilo representa en el marco de la invención un resto alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplo y preferiblemente: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y tercbutilsulfonilo . Cicloalquilo C3~C7 y cicloalquilo C3-C6 representan en el marco de la invención un grupo cicloalquilo monociclico saturado de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Un heterociclo de 4 a 7 miembros o de 4 a 6 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo monociclico saturado con un total de 4 a 7 ó 4 a 6 átomos de anillo que contiene un átomo de nitrógeno de anillo, está conectado a través de éste y puede contener un heteroátomo de anillo adicional del grupo de N, O y S. Se citan por ejemplo: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo y hexahidro-1, 4-diazepinilo. Se prefiere un heterociclo de 4 a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno de anillo, puede contener un heteroátomo de anillo adicional del grupo de N y 0. Se prefierem especialmente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo aromático mono- o eventualmente biciclico (compuesto heteroaromático ) de un total de 5 a 10 átomos de anillo, que contiene hasta tres heteroátomos de anillo del grupo de N, O y/o S y que está conectado a través de un átomo de carbono de anillo o eventualmente a través de un átomo de nitrógeno de anillo. Se citan por ejemplo: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo [3, 4-b] piridinilo. Se prefieren restos heteroarilicos mono- o eventualmente biciclicos de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Se prefieren especialmente restos heteroarilo monociclicos de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S como, por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo. Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor o cloro. Si los restos en los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que es especifique otra cosa, una o varias veces. En el marco de la presente invención, es válido que para todos los restos que aparecen varias veces su significado es independiente entre si. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente . Se prefieren en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 o fenilo, o representa cicloalquilo C3-C7, en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo y el resto fenilo hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , representa un grupo de fórmula - (CR5AR5B) m-, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4 o dos restos unidos al mismo átomo de carbono R5A y R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso en que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) R5¾ y/o R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)P-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CR5AR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o diferentes , representa un grupo de fórmula representa un grupo de fórmulas *-CRbAR - (CR AR B) q- o *-CR6AR6B-CR7AR7B-0- , en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo Ci-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5, y R7ft y R7B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4, en el que en el caso de que el grupo -CR7AR7B- aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil Ci-C4-amino y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , el agrupamiento -R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas en las que * significa el punto de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 o 0, E significa NH, N-CH3, 0 o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y trifluorometoxi , u significa el número 0, 1 ó 2, en el que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son igualmente preferidos en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, representa alquilo C1-C6 que puede estar sustituido una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OR10, NRnR12, -C(=0)-OR13 y -C (=0) -NR14R15, en el que (i) cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, (ii) fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , alcoxi Ci-C4-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4-carbonilo, monoalquil Ci-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, (iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre si en cada aparición individual hidrógeno, alquilo C1-C o cicloalquilo C3- C6, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi Ci-C4-carbonilo y cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, y/o (iv) R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo o alcoxi Ci-C4-carbonilo, o representa cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo, representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , representa un grupo de fórmula -CR5AR5B-, en la que R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4, representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4 y/o trifluorometilo, o significa un resto de fórmulas - C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18 , en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C 1-C4, R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - ( CH2 ) r - / en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5 y un grupo CH2 - del puente puede estar intercambiado por -0-, significa hidrógeno, flúor o alquilo C1-C4, significa hidrógeno, flúor, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 o un resto de fórmulas -OR20, -NR21R22, -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R21 y R22, asi comoR24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, R forman conjuntamente un grupo oxo R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)S-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -0-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, 0 y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-sulfonilo, dialquil Ci-C4-amino y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Se prefieren especialmente en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo I~ Q que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, o representa cicloalquilo C3-C6, en la que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C!-C4, hidroxi y/o amino Y el resto fenilo hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , representa fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distitna, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , representa un grupo de fórmula - (CR5¾R5B) m-, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o metilo o dos restos unidos al mismo átomo de carbono R5A y R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2) n- en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) R5¾ y/o R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)P-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CR5AR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, representa un grupo de fórmula representa un grupo de fórmula *-CR R -(CH2)q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R significa hidrogeno, alquilo Ci-C4, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C6 o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5, representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquio C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son igualmente especialmente preferidos en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o metilo, R1 representa alquilo (Ci-C6) que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -0R10, -C(=0)-OR13 y -C(=0)- NR14R15, en los que (i) cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, ( i) fenilo puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, aminocarbonilo, monoalquil Ci-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, y (iii) R10, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi C1-C4- carbonilo y cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, representa alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con hidroxicarbonilo o alcoxi Ci-C4-carbonilo, o representa cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y/o hidroxi, representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , representa un grupo de fórmula -CR R -, en la que R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o metilo, representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18' en la que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están combinados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2) r~ r en el que r. significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, significa hidrógeno, flúor o metilo, significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, R7B forman conjuntamente un grupo oxo RB están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2) s- en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, representa un grupo de fórmula , en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos respectivamente una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo Ci-C4, trifluorometilo, alcoxi Ci~ C4, trifluorometoxi , alquil Ci-C4-tio y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son particularmente preferidos en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I), en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo C1-C6 que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, representa alquenilo C2-C4 o cicloalquilo C3-C6, representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, representa -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R significa hidrogeno o metilo, R significa hidrogeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=0) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo 03-06 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, y Rfifi están conectados entre si" y forman conj·untamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, significa hidrógeno, flúor o metilo, significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, y R forman conjuntamente un grupo oxo y R están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - { H2 ) en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, o t 2 representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4 y R y R tienen los significados dados anteriormente, y R representa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , o naftilo, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son muy especialmente preferidos en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o CH, representa alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo, representa vinilo, alilo o ciclopropilo, representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, metilo y metoxi, representa -CH2-, representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=0) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, y R6B están conectados entre si y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo de fórmula significa hidrógeno, flúor o metilo, significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR24R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, metilo o etilo o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, yR7B forman conjuntamente un grupo oxo y R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)S, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, representa un grupo de fórmula y R3 representa fenilo que puede estar sustituido una o dos veces, de ' forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , o 1-naftilo, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Se prefieren muy especialmente también en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo Ci~C4, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilmetilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el anillo fenilo en los restos bencilo y 1- fenetilo citados puede estar sustituido con flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi , R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo y/o metoxi, L1 representa -CH2-, -CH2CH2- o -CH(CH3)-, L2 representa -CH2-, -CH(CH3)- o -C(CH3)2- y R3 representa fenilo que puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , o 1-naftilo, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las definiciones de restos dadas en particular en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de restos se sustituyen a voluntad, independientemente de las combinaciones de restos respectivas dadas, también por definiciones de restos de otras combinaciones. Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos citados. Es un objeto adicional de la invención un procedimiento para la preparación de compuestos según la invención de fórmula (I), caracterizado porque [A] se acopla un compuesto de fórmula (II) en la que A, L1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente, en un disolvente inerte con activación de la función ácido carboxilico con un compuesto de fórmula (III) R—L—NH2 (III), en la que L2 y R3 tienen los significados anteriormente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en la que A, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V) en la que L1, L2 y R3 tienen respectivamente los significados dados anteriormente y X representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, y los compuestos resultantes de fórmula (I) se transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) —» (I) son, por ejemplo, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter , hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1, 2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes como acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N, W-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP) . Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o mezclas de estos disolventes. Como agente de condensación para la formación de amida en la etapa de procedimiento (II) + (III) —» (I), son adecuados por ejemplo carbodiimidas como ?,?' -dietil- , ?,?'-dipropil-, N,N'-diisopropil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N- (3-dimetilaminoisopropil) -N'-etilcarbodiimida (EDC) , derivados de fosgeno como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) , compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 , 2-oxazolio o perclorato de 2- terc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1 , 2-dihidroquinolina, o cloroformiato de isobutilo, anhídrido del ácido propanofosfónico, éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro de bis- (2-oxo-3-oxazolidinil ) fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (PyBOP) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (TBTU) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' , N'-tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l- (2H) -piridil) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TPTU) , hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de 0-(lfí-6-clorobenzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TCTU) , eventualmente en combinación con coadyuvantes adicionales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o -hidroxisuccinimida (HOSu) , así como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas , por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina , N-metilpiperidina o N^N-diisopropiletilamina . Se prefiere usar EDC en combinación con HOBt o TBTU en combinación con N,N-diisopropiletilamina . La condensación (II) + (III) — (I) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -20°C a +60°C, preferiblemente de 0°C a +40°C. La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa) . En general, se trabaja a presión normal.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IV) + (V) ? (I) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metiletilpirrolidona (NMP) o piridina. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere usar acetonitrilo, acetona o dimetilformamida . Como bases para la etapa de procedimiento (IV) + (V) —> (I) son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio, hidruros alcalinos como hidruro de sodio o potasio, amiduros como amiduro de sodio, bis (trimetilsilil) amiduro de litio o potasio o diisopropilamiduro de litio, o aminas orgánicas como trietilamina, N-metilmorfolina, N- metilpiperidina, N,IV-diisopropiletilamina, piridina, 1,5- diazabiciclo [4/03/00] ???-5-eno (DBN) , 1, 8-diazabiciclo [5/04/00] undec-7- eno (DBU) o 1, 4-diazabiciclo [2/02/02] octano (DABCO®) . Se prefiere usar carbonato de potasio o cesio. La base se utiliza en este sentido en una cantidad de 1 a 5 mol, preferiblemente en una cantidad de 1 a 2,5 mol, referida a 1 mol de compuesto de fórmula (IV) . La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0°C a +100°C, preferiblemente de +20°C a +80°C. La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa) . En general, se trabaja a presión normal. Lá preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción de síntesis: Esquema de reacción 1 (IV) (V) Los compuestos de fórmula (II) en la que A representa N pueden obtenerse mediante alquilación inducida por bases de 5-aril-2, 4-dihidro-3fí- 1,2,4-triazol-3-onas de fórmula (IVa) hasta los compuestos W2-sust ituidos (Vlla) y posterior hidrólisis de éster (véase el esquema de reacción 2) : Esquema de reacción 2 (Ha) [Alk = Alquilo, Hal = Halógeno] . Los compuestos de fórmula (Vlla) pueden prepararse como alternativa también a partir de N- (alcoxicarbonil ) ariltioamidas de fórmula (IX) conocidas en la bibliografía [véase, por ejemplo M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 5_8_ (25) , 7022-7028 (1993) ; E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem.. ? (6), 962-965 (1976) ] mediante reacción con ésteres de hidrazino de fórmula (VIII) y posterior alquilación en N-4 de la triazolona (Xa) (esquema de reacción 3) : Esquema de reacción 3 calor x HCI (vm) (IX) (Xa) (Vlla) Los compuestos de fórmula (II) en la que A representa C-R4 son accesibles mediante la reacción de a-aminocetonas de fórmula (XI) con isocianatos de fórmula (XII) y posterior hidrólisis de éster (esquema de reacción 4) . Los compuestos de fórmula (XI) pueden sintetizarse a su vez de modo conocido en la bibliografía a partir de a-bromoce t ona s de fórmula (XIV) y aminoésteres de fórmula (XV) (esquema de reacción 5) : Esquema de reacción 4 (XI) Los compuestos de fórmula (IV) en la que A representa N pueden prepararse a partir de hidrazidas de ácido carboxilico de fórmula (XVI) mediante reacción con isocianatos de fórmula (XII) o carbamatos de nitrofenilo de fórmula (XVII) y posterior ciclación inducida por base de las hidrazincarboxamidas intermedias (XVIII) (esquema de reacción 6) : Esquema de reacción 6 0=C=N—R1 (??) (IVa) Los compuestos de fórmula (V) son accesibles, por ejemplo, mediante acilación de aminas de fórmula (III) con cloruros de ácido carboxilico de fórmula (XIX) (esquema de reacción 7 ) : (??) (XIX) (V) En una ' variante de procedimiento especial, puede obtenerse dado el caso también compuestos de fórmula (Vlla) o (Vllb) utilizando en el procedimient descrito en el esquema de reacción 2, 3, 4 ó 6, en lugar de R1, en primer lugar un grupo protector temporal (PG) como, por ejemplo, alilo o 4-metoxibencilo; después de su escisión hasta compuestos de fórmula (X) , pueden obtenerse compuestos de fórmula (VII) mediante la correspondiente N-alquilación (esquema de reacción 8) : Esquema de reacción 8 (vn) [ PG =grupo protector, por ejemplo, alilo o 4-metoxibencilo] . Pueden realizarse conversiones PG —> R1 análogas eventualmente también después de la etapa de los compuestos de fórmulas (lia), (Ilb) o (I) (esquema de reacción 9 ) : Esquema de reacción 9 (XXI) (XXII) (I) La introducción y escisión del grupo protector PG se realiza en este sentido según procedimientos habituales en la bibliografía [véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, iley, New York, 1999] . Así, se elimina el grupo alilo preferiblemente con ayuda de ácido fórmico en presencia del catalizador tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base amina como trietilamina . La escisión del grupo protector p-metoxibencilo se realiza preferiblemente con ayuda de ácidos fuertes como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, o por vía oxidativa, por ejemplo, mediante tratamiento con 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de amonio y cerio (IV) . La siguiente N-alquilación (X) ? (VII) o (XXII) ? (I) se lleva a cabo análogamente a la etapa de procedimiento descrita anteriormente (IV) + (V) ? (I). Como disolvente inerte, se tienen en consideración preferiblemente acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o mezclas de los mismos. Se usan como base preferiblemente hidruro de sodio o carbonato de potasio o cesio. Eventualmente , estas alquilaciones pueden llevarse a cabo ventajosamente con la adición de catalizadores como, por ejemlo, bromuro de litio, yoduro de sodio, bromuro de tetra-n-butilamonio o cloruro de benciltrietilamonio . Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperatura de 0°C a +150°C, preferiblemente de +20°C a +80°C.
Los compuestos de fórmulas (III), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) y (XIX) están diversamente disponibles comercialmente , son conocidos en la bibliografía o accesibles según procedimientos conocidos generales. Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para la prevención y/o el tratamiento de distintas enfermedades y estados patológicos en hombres y animales. En los compuestos según la invención, se trata de antagonistas potentes selectivos del receptor Vía, selectivos de V2 y particularmente duales de Vla/V2 que inhiben la actividad de la vasopresina in vitro e in vivo. Además, los compuestos según la invención actúan también como antagonistas en el receptor de oxitocina relacionado. Los compuestos según la invención son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En este contexto, se citan como indicaciones diana por ejemplo y preferiblemente: insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hipertonía arterial, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, shock, arteriesclerosis, arritmias auricular y ventricular, ataques transitorios e isquémicos, apoplejía, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, alteraciones de la circulación periférica, hipertonía pulmonar arterial, espasmos de arterias coronarias y arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas , formación de edema como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema causado por insuficiencia cardiaca, así como reestenosis como después de terapias de trombólisis, angioplastias percutáneas transluminales (PTA) , angioplastias coronarias transluminales (PTCA), transplantes de corazón y operaciones de derivación. En el sentido de la presente invención, el término insuficiencia cardiaca comprende también formas patológicas más específicas o relacionadas como insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatativa, defectos cardiacos congénitos, defectos de válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca en defectos de válvula cardiaca, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de válvula tricúspide, insuficiencia de válvula tricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defectos de válvula cardiaca combinados, inflamación de miocardio (miocarditis) , miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía tóxica por alcohol, enfermedades de depósito cardiacas, insuficiencia cardiaca diastólica, así como insuficiencia cardiaca sistólica . Además, son adecuados los compuestos según la invención para uso como diurético para el tratamiento de edemas y en alteraciones electrolíticas, particularmente en hiponatremia hipervolémica y euvolémica. Los compuestos según la invención son además adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad renal poliquística (PCKD) y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) . Además, los compuestos según la invención pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de cirrosis hepática, de ascitis, de diabetes mellitus y secuelas diabéticas como, por ejemplo, neuropatía y nefropatía, de fallo renal agudo y crónico, así como de insuficiencia renal crónica. Además, los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central como estados de fobia y depresiones, de glaucoma, asi como de cáncer, particularmente de tumores pulmonares . Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asmáticas, enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas (EPOC) , estados de dolor, hipertrofias prostéticas, incontinencia, inflamación de vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades de las cápsulas suprarrenales como, por ejemplo, feocromocitoma y apoplejía de las cápsulas suprarrenales, enfermedades del intestino como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y diarrea, o alteraciones de la menstruación como, por ejemplo, dismenorreas . Es objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades citadas anteriormente. Es objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades citadas anteriormente. Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención. Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en caso necesario en combinación con otros principios activos. Son objeto adicional de la presente invención fármacos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención, asi como uno o varios principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente citadas. Se citan como principios activos de combinación adecuados para ello, por ejemplo y preferiblemente: • nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asi como NO inhalado; • diuréticos, particularmente diuréticos de asa, asi como tiazidas y diuréticos similares a tiazida; • compuestos activos inotrópicos positivos como, por ejemplo, glicósidos cardiacos (digoxina) , agonistas beta-adrenérgicos y dopaminérgicos como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina y dobutamina; • compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (G Pc) y/o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, particularmente inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo, así como inhibidores de PDE 3 como amrinona y milrinona ; péptidos natriuréticos como, por ejemplo, "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida) , "péptido natriurético de tipo B" o "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida) , "péptido natriurético de tipo C" (CNP) , así como urodilatina; sensibilizadores de calcio como, por ejemplo y preferiblemente, levosimendano; activadores de guanilatociclasa independientes de NO y hemo, como particularmente los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510; estimulantes de guanilatociclasa independientes de NO pero dependientes de hemo, como particularmente los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451; inhibidores de la elastasa neutrófila humana (HNE) como, por ejemplo, sivelestat o DX-890 (reltrán) ; compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señal como, por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa, particularmente sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib; compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón como, por ejemplo y preferiblemente, etomoxir, dicloracetato, ranolazina o trimetazidina; agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas ; principios activos reductores de la presión sanguínea, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptor alfa, bloqueantes de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides e inhibidores de quinasa ro; y/o principios activos modificadores del metabolismo de grasas, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como, por ejemplo y preferiblemente, inhibidores de la síntesis de HMG-CoA-reductasa o escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma- y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteina (a) . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un diurético como, por ejemplo y preferiblemente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida , meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida , clortalidón, indapamida, metolazón, quinetazón, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno. Por agente de acción antitrombótica se entienden preferiblemente compuestos del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinoliticas. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos como, por ejemplo y preferiblemente, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de trombina como, por ejemplo y preferiblemente, ximelagatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa como, por ejemplo y preferiblemente, tirofibán o abciximab. En una realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor del factor Xa como, por ejemplo y preferiblemente, rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán, otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, LN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW) . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de vitamina K como, por ejemplo y preferiblemente, cumarina. Por agentes reductores de la presión sanguínea se entienden preferiblemente compuestos del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptor alfa, bloqueantes de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides , inhibidores de quinasa ro, asi como diuréticos . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de calcio como, por ejemplo y preferiblemente, nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y preferiblemente, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y preferiblemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de vasopeptidasa o inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) como, por ejemplo y preferiblemente, omapatrilat o AVE-7688. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de endotelina como, por ejemplo y preferiblemente, bosentano, darusentano, ambrisentano o sitaxsentano . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de renina como, por ejemplo y preferiblemente, aliskireno, SPP-600 o SPP-800. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un bloqueante de receptor alfa-1 como, por ejemplo y preferiblemente, prazosina. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un bloqueante de receptor beta como, por ejemplo y preferiblemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol , nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de receptor de mineralocorticoides como, por ejemplo y preferiblemente, espironolactona, eplerenona, canrenona o canrenoato de potasio. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de quinasa ro como, por ejemplo y preferiblemente, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049. Por agentes modificadores del metabolismo de grasas se entienden preferiblemente compuestos del grupo de inhibidores de CETP, agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de HMG-CoA-reductasa o escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa, así como antagonistas de lipoproteína (a) . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de CETP como, por ejemplo y preferiblemente, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 o vacuna de CETP (Avant) . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de receptor tiroideo como, por ejemplo y preferiblemente, D-tiroxina, 3 , 5 , 3 ' -triyodotironina (T3) , CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214). En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa de la clase de estatinas como, por ejemplo y preferiblemente, lovastatina, simvastatina , pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina , cerivastatina o pitavastatina . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno como, por ejemplo y preferiblemente, BMS-188494 o TAK-475. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de ACAT como, por ejemplo y preferiblemente, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo y preferiblemente, implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de PPAR-gamma como, por ejemplo y preferiblemente, pioglitazona o rosiglitazona . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de PPAR-delta como, por ejemplo y preferiblemente, G -501516 o BAY 68-5042. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, por ejemplo y preferiblemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida . En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de lipasa como, por ejemplo y preferiblemente, orlistat. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares como, por ejemplo y preferiblemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares como, por ejemplo y preferiblemente, inhibidores de ASBT (= IBAT) como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635. En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de lipoproteina (a) como, por ejemplo y preferiblemente, gemcabeno de calcio (CI-1027) o ácido nicotinico . Son objeto adicional de la presente invención fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, asi como su uso con los fines anteriormente citados . Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de modo conocido como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular . Para estos modos de administración, pueden administrarse los compuestos según la invención en formas de administración adecuadas . Para administración oral, son adecuadas las formas de administración funcionales según el estado de la técnica que dispensan de forma rápida y/o modificada los compuestos según la invención, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos gastrorresistentes o retardantes de la disolución o insolubles que controlan la liberación del compuesto según la invención) , comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en la cavidad bucal, peliculas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones. La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de resorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardiaca , intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea , percutánea o intraperitoneal ) . Para la administración parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las demás vías de administración son adecuadas, por ejemplo, las presentaciones farmacéuticas de inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores ) , gotas, disoluciones o pulverizadores nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas) , suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos para esparcir, implantes o prótesis endovasculares. Se prefieren la administración oral o parenteral, particularmente la administración oral e intravenosa. Los compuestos según la invención pueden convertirse en las formas de administración citadas. Esto puede efectuarse de modo en si conocido mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre estos coadyuvantes, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol) , disolventes (por ejemplo polietileglicoles líquidos) , emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán) , aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona)', polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina) , estabilizantes (por ejemplo antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/u olor. En general, se ha mostrado ventajoso administrar en la administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la dosificación asciende a aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente a aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y de forma muy especialmente preferida a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparado y el punto o intervalo temporal en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable repartir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no está limitada a los ejemplos. Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique otra cosa, porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen . A. E emplos Abreviaturas : Alk alquilo Boc terc-butoxicarbonilo CI ionización química (en EM) DCI ionización química directa (en EM) DME 1, 2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d. t. del teórico (en rendimiento) EDC ?'- ( 3-dimetilaminopropil ) -N- etilcarbodiimida (clorhidrato) AcOEt acetato de etilo eq. equivalente ( s ) ESI ionización por electropulverización (en EM) FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonilo CG/EM cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas sat. saturado h hora(s) Hal halógeno HOBt hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión, alta resolución conc. concentrado CL/EM cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas LDA diisopropilamiduro de litio LiHMDS hexametildisilazano de litio min minuto (s) EM espectrometría de masas RMN espectrometría de resonancia nuclear PG grupo protector rae racémico/racemato Fr factor de retención (en cromatografía de capa fina sobre gel de sílice) TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC) TBTU tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1- il) -?,?,?' ,N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano TMOF ortoformiato de trimetilo UV espectrometría ultravioleta v/v relación volumen a volumen (de una disolución) Procedimientos de CL/EM, HPLC y CG/EM: Procedimiento 1 (HPLC) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µp?; eluyente A: 5 mi de HC104 (al 70%) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B —> 0,5 min 2% de B —» 4,5 min 90% de B ? 9 min 90% de B ? 9,2 min 2% de B - 10 min 2% de B; flujo: 0,75 mi /min; temperatura de columna: 30°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 2 (HPLC) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µ??; eluyente A: 5 ml de HC104 (al 70%) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B —» 0,5 min 2% de B — 4,5 min 90% de B —» 6,5 min 90% de B ? 6,7 min 2% de B —» 7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 3 (CL/EM) : Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A -> 0,2 min 100% de A ? 2,9 min 30% de A ? 3,1 min 10% de A ? 5,5 min 10% de A; estufa: 50°C; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 4 (CL/EM) : tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ? 2,5 min 30% de A ? 3,0 min 5% de A ? 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min —» 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 5 (CL/EM) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A : 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A —> 2,5 min 30% de A ? 3,0 min 5% de A —» 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min —> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 mi /min; estufa: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 6 (CL/EM) : Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, acoplamiento de dos columnas, automuestreador : HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µ?t?; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A ? 0,2 min 95% de A ? 1,8 min 25% de A ? 1,9 min 10% de A ? 2,0 min 5% de A ? 3,2 min 5% de A ? 3,21 min 100% de A ? 3,35 min 100% de A; estufa: 40°C; flujo: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 7 (CL/EM) : tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ? 2,5 min 30% de A —» 3,0 min 5% de A ? 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min — 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 8 (CL/EM) : tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ? 2,5 min 30% de A ? 3,0 min 5% de A —» 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ? 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 9 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806; columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µ?t?, 250 mm x 30 mm; eluyente: A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 30% de B, 3 min 30% de B, 31 min 95% de B, 44 min 95% de B, 44,01 min 30% de B, 45 min 30% de B; flujo: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm. Procedimiento 10 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806; columna: Grom-Sil 120 0DS-4HE 10 µp?, 250 mm x 20 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 10% de B, 5 min 10% de B, 30 min 95% de B, 34 min 95% de B, 34,01 min 10% de B, 38 min 10% de B; flujo: 25 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm. Procedimiento 11 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806; columna: Grom-Sil 120 0DS-4HE 10 µ?t?, 250 mm x 20 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 10% de B, 3 min 10% de B, 30 min 95% de B, 42 min 95% de B, 42,01 min 10% de B, 45 min 10% de B; flujo: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm. Procedimiento 12 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806; columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µp?, 250 mm x 40 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 10% de B, 3 min 10% de B, 27 min 98% de B, 34 min 98% de B, 38 min 10% de B; flujo: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 214 nm. Procedimiento 13 (HPLC preparativa) : instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806; columna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 5 µ?t?; eluyente A = acetonitrilo, B = agua + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de A, 2,00 min 10% de A, 6,00 min 90% de A, 7,00 min 90% de A, 7,10 min 10% de A, 8 min 10% de A; tiempo de recorrido: aproximadamente 10 min por separación; flujo: 25 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 220 nm. Procedimiento 14 (HPLC preparativa quiral) : fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli- (N-metacriloil-L-leucin- erc-butilamida) ; columna: 680 mm x 40 mm; agente de elución: iso-hexano/acetato de etilo 01:01 (v/v) ; flujo: 50 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mismo agente de elución; flujo: 2 ml/min.
Procedimiento 15 (HPLC preparativa quiral) : fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli-N-metacriloil-L-leucindiciclopropilmetilamida ) ; columna: 250 mm x 30 mm; agente de elución: iso-hexano/acetato de etilo 03:07 (v/v) ; flujo: 25 ml/min; temperatura: 24°C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4 , 6 mm; mismo agente de elución; flujo: 2 ml/min. Procedimiento 16 (HPLC preparativa quiral) : fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli- ( N-metacriloil-D-valin-3-pentilamida) ; columna: 250 mm x 20 mm; agente de elución: iso-hexano/acetato de etilo 01:03 (v/v); flujo: 25 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mismo agente de elución; flujo: 2 ml/min . Procedimiento 17 (CL/EM) : instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -2 min 65% de A —» 4,5 min 5% de A ? 6 min 5% de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 40°C; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 18 (CL/EM): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ, 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ? 2,5 min 30% de A ? 3,0 min 5% de A — 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min —» 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 mi /min; estufa: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 19 (CL/EM) : tipo de aparato de EM: aters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ? 2 min 65% de A —> 4,5 min 5% de A ? 6 min 5% de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 40°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 20 (HPLC preparativa): columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µp?, 250 mm x 30 mm; eluyente A: 0,1% de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; flujo: 50 ml/min; programa: 0-3 min 10% de B, 3-27 min de gradiente hasta 95% de B; 27-34 min 95% de B; 34,01-38 min 10% de B. Procedimiento 21 (CG/EM) : instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µp? x 0,33 µ??; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min ? 310°C (mantener 3 min) . Procedimiento 22 (CL/EM) : tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, gradiente: 0,0 min 90% de A — 0,1 min 90% de A ? 3,0 min 5 % de A —> 4,0 min 5 % de A — 4,01 min 90% de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 23 (CL/EM) : instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A —> 0,1 min 90% de A ? 3,0 min 5 % de A — 4,0 min 5% de A ? 4,1 min 90% de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 208-400 nm . Procedimiento 24 (CL/EM) : instrumento de EM : Micromass TOF (LCT) ; instrumento de HPLC: Waters 2690 ; automuestreador : Waters 2700; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µp?; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A ? 0,2 min 95% de A ? 1,8 min 25% de A ? 1,9 min 10% de A ? 2,0 min 5% de A ? 3,2 min 5% de A ? 3,21 min 100% de A ? 3,35 min 100% de A; estufa: 40°C; flujo: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Compuestos de partida e intermedios : Ejemplo 1A 2- [3- ( rifluorometil) fenil] propan-2-amina Se agitan 14,0 g (56,8 mmol) de cloruro de cerio (III) anhidro en atmósfera de argón en 60 mi de tetrahidrofurano durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a -50°C, se añaden gota a gota lentamente a esta temperatura 35,5 mi de una disolución de metil-litio 1,6 M en dietiléter y se deja agitar posteriormente durante 30 min a -50°C. Luego, se añaden gota a gota a -50°C 3,24 g (18,9 mmol) de 3-trifluorometilbenzonitrilo, disueltos en 30 mi de tetrahidrofurano, se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita posteriormente durante una noche. Para el procesamiento, se añaden 20 mi de una disolución acuosa de amoniaco al 25%, se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentra a vacio el eluido. Se recoge el residuo con acetato de etilo y se extrae dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Se ajustan las fases acuosas combinadas a pH 12 con lejía de sosa 1 N y se extraen dos veces con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y eliminar el disolvente a vacio, permanecen 3,41 g (98% d. t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,44 min 1H-RMN (400 MHz , D SO-d6) : d = 1,39 (s, 6H) , 2,01 (s a , 2H) , 7,48 - 7,56 (m, 2H) , 7,78 - 7,85 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H) . Ejemplo 2A 2- ( 4-Clorobenzoil ) -N-ciclopropilhidrazincarboxamida Se disponen en atmósfera de argón 4,00 g (23,4 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 50 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota a 50°C 1,95 g (23,4 mmol) de ciclopropilisocianato disueltos en 50 mi de tetrahidrofurano, y se vuelve a agitar la mezcla durante una noche a 50°C. Se concentra el disolvente a vacio, se añade al residuo dietiléter y se aisla y purifica el sólido formado mediante filtración y lavado posterior con dietiléter. Se obtienen asi 5,92 g (aprox.. 100% d. t.) del compuesto final.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,69 min EM [Cipos]: m/z = 371 (M+NH4)+, 354 (M+H) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 33 - 0,46 (m, 2H) , 0,51 - ,65 (m, 2H) , 2, 44 - 2,52 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,55, 7,57 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,88, 7,90 (parte BB' de un sistema ??'??', 2H) , 10,16 (s, 1H) . De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos: Ejemplo 8A 2- ( 3-Clorbenzoil ) -N-ciclopropilhidrazincarboxamida Se disponen en atmósfera de argón 430 mg (2,52 mmol) de hidrazida del ácido 3-clorobenzoico en 6 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota 209 mg (2,52 mmol) de ciclopropilisocianato, disueltos en tetrahidrofurano, y se deja seguir agitando durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica mediante mezcla con agitación del residuo con dietiléter, filtración, lavado posterior con dietiléter y secado a vacio. Se obtienen asi 514 mg (80% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,41 min 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 34 - 0, 46 (m, 2H) , 0,51 -0,65 (m, 2H), 2,44 - 2,56 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,64 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) . De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos: 2- (2-Clorobenzoil) -AJ-ciclopropilhidrazincarboxamida Se disponen en atmósfera de argón 10,0 g (58,6 mmol) de hidrazida del ácido 2-clorobenzoico en 50 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota a 50°C 4,87 g (58,6 mmol) de ciclopropilisocianato, disueltos en 50 mi de tetrahidrofurano, y se sigue agitando la mezcla durante una noche a 50°C. Se filtra el sedimento obtenido después de enfriar a temperatura ambiente y se lava posteriormente con dietiléter. Se obtienen asi 13,9 g (93% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,01 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,33 - 0, 45 (m, 2H) , 0,53 -0,67 (m, 2H) , 2,45 - 2, 53 (m, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 7,39 - 7,55 (m, 4H) , 8,00 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) . De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos: N-Ciclopropil-2- (2-metoxibenzoil) hidrazincarboxamida Se añaden gota a gota 250 mg (3,01 mmol) de ciclopropilisocianato disueltos en 3 mi de THF a 500 mg (3,01 mmol) de hidrazida del ácido 2-metoxibenzoico disueltos en 7 mi de THF, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se separa por filtración el sedimento formado, se lava con dietiléter y se seca a vacio. Se obtienen asi 709 mg (94% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,27 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 32 - 0, 45 (m, 2H) , 0,53 -0,66 (m, 2H) , 2,45 - 2,53 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 7,05 (t, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,50 (ddd, 1H) , 6,49 (s a, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7,99 (d, 1H), 9,62 (d, 1H) . Se obtienen análogamente: Ejemplo 15A -Etil-2- (4-metoxibenzoil ) hidrazincarboxamida CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,14 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,00 (t, 3H) , 3,05 (de, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,43 (s a, 1H) , 7, 00, 7, 02 (parte 7AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,73 (s, 1H) , 7,86, 7,88 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 9,94 (s, 1H) . Ejemplo 16A 2- (2-Clorobenzoil) -N- (4-metoxifenilmetil) hidrazincarboxamida Se disponen 2,50 g (14,7 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico a temperatura ambiente en 30 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota continuamente con agitación a esta suspensión 2,50 g (15,3 mmol) de 4-metoxifenilmetilisocianato disueltos en 6 mi de tetrahidrofurano . Se deja seguir agitando la mezcla durante 6 h a temperatura ambiente y después reposar durante aproximadamente 65 h. Se incorporan después con agitación 50 mi de dietiléter, se enfria el recipiente de reacción en un baño de hielo/agua, se separa el sedimento por filtración, se lava posteriormente con dietiléter frió y se seca a vacio. Se obtienen asi 4,80 g (98% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,87 min ""¦H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,72 (s, 3H) , 4,17 (d, 2H) , 6, 85, 6, 87 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,03 (t a, 1H), 7,18, 7,20 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7,56, 7,58 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 90, 7, 93 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7,96 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) .
Ejemplo 17A 2- ( 4-Clorobenzoil ) -N- ( 3-fluorofenilmetil ) hidrazincarboxami Se disponen 553 mg (3,24 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico a temperatura ambiente en 10 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota continuamente con agitación a esta suspensión 500 mg (3,31 mmol) de 3-fluorofenilmetilisocianato disueltos en 5 mi de tetrahidrofurano . Se deja seguir agitando la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se mezcla la mezcla de reacción con 50 mi de dietiléter, se extrae el sedimento mediante filtración, se lava posteriormente con dietiléter y se seca a vacio Se obtienen asi 965 mg (92% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,00 min 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 4,26 (d, 2H) , 6,98 - 7,12 (m, 3H) , 7,20 (s a, 1H) , 7,34 (c, 1H) , 7, 56, 7,58 (parte A7A1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,91, 7,94 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 8,08 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H) .
Se obtienen de modo análogo a los tres ejemplos citados anteriormente : Ejemplo 32A 2- (3-Bromobenzoil) -N-isobutilhidrazincarboxamida Se disponen 5,00 g (23,3 mmol) de hidrazida del ácido 3- bromobenzoico a temperatura ambiente en 50 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota continuamente a esta suspensión con agitación 2,70 g (27,2 mmol) de isobutilisocianato disueltos en 10 mi de tetrahidrofurano . Se deja seguir agitando la mezcla en primer lugar a temperatura ambiente y después reposar durante una noche. Se separa por filtración el sedimento formado después de la adición de 100 mi de dietiléter, y se lava posteriormente con dietiléter. Se obtiene asi una primera cantidad de 1,42 g (19% d. t.) del compuesto final. Se concentran las aguas madre, se suspende de nuevo el residuo en dietiléter y se filtra. Después de lavar con dietiléter y secar a vacio, permanecen 5,62 g adicionales (77% d. t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,78 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,83 (d, 6H) , 2,85 (t, 2H) , 6,56 (t a, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H) .
Ejemplo 33A 2- (2-Fenilbenzoil) -N-isobutilhidrazincarboxamida Se dispone 1,00 g (4,71 mmol) de hidrazida del ácido 2-fenilbenzoico a temperatura ambiente en 10 mi de tetrahidrofurano . Se añaden gota a gota continuamente con agitación 0,51 g (5,15 mmol) de isobutilisocianato disueltos en 2 mi de tetrahidrofurano . Se deja seguir agitando la mezcla en primer lugar a temperatura ambiente y después reposar durante una noche. La adición de un volumen igual de dietiléter y de 10 mi de ciclohexano conduce a la separación de una pequeña cantidad de un sólido, que se separa por filtración y se desecha. La concentración del filtrado proporciona 1,53 g (aprox.. 100% d. t.) de un producto ligeramente húmedo de THF, que se sigue usando como tal. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,1 min. Ejemplo 34A 2- ( 4-Clorobenzoil ) -N-metilhidrazincarboxamida Se añaden consecutivamente 575 mg (2,93 mmol) de carbamato de 4-nitrofenilmetilo, asi como 417 mg (3,22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, a 500 mg (2,93 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 15 mi de diclorometano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra, se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] y se obtienen asi 410 mg (61% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,24 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,57 (d, 3H) , 6,45 (d a, 1H) , 7, 56, 7, 58 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7,89 (s a, 1H) , 7,89, 7,91 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 10,19 (s, 1H) . Ejemplo 35A N-Metil-2- (4-metilbenzoil ) hidrazincarboxamida Se añaden 653 mg (3,33 mmol) de carbamato de 4-nitrofenilmetilo y 473 mg (3,22 mmol) de N, N-diisopropiletilamina a 500 mg (3,33 mmol) de hidrazida del ácido 4-metilbenzoico en 15 mi de diclorometano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae el sedimento formado mediante filtración, se lava con dietiléter y se seca a vacio. Se obtienen asi 602 mg (87% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 0,94 min. Ejemplo 36A 5- (4-Clorofenil) -4-ciclopropil-2 , 4-dihidro-3fí-l , 2 , 4-triazol-3-ona Se calientan a reflujo 14,65 g (57,7 mmol) de 2-(4-clorobenzoil ) -N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 2A en 60 mi de lejía de sosa 2 N durante una noche. Después de enfriar, se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se mezcla agitando el residuo con diclorometano, se separa por filtración el sedimento formado, se lava posteriormente con diclorometano y se seca a vacío. Se obtienen así 10,9 g (69% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,57 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 50 - 0, 62 (m, 2H) , 0,79 -0,93 (m, 2H) , 3,10 (dddd, 1H) , 7, 57, 7, 59 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,79, 7,81 (parte BB 1 de un sistema ??'??' , 2H) , 11, 85 (s, 1H) . Ejemplo 37A 4-Ciclopropil-5- ( 2-fluorofenil ) -2, 4-dihidro-3H-l, 2, -triazol-3-ona Se calientan a reflujo 0,89 g (3,75 mmol) de 2- (2- fluorobenzoil ) -N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 3A en 3,75 mi de lejía de sosa 2 N durante aproximadamente 45 h. Para la terminación de la reacción, se añaden posteriormente además 5 mi de lejía de sosa 6 N y se calienta otra vez a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N con agitación y se extrae la mezcla de reacción tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen así 0,74 g (73% d.t.) del compuesto final, que se vuelve a hacer reaccionar sin purificación adicional . CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,66 min. Ejemplo 38A 4-Ciclopropil-5- (2, 4-difluorofenil) -2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4- triazol-3-ona Se calienta a reflujo 1,00 g (3,92 mmol) de N- ciclopropil-2- (2, 4-difluorobenzoil) hidrazincarboxamida del ejemplo 5A en 4 mi de lejía de sosa 4 N durante 28 h. Después de enfriar, se acidifica aproximadamente a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran y se seca el residuo a vacío. Se obtienen así 0,415 g (31% d.t.) del compuesto final, que se vuelve a hacer reaccionar como tal. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,38 min. Ejemplo 39A 5- (2-Clorofenil) -4-ciclopropil-2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona Se calientan a reflujo 7,00 g (27,6 mmol) de 2- (2-clorobenzoil ) -N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 10A en 30 mi de lejía de sosa 3 N durante aproximadamente 60 h (controles de reacción mediante analítica CL/EM) . Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se obtienen así 3,32 g (48% d.t.) del compuesto final CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,38 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 49 - 0, 56 (m, 2H) , 0,60 -0,67 (m, 2H), 2,80 (dddd, 1H) , 7, 46 - 7, 67 (m, 4H) , 11,86 (s a, 1H) . Se obtienen de modo análogo: ión adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] : 5- (4-Clorofenil) -4- (2-metoxietil) -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4- triazol-3-ona Se calientan a reflujo 1,28 g (4,71 mmol) de 2- (4- clorobenzoil) -W- (2-metoxietil) hidrazincarboxamida del ejemplo 13A en 10 mi de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se acidifica con enfriamiento con ácido clorhídrico 1 N aproximadamente a pH 2,5, se separa por filtración el sedimento formado y se seca a vacío. Se obtienen así 1,09 g (92% d.t.) del compuesto final, que se hace reaccionar sin purificación adicional. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,53 min 1H-RMN (400 Hz, D SO-d6) : d = 3,11 (s, 3H) , 3,45 (t, 2H) , 3,83 (t, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 70, 7, 72 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 11,98 (s, 1H) . Se obtienen análogamente: modo análogo, se obtienen después de la purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]: 4-Ciclopropil-5- (2-metoxifenil) -2, 4-dihidro-3H-l , 2, 4-triazol- 3-ona Se calientan a reflujo 700 mg (2,81 mmol) de N-ciclopropil-2- (2-metoxibenzoil) hidrazincarboxamida del ejemplo 14A en 10 mi de lejía de sosa 3 N durante una noche Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico diluido a pH 5-6, se concentra la mezcla y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12] . Se obtienen así 240 mg (37% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,49 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0, 37 - 0, 50 (m, 2H) , 0,53 -0,67 (m, 2H) , 2,76 (dddd, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 7,05 (t, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,53 (ddd, 1H) , aprox. 11,5 - 12 (ancho, 1H) . Ejemplo 64A 5- (4-Clorofenil) -4-metil-2, -dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona Se calientan a reflujo 400 mg (1,78 mmol) de 2-(4-clorobenzoil ) -N-metilhidrazincarboxamida del ejemplo 34A en 7 mi de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se ajusta a pH aprox. 11 con disolución acuosa de ácido cítrico, se separa por filtración el sedimento formado, se lava con agua y se seca a vacio. Se obtienen asi 350 mg (95% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,39 min 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 3,24 (s, 3H) , 7,59, 7,61 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,71, 7,73 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 11,96 (s, 1H) . Se obtienen análogamente: Ejemplo 68A Ester etílico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo- 4, 5-dihidro-ltf-l, 2, 4-triazol-l-il] acético Se añaden 586 mg (4,24 mmol) de carbonato de potasio a 500 mg (2,12 mmol) de 5- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-2 , 4- dihidro-3H-l, 2, -triazol-3-ona del ejemplo 36A y 260 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético en 10 mi de acetonitrilo, y se calienta a reflujo con agitación la mezcla durante 2 horas. Se concentra después, se extrae el residuo recogido en agua con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Después de purificar mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), se obtienen 448 mg (66% d.t.) del compuesto final. EM [Cipos]: m/z = 339 (M+NH4)+, 322 (M+H)+ XH-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 0,50 - 0,64 (m, 2H) , 0,83 -0,97 (m, 2H) , 1,21 (t, 3H) , 3,21 (dddd, 1H) , 4,15 (c, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 7,59, 7,61 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) . Ejemplo 69A Ester etílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4- ( 2-metoxietil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-ltf-l , 2, 4-triazol-l-il] acético Se añaden 527 mg (4,30 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 1,09 g (4,30 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4- (2-metoxietil) -2, 4-dihidro-3#-l, 2, 4-triazol-3-ona del ejemplo 49A y 1,19 g (8,59 mmol) de carbonato de potasio en 20 mi de acetonitrilo, y se calienta a reflujo la mezcla con agitación durante 3 horas. Después de purificar el producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] , se obtienen 810 mg (42% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,16 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,21 (t, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 3,47 (t, 2H), 3,89 (t, 2H) , 4,16 (c, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 7,60, 7,63 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 72, 7, 74 (parte BB' de un sistema ??'??', 2H) . De modo análogo, se obtienen después de purificación mediante HPLC preparativa [procedimiento obtienen de modo análogo después de purificación mediante HPLC preparativa [procedimiento 12] : N° Estructura Tr de ejemplo CL/EM [procedimiento] Ester etílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4- (4-metoxifenilmetil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l, 2,4-triazol-l- il] acético Se añaden 2,54 g (18,4 mmol) de carbonato de potasio a 2,90 g (9,18 mmol) de 5- ( -clorofenil ) -4- ( 4-metoxifenilmetil ) -2 , 4-dihidro-3.fi-1 , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 55A y 1,13 g (9,18 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético en 60 mi de acetonitrilo, y se calienta a reflujo con agitación durante una noche. Se concentra después, se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Mediante la concentración de las fases orgánicas combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio, se obtienen 3,58 g (97% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,54 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,22 (t, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 4,18 (c, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 6, 83, 6, 85 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 6, 97, 6,99 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,55 (centro de un sistema ??'??', 4H) . Se obtienen análogamente: N° Estructura de H-RM ejemplo CL/EM (400 MHz , DMSO-d6) [procedí miento] 79A Tr = 3,51 d = 0,81 (d, 6H), min [3] 1,20 (t, 3H), 1,80 - 1,95 (m, 1H) , 3,71 (d, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) . 20 25 ión adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 12] : Ejemplo 84A Ester metílico del ácido [4-isobutil-5-oxo-3- (3-tienil) -4, 5-dihidro-lH-1, 2,4-triazol-l-il] acético CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,06 min. Ejemplo 85A Ester etílico del ácido rac-2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-???-4, 5-dihidro-llí-l , 2, 4-triazol-l-il] propiónico Se añaden 384 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico y 1,38 g (4,24 mmol) de carbonato de cesio a 500 mg (2,12 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 36A en 5 mi de acetonitrilo, y se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 85°C. Se concentra después a vacio, se reparte el residuo entre agua y diclorometano, se seca la fase ogánica separada sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Después de purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1), se obtienen 729 mg (97% d.t.) del compuesto final. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,47 min EM [Cipos]: m/z = 353 (M+NH4)+, 336 (M+H) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 49 - 0, 65 (m, 2H) , 0,84 - 0,96 (m, 2H), 1,16 (t, 3H) , 1,56 (d, 3H) , 3,21 (dddd, 1H) , 4,12 (c, 2H) , 4,94 (c, 1H) , 7,59, 7,61 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB ' de un sistema AA'BB' , 2H) . Se obtienen análogamente después de purificación adicional mediante HPLC preparativa: Ejemplo 86A Ester etílico del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -2-metilpropiónico HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,75 min EM [Cipos]: m/z = 367 (M+NH4)+, 350 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,48 - 0,61 (m, 2H) , 0,82 -0,96 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 3,17 (dddd, 1H) , 4,12 (c, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,81, 7,84 (parte BB' de un sistema ??'??', 2H) . Ejemplo 87A Ester etílico del ácido 3- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, -triazol-l-il] propiónico Se añaden 290 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido 3-cloropropiónico y 586 mg (4,24 mmol) de carbonato de potasio a 500 mg (2,12 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona del ejemplo 36A en 5 mi de acetonitrilo, y se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 85°C. Se añaden 1,38 g (4,24 mmol) de carbonato de cesio y una punta de espátula de yoduro de potasio y se agita durante 4 h adicionales a 85°C. Se concentra después a vacío, se reparte el residuo entre agua y diclorometano, se seca la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Después de purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), se obtienen 580 mg (80% d.t.) del compuesto final. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,18 min EM [ESIpos] : m/z = 336 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 50 - 0, 63 (m, 2H) , 0,81 - 0,95 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) , 3,15 (dddd, 1H) , 2,72 (t, 2H) , 3,96 (t, 2H), 4,05 (c, 2H) , 7, 58, 7,60 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 78, 7, 80 (parte BB 1 de un sistema AA ' BB ' , 2H) . Ejemplo 88A Ácido [3-(4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-1,2, -triazol-l-il] acético Procedimiento A: Se disponen 4,84 g (15,0 mmol) de éster etílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo- , 5-dihidro-líí-l, 2, 4-triazol-l-il ] acético del ejemplo 69A en 12 mi de metanol y se agitan con 4 mi de lejía de potasa al 20% durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra y se ajusta aproximadamente a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava con agua y diclorometano y se seca a continuación a vacío. Se obtienen así 4,06 g (95% d.t.) del compuesto final.
EM [ESIpos] : m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg] : m/z = 292 ( -H) ~ 1H-RMN (400 Hz , DMS0-d6) : d = 0, 50 - 0,64 (m, 2H) , 0,82 -0,97 (m, 2H) , 3,20 (dddd, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 7,58, 7,61 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB ' de un sistema AA'BB' , 2H) . Procedimiento B: Se añaden 364 mg (2,97 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 700 mg (2,97 mmol) de 5- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 49A y 821 mg (5,94 mmol) de carbonato de potasio en 14,6 mi de acetonitrilo, y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante 3 horas. Se concentra después, se recoge en 10 mi de metanol, se añade 1 mi de lejía de potasa al 20% y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se diluye la mezcla de reacción con agua, se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico 2 N y después se extrae cinco veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen así 684 mg (79% d.t.) del compuesto final. Se obtienen análogamente al ejemplo 88A / procedimiento A: N° Es ructura Tr de 1H-RMN ejemplo CL/EM (400 MHz, DMSO-d6) [procedí -miento] Ácido [ 4-ciclopropil-3- ( 2-metoxifenil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH- 1,2, 4-triazol-l-il] acético Se disponen 140 mg (0,44 mmol) de éster etílico del ácido [ -ciclopropil-3- (2-metoxifenil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-l.fí-l , 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 72A en 0,3 mi de metanol y se agita con 0,12 mi de lejía de potasa al 20% durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra después y se ajusta aproximadamente a pH 1 con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava con dietiléter y se seca a continuación a vacío. Se obtienen así 81 mg (63% d.t.) del compuesto final. HPLC [procedimiento 1]: Tr = 3,61 min EM [ESIpos] : m/z = 290 (M+H)+; [ESIneg] : m/: ^-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,38 - 0,51 (m, 2H (m, 2H), 2,86 (dddd, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,46 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H) 1H) . Ejemplo 96A Ácido [3- (4-clorofenil) -4- ( 4-metoxifenilmetil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1 , 2,4-triazol-l-il] acético disponen 3,58 g (8,91 mmol) de éster etílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4- ( 4-metoxifenilmetil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-ltf-1, 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 78A en 40 mi de metanol y se agita con 4 mi de lejía de sosa al 20% durante una noche a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico 1 N y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 12] . Así se obtienen2,71 g (81% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5] : Tr = 1,94 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H), 6,83, 6,85 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 6,98, 7,00 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,56 (centro de un sistema AA ' BB ' , 4H) , 13,19 (s a, 1H) . Se obtienen análogamente: o t enen an logamente al e emplo 88A procedimi B: Ejemplo 104A Ácido [3- ( 3-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1,2,4-triazol-l-il] acético CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,92 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 52 - 0,66 (m, 2H) , 0,82 0,97 (m, 2H), 3,25 (dddd, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,62 (d a, 1H) 7,77 (d, 1H) , 7,83 (s a, 1H) , 13,17 (s a, 1H) . Ejemplo 105A Ácido rac-2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro lH-l,2,4-triazol-l-il] propiónico Se disponen 630 mg (1,88 mmol) de éster etílico del ácido rac-2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-1, 2, 4-triazol-l-il] propiónico del ejemplo 85A en 8 mi de metanol, se mezclan con 4 mi de lejía de potasa al 20% y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol a vacío, se acidifica el residuo acuoso con ácido clorhídrico 2 N, se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se obtienen así 463 mg (80% d.t.) del compuesto final. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,96 min EM [ESIpos] : m/z = 307 {M+H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0, 47 - 0, 68 (m, 2H) , 0,82 -0,97 (m, 2H) , 1,54 (d, 3H) , 3,20 (dddd, 1H) , 4,83 (c, 1H) , 7, 58, 7, 60 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema ??'??', 2H) , 13,02 (s, 1H) . Se obtienen análogamente: Ejemplo 106A Ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il] -2-metilpropiónico HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,17 min EM [ESIpos] : m/z = 322 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d = 0,48 - 0,61 (m, 2H) , 0,81 -0,95 (m, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 3,17 (dddd, 1H) , 7,58, 7,60 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 80, 7, 83 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 12,88 (s, 1H) . Ejemplo 107A Ácido 3- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il] propiónico Se disponen 560 mg (1,67 mmol) de éster etílico del ácido 3- [ 3- ( -clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l , 2,4-triazol-l-il] propiónico del ejemplo 87A en 1,5 mi de metanol, se mezclan con 0,5 mi de lejía de potasa al 20% y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el metanol a vacío, se acidifica el residuo acuoso a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N y se aisla el sedimento obtenido mediante filtración. Se obtienen así 439 mg (73% d. t.) del compuesto final . HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,81 min E [ESIpos] : m/z = 308 (M+H)+ 1H-RMN (400 MH , DMSO-d6) : d = 0, 50 - 0, 63 (m, 2H) , 0,80 -0,97 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 3,15 (dddd, 1H) , 3,92 (t, 2H) , 7,58, 7, 60 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,78, 7,80 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 12,36 (s, 1H) . Ejemplo 108A Éster etílico del ácido [ 3- ( 4-metoxifenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l, 2, -triazol-l-il] acético Se añaden 618 mg (4,00 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido hidrazinoacético a 479 mg (2,00 mmol) de tioamida del ácido N- (etoxicarbonil ) -4-metoxifenilcarboxílico [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem . 41 (6), 962-965 (1976)] en 10 mi de etanol, y se calienta a reflujo la mezcla durante 6 horas. Después de enfriar, se agita la suspensión resultante con dietiléter y se aisla el sedimento mediante filtración. La agitación de este producto bruto con agua, nueva filtración y secado a vacío proporciona 167 mg (30% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,54 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,21 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,16 (c, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 7, 04, 7, 06 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,72, 7,74 (parte BB 1 de un sistema ??'??', 2H) , 12,20 (s, 1H) . Ejemplo 109A Éster etílico del ácido 4-etil- [ 3- ( 4-metoxifenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-1 , 2, 4-triazol-l-il] acético Procedimiento A: Se disponen 6,1 mg (0,15 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 0,5 mi de dimet ilformamida y se mezclan con 40 mg (0,14 mmol) de éster etílico del ácido [3-( 4-metoxifenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-líf-l , 2,4-triazol-l-il] acético del ejemplo 108A en 2 mi de dimetilformamida . Se deja agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añaden después 22 mg (0,012 mi, 0,14 mmol) de yodoetano y se deja seguir agitando durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla la mezcla de reacción con 2 mi de agua, se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen así 4,1 mg (9% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 4] : Tr = 2,20 min 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,10 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H) , 3,74 (c, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 7,09, 7,11 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,72, 7,74 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) . Además, se aislan 3,8 mg (9% d.t.) de éster etílico del ácido [5-etoxi-3- (4-metoxifenil) - IJí-l, 2, 4-triazol-l-il] acético: CL/EM [procedimiento 4] : Tr = 2,59 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,21 (t, 3H) , 1,36 (t, 3H) , 3,79 (s, 3H), 4,17 (c, 2H) , 4,49 (c, 2H) , 4,87 (s, 2H) , 6,98, 7,01 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7,82, 7, 85 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) . Procedimiento B: Se añaden 112 mg (0,912 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 200 mg (0,912 mmol) de 4-etil-5-(4- metoxifenil ) -2 , 4-dihidro-3ií-l , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 66A y 252 mg (1,82 mmol) de carbonato de potasio en 1,8 mi de acetonitrilo, y se calienta a reflujo la mezcla con agitación durante 3 horas Después de purificar el producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] , se obtienen 212 mg (76% d.t.) del compuesto final. Ejemplo 110A Ácido 4-etil- [3- ( 4-metoxifenil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lff-l , 2, 4- triazol-l-il] acético Se disuelven 205 mg (0,67 mmol) de éster etílico del ácido 4-etil- [3- (4-metoxifenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4- triazol-l-il] acético del ejemplo 109A en 0,46 mi de metanol, se mezclan con 0,18 mi de lejía de potasa al 20% y se agita durante una noche. A continuación, se lleva a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N, se concentra y se esca el residuo a vacío. Se obtienen así 207 mg del compuesto final en forma de producto bruto, que se vuelve a hacer reaccionar como tal. CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,65 min. Se obtienen análogamente: Ejemplo 111A Ácido 4-metil- [3- ( 4-metilfenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,65 min. Ejemplo 112A 2-Bromo-1- ( 4-clorofenil ) propan-1-ona Se disponen 3.000 mg (17,791 mmol) de l-(4-clorofenil ) propan-l-ona en 15 mi de diclorometano y se mezclan con una gota de ácido bromhidrico. Se agita la mezcla a 35°C, después se añaden gota a gota 2.843 mg (17,791 mmol) de bromo de modo que la disolución de reacción se vuelva a decolorar después de cada adición. Tres horas después del inicio de la reacción, se concentra la preparación hasta sequedad. Se obtienen 4.490 mg (96% d.t.) del compuesto final. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,92 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,78 (d, 3H) , 5,82 (c, 1H) , 7, 64 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H) . Ejemplo 113A N- [2- (4-Clorofenil) -2-oxoetil] -N '-ciclopropilurea Se disponen 1.000 mg (4,853 mmol) de clorhidrato de 2-amino-1- ( 4-clorofenil ) etanona en 20 mi de diclorometano, se enfria a 0°C y se mezcla gota a gota con una disolución de 363 mg (4, 367 mmol) de ciclopropilisocianato en 2 mi de diclorometano. Se agita posteriormente durante 10 min a 0°C y después se añade gota a gota una disolución de 627 mg (4,853 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 mi de diclorometano. Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1). Se obtienen 1000 mg (73% d.t.) del compuesto final. E [Cipos]: m/z = 270 (M+NH4)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,99 min. Se preparan análogamente: Ester etílico de N- [2- (4-clorofenil) -l-metil-2-oxoetil] glicina Se disuelven 200 mg (0, 808 mmol) de 2-bromo-l- ( 4-clorofenil ) propan-l-ona del ejemplo 112A en 1 mi de acetonitrilo y se mezclan con 226 mg (1,616 mmol) de clorhidrato de éster etílico de glicina, así como 209 mg (1,616 mmol) de A^N-diisopropiletilamina . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se reparte el residuo entre agua y diclorometano . Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se realiza la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1). Se obtienen así 91 mg (42% d.t.) del compuesto final. EM [Cipos]: m/z = 270 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,77 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,15 (t, 3H) , 1,17 (d, 3H) , 3,33 (s, 2H), 4,05 (c, 2H) , 4,40 (c, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 8,01 (d, 2H) . Ejemplo 118A 5- (4-Clorofenil) -1-ciclopropil-l , 3-dihidro-2íí-imidazol-2-ona Se suspenden 1.525 mg (6,035 mmol) de N-[2-(4-clorofenil) -2-oxoetil] -A7'-ciclopropilurea del ejemplo 113A en 25 mi de ácido clorhídrico concentrado, se mezclan con 25 mi de metanol y se agita durante una hora a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1, después 50:1). Se obtienen 1.300 mg (90% d.t.) del compuesto final. EM [Cipos]: m/z = 252 (M+NH4)+ HPLC [procedimiento 2] : Tr = 3,92 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 5 = 0,46 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 2,95 (tt, 1H), 6,62 (d, 1H) , 7, 44 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) , 10,17 (s, 1H) . Se obtienen análogamente: 5- ( 4-Clorofenil ) -1-etil-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona Se suspenden 990 mg (4,113 mmol) de N- [2- ( 4-clorofenil ) -2-oxoetil] -N'-etilurea del ejemplo 115A en 16 mi de ácido clorhídrico concentrado, se mezclan con 16 mi de metanol y se agita durante una hora a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad, se extrae el residuo con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se vuelve a concentrar. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1, después 50:1), y se obtienen así 701 mg (77% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 223 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,94 min XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0,99 (t, 3H) , 3,66 (c, 2H) , 6,60 (d, 1H), 7,43 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 10,28 (s, 1H) . Ejemplo 122A Ester etílico del ácido [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-l.fí-imidazol-l-il ] acético Se disuelven 740 ' mg (3,15 mmol) de 5- ( 4-clorofenil ) -1-ciclopropil-1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 118A en 15 mi de acetonitrilo y se mezclan con 386 mg (3,15 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 872 mg (6,31 mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Se concentra después, se reparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 —> 100:1), y se proporcionan así 602 mg (57% d.t.) del compuesto final EM [ESIpos] : m/z = 321 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2] : Tr = 4,33 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,47 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 1,21 (t, 3H) , 3,04 (tt, 1H), 4,14 (c, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7, 55 (d, 2H) .
Ejemplo 123A Ester etílico del ácido ( 3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ) acético Se disuelven 270 mg (1,35 mmol) de l-ciclopropil-5-fenil-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 119A en 5 mi de acetonitrilo y se mezclan con 165 mg (1,35 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 373 mg (2,70 mmol) de carbonato de potasio. Se agita a reflujo la mezcla durante 4 h, a la que se añaden 165 mg (1,35 mmol) adicionales de éster etílico del ácido cloroacético. Después de agitar a reflujo durante una noche, se concentra la mezcla de reacción, se reparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), y se proporcionan así 353 mg (91% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 287 ( +H)+ •""H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,47 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 1,21 (t, 3H), 3,04 (tt, 1H), 4,14 (c, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,42 (t, 2H) , 7,51 (d, 2H) . Ejemplo 124A Ester etílico del ácido [4- (4-bromofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se disuelven 392 mg (1,40 mmol) de 5- ( 4-bromofenil ) -1-ciclopropil-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 120A en 7,7 mi de acetonitrilo, se mezclan con 172 mg (1,40 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 388 mg (2,81 mmol) de carbonato de potasio y se calientan a reflujo durante 2 horas. Se filtra después de enfriar, se concentra el filtrado, se reparte entre acetato de etilo y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se obtienen así 502 mg (98% d.t.) del compuesto final, que se hace reaccionar sin purificación adicional . CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,07 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,40 - 0, 53 (m, 2H) , 0,74 - 0,88 (m, 2H), 1,21 (t, 3H) , 3,04 (dddd, 1H) , 4,14 (c, 2H) , 4,40 (s, 2H), 6,78 (s, 1H) , 7, 47, 7, 49 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7,59, 7,61 (parte BB ' de un sistema AA ' BB ' , 2H) . Ejemplo 125A Ester etílico del ácido 2- [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] propiónico Se disuelven 500 mg (2,13 mmol) de 5- ( -clorofenil ) -1-ciclopropil-1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 118A en 5 mi de acetonitrilo y se mezclan con 386 mg (2,13 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico, así como 1.388 mg (4,26 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Se concentra después, se reparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 —» 100:1), y se proporcionan asi 338 mg (45% d.t.) del compuesto final. E [ESIpos] : m/z = 335 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,50 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,43 (m, 1H) , 0,51 (m, 1H) , 0,81 (m, 2H), 1,18 (t, 3H) , 2,94 (d, 3H) , 3,04 (tt, 1H) , 4,12 (c, 2H) , 4,74 (c, 1H), 6,92 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) . Ejemplo 126A Ester etílico del ácido [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se disponen 355 mg (1,32 mmol) de éster etílico de N- [2- ( 4-clorofenil ) -l-metil-2-oxoetil ] glicina del ejemplo 117A en 5 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 109 mg (1,32 mmol) de ciclopropilisocianato y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 — 100:1). Se obtienen así 425 mg (91% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 335 (M+H)+ HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,49 min ¦"¦H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,14 (m, 1H) , 0,25 (m, 1H) , 0,39 (m, 1H), 0,78 (m, 1H) , 1,21 (t, 3H) , 2,23 (tt, 1H) , 2,50 (s, 3H), 3,32 (s, 2H) , 4,11 (c, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) . Ejemplo 127A Ácido [4- (4-clorofenil) -3-etil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-1-il] acético Se disponen 685 mg (3, 076 mmol) de 5- (4-clorofenil) -1-etil-1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 119A en 10 mi de acetonitrilo, se mezclan con 377 mg (3, 076 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético y 850 mg (6,152 mmol) de carbonato de potasio y se agita durante una noche a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción, se reparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1 —> 50:1), y se proporcionan así 226 mg (26% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 281 ( +H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,89 min 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,02 (t, 3H) , 3,69 (c, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 10,30 (s a, 1H) . Ejemplo 128A Ácido ( 3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ) acético Se disponen 350 mg (1,222 mmol) de éster etílico del ácido ( 3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il) acético del ejemplo 123A en 2 mi de metanol, se mezclan con 0,5 mi de lejía de potasa al 20% y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retira el metanol en rotavapor, se acidifica el residuo con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Para la purificación, se realiza una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 50:1, después 25:1). Se obtienen así 166 mg (53% d.t.) del compuesto final.
EM [ESIpos]: m/z = 259 ( +H)+ HPLC [procedimiento 2): Tr = 3,84 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,47 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 3,04 (tt, 1H), 4,30 (s, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,41 (t, 2H), 7,51 (d, 2H) , 12,96 (s a, 1H) . Ejemplo 129A Ácido [4- ( 4-bromofenil ) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se disponen 502 mg (1,28 mmol) de éster etílico del ácido [4- (4-bromofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-1-il] acético del ejemplo 124A en 0,94 mi de metanol, se mezclan con 0,34 mi de lejía de potasa al 20% y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N, se extrae el sedimento formado mediante filtración, se lava el producto con agua y se seca a vacío. Se obtienen así 369 mg (80% d.t.) del compuesto final, que se hace reaccionar sin purificación adicional. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,71 min """H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 0, 40 - 0, 53 (m, 2H) , 0,74 -0,88 (m, 2H), 3,03 (dddd, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 7, 46, 7, 49 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,59, 7,61 (parte BB 1 de un sistema ??'??', 2H) , 12,98 (s a, 1H) . Se preparan análogamente: 2-Cloro-N- { 1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Se disponen 2,5 g (12,3 mmol) del compuesto del ejemplo 1A y 1,70 g (12,3 mmol) de carbonato de potasio en 30 mi de diclorometano y se mezclan lentamente a TA con una disolución de 1,46 g (12,9 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 5 mi de diclorometano. Se agita la mezcla durante 3 h a TA y después se mezcla con 150 mi de agua y lentamente con 30 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente en rotavapor. Se obtienen 2,65 g (77% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,37 min; m/z = 280 (M+H)+ -RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,59 (s, 6H) , 4,05 (s, 2H) , 7,50-7,67 (m, 4H) , 8,60 (s, 1H) . Ejemplo 134A 2-Cloro-N- [2- (trifluorometil) bencil] acetamida Análogamente al ejemplo 133A, se obtienen a partir de 2,5 g (14,3 mmol) de 2-trifluorobencilamina y 1,69 g (15,0 mmol) de cloruro de cloracetilo 2,43 g (68% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,00 min; m/z = 252 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,18 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7, 47-7, 52 (m, 2H) , 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,81 (t a, 1H) . Ejemplo 135A 5-Bromo-4- (2-fluorobencil) -2, 4-dihidro-3#-l , 2, 4-triazol-3-ona Etapa a) : Preparación de N- ( 2-fluorobencil ) -2-formilhidrazincarboxamida Se disponen en atmósfera de argón 1,99 g (33 mmol) de formilhidrazina en 80 mi de THF. Se calienta la disolución a 50°C, se mezcla gota a gota con una disolución de 5,00 g (33 mmol) de 2-fluorobencilisocianato en 50 mi de THF y se sigue agitando la mezcla resultante durante 30 min a 50°C. Después, se libera de disolvente en rotavapor. Se agita el residuo con dietiléter, se separa por filtración con succión el precipitado, se lava posteriormente con dietiléter y se seca el sólido blanco a alto vacio. Se obtienen 5,73 g (82% d.t.) del producto final. CL/E [procedimiento 7]: Tr = 0,88 min; m/z = 212 (M+H)+. Etapa b) : Preparación de 4- (2-fluorobencil) -2, 4-dihidro-3H-1,2, 4-triazol-3-ona Se mezcla agitando el producto de la etapa a (5,73 g, 27,1 mmol) en 60 mi de lejía de sosa 3 M durante 5 horas a reflujo. Se enfría después la mezcla en un baño de hielo y se acidifica lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava posteriormente con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 3,38 g (64% d.t.) del producto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,35 min; m/z = 194 (M+H) +. Etapa c) : Preparación de 5-bromo-4- (2-fluorobencil) -2, 4-dihidro-3.fi-1 , 2 , 4-triazol-3-ona Se dispone el producto de la etapa b (3,35 g, 17,3 mmol) junto con hidróxido de sodio (970 mg, 24,2 mmol) en 37 mi de agua. Se añade gota a gota bromo (893 µ?, 17,3 mmol) a TA con agitación. Durante la adición, precipita un sólido marrón claro. Se agita posteriormente durante una noche a TA. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava posteriormente con agua y después se seca a alto vacio. Se obtienen 4,25 g del producto final con suficiente pureza (aprox. 83% según CL/EM) . CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,81 min; m/z = 272 (M+H)+ 1H-RiiN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,84 (s, 2H) , 7,14-7,28 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 1H) , 12,22 (s, 1H) . Ejemplo 136A 5-Bromo-4- ( 2-metoxietil ) -2,4-dihidro-3fí-l,2,4-triazol-3-ona Se prepara el compuesto del titulo análogamente a la secuencia sintética que se describe para el ejemplo 135A, a partir de 2-metoxietilisocianato . CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,12 min; m/z = 222 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3,24 (s, 3H) , 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 12,10 (s, 1H) . Ejemplo 137A 5-Bromo-4- ( 3-fluorobencil ) -2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona Se prepara el compuesto del título análogamente a la secuencia sintética que se describe para el ejemplo 135A, a partir de 3-fluorobencilisocianato . CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,79 min; m/z = 272 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,81 (s, 2H) , 7,04-7,12 (m, 2H) , 7,15 (dt, 1H), 7,43 (c, 1H) , 12,3 (s, 1H) . Ejemplo 138A Ester metílico del ácido [3-bromo-4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] acético Se mezclan agitando 300 mg (1,1 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 150 mg (1,38 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y 168 mg (1,21 mmol) de carbonato de potasio en 10 mi de acetonitrilo a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se mezcla con ácido clorhídrico 1 N. Se separa la fase orgánica, se lava con disolución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se libera de los componentes volátiles en rotavapor Se seca el residuo a alto vacio. Se utiliza el producto asi obtenido (360 mg, pureza de aproximadamente 73% según CL/EM) sin purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,83 min; m/z = 344 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,59 (s, 2H) , 4,92 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H) , 7,35-7,43 (m, 1H) . Ejemplo 139A Ácido [3-bromo-4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético Se disuelve el compuesto del ejemplo 138A (360 mg) en 10 mi de metanol y se mezcla con 4,2 mi de una disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M. Se agita la mezcla durante una noche a TA y después se libera de metanol en rotavapor. Se diluye el residuo con 200 mi de agua y se acidifica lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en rotavapor. Se disuelve el residuo en un poco de DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 246 mg (0,75 mmol) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 2,00 min; m/z = 330 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,53 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 7,15-7,30 (m, 3H) , 7,35-7,45 (m, 1H) , 13,10 (s a, 1H) . Ejemplo 140A 2- [3-Bromo-4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N-{2- [ (2-trifluorometil) fenil] etil } acetamida Se disponen 246 mg (0,64 mmol) del compuesto del ejemplo 139A y 121 mg de HOBt (0,90 mmol) en 5 mi de DMF y se mezclan con 172 mg de EDC (0,90 mmol). Después de 20 min de agitación a TA, se añade 2- (2-trifluorometilfenil ) etilamina (139 mg, 0,74 mmol) y se sigue agitando la mezcla durante 1 h a TA. A continuación, se separa la mezcla de reacción directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se aislan 321 mg (99% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,60 min; m/z = 503 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,90 (t, 2H) , 3,29-3, 37 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,90 (s, 2H) , 7,19-7,29 (m, 3H) , 7,37 (m, 3H) , 7,62 (t, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 8,33 (t, 1H) . Ejemplo 141A 2- [3-Bromo-4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [ (3-trifluorometil ) fenil] etil }acetamida Se agitan 703 mg (2,15 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro- - { 1-metil-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida (ejemplo 133A) y 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potasio en 15 mi de acetonitrilo durante una noche a reflujo.. Después de enfriar, se filtra la mezcla y se purifica el filtrado directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 780 mg (71% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,73 min; m/z = 515 ( +H)+ ¦"¦H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,59 (s, 6H) , 4,43 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H) , 7,34-7,41 (m, 1H) , 7,50-7,58 (m, 2H), 7,61 (s, 1H) , 7,65 (d. a, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) . Ejemplo 142A 2- [3-Bromo-4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4- triazol-l-il]-N-[ ( 2-trifluorometil ) bencil ] acetamida Se agitan 312 mg (0,95 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 240 mg (0,95 mmol) de 2-cloro-ZV- [ 2-(trifluorometil) bencil] acetamida (ejemplo 134A) y 264 mg (1,21 mmol) de carbonato de potasio en 6 mi de acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se mezcla la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 385 mg (79% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,46 min; m/z = 487 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 7,18-7,29 (m, 3H) , 7, 36-7, 43 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H) . Ejemplo 143A 2- [3-Bromo-4- (2-metoxietil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-l-il] -IV- { 1-metil-l- [ (3-trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Se agitan 0,82 g del compuesto del ejemplo 136A (91% de pureza, 3,58 mmol) junto con 1,0 g (3,58 mmol) de 2-cloro-N-{ 1-metil-l- [3- ( trifluorometil ) fenil] etil } acetamida (ejemplo 133A) y 0,99 g (7,15 mmol) carbonato de potasio en 25 mi de acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se mezcla la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se libera de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacio. Se obtienen 1,47 g (88% d.t.) del compuesto del titulo. CL/E [procedimiento 17]: Tr = 3,24 min; m/z = 465 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,58 (s, 6H) , 3,22 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H), 3,74 (t, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 7,50-7,57 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,65 (d a, 1H) , 8,55 (s, 1H) . Ejemplo 1 4A 2- ( 3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4 -triazol-l-il) -N-{ 1-metil-l- [ ( 3-trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Se agitan 438 mg (2,15 mmol) de 5-bromo-4-ciclopropil-2 , 4-dihidro-3fl-l , 2 , 4-triazol-3-ona (para la preparación, véase el documento EP 0 425 948-A2, ejemplo II-3) junto con 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro-N- { 1-metil-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida (ejemplo 133A) y 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potasio en 15 mi de acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se mezcla la mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacio. Se obtienen 860 mg (90% d.t.) del compuesto del titulo en forma de un sólido marrón claro. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,35 min; m/z = 447 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,86-0, 92 (m, 2H) , 0,92-1,01 (m, 2H) , 1,58 (s, 6H) , 2,80 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 7,50-7,57 (m, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) . Ejemplo 145A 2- ( 3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo- ,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il) -N- [ (2-trifluorometil) bencil] acetamida Según el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 144A, a partir de 487 mg (2,38 mmol) de 5-bromo-4-ciclopropil-2 , 4-dihidro-3#-l , 2 , 4-triazol-3-ona (para la preparación, véase el documento EP 0 425 948-A2, ejemplo II-3) y 600 mg (2,38 mmol) de 2-cloro-A/- [2- (trifluorometil) bencil] acetamida (ejemplo 134A) , se obtienen 900 mg (90% d.t.) del compuesto del titulo en forma de un sólido marrón claro. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,02 min; m/z = 419 (M+H)+ ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0, 90-1, 03 (m, 4H) , 2,85 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,48 (d, 2H) , 7, 45-7, 54 (m, 2H) , 7,69 (t, 1H) , 7, 72 (d, 1H) , 8, 54 (t, 1H) . Ejemplo 146A Ester metílico del ácido [ 3-bromo-4- ( 3-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-i1 ] acético Se agitan 150 g (4,69 mmol) del compuesto del ejemplo 137A junto con 508 mg (4,69 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y 1,30 g (9,4 mmol) de carbonato de potasio en 33 mi de acetonitrilo durante 4 h a reflujo. Después de enfriar, se neutraliza la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se diluye con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con disolución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se libera de los componentes volátiles en rotavapor. Se disuelve el residuo en 20 mi de diclorometano y se pasa a través de3 g de tierra de diatomeas. Después de eliminar el disolvente en rotavapor, se transfiere el sólido a una columna de cromatografía de gel de sílice y se purifica el producto mediante elución con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 05:01 ? 01:01). Se obtienen 1,36 g (84% d.t.) del compuesto del título. CL/E [procedimiento 8]: Tr = 2,07 min; m/z = 344 ( +H)+ 1H-RMN (400 Hz, DMS0-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,69 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H), 7,08 (d a, 2H) , 7,17 (t a, 1H) , 7,45 (c, 1H) . Ejemplo 147A Éster metílico del ácido [ 3- ( 4-cloro-2-metoxifenil ) -4- ( 3-fluorobencil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-l-il] acético Se disuelven en atmósfera de argón 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 146A y 190 mg (1,07 mmol) de ácido 4-cloro-2-metoxifenilbórico en 7 mi de DMF desgasificada. Se añaden una disolución previamente desgasificada de carbonato de sodio (2 N en agua, 1,09 mi, 2,18 mmol) asi como 42 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,036 mmol). Se calienta la mezcla resultante y se agita durante 8 h a 90°C. Después de enfriar a TA, se acidifica con ácido clorhídrico al 10% y se filtra la mezcla. · Se purifica el filtrado mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 159 mg (54% d.t.) del compuesto del título, así como 54 mg (18% d.t.) del ácido correspondiente formado mediante saponificación (véase también el ejemplo 148A) . CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,54 min; m/z = 406 (M+H)+ 1H-R N (400 MHz , DMSO-d6) : d = 3,69 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,72 (s, 4H), 6,78 (d a, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,05 (dt, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,31 (dt, 1H) .
Ejemplo 148A Ácido [3- (4-cloro-2-metoxifenil) -4- ( 3-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1 , 2, 4-triazol-l-il] acético Se mezclan 159 mg (0,39 mmol) del compuesto del ejemplo 147A en 4 mi de metanol con 1,57 mi de una disolución de hidróxido de litio 1 N (1,57 mmol), y se agita la mezcla resultante durante una noche a TA. Se elimina el metanol en rotavapor, se diluye el residuo con agua y se extrae la fase acuosa resultante dos veces con diclorometano . Se desechan estas fases orgánicas. Se acidifica la fase acuosa después con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se purifican los extractos, se secan sobre sulfato de magnesio, se liberan de disolvente en rotavapor y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 144 mg (94% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,20 min; m/z = 392 ( +H)+ 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 3,69 (s, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 6,76-6,84 (m, 2H) , 7,05 (dt, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,29 (dt, 1H) , 13,2 (s a, 1H) . Ejemplo 149A Ester metílico del ácido [4- (3-fluorobencil) -3- (2-hidroxifenil ) -5-oxo-4 ,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]acético Según el procedimiento descrito para el ejemplo 147A, se obtienen a partir de 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 146A y 138 mg (1,02 mmol) de ácido 2-hidroxifenilbórico, 22 mg (8% d.t.) del compuesto del título, así como 222 mg (85% d.t.) del correpondiente ácido formado mediante saponificación (véase también el ejemplo 150A) . CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,94 min; m/z = 358 (M+H)+ 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,72 (s, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H), 6,73 (d a, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,28 (dt, 1H) , 7,35 (ddd, 1H) , 10, 04 (s, 1H) . Ejemplo 150A Ácido [4- (3-fluorobencil) -3- (2-hidroxifenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfl-1, 2, -triazol-l-il] acético Se obtiene el compuesto del titulo directamente como componente secundario en la síntesis del ejemplo 149A, o puede prepararse mediante saponificación del éster metílico del ejemplo 149A según el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 148A. CL/EM [procedimiento 17] : Tr = 3,20 min; m/z = 392 ( +H)+ 1H-RMN (400 Hz , DMSO-d6) : d = 4,55 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 6,75 (d a, 1H), 6,79 (d, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,02 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H) , 7,26 (dt, 1H) , 7,35 (ddd, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 13,2 (s a, 1H) . Ejemplo 151A N- (2-Fluorobencil) -2- ( 5-clorotiofen-2- carbonil) hidrazincarboxamida Se disuelven 3,53 g (20 mmol) de hidrazida del ácido 5- cloro-2-tiofencarboxílico con calentamiento en 100 mi de THF y a continuación se vuelve a enfriar la disolución a TA. Se añaden gota a gota rápidamente 3,08 g (20,4 mmol) de 2-fluorobencilisocianato, formándose una suspensión densa. Se agita ésta durante una noche a TA y después se diluye con 100 mi de dietiléter. Se aisla el sedimento mediante filtración, se lava con dietiléter y se seca a alto vacio. Se obtienen 6,3 g 'de un sólido (96% d.t.), que se sigue haciendo reaccionar sin purificación adicional. EM [DCI/NH3] : m/z = 328 (M+H)+, 345 (M+NH4) + ^"H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 4,27 (d, 2H) , 7,12 (s a, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,25-7,31 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (s, 1H) . Ejemplo 152A 5- (5-Clorotiofen-2-il) -4- (2-fluorobencil) -2.4-dihidro-3H-1,2, 4-triazol-3-ona Se calientan a reflujo 6,3 g (19,2 mmol) del compuesto del ejemplo 151A en 38,4 mi de lejía de sosa 4 N durante una noche. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla con agua y se ajusta a pH 10 mediante la adición de acido clorhídrico 1 N. Se extrae el producto varias veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua hasta un valor de pH neutro, después se lavan con disolución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, se elimina el disolvente en rotavapor. Se obtienen 4,07 g (68% d.t.) del compuesto del título. EM [DCI/NH3] : m/z = 310 (M+H)+, 327 (M+NH4) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5,08 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,13-7,26 (m, 4H) , 7,31-7,38 (m, 1H) , 12,25 (s a, 1H) . Ejemplo 153A Ester metílico del ácido [3- ( 5-clorotiofen-2-il ) -4- (2- fluorobencil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lff-l , 2, 4-triazol-l-il] acético Se calientan a reflujo 2,39 g (7,71 mmol) del compuesto del ejemplo 152A en 79 mi de acetonitrilo junto con 1,05 g de éster metílico del ácido cloroacético (9,6 mmol) y 1,17 g de carbonato de potasio (8,5 mmol) durante una noche. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla con acetato de etilo Se lava la fase orgánica obtenida con ácido clorhídrico 1 N, después con disolución sat. de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se libera de disolvente en rotavapor. Se seca el producto a alto vacio. Se obtienen 2,9 g (92% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,30 min; m/z = 382 (M+H)+ ^"H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 3,71 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H), 7,02 (t, 1H) , 7,13-7,28 (m, 4H) , 7,32-7,39 (m, 1H) . Ejemplo 154A Ácido [3- ( 5-clorotiofen-2-il ) -4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-1, 2, 4-triazol-l-il] acético Se disuelven 2,90 g (7,60 mmol) del éster del ejemplo 153A en 77 mi de metanol y se mezclan con una disolución 1 N de hidróxido de litio en agua (30,3 mi, 30,4 mmol) . Se agita la mezcla durante una noche a TA, después se libera de metanol en rotavapor y se diluye con 200 mi de agua. Después de añadir ácido clorhídrico 1 N hasta un valor de pH de 2, precipita el producto en forma de un sólido blanco, que se aisla mediante filtración y secado a alto vacio. Se obtienen 2,45 g (88% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,93 min; m/z = 368 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,60 (s, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H) , 7,32-7,38 (m, 1H) , 13,23 (s a, 1H) . Ejemplo 155A Ester metílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -5-???-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético Se obtiene el compuesto del título según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 153A, a partir del compuesto del ejemplo 40A y éster metílico del ácido cloroacético . CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,45 min; m/z = 375 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3,71 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,50- 7, 60 (m, 4H) .
Ejemplo 156A Ácido [3- (4-clorofenil) -4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro- lH-l,2,4-triazol-l-il] acético Análogamente al ejemplo 154A, se prepara el compuesto del título mediante saponificación del éster del ejemplo 155A. La pureza según CL/EM y RMN es de aprox. 86%. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,17 min; m/z = 361 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d = 4,60 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,06-7,17 (m, 2H) , 7,27-7,32 (m, 1H) , 7,52-7,58 (m, 4H) , 13,18 (s a, 1H) . Ejemplo 157A Clorhidrato de [ 5-cloro-2- (trifluorometil ) fenil ] metilamina Se añaden gota a gota lentamente 29,2 mi de complejo de borano-THF (29,2 mmol) en atmósfera de argón a una disolución enfriada de 5-cloro-2- (trifluorometil) benzonitrilo (1,50 g, 7,3 mmol) en 45 mi de THF anhidro. Después de terminada la adición, se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo, después se agita durante una noche con enfriamiento a TA. Se añaden gota a gota con enfriamiento después 30 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el THF en rotavapor. Se separa por filtración el sólido precipitado y se desecha. Se diluye el filtrado con agua y se extrae dos veces con diclorometano . Se desechan igualmente estas fases orgánicas. Se ajusta la fase acuosa ácida a pH 14 con lejía de sosa 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de disolvente en rotavapor. Se recoge el residuo en 20 mi de dietiléter y se mezcla con 3 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano, precipitando el producto. Se elimina completamente el disolvente en rotavapor, después a alto vacío. Se aislan 1,89 g (99% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,02 min; m/z = 210 ( +H)+ 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 4,17 (s, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) , 8,70 (s a, 3H) . Se obtienen análogamente al ejemplo 157A, a partir de los correspondientes nitrilos mediante reducción con borano, las siguientes aminas (en forma de clorhidrato) : Es ructura Datos analíticos ejemplo 158? 1H) , 8,20 (d, 2H) , 8,51 (s a, 3H) . 159A d = 4,16 (s, 2H) , 7,67- 7,82 (m, 3H) , 8,51 (s a, 3H) . 160A d = 4,21 (s, 2H), 7,51- 7,58 (m, 2H) , 7,80-7,86 (m, 1H) , 8,51 (s a, 3H) .
Estructura Datos analíticos ejemplo 161A 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 4,24 (s, 2H) , 7, 92 (t, 1H) , 8,20 (d, 2H), 8,51 (s a, 3H) .
Ejemplo 162A Clorhidrato de 1- [2- (trifluorometil) bencil] ciclopropanamina Se añaden gota a gota lentamente en atmósfera de argón 4,68 mi (14,0 mmol) de una disolución de bromuro de etilmagnesio 3 M en dietiléter a una disolución de 1,3 g de 2- ( trifluorometil ) fenilacetonitrilo (7,2 mmol) y 2,20 g (7,7 mmol) de isopropilato de titanio (IV) en 50 mi de dietiléter. Se agita posteriormente durante 1 h a TA, después se mezcla con 1,78 mi de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter y se sigue agitando durante 30 min a TA. Para el procesamiento, se añaden 50 mi de lejía de sosa 2 M y se extrae la mezcla tres veces con dietiléter. Se extraen las fases orgánicas combinadas dos veces con 70 mi de ácido clorhídrico 1 N cada vez. Se ajustan después las fases acuosas combinadas a pH 14 con lejía de sosa 2 N y se extraen tres veces con diclorometano . Se secan estas fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran en rotavapor hasta un volumen de aprox. 30 mi. Se mezcla con 4 mi de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado y se seca a alto vacío. Se obtienen 670 mg (38% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,02 min; m/z = 210 ( +H)+ ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0,64 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H) , 7,50 (t, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,68 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,50 (s a, 3H) . Ejemplo 163A 2-Metil-2- [3- (trifluorometil) fenil ] propanonitrilo Se mezclan 500 mg (2,7 mmol) de 3- (trifluorometil) fenilacetonitrilo en 6 mi de dietiléter anhidro en atmósfera de argón con ligero enfriamiento con 316 mg (8,1 mmol) de amiduro de sodio. A continuación, se enfria la mezcla a 0°C y se mezcla con 1,53 g (10,8 mmol) de yodometano. Después de 30 min, se elimina el baño de hielo y se sigue agitando la mezcla de reacción durante una noche a TA. Después, se añaden 2 mi de una disolución sat. de cloruro de amonio. Se diluye la mezcla con dietiléter y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se libera de disolvente en rotavapor. El residuo (liquido rojizo) corresponde al compuesto del titulo puro (545 mg, 95% d. t . ) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,76 (s, 6H) , 7,70 (t, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) . Ejemplo 164A Clorhidrato de 2-metil-2- [3- (trifluorometil) fenil] propanamina Se obtiene el compuesto del titulo análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 163A. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,59 min; m/z = 218 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,49 (s, 6H) , 3,11 (s, 2H) , 7,59-7,68 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,78 (s a, 3H) .
Ejemplo 165A 2-Metí1-2- [2- (trifluorometil ) fenil] propanonitrilo Se mezclan lentamente una disolución de 2,0 g (10,8 mmol) de 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo y 6,13 g (43 mmol) de yodometano en 16 mi de DMSO con 3,16 mi de lejía de sosa al 50%, de modo que la temperatura de reacción se mantenga entre 40°C y 45°C. Después de terminada la adición, se agita la mezcla a TA durante una noche. Se diluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se liberan de disolvente en rotavapor. El residuo corresponde al compuesto del título (2,30 g, 100% d.t.). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,80 (s, 6H) , 7,63 (t, 1H) , 7,72-7,82 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) . Ejemplo 166A Clorhidrato de 2-metil-2- [2- (trifluorometil) fenil] propanamina Se obtiene el compuesto del titulo análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 165A. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,10 min; m/z = 218 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,50 (s, 6H) , 3,15 (s, 2H) , 7,53 (t, 1H) , 7,65-7,74 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,90 (s a, 3H) . Ejemplo 167A 2- [3- (Trifluorometil ) fenil] propanonitrilo Se disponen 1,0 g (5,4 mmol) de 3- ( trifluorometil ) fenilacetonitrilo y 767 mg de yodometano (5,4 mmol) en 5 mi de tolueno a 80°C y se mezclan lentamente con una suspensión de amiduro de sodio en tolueno al 50%. A continuación, se agita la mezcla durante 1 hora más a 80°C, después se enfria a TA y se mezcla con agua y después diclorometano . Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se libera de disolvente en rotavapor. El residuo (1,7 g, 84% d.t.) contiene el compuesto del titulo con una pureza según CG/EM de aprox. 53% y se utiliza sin purificación para la siguiente reacción. CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 3,42 min; m/z = 199 (M)+.
Ejemplo 168A Clorhidrato de 2- [3- (trifluorometil) fenil] propanamina Se obtiene el compuesto del titulo análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 167A (producto bruto) (rendimiento: 31% d.t.). CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,52 min; m/z = 204 ( +H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,29 (d, 3H) , 3,00-3,11 (m, 2H) , 3,13-3,25 (m, 1H) , 7, 55-7,69 (m, 4H) , 7,98 (s a, 3H) . Ejemplo 169A Clorhidrato de 2-amino-l- [2- (trifluorometil) fenil] etanona Se mezcla una disolución de 1,0 g (3,75 mmol) de 2-bromo-1- [( 2-trifluorometil ) fenil ] etanona en 4 mi de acetonitrilo a TA con 413 mg (4,34 mmol) de diformilamiduro de sodio y se agita durante 2,5 h. Después, se calienta la suspensión a 70°C y se filtra en caliente. Se lava el sólido con 2 mi de acetonitrilo caliente. Se liberan los filtrados combinados de disolvente en rotavapor. El residuo oleoso oscuro corresponde según CL/EM [procedimiento 8; Tr = 2,00 min; m/z = 260 (M+H)+] a la etapa intermedia de diformilo. Se mezcla este residuo con 10 mi de una disolución etanólica de ácido clorhídrico al 5% y se agita durante 2 días a TA. Se eliminan los componentes volátiles en rotavapor. Se mezcla agitando el sólido amarillo obtenido en 20 mi de dietiléter durante 10 min a reflujo y después se enfría la suspensión a TA. Se separa por filtración con succión el sólido blanco, se lava con dietiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 570 mg (64% d.t.) del compuesto del título. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,19 min; E (DCI/NH3) : m/z = 204 ( +H)+, 221 (M+NH4) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,53 (s, 2H) , 7,80-7, 90 (m, 2H), 7,95 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,49 (s a, 3H) . Ejemplo 170A Trifluoroacetato de [2-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil ] metilamonio Se activan 1,75 g de amida Rink (0,96 mmol) (escisión de FMOC) mediante mezclado con agitación con 10 mi de una disolución de piperidina al 25% en D F durante 30 min, después filtración de la resina y de nuevo tratamiento con 10 mi de una disolución de piperidina al 25% en DMF durante 30 min. Se separa por filtración con succión el polímero, se lava consecutivamente tres veces con DMF, metanol y diclorometano cada vez y después se deja empapar en 10 mi de éster trimetílico del ácido ortofórmico (TMOF) . Se añaden 400 mg (1,9 mmol) de 2-cloro-3- (trifluorometil) benzaldehído y se agita la suspensión durante 5 h. Después, se separa por filtración el polímero, se lava consecutivamente tres veces con DMF, metanol y diclorometano cada vez y se seca en rotavapor. De nuevo, se deja preempapar el polímero en 10 mi de TMOF, después se añaden 987 mg (3,84 mmol) de borohidruro de tetrabutilamonio y se añaden lentamente 878 µ? (15 mmol) de ácido acético. Se agita la suspensión durante una noche a TA. Se separa por filtración con succión el polímero y se lava consecutivamente cinco veces con DMF, metanol y diclorometano cada vez. A continuación, se mezcla agitando con 20 mi de ácido trifluoroacético/diclorometano (01:01). Después de 1 h, se separa por filtración con succión el polímero y se lava con diclorometano. Se libera el filtrado de los componentes volátiles en rotavapor y se seca el residuo brevemente a alto vacío. Se obtienen 170 mg (27% d.t.) del compuesto del título de pureza considerable (>50%) , que se sigue utilizando en esta forma . CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,30 min; m/z = 210 (M+H)+ XH-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 6 = 4,25 (c, 2H) , 7,69 (t, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,32 (s Ejemplo 171A Trifluoroacetato de [2-metil-3- (trifluorometil ) fenil ] metilamonio Se prepara el compuesto del titulo a partir de 2-metil-3- ( trifluorometil ) benzaldehido según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 170A (rendimiento: 49% d.t.). CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,36 min; m/z = 190 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,44 (s, 3H) , 4,17 (c, 2H) , 7,49 (t, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,22 (s a, 3H) . Ejemplo 172A Clorhidrato de éster metílico de [2- (trifluorometil) fenil] glicina Se disponen 300 mg (1,37 mmol) de DL-[2- (trifluorometil) fenil] glicina en 9 mi de metanol y se mezclan lentamente a TA con 130 µ? de cloruro de tionilo. Se calienta a reflujo la disolución durante una noche, después se enfria a TA y se libera de los componentes volátiles en rotavapor. Puesto que el residuo contiene según CL/EM todavía aprox. 44% de reactante, se hace reaccionar de nuevo en las condiciones anteriormente descritas. Después de ello, la reacción se completa. Se obtienen 371 mg (93% d.t.) del compuesto del título . CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,14 min; m/z = 233 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,72 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H) , 7,66-7,78 (m, 2H) , 7,84 (t, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 9,21 (s a, 3H) . Ejemplo 173A N- terc-Butoxicarbonil- [3- (trifluorometil ) fenil] glicina Se disuelven 226 mg (1,03 mmol) de DL-[3- (trifluorometil) fenil] glicina en 10 mi de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y se mezclan con 4 mi de dioxano. Se añaden 261 µ? (1,13 mmol) de dicarbonato de di- tere-butilo y se agita la mezcla durante una noche a TA. Para el procesamiento, se acidifica cuidadosamente la disolución hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se vuelve a disolver el producto precipitado mediante la adición de acetonitrilo y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 135 mg (41% d.t.) del compuesto del titulo. CL/E [procedimiento 8]: Tr = 2,53 min; m/z = 319 (M+H)+ 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,39 (s, 9H) , 5,28 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 12, 99 (s a, 1H) . Ejemplo 174A { 2- (Dimetilamino) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil ] etil } carbamato de tere-butilo Se disponen 125 mg (392 µ????) del compuesto del ejemplo 173A y 95 mg de HOBt (705 µp???) en 8 mi de DMF y se mezclan a TA con 135 mg (705 µ????) de EDC. Después de 20 min, se añade una disolución de dimetilamina 2 M en THF (294 µ?, 587 µ????) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Después de añadir 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 90 mg (64% d.t) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,55 min; m/z = 347 (M+H) +. Ejemplo 175A Clorhidrato de 2-dimetilamino-2-oxo-l- [3- ( trifluorometil ) fenil] etano Se mezclan agitando 130 mg (375 µ????) del compuesto del jemplo 174A en 2 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4 en dioxano a TA. Después de terminada la reacción, se eliminan los componentes volátiles en rotavapor y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 105 mg (99% d.t.) del compuesto del título. CL/E [procedimiento 3]: Tr = 2,42 min; m/z = 247 (M+H)+ ^"H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 5,70 (s, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,75 (s a, 3H) . Como alternativa, puede realizarse la escisión del grupo protector terc-butoxicarbonilo mediante tratamiento del compuesto del ejemplo 174A con ácido trifluoroacético en exceso en diclorometano . Después de eliminar los componentes volátiles en rotavapor, se obtiene el producto en forma sal trifluoroacetato . Ejemplo 176A N- terc-Butoxicarbonil- [2- (trifluorometil) fenil] glicina Se disuelve 1,0 g (4,56 mmol ) de DL- [2- (trifluorometil) fenil] glicina en 30 mi de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y se mezcla con 4 mi de dioxano. Se añaden 1,15 mi (5,02 mmol) de dicarbonato de di- tere-butilo y se agita la mezcla durante una noche a TA.
Para el procesamiento, se vierte la mezcla de reacción en 100 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 1,26 g (86% d.t.) del compuesto del título. EM [DCI/NH3] : m/z = 337 (M+NH4) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,35 (s, 9H) , 5,49 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,69 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 12, 99 (s a, 1H) . Según la misma secuencia de reacción de formación de amida/escisión de Boc como se describe en los ejemplos 174A y 175A, se preparan los siguientes compuestos a partir del ejemplo 173A o el ejemplo 176A y las correspondientes aminas (se utiliza la metilamina a este respecto en forma de disolución en etanol, se utiliza el amoniaco en forma disolución al 33% en agua) : N° Estructura Reactante Datos ejemplo analíticos (M+H) + . m/z = 273 (M+H) +. m/z = 233 (M+H) +.
N° Estructura Reactante Datos ejemplo analíticos m/z = 259 (M+H) +. m/z = 259 (M+H) +.
(M+H) +.
N° Estructura Reactante Datos ejemplo analíticos (M+H) +. m/z = 219 (M+H) +. m/z = 219 (M+H) +.
N° Estructura Reactante Datos ejemplo analíticos (M+H) +. Ejemplo 187A 2- (2, 3-Diclorobencil ) -2-metilpropanonitrilo Se obtienen a partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol) , según los procedimientos descritos en el ejemplo 165A, 1,10 g del compuesto del titulo (96% d. t . ) . CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,56 min; m/z = 213 ( )+ XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,81 (s, 6H) , 7,46 (t, 1H) , 7, 55 (dd, 1H) , 7, 72 (dd, 1H) . Ejemplo 188A 2- (2, 6-Diclorobencil ) -2-metilpropanonitrilo Se obtienen a partir de 500 mg de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (2,69 mmol) , según los procedimientos descritos en el ejemplo 165A, 262 mg del compuesto del titulo (46% d.t.)/ asi como 135 mg (25% d.t.) del derivado monometilado (véase el ejemplo 189A) . CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,71 min; m/z = 213 (M)+ 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 2,01 (s, 6H) , 7,49 (t, 1H) , 7, 54 (d, 2H) . Ejemplo 189A 2- (2 , 3-Diclorobencil) propanonitrilo Se obtiene el compuesto del titulo como producto secundario en la preparación del ejemplo 188A.. CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,28 min; m/z = 199 (M)+ 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,60 (d, 3H) , 4,97 (c, 1H) , 7, 42 (t, 1H) , 7,56 (d, 2H) . Ejemplo 190A Clorhidrato de 2- [ 2 , 3-diclorofenil ] -2-metilpropanamina Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 187A. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,71 min; m/z = 218 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,51 (s, 6H) , 3,40 (s, 2H) , 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,80 (s a, 3H) . Ejemplo 191A Clorhidrato de 2- [ 2 , ß-diclorofenil ] -2-metilpropanamina Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 188A. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,48 min; m/z = 218 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,72 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 7,29 (t, 1H), 7,47 (d, 2H) , 8,00 (s a, 3H) . Ejemplo 192A Clorhidrato de 2- ( 2 , 6-diclorofenil ) propanamina Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 189A. CL/E [procedimiento 3]: Tr = 2,39 min; m/z = 204 (M+H)+ ^"H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,40 (d, 3H) , 3,25 (dd, 1H) , 3,35 (dd, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7, 51 (d, 1H) , 8, 07 (s a, 3H) . Ejemplo 193A Ester etílico del ácido 3- {[ (benciloxi ) carbonil ] amino } -2- [ 2-( trifluorometil ) fenil] -propanoico Se prepara una disolución de LDA en atmósfera de argón añadiendo gota a gota lentamente una disolución de n-butil-litio (1,6 en hexano, 2,6 mi, 4,13 mmol) a una disolución de 591 µ? de diisopropilamina (4,21 mmol) en 3 mi de THF anhidro a -15°C y durante 10 min de agitación a 0°C. Se enfría esta disolución de LDA a -70°C y se mezcla lentamente con una disolución de 500 mg de éster etílico del ácido 2-(trifluorometil) fenilacético (2,15 mmol) y carbamato de N-metoximetilbencilo (350 mg, 1,79 mmol) en 3 mi de THF. Después de 15 min a -70°C, se añaden 1,17 mi (3,95 mmol) de isopropilato de titanio (IV). Se agita posteriormente la mezcla otra hora a esta temperatura, después durante una noche a -60°C. A continuación, se deja calentar durante una hora hasta 0°C y se agita otra hora más a esta temperatura. Se mezcla la mezcla con 20 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 450 mg (49% d.t., pureza aprox. 92%) del compuesto del título. EM [DCI/NH3] : m/z = 413 (M+NH4) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,00 (t, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 2H) , 4,23 (t, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 7,26-7,38 (m, 5H) , 7,48-7,56 (m, 2H) , 7,62-7,75 (m, 3H) . Ejemplo 194A Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-2- [2- ( trifluorometil ) fenil] propanoico Se disuelven 450 mg (1,05 mmol) del compuesto del ejemplo 193A en 10 mi de etanol y se hidrogenan en atmósfera de hidrógeno (presión normal) con 50 mg de paladio (al 10% sobre carbono) como catalizador. Un control de la reacción después de 18 h muestra la reacción completada. Se separa por filtración el catalizador y se libera el filtrado de los componentes volátiles en rotavapor. Se recoge el residuo en 10 mi de dietiléter y se mezcla con 0,4 mi de una disolución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado y se seca a alto vacío. Se obtienen 262 mg (84% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 3]: Tr= 2,52 min; m/z = 262 (M+H)+ -RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,11 (t, 3H) , 3,06 (m, 1H) 3,51 (m, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 8,18 (s a, 3H) . Ejemplo 195A Ester etílico del ácido 3-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [3- ( trifluorometil ) fenil] -propanoico Según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 193A, se obtienen a partir de 700 mg (3,02 mmol) de éster etílico del ácido 3- (trifluorometil) fenilacético 334 mg (28% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,83 min; m/z = 396 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,12 (t, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 4,00 (t, 1H) , 4,03-4,15 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,22-7,38 (m, 5H) , 7,46 (t, 1H) , 7,52-7,70 (m, 4H) . Ejemplo 196A Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-2- [ 3- (trifluorometil) fenil] propanoico Análogamente a la preparación del ejemplo 194A, se obtienen a partir de 315 mg del compuesto del ejemplo 195A 220 mg del compuesto del título (pureza de aprox. 87%, 81% d.t.). Se utiliza sin purificación adicional.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,27 min; m/z = 262 (M+H)+ 1H-RMN (400 Hz , DMSO-d6) : d = 1,12 (t, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 4,12 (c, 2H) , 4,22 (t, 1H) , 7,07-7,25 (m, 4H) , 8,11 (s a, 3H) . Ejemplo 197A Clorhidrato de 1- ( 2 , 3-diclorobencil ) ciclopropanamina Se obtienen a partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol), según los procedimientos descritos en el ejemplo 162A, 723 mg del compuesto del titulo (53% d. t . ) . CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,48 min; m/z = 216 (M+H)+ ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,71 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) , 3,23 (s, 2H), 7,38 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 8,41 (s a, 3H) . Ejemplo 198A Clorhidrato de 1- (2, 6-diclorobencil ) ciclopropanamina A partir de 1,30 g de 2 , 6-diclorofenilacetonitrilo (6,99 mmol) se obtienen, según los procedimientos descritos en el ejemplo 162A, 1,24 g del compuesto del titulo (62% d.t.). CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 0,94 min; m/z = 216 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0,35 (m, 2H) , 0,91 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 8,59 (s a, 3H) . Ejemplo 199A Cloruro de 1- [2, 3-bis (trifluorometil) fenil] etaniminio Se calienta a reflujo en atmósfera de argón una disolución de 200 mg (0,84 mmol) de 2,3-bis (trifluorometil) benzonitrilo en 2,5 mi de tolueno y se mezcla con 3,59 mi de bromuro de metilmagnesio (disolución 1,4 M en toluenol/THF 03:01; 5 mmol). Se sigue agitando durante 3 h a temperatura de reflujo, después se enfria a TA. Después, se añaden gota a gota 10 mi de una disolucións sat . de carbonato de sodio. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas combinadas dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Se ajustan las fases acuosas combinadas a pH 12 con lejía de sosa 2 N y se extraen dos veces con diclorometano . Se purifican estas fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. Se mezcla el filtrado con 1 mi de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, y después se libera de disolvente en rotavapor. Se obtienen 172 mg (67% d.t.) del compuesto del título. EM [DCI/NH3] : m/z = 256 (M+H)+, 273 ( +NH4) + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,82 (s, 3H) , 8,11 (d, 1H) , 8,17 (t, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 13,35 (s a, 2H) . Ejemplo 200A Clorhidrato de 1- [2 , 3-bis (trifluorometil ) fenil ] etanamina Se disuelven 170 mg (0,58 mmol) del compuesto del ejemplo 199A en 4 mi de metanol y se mezclan consecutivamente a TA con 147 mg (2,33 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 334 µ? de ácido acético. Se agita la mezcla durante una noche a TA, después se diluye con agua y se agita dos veces con diclorometano . Se ajusta la fase acuosa ácida a pH 14 con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Se mezcla el filtrado con 1 mi de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después se libera de disolvente en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío, y corresponde el compuesto del título (160 mg, 93% d.t.).
EM [DCI/NH3] : m/z = 258 ( +H)\ 275 ( +NH4) + 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,60 (d, 3H) , 4,65 (c, 1H) , 8,03-8,11 (m, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,78 (s a, 3H) . Ejemplo 201A [3- (Trifluorometil ) fenil] -p-toluenosulfonilhidrazona Se mezcla lentamente una disolución de 2,35 g (12,6 mmol) de p-toluenosulfonilhidrazina en 5 mi de metanol a TA con 2,00 g de 3- (trifluorometil) benzaldehido . Se agita durante una noche a TA y después se elimina el disolvente en rotavapor. Se recoge el residuo en 40 mi de ciclohexano/diclorometano (05:01) y se agita durante una noche. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava con un poco de ciclohexano/diclorometano (05:01) y se seca a alto vacio. Se obtienen asi 1,27 g del compuesto del titulo. Puesto que las aguas madre contienen todavía mucho producto, se concentran en rotavapor hasta un volumen de aprox. 10 mi. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado de nuevo, se lava con un poco de ciclohexano/acetato de etilo (05:01) y se seca a alto vacío. Se obtienen otros 2,02 g del compuesto del título (rendimiento total 84% d.t.). CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,62 min; m/z = 343 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,36 (s, 3H) , 7,40 (d, 2H) , 7,63 (t, 1H) , 7,72-7,79 (m, 3H) , 7,85-7,90 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H), 11,70 (s, 1H) . Ejemplo 202A cis-N-{2- [3- (Trifluorometil ) fenil] ciclopropil } ftalimida Se mezclan lentamente 1,00 g (2,92 mmol) del compuesto del ejemplo 201A en 14 ml de THF a -78 °C en atmósfera de argón con 4,38 ml de LiHMDS (disolución 1 M en THF, 4,38 mmol). Después de 15 min a esta temperatura, se deja calentar la mezcla de reacción a TA. Se elimina el THF en rotavapor. Se añaden 67 mg de cloruro de benciltrietilamonio (0,29 mmol), 13 mg de acetato de rodio dimérico (29 µ?t???) , 2,02 g de N- vinilftalimida (11,68 mmol), asi como a continuación 14 ml de dioxano, a la sal de litio restante Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA, después se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (según el procedimiento 20, pero con acetonitrilo/O , 3% de ácido clorhídrico en lugar de acetonitrilo/ácido fórmico). Se liberan las fracciones que contienen producto de los componentes volátiles en rotavapor y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 346 mg del compuesto del título (pureza de aprox. 73%, 26% d.t.). 1H-RMN (400 MHz , D SO-d6) : d = 1,30 (t, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H), 2,70 (c, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,32-7,41 (m, 3H) , 7,69-7,80 (m, 4H) . Ejemplo 203A Clorhidrato de cis-2- [3- (trifluorometil) fenil] ciclopropilamina Se mezclan agitando 346 mg (0,76 mmol) del compuesto del ejemplo 202A en 3 mi de etanol con 185 µ? (3,8 mmol) de hidrato de hidrazina a 40°C durante 3 h, y después se liberan de todos los componentes volátiles en rotavapor. Se mezcla el residuo con 3-4 mi de DMSO, se filtran y se purifica el filtrado mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se mezclan las fracciones que contienen producto con 3 mi de ácido clorhídrico 1 N y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío, y corresponde al compuesto del título (66 mg, 36% d.t.). CL/E [procedimiento 23]: Tr = 0,65 min; m/z = 202 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,31-1,37 (m, 2H) , 2,49 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 7, 56-7, 73 (m, 4H) , 8,14 (s a, 3H) . Ejemplo 204A Difluoro- [3- (trifluorometil) fenil] acetonitrilo Se mezcla gota a gota una disolución de 500 mg de [3-(trifluorometil) fenil] acetonitrilo (2,70 mmol) en 12 mi de THF anhidro a -78°C con 3,50 mi de una disolución de terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 5,94 mmol). Se agita la mezcla de reacción marrón durante 1 h a -78 °C, después se añade una disolución de 2,04 g (6,5 mmol) de imida del ácido N-fluorobencenosulfónico en 12 mi de THF. Se agita otras 2 h a -78°C y después se detiene la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 0,1 M. Después de calentar a TA, se extrae la mezcla dos veces con diclorometano . Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución diluida de bicarbonato de sodio, después con disolución sat. de sal común, a continuación se secan sobre sulfato de sodio y se liberan de disolvente en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se liberan de acetonitrilo las fracciones que contienen producto en rotavapor, y se extrae la fase acuosa restante con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en rotavapor. Se obtienen 85 mg del compuesto del titulo con aprox. 81% de pureza (12% d.t.). CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 1,49 min; m/z = 221 (M)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,35-7, 43 (m, 2H) , 7,63- 7,70 (m, 2H) . Ejemplo 205A Clorhidrato de 2 , 2-difluoro-2- [ 3- (trifluorometil ) fenil] etanamina La reducción con borano del compuesto del ejemplo 204A según el procedimiento descrito en el ejemplo 157A proporciona 73 mg (68% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 0,69 min; m/z = 226 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,37 (t, 2H) , 7,81 (t, 1H) , 7,94-8,03 (m, 3H) , 8,71 (s a, 3H) . Ejemplo 206A 2- (4-Clorobenzoil) -N-alilhidrazincarboxamida Se disponen en atmósfera de argón 19,00 g (111,4 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 150 mi de THF. Se añaden gota a gota a 50°C 9,44 g (111,6 mmol) de alilisocianato, disueltos en 110 mi THF, y se sigue agitando la mezcla durante una noche a 50°C. Se concentra después el disolvente a vacio, se añade al residuo dietiléter y se aisla y purifica el sólido formado mediante filtración y lavado posterior con dietiléter. Se obtienen asi 26,80 g (95% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 1,51 min; EM [ESIpos] : m/z = 254 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,60-3,70 (m, 2H) , 5,01 (d, 1H) , 5,15 (d, 1H) , 5,80 (m, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 7,56 (d, 2H) , (d, 2H) , 7,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos Ejemplo 210A 5- (4-Clorofenil) -4-alil-2 , 4-dihidro-3tf-l , 2 , 4-triazol Se calientan a reflujo 26,80 g (105,6 mmol) de 2-(4- clorobenzoil ) -N-alilhidrazincarboxamida del ejemplo 206A en 211 mi de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se ajusta a pH 10 con ácido clorhídrico 6 N, precipitando el producto casi completamente. Se separa por filtración con succión el sedimento, se lava con mucha agua y se mezcla agitando a continuación con metanol. Se recupera un sedimento blanco insoluble que se separa por filtración. Se concentra el filtrado a vacío y se seca el residuo restante a alto vacío. Se obtienen así 21,5 g (86% d.t.) del compuesto final . CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 1,79 min; EM [ESIpos] : m/z = 236 (M+H)+ ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,30-4, 35 (m, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 5,85 (m, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 12,06 (s, 1H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos: Ester metílico del ácido [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-alil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-1, 2, 4-triazol-l-il] acético Se añaden 13,87 g (100,35 mmol) de carbonato de potasio a 21,50 g (91,2 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4-alil-2, 4-dihidro-3H-1, 2, 4-triazol-3-ona del ejemplo 210A y 11,88 g (109,5 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético en 350 mi de acetonitrilo, y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante 5 h. Se concentra después y se lava el residuo recogido en acetato de etilo con ácido clorhídrico 1 N, y a continuación con disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, se concentra el filtrado a vacío. Después de purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 02:01), se obtienen 24,00 g (85% d.t.) del compuesto final. ^-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,36-4,43 (m, 2H), 4,72 (s, 2H) , 4,93 (d, 1H) , 5,15 (d, 1H) , 5,86 (m, 1H) , 7, 60 (d, 2H) , 7, 66 (d, 2H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos: Ácido [3- (4-clorofenil) -4-alil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4 triazol-l-il ] acético Se disponen 4,88 g (15,9 mmol) de éster etílico del ácido [3- (4-clorofenil) -4-alil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4 -triazol-l- il] acético del ejemplo 214A en 48 mi de metanol y se agitan con 5 mi de lejía de potasa al 20% durante 2 h a temperatura ambiente. Se concentra la disolución aproximadamente a la mitad, a continuación se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con aprox. 2 mi de ácido clorhídrico conc. y se extrae dos veces con 100 mi de acetato de etilo cada vez. Se purifican los últimos extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Después de secar a alto vacío, se obtienen así 4,20 g (90% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,93 min; EM [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+ ^-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 4, 36-4, 43 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 4,93 (d, 1H) , 5,15 (d, 1H) , 5,87 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 13,17 (s, 1H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos: Ejemplo 222A Ester metílico del ácido [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro 1H-1, 2, 4-triazol-l-il] acético disuelven en atmósfera de argón 200 mg (0,65 mmol) del compuesto del ejemplo 214A, 49 µ? de ácido fórmico (1,3 mmol), 226 µ? de trietilamina (1,63 mmol) y 38 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (32 umol) en 2 mi de dioxano desgasificado, y se agitan durante una noche a temperatura de reflujo. Para disolver el sólido precipitado, se diluye la mezcla de reacción después de enfriar a TA con 20 mi de metanol. Se separa por filtración el catalizador de paladio y se libera el filtrado de los componentes volátiles en rotavapor. Se agita mezclando el residuo con 5 mi de acetonitrilo y después se separa por fitlración con succión. Se lava el sólido con acetonitrilo y se seca a alto vacio. Corresponde al compuesto del titulo con una pureza de aprox. 76% (130 mg, 57% d.t.) y se utiliza sin purificación adicional en la siguiente reacción. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 2,34 min; m/z = 268 (M+H) + 1H-RMN (400 MHz, CMS0-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,63 (s, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) . Ejemplo 223A Ester metílico del ácido { 4- [4- ( terc-butoxi) -4-oxo-n-butil] -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-l , 2,4-triazol-l-il} acético Se mezcla en atmósfera de argón una disolución de 130 mg (0,38 mmol) del compuesto del ejemplo 222A en 1 mi de DMF y 2 mi de DME a 0°C con 505 µ? de una disolución de LiHMDS (1 M en THF, 505 µp???) . Se elimina el baño de enfriamiento y se deja agitar durante 15 min a TA, antes de añadir 113 mg (505 µp???) de éster terc-butilico del ácido 4-bromobutanoico . Se agita la mezcla durante una noche a 70°C. Después de enfriar, se añaden 0,5 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se separa después la mezcla de reacción directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 48 mg (30% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,67 min; m/z = 410 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,31 (s, 9H) , 1,69 (quin, 2H) , 2,12 ( t, 2H), 3,70 (s, 3H) , 3,79 (t, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 7, 52 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) . Ejemplo 224A Ácido { 4- [4- ( terc-butoxi) -4-oxo-n-butil] -3- (4-clorofenil) -5- oxo- , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il} acético Se mezcla una disolución de 48 mg (117 µp???) del compuesto del ejemplo 223A en 2 mi de metanol con una disolución de hidróxido de litio 1 N en agua (470 µ?, 470 µ????) . Después de 1 h a TA, se elimina el metanol en rotavapor. Se disuelve el residuo en DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 41 mg (88% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,48 min; m/z = 396 (M+H)+ ¦"¦H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,33 (s, 9H) , 1,68 (quin, 2H), 2,14 (t, 2H) , 3,77 (t, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 13,14 (s a, 1H) . Ejemplo 225A Ester metílico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -4- (2-oxoetil) -5-oxo-4, 5-dihidro-líí-l, 2,4-triazol-l-il] acético Se disponen 1,00 g (3,25 mmol) del compuesto del ejemplo 214A y 217 mg de OsEnCat 40 (tetróxido de osmio microencapsulado, 0,3 mmol/g, 65 µ?t???) en 20 mi de dioxano y 9 mi de agua, y se mezclan lentamente a TA con 2,09 g (9,8 mmol) de peryodato de sodio. Se deja reaccionar con agitación fuerte (1-4 días) hasta que el control de HPLC de la mezcla de reacción muestra una reacción adecuada. Para el procesamiento, se elimina el catalizador de osmio mediante filtración, se lava posteriormente con dioxano y se libera el filtrado total de los disolventes orgánicos en rotavapor. Se diluye el residuo acuoso con más agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en rotavapor. Se seca el residuo oleoso a alto vacio. Se obtienen 948 mg (pureza de aproximadamente 84%, 79% d.t.) del compuesto del titulo . CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,89 min; m/z = 310 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d = 3,79 (s, 3H) , 4,61 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 7,37-7,59 (m, 4H) , 9,62 (s, 1H) . Ejemplo 226A Ester metílico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3- trifluoro-2-hidroxipropil) -4, 5-dihidro-líf-l , 2, 4-triazol-l- il] acético (racemato) añaden a 0°C consecutivamente 6,69 mi de una disolución de (trifluorometil) trimetilsilano 0,5 M en THF (3,34 mmol) a una disolución de 948 mg (2,57 mmol) del compuesto del ejemplo 225A en 17 mi de THF, asi como 39 µ? de una disolución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 en THF (39 µ????) . Se deja aumentar la temperatura a TA y se agita posteriormente durante otra hora. Para el procesamiento, se mezcla la mezcla de reacción con 8 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se deja agitar durante 1 h a TA, antes de eliminar el THF en rotavapor. Se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con agua y una vez con disolución sat. de sal común, se seca sobre sulfato de magnesio y se libera de disolvente en rotavapo-r. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 100:1 —» 100:2). Se obtienen 630 mg (65% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,23 min; m/z = 380 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 3,84 (dd, 1H) , 4,00 (dd, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 7, 63 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) . El racemato del ejemplo 226A puede separarse mediante HPLC en fase quiral en los enantiómeros [columna: fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli (N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida, 430 mm x 40 mm; eluyente: gradiente de etapas de iso-hexano/acetato de etilo 01:01 —»acetato de etilo —> iso-hexano/acetato de etilo 01:01; flujo: 80 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm] . Se obtienen de este modo a partir de 615 mg de compuesto racémico 265 mg del enantiómero 1 que eluye en primer lugar (ejemplo 227A) , asi como 271 mg del enantiómero 2 que eluye después (ejemplo 228A) . Ejemplo 227A Ester metílico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-l#-l , 2, 4-triazol-l-il] acético {enantiómero 1) Enantiómero que eluye en primer lugar de la separación de racemato del ejemplo 226A. Tr = 3,21 min [columna: fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli ( A7-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 01:01; flujo: 1 ml/min; detección UV: 260 nm] . Ejemplo 228A Ester metílico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l- il] acético ( enantiómero 2) Enantiómero que eluye por último de la separación de racemato del ejemplo 226A. Tr = 4,48 min [columna: fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli (N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 01:01; flujo: 1 mi /min; detección UV: 260 nm] . Ejemplo 229A Ácido [3- ( -clorofenil) -5-oxo-4- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) - , 5-dihidro-lH-l , 2, -triazol-l-il] acético {enantiómero 1) Se disuelve el éster enantioméricamente puro del ejemplo 227A (265 mg, 0,70 mmol) en 14 mi de metanol y se mezcla con 2,8 mi de una disolución de hidróxido de litio 1 M en agua. Se agita la mezcla durante 1 h a TA y después se libera de metanol en rotavapor. Se diluye el residuo con 200 mi de agua y se extrae una vez con diclorometano . Se desecha esta fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae el producto tres veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen así 142 mg (56% d.t.) del compuesto del título. Puesto que la fase acuosa contiene todavía producto adicional, se concentra en rotavapor hasta sequedad, se disuelve el residuo en un poco de DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 71 mg (28% d.t.) adicionales del compuesto del título puro. [a]D20 - +3,4° (metanol, c = 0,37 g/100 mi) CL/E [procedimiento 17] : Tr = 2,83 min; m/z = 366 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,84 (dd, 1H) , 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 13,20 (s a, 1H) . Ejemplo 230A Ácido [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluori-2-hidroxipropil) -4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético (enantiómero 2) Se obtienen análogamente al ejemplo 229A, a partir de 271 mg del éster enantioméricamente puro del ejemplo 228A, 210 mg (80% d.t.) del compuesto del titulo. [a]D20 = -4,6° (metanol, c = 0,44 g/100 mi) CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,83 min; m/z = 366 (M+H)+ ^-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 3,84 (dd, 1H) , 4,00 (dd, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 13,20 (s a, 1H) . Ejemplo 231A Éster metílico del ácido { [2- ( -clorofenil ) -2-oxoetil ] ami o } acético Se agita una disolución de clorhidrato de éster metílico de glicina (5,00 g, 39,8 mmol) en 80 mi de metilisobutilcetona con 12,6 g de carbonato de sodio y se agita la mezcla durante una noche a TA. A continuación, se añade gota a gota a esta suspensión una disolución de 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona (8,37 g, 35,8 mmol) en 40 mi de metilisobutilcetona . Se agita la mezcla durante otra hora a TA, después se separa por filtración con succión el sólido y se lava con 55 mi de metilisobutilcetona. Se acidifica el filtrado con 12 mi de ácido clorhídrico 6 N, después se mezcla con 6,4 mi de isopropanol. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava con un poco de metilisobutilcetona, depués se mezcla agitando con 240 mi de acetonitrilo y se separa por filtración con succión de nuevo. Se obtienen así 3,41 g (34% d.t.) del compuesto del título puro. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,20 min; m/z = 242 (M+H)+. Ejemplo 232A Ester metílico del ácido [ 4- ( 4-clorofenil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se añade gota a gota una disolución de 3,41 g (12,27 mmol) del compuesto del ejemplo 23A en 14 mi de metanol//agua a una disolución de 995 mg (12,27 mmol) de isocianato de potasio en 11 mi de metanol/agua (07:03). Se agita durante 1 h a TA. Se diluye la suspensión densa con 7,4 mi de agua y 39 mi de metanol para facilitar la agitación, después se calienta a reflujo durante 1 h y a continuación se deja, reposar durante una noche a TA. Después de enfriar a 0°C, se separa por filtración el sedimento, se lava con agua enfriada y se seca durante una noche en cámara de secado a 60°C. Se obtienen 2,84 g (76% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,03 min; m/z = 267 (M+H)+. Ejemplo 233A Ácido [4- (4-clorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se disponen 770 mg (2,89 mmol) de éster metílico del ácido [4- ( 4-clorofenil ) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] acético del ejemplo 232A en 20 mi de metanol, se mezclan con 5,8 mi de disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se retira después el metanol en rotavapor y se acidifica el residuo con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por filtración con succión el sedimento precipitado, se lava con agua y se seca a alto vacio. Se obtienen asi 690 mg (94% d.t.) del compuesto final.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,19 min; EM [ESIpos] : m/z = 253 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 4,30 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H), 7,51 (d, 2H) , 10,08 (s, 1H) , 13,01 (s, 1H) . Ejemplo 234A 2- [4 - (4-Clorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-imidazol-l-il] -N- { 1-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Se disponen 318 mg (1,26 mmol) de ácido [4- (4-clorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético del ejemplo 233A en 10 mi de DMF y se mezclan con 221 mg (1,64 mmol) de HOBt, asi como 314 mg (1,64 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de 10 min de agitación, se añaden 332 mg (1,64 mmol) de 1-metil-l- [( 3-trifluorometil ) fenil ] etilamina del ejemplo 1A y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla con agitación la mezcla de reacción con 100 mi de agua. A continuación, se separa por filtración con succión el sedimento precipitado, se lava con agua y se seca a alto vacio. Se realiza purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 209 mg (38% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,57 min; EM [ESIpos] : m/z = 438 (M+H)+ 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,26 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7, 32-7, 69 (ra, 8H) , 8,71 (s, 2H) , 10,71 (s, 1H) . Ejemplo 235A 1- [2- (5-Cloro-2-tienil) -2-oxoetil] -3- ( 2-fluorobencil ) urea Se disponen 850 mg (4, 007 mmol) de clorhidrato de 2-amino-1- (4-cloro-2-tienil) etanona en 26 mi de diclorometano, se enfrian a 0°C y se mezclan gota a gota con una disolución de 606 mg (4,007 mmol) de 2-fluorobencilisocianato en 2 mi de diclorometano. Se agita posteriormente durante 10 min a 0°C y después se añade gota a gota una disolución de 518 mg (4,007 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 mi de diclorometano. Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se vuelve a hacer reaccionar el producto bruto (1.300 mg, 99% d.t.) sin purificación. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,11 min; EM [ESIpos]: m/z = 327 ( +H)+ 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,26 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7, 32-7,69 (m, 8H) , 8,71 (s, 2H) , 10,71 (s, 1H) . Ejemplo 236A 5- (5-Cloro-2-tienil) -1- ( 2-fluorobencil ) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona Se suspenden 1300 mg (aprox.. 4,0 mmol) de 1- [2- ( 5-cloro-2-tienil) -2-oxoetil] -3- (2-fluorobencil) urea (ejemplo 235A) en 15 mi de ácido clorhídrico concentrado, se diluyen con 15 mi de metanol y se agita durante 2 h a TA. Se filtra la suspensión, se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen así 220 mg (18% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7] : Tr = 2,10 min; EM [ESIpos] : m/z = 309 ( +H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,90 (s, 2H) , 6, 78-7, 38 (m, 7H) , 10, 61 (s, 1H) .
Ejemplo 237A Ester etílico del ácido [4- (5-cloro-2-tienil) -3- (2-fluorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] acético Se agitan 650 mg (2,15 mmol) de 5- ( 5-cloro-2-tienil ) -1- (2-fluorobencil ) -1 , 3-dihidro-2íí-imidazol-2-ona del ejemplo 236A, 516 mg (4,21 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético y 582 mg (4,21 mmol) de carbonato de potasio en 12 mi de acetonitrilo durante 7 h a 80°C. Se diluye la disolución de reacción con acetato de etilo y se lava tres veces con disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el agente de secado, se concentra el filtrado a vacío. Después de purificar mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente : ciclohexano/acetato de etilo en primer lugar 05:01, después 01:01), se obtienen 610 mg (74% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,74 min; EM [ESIpos] : m/z = 395 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,22 (t, 3H) , 4,18 (c, 2H) , 4,51 (s, 2H), 4,97 (s, 2H) , 6,86-6,94 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,10-7,22 (m, 2H) , 7,27-7,36 (m, 1H) . Ejemplo 238A Ácido [4- ( 5-cloro-2-tienil ) -3- (2-fluorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-imidazol-l-il] acético Se obtienen análogamente a las instrucciones del ejemplo 129A, a partir de 165 mg (0,418 mmol) del compuesto del ejemplo 237A, 150 mg (99% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,01 min; EM [ESIpos]: m/z = 367 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,40 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 6,82-6, 95 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7, 04-7, 22 (m, 3H) , 7,25-7,36 (m, 1H) . Ejemplo 239A Ester metílico del ácido [4- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lJí-imidazol-l-il ] acético Se disponen 300 mg (1,13 mmol) del compuesto del ejemplo 232A junto con 1,10 g (3,38 mmol) de carbonato de cesio en 12 mi de acetona y se mezclan con 456 mg (3,38 mmol) de bromometilciclopropano . Se agita durante 2 h a 50°C. Se diluye la mezcla de reacción después con 10 mi de acetato de etilo y agua cada vez, y se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa de nuevo con 10 mi de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. La purificación adicional se realiza mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen así 60 mg (17% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8] : Tr = 2,28 min; EM [ESIpos] : m/z = 321 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,05 (m, 2H) , 0,39 (m, 2H) , 0,76 (m, 1H) , 3,60 (d, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 6,73 (s, 1H) , 7, 40-7, 55 (m, 4H) .
Ejemplo 240A Ácido [4- ( 4-clorofenil ) -3- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-imidazol-l-il ] acético Se obtienen análogamente a las instrucciones del ejemplo 129A, a partir de 87 mg (0,271 mmol) de éster metílico del ácido [4- ( 4-clorofenil ) -3- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-2, 3- dihidro-lfí-imidazol-l-il] acético del ejemplo 239A, 84 mg (100% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 17]: Tr = 2,86 min; EM [ESIpos] : m/z = 307 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d = 0,05 (m, 2H) , 0,28 (m, 2H) , 0,65 (m, 1H), 3,60 (d, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 6,73 (s, 1H) , 7,40- 7,55 (m, 4H) , 13,03 (s a, 1H) . Ejemplo 241A Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí- 1, 2, -triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluormetil ) fenil ] etil } acético Se disuelven 2,00 g (4,12 mmol) de amida del ácido 2- [3-(4-clorofenil) -4-alil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N- { 1-metil-l- [ 3-trifluorometil ) fenil] -etil } acético del ejemplo 371 en 20 ml de dioxano desgasificado, y se mezclan en atmósfera de argón con 97 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,084 mmol), 1,46 ml (10,44 mmol) de trietilamina, asi como 0,32 ml (8,35 mmol) de ácido fórmico, y se agitan durante 2 horas a 85°C. Se deja enfriar la suspensión después a temperatura ambiente, se separan por filtración con succión los cristales precipitados y se lavan poseriormente con isopropanol. Se concentran las aguas madre y se mezclan con isopropanol, precipitando cristales adicionales que se separan igualmente por filtración con succión y se lavan con isopropanol. Se obtienen asi en conjunto 1,56 g (85% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,47 min; EM [ESIpos] : m/z = 439 ( +H)+ XH- MN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,61 (s, 2H) , ,50-7,70 (m, 6H) , 7,78 (d, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 12,27 (s, 1H) . Se obtienen de modo análogo los siguientes compuestos: 2- [ ( 3-Cloro-4-metil-2-tier.il ) carbonil] -N-isobutilhidrazincarboxamida Se dispone 1,00 g (5,25 mmol) de hidrazida del ácido 3-cloro-4-metiltien-2-ilcarboxilico a temperatura ambiente en 10 mi de THF. Se añaden gota a gota rápidamente con agitación 520 mg (5,25 mmol) de isobutilisocianato disueltos en 2 mi de THF. Se deja seguir agitando la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla la mezcla de reacción con 10 mi de dietiléter, se enfria en baño de agua/hielo aproximadamente a 0°C, se extrae el sedimento formado mediante filtración, se lava posteriormente con dietiléter y se seca a vacio. Se obtienen asi 1,29 g (85% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,63 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0,84 (d, 6H) , 1,59-1, 73 ( 1H) , 2,18 (s, 3H), 2,86 (t, 2H) , 6,37 (t, 1H) , 7,60 (s, 1H 7, 92 (s, 1H) , 9, 70 (s, 1H) . Ejemplo 247A 5- (3-Cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-2, 4-dihidro-3H-l , 2, 4 triazol-3-ona Se calienta una suspensión de 1,28 g (4,42 mmol) de 2-[ ( 3-cloro-4-metil-2-tienil ) carbonil] -N-isobutilhidrazincarboxamida del ejemplo 246A en 12 mi de lejía de sosa 3 N en primer lugar durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se filtra. El filtrado contiene producto impurificado, mientras que el sólido filtrado corresponde principalmente al reactante. Se vuelve a recoger este sólido en aprox. 15 mi de lejía de sosa etanólica 3 N y se calienta de nuevo durante una noche a reflujo. Después de neutralizar con ácido clorhídrico 1 N y concentrar, se purifica el residuo junto con el filtrado concentrado a partir de la reacción acuosa mediante HPLC preparativa [procedimiento 12] . Después de concentrar y secar las fracciones de producto, se obtienen así 562 mg (47% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 8]: Tr = 2,13 min. Ejemplo 248A Ester etílico del ácido 2- [3- (3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-l , 2, 4-triazol-l-il] acético Se añaden 570 mg (4,12 mmol) de carbonato de potasio a una suspensión de 560 mg (2,06 mmol) de 5- (3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona del ejemplo 247A y 253 mg (2,06 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético en 10 mi de acetonitrilo, y se calienta durante 4 h a reflujo. Para el procesamiento, se concentra, se recoge el residuo con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el producto bruto restante en forma de residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 705 mg (96% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,49 min. Ejemplo 249A Ácido 2- [3- (3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2, 4-triazol-l-il] acético Se disponen 700 mg (1,96 mmol) de éster etílico del ácido 2- [ 3- ( 3-cloro-4-metil-2-tienil ) -4-isobutil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1H-1, 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 248A en 10 mi de metanol y se mezclan con 1 mi de lejía de potasa al 20%. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se ajusta la mezcla de reacción después a pH 6 con ácido clorhídrico 1 N y se purifica directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 555 mg (86% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,17 min; ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,72 (d, 6H) , 1,71-1,86 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 7,72 (s, 1H) , 13, 15 (s a, 1H) . Ejemplo 250A Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH- 1,2, 4-triazol-l-il] -N- [ 3-trifluorometil ) fenimetil] acético Se añaden 31,8 mg (0,294 mmol) de anisol a 780 mg (1,47 mmol) de amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4- (4- metoxifenilmetil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N- [3- (trifluorometil) fenilmetil] acético del ejemplo 153 en 10 mi de ácido trifluoroacético, y se agita durante 72 h a reflujo. Para el procesamiento, se añade la mezcla de reacción a agua después de enfriar, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica, se recoge el residuo en metanol y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen de este modo 360 mg (60% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,22 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,40 (d, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,54-7,65 (m, 6H) , 7,79, 7,81 (parte BB ' de un sistema AA'BB', 2H) , 8,70 (t, 1H) , 12,35 (s, 1H) . Ejemplo 251A 3- (Nitrometil ) -3- [ 3- (trifluorometil ) fenil ] oxetano Se mezcla lentamente una disolución de 103 mg de 1-bromo-3- (trifluorometil ) benceno (0,46 mmol) en 4 mi de THF anhidro a -78°C con una disolución de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 312 µ?, 0,50 mmol). Después de 15 min de agitación a -78°C, se añade una disolución de 50 mg (0,43 mmol) de 3-nitrometilenoxetano [preparación: G. uitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46), 7736-7739 (2006)] en 2 mi de THF. Se agita la mezcla durante una noche a -78°C y después se detiene la reacción mediante la adición de 5 mi de disolución saturada de cloruro de amonio a -78 °C . Después de calentar a TA, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo oleoso brevemente a alto vacio. se obtienen 53 mg (33% d.t) del compuesto del titulo con aprox. 70% de pureza. CG/EM [procedimiento 21] : Tr = 5,44 min; m/z = 201 [M-CH2N02] + 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 4,95 (d, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 5, 09 (d, 2H), 7,31 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,60 (d, 1H) . Ejemplo 252A Clorhidrato de 1- { 3- [ 3- (trifluorometil ) fenil] oxetan-3-il }metanamina Se hidrogenan 50 mg del compuesto del ejemplo 251A (0,134 mmol) en 2 mi de etanol en presencia de 15 mg (0,11 mmol) de hidróxido de paladio (al 20% en carbono) a 101,3 kPa de hidrógeno a TA durante una noche. Se separa después por filtración el catalizador y se diluye el filtrado con agua, se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico 1 N y se lava dos veces con diclorometano. Se ajusta la fase acuosa a pH 13 con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces con diclorometano . Se combinan las últimas fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. Se mezcla el filtrado con 200 µ? de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentra en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 20 mg del compuesto del título, que se sigue haiendo reaccionar como producto bruto (pureza aprox. 60%). CL/E [procedimiento 22]: Tr = 0,47 min; m/z = 231 [M+H] +. Ejemplos de realización: Ejemplo 1 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [3- ( trifluorometil) fenilmetil] acético Se disponen 50,0 mg (0,170 mmol) de ácido [3-(4- clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-1-il] acético del ejemplo 88A y 32,8 mg (0,187 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 27,6 mg (0,204 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 42,4 mg (0,221 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), y se proporcionan así 76 mg (99% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 451 (M+H)+ HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,74 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,59 (m, 2H) , 0,90 (m, 2H) , 3,18 (tt, 1H), 4,40 (d, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 7,53-7,66 (m, 6H) , 7,80 (d, 2H) , 8, 67 (t, 1H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos: Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5- dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il ] -N-{ 1- [3- ( trifluorornetil ) fenil]etil}acético Se disponen 40,0 mg (0,136 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-l , 2, 4-triazol-l-il]acético del ejemplo 88A, 28,3 mg (0,150 mmol) de l-[(3-trifluorometil) fenil] etilamina y 22,1 mg (0,163 mmol) de HOBt en 1 mi de dimetilformamida y se mezclan con 33,9 mg (0,177 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y después para procesamiento se mezcla con 15 mi de agua. Se aisla el sedimento formado mediante filtración y a continuación se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] . Se obtienen asi 20 mg (32% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,34 min 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 0,50 - 0, 64 (m, 2H) , 0,82 -0,96 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H) , 3,17 (dddd, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 5,00 (de, 1H) , 7, 52 - 7, 69 (m, 4H) , 7, 57, 7,60 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 78, 7, 80 (parte BB ' de un sistema AA' BB' , 2H) , 8,71 (d, 1H) . Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos: Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lff-1, 2, -triazol-l-il] -N- { 1-metil-l- [3- ( trifluorometil ) fenil] etiljacético Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-l-il]acético del ejemplo 88A y 53,3 mg (0,262 mmol) de 1-metil-1- [( 3-trifluorometil ) fenil ] etilamina del ejemplo 1A en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Se obtienen así 97 mg (85% d.t.) del compuesto final .
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,79 min EM [ESIpos] : m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg] : m/z = 477 (M-H)~ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,48 - 0,61 (m, 2H) , 0,81 - 0,95 (m, 2H), 1,59 (s, 6H) , 3,15 (dddd, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 7, 48 - 7, 69 (m, 4H) , 7, 57, 7,59 (parte ??' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 77, 7, 79 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 8, 55 (s, 1H) . Ejemplo 76 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5- dihidro-lE-1, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [1- (3, 5-diclorofenil ) -1- metiletil] acético Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3-(4- clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol- l-il]acético del ejemplo 88A y 48,6 mg (0,238 mmol) de 2-(3,5- diclorofenil) propan-2-amina en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica directamente la preparación sin purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 70 mg (61% d.t.) del compuesto final. EM [ESIpos] : m/z = 479 (M+H)+ HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,99 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 3,16 (tt, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,39 (t, 1H), 7,58 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 8,53 (s, 1H) . Ejemplo 77 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lJí-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- ( 1-metil-l-feniletil ) acético Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de [ 3- ( -clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l, 2,4-triazol-l-il] acético del ejemplo 88A y 32,2 mg (0,238 mmol) de 2-fenilpropan-2-amina en 2 mi de dimetilformamida y se mezclan con 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añaden de nuevo 32,2 mg (0,238 mmol) de 2-fenilpropan-2-amina, 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt, asi como 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC a la mezcla de reacción, y se agita durante otras dos horas a temperatura ambiente. Se purifica la preparación sin procesamiento adicional directamente mediante HPLC preparativa [preparación 10] . Se obtienen asi 44 mg (45% d.t.) del compuesto final. E [ESIpos] : m/z = 411 (M+H)+ HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,99 min 1H-R N (400 Hz, DMSO-d6) : d = 0,55 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,56 (s, 6H), 3,15 (tt, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 7,17 (t, 1H) , 7,27 (t, 2H) , 7,35 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 8,34 (s, 1H) . Ejemplo 78 Amida del ácido N- [ 1- ( 3-clorofenil ) ciclobutil ] -2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l , 2,4-triazol-1-il ] acético Se disponen 57,2 mg (0,262 mmol) de clorhidrato de l-(3-clorofenil ) ciclobutanamina en 2 mi de dimetilformamida y se mezclan con 26,5 mg (0,262 mmol) de trietilamina . Después de 10 min de agitación, se añaden 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 88A y 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt . Después de otros 10 min de agitación, se mezcla con 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), y se proporcionan así 66 mg (61% d.t.) del compuesto final.
EM [ESIpos] : m/z = 457 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,82 min 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,83 (m, 1H), 2,02 (m, 1H) , 2,44 (t, 4H) , 3,16 (tt, 1H) , 4,39 (s, 2H), 7,25 (d a, 1H) , 7,31-7,41 (m, 3H) , 7,58 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 8,83 (s, 1H) . Ejemplo 79 Amida del ácido N- [1- (3-clorofenil) ciclohexil] -2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-1-il] acético Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-1-il] acético del ejemplo 88A y 50,0 mg (0,238 mmol) de l-(3-clorofenil) ciclohexanamina en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añaden de nuevo 50,0 mg (0,238 mmol) de 1- (3-clorofenil) ciclohexanamina, 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt y 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC a la mezcla de reacción, y en primer lugar se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después durante una noche a 60°C. La agitación terminal de dos horas a 80°C, asi como la purificación directa de la preparación sin procesamiento adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10], proporcionan 6 mg (5% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,64 min Hi-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,56 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,49-1,69 (m, 8H), 2,25 (m, 2H) , 3,16 (tt, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 7,22 (d a, 1H) , 7,27-7,38 (m, 3H) , 7,59 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 8,11 (s, 1H) . Ejemplo 80 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, -triazol-l-il] -N-{ 1- [3- (trifluorometil) fenil] etil }acético ( enantiómero A) Se disponen 2.000,0 mg (6,809 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-1-il] acético del ejemplo 88A y 1.417,0 mg (7,490 mmol) de 1-[3- (trifluorometil) fenil] etanamina en 10 mi de dimetiformamida , y se mezclan con 1.104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 1.697,0 mg (8,852 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Una separación enantiomérica posterior mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 14] proporciona 1.460 mg (46% d.t.) del compuesto final enantioméricamente puro (véase también el ejemplo 81) . EM [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,74 min 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H), 3,17 (tt, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 5,00 (de, 1H) , 7,52-7,68 (m, 6H) , 7,79 (d, 2H) , 8,69 (d, 1H) . HPLC quiral [procedimiento 14]: Tr = 2,02 min. Ejemplo 81 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4, 5- dihidro-lH-1, 2, -triazol-l-il ] -N-{ 1- [3- (trifluorometil ) fenil ] etil } acético (enantiómero B) Se disponen 2.000,0 mg (6,809 mmol) de ácido [3-(4- clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol- l-il]acético del ejemplo 88A y 1.417,0 mg (7,490 mmol) de 1- [3- (trifluorometil) fenil] etanamina en 10 mi de dimetilformamida y se mezclan con 1.104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt . Después de 10 min de agitación, se añaden 1.697, 0 mg (8, 852 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Una separación enantiomérica posterior mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 14] proporciona 1260 mg (40% d.t.) del compuesto final enantioméricamente puro (véase también el ejemplo 80) . EM [ESIpos] : m/z = 465 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,74 min ^"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,58 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,40 (d, 3H) , 3,17 (tt, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 5,01 (de, 1H) , 7,52-7,68 (m, 6H) , 7,79 (d, 2H) , 8,70 (d, 1H) . HPLC quiral [procedimiento 14]: Tr = 2,71 min. Ejemplo 82 Amida del ácido N- ( 5-bromo-2-fluorofenilmetil ) -2- [ 3- ( 4 -clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-1-il ] acético Se disponen 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [3-(4- clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-1-il] acético del ejemplo 93A, 36,0 mg (0,150 mmol) de clorhidrato de 5-bromo-2-fluorobencilamina, 22,1 mg (0,163 mmol) de HOBt, asi como 17,6 mg (0,136 mmol) de N, N-diisopropiletilamina en 1,5 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 33,9 mg (0,177 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se diluye después con 15 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 13] . Se obtienen asi 21 mg (32% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,39 min XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 53 - 0, 67 (m, 2H) , 0,83 -0,98 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H) , 4,34 (d, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7, 15 - 7,23 (m, 1H) , 7, 47 - 7,53 (m, 2H) , 7,59, 7,61 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 82, 7, 84 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 8,62 (t, 1H) . Ejemplo 83 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4- ( 2-metoxietil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [3- ( trifluorometil ) fenilmetil ] acético Se disponen 50,0 mg (0,160 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil) -4- (2-metoxietil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il] acético del ejemplo 90A, 30,9 mg (0,176 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 40,0 mg (0,209 mmol) de HOBt en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 26,0 mg (0,192 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se mezcla con agitación después con 15 mi de agua y se obtiene el sedimento formado mediante filtración Se lava el producto bruto con agua y se seca a vacio. Se obtienen asi 66,9 mg (89% d.t.) del compuesto final.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,24 min 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 3,13 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,88 (t, 2H), 4,41 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 7,54 - 7,65 (m, 6H) , 7,70 - 7,75 (m, 2H) , 8,71 (t, 1H) . Se obtienen de modo análogo los siguientes compuestos: N° Estructura Tr de ejemplo CL/EM [procedimiento] ?? ?? Amida del ácido 2- [ -ciclopropil-3- ( 2-fluorofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N- ( 2-feniletil ) acético Se disponen 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [4-ciclopropil-3- (2-fluorofenil) -2, 4-dihidro-3H-l, 2, -triazol-3-il] acético del ejemplo 92A, 19,2 mg (0,159 mmol) de 2-feniletilamina y 23,4 mg (0,173 mmol) de HOBt en 2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 36,0 mg (0,188 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se diluye después con 10 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] . Se obtienen asi 32,0 mg (58% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,13 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,45 - 0, 58 (m, 2H) , 0,68 -0,82 (m, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 2,90 - 2,98 (m, 1H) , 3,29 (t, 2H) , 4,34 (s, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 3H) , 7,24 - 7,31 (m, 2H) , 7,35 -7,47 (m, 2H) , 7,57 - 7,69 (m, 2H) , 8,17 (t, 1H) . Se obtienen de modo análogo: ?? Amida del ácido 2- [ -ciclopropil-3- ( 2-metoxifenil ) -5-oxo- dihidro-1Jí-1 , 2, 4-triazol-l-il] -?- [3-( trifluorometil ) fenilmetil ] acético Procedimiento a) : Se agitan 76 mg (0,26 mmol) de ácido [ 4-ciclopropil-3- (2-metoxifenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 95A y 45 mg (0,28 mmol) de carbonildiimidazol en 1 mi de 1 , 2-dicloroetano, hasta que termina el desprendimiento de gases inicial. Se añade una disolución de 51 mg (0,29 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en 0,55 mi de 1 , 2-dicloroetano y se agita durante una noche a 70°C. Para el procesamiento, se elimina el disolvente a vacio y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 11] . Se obtienen asi 46 mg (39% d.t.) del compuesto final. Procedimiento b) : Se disponen 150 mg (0,52 mmol) de [4-ciclopropil-3- (2-metoxifenil ) -5-oxo- , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 95A, 100 mg (0,57 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina, así como 84 mg (0,62 mmol) de HOBt en 3,2 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 129 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se purifica a continuación directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 11] . Se obtienen así 222 mg (96% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,05 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,41 - 0,55 (m, 2H) , 0,58 -0,72 (m, 2H) , 2,86 (dddd, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,42 (d, 2H) , 4,43 (s, 2H), 7,06 (t, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,33 (dd, 1H) , 7,52 - 7, 65 (m, 5H) , 8, 65 (t, 1H) . Ejemplo 137 Amida del ácido 2- [3- (3-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-1, 2, 4-triazol-l-il] -N- [3- (trifluorometil) fenilmetil] acético] Se disponen 30,0 mg (0,102 mmol) de ácido [3- (3-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l , 2,4-triazol-1-il] acético del ejemplo 104A, 19,7 mg (0,112 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 16,6 mg (0,123 mmol) de HOBt en 0, 75 mi de dimetilformamida, y se mezclan con 25,5 mg (0,133 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se purifica la disolución de reacción directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] . Se obtienen asi 20 mg (43% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,27 min ^-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 53 - 0,68 (m, 2H) , 0,83 -0,98 (m, 2H), 3,22 (dddd, 1H) , 4,41 (d, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 7,53 - 7,64 (m, 6H) , 7,74 - 7,83 (m, 2H) , 8,66 (t, 1H) . obtienen análogamen Estructura Tr de CL/EM e emplo [procedimiento] 138 = 2, 42 N° Estructura Tr de CL/EM ejemplo [procedimiento] 139 Tr = 2,25 min [7] 140 Tr = 2,32 min [7] Ejemplo 141 Amida del ácido 2- [3- ( -clorofenil ) -4- (3-fluorofenilmetil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, -triazol-l-il] -N- [ 3-( trifluorometil ) fenilmetil] acético Se suspenden 200 mg (0,66 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4- (3-fluorofenilmetil ) -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 41A, 193 mg (0,69 mmol) de amida del ácido 2-cloro-N-[3- (trifluorometil) fenilmetil] acético [preparable según el documento EP 0 163 607, ejemplo 28] y 182 mg (1,32 mmol) de carbonato de potasio en 2,5 mi de acetonitrilo, y se calienta a reflujo durante una noche. Se diluye después de enfriar con agua, se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] y se obtienen asi 219 mg (64% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 7]: Tr = 2,57 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,44 (d, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H), 6,93 - 7,01 (m, 2H) , 7,09 (td, 1H) , 7,36 (dt, 1H) , 7,49 - 7,67 (m, 8H) , 8,76 (t, 1H) . Se obtienen análogamente: Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4- (4-metoxifenilmetil) -5- oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [3- ( trifluorometil ) fenilmetil] acético Se suspenden 1,00 g (3,17 mmol) de 5- (4-clorofenil) -4- (4-metoxifenilmetil ) -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona del ejemplo 55A, 0,80 g (3,17 mmol) de amida del ácido 2-cloro-N- [3- (trifluorometil) fenilmetil] acético y 0,88 g (6,33 mmol) de carbonato de potasio en 20 mi de acetonitrilo, y se calienta durante 8 h a reflujo. Se concentra después la mezcla a vacio, se recoge el residuo en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen asi 1,07 g (64% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,67 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,70 (s, 3H) , 4,43 (d, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 4,92 (s, 2H) , 6, 83, 6, 86 (parte 7AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,02, 7,04 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,51 - 7,66 (m, 8H) , 8,75 (t, 1H) . Se obtienen análogamente: Se prepara una biblioteca de ejemplos de realización adicionales de forma sintéticamente paralela del modo siguiente : Se disuelven 0,12 mmol de la amina correspondiente y 0,10 mmol del ácido triazolilacético correspondiente en 0,6 mi de dimetilsulfóxido, se mezclan con 25,8 mg (0,2 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la disolución de reacción y se purifica el filtrado mediante CL/EM preparativa [procedimiento 6]. Se obtienen de este modo: 25 20 25 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [ (1S) -1- íl-naftil ) etil ] propiónico (diastereómero A) Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2- [3- (4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-1-il ] propiónico del ejemplo 105A en 2 mi de DMF y se mezclan con 61,2 mg (0,357 mmol) de ( 1S) -1- ( 1-naftil ) etanamina, 52,7 mg (0, 390 mmol) de HOBt, asi como 81,0 mg (0, 422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se sigue separando mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 15] . Se obtienen así 52 mg (35% d.t.) del compuesto final diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 187).
EM [ESIpos] : m/z = 461 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min HPLC quiral [procedimiento 15]: Tr = 2,49 min XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,52 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H) , 1,50 (d, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 3,13 (tt, 1H) , 4,80 (c, 1H) , 5,68 (de, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48-7,61 (m, 5H) , 7,74 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 8,54 (d, 1H) . Ejemplo 187 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2, 4-triazol-l-il] -N- [ (1S) -1- (1-naftil ) etil ] propionico {diastereoisomero B) Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lií-l, 2, 4-triazol-l-il] propionico del ejemplo 105A en 2 mi de D F y se mezclan con 61,2 mg (0, 357 mmol) de ( 1S) -1- ( 1-naftil ) etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0, 422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se sigue separando mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 15] . Se obtienen así 51 mg (34% d.t.) del compuesto final diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 186) . EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min HPLC quiral [procedimiento 15]: Tr = 5,03 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,51 (d a, 6H), 3,16 (tt, 1H) , 4,78 (c, 1H) , 5,67 (de, 1H) , 7,46-7,61 (m, 6H) , 7,78 (d, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 7,94 (d a, 1H) , 8,06 (d. a, 1H) , 8, 60 (d, 1H) . Ejemplo 188 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N- [ {IR) -1- (1-naftil ) etil ] propiónico {diastereómero A) Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2- [3- (4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-1-il ] propiónico del ejemplo 105A en 2 mi de DMF y se mezclan con 61,2 mg (0,357 mmol) de ( IR) -1- ( 1-naftil ) etanamina, 52,7 mg (0, 390 mmol) de HOBt, asi como 81,0 mg (0, 422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se sigue separando mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 16] . Se obtienen así 44 mg (29% d.t.) del compuesto final diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 189) .
EM [ESIpos] : m/z = 461 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min HPLC quiral [procedimiento 16]: Tr = 2,43 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,52 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H) , 1,50 (d, 3H), 1,53 (d, 3H) , 3,13 (tt, 1H) , 4,80 (c, 1H) , 5,68 (de, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,47-7,61 (m, 5H) , 7,74 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 8,53 (d, 1H) . Ejemplo 189 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N- [ (IR) -1- (1-naftil ) etil ] propiónico (diastereómero B) Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil ) -4-ciclopropil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l , 2, 4-triazol-l-il] propiónico del ejemplo 105A en 2 mi de DMF y se mezclan con 61,2 mg (0, 357 mmol) de {IR) -1- (1-naftill) etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0, 422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), y después se sigue separando mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 16] . Se obtienen así 58 mg (39% d.t.) del compuesto final diasteroisoméricamente puro (véase también el ejemplo 188) . EM [ESIpos] : m/z = 461 (M+H)+ HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min HPLC quiral [procedimiento 16]: Tr = 6,14 min XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,51 (d a, 6H) , 3,16 (tt, 1H) , 4,77 (c, 1H) , 5,67 (de, 1H) , 7,46-7,61 (m, 6H) , 7,78 (d, 2H) , 7,83 (d a, 1H) , 7,94 (d. a, 1H) , 8,06 (d a, 1H) , 8,60 (d, 1H) . Ejemplo 190 Amida del ácido rac-2- (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ) -N- [1- (2-naftil) etil] acético Se disuelven 40 mg (0,155 mmol) de ácido ( 3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il) acético del ejemplo 128A, 29,2 mg (0,17 mmol) de 1- (2-naftil) etilamina, 38,6 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de EDC, asi como 25,1 mg (0,19 mmol) de HOBt en 1,5 mi de DMF secada, y se agita durante una noche a TA. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10, con adición de ácido clorhídrico 0,01 M en agua]. Se obtiene el compuesto final con un rendimiento de 41 mg (63% d.t.). HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,44 min EM [ESIpos] : m/z = 412 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0,46 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 1,47 (d, 3H), 3,00 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 5,08 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H), 7,25-7,54 (m, 8H) , 7,77-7,93 (m, 4H) , 8,70 (d, 1H) . Ejemplo 191 Amida del ácido rac-2- [4- (4-bromofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N-{ 1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } acético Se disponen 40,0 mg (0,119 mmol) de ácido 4- (4-bromofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-líí-imidazol-l-il] acético del ejemplo 129A, 24,7 mg (0,130 mmol) de l-[3-( trifluorometil) fenil] etilamina y 19,2 mg (0,142 mmol) de HOBt en 1,5 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 29,6 mg (0,154 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se mezcla agitando después con 15 ml de agua, se aisla el sedimento formado y se purifica este producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 13]. Se obtienen asi 23 mg (38% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,43 min 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 0, 39 - 0, 53 (m, 2H) , 0,73 -0,88 (m, 2H), 1,39 (d, 3H) , 3,00 (dddd, 1H) , 4,25 (centro de un sistema AB, 2H) , 4,99 (de, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,44, 7,46 (parte AA ' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 52 - 7, 68 (m, 4H) , 7,57, 7,59 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 8,71 (d, 1H) .
Se obtienen análogamente: Amida de ácido 2- [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-imidazol-l-il ] -N- [3- (trifluorometil) fenimetil] acético Se disponen 50,0 mg (0,171 mmol) de acido 4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-imidazol-l-il] acético del ejemplo 130A, 32,9 mg (0,188 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt en 1,5 mi de dimetilformamida , y se mezclan con 42,6 mg (0,222 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se mezcla agitando después con 19 mi de agua y se obtiene el sedimento formado mediante filtración. Se lava el producto bruto con agua y se seca a vacio. Se obtienen asi 65 mg (85% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,59 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 42 - 0, 55 (m, 2H) , 0,73 -0,88 (m, 2H) , 3,02 (dddd, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 7,43 - 7,66 (m, 8H) , 8,66 (t, 1H) . Ejemplo 195 Amida del ácido rac-2- [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N-{ 1- [3- (trifluorometil ) fenil ] etil } acético Se disponen 50,0 mg (0,171 mmol) de ácido 4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il]acético del ejemplo 130A, 35,5 mg (0,188 mmol) de l-[3- (trifluorometil) fenil] etilamina y 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt en 1,5 ml de dimetilformamida y se mezclan con 42,6 mg (0,222 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se mezcla agitando después con 19 ml de agua y se obtiene el sedimento formado mediante filtración. Se lava el producto bruto con agua, se seca a vacio y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] . Se obtienen asi 14 mg (18% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,38 min 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0, 39 - 0,53 (m, 2H) , 0,73 - 0,87 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H) , 3,00 (dddd, 1H) , 4,25 (centro de un sistema AB, 2H) , 4,50 (de, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,44, 7,46 (parte AA 1 de un sistema ??'??', 2H) , 7,51, 7,53 (parte BB ' de un sistema ??'??', 2H) , 7,54 - 7,69 (m, 4H) , 8,71 (d, 1H) . Se obtienen análogamente: Ejemplo 196 Amida del ácido rac-2- [ - ( 4-clorofenil ) -3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N- [1- (2-naftil) etil] acético CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,38 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,39 - 0, 53 (m, 2H) , 0,73 -0,88 (m, 2H), 1,47 (d, 3H) , 3,01 (dddd, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 5,07 (de, 1H), 6,72 (s, 1H) , 7,41 - 7,54 (m, 7H) , 7,81 (s, 1H) , 7,84 - 7,91 (m, 3H) , 8,70 (d, 1H) . Ejemplo 197 Amida del ácido 2- [ 4- ( 4-clorofenil ) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N- [ (1S) -1- (1-naftil) etil] acético Se disuelven 150 mg (0,512 mmol) de ácido [4- (4-clorofenil) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-líí-imidazol-l-il] acético del ejemplo 130A, 96,5 mg (0,564 mmol) de {IR) -1-{ 1-naftil ) etilamina , 128 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de EDC y 83,1 mg (0,62 mmol) de HOBt en 2 mi de DMF seca, y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1). Se obtiene el compuesto final con un rendimiento de 172 mg (75% d.t.). HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,78 min E [ESIpos] : m/z = 446 (M+H)+ XH-RMN (400 Hz, DMS0-d6) : d = 0,45 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) , 1,51 (d, 3H), 3,00 (m, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 5,70 (m, 1H) , 6,70 (s, 1H), 7,40-7,61 (m, 8H) , 7,84 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,76 (d, 1H) .
Se obtienen análogamente a los ejemplos 190 y 197: Amida del ácido 2- [ 4- ( 4-clorofenil ) -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N- [3- ( trifluorornetil ) fenilmetil] propiónico Se disuelven 50 mg (0,163 mmol) de ácido 2- (4- [4-clorofenil] -3-ciclopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il) propiónico del ejemplo 131A, 31,4 mg (0,179 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina, 40,6 mg (0,212 mmol) de clorhidrato de EDC, asi como 26,4 mg (0,196 mmol) de HOBt en 1 mi de dimetilformamida seca, y se agitan durante una noche a temperatura ambiente. Se reparte la preparación entre agua y diclorometano, se seca la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el producto bruto restante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1 -» 50:1). Se obtienen así 42 mg (56% d.t.) del compuesto final. ES [ESIpos] : m/z = 464 (M+H)+; [ESIneg] : m/z = 462 (M-H) " 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 42 - 0, 54 (m, 2H) , 0,75 -0,87 (m, 2H) , 1,47 (d, 3H) , 3,02 (dddd, 1H) , 4,37 (d, 2H) , 4,74 (c, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 7, 44, 7, 47 (parte AA' de un sistema ??'??', 2H) , 7, 53 - 7, 63 (m, 4H) , 7, 55, 7, 57 (parte BB' de un sistema ??'??', 2H) , 8,75 (t, 1H) . Se obtienen análogamente: Amida del ácido 2- [3- (4-cloro-2-metoxifenil) -4- (2- fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- [1- metil-1- ( 3-trifluorometilfenil ) etil] acético Se disuelven en atmósfera de argón 70 mg (0,14 mmol) del bromuro del ejemplo 141A y 35,4 mg de ácido (2-metoxi-4- clorofenil) bórico (0,19 mmol) en 1,75 ml de DMF desgasificada, y se mezclan con 204 µ? de una disolución desgasificada de carbonato de sodio 2 M en agua (0,41 mmol) . Se añaden aprox. 8 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (aprox. 7 umol) , y se calienta la mezcla durante 5 h a 90°C. Después de enfriar se filtra, se lava el sólido con un poco de DSO y se separa el filtrado conjunto mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 65 mg (83% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,63 min; m/z = 577 (M+H) + XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 4,49 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,96-7,08 (m, 4H) , 7,16 (d, 1H) , 7,19-7,28 (m, 2H) , 7,48-7,57 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 8,51 (s a, 1H) . Según el mismo procedimiento, se preparan los siguientes ejemplos a partir de los correspondientes ácidos bóricos (todos comercialmente obtenibles) y los citados bromuros reactantes. En pocos casos, se usa en lugar del ácido bórico el correspondiente derivado de 4,4,5,5-tetrametil-1, 2, 3-borolano (éster de ácido pinacolborico cíclico). N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante; Tr [procedi- Rendi- miento] , m/z miento N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo ante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento Ejemplo 244 Amida del ácido 2- [3- ( 4-cloro-2-hidroxifenil ) -4- fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-ltf-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- [1 metil-1- ( 3-trifluorometilfenil ) etil ] acético Se mezclan en atmósfera de argón a -20°C una disolución de 41 mg (71 µp???) del compuesto del ejemplo 216 con 355 µ? de una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (355 µp???) . Se elimina el baño de enfriamiento y se sigue agitando la mezcla de reacción durante una noche a TA. Se detiene la reacción mediante la adición de 750 µ? de metanol. Se eliminan los componentes volátiles en rotavapor y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 15 mg (38% d.t.) del compuesto del titulo. CL/E [procedimiento 8]: Tr = 2,72 min; m/z = 563 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,49 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,96-7,07 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H), 7, 49-7, 56 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8, 52 (s, 1H) , 10, 89 (s a, 1H) . Ejemplo 245 Amida del ácido 2- [3- (4-cloro-2-hidroxifenil) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lJí-l , 2 , 4-triazol-l-il ] -N- [ (2-trifluorometilfenil) metil] acético Se prepara el compuesto del titulo a partir del ejemplo 227 según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 244. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,33 min; m/z = 535 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 4,50 (d, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,02-7,10 (m, 3H) , 7,12 (d, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,54 (t, 1H) , 10.90 (s a, 1H) . Ejemplo 246 Amida del ácido 2- [3- (5-clorotiofen-2-il) -4- (2-fluorobencil) -5-???-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [1-metil-l- (3-trifluorometilfenil ) etil] acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 154A (150 mg, 0,41 mmol) y 1-metil-l- ( 3-trifluorometilfenil ) etilamina (ejemplo 1A, 91,2 mg, 0,45 mmol) en 4 mi de DMF, y se mezclan a TA con 66,1 mg (0,49 mmol) de HOBt . Después de 10 min, se añaden 101,6 mg (0,53 mmol) de EDC y se agita la mezcla durante una noche a TA. Después, se mezcla con agua y acetato de etilo. Se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, después con disolución sat. de sal común, se secan mediante filtración a través de un cartucho Extrelut y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho Biotage 25M, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 01:01). Se obtienen así 192 mg (85% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,92 min; m/z = 553 ( +H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1,72 (s, 6H) , 4,53 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,04-7,11 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) . De modo análogo, se obtienen los compuestos de la siguiente tabla. Las aminas utilizadas en este sentido son comercialmente obtenibles. N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante; Tr [procedi- Rendi- miento] , m/z miento o valor de Fr N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante ; Tr [procediRendimiento] , m/z miento o valor de Fr Ejemplo 253 Amida del ácido 2- [ 4- ( 3-fluorobencil ) -3- (2-hidroxifenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lfí-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N- [ 1 -metí 1-1- (3-trifluorometilfenil) etil] acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 150A (50 mg, 0,15 mmol) y HOBt (35,4 mg, 0,26 mmol) en 1 mi de DMF, y se mezclan a TA con 50,3 mg (0,26 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añade 1-metil-l- ( 3-trifluorometilfenil ) etilamina (ejemplo 1A, 44,4 mg, 0,22 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Se separa después directamente la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 24 mg (31% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 17] : Tr = 3,68 min; m/z = 529 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,59 (s, 6H) , 4,48 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 6,94-7,03 (m, 2H) , 7,08 (dd, 1H) , 7,23 (dt, 1H) , 7,33 (dt, 1H) , 7, 48-7, 56 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 10, 33 (s, 1H) .
Alternativas de procesamiento: Al final de la reacción, puede mezclarse la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N (2-8 mi por mmol de ácido carboxílico utilizado) antes de separar después directamente la disolución mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Para cantidades mayores (>0,4 mmol de ácido carboxílico utilizado) , se efectúa un procesamiento extractivo, como se describe en el ejemplo 246, antes de purificar el producto bruto mediante HPLC preparativa. Análogamente al ejemplo 235, se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes amina son comercialmente obtenibles. Si se utiliza el reactante amina como sal (clorhidrato o trifluoroacetato ) , se añade a la mezcla de reacción 1 eq de N,N-diisopropiletilamina . N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante(s); Tr [procedí- Rendi- miento], m/z miento Estructura Reac- CL/EM: emolo tante(s); Tr [procedí- Rendi- miento] , m/z miento structura Reac- CL/EM: tante(s); Tr [procedí Rendi- miento] , m/ miento Ejemplo 263 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil ) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo- 4, 5-dihidro-lH-l, 2, -triazol-l-il] -N- [1-metil-l- (3-trifluorometilfenil ) etil] acético Se agitan 100 mg (0,36 mmol) del compuesto del ejemplo 133A, 108,6 mg (0,36 mmol) del compuesto del ejemplo 40A y 98,8 mg (0,72 mmol) de carbonato de potasio en 2,7 mi de acetonitrilo durante una noche a temperatura de reflujo. Después de enfriar, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacio. Se obtienen 192 mg (98% d.t.) del compuesto del titulo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,70 min; m/z = 547 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 6,98-7,6 (m, 3H) , 7,25-7,32 (m, 1H) , 7,48-7,56 (m, 6H), 7,62 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) . Ejemplo 264 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lJí-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- [2- (2- trifluorometilfenil ) etil] acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 156A (60 mg, 0,14 mmol) y HOBt (27,0 mg, 0,20 mmol) en 0,86 mi de DMF, y se mezclan a TA con 38,2 mg (0,20 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 27 mg de 2- (2-trifluorometilfenil ) etilamina (0,14 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Se separa la mezcla después directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 69 mg (91% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,57 min; m/z = 533 (M+H)+ ^-R N (400 MHz, D SO-d6) : d = 2,92 (t, 2H) , 3,35 (c, 2H) , 4,44 (s, 2H), 5,03 (s, 2H) , 7,06-7,19 (m, 3H) , 7,28-7,35 (m, 1H), 7,43 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 8, 32 (t, 1H) . Se preparan de modo análogo los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes amina son comercialmente obtenibles. Si se utiliza el reactante amina en forma de sal (clorhidrato o trifluoroacetato) , se añade a la mezcla de reacción 1 eq. de N, N-diisopropiletilamina . N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedi- miento miento] , N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) ; Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) ; Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z (enantiómero R) N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z N° Estructura Reac- CL/EM: ejemplo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , m/z Estructura Reac- CL/EM: emolo tante (s) Tr Rendi[procedimiento miento] , Ejemplo 300 N-{ [3- (4-Clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -5-OXO-4, 5-dihidro-lH- -triazol-l-il] acetil } - (2-trifluorometil) -D-fenilalanina Se mezcla el compuesto del ejemplo 287 (50 mg, 0,085 mmol) en 5 mi de metanol con una disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M (423 µ?) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico 1 N, se mezcla con 30 mi de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de los componentes volátiles en rotavapor. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 44 mg (90% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,76 min; m/z = 577 (M+H)+. Ejemplo 301 N"-{ [3- (4-Clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1,2, 4 -triazol-l-il] acetil } -N,N-dimetil-2-trifluorometil-L-fenilalaninamida Se disponen 24 mg (42 µp???) de N- { [ 3- ( -clorofenil ) -4- ( 2-fluorobencil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-l-il] acetil } -(2-trifluorometil ) -L-fenilalanina [preparada de forma análoga al ejemplo 287 partiendo del ejemplo 156A y éster metílico de L-2-trifluorometilfenilalanina, seguido de la saponificación del éster metílico de forma análoga al ejemplo 300] y 8 mg de HOBt (58 µp???) en 1 mi de DMF, y se mezclan a temperatura ambiente con 11 mg (58 µp???) de EDC. Después de 20 min se añade una disolución de dimetilamina 2 M en THF (25 µ?, 50 µ????) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Después de la adición de 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtiene 16 mg (64% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,68 min; m/z = 604 (M+H) +. Ejemplo 302 N-{2-Amino-2-oxo-l- [2- (trifluorometil) fenil ] etil } -2- [ 3- (4-clorofenil) -4- ( 2-fluoro-bencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4- triazol-l-il] acetamida Se agitan 200 mg del compuesto del ejemplo 293 (347 µp???) en 36 mi de metanol con 3,47 mi de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se ajusta la mezcla a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el metanol en rotavapor, se diluye la mezcla restante con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan los componentes volátiles en rotavapor. El ácido carboxílico así obtenido se seca a alto vacío [rendimiento cuantitativo, CL/E [procedimiento 17]: Tr = 3,67 min; m/z = 563 (M+H)+]. Se disponen 23 mg (41 µp???) de ácido carboxílico obtenido anteriormente con 10 mg de HOBt (74 µ????) en 0,9 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 14 mg (74 µ????) de EDC. Después de 20 minutos, se añade una solución acuosa de amoniaco (al 32%, 1,09 g, 20 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 13 mg (57% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,94 min; m/z = 562 (M+H)+ RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) : d = 4,50 (d, 1H) , 4,68 (d, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 5,66 (d, 1H) , 7,01-7,18 (m, 3H) , 7,27-7, 34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,52 (s, 4H) , 7,54 (t, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H) , 9,04 (d, 1H) . Ejemplo 303 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4- ( ciclopropil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -A7- [2- ( 2-trifluoro-metilfenil) etil] acético Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 88A (50 mg, 0,14 mmol) y HOBt (35 mg, 0,26 mmol) en 3 mi de D F y se mezclan a temperatura ambiente con 49 mg de EDC (0,26 mmol). Después de 20 minutos, se añaden 41 mg de 2- (2-trifluorometilfenil) etilamina (0,21 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 51 mg (77% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,50 min; m/z = 465 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,56-0,63 (m, 2H) , 0,87-0, 94 (m, 2H), 2,89 (t, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,30-3,37 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7, 57-7, 64 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H), 7,81 (d, 2H) , 8,25 (t, 1H) . De forma análoga, se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes amina son comercialmente obtenibles. Cuando se utiliza el reactante amina en forma de sal (clorhidrato trifluoroacetato) , se añade a la mezcla de reacción equivalente de N, N-diisopropiletilamina .
Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4- ( ciclopropil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, -triazol-l-il ] -N- [2- (2-clorofenil ) -3-hidroxipropil ] acético Se obtiene el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 303 a partir de ácido carboxílico del ejemplo 88A y 2- ( 2-clorofenil ) -3-hidroxipropilamina [para la preparación, véase Arch. Pharm. 301 , 750 (1968)] con un 83% de rendimiento . CL/E [procedimiento 19]: Tr = 2,99 min; m/z = 461 (M+H) +. Ejemplo 343 2- ( { [3- (4-Clorofenil) -4- (2-metoxietil) -5-oxo- , 5-dihidro-lH- 1,2,4-triazol-l-il] acetil lamino) -N-ciclopropil-2- [3- (trifluorometil ) fenil] acetamida Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 90A (25 mg, 81 µp???) y HOBt (20 mg, 145 pmol) en 1,7 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 28 mg (145 µp???) de EDC. Después de 20 minutos, se añaden 36 mg (97 µp???) del trifluoroacetato de amina del ejemplo 181A y 28 µ? (161 µ?a??) de A/,A7-diisopropiletilamina, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 30 mg (67% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,09 min; m/z = 552 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) : d = 0,27-0, 35 (m, 1H) , 0,39-0,47 (m, 1H), 0,56-0,70 (m, 2H) , 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,11 (s, 3H) , 3,46 (t, 2H) , 3,87 (t, 2H) , 4,57 (m [AB] , 2H) , 5,48 (d, 1H) , 7,57-7,63 (m, 3H) , 7,65-7,73 (m, 4H) , 7,76 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 9, 05 (d, 1H) . De forma análoga se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes amina son comercialmente obtenibles Clorhidrato de 2- [3- (4-clorofenil) -4- (2-metoxietil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N- [2 , 2-dietoxi-2- (piridin-2- il) etil) ] acetamida Se obtienen a partir de ácido carboxílico del ejemplo 90A (50 mg, 160 µ????) y diclorhidrato de 2 , 2-dietoxi-2- (piridil-2- il)etilamina (68 mg, 240 µ????; véase la preparación en Synthesis, 1980 (4), 329), según el procedimiento descrito en el ejemplo 343, 80 mg (92% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,09 min; m/z = 504 (M+H)+. Ejemplo 355 Amida del ácido 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropil ) -5-oxo-4 , 5- dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ {1RS, 2RS) - [2- (3-trifluorometil-fenil ) ciclopropil] }acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 88A (28 mg, 96 µ????) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol) en 1 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25 mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 203A y 23 µ? de /N-diisopropiletilamina (134 µp???) y se agita la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente. Se separa luego la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 39 mg (86% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,57 min; m/z = 477 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 50-0, 60 (m, 2H) , 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 2,31 (m, 1H) , 3,01 (m, 1H), 3,14 (m, 1H) , 4,01 (d, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 7,38-7,52 (m, 4H), 7,59 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 8,20 (d, 1H) . Ejemplo 356 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -4- (ciclopropil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 2, 2-difluoro-2- [3- ( trifluorornetil ) fenil ] etil } acético Se obtiene según el procedimiento descrito en el ejemplo 355, partiendo del ejemplo 88A y el ejemplo 205A, el compuesto del titulo con un rendimiento de un 68%. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,30 min; m/z = 501 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0, 54-0, 60 (m, 2H) , 0,86-0,93 (m, 2H), 3,17 (m, 1H) , 3,94 (dt, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 7,59 (d, 2H), 7,71-7,81 (m, 3H) , 7, 82-7, 88 (m, 2H) , 7,91 (d, 1H) , 8, 59 (t, 1H) . Ejemplo 357 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil) -4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ (1RS, 2RS) - [2- (3-trifluorometil-fenil ) ciclopropil] }acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 229A (enantiómero 1; 35 mg, 96 umol) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol) en 1 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25 mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 203A y 23 µ? (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se separa luego la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 46 mg (88% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 8]: Trt = 2,67 min; m/z = 549 (M+H) + RM ¾ (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,15 (c, 1H) , 1,37 (dt, 1H) , 2,33 (c, 1H), 3,03 (m, 1H) , 3,80 (dd, 1H) , 3,93 (a, d, 1H) , 4,06 (dd, 1H) , 4,25 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 7,40-7,52 (m, 4H) , 7,60-7,65 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H) , 8,25 (dd, 1H) . De forma análoga se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes son comercialmente obtenibles .
Ester terc-butilico del ácido 4-{3- (4-clorofenil) -1- [2-metil-2- [2- (trifluorometil ) -fenil] propil } amino) -2-oxoetil] oxo-1, 5-dihidro-4fl-l, 2,4-triazol-4-il }butanoico Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 224A (20 mg, 51 µp???), HOBt (13 mg, 91 µ????) y N,N-diisopropiletilamina (13 µ?, 76 µ????) en 0,75 mi DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 17,4 mg (91 µp???) de EDC. Después de 20 min, se añaden 17 mg (66 µp???) del compuesto del ejemplo 166A y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se separa la mezcla luego directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 24 mg (80% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,54 min; m/z = 595 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,35 (s, 9H) , 1,39 (s, 6H) , 1,69 (quin, 2H) , 2,14 (t, 2H) , 3,45 (d, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,45 (t, 1H) , 7, 56-7, 69 (m, 6H) , 7,75 (d, 1H) , 7, 91 (t, 1H) . Ejemplo 366 Ester terc-butilico del ácido 4-{ 3- (4-clorofenil) -1- [2- ( { 2-(dimetilamino) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil Jamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-l, 2, 4-triazol-4-il }butanoico De forma análoga al ejemplo 365 se obtiene el compuesto del título, partiendo del ejemplo 224A y del ejemplo 175A (en forma de sal trifluoroacetato) . CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,32 min; m/z = 624 (M+H)+ RMN H (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,32 (s, 9H) , 1,69 (quin, 2H) , 2,14 (t, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 5,99 (d, 1H) , 7, 58-7, 72 (m, 7H) , 7,77 (s, 1H) , 8, 99 (d, 1H) . Ejemplo 367 Ácido 4-{3- (4-clorofenil) -1- [2- ( { 2-metil-2- [2- (trifluorometil) fenil] propil } amino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-l,2,4-triazol-4-il } butañoico Se agita el compuesto del ejemplo 365 (22 mg, 37 µp???) durante una noche a temperatura ambiente con 1 mi de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Se separa luego el disolvente en rotavapor. Se recoge el residuo en DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se obtienen 14 mg (70% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,98 min, m/z = 539 (M+H)+ R N lH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,39 (s, 6H) , 1,69 (quin, 2H), 2,18 (t, 2H), 3,45 (d, 2H) , 3,74 (t, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 7,44 (t, 1H) , 7,56-7,63 (m, 3H) , 7,63-7,68 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H) , 7,91 (t, 1H), 12,12 (s a, 1H) . Ejemplo 368 Ácido 4-{3- (4-clorofenil) -1- [2- ( {2- (dimetilamino) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -etiljamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-l , 2, 4-triazol-4-il Jbutanoico Se obtiene el compuesto del titulo de forma análoga al ejemplo 367, partiendo del ejemplo 366. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,80 min; m/z = 568 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,69 (quin, 2H) , 2,17 (t, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 5,99 (d, 1H), 7, 57-7, 73 (m, 7H) , 7,76 (s, 1H) , 8,99 (d, 1H) , 12, 11 (s a, 1H) . Ejemplo 369 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- [1- ( isoquinolin-1-il) etil] acético Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 264, a partir de ácido carboxílico del ejemplo 156A (40 mg, 0,11 mmol) y 26,7 mg (0,16 mmol) de 1-isoquinolin-l-iletilamina [véase la preparación en Chem. Ber. 108 , 3771-3778 (1975)]. Rendimiento: 70% d.t. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,47 min; m/z = 516 (M+H) +. Ejemplo 370 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2,4-triazol-l-il] -N- { 3-dimetilamino-3-oxo-2- [2-( trifluorometil ) fenil ] propil } acético Se saponifica el compuesto del ejemplo 317 (55 mg, 102 µ????) de forma análoga al ejemplo 300 hasta el ácido carboxílico correspondiente (52 mg) . Se hacen reaccionar luego 30 mg de este ácido (59 µ????) de forma análoga al ejemplo 301 con dimetilamina (31 mg, 98% d.t.) hasta el compuesto del título . CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,93 min; m/z = 536 (M+H) +.
Ejemplo 371 Amida del ácido 2- [3- ( 4-clorofenil ) -4-alil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1H-1, 2, -triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil]etil}acético Se disponen 1,98 g (6,74 mmol) del ácido [3-(4-clorofenil) -4-alil-5-oxo- , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il]acético del ejemplo 218A y 1,51 g (7,42 mmol) de 1-metil-l-[ (3-trifluorometil) fenil] etilamina del ejemplo 1A en 50 mi de D F y se mezclan con 1,09 g (8,09 mmol) de HOBt . Después de agitar durante 10 minutos, se añaden 1,68 g (8,76 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 500 mi de agua. A continuación se separa por filtración con succión el precipitado, se lava con agua y se seca a alto vacio. Se obtienen asi 2,41 g (75% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,49 min; EM [ESIpos] : m/z = 479 (M+H)+ RMN ?? (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4, 30-4, 38 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,92 (d, 1H) , 5,11 (d, 1H) , 5,82 (m, 1H) , 7,50-7,70 (m, 8H) , 8,55 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- ( 2-metoxietil ) -5-oxo-4, 5-dihidro- 1, 2, 4-triazol-l-il] - -l-metil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] etilacetamida Se disponen 2,90 g (9,30 mmol) de ácido [ 3- ( 4-clorofenil) - 4- (2-metoxietil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il] acético del ejemplo 90A y 2,08 g (10,23 mmol) de 1-metil-l- [ (3- trifluorometil) fenil]etilamina del ejemplo 1A en 60 mi de DMF, y se mezclan con 1,51 g (11,2 mmol) de HOBt. Después de agitar durante 10 min, se añaden 2,32 g (12,1 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 500 mi de agua. A continuación se separa por filtración con succión el precipitado, se lava con agua y se seca a alto vacio. Se obtienen asi 3,27 g (71% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 19]: Tr = 3,60 min; EM [ESIpos] : m/z = 497 (M+H) + RM XH (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,10 (s, 3H) , 3,45 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 7, 48-7,72 (m, 8H) , 8,56 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- ( 2-hidroxietil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH- 1, 2, -triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etilacetamida Se disuelven 2,95 g (5,94 mmol) de 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) (2-metoxietil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il ] -N-l metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -etilacetamida del ejemplo 378 en 40 mi de triclorometano y se mezclan a temperatura ambiente con 6,76 mi (47,5 mmol) de yodotrimetilsilano . Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se añade con enfriamiento una mezcla de 40 mi de metanol y 5,99 g (47,5 mmol) de sulfito de sodio con agitación vigorosa. Se diluye la solución de reacción con 100 mi de agua y se extrae dos veces con 50 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se disuelve el producto bruto en 50 mi de isopropanol. Tras la adición de aproximadamente 50 mi de agua precipita el producto deseado. Se agita una hora a temperatura ambiente. A continuación, se separan por filtración con succión los cristales y se lavam con un poco de agua y un poco de ciclohexano. Después de secar a alto vacio, se obtienen 2,56 g (89% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,45 min; EM [ESIpos] : m/z = 483 (M+H)+ RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,54 (c, 2H) , 3,75 (t, 2H), 4,47 (s, 2H) , 5,00 (t, 1H) , 7, 48-7, 78 (m, 8H) , 8, 55 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-oxoetil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etilacetamida disuelven 0,5 g (1,04 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) (2-hidroxietil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -etilacetamida del ejemplo 396 en 30 mi de diclorometano y se mezclan a 0°C con 0,57 g (1,35 mmol) de 1, 1, 1-tris (acetoxi) -1, 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- ( 1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin) . Se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se añaden después 0,38 g (0,90 mmol) adicionales de peryodinano de Dess-Martin. Se purifica después de 3 horas la suspensión directamente mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo/metanol 100:100:1). Se recoge el producto así obtenido en 50 mi de acetato de etilo y se lava una vez con 50 mi de ácido clorhídrico 0,05 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtienen así 0,32 g (64% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,21 min; EM [ESIpos] : m/z = 481 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : d = 1,71 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 7,44-7,70 (m, 8H) , 9,61 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (3-metoxibencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH- 1, 2, 4-triazol-l-il] - -l-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etilacetamida Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2- [3 ( -clorofenil ) -5-OXO-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1- metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acético del ejempl 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 mi de acetona y se mezclan con 45 mg (0,22 mmol) de cloruro de 3-metoxibencilo . Se agita durante 6 h a 50°C y luego durante 18 h a temperatura ambiente. Se añade a la suspensión 1 mi de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar la fase orgánica, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 55,6 mg (58% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,78 min; EM [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,60 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H), 4,95 (s, 2H) , 6,59-6,64 (m, 2H) , 6,75-6,80 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,46-7,72 (m, 8H) , 8,58 (s, 1H) . De forma análoga se preparan los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-metilprop-2-en-l-il) -5-OXO-4, 5- dihidro-lff-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etilacetamida Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N-{ 1- metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en una mezcla de 2,5 mi de acetona y 0,5 mi de DMF y se mezclan conl85 mg (1,12 mmol) de l-bromo-2-fluoro-2-metilpropano . Se agita durante 18 h a 50°C. Se añade luego a la suspensión 1 mi de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen 37,3 mg (44% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,56 min; EM [ESIpos] : m/z = 493 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 1,62 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H), 4,27 (s, 2H) , 4,46 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 4,80 (s, 1H), 7,48-7,70 (m, 8H) , 8,54 (s, 1H) . Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto: Ejemplo 425 (2Z) -3-3- (4-Clorofenil) -1- [2- (1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] etilamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-1, 2, 4-triazol-4-ilacrilato de etilo Ejemplo 426 (2E) -3-3- (4 -Clorofenil) -1- [2- (1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etilamino) -2-oxoetil ] -5-oxo-l, 5-dihidro- 4H-1, 2 , 4-triazol-4-ilacrilato de etilo Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lff-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 mi de acetona y se mezclan con 40 mg (0,22 mmol) de cis-3-bromo-acrilato de etilo. Se agita durante 18 horas a 50°C. Se añade luego a la suspensión 1 mi de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen de forma separada el isómero Z y el isómero E del compuesto del titulo. Isómero Z (ejemplo 425): Rendimiento: 32,1 mg (35% d.t.) CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,79 min; EM [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+ RMN XH (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,01 (t, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 3,90 (c, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,48-7,70 (m, 8H) , 8,56 (s, 1H) . Isómero E (ejemplo 426) : Rendimiento: 43,4 mg (49% d.t.) CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,91 min; EM [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,20 (t, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 4,14 (c, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,48- 7,70 (m, 8H) , 8, 60 (s, 1H) . Ejemplo 427 4- (3- (4-Clorofenil) -1- [2- ( 1-metil-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] etilamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-1, 2, 4-triazol-4-ilmetil) benzoato de metilo Se suspenden 100 mg (0,23 mmol) de amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lff-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) -fenil] etil }acético del ejemplo 241A con 111 mg (0,34 mmol) de carbonato de cesio asi como 34 mg (0,23 mmol) de yoduro de sodio en 2,5 mi de acetona, y se mezclan con 55 mg (0,30 mmol) de 4- ( clorometil ) -benzoato de metilo. Se agita durante 4 h a 50°C. Se añade luego a la suspensión 1,5 mi de agua y se extrae cuatro veces con 2 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 56,6 mg (42% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,84 min; EM [ESIpos]: m/z = 587 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,81 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,43-7,71 (m, 8H) , 7,86 (d, 2H) , 8, 60 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [4- (4-terc-Butilbencil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro- 1H-1, 2, 4-triazol-l-il] -W-l-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etilacetamida Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1- metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio asi como 25 mg (0,17 mmol) de yoduro de sodio en 2,5 mi de DMF, y se mezclan con 50 mg (0,22 mmol) de 1- (bromometil ) -4- terc-butilbenceno . Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se purifica la suspensión tras filtración mediante un filtro Milipore directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Se obtienen asi 44 mg (44% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 3,09 min; EM [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+ RMN 1 (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,21 (s, 9H) , 1,60 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H), 4,94 (s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,50-7,70 (m, 8H) , 8,59 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: N° de Estructura Tr de CL/EM o ejemplo HPLC , EM [procedimiento] 432 CL/EM: Tr = 3,97 min [17] ci [ESIpos] : m/z = 603/605 (M+H) + Cl °^CH3 Ejemplo 4 33 2- [3- (4-Clorofenil) -4- ( 3-fluorobencil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etilacetamida Se disuelven 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2 -clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-líí-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etil } -acético del ejemplo 241A en una mezcla de 0,6 mi de DMF y 1,1 mi de 1,2-dimetoxietano (DME) . Se enfria hasta 0°C y se mezclan con 9 mg (0,22 mmol) de hidruro de sodio. Después de 10 min, se añaden 45 mg (0,51 mmol) de bromuro de litio y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 42 mg (0,22 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo, disueltos en 0,3 mi de DME, y se agita la mezcla durante 5 h a 75°C. Se diluye luego la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra con un cartucho de gel de silice/Extrelut , se lava posteriormente con éster etílico de ácido acético y se concentra a vacío. Se recoge el producto bruto en acetonitrilo y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen así 68 mg (72% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,91 min; EM [ESIpos] : m/z = 547 (M+H)+ RMN 1ti (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,54 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 6,85-6, 95 (m, 2H) , 7,02-7,11 (m, 1H) , 7,28-7,36 (m, 1H), 7,45-7,72 (m, 8H) , 8,60 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: N° de Estructura Tr de CL/EM o e emplo HPLC , EM [procedimiento] 2- [4- (2-Cloroetil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il] -N- [2- (trifluorometil ) bencil] acetamida Se disuelven 500 mg (1,01 mmol) de 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [2- (trifluorometil ) bencil ] acetamida del ejemplo 243A con 230 mg (1,01 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 10 mi de tolueno. Se añade a continuación una solución de 658 mg (2,02 mmol) de carbonato de cesio, disuelta en 1,0 mi de agua, y se agita vigorosamente la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 1,92 g (10,13 mmol) de 1-yodo-2-cloroetano, se calienta a 80°C con fuerte agitación durante 7 h. Se diluye luego la suspensión con acetato de etilo y se lava una vez con agua, tiosulfato de sodio al 10% y solución saturada de cloruro de amonio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra a vacio. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC preparativa [procedimiento 9] . Se obtienen asi 195 mg (41% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,31 min; EM [ESIpos] : m/z = 473/475 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,79 (t, 2H) , 4,10 (t, 3H) , 4,50 (d, 2H) , 4,56 (d, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 6, 85-6, 95 (m, 2H) , 7,50 (t, 1H) , 7,52-7,73 (m, 7H) , 8,70 (t, 1H) . Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto: 2- [3- (4-Clorofenil) -5-OXO-4- (2-oxobutil) -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-l-il] -N-l-metil-1- [3- ( trifluorometil ) fenil] etilacetamida Se suspenden 94 mg (0,21 mmol) de amida del ácido 2-[3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil ] etil } -acético del ejemplo 241A con 97,7 mg (0,30 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 mi de DMF y se mezclan con 50 mg (0,30 mmol) de l-bromo-2-butanona (al 90%) . Se agita durante 3 h a 75°C. Se diluye luego la suspensión con 10 mi de acetato de etilo y se lava dos veces con 5 mi cada vez de agua, asi como una vez con 5 mi de solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto por medio de cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 10:1). Se obtienen así 64,8 mg (59% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 19]: Rt = 3,66 min; E [ESIpos] : m/z = 509 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,88 (t, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 2,50 (c, 2H), 4,49 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 6, 59-6, 64 (m, 2H) , 6, 75-6, 80 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7, 46-7, 72 (m, 8H) , 8,55 (s, 1H) . Ejemplo 444 2- [3- ( 4-Clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- [2- (trifluorometil) bencil] acetamida Se disponen 100 mg (0,24 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [2- (trifluoro-metil ) bencil ] -acetamida del ejemplo 243A con 119 mg (0,37 mmol) de carbonato de cesio en 0,6 mi de DMSO y se mezclan con 137 mg (1,22 mmol) de 1 , 1 , 1-trifluoro-2 , 3-epoxipropano . Se agita durante 3 h a 120°C. A continuación se añaden de nuevo 137 mg (1,22 mmol) de 1 , 1 , 1-trifluoro-2 , 3-epoxipropano y se agita durante 1 hora adicional a 120°C. Se enfria luego la suspensión hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con solución saturada de cloruro de amonio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen asi 30,6 mg (24% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,69 min; EM [ESIpos] : m/z = 523 (?+?G RMN ?? (400 ???, DMSO-d6) : = 3,83 (dd, 1?) , 3,98 (dd, 1?), 4,30 (m, 1H), 4, 47-4, 60 (m, 4H) , 6,90 (d, 1H) , 7,46-7,81 (m, 8H) , 8,70 (t, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralcel OD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 3:1; flujo: 15 mi/min; temperatura: 30°C; detección UV: 220 nm] , se separa el racemato del ejemplo 447 en los enantiomeros (véanse los ejemplos 448 y 449). Se determina como sigue la rotación especifica ?¾ para los enantiomeros [polarimetro 341 de Perkin-Elmer; longitud de onda: 589 nm; disolventes, metanol; grosor de capa: 100 mm] : 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- { 1-metil-l- [3- ( trifluorometil) fenil] etil }acetamida {racemato) Se mezclan 3,61 g (8,23 mmol) de amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] etil } -acético del ejempl 241A con 3,75 g (11,52 mmol) de carbonato de cesio disueltos en 20 mi de DMF y con 2,22 g (11,52 mmol) de 1 , 1 , 1-trifluoro-2 , 3-epoxipropano . Se agita durante 2,5 h a 75°C. Se diluye luego la suspensión con 30 mi de acetato de etilo y se lava dos veces con 20 mi de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto por medio de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo en primer lugar 5:1, luego 1:1). Se obtienen así 3,14 g (69% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 8]: Tr = 2,75 min; EM [ESIpos]: m/z = 551 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d = 1,72 (s, 6H) , 3,99 (dd, 1H) , 4,06 (dd, 1H), 4,41-4,58 (m, 3H) , 4,85 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 7, 40-7, 63 (m, 8H) . Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 15 mi/min; temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] , se separa el racemato del ejemplo 450 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 451 y 452): Ejemplo 451 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil } acetamida (enantiómero 1) Rendimiento: 1,31 g (29% d.t.) Tr = 4,02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µp?, 250 mm x 4. mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0 ml/min temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] . Ejemplo 452 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) 4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil } acetamida {enantiómero 2) Rendimiento: 1,20 g (26% d.t.) Tr = 4,71 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µp?, 250 mm x 4 , mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0 ml/min temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] . Ejemplo 453 2- [3- (4-Clorofenil) -4- ( 3-hidroxipropil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il] -N- [3- (trifluorometil ) bencil] acetamida y Ejemplo 454 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-hidroxipropil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lí/-l,2,4-triazol-l-il]-N-[3- (trifluoro-metil) bencil] acetamida Se disuelven 100 mg (0,22 mmol) de 2- [4-alil-3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-l-il] -N- [3-(trifluorometil) bencil] acetamida del ejemplo 372 en 5 mi de THF y se mezclan a 0°C con 0,67 mi de una solución 1 M de complejo borano-THF en THF. Se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se enfria luego la solución de reacción hasta 0°C y se añaden 4,5 mi de una lejía de sosa al 10%, así como 4,5 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de 3 h de agitación, se añade la mezcla a 10 mi de agua y se extrae tres veces con 15 mi de acetato de etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 5 mi de solución de tiosulfato de sodio al 10% y 5 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen de forma separada los dos alcoholes isoméricos. Ejemplo 453: Rendimiento: 20 mg (19% d.t.) CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,18 min; EM [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1,68 (quin, 2H) , 3,27-3,40 (m, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 4,45-4,56 (m, 3H) , 7,52-7,73 (m, 8H) , 8, 68 (t, 1H) . Ejemplo 454: Rendimiento: 13 mg (13% d.t.) CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,18 min; EM [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,0 (d, 3H) , 3, 52-3, 68 (m, 2H), 3,86 (m, 1H) , 4,36-4,56 (m, 4H) , 5,04 (d, 1H) , 7,51-7,67 (m, 6H), 7,80 (d, 2H) , 8,68 (t, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2-{3- (4-Clorofenil) -5-OXO-4- [ (1£) -prop-l-en-l-il ] -4 , 5-dihidro-lfí-1,2, 4-triazol-l-il}- - [3- (trifluorometil) bencil] acetamida Se disuelven 22 mg (0,047 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -4 (2-hidroxipropil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N- [3- (trifluorometil) bencil] -acetamida del ejemplo 454 en 1 m de piridina y se mezclan a temperatura ambiente con 9,6 m (0,084 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico . Se agita durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se diluye con 5 mi de acetato de etilo y se lava tres veces con 5 mi de ácido clorhídrico 1 N cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 1 mi de metanol seco, se mezcla con 20 mg (0,94 mmol) de metanolato de sodio y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Para que se complete la reacción, se añaden 81 mg (0,38 mmol) adicionales de metanolato de sodio y se agita a temperatura ambiente de nuevo durante 48 horas. Se neutraliza la mezcla con 0,5 mi de ácido clorhídrico 1 N y se purifica directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 4,8 mg (23% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,66 min; EM [ESIpos] : m/z = 451 (M+H)+ RMN 1ñ (400 MHz, CDC13) : d = 1,80 (d, 3H) , 4,55 (d, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 6,19-6,34 (m, 3H) , 6,67 (m, 1H) , 7,43-7, 59 (m, 8H) . Ejemplo 458 2-{3- (4-Clorofenil) -4- [2- (dimetilamino) etil] -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il } -N- { 1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Ejemplo 459 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4-vinil- , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluoro- metil) fenil] etil }acetamida disuelven 35 mg (0,07 mmol) de 2- [4- (2-cloroetil) (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il] 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acetamida del ejemplo 442 en 0,7 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 127 mg (1,56 mmol) de clorhidrato de dimetilamina, 10,5 mg (0,07 mmol) de yoduro de sodio, asi como 106 mg (0,77 mmol) de carbonato de potasio. Se agita durante 24 h a 100°C en recipiente cerrado. Después de enfriar, se diluye con 5 mi de agua y se extrae dos veces con 5 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1) proporciona en primer lugar el derivado 4-vinílico (ejemplo 459) . Mediante elución adicional con diclorometano/solución metanólica de amoniaco 7 N (10:1), se obtiene el derivado 4- [2- (dimetilamino) etílico] (ejemplo 458), que se purifica adicionalmente mediante cromatografía en capa fina preparativa (eluyente: diclorometano/acetato de etilo/solución metanólica de amoniaco 7 N 10:10:0,5). Ejemplo 458: Rendimiento: 7,6 mg (21% d.t.) CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,60 min; EM [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 1,98 (s, 6H) , 2,29 (t, 2H), 3,79 (t, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 7, 48-7, 70 (m, 8H) , 8, 54 (s, 1H) . Ejemplo 459: Rendimiento: 6,8 mg (21% d.t.) CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,62 min; EM [ESIpos] : m/z = 465 ( +H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,50 (s, 2H) , 5,10 (d, 1H), 5,74 (d, 1H) , 6,61 (dd, 1H) , 7,49-7,70 (m, 8H) , 8, 60 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-morfolin-4-iletil) -5-oxo-4, 5-dihidro- 1H-1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- ( trifluorometil ) fenil]etil} acetamida Se disuelven 0,10 g (0,21 mmol) de 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) (2-oxoetil) -5-OXO-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acetamida del ejemplo 401 en 30 mi de diclorometano y 0,4 mi de DMF, y se agita con 22 mg (0,2 mmol) de morfolina durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 66 mg (0,31 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se añaden a la mezcla de reacción 10 mi de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con 10 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen 11,0 mg (10% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17] : Tr = 2,78 min; EM [ESIpos] : m/z = 552 ( +H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,59 (s, 6H) , 2,16 (m, 4H) , 2,34 (t, 2H) , 3,31 (m, 4H) , 3,80 (t, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 7,48-7,72 (m, 8H) , 8,54 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: Ejemplo 466 Ácido [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-l- (2-oxo (trifluorometil ) bencil] aminoetil) -1, 5-dihidro- H-l , 2,4-triazol-4-il] acético Se disuelven 119 mg (0,23 mmol) de [3- (4-clorofenil) -5-oxo-1- ( 2-oxo-2- { [ 3- (trifluorometil ) bencil ] amino } etil ) -1, 5-dihidro-4H-l, 2, 4-triazol-4-il] acetato de tere-butilo del ejemplo 420 en 9 mi de diclorometano y se mezclan con 3 mi de ácido trifluoroacético . Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se mezclan luego con la mezcla de reacción 10 mi de tolueno y se concentra a presión reducida. Se añaden 10 mi adicionales de tolueno y se evapora de nuevo. Se repite este proceso una vez más. Se libera a continuación el producto bruto a alto vacio de los restos del disolvente. Se obtienen asi 110 mg (cuantitativo) del compuesto final.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,00 min; E [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ RMN 1H (500 MHz , DMSO-d6) : d = 4,41 (s, 2H) , 4,52 (2s, 4H) , 7,52-7,66 (m, 8H) , 8,76 (t, 1H) , 13,30 (s a, 1H) . Ejemplo 467 Ácido 3- (4-clorofenil) -1- [2- (1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] etilamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro- 4H-1, 2, 4-triazol-4-il-acético Se disuelven 237 mg (0,45 mmol) de { 3- (4-clorofenil) -1- [2- ( { 1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil ] etil } amino) -2- oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4íí-l, 2, 4-triazol-4-il } acetato de etilo del ejemplo 429 en 3 mi de metanol y se mezclan con 0,9 mi de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentra luego la mezcla de reacción a presión reducida. Se añaden 5 mi de agua, se acidifica con 1 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se libera el producto restante a alto vacío de los restos de disolvente. Se obtienen así 220 mg (97% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,49 min; EM [ESIpos] : m/z = 497 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,50 (2s, 4H), 7,48-7,70 (m, 8H) , 8,57 (s, 1H) , 13,30 (s a, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: Ácido 3- (3- (4-clorofenil) -1- [2- ( 1-metil-l- [ 3- ( trifluorometil ) fenil] etilamino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro- 4fí-l, 2, 4-triazol-4 -ilmetil) benzoico Se disuelven 180 mg (0,31 mmol) de 3- ( 3- ( 4-clorofenil ) -1-[ 2- ( 1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil ] etilamino ) -2-oxoetil ] -5-oxo-l, 5-dihidro-4fí-l, 2, 4-triazol-4-ilmetil) benzoato de metilo (ejemplo 411) en 3 mi de metanol y 3 mi de THF, se añaden 0,3 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 1 h a 70°C. Se recoge luego la mezcla de reacción en aproximadamente 10 mi de agua, se lleva hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se separa por filtración con succión el precipitado, se lava con agua y se libera de los restos de disolvente a alto vacío. Se obtienen 154 mg (88% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,69 min; E [ESIpos]: m/z = 573 (M+H)+ RMN XH (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H), 7,28 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7, 47-7,72 (m, 6H) , ,80 (d, 2H), 8,60 (s, 1H) , 13,02 (s a, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: 3- (3- (4-Clorofenil) -1- [2- (1-metil-l- [3- ( trifluorometil ) fenil ] etilamino) -2-oxoetil ] -5-oxo-l , 5-dihidro- 4H-1 , 2 , 4-triazol-4-ilmetil ) -AJ,N-dimetilbenzamida Se disponen 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3- (3- (4- clorofenil)-l-[2- (1-meti1-1- [3- (trifluorometil ) fenil] etil-amino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4fí-l , 2,4-triazol-4-ilmetil ) benzoico (ejemplo 471) en 0,5 mi DMF y se añaden 9,2 mg (0, 068 mmol) de HOBt, asi como 13,0 mg (0, 068 mmol) de clorhidrato de EDC. Se añaden después de 10 min de agitación 6,0 mg (0, 073 mmol) de clorhidrato de dimetilamina, asi como 10.2 mg (0,079 mmol) de ?,-V-diisopropiletilamina, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica el producto bruto sin más procesamiento directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 29,8 mg (95% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,59 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)+ R N ?? (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 2,66 (s, 3H) , 2, 85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7, 45-7, 75 (m, 8H) , 8,60 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: N° de Estructura Tr de CL/EM o ejemplo HPLC , EM [procedimiento] 2-{3- (4-Clorofenil) -4- [3- (hidroximetil) bencil] -5-oxo-4, 5- dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il } -N- { 1-metil-l- [3- ( trifluorometil) fenil]etil }acetamida Se disuelven 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3-(3-(4- clorofenil) -1- [2- (1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil-amino) -2-oxoetil] -5-oxo-l, 5-dihidro-4H-l , 2, 4-triazol-4-ilmetil ) benzoico (ejemplo 471) en 2 mi de THF y se añaden 24 mg (0,24 mmol) de trietilamina, asi como 33 mg (0,24 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añade lentamente una solución de 24 mg (0,63 mmol) de borohidruro de sodio en 0,05 mi de agua. Se mezcla después de 1 hora la mezcla con 0,06 mi (1,05 mmol) de ácido acético y a continuación se concentra a vacio. Se recoge el residuo en 10 mi de acetato de etilo y se lava con 10 mi de agua. Se reextrae la fase acuosa una vez con 10 mi de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen asi 23 mg (79% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,53 min; EM [ESIpos] : m/z = 559 (M+H)+ RMN-1H (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,40 (d, 2H) , 4, 52 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 5,15 (t, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H) , 7, 47-7, 59 (m, 6H) , 7,65 (s, 1H) , 7, 69 (d, 1H) , 8, 60 (s, 1H) . Ejemplo 480 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-fluoroetil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1,2, 4 -triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil]etil} acetamida Se disuelven 50 mg (0,10 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -4-(2-hidroxietil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lfí-l , 2 , 4-triazol-l-il ] -N-{1-metil-1- [ 3- (trifluorometil ) fenil ] etil } -acetamida del ejemplo 396 en 1,5 mi de diclorometano y se mezclan a -10°C con 20,5 µ? (0,155 mmol) de trifluoruro de dimetilaminoazufre . Se calienta durante 1 hora hasta temperatura ambiente. A continuación, se añaden a la solución de reacción 5 mi de agua y se extrae dos veces con 5 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen asi 37 mg (73% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,63 min; EM [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+ R N ?? (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1, 60 (s, 6H) , 4, 00 (t, 1H) , 4,07 (t, 1H), 4,43 (s, 2H) , 4,44 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 7,48-7,70 (m, 8H) , 8,59 (s, 1H) . Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto: - (4-Clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH- 4-triazol-l-il] -N- [2- (metilsulfonil ) bencil] acetamida Se disuelven 55 mg (0,11 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -4-(2-fluorobencil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il] -N-[2- (metiltio) bencil] acetamida del ejemplo 394 en 3 mi de triclorometano y se mezclan a temperatura ambiente con 82 mg (0,33 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico . Después de 1 hora, se diluye la solución de reacción con 10 mi de diclorometano y con 5 mi de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa una vez con 10 mi de diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en capa fina preparativa (eluyente: diclorometano/metanol 20:1). Se obtienen así 18 mg (30% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,08 min; EM [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,32 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 5,04 (s, 2H) , 7,03-7,20 (m, 3H) , 7,25-7,49 (m, 1H) , 7, 48-7, 72 (m, 7H) , 7,93 (d, 1H) , 8,80 (t, 1H) . Ejemplo 483 2- [3- (4-Clorofenil) -5-OXO-4- (2-hidroxibutil) -4 , 5-dihidro-lH- 1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil } acetamida (racemato) Se disuelven 62 mg (0,12 mmol) de 2- [ 3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (2-oxobutil) -4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acetamida del ejemplo 443 en 2 mi de metanol y se mezclan a temperatura ambiente con 4,7 mg (0,12 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añade una solución de cloruro de amonio y se extrae con 10 mi de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen asi 57 mg (92% d.t.) del compuesto final . CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,26 min; EM [ESIpos]: m/z = 511 (M+H)+. Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Sepaserve Sepapak-2, 5 µ?t?, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/etanol 70:30; flujo: 15 ml/min; temperatura: 35°C; detección UV: 220 nm] , se separa el racemato del ejemplo 483 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 484 y 485) : Ejemplo 484 2- [3- (4-Clorofenil) -5-OXO-4- (2-hidroxibutil) -4 , 5-dihidro-ltf-1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida {enantiómero 1) Rendimiento: 19 mg (31% d.t.) Tr = 5,55 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 µ?t?, 250 mm x 4 , 6 mm; eluyente: isohexano/etanol 70:30; flujo: 1 ml/min; temperatura: 35°C; detección UV: 220 nm] RMN 1H (400 Hz, CDC13) : d = 0,95 (t, 3H) , 1,40-1, 52 (m, 2H) , 1,72 (s, 6H), 1,90 (s a, 1H) , 3,67-3,87 (m, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H) , 7, 35-7, 65 (m, 8H) . Ejemplo 485 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4- ( 2-hidroxibutil ) -4 , 5-dihidro-lfi- 1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida {enantiómero 2) Rendimiento: 21 mg (33% d.t.) Tr = 7,44 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 µ??, 250 mm x 4 , 6 mm; eluyente: isohexano/etanol 70:30; flujo 1 ml/min; temperatura: 35°C; detección UV: 220 nm] . Ejemplo 486 2- [3- (4-Clorofenil) -4- (2-ciclopropil-2-hidroxietil) -5-oxo-4, 5- dihidro-lff-l, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l-(trifluorometil) fenil] etil }acetamida Se disuelven 103 mg (0,21 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -4-(2-oxoetil) -5-OXO-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] etil } -acetamida del ejemplo 401 en 1 mi THF y se mezclan a -78°C con 1,1 mi (0,54 mmol) de bromuro de ciclopropilmagnesio (solución 0,5 M en THF). Se agita durante 3 h a temperatura ambiente y a continuación durante 2 horas a 50°C. Para el procesamiento, se añade solución saturada de cloruro de amonio y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienem así 12 mg (11% d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,61 min; EM [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+ RMN 1ti (400 MHz, CDCI3) : d = 0,22 (m, 1H) , 0,33 (m, 1H) , 0,50 (m, 2H) , 0,71 (m, 1H) , 1,72 (s, 6H) , 2,68 (d, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,91 (dd, 1H) , 3,99 (dd, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 7, 37-7, 65 (m, 8H) . Se prepara de forma análoga: 2- {3- ( 4 -Clorofenil) -4- [ ( 1-hidroxiciclopropil ) metil ] -5-oxo-4, 5- dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il } - - { 1-metil-l- [3- ( trifluorornetil ) fenil ] etil } acetamida Se disuelven 72 mg (0,14 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -4-(2-oxoetil) -5-OXO-4, 5-dihidro-l/i-l , 2 , 4-triazol-l-il ] -N-{ 1-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acetamida del ejemplo 401 junto con 4 mg (0,014 mmol) de isopropilato de titanio (IV) en 0,45 mi de dietiléter y 0,3 mi de THF, y se mezclan a temperatura ambiente durante 1 h con 108 µ? (0,32 mmol) de bromuro de etilmagnesio (solución 3 M en dietiléter) , diluido con 0,4 mi de dietiléter. Se agita posteriormente durante 10 min a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se añade la mezcla en 10 mi de ácido sulfúrico al 10% enfriado con hielo y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtiene asi 5 mg (7% d.t.) del compuesto final.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,54 min; EM [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDC13) : d = 0,51 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 1,72 (s, 6H), 3,82 (s a, 1H) , 3,95 (d, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 7, 37-7, 62 (m, 8H) . Ejemplo 489 2- [3- (4-Clorofenil) -5-OXO-4- ( 3 , 3 , 3-trifluoro-2-oxopropil ) -4 , 5-dihidro-lH-1, 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3-(trifluorometil ) fenil] etil } acetamida Se disuelven 1,2 g (2,18 mmol) de 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -4, 5-dihidro-lJí-1 , 2, 4-triazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida del ejemplo 452 en 30 mi de diclorometano y se mezclana 0°C con 1,2 g (2,83 mmol) de 1, 1, 1-tris (acetoxi) -1, 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin) . Se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se diluye luego la solución de reacción con 30 mi de acetato de etilo y se lava tres veces con '15 mi lejía de sosa 1 N cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético en primer lugar 4:1, luego 1:1). Se obtienen 0,90 g (75% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,25 min; EM [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,08 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 7,44-7,71 (m, 8H) , 8,54 (s, 1H) . Se preparan como sigue de forma sintéticamente paralela ejemplos de realización adicionales: Se disponen 0,10 mmol del componente amina correspondiente en 0,2 mi de DMSO y se añaden 0,10 mmol de ácido triazolilacético del ejemplo 90A, disueltos en 0,2 mi de DMSO. Se añaden a continuación 25,8 mg (0,2 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra luego la solución de reacción y se purifica el filtrado mediante CL/EM preparativa [procedimiento 24]. De este modo se obtienen : Ejemplo 496 Amida del ácido 2- [3- (3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, -triazol-l-il ] -N- [3- (trifluoro-metil) fenilmetil] acético Se disponen 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2- [ 3- ( 3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4 , 5-dihidro-líí-l , 2, 4-tri-azol-l-il] acético del ejemplo 249A y 23,4 mg (0,133 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en 1,5 mi de DMF y se añaden 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt. Se añaden 30,2 mg (0,158 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con aproximadamente 15 mi de agua y se separa por filtración el residuo formado, se lava con agua y se seca a vacio. Se obtienen asi 43 mg (73% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,52 min; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,73 (d, 6H) , 1, 73-1, 85 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,52-7,65 (m, 4H) , 7,72 (s, 1H) , 8,73 (t, 1H) . Ejemplo 497 Amida del ácido 2- [3- (3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ] -N- [2- (trifluoro-metil) fenilmetil] acético Se disponen 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2- [ 3- ( 3-cloro-4-metil-2-tienil) -4-isobutil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il ] acético del ejemplo 249A y 23,4 mg (0,133 mmol) de 2-trifluorometilbencilamina en 1,5 mi de DMF y se mezclan con 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt . Se añaden 30,2 mg (0,158 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con aproximadamente 15 mi de agua, se satura con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo.
Se separa y concentra la fase orgánica, se disuelve el residuo en metanol y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen asi 26 mg (44% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,52 min; RMN 1ti (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,73 (d, 6H) , 1, 72-1, 87 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H) , 4,49 (d, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 7,49 (t, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,69-7,75 (m, 2H) , 8,73 (t, 1H) . Ejemplo 498 Ester terc-butilico del ácido [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-l- (2- oxo-2- { [3- (trifluorometil ) fenilmetil ] amino } etil ) -1 , 5-dihidro- 4H-1, 2, 4-triazol-4-il] acético Se añaden a 150,0 mg (0, 365 mmol) de amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2, 4-triazol-l-il ] -N- [3- (trifluorometil) fenilmetil] -acético del ejemplo 242A y 178,5 mg (0, 548 mmol) de carbonato de cesio en 5,0 mi de acetona, 92,6 mg (0,475 mmol) de éster terc-butilico del ácido bromoacético y se calienta durante 5 horas a reflujo. Para el procesamiento, se concentra la mezcla de reacción tras el enfriamiento, se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen asi 139 mg (73% d.t.) del compuesto final. CL/E [procedimiento 7]: Tr = 2,56 min; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,28 (s, 9H) , 4,41 (d, 2H) , 4,54 (d, 4H) , 7, 53-7, 65 (m, 8H) , 8,75 (t, 1H) . Ejemplo 499 2- [ - (4-Clorofenil) -2-oxo-3- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -2, 3-dihidro-lff-imidazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3-( trifluorometil ) fenil ] etil } acetamida ( racema to) Se disponen 174 mg (0, 397 mmol) de 2- [4- (4-clorofenil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il ] -N- { 1-meti1-1- [ 3-(tri luorometil) fenil] etil }acetamida del ejemplo 234A, 12,8 mg (0,04 mmol) de bromuro de tetra-r¡-butilamonio, asi como 37,5 mg (0,199 mmol) de carbonato de potasio en 0,45 mi de DMF y se añaden 49,0 mg (0,437 mmol) de 1 , 1 , 1-trifluoro-2 , 3-epoxipropano . Se agita durante 1 h a 130°C. Se diluye la suspensión con 5 mi de acetato de etilo y se lava dos veces con 5 mi de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen 48 mg (22% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,76 min; EM [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 3,73 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 6,20 (d, 1H), 7, 45-7, 70 (m, 8H) , 8,56 (s, 1H) . Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µp?, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 15 ml/min; temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] , se separa el racemato del ejemplo 499 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 500 y 501) : Ejemplo 500 2- [4- (4-Clorofenil) -2-OXO-3- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil) -2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3-( trifluorometil ) fenil ] etil } acetamida ( enantiómero 1) Tr = 7,23 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µp, 250 mm x , 6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0 ml/min; temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] .
Ejemplo 501 2- [4- (4-Clorofenil) -2-oxo-3- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) -2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3-(trifluorometil) fenil] etil } acetamida (enantiómero 2) Tr = 5,43 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x , 6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0 ml/min; temperatura: 40°C; detección UV: 220 nm] . Ejemplo 502 2- [4- (5-Cloro-2-tienil) -3- (2-fluorobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] -N-{ 1-metil-l- [3- ( trifluorometil) fenil] etil } acetamida Se disponen 45 mg (0,123 mmol) de ácido [4- (5-cloro-2-tienil) -3- (2-fluorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il] acético del ejemplo 238A, 20 mg (0,147 mmol) de HOBt, asi como 31 mg (0,159 mmol) de clorhidrato de EDC en 1,5 mi de DMF y se agita durante 10 min. Se añaden a continuación 30 mg (0,147 mmol) de 1-metil-l- [( 3-trifluorometil ) fenil ] etilamina del ejemplo 1A y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 2 mi de agua y se extrae dos veces con 5 mi de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacio. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10] . Se obtienen asi 50 mg (74% d.t.) del compuesto final. CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 3,00 min; EM [ESIpos] : m/z = 552 (M+H)+ RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,60 (s, 6H) , 4,36 (s, 2H) , ,93 (s, 2H), 6,82 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H), 7,16 (t, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,48-7,58 (m, 2H), 7,63 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) . Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos: Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro 2-hidroxipropil) -4, 5-dihidro-lH-l, 2, -triazol-l-il] -N-{2-amino-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -acético Se disponen el ácido carboxilico del ejemplo 229A (enantiómero 1; 23 mg, 63 pmol) y HOBt (13 mg, 94 µ????) en 0,91 mi de DMF y se mezclan a temperatura ambiente con 18 mg (94 µp???) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25 mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 184a, asi como 22 µ? (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se añade luego 1 mi de ácido clorhídrico 1 N y se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 26 mg (73% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,06 min; m/z = 566 (M+H)+ RMN 1 (400 Hz, DMSO-d6) : d = 3,82 (dd, 1H) , 3,96 (d a, 1H), 4,26 (m, 1H) , 4, 50-4, 70 (m, 2H [sistema ABM] ) , 5,51 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7, 57-7,65 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H), 7, 70-7, 77 (m, 3H) , 7,81 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 9,99 (d, 1H) . Ejemplo 510 Amida del ácido 2- ( [3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro- 2-hidroxipropil) -4, 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il] - acetilamino) -N-ciclopropil-2- [3- (trifluorometil ) fenil] -acético De forma análoga a la preparación del ejemplo 509, se obtienen a partir de 25 mg (69 µp???) de ácido carboxilico del ejemplo 229A y 31 mg (82 mol) del compuesto del ejemplo 181A 27 mg (65% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,24 min; m/z = 606 (M+H)+ RMN 1ti (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0,25-0, 35 (m, 1H) , 0,39- 0,48 (m, 1H) , 0,55-0,71 (m, 2H) , 2,58-2,69 (m, 1H) , 3,82 (dd, 1H) , 3,96 (d a, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4, 53-4, 65 (m, 2H [sistema ABM] ) , 5,48 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 7,57-7,79 (m, 8H) , 8,53 (d, 1H), 9,06 (d, 1H) . Ejemplo 511 Amida del ácido 2- [3- (4-clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro- 2-hidroxipropil) -4 , 5-dihidro-lfí-l , 2 , 4-triazol-l-il ] -N- { 2- morfolin-4-il-2-oxo-1- [3- (trifluorometil ) fenil ] etil } -acético De forma análoga a la preparación del ejemplo 509, se obtienen a partir de 21 mg (58 µp???) de ácido carboxilico del ejemplo 229A y 28 mg (70 mol) del compuesto del ejemplo 177A 36 mg (97% d.t.) del compuesto del titulo. CL/EM [procedimiento 8] : Tr = 2,57 min; m/z = 636 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) : d = 3,18-3,39 (m, 2H) , 3,40-3,66 (m, 6H) , 3,83 (dd, 1H) , 3,97 (d a, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4, 49-4, 59 (m, 2H [sistema ABM] ) , 6,03 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,59-7,79 (m, 8H) , 8,53 (d, 1H) , 9,07 (d, 1H) . Ejemplo 512 2- [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil ) - 4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il] -N- ( { 3- [3- ( trifluorometil ) fenil] oxetan-3-il Jmetil ) acetamida Se mezclan consecutivamente 24,8 mg (68 µ????) de ácido carboxílico del ejemplo 229A (enantiómero 1) en 710 µ? de DMF, 14 mg (102 µp???) de HOBt, 20 mg (102 µp???) de EDC, 20 mg (75 µ???) del compuesto del ejemplo 252A, así como 17 µ? de N, N-diisopropiletilamina (95 µmol) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y luego se separa directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20) . Se purifican las fracciones que contienen producto y se concentran en rotavapor. El residuo contiene el compuesto del título, así como productos secundarios, y se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 7:1) . Se obtienem así 9 mg (23% d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 22] : Tr = 2,07 min; m/z = 579 [M+H]+ RMN 1ti (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,82 (dd, 1H) , 3,95 (dd, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4,36 (m, 2H [sistema AB] ) , 4,75 (m, 2H) , 4,83 (d, 2H), 4,89 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7, 46-7, 76 (m, 8H) , 8,29 (t, 1H) .
B . Valoración de la actividad farmacológica Se puede demostrar la actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención en los siguientes ensayos : Abreviaturas : EDTA Ácido etilendiamintetracético DMEM Medio Eagle modificado de Dulbecco FCS Suero bovino fetal HEPES Ácido 4- (2-hidroxietil) -1- piperazinetanosulfónico SmGM Medio de crecimiento para células del músculo liso Tris-HCl Clorhidrato de 2-amino-2- (hidroximetil ) - 1, 3-propanodiol UtSMC Células del músculo liso uterino B-l . Ensayo In vitro celular para la determinación de la actividad del receptor de vasopresina La identificación de agonistas y antagonistas de los receptores Vía y V2 de vasopresina de hombres y ratas, asi como la cuantificación de la actividad de los compuestos según la invención, se realiza con la ayuda de lineas celulares recombinantes . Estas células derivan originalmente de una célula epitelial de ovario de hámster (Chínese Hámster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, Estados Unidos). Las líneas celulares del ensayo expresan constitutivamente una forma modificada de la fotoproteina sensible al calcio aecuorina, que emite luz tras reconstitución con el cofactor coelenterazina en el aumento de las concentraciones de calcio libre [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. Adicionalmente, se transfectan las células establemente con los receptores Vía o V2 de hombres o ratas. En el caso de receptores V2 que se acoplan a G, se transfectan las células establemente con otro gen que codifica la proteina Gai6 promiscua [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simón MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88 , 5587-5591 (1991)]. Las células de ensayo del receptor de vasopresina resultantes reaccionan a la estimulación de los receptores de vasopresina expresados recombinantemente con una liberación intracelular de iones de calcio, que se pueden cuantificar mediante la luminiscencia de aecuorina resultante con un luminómetro adecuado [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1T_, 235-237 (1996)]. Protocolo de ensayo: Se disponen las células el día antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM, FCS al 10%, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM) en placas de microvaloración de 384 pocilios, y se mantienen en un incubador celular (humedad del aire 96%, C02 al 5% en v/v, 37 °C) . El día del ensayo se cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (NaCl 140 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, glucosa 20 m , HEPES 20 m ) que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 µ?) , y a continuación se incuba la placa de microvaloración durante 3 a 4 horas adicionales. Se disponen las sustancias de ensayo a distintas concentraciones durante 10 a 20 minutos en las cavidades de la placa de microvaloración, antes de añadir el agonista [Arg8]-vasopresina, y se mide inmediatamente la señal de luz resultante en el luminómetro. Se realiza el cálculo de los valores de CI50 con ayuda del programa informático GraphPad PRISM (versión 3.02). En la siguiente tabla se indican valores de CI50 representativos de los compuestos según la invención en las lineas celulares transíectadas con los receptores Vía o V2 humanos : Tabla N° de CI50 hVla CI50 hV2 e emplo [µ?] [µ?] 25 6, 3 0, 18 28 0, 030 0,18 29 0, 17 0, 009 59 1,1 0, 009 63 0, 038 >10 75 0, 39 0, 026 84 0, 32 0, 008 N° de CI50 hVla CI50 hV2 ejemplo [µ?] [pM] 101 0, 094 1,1 143 0, 96 0,006 145 0, 095 0, 007 151 3,4 0, 93 153 0, 042 0, 012 159 0,44 0, 42 207 0,23 0, 063 209 0, 14 0,26 214 6, 3 0, 18 216 0, 073 0, 006 219 0, 090 0, 009 221 0, 165 0, 030 227 0,008 0, 037 230 0,783 0, 083 241 0, 076 0, 271 251 0, 037 0, 013 252 0,018 0,447 260 0, 030 0, 154 262 0, 157 0, 005 265 0, 028 0,749 284 0, 009 0, 191 288 0, 761 0, 666 N° de CI50 hVla CI50 hV2 ejemplo [uM] [uM] 467 0, 439 0, 026 471 0,039 0, 002 475 0, 328 0, 020 476 1,229 0, 094 482 0, 009 0,25 485 0, 012 0, 002 489 0, 035 0, 002 494 0, 049 0, 257 496 0, 166 0, 576 501 0, 012 0, 003 503 0, 025 0, 221 508 0, 005 0, 336 509 0, 008 0, 004 510 0, 004 0, 007 511 0, 004 0,011 B-2. Estudios de unión en preparaciones de membrana de células de músculo liso humano del útero para la determinación de la afinidad del receptor de oxitocina Se cultivan células del músculo liso humano del útero (UtSMC; compañía Cambrex Bio Science, Walkersville, EEUU) en medio SmGM-2 (compañía Cambrex Bio Science) . Después de alcanzar el 80% de confluencia, se suspenden las células en 10 mi de tampón de homogenización enfriado con hielo (Tris-HCl 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4) por 175 cm2 de superficie de cultivo celular y se homogeniza por medio de un equipo Ultra-Turrax . Se centrifugan los homogeneizados durante 10 minutos a 1.000 g y a 4°C. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga durante 20 minutos a 35.000 g y a 4°C. Se recoge el sedimento de membrana con los receptores de oxitocina en 10 mi de tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,4) y se conserva a -80°C. Para el ensayo de unión, se mezclan 100 pg de la preparación de membrana con el radioligando [3H] -oxitocina (0,5 nM) y se incuban con concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo en tampón de unión con albúmina de suero bovino al 0,1% a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se detiene la incubación mediante centrifugación de 10 minutos a 10.000 g y posterior lavado con albúmina de suero bovino al 0,1% a 4°C. Se centrifuga de nuevo durante 10 minutos a 10.000 g y a 4°C. Se resuspende el sedimento en 0,1 mi de lejía de sosa 1 N y se transfiere a tubitos de centelleo. Tras la adición de 4 mi de líquido de centelleo Ultima Gold, se cuantifica la radioactividad unida a la membrana por medio de un contador de centelleo IC LS6000 (compañía BeckmanCoulter ) . Se define la radioactividad en presencia de oxitocina 1 µ? como la unión no específica. El cálculo de los valores de CI50 se realiza con la ayuda del programa informático GraphPad PRISM (versión 3.02).
B-3. Ensayo in vivo para la detección del efecto cardiovascular: medida de la presión sanguínea en ratas anestesiadas Se introducen en ratas istar macho (de 350 a 450 g de peso corporal) con anesteria por isoflurano (2% de isoflurano, 33% de oxigeno y 65% de óxido de nitrógeno) conductos de polietileno (PE-50; Intramedic®) , que se han prellenado con solución de cloruro de sodio isotónica que contiene heparina (500 I.E./ml), por la arteria femoral y por la vena femoral, y a continuación se juntan. Por la entrada de la vena se administran con la ayuda de una jeringuilla las sustancias de ensayo.. El catéter arterial se conecta con un transductor de presión, que facilita su señal a un ordenador de sobremesa equipado con un software de registro adecuado. En función de la curva de presión registrada continuamente, se determinan la presión sanguínea sistólica y diastólica y se calcula a partir de éstas la presión arterial media, así como la frecuencia cardiaca. En una variante adicional del diseño del experimento, se abre adicionalmente el espacio abdominal, se expone la vejiga y mediante un pequeño corte se introduce un conducto de plástico en la vejiga y se fija con sutura, con el que se recoge continuamente la orina. En un experimento típico, se administra al animal experimental una inyección intravenosa rápida con una cantidad definida de Arg-vasopresina en solución isotónica de cloruro de sodio, después de alcanzarse de nuevo los valores de partida de presión sanguínea, se administra la sustancia que se va a ensayar como inyección intravenosa rápida en un disolvente adecuado. Después de esto, se administra a intervalos definidos de nuevo la misma cantidad de Arg-vasopresina que al comienzo. En función de los valores de presión sanguínea, se determina hasta qué punto y con qué duración la sustancia de ensayo contrarresta el efecto de aumento de la presión sanguínea de la Arg-vasopresina . Los animales de control reciben sólo disolvente en lugar de sustancia de ensayo. Los compuestos según con la invención efectúan tras administración por vía intravenosa, en comparación con los controles de disolvente, una inhibición del aumento de la presión sanguínea causada por la Arg-vasopresina. B- . Ensayo in vivo para la detección del efecto cardiovascular: experimentos de diuresis en ratas despiertas en jaulas de metabolismo Se mantienen ratas Wistar (de 300 a 450 g de peso corporal) con acceso libre a alimento (Altromina) y agua potable. Durante el experimento, se mantienen los animales durante 4 a 6 horas individualmente en jaulas de metabolismo adecuadas para ratas de esta clase de peso (compañía Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 HohenpeiBenberg) con acceso libre a agua potable. Al comienzo del experimento, se administra a los animales la sustancia que se va a ensayar en un volumen de 3 ml/kg de peso corporal de un disolvente adecuado con ayuda de una sonda esofágica al estómago. Los animales que sirven como control reciben sólo disolvente. Los controles y ensayos con sustancia se llevan a cabo el mismo dia paralelamente. Los grupos de control y grupos de dosis de sustancia se componen cada uno de 3 a 6 animales. Durante el experimento, se recoge la orina excretada por los animales continuamente en un recipiente de recogida en el suelo de jaula. Para cada animal, se determina separadamente el volumen de orina por unidad de tiempo y se mide la concentración de iones de sodio o potasio excretados en la orina por medio de procedimientos convencionales de espectrometría de llama. Para obtener una cantidad de orina suficiente, se introduce a los animales al comienzo del experimento por sonda esofágica una cantidad definida de agua (típicamente 10 mi por kg de peso corporal). Antes del comienzo del ensayo y tras el final del experimento, se determina el peso corporal de los animales individualmente . Los compuestos según la invención efectúan tras administración por vía oral, en comparación con las aplicaciones de control con disolvente, una excreción aumentada de orina, que se basa esencialmente en una excreción aumentada de agua (acuaresis) .
C . Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención se pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas: Comprimidos : Composición : 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada ) , 50 mg de almidón de maíz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg . Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Preparación : Se granula la mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. Se mezcla el granulado tras el secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (para formato del comprimido, véase anteriormente) . Como valor nominal para la compresión, se usa una fuerza de prensa de 15 kN. Suspensión administrable por vía oral : Composición : 1.000 mg del compuesto según la invención, 1.000 mg de etanol (al 96%) , 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía F C, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de agua. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 mi de suspensión oral. Preparación : Se suspende el Rhodigel en etanol, se incorpora a la suspensión el compuesto según la invención. Se realiza la adición del agua con agitación. Hasta que termina el hinchamiento del Rhodigel, se agita aproximadamente durante 6 horas . Solución administrable por via oral : Composición : 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral. Preparación : Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución completa del compuesto según la invención. Solución por via i.v.: Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo, solución de sal común isotónica, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) . Se filtra la solución estéril y se envasa en recipientes para inyección estériles y libres de pirógenos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la presente invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C7, fenilo, -0R10, -NRnR12, -C(=0)-OR13 y -C (=0) -NR14R15, en los que (i) cicloalquilo C3-C7 puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi Ci-C4 y/o amino, (ii) fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C , trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , alcoxi Ci-C4-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil d-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C -aminocarbonilo, (iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre si en cada aparición individual hidrógeno, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7, en los que alquilo Ci-C6 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi Ci-C4-carbonilo y cicloalquilo C3-C7 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, y/o (iv) R11 y R12, asi como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, o R1 representa cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi y fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, hidroxialquilo C1-C4 y alquil Ci-C4-tio, L1 representa un grupo de fórmula — (CR5AR5B) m—, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4 o dos restos unidos al mismo átomo de carbono R5A y R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2) n~ r en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-). o no adyacentes (1,3-) R5¾ y/o R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CRAR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L1 representa un grupo de fórmula L2 representa un grupo de fórmulas *-CR6AR6B- (CR7AR7B) q- o *-CR6AR6B-CR7AR7B-0-, en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 6 2, R6A significa hidrógeno o alquilo Ci-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo Ci-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo Ci-C4 y/o trifluorometilo, o un resto de fórmulas -C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18, en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, 0 y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2) r_ , en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R19, en el que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, R7A significa hidrógeno, flúor, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 , R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 o un resto de fórmulas -OR20, -NR21R22, -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R21 y R22, asi como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N, 0 y S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R7ft y R7B forman conjuntamente un grupo R7A y R7B están conectados entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s- , en el <3ue s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R26, en el que R26 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, en el que en el caso de que el grupo -CR7AR7B- aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L2 representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -0-, -S- o >N-R27, en el que R representa hidrógeno o alquilo C1-C , y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-sulfinilo, alquil Ci-C4-sulfonilo, dialquil C1-C4-amino y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u 0, E significa NH, N-CH3, 0 o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y trifluorometoxi , u significa el número 0, 1 ó 2, en el que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo Ci-C6, que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o fenilo, o representa cicloalquilo C3-C7, en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo y el resto fenilo hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi Ci~ C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , L1 representa un grupo de fórmula — (CR5AR5B) m—, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4 o dos restos unidos al mismo átomo de carbono R5A y R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso en que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) R5A y/o R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)P-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CR5AR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o diferentes, o L1 representa un grupo de fórmula L2 representa un grupo de fórmulas *-CR6AR6B- (CRARB) q- o *-CR6AR6B-CR7AR7B-0- , en las que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo o R6A y R6B están conectados entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r~ r en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5, y RA y R7B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo C1-C4, en el que en el caso de que el grupo -CR7AR7B- aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de- forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi , dialquil Ci-C4-amino y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas I en las que * significa el punto de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 o 0, E significa NH, N-CH3, 0 o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y trifluorometoxi, u significa el número 0, 1 ó 2, en el que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A representa N o C-R4, en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OR10, -NR R12, -C(=0)-OR13 y -C (=0) -NR1 R15, en el que (i) cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, (ü) fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , alcoxi C1-C4-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4-carbonilo, monoalquil Ci-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, (222) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre si en cada aparición individual hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi Ci-C4-carbonilo y cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, y/o (iv) R11 y R12, asi como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4 y/o amino, o R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo o alcoxi Ci-C4-carbonilo, o representa cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, amino y/u oxo, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo 1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , L1 representa un grupo de fórmula -CR5AR5B-, en la que R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o alquilo Ci-C4, L2 representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7¾R7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo C:.-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 o fenilo que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4 y/o trifluorometilo, o significa un resto de fórmulas -C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18 , en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R6A y R6B están conectados entre si y forman con untamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5 y un grupo CH2- del puente puede estar intercambiado por -0-, R7A significa hidrógeno, flúor o alquilo Ci~C4, R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo Ci-C4, hidroxialquilo C1-C4 o un resto de fórmulas -0R20, -NR21R22, -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR24R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R21 y R22, asi como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional del grupo de N y 0 y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo Ci-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)S-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por o- , o 2 representa un grupo de fórmula R6B R7B en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -0-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, 0 y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-sulfonilo, dialquil Ci-C4-amino y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, o representa cicloalquilo C3-C6, en la que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi y/o amino y el resto fenilo hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , R2 representa fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distitna, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi Ci~ C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , L1 representa un grupo de fórmula - (CR5AR5B) m-, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre si hidrógeno o metilo o dos restos unidos al mismo átomo de carbono R5A y R5B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2) n- en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2- o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) R5A y/o R5B están unidos entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo -CR5AR5B- aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, representa un grupo de fórmula L2 representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CH2) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, alquilo Ci-C4, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C6 o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5, y R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquio C1-C4, alcoxi Ci~ C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o metilo, R1 representa alquilo (CI-CÉ) que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OR10, -C(=0)-OR13 y -C (=0) -NR14R15, en los que (i) cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, (ii) fenilo puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, aminocarbonilo, monoalquil Ci-C4-aminocarbonilo y dialquil Ci-C4-aminocarbonilo, y {Hi) R10 r R13^ R1 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo y/o alcoxi Ci-C4-carbonilo y cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, hidroxi y/o alcoxi C1-C4, o R1 representa alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con hidroxicarbonilo o alcoxi Ci-C4-carbonilo, o representa cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y/o hidroxi, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , L1 representa un grupo de fórmula -CR5¾R5B-, en la que R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L2 representa un grupo de fórmula *-CR6¾R6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=0)-OR16 o -C (=0) -NR17R18' en la que R16, R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, R y R están combinados entre si y forman conjuntamente puente - (CH2) r_ , en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo Ci~C4 o cicloalquilo C3-C6 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo R y R están conectados entre si y forman conjuntamente puente -(CH2)S-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por - L2 representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-, R y R tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos respectivamente una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , alquil C1-C4-tio y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A representa N o CH, R1 representa alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo Ci-C4, trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dialquil C1-C4-aminocarbonilo, o R1 representa alquenilo C2-C4 o cicloalquilo C3-C6, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, L1 representa -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *-CR6¾R6B- (CR7AR7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=0) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2) r~ r en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -o- , R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR2 R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno o alquilo Ci-C4 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de 0 como heteroátomo adicional, o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7ñ y R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente - (CH2)S-; en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por - 0-, o L2 representa un grupo de fórmula * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4 y R6B y R7B tienen los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, alquilo Ci-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y trifluorometoxi , o naftilo, asi* como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
7. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa N o CH, R1 representa alquilo i- & que puede estar sustituido una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo, o R1 representa vinilo, alilo o ciclopropilo, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, metilo y metoxi , L1 representa -CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *-CR6AR6B- (CR7¾R7B) q-, en la que * significa el sitio de conexión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=0) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre si hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, o R6A y R6B están conectados entre si y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo de fórmula R significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=0)-OR23 o -C (=0) -NR24R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre si hidrógeno, metilo o etilo o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, o R7A yR7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están conectados entre si y forman conjuntamente un puente -(CH2)S, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por - 0-, o L2 representa un grupo de fórmula y R3 representa fenilo que puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
8. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa N o CH, R1 representa alquilo C 1-C4, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilmetilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el anillo fenilo en los restos bencilo y 1-fenetilo citados puede estar sustituido con flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi , R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo y/o metoxi, L1 representa -CH2-, -CH2CH2- o -CH(CH3)-, L2 representa -CH2-, -CH(CH3)- o -C(CH3)2- y R3 representa fenilo que puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi , o 1-naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
9. Procedimiento para la preparación de compuestos fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a caracterizado porque [A] se acopla un compuesto de fórmula (II) en la que A, L1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, en un disolvente inerte con activación de la función ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III) R—L—NH2 (III), en la que L2 y R3 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, o [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en la que A, R1 y R2 tienen respectivamente los gnificados dados en las reivindicaciones 1 a 8, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula en la que L1, L2 y R3 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8 y X representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, y los compuestos resultantes de fórmula transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
10. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) .
12. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
13. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por diuréticos, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor mineralocorticoide, nitratos orgánicos, donantes de NO y sustancias activas inotrópicas positivas . 14. Medicamento de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) . 15. Procedimiento, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) en hombres y animales mediante el uso de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a
14.
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