TW200817336A - Substituted arylimidazolones and -triazolones and the use thereof - Google Patents

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Eckhard Bender
Ulf Brueggemeier
Ingo Flamme
Dagmar Karthaus
Peter Kolkhof
Daniel Meibom
Dirk Schneider
Verena Voehringer
Chantal Fuerstner
Joerg Keldenich
Dieter Lang
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
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Description

200817336 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於新穎的、經取代之4_芳基咪唑_2-酮類 及5-芳基-1，2,4·三唑酮類，其製備法，其單獨的或在組合 5 物内供疾病之治療及/或預防的用途以及用於生產供疾病 之治療及/或預防的醫藥品之用途，特別是供心血管疾病 之治療及/或預防方面。 【先前技術】 10 人體内的液體含量受到各式各樣的生理控制機制影 響，目的就是要維持一定（容積恆定，volume homeostasis)，在過程中，血管系統的容積充填以及血敷 的滲透壓（osmolarity)兩者均被適當的感受器[力壓感受器 (baroreceptors)及滲透感受器（osmoreceptors)]連續地記錄 15 著，這些感受器提供腦中相關中心資訊，藉由體液的 (humoral)及神經的（neural)信號，用於調控飲用的行為及 控制經由腎臟的流體排泄，在此，胜肽激素抗利尿素 (vasopressin)尤其重要[Schrier R.W·，Abraham，W.T·，
Engl J. Med. ML 577-585 (1999)] ° 20 抗利尿素（vasopressin)被產生於第三腦室（下視丘）的 壁中之視上核⑽supraopticus、及％旁板{N. 中的特化之内分泌神經元内，並沿著其 神經的作業傳輸進入腦下垂體的後葉（垂體神經葉）内，其 間，激素被釋放進入血流成為刺激原；體積的損失，例 200817336 如，當發生急性流血、過度甜食、長期乾渴或瀉肚子下， 係此激素被強力的流出之一種刺激原，反之，抗利尿素 (vasopressin)的分泌受到增加的血管内的體積抑制，例 如，增加的流體攝取之結果。 5 抗利尿素（vaS0PreSsin)主要經由結合至三種受體而顯 現其作用，三種受體被分類為Via，Vlb及V2受體且屬 於G蛋白質-偶合的受體類家族；Via受體主要位於血管平 滑肌肉組織的細胞，彼等之活化造成血管之收縮，使得周 圍的抗性及血壓增高’除此外’ Via受體也在肝中被摘測 ίο 到；Vlb受體類（也被稱之為V3受體類）在中樞神經系統内 可被偵測到’其一起與促腎上腺皮質激素-釋放激素 (CRH)’抗利尿素(vasopressin)調節促腎上腺皮質素(ACTH) 經由Vlb受體之基本的及壓力-誘導的分泌；v2受體位於 遠端的管狀上皮組織及腎臟中的腎收集小管的上皮組織 15 内，其活化使得這些表皮組織得以讓水通過，這種現象係 由於在表皮細胞的腔膜（luminal membrane)加入了水通道 蛋白（aquaporins)(特別的水通道）之故。 抗利尿素（vasopressin)從腎臟中之尿液中再吸收水的 重要性可由尿崩症（diabetes insioidus)的臨床狀況清楚看 20 出’這種疾病係由於缺乏某種激素所致，例如，由於腦垂 體之傷害；得尿崩症的患者，如果沒提供替代激素下，每 24小時可能分泌高達2〇升的尿液，此體積相當於原生成 尿(primaryurine)量之約 1〇%，由於抗利尿素（vasopressin) 從尿中再吸收水之重要性，其也等同於一種抗利尿激素 200817336 (jDH) ’合乎推理地，藥學上，抗利尿素(vasopressin)/ADH =V2㈣的抑制作用，彳導致增加的尿液分泌，對照 他利尿J類[噻疊氮化物類（thiazides)及環利尿劑類 P etlCS)]之作用，無論如何，V2受體拮抗劑類造成 ^ π、水排泄二而無實質的增加電解質之排泄，這代表藉 10 15 77所抬某物，體積恆定作用可被恢復，不會影響電 解貝的恒定性’於是，藉由具V2拮抗劑活性的藥劑似乎 特別適於供治療所有相隨於體内過度超載水分之病況，而 不g平行地〜％電解質，在臨床的化學上之一種明顯的電 解貝異$係低灰鈉症(hyponatraemia)(納濃度<135毫莫 耳/升）；其為醫院中病患之最重要的電解質異常，在美 國’每年的發生率為約5%或250,000案例，如果血漿中 鈉的濃度掉在115毫莫耳/升以下，就接近昏迷狀態及死亡 了0 視下述的成因，可明顯區分低血量性 (hypovolaemic)、同血量性（euv〇iaemic)及高血量性 (hypervolaemic)之低鈉症（hyponatraemia)間之特徵，帶有 水腫形成之高血量症(hypervolaemia)在臨床上明顯較多， 典型實例為不恰當的ADH/抗利尿素分泌徵候群（SIAD) [例如，發生顱腦創傷(craniocerebral trauma)後或是受到惡 性腫瘤之影響]以及肝硬化中之高血量性低鈉症 (hypervolaemic hyponatraemia)，各種的腎疾病及心臟功能 不全[De Luca L· et al·，dw· «/· Cizri/zo/· 96 (suppl.)9 19L-23L (2005)]，特別的，有心臟功能不全的患者，不管其相對的 20 200817336 低血鈉症及咼容量的血症，常呈現升高的抗利尿素 (vasopressin)值，其為見於心臟功能不全中之通常地被干 擾的神經體液調節的後果[Francis GS. et al.， §1，1724-1729 (1990)] 〇 5 受干擾的神經體液調節，主要地應證本身於一種交感 神經的k升及不適當的活化腎素_血壓張力素-酸固酮系統 (renin-angi〇tenSin-ald〇sterone system)，一方面藉由 beta f 受體阻斷劑，另一方面藉由ACE抑制劑或血壓張力素受 體阻斷劑進行這些組分之抑制作用，係目前藥學地治療心 ίο 臟功能不全的一確定的方式，後階段的心臟功能不全中之 不適當的抗利尿素(vasopressin)分泌的增加，目前仍無法 充分地予以治療；除了受V2受體媒介之水的滯留以及相 隨其間增加的後載(increased backload)之不利的血液流動 學後果，清空左心室，肺血管中之壓力及心臟輸出量也受 15 Vla受體媒介之血管收縮有不利影響；此外，根據動物中 Γ 之實驗數據，對心肌的直接的肥大遗進的作用也因抗利 尿素而起’相對於藉由活化V2受體的體積膨脹之腎的影 響，此對^心肌的直接作用係藉由活化仏受體而啟動。 為了 lei理由’用於抑制抗利尿素(㈣喂娜叫對乂2 2〇 及/或❿受體的作用之物質似乎適於供治療心臟功能不 足，特別的，對兩種抗利尿素受體⑽及v2)具有合併的 活性的化合物應均具有所要的腎的及錢動力學效果且 因此提供-種特別地理想的概況供治療帶有心官能不足 的患者，供應這樣的組合的抗利尿素（㈣_括抗 200817336 劑，由於僅通過V2受體封鎖導致之體積縮減可承擔滲透 感受器（osmoreceptors)的刺激及進一步補償性增加於抗利 尿素釋放的結果，似乎也有道理，結果，在沒有同時地阻 斷Via受體的組分存在下，抗利尿素(vasopressin)的有害 5 影響，例如，血管收縮及心肌肥大，可能進一步被強化 [Saghi P. et al.5 Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)] 〇 某些咪唑啉酮乙醯胺衍生物的合成以及彼等的抗菌 作用被報導於 J.J· Bronson et al.，Med Zei广 U，873-875 (2003)，具有藥學的活性之味嗤琳基烧酸類被 ίο 揭露於EP 051 829-A1，在WO 99/54315，揭露了具神經 保護活性之經取代的三唑酮類，且於WO 2006/117657 中，揭露以三唑酮作為消炎劑，另外，於EP 503 548-A1 及EP 587 134-A2中，披露環形脲衍生物及主張其用於治 療血栓之用途；作為離子通道調節劑的經取代之咪唾-及 15 三唑硫酮類，被揭露於 WO 2005/086836，WO 2005/06892 及 WO 2005/097112;作為神經勒碟脂酶(sphingomyelinase) 抑制劑之三ϋ坐硫酮衍生物（triazolethione derivates)也被揭 露於 WO 02/066447。 20 【發明内容】 本發明的目標係具有式⑴化學式之化合物
200817336 其中 A 代表N或C-R4，其中 R4 代表氳或(CVQ)烷基， R1代表（CVC6)烷基，（C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，其可經 5 1至3個，相同或相異的，挑選自下述的殘基取代： 鹵素，氰基，氧代，三氟曱基，（C3-C7)環烷基，苯基， -OR10，-NRUR12，-C(=0)_0R13 及-C(=0)-NR14R15，其 中 ⑺ （C3-C7)環烷基可經至多達2個，相同或相異的， ίο (cvao烷基，氧代，羥基，（CrC4)烷氧基及/或 胺基之取代基取代， 苯基可經至多達3個，相同或相異的，挑選自下 述的殘基取代：鹵素，氰基，硝基，（Q-C4)烷基， 三氟曱基，羥基，羥基曱基，（Ci-CJ烷氧基，三 15 氟甲氧基，（CVC4)烷氧基曱基，羥基羰基，（CKC4) 烷氧基羰基，胺基羰基，單-(q-ao烷基胺基羰 基及二-(CVC4)烷基胺基羰基， 问/·) R1G，R11，R12，R13，R14及R15各自獨立地代表 一個氳，（Q-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，其中 20 (CVC6)烷基本身可經至高達2個，相同或相異 的，胺基，羥基，（CkCJ烷氧基，羥基羰基及/ 或（CKC4)烷氧基羰基取代 且 (C3-C7)環烷基本身可經至高達2個，相同或相異 200817336 的，（c^c4)烷基，氧代，羥基，（c^-ao烷氧基及 /或胺基取代， 及/或
Pv) R11與Ri2以及尺14與尺15分別成對的與其附接之 氮原子可形成一種4至7-成員的雜環，其可再含 有挑選自N，0及S之雜原子及可經至多達2個，
相同或相異的，（C^CJ烷基，氧代，羥基，（CkCJ 烧氧基及/或胺基之取代基取代， 或 R代表(C^C7)環烷基，其可經至高達2個，相同或相異 的’（Cl-Q)烷基，（Q-C4)烷氧基，羥基，胺基及/或氧 代之取代基取代， R代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或苯 并吱％基，其可經1至3個，相同或相異的，挑選自 下述之殘基取代：鹵素，氰基，硝基，（Ci-C4)烷基， 二氟甲基，羥基，（Cl_C4)烷氧基，三氟曱氧基及苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相同 或相異的，挑選自下述之殘基取代：鹵素，氰基，硝 基’（C「C4)烧基，三氟甲基，經基，（Q-C4)烧氧基， 1二氟曱氧基，羥基-(Q-C4)-烷基及(Ci-CO烷硫基，
Ll代表式-(CR5AR5B)nr之基，其中 m 代表1，2或3之數目 且 r5A及R5B各自獨立地代表氫或（Ci-Q)烷基， -11- 200817336
SC 兩個被束縛於同一個 舶形々 U灭原子之R5A及r5b苴 起形成一種-η之架橋，其中及11基，一 η 代表2，3，4十c ^ 或，/ ，、 4或5之數目， 兩5二代表2或3之數目時， :個R */或R5B被束縛於 或非相鄰的（1,3_)碳原 的(1，2-或2,3_) •(CH2)p之架橋，其中、 1 ’彼此形成-種 10 P代表1，2，3或4之數目， 、中’當-CR5AR5B_出現多 或 L1 的以及炉可為相同或相/，各^下’個別 代表下式之基 15
L 代表 式 *-CR6aR6b_(CR7ar7B) 或 lcr6Hcr7Ar7B 〇之基，其中 20 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表〇，ι，或2之數目， R 代表鐵i或(C1-C4)烧基， R6B代表氫，（CrQ)烧基，三氟曱基，（c3-c6)環烷基 或苯基，其可經至高達2個，相同或相異的，鹵 素，（CrC4)烷基及/或三氟曱基之取代基取代，或 -12- 200817336 代表一種式_C(=0)-0R16 或-C(=0)-NR17R18 之殘 基，其中 R16，R17及R18各自獨立地代表氳，（CrC4)烷基 或(C3-C6)環烷基， 5 或 R17及R18 —起與其附接的氮原子形成一種4至 6-成員的雜環，其可再含有另一挑選自N， Ο及S的雜原子且可經至高達2個，相同或 相異的，（crc4)烷基，羥基及/或（cvao烷 ίο 氧基之取代基取代， 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋的一個CH2基可被替代成-0-，-S-或 15 〉N_R19，其中 R19代表氫或(CVCU)烷基， R7A代表氫，氟，（CrC4)烷基或(CrC4)烷氧基， R7B代表氳，氟，（CrC4)烷基，羥基-(CrC4)烷基或 具下式之一種殘基：-OR2G，-NR21R22， 2〇 _C(=0)-0R23 或-C(=0)-NR24R25，其中 R20，R21，R22，R23，R24及R25各自獨立地代表 氳，（CVC4)烷基或(C3-C6)環烷基 或 R21與R22以及R24與R25分別成對地與其附接的 -13- 200817336 氮原子形成一種4至6-成員的雜環，其可再 含有一個選自N，0及S之雜原子且可經至 高達2個，相同或相異的，（CrCJ烷基，羥 基及/或(CrCd烷氧基之取代基取代， 或 R7A及R7B—起形成一種氧代基 或 R7A及R7B彼此連結一起形成一種-(CH2)S之架橋，其 中 10 15 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可替換成_0-，-S-或 >N-R26，其中 R26代表氳或(CVC4)烷基， 其中，在-CR7AR7B-之基出現多次時，各情形中之 個別的R7A及R7B可為相同或相異， 或 L2代表一種具下式之基 氺 B 7RIC-B - 6RIC - 木 ^(CH2)? ，其中 係指與酸胺基的N原子結合的位置， 代表1，2，3或4之數目， 其中環中的一個CH2基可被替換成-0 -S-或 >N-R27，其中 -14-
X 200817336 R27代表氳或(CrC4)烷基， 且 R6B及R7B各具有上述之定義， R3代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有至高 5 達3個選自N，Ο及/或S之雜原子，其各可經1至3 個，相同或相異的，挑選自下述的殘基取代：鹵素， 氰基，硝基，（CrC4)烷基，三氟曱基，羥基，（CrQ) 烷氧基，三氟甲氧基，（Q-C4)烷硫基，（Ci-CJ烷基亞 石黃酸基’（C1-C4)烧基續酿基，二-(C1-C4)烧基胺基及 10 苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相同 或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CVQ)烷基，（cvc4) 烷氧基，三氟曱基及/或三氟曱氧基之取代基取代， 或為基團 15 L2-R3 —起形成下式之基
其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， -15- 20 200817336 D 代表CH2或Ο， Ε 代表 ΝΗ，N_CH3，Ο 或 S， t 代表0或1之數目， 5 10 15 R8代表挑選自下述的一種取代基：鹵素，氰基， 硝基，（CVC4)烷基，（cvc4)烷氧基，三氟曱 基及三氟甲氧基， u 代表0，1或2之數目， 其中，當取代基R8出現多次時，其可為相同 或相異， 且 R9代表氬或(Q-Q)烷基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 根據本發明的化合物為式(I)的化合物以及其鹽類、溶 劑化物及溶劑化物之鹽類，下述的由式（I)的化合物轉變得 之化合物以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類，以及 下述的具體實例中由式（I)的化合物轉變得之化合物以及 其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類，在下述的由式（I) 的化合物轉變得之化合物但尚未轉變為其鹽類、溶劑化物 及溶劑化物之鹽類者。 視彼等之結構，根據本發明的化合物可存在立體異構 物型式（鏡像物、非鏡像物等），本發明因此包括鏡像物或 非鏡像物以及其個別的混合物；由這樣的鏡像物及/或非 鏡像物之混合物可藉由已知的方法分離出立體異構地均 勻的組分。 -16- 20 200817336 根據本發明的化合物也可存在互變異構物型式，本發 明包含所有的互變異構物型式。 至於本發明内文中所稱之里里，以根據本發明的化合 物之生理上無害的鹽類為較佳，也包括彼等本身不適於作
為藥學上應社賴，但可被應用於分離或純化根據本發 明的化合物之鹽類。 X 10 15 根據本發明的化合物之生理上無害的鹽類包括，益機 酸類、㈣類及磺酸_之加成_，勤，氫氯酸，、氳 $酸L硫酸，磷酸，曱磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸， 奈一乙酸，二氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果 I #彳豕I，反丁烯二酸，順丁烯二酸及苯曱酸等之鹽類； 根據本I明的化合物之生理上無害的鹽類包括，常用的驗 類之皿類W如且為較佳者，驗金屬鹽類（例如，鈉鹽及 ，鹽）’驗土金屬_(例如’約及鎂鹽）及錢鹽類 ，衍生自 氣或八1 i 16個碳原子之有機胺類者，例如，且為較佳 ΐ為：乙基胺，二乙基胺’三乙基胺，乙基二異丙基胺， =胺2乙醇胺’三乙醇胺，二環己基胺，二甲基胺 基乙醉’ W卡因（pr〇eaine)，二苯甲基胺，^曱基·嗎琳， 精胺酸’離胺酸’乙二胺及沁甲基六氫吡啶。 在本考明的δ兄明内文中，根據本發明的呈固體或液體 型式的化合物，為與_分子形成配減合的複合物型式 者:被稱之為溶劑化物，水合物係—特別的溶劑化物，其 中係與水產生配位結合，在本發明的說明内文中，水合物 係較佳的溶劑化物。 20 200817336 (prodmeU 月也包括根據本發明的化合物之前劑類 (mr胃的，㈣，，包料本㈣具有活㈣不具活 解)，成為二於體内期間可被轉變(例如，藉由代謝或水 解）’成為根據本發明的化合物者。 下述文中，除非另有說明，取代基具有 表-it::;? 纖规^魅代 枝的院基殘基:以且：：夂⑴個碳原子之線型或分 基殘基者為較佳，例如至4個碳好之線贱分枝的院 基，乙基，正-丙基，二其 可被提及者如下：甲 丁I & 一 異丙基，正·丁基，異丁基，第二- 土弟一 丁基，^乙基丙基，正-戊基及正-己基。 15 20 本發明的說明内文中，輕基-(Ci_C4)烷基代表一種 &至4個碳原子之線型或分枝的燒基，其攜帶一個經 ς乍為在鏈中或在端點之取代基，例如，且為較佳的，可 :及者如下··經基曱基，^經基乙基，2_經基乙基，卜經 二甲基乙基，l5l_二甲基_2_羥基乙基，卜羥基丙基，2_ L基丙基，3-羥基丙基，^羥基_2_曱基丙基，2_羥基-工_ 曱基丙基’2_羥基4甲基丙基，i•羥基丁基，羥基丁基， 3-羥基丁基及4-羥基丁基。 本叙月的u兒明内文中，一種氧代基，係代表一個氧原 子經由雙鍵連結至碳原子。 本發明的說明内文中，代表 一種分別地具有2至6個及2至4個碳原子及-個雙鍵之 -18- 200817336 基殘基，以具有2至4個碳原子之線型或 例如，且為較佳者，可被提及 埤丙基，正-丙-1-烯-1-基，異丙烯基， ^ ^基，正U-烯基及正-丁-2-烯小基。 的呪明内文中’ 基及（C2-G)炔基代矣 . VAX 至6個及2至4個碳原子及一個三鍵之 10 15 20 八枯的炔基殘基，以具有2至4個碳原子之線型或 ^的細基聽者為較佳，例如，且綠佳者，可被提及 下·乙块基’正ϋ炔_ι_基，正-丙-2-炔·ι·基，正_ 丁 _2_炔基及正-丁-3_炔-1-基。 、本發明的說明内文中’ C£lz£6)烧氣基及 代表一種分別地具有i至6個及丨至4個碳原子之線型的 ，分枝的烷氧基殘基，以具有丨至4個碳原子之線型的或 分枝的烷氧基殘基者為較佳，例如且為較佳地，可舉之為 例者如下：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正· 丁氧基，第三-丁氧基，正-戊氧基及正己氧基。 本發明的說明内文中’ {^-cj烷氣基某代砉一鍤且 有1至4個碳原子之線型的或分枝的烷氧基殘基，其係經 由一種羰基被連結，例如且較佳地，可被提及者如下：甲 氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基-羰基，異丙氧基羰基， 正-丁氧基羰基及第三-丁氧基羰基。 本發明的說明内文中，單彳G-C4)烷基胺篡犹矣一 p 帶有具1至4個碳原子之線型或分枝的烷基為取代基之胺 基，例如且較佳地，可被提及者如下··甲基胺基，乙基胺 -19- 200817336 基’正·丙基胺基，異丙基胺基，正·丁基胺基及帛三 胺基。 本發明的朗内文巾，^絲錢表—插 帶有2個’可為相同或相異的具1至4個碳原子之線型或 刀枝的烧基為取代基之絲’例如且較佳地，可被提及者 如下：二甲基胺基，顺_二乙基胺基，^乙基善甲基 胺基，〜曱基善正_丙基胺基，尽異丙基善正·丙基胺基， 収-二異丙基胺基ϋ丁基善甲基胺基以及^第三_ 丁基-曱基胺基。 、本發明的說明内文中， 代表一種胺基，其係經由一種羰基被連結且其分別地為具 有一個線型或分枝的或兩個線型或分枝的烷基為取代 基，其可為相同或相異，各為具有丨至4個碳原子者，例 如且較佳地，可被提及者如下：甲基胺基羰基，乙基胺基 基，正-丙基胺基羰基，異丙基胺基羰基，正—丁基胺基 %基，第二-丁基-胺基羰基，况二曱基胺基羰基， 二乙基胺基羰基，沁乙基-AL甲基胺基-羰基，…甲基 正-丙基胺基羰基，沁正-丁基·1曱基胺基羰基及第三_ 丁基-7V·曱基胺基羰基。 本發明的說明内文中，_4)烷硫基代表一種具i至 4個/炭原子的線型或分枝的烷基為取代基之硫基 ，例如且 為較佳地’可被提及者如下：甲硫基，乙硫基，正·丙硫基， 異丙硫基，正-丁硫基及第三_丁硫基。 本發明的說明内文中’ j£i：1£4)烷基亞磺醯基代表一插 -20. 200817336 具1至4個碳原子的線型或分枝的烷基亞磺醯基殘基，例 如，且為較佳地，可被提及者如下：曱基亞磺醯基，乙基 亞磺醯基，正-丙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基，正-丁基 亞磺醯基及第三-丁基·亞磺醯基。 5 10 15 20 本發明的說明内文中，烷基碏醯某代表一種具 1至4個碳原子的線型或分枝的烧基續酿基殘基，例如， 且為較佳地，可被提及者如下：曱基磺醯基，乙基磺醯 基，正-丙基磺醯基，異丙基磺醯基，正-丁基—石黃醯基以及 第三-丁基磺醯基。 本發明的說明内文中’環烷基 代表分別地具有3至7個及3至6個碳原子種單環 性、飽和的環烷基，以具有3至6個碳原子之環芙務其 為較佳者，例如且為較佳者如下··環丙基，環^:基 基，環己基及環庚基。 土 ^ 、本發明的說明内文中或一種4至 代表一種分別地具有總數為4至 個環原子之單環性、飽和的雜環，立Λ 並經由其被連結，且可另含有-個選自原子， :，如，可被提及者如下:氮雜環丁燒基， 比唑啶基，六氫吡啶基，六氫吡畊基 土 六氫氮呼基以及六氫-1，4-二氮呼美.一 土硫嗎啉基， 環’其除了環氮原子外可再包含：種選自：至6·成員的雜 子者為較佳者，尤其佳者為鱗錢，D及0之雜原 吡啡基及嗎啉基。 ，、氧吡啶基，六氫 -21- 200817336 10 20 本發明的說明内文中，5至10^成^1的雜芳基代表具有 總數為5至10個環原子及含有至高達3個選自N，0及/ 或S的雜原子之一種單-或選擇地雙環性芳族雜環（雜芳 族），且係經由環碳原子或選擇地經由一種環氮原子被連 結者，例如，可被提及者如下：呋喃基，吡咯基，噻吩基， °比17坐基，0米峻基，嗟嗤基，嗔σ坐基，異°惡唾基，異嘆嗤基， 三ϋ坐基，嗯二嗤基，σ塞二tr坐基，吼咬基，U密咬基，噠σ井基， °比畊基，三畊基，苯并呋喃基，苯并嘆吩基，苯并咪唑基， 苯并11惡峻基，苯并售峻基，苯并三嗤基，，嗓基，，唾基， 啥琳基，異_啥琳基，萘咬基，啥峻琳基，啥。惡琳基，敌 畊基及吼唑并[3,4-b]吡啶基；帶有至高達2個選自Ν，〇 及/或S之雜原子的單-或選擇地雙環性5至1〇_成員的雜 芳基殘基，係較佳者；帶有至高達2個選自N，〇及/或s 之雜原子的單環性5_或6-成員的雜芳基殘基，例如，呋喃 基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡 t基’料基κ基，錢基，料基及対基，為尤 其佳者。 斗、，5¾ wv呑兄口乃又中 者為氟或氯。 有說:根:合物中之殘基為經取代時，除非另 :二此殘基可帶有1至多個的取代基;本發明的二 較佳者係取代度為基其έ義係各自獨立的， 尤其佳者係具有-個取^^。’相同或相異的取代基者， -22- 200817336
其中 A 不赞明的說明 代表N或C-R4，其中 r4代表氫或(CKC4)烷基， R1 5 10 ==(C=6)燒基，其可經經基，（Ci_C6)燒氧基，（C3_C7) 衣疋土或本基之取代基取代，或代表（CrC?)環烷 其中所述的環絲殘基本身可經至高達2個，相^或 相異的’（(VQm基，（CVQ)烧氧基，㈣及 /或氧代基之取代基取代， 胺基及 日 苯基殘基可經至高達3個，相同或相異的，鹵素，氛 基’硝基，（crc4)烧基，（Cl_C4)燒氧基， 2 /或三氟甲氧基之取代基取代， 15 20 R2代表苯基，萘基，嗟吩基，苯并嗟吩基，咬喃基或苯 弁呋喃基’其可經至高達3個，相同或相異的，鹵素， 氛基’石f基’（C1-C4)烧基，（cvc4)烧氧基，三敦甲基， 二氟甲氧基及/或苯基之取代基取代， 其中最後-_的苯基殘基本身可錄高達2個，相 同或相異，，鹵素’氰基“肖基，（CrC4)烧基，（Q-C4) 烷氧基，三氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代， L代表式_(CR5AR5B)m-之基，其中 m代表1，2或3之數目， 且 R及R各自獨立地代表氫或（C1_CJ烷基， -23- 200817336 或 結合至相同碳原子之R5A及R5B彼此相結合成一種 _(CH2)n之架橋，其中 η 代表2，3，4或5之數目， 或，在m 代表2或3之數目時， 兩個被束缚於相鄰的（1，2-或2,3-)或非相鄰的（1，3-)碳 原子之R5A及/或R5B，彼此連結並形成一種-(CH2)p 之架橋，其中 p 代表1，2，3或4之數目， 10 或 L1 15 L2 其中，當-CR5AR5B-出現多次時，各情形下，個別的 R5A及R5B可為相同或相異， 代表具下式之基
代表具式 *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q_ 或 *-CR6AR6B-CR7AR7B-0- 之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表0，1或2之數目， R6A代表氫或(CVC4)烷基， R6B代表氬，（CVC4)烷基，三氟曱基，（C3-C6)環烷基 或苯基，其可經至高達2個，相同或相異的，鹵 素，（Q-C4)烷基及/或三氟曱基之取代基取代， -24- 20 200817336 或 R6A及R6B彼此被連結形成一種-(CH2)r之架橋，其中 r代表2，3，4或5之數目， 且 5 R7A及R7B各自獨立地代表氩或(CVC4)烷基， 其中，當-CR7AR7B-出現多次時，各情形下，個別 的R7A及R7B可為相同或相異， R3代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有至高 達3個挑選自N，Ο及/或S之雜原子，其可經至高達 ίο 3個，相同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CrC4)烷 基，（CVQ)烷氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，二-(Q-Q) 烷基胺基及/或苯基之取代基取代， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相 同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CVC4)烷基，（CVQ) 15 烧氧基，三氟曱基及/或三氟甲氧基之取代基取代， 或為下述基 L2-R3 —起形成具下式之基
-25- 20 200817336 其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， D 代表CH2或Ο， E 代表 NH，N-CH3，Ο 或 S， 5 t 代表0或1之數目， R8 代表一種挑選自下述之取代基：鹵素，氰基，石肖 基，（CVCO烷基，（CVCO烷氧基，三氟曱基及三 氟曱氧基， u 代表0，1或2之數目， 10 其中，當取代基R8出現多次時，其可為相同或 相異， 且 R9 代表氳或(CrCO烷基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 15 同樣地，在本發明的說明内文中為較佳者係具式（I) 之化合物，其中 A 代表N或C-R4，其中 R4代表氳或(CrC4)烷基， R1代表（CrC6)烷基，其可經1至3個，相同或相異的， 20 挑選自下述的殘基取代：氟，氯，氰基，氧代，三氟 甲基，（C3-C6)環烷基，苯基，-OR1G，-NRUR12， -C(=0)-0R13 及-C(=0)-NR14R15，其中 (i) (C3-C6)環烷基可經至高達2個，相同或相異的， (Q-C4)烷基，氧代，羥基，（CKC4)烷氧基及/或 -26- 200817336 妝I之取代基取代， 间經至高達3個’相同或相異的，挑選自 代基取代:氣’氣，氛基，…彼基， 基’經基甲基’(c〗-c4)烧氧基，三 成氧基甲基，經基 t基碳基，胺基幾基Hc4)烧基胺基幾 基及一-(C1-C4)烷基胺基羰基， ▲ 分曰獨立地出現 -入且代表虱，（CVQ)烷基或(c^C6)環烷基，其 (CVC4)院基本身可經至高達2個，相同或相異的 胺，，經基’（CVQ)烧氧基，經基幾基及/或(c 烧氧基幾基之取代基取代， 脚 R10，R11，RU，r13，r14 一士曰m 一 &自獨立地出現 10 15 中 (CVC6)環燒基’本身可經至高達2個，相同或相 異的，（CrC4)烧基’氧代，域，（Ci_c4)烧氧基 及/或胺基之取代基取代， 及/或 R11與R12以及R14與分別成對地與其附接之 氮原子形成一種4至6-成員的雜環，其可再含有 1個挑選自N及〇之雜原子及可經至多達2個， 相同或相異的’（C1-C4)烧基，氧代，經基，) 烷氧基及/或胺基之取代基取代， 14 或 -27- 20 200817336 R代表（C2eC6)烯基，其可經羥基，（crc4)烷氧基，羥基 碳基或（CKC4)燒氧基羰基之取代基取代， 或 就(C^C：6)環烷基而言，其可經至高達2個，相同或相 異的，（CVQ)烷基，（Ckc4)烷氧基，羥基，胺基及/ 或氧代之取代基取代， R代表苯基或噻吩基，其可經1至3個，相同或相異的， 挑選自包括下述的殘基取代：氟，氣，氰基，（Ci_c4) 烷基，二氟曱基，羥基，（q-ao烷氧基，三氟曱氧基 及苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相 ，或相異的，挑選自包括下述的殘基取代：氟，氯， 氰基，（q-C4)烷基，三氟曱基，（Ci_c4)烷氧基及三氟 曱氧基，
Ll代表式-cr5Ar'之基，其中 2 R及R5B各自獨立地代表氫或(Ci-CO烷基， L 代表式*-CR6AR6B_(CR7AR7B)q_之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表〇或1之數目， R6A代表氫或（cvc4)烷基， R 代表氫，（C1-C4)烷基，三II曱基，（Ci-Q)環烷 基或苯基，其可經至多達2個，相同或相異的， 氟，氯’（C^C4)烧基及/或三氟甲基之取代基取 代，或為一種式-C(=〇)-〇r16 或·c(=〇)_nr17r18 -28- 200817336 之殘基，其中 R16，R17及R18各自獨立地代表氫，（CVCO烷 基或(C3-C6)環烷基， 或 5 R17及R18 —起與其附接的氮原子形成一種4至 6-成員的雜環，其可再含有1個挑選自N 及Ο之雜原子及可經至多達2個，相同或 相異的，（CKC4)烷基，羥基及/或（CVQ) 烷氧基之取代基取代， 10 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中之一個CH2基可被替代成-0-， R7A 代表氫，氟或(C「C4)烷基， is R7B 代表氳，氟，（Ci-Q)烷基，羥基-(CVC4)烷基或 一種下述各式之殘基：-〇R2G，-NR21R22， -C(=0)-0R23 或-C(=0)-NR24R25，其中 r20，r21，r22，r23，r24 及 r25 各自獨立地代 表氫，（crc4)烷基或(C3-C6)環烷基， 20 或 R21與R22以及R24及R25分別成對地與其附接 之氮原子形成一種4至6-成員的雜環，其 可再含有1個挑選自N及Ο之雜原子及可 經至多達2個，相同或相異的，（CrC4)烷 -29- 200817336 基，羥基及/或（c^cj烷氧基之取代基取 代， 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基， 5 或 R7A及R7B彼此連結並一起形成一種-(CH2)S2架橋， 其中 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中之一個CH2基可被替代成-0-， 10 或 L2代表具下式之基
r6B r7B I I *(C_C) V(CH2)/ ，其中 15 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 其中環中的一個CH2基可被取代成-0-， 且 R6B及R7B各具有如上述之定義， 20 且 R3代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有至高 達2個選自N，Ο及/或S之雜原子，其各可經1至3 個，相同或相異的，挑選自下述的殘基取代：氟，氯， 氰基，（(VQ)烷基，三氟曱基，羥基，（CVC4)烷氧基， -30- 200817336 一氟甲氧基’（C^C：4)烷硫基，（C^C：4)烷基磺醯基，一 -(CrC4)烷基胺基及苯基， 一 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個， 同，相異的，氟，氯，氰基，（Ci_c4)烷基，（Απ目 烷氧基，三氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代，4 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 物 A R1 在本發明的說明内文中，特別佳者係具式（1)之化合 其中 σ 代表Ν或C-R4，其中 r4代表氫或(CVC4)烷基， 代表（C!-C6)烷基，其可經羥基，（CVC4)烷氧基 環烧基或笨基之取代基取代，或代表(c3-c6)環燒3a6, 其中所述的環燒基本身可經至多達2個，相同或^ 15 20 二=炫基，(Ci-C4)炫氧基’經基及/或按基； 且 ，苯基殘基可經至多達2個，相同或相異的 R2 亂基，基’（Cl-C4)烧基，（Ci_c4)烧氧基，三氣甲 及/或三氟曱氧基之取代基取代， 土 =苯基’萘基"塞吩基絲㈣吩基，其各可 夕、3個’相同或相異的，南素，氮基，确基 烧基，（cvc4)炫 I[其，-# 、1 c4) 苯基之取錄取:氣曱基，三氣甲氧基及/或 其中最後·提到的苯基殘基本身可經至多達2個，相 -31 - 200817336 同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CVC4)烷基，（C^Q) 烧氧基^三氟曱基及/或三敗曱氧基之取代基取代， L1代表具式-(CR5AR5B)m-之基，其中 m 代表1，2或3之數目， 5 且 R5A及R5B各自獨立地代表氬或曱基， 或 兩個被束缚於同一碳原子之R5A及R5B之殘基， 被連結一起形成一種-(CH2)n之架橋，其中 ίο η 代表2，3，4或5之數目， 或，在m代表2或3之數目時， 兩個R5A及/或尺化被束缚於相鄰的（1，2-或2,3-) 或非相鄰的（1，3-)碳原子之殘基，彼此形成一種 -(CH2)p之架橋，其中 15 p 代表1，2，3或4之數目， 其中，當-CR5AR5B-出現多次時，各情形下，個別 的R5A及R5B可為相同或相異， 或 L1代表具下式之基
L2代表式*_CR6AR6B-(CH2)q之基，其中 * 代表與醯胺基之氮原子結合之位置， -32- 200817336
q R6A r6B 代表0或1之數目 代表氫或甲基， 或 代表氫，（Ci-αο烷基，三氟甲基或(a 環烷基 R6a 及 r6b 其中 彼此相連並一起形成一 種-(CH2)r之架橋， Γ 代表2，3，4或5之數目， 且 R3 10 代表苯基，萘基或5至10_成員的雜芳基 3達個2個f ri Ν ’ 〇及域S之雜原子，其各可經至高； 3個:相同或相㈣，齒素’氰基，峭基詞烧 "1 4)燒乳基，三氟曱基’三氟曱氧基及/或苯 基之取代基取代， 15 20 其中最後_提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相 同或相異的，鹵素，氰基，石肖基，（c广c4)烧基，（Ci_c4) 、烷氧基’三氟曱基及/或三氟曱氧基之取代基取代， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 同樣地，在本發明的說明内文中為特別佳者係具式⑴ 之化合物，其中 A 代表N或C-R4，其中 R4代表氫或甲基， R1代表(CrQ)烧基，其可經i或2個，相同或相異的， 挑選自下述的殘基取代：氟，氧代，三氣甲基，（C3_C6) 環燒基’苯基’ -ORIG ，Τ(=〇)_〇κ13及 -33- 200817336 -C(=〇)-NR14R15，其中 O (C^C6)環烧基，可經至高達2個，相同或相異的， (cvco烷基，羥基及/或（crC4)烷氧基之取代基 取代， 5 苯基，可經至高達2個，相同或相異的，挑選自 氣’氣’氣基’（Ci_C4)烧基，二氣曱基，經基 甲基，（CVC4)烷氧基，羥基羰基，（CVC4)垸氧基 爹厌基’胺基基’早-(C1-C4)烧基胺基幾基及一 -(CVC4)烷基胺基羰基之取代基取代， 10 以及 问/) R10，R13，Rl4及Rl5各自獨立地出現一次且代表 氫，（CkC：4)烷基或(c3-c6)環烷基，其中 & (CKC4)烷基本身可經至高達2個，相同或相異 的，羥基，（cKC4)烷氧基，羥基羰基及/或（c^c 15 烷氧基羰基之取代基取代 4 且 (CrC6)環烷基本身可經至高達2個，相同或相異 的，（CVC4)烷基，羥基及/或（Ci_c4)烷氧基之取 代基取代， 20 或 R1代表(C2_C6)烯基，其可經羥基羰基或(Ci_C4)烷氧基羰 基之取代基取代， 或 就(CrC6)環烷基，可經至高達2個，相同或相異的， -34- 200817336 (cKc4)烷基，（crc4)烷氧基及/或羥基之取代基取代， R2 代表苯基或噻吩基，其可經1至2個，相同或相異的， 挑選自氟，氯，（CrC4)烷基，三氟甲基，（Ci-CJ烷氧 基及三氣甲氧基之殘基取代^ L1代表式-CR5AR5B-之基，其中 R5A及R5B各自獨立地代表氫或曱基， L2 代表式-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-之基，其中 氺 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 10 R6A r6B 代表0或1之數目， 代表氫或甲基， 代表氩，甲基，三氟曱基或式-C(=0)-0R16或 -C(=0)-NR17R18 之基，其中 R16，R17及R18各自獨立地代表氩，（CVCt)烷 基或(C3-C6)環烷基， 15 或 R17及R18與其附接的氮原子一起形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有1個0原子為 另外的雜原子， 或 20 R6A及R6B被相連形成一種_(CH2)r之架橋，其中 r7A r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可被替代成-0-， 代表氫，氟或甲基， r7B 代表氫，氟，甲基或式-C(=0)-0R23或 -35- 200817336 -c(=o)-nr24r25之一種殘基，其中 R23，R24及R25各自獨立地代表氫，（CrC4)烷 基或(C3-C6)環烷基， 或 R24及R25 —起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有Ο作為另一個 雜原子， 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基， R7A及R7B被連結在一起形成一種-(CH2)S之架橋，其 中 s 代表2，3，4或5之數目 且架橋中的一個CH2基可被替代成-0-， 或 L2代表下式之基
(ch2)/ ，其中 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 其中環中之一個CH2基可被替代成-0-， 且 R6A及R7B各如前述之定義， -36- 200817336 且 R代表苯基，萘基，σ比啶基，喹啉基或異喹啉基，其可 經1至2個，相同或相異的，挑選自下述的殘基取代: 鼠，氯i氰基，（cvao烷基，三氟甲基，（CrC4)烷氧 基，二氟甲氧基，（Ci-C4)烷硫基及苯基， 其中最後_提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相 同^相異的，氟，氯，氰基，（Crc4)烷基，（cvc4) 烷氧基，二氟曱基及/或三氟甲氧基之取代基取代， 以及其鹽類、’谷劑化物及溶劑化物之鹽類。 在本發明的說明内文中為尤其佳者係具式⑴之化合 物，其中 A 代表N或CH， R代表(Cl-C6)烷基，其可經1或2個，相同或相異的， ，選自下述的殘基取代：氟，氧代，羥基，（Ci_c4)烷 氧基，三氟甲基，（C3_C6)環烷基及苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個，相 同或相異的，氟，氯，氰基，（Ci_c4)烷基，三氟曱基， 三敦甲基’經基曱基，（Crc4)烷氧基，三氟甲氧基， 羥基羰基，胺基羰基及二_(Ci-C4)烷基胺基羰基之取 代基取代， 或 ^代表(CVC4)烯基或(CVC6)環烷基， R代表苯基或噻吩基，其可經1至2個，相同或相異的， 挑選自下述的殘基取代··氟，氣，溴，（Ci-C4)烷基及 -37- 200817336 (Q-Q)烷氧基， L1 代表-CH2-，-CH(CH士或-CH2CH2-， L2 代表式之基，其中 * 係指與醢胺基的N原子結合的位置， 5 q 代表0或1之數目， R6A 代表氳或甲基， R6B 代表氳，甲基，三氟甲基或式-c(=o)_nr17r18 之一種殘基，其中 R17及R18各自獨立地代表氳，（Q-C4)烷基或 ίο (C3-C6)環烷基， 或 R17及R18 —起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有另一個Ο作為 另一個雜原子， 15 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋的一個CH2基可被替代成-0-， R7A 代表氳，氟或曱基， 20 R7B 代表氳，氟，曱基或具式-C(=0)-0R23或 -c(=o)-nr24r25之殘基，其中 R23，R24及R25各自獨立地代表氫或（CVC4)烷 基 或 -38- 200817336 R24與R25 —起與其附接的氮原子形成一種4至 6-成員的雜環，其可含有一個Ο原子作為 另一個雜原子， 或 5 R7A及R7B—起形成一種氧代基 或 R7A及R7B彼此連結一起形成一種-(CH2)S之架橋，其 中 s 代表2，3，4或5之數目， ίο 且架橋中的一個CH2基可替換成_0_， 或 L2 代表一種具下式之基
r6B r7B
I I *—c—c— 15 ((叫)，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 且 R6B&R7B各具有上述之定義， 20 且 R3 代表苯基或吡啶基，其可經1至2個，相同或相異的， 挑選自氟，氯，（q-ao烷基，三氟曱基，（Ci-cj烷氧 基及三氟曱氧基之取代基取代，或代表萘基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 -39- 200817336 在本發明的說明内文中為尤其佳者係具式（I)之化合 物，其中 A 代表N或CH， R1 代表（Ci-CJ烷基，其可經1或2個，相同或相異的， 挑選自下述的殘基取代：氟，氧代，羥基，甲氧基， 乙氧基，三氟甲基，環丙基及苯基， 其中的苯基本身可經至高達2個，相同或相異的，氟， 氯，氰基，曱基，羥基曱基，甲氧基，羥基羰基，胺 基羰基及二甲基胺基羰基之取代基取代， 10 15 或 R1 代表乙烯基，烯丙基或環丙基， R2 代表苯基或噻吩基，其可經1至2個，相同或相異的， 挑選自下述的殘基取代：氟，氯，曱基及曱氧基， L1 代表-CH2·， L2 代表式 *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表〇或1之數目， r6A 代表氫或甲基， r6B 代表氩，甲基，三氟甲基或式-c(=o)-nr17r18 之一種殘基，其中 R17及R18各自獨立地代表氫，甲基，乙基或 環丙基， 或 R17及R18 —起與其附接的氮原子形成一種氮 20 200817336 雜環丁烷基，吡咯啶，六氫吡啶或嗎啉環， 或 r6A及r6B彼此與其附接的碳原子形成具下式之基
r7A 代表氳，氟或曱基， r7B 代表氫，氟，曱基或具式-c(=o)-or23或 -c(=o)-nr24r25之殘基，其中 10 R23，R24及R25各自獨立地代表氫，曱基或乙 基， 或 R24與R25 —起與其附接的氮原子形成一種氮 雜環丁烧，σ比咯咬，六氫0比σ定或嗎琳環， 15 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基 或 R7A及R7B彼此連結一起形成一種_(CH2)S2架橋， 其中 2〇 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可替換成-0-， 或 L2 代表一種具下式之基 -41 - 200817336
且 R3代表笨基，其可經1或2個，相同或相異的，氟，氣， 三氟曱基及/或三氟甲氧基之取代基取代，或代表 萘基， & _ 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 10 20 在本發明的說明内文中也為尤其佳者係具式⑴之化 合物，其中 A 代表N或CH，
Rl代表（C^C：4)烷基，2-甲氧基乙基，環丙基，環己基甲 基’求甲基或1-苯乙基’ 其中在苯曱基-及1-苯乙基殘基中之笨基環可經敦， 氣，甲基，三氟甲基，曱氧基或三氟甲氧基之取 取代， 土 r2代表苯基或噻吩基，其可經1或2個，相同或相異的， 氟，氣，溴，曱基及/或甲氧基之取代基取代，一 L1 代表 CH2-，_CH2CH2-或-CH(CH3)-L2 代表-CH2-，-CH(CH3)-或·〇：((：Η3)2- 且 r3代表苯基，其可經1或2個，相同或相異的，氟，氯， 二氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代，或代 “ 萘基， -42- 200817336 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 在各自的組合物中被詳細陳述之殘基定義或殘基之 較佳的組合中之殘基，也可任意地以其他組合中之殘基定 義替換，無關於特別陳述之殘基組合。 5 特別佳地是，兩種或多種上述的較佳範圍之組合。 本發明的另一目的為製備根據本發明的式（I)化合物 之方法，特徵為 [A]式（II)之化合物
10 其中，A，L1，R1及R2各具有上述的定義， 被偶合於式（III)的化合物 R3—L2—NH2 (III)， 其中，L2及R3具有上述的定義， 係在惰性溶劑内，活化羧酸官能以進行反應， [B]式(IV)的化合物
-43- (IV), 20 200817336 其中，A，R1及R2各具有上述的定義， 被與式(V)的化合物反應
5 其中，L1，L2及R3各具有上述的定義，且 X 代表一種釋離基，例如iS素，甲磺酸根或甲苯磺 酸根，係在鹼存在下，於惰性溶劑内進行。 且可將所得的式⑴化合物選擇地與適當的⑴溶劑及/ 10 或（ii)鹼類或酸類反應，轉變成彼等之溶劑化物、鹽類及/ 或鹽類之溶劑化物。 用於步驟(ΙΙ)+(ΙΙΙ)—(Ι)中之惰性溶劑類為，例如，醚 類，例如，乙醚，二噁烧，四氫呋喃，甘醇二曱基醚或二 乙二醇二甲基醚，烴類，例如，苯，曱苯，二曱苯，己烷， 15 環己烷或凡士林劃分，鹵化的烴類，例如，二氯曱烷，三 氯曱烷，四氯曱烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或 其他的溶劑類，例如，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，吼咬，二 曱亞颯，二曱基曱醯胺，二曱基丙烯脲(DMPU) 或，曱基吡咯酮(ΝΜΡ)，同樣地，可能使用所述溶劑之混 20 合物，以二氯曱烧，四氫呋喃，二甲基甲醯胺，二曱亞礙 或這些溶劑的混合物為較佳。 至於用在步驟(ΙΙ)+(ΙΙΙ)—(I)中之醯胺化作用之縮合劑 為，例如，碳二醯胺類，例如，Τν,ΛΤ-二乙基-，况#'-二丙 基_，二異丙基-或况ΛΓ_二環己基碳二醯胺（DCC)或 •44- 200817336 #_(3-二曱基胺基異丙基），_乙基碳二醯胺鹽酸鹽
(EDC)，光氣衍生物類，例如，况象羰基二咪唑(Gm)，“I 噁唑鏽化合物類，例如，2-乙基_5_苯基，孓噁唑鏘_3硫 酸鹽或2-第三-丁基-5-曱基-異噁唑鏘過氯酸鹽，醯基胺基 化合物類，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羰基— i，、二氫喹啉， 或異丁基氣甲酸S旨，丙烧鱗酸酐，氰基填酸二乙醋，雙_(2一 氧代-3-噪唾咬基)-鱗醯基氯，苯并三唆_1_基氧_三（二曱基 胺基)鱗六氟磷酸酯，苯并三唑-丨_基氧-三（吡咯啶基)鱗六 氟磷酸酯（PyBOP)，0-(苯并三唑基^四曱基鑌 四氟硼酸鹽（TBTU)，0-(苯并三唑-^基^^^’^^四甲基 鏽四氟硼酸鹽（HBTU)，2-(2-氧代比啶基)_u，3} 四曱基鑌四氟硼酸鹽（TPTU)，〇_(7_氮雜苯并三唑小 基)四曱基鑌六氟磷酸鹽（HATU^ 〇_(1仏6-氯 15 20 本并一坐基）-1，1，3,3-四甲基鑌四氟石朋酸鹽（tctu)，選 擇地併用其他的添加物，例如，丨_羥基苯并三唑出或 =基琥轴亞酿胺(H0Su) ’以及，作為鹼類，驗金屬碳酸 孤類，例如，碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鹽，或有機鹼類， tu燒基胺類，例如，三乙基胺，队甲基嗎琳"，^
俜二ΐιΓ定或狀-二異丙基乙基胺，為適當的，較佳地 糸使用EDC併用HOBt或TBTU併用- g I 胺。 〜*呉丙暴乙基 丄土步驟（ΙΙ)+(ΙΙΙ)-ΚΙ)之縮合反應通常在·2〇ϊ至+6〇〇c， t地，在屹至+贼間的溫度範圍間進行，此反應可在 帝i、加壓或減壓（例如，自〇 5至5巴）下進行，通常是 •45· 200817336 在常壓下進行。 用於步驟㈣+⑺肩中之惰性 化的烴類，例如，二氣甲烷，二垒m 〜蜗為，例如，鹵 乙烯或氯苯，醚類，例如，乙_，-几’四氯曱烷，三氯 ^ 5 一^ 口惡 醇二曱基醚或二乙二醇二甲基醚，煙類广’四氫呋喃，甘 二曱苯，己烷，環己烷或凡士林劃^例如，苯，甲苯， 例如，丙酮，曱基乙基酮，乙醅 或其他的溶劑類， u目夂G酯，乙 甲醯胺，二曱亞砜，二曱基ψ 呀，况，二曱基 烯脲(DMPU)，#_曱基吡咯酮(ΝΜρ)或％甲基丙 能使用所述溶劑之混合物，較佳地係使比义，同樣地，可 甲基曱醯胺。 用乙腈，丙酮或二 至於用在步驟（IV)+(V)—>(I)中之鹼類，〜 有機的驗類係適合的，這些較佳地包括 $用的無機或 類，例如，氩氧化链，氫氧化鈉或氫氣化驗金屬氫氧化物 15 土金屬的碳酸鹽類，例如，鋰、鈉、鉀、鹼金屬或鹼 驗金屬醇化物類，例如，甲醇納或甲酸& 3色之碳酉文| τ坪評，乙醇鈉或乙醇 斜’或第三-丁醇鈉或第三-丁醇鉀，驗金屬氣化物類，例 如，氫化鈉或氳化鉀，醯胺類，例如，醯胺鈉，鋰或鉀之 雙（三甲基矽烷基）醯胺化物或二異丙基醯胺化鋰，或有機 胺類，例如，三乙基胺，曱基嗎啦，7V-曱基六氫π比咬， 从二異丙基乙基胺，吡啶，1，5-二氮雜雙環-[4.3.0]壬-5- 烯(DBN)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或 1，4- 二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO⑧），較佳地係使用碳酸鉀 或碳酸絶。 -46- 20 200817336 為此，對於每莫耳的式（IV)化合物，使用1至5莫耳， 較佳地為1至2.5莫耳的鹼，反應的溫度範圍通常在介於 0°C至+ l〇〇°C間，較佳地為在介於+20°C至+80°C間，此反 應可在常壓、加壓或減壓（例如，自0.5至5巴）下進行， 5 通常是在常壓下進行。 根據本發明製備化合物之方法，可被說明如下述的合 成圖表中· 圖表 1
(IV) (V) 20 式（II)的化合物，其中A代表N，可由式（IVa)之5-芳 基-2,4-二氮-3//-1，2,4-二嗤-3-闕’進行驗-誘導之烧化反 應，製得經取代的化合物(Vila)並接著進行酯水解反應 而得（見圖表2): -47- 200817336 圖表2
(VI) (IVa) (vna)
HO
R1 (Da) 水解 10 [Alk=烧基，Hal=鹵素] 式（Vila)的化合物也可得自文獻中已知之式（IX)之 ，(烷氧基羰基)_芳基硫醯胺類[見，例如，M· Arnswald，W.P· 15 Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P.
Papadopoulos5 J. Org. Chem. 41(6)，962_965 (1976)]，係藉 由與式（VIII)的肼基酯類反應，接著在（Xa)三唑酮之N-4 進行烷化反應而得（圖表3): 20 圖表 3
加熱 xHCI (VIII) (IX) -48- 200817336
(Xa)
(Vila)
R1 式（II)的化合物，其中A代表C-R4,可得自：令式(XI) 之α-胺基酮與式（XII)之異氰酸酯類反應，再進行酯水解 (圖表4)，式(XI)的化合物本身可以文獻中所知的方法，由 式（XIV)之α-溴類與式(XV)之胺基酯類製之（圖表5): 圖表 4 15
0=C=N—R1
Alk/〇
R1 (Vllb) (XII) (XI)
圖表 5 -49 20 200817336 〇
(XI) 式(IV)的化合物，其中A代表N，可製自：令式(XVI) 1〇 的羧酸醯肼與式（XII)的異氰酸酯類或式（XVII)的硝基苯 基胺基甲酸酯類反應，並接著將所得中間物，式（XVIII) 之聯胺羧醯胺類進行鹼-誘導的環化反應（圖表6):
(IVa) -50- 200817336 式（V)的化合物可得自，例如，將式（III)的化合物與式 (XIX)之叛酸氯化物進行酿化反應而得（圖表7)·· 3
(HI) nh2 +
10 在/知別的製法修飾反應中，式(Vila)或(Vllb)之化合 物也訃參擇地製自：在上述圖表2,3,4或6中所述方法 1，最先被替代成一種暫時的保護基(PG)，例如，烯 中的> 丙基森 ‘曱氧基苯曱基；斷裂後，製得式(X)的化合物 式(l/ίί)的化合物可由適當的N-炫化反應而得（圖表8): 15 又
^PG
(XX)
〆供護基，例如，烯丙基或4-曱氧基苯曱基] [PG ^ -51 - 20 200817336 同樣的PG4R1之轉換反應也可稍後在式（na)，（lib) 或(I)的階段下進行（圖表9): 圖表9
保護基PG的引入及斷裂係採用一般文獻中的方法 [見，例如，T.w· Greene and P.G.M· Wuts，iVoieci/ve Grow% 化办也，wiley，New York，1999]，於是，烯丙 基宜藉由甲酸，在四（三苯基膦）鈀(0)催化劑及一種胺鹼(例 如，三乙基胺)存在下被移除；岸-甲氧基苯曱基保護基宜 使用強酸類’例如，三氟乙酸進行’或藉由一種氧化的路 徑進行，例如，使用2,3-二氣-5,6-二氣基-1，4-苯弁酿(DDQ) 或硝酸鈽(IV)銨。 接著的（X)—(VII)或(XXII)—(I)的烷化反應，係以類似 於上述的（IV)+(V)->(I)反應步驟進行’至於惰性溶劑類， 較佳者為丙酮，乙腈’二甲基曱醯胺，二甲亞砜’甲苯， -52- 200817336 四氫吱喃’甘醇二甲基醚或其混合物；至於鹼，較佳地係 使用氫化鈉或碳酸鉀或碳酸铯；選擇地，這些烷化反應可 有利地在添加催化劑下進行，例如，添加溴化钍，碘化鈉， 四-正-丁基銨溴或苯甲基三乙基銨氯，此反應通常在自 5 〇°C至+ 150°C，較佳地為在+20°c至+80°c間的溫度範圍下 進行。 許多式(III)，（VI)，（VIII)，（IX)，（XII)，（XIII)，（XV)， (XVI)，（XVII)及（XIX)的化合物，為可購得的、文獻中已 知的或可由一般已知的方法製備得者。 10 根據本發明的化合物具有有用的藥學性質且可被使 用供預防及/或治療人類及動物中之各種疾病及疾病-引起 之狀態。 根據本發明的化合物為有潛力之選擇性Via，選擇性 V2且特別是抑制試管中及生體内之抗利尿素(vas〇pressin) 15 活性的雙重的Vla/V2受體拮抗劑類，此外，根據本發明 的化合物也作為拮抗劑作用於相關的催產素（oxytocin)受 體。 根據本發明的化合物特別適合於供心血管疾病之預 防及/或治療，就此方面，可舉之為示範例的標靶徵狀為： 2〇 急性及慢性的心臟機能不全（cardiac insufficiency)，動脈 高血壓（arterial hypertension)，冠心病(coronary heart disease)，穩定的及不穩定的心絞痛（stable and unstable angina pectoris)，心肌缺血（myocardial ischaemia)，心肌梗 塞（myocardial infarction)，休克，動脈硬化，動脈及心室 -53- 200817336 的不整脈（atrial and ventricular arrhythmias)，暫時的及缺 血的襲擊，中風，炎性心血管疾病，周圍及心血管疾病， 周圍循環系統疾病，肺動脈高血壓，冠狀動脈及周圍動脈 的痙攣，血栓，栓塞性疾病，水腫形成，例如，肺水腫， 5 腦水腫，腎水腫或心臟機能不全-相關的水腫，以及再狹 窄，例如，於血栓溶解治療法、經皮-穿腔血管成形術 (PTA)、穿腔冠狀動脈成形術（transluminal coronary angioplasties，PTC A)、心臟移植及繞道手術後發生者。 本發明中’心臟機能不全也包括更明確的或相關的疾 1〇 病型式，例如，右心功能不全（right cardiac insufficiency)， 左心功能不全（left cardiac insufficiency)，總體功能不全 (global insufficiency)，缺血性心肌病變（ischaemic cardiomyopathy)，擴張型心肌病變（dilatative cardiomyopathy)，先天性心臟病（congenital heart 15 defects)，心臟瓣膜缺損（heart valve defects)，帶有心臟瓣 膜缺損之心功能不全（cardiac insufficiency with heart valve defects)，二尖瓣狹窄（mitral valve stenosis)，二尖瓣閉鎖 不全（mitral valve insufficiency)，大動脈閥狹窄（aortic valve stenosis)，大動脈閥閉鎖不全（aortic valve 20 insufficiency)，三尖瓣狹窄（tricuspidal stenosis)，三尖瓣 閉鎖不全（tricuspidal insufficiency)，肺動脈閥狹窄 (pulmonary valve stenosis)，肺動脈閥閉鎖不全(pulmonary valve insufficiency)，複合的心臟閥缺陷（combined heart valve defects)，心肌炎（myocarditis)，慢性心肌炎，急性心 -54- 200817336 肌炎，病毒性心肌炎（viral myocarditis)，糖尿病型心臟功 能不足（diabetic cardiac insufficiency)，酒精-毒性心肌病變 (alcohol-toxic cardiomyopathy)，心臟貯積症（cardiac storage diseases)，心臟舒張不足（diastolic cardiac 5 insufficiency)及心臟收縮不足（SySt〇iic cardiac insufficiency) 〇 此外，根據本發明的化合物也適於作為一種利尿劑， 供治療水腫及電解質之疾病，特別是高容量的 (hypervolaemic)及真容量的（euvolaemic)低血納症 ίο (hyponatraemia) 〇 根據本發明的化合物也適於供預防及/或治療多囊性 腎臟病（polycystic kidney disease，PCKD)及不適當的 ADH 分泌症候簇（SIADH)。 此外，根據本發明的化合物也可被用於供預防及/或治 15 療肝硬化（liver cirrhosis)，腹水（ascites)，糖尿病及糖尿病 併發症，例如，神經病變及腎病變（nephropathy)，急性及 慢性腎衰竭及慢性腎功能不足。 此外，根據本發明的化合物適於供預防及/或治療中樞 神經的疾病，例如，焦慮狀態及憂鬱症，青光眼及癌症， 20 特別是肺部腫瘤。 此外，根據本發明的化合物可被使用供預防及/或治療 炎性疾病，哮喘，慢性阻塞性呼吸道疾病（COPD)，疼痛 情況，前列腺肥大（prostatic hypertrophy)，失禁 (incontinence)，膀胱發炎（Madder inflammation)，膀胱過 -55- 200817336 動症（hyperactive bladder)，腎上腺（adrenals)的疾病，例 如，腎上腺髓質腫瘤（phaeochromocytoma)及腎上腺中風 (adrenal apoplexy)，小腸的疾病，例如，克隆氏病（Cr〇hn，s disease)及瀉肚子（diarrhoea)，或月經疾病，例如，經痛 5 (dysmenorrhoea) 〇 本發明的另一目標為使用根據本發明的化合物於治 療及/或預防疾病之用途，特別是上述被提及的疾病。 本發明的另一目標為使用根據本發明的化合物用於 製備供疾病之治療及/或預防的醫藥品之用途，特別是用 10 在上述被提及的疾病。 本發明的另一目標為使用有效量的至少一種根據本 發明的化合物之方法，用於治療及/或預防疾病，特別是 上述被提及的疾病。 根據本發明的化合物可被單獨使用，或，有必要的 15 話，併用其他的活性化合物下被使用；本發明的另外的目 的為一種醫藥品，其包含至少一種根據本發明的化合物以 及一或多種另外的活性物質，特別是供治療及/或預防上 述的疾病者，至於適合於供此種目的之組合，可被舉例且 為較佳者如下： 2〇 · 有機硝酸鹽類及NO供應者，例如，硝基普魯士酸鈉 (sodium nitroprusside)，石肖基甘油（nitroglycerine)，單 石肖酸異山梨醇（isosorbide mononitrate)，二石肖酸異山梨 醇（isosorbide dinitrate)，莫西多明（molsidomine)或 SIN_1，以及吸入的NO ; -56- 200817336 • 利尿劑類，特別是環利尿劑類（loop diuretics)及嗟疊 氮化物類（thiazides)以及類-噻疊氮化物類 (thiazide-like)之利尿劑類； • 正性肌力作用的（positive-inotropically)活性化合物 5 類，例如，心臟的糖普類（毛地黃素），及beta-腎上腺 素激導的（adrenergic)及多巴胺激導的（dopaminergic) 興奮劑類，例如，異丙腎上腺素（isoproterenol)，腎上 f 腺素（adrenalin)，正腎上腺素（noradrenalin)，多巴胺 (dopamine)及多巴盼丁胺（dobutamine); 10 · 用於抑制環鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)及/或環腺嘌呤 核苷單磷酸(cAMP)降解之化合物類，例如，磷酸二酯 酶(PDE) 1，2，3，4及/或5之抑制劑類，特別是pde 5抑制劑類，例如，昔多芬（sildenafil)，伐地那非 (vardenafil)及他達拉非(tadalafil)，以及PDE 3抑制劑 15 類，例如，氨力農(amrinone)及米力農（milrinone); • 鈉尿胜肽類，例如，π心房利鈉尿胜肽（atrial natriuretic peptide)’’（ANP，anaritide)，”B-型納尿胜肽”或，，腦鈉 尿胜肽 ff(BNP，nesiritide)，nC_型鈉尿胜肽’’(CNP)及 尿鈉素(urodilatin); 2〇 · 約增敏劑類（calcium sensitisers)，例如，且為較佳的， 左西孟坦（levosimendan); • 鳥苦酸環化酶（guanylate cyclase)之NO-及血-獨立的 活化劑類，例如，特別是被彼露於WO 01/19355，
WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO -57- 200817336 02/070462 及 WO 02/070510 中之化合物； • 鳥苷酸環化酶之NO-獨立的，但為血-依賴的刺激劑， 例如，特別是被揭露於WO 00/06568，WO 00/06569， WO 02/42301 及 WO 03/095451 中之化合物； 5 · 人類嗜中性球彈性纖維酶（neutrophil elastase, HNE) 之抑制劑類，例如，西維來司特（sivelestat)或 DX_890(reltran); • 抑制信號轉導級聯的化合物類，例如，路胺酸激酶抑 制劑類，特別是，索拉非尼（sorafenib)，依瑪替尼 ίο (imatinib)，吉非替尼（gefitinib)及埃羅替尼（eriotinib); • 影響心臟的能量代謝之化合物類，例如，且為較佳 地，伊託莫司（etomoxir)，二氯乙酸鹽 (dichloracetate)，雷諾拉 <(ranolazine)或曲美他 口井(trimetazidine); 15 • 具有抗血栓作用的藥劑，例如，且為較佳地，選自下 類之栓細胞聚結（thrombocyte aggregation)抑制劑 類、抗凝結劑類或前纖維蛋白分解的物質 (profibrinolytic substances)； • 降血壓活性物質類，例如，且為較佳地，選自下類之 20 妈拮抗劑類，血管張力素AII(angiotensin All)拮抗劑 類，ACE抑制劑類，jk管胜肽酶(vasopeptidase)抑制 劑類，中性内胜肽酶(neutral endopeptidase)的抑制劑 類，内皮素(endothelin)拮抗劑類，腎素(renin)抑制劑 類，alpha受體阻斷劑類，beta受體阻斷劑類，礦物 -58- 200817336 醛固醇(mineral〇corticoid)受體拮抗劑類及rh〇_激酶抑 制劑類；及/或 •用於調節脂肪代謝之活性物質，例如且為較佳的，下 列物質：曱狀腺受體興奮劑類，膽固醇合成抑制劑 5 類，例如，且為較佳的，HMG-CoA還原酶或角鯊稀 合成抑制劑類，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，Μτρ 抑制劑類 ’ PPAR_alpha-、PPAR-gamma_、及 / 或 PPAR-delta興奮劑類，膽固醇吸收抑制劑類，解脂酶 抑制劑類，聚合性沒食子酸吸收劑類，沒食子酸再吸 1〇 收抑制劑類及脂蛋白拮抗劑類。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種利尿劑（diuretic)，例如，且為較 佳的，富羅西米（furosemid)，必得寧錠(bumetanid)，托西 15 米（torsemid)，本羅富美噻吉得(bendroflumethiazid)，氯嗟 吉得（chlorthiazid)，鹽酸嘆吉得（hydrochlorthiazid)，氫氟 美嗟吉得（hydroflumethiazid)，甲基嗟吉得 (methyclothiazid)，聚°塞吉得(polythiazid)，三氣美嗟吉得 (trichlormethiazid)，氯嘆利同（chlorthalidon)，印達巴米 20 (indapamid)，美多拉宗（metolazon)，奎沙宗（quinethazon)， 阿西唾拉米 （acetazolamid)， 二氣吩那米 (dichlorophenamid)，美峻拉米（methazolamid)，甘油 (glycerine)，異山梨酯（isosorbide)，甘露糖醇，阿米洛利 (amilorid)或氨苯蝶咬(triamteren)。 -59- 200817336 具抗血检作用之樂劑係指來自检細胞聚結抑制劑 類、抗凝結劑類或前纖維蛋白分解的物質之化合物類。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種栓細胞聚結（thr〇mb〇cyte 5 aggregation)抑制劑，例如，且為較佳的，阿斯匹靈，氯格 雷（clopidogrel)，嗟氯匹定（ticlopidine)或二比待摩 (dipyridamol) 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種凝血蛋白酵素（thrombin)抑制 1〇 劑，例如，且為較佳的，希美加群(ximelagatran)，美拉加 群(melagatran)，比伐魯定(bivalirudin)或克立生（clexane)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種GPIIb/IIIa拮抗劑，例如，且為 較佳地，替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。 15 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種因子Xa抑制劑，例如，且為較 佳的，rivaroxaban (BAY 59-7939)，DU-176b，阿比西班 (apixaban)，歐他米西班（otamixaban)，非得西班 (fidexaban)，拉雜西班（razaxaban)，磺達肝素 20 (fondaparinux)，idraparinux，PMD-3112，YM-150，
KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512 或 SSR-128428。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以肝素(heparin)或一種低分子量（LMW) 200817336 的肝素衍生物。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種維生素K拮抗劑，例如，且為較 佳的，香豆素（coumarin)。 5 降血壓劑可理解地，較佳的為來自下類的化合物：約 拮抗劑類，血管張力素AII(angiotensin All)拮抗劑類，ACE 抑制劑類，血管胜肽酶(vasopeptidase)抑制劑類，中性内 胜肽酶（neutral endopeptidase)的抑制劑類，内皮素 (endothelin)拮抗劑類，腎素(renin)抑制劑類，alpha受體阻 ίο 斷劑類，beta受體阻斷劑類，礦物搭固醇(mineralocorticoid) 受體拮抗劑類，rho-激酶抑制劑類及利尿劑類。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種鈣拮抗劑，例如，且為較佳的， 石與苯吼咬（nifedipine)，脈優旋（amlodipin)，異博亭 15 (verapamil)或迪太贊（diltiazem)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種血管張力素All拮抗劑，例如， 且為較佳的’氯沙坦（losartan)，肯地沙坦（candesartan)， 纈沙坦（valsartan)，帖米沙坦（telmisartan)或尹布沙坦 2〇 (embusartan) 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種ACE抑制劑，例如，且為較佳 的，依那普利（enalapril)，卡托普利（captopril)，利辛諾普 利（lismopril)，雷米普利（ramipril)，地拉普利（delapril)， -61 - 200817336 否辛諾普利（fosinopril)，奎諾普利（quinopril)，培ΰ引普利 (perindopril)或泉多普利（trandopril)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種血管胜肽酶（vasopeptidase)抑制 5 劑或中性内胜肽酶（neutral endopeptidase，NEP)的抑制 劑，例如，且為較佳的，omapatrilat或AVE-7688。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種内皮素（endothelin)拮抗劑，例 如，且為較佳的，波生坦（bosentan)，達魯生坦 ίο (darusentan)，阿有里生坦（ambrisentan)或西他克生坦 (sitaxsentan) 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種腎素(renin)抑制劑，例如，且為 較佳的，阿利吉倫(aliskiren)，SPP-600 或 SPP_800。 15 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種alpha-1受體阻斷劑，例如，且 為較佳的，脈寧平(prazosin)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種beta受體阻斷劑，例如，且為較 20 佳的，心得安（propranolol)，氨酿心安（atenolol)，添慕寧 (timolol) ’ 心得靜(pindolol)，心得舒(alprenolol)，心得平 (oxprenolol)，喷佈洛爾（penbutolol)，布拉洛爾 (bupranolol)，美替洛爾（metipranolol)，萘經心安 (nadolol)，曱吲洛爾（mepindolol)，克拉雜洛（carazai〇i)， -62- 200817336 心得怡（sotalol)，美多心安（metoprolol)，倍他洛爾 (betaxolol)，嗟利洛爾（celiprolol)，比索洛爾（bisoprolol)， 卡替洛爾（carteolol)，艾司洛爾（esmolol)，拉貝洛爾 (labetalol)，卡維地洛（carvedilol)，阿達洛爾（adaprolol)， 5 蘭地洛爾（landiolol)，萘必洛爾（nebivolol)，依泮洛爾 (epanolol)或布新洛爾（bucindolol)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種礦物搭固醇（mineralocorticoid) 受體拮抗劑’例如’且為較佳的，螺内酯（spironolactone)， 10 epierenon，坎利酮（canrenon)或坎利酸鉀（potassium canrenoate) ° 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種rho-激酶抑制劑，例如，且為較 佳的，法舒地爾（fasudil)，Y-27632，SLx-2119，BF-66851， 15 BF-66852，BF-66853，KI-23095 或 BA-1049。 脂質代謝-調節劑類，較佳地係指下類的化合物：CETP 抑制劑類，甲狀腺受體興奮劑類，膽固醇合成抑制劑類， 例如，HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成抑制劑類，aCAT 抑制劑類，MTP 抑制劑類，PPAR-alpha-、PPAR_gamma_、 20 及/或PpAR-delta興奮劑類，膽固醇吸收抑制劑類，聚合 性沒食子酸吸收劑類，沒食子酸再吸收抑制劑類，解脂酶 抑制劑類以及脂蛋白拮抗劑類。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種CETP抑制劑，例如，且為較佳 -63- 200817336 的，torcetrapib (CP-529 414)，JJT-705，BAY 60-5521，BAY 78-7499 或 CETP_疫苗（avant)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種曱狀腺受體興奮劑，例如，且為 較佳的，D-曱狀腺素，3,5,3’-三碘曱狀腺原氨酸 (3,5,3、triiodnthyronine(T3)，CGS 23425 或 axitirome(CGS 26214) 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種司他汀類（statins)的HMG-CoA 還原酶抑制劑，例如，且較佳地為，羅伐司他汀 (lovastatin)，辛伐司他、;丁（simvastatin)，普伐司他、;丁 (pravastatin)，伏伐司他、;丁（fluvastatin)，阿托伐司他丁 (atorvastatin) ’ 羅蘇伐司他丁（rosuvastatin)，西里伐司他、;丁 (cerivastatin)或皮特伐司他汀（pitavastatin)。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物,之投與係被併用以一種角鯊稀合成抑制劑，例如，且為 較佳的，BMS-188494 或 TAK-475。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之4又與係被併用以一種AC AT抑制劑，例如，且為較佳 的’阿伐辛貝（avasimibe)，美利酿胺(melinamide)，培克替 米貝（pactimibe)，伊福西米貝（eflucimibe)或 SMP-797。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種MTP抑制劑，例如，且為較佳 的 ’ implitapide，BMS-201038，R-1 03757 或 JTT-130。 -64- 200817336 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種PPAR-gamma興奮劑，例如且為 較佳地，口比格歹丨J酉同（pioglitazone)或羅格歹丨J酮 (rosiglitazone) ° 5 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種PPAR-delta興奮劑，例如，且為 較佳的係 GW-501516 或 BAY68-5042。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種膽固醇吸收抑制劑，例如，且為 10 較佳地，伊澤替米貝（ezetimibe)，替奎安(tiqueside)或帕馬 苦（pamaqueside) 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種解脂酶抑制劑（lipase inhibitor)，例如，且為較佳的，羅氏纖(〇rlistat)。 15 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種聚合性沒食子酸吸收劑，例如， % 且為較佳的，消膽胺（cholestyramine)，colestipol， colesolvam，cholestagel 或 colestimid 〇 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 20 物之投與係被併用以一種沒食子酸再吸收抑制劑，例如， 且為較佳的，ASBT (= IBAT)抑制劑類，例如，AZD-7806， S-892卜 AK-105，BARI-1741，SC-435 或 SC-635。 本發明的一較佳的具體實施例中，根據本發明的化合 物之投與係被併用以一種脂蛋白拮抗劑，例如，且為較佳 -65 - 200817336 的，gemcabene calcium (CI-1027)或终驗酸。 本發明的另一目標為含有至少一種根據本發明的化 合物之醫藥品，通常與一或多種惰性的、無毒的、藥學上 適當的添加物在一起被使用’本發明也關於彼等供上述目 5 的之用途。 ’ 根據本發明的化合物可進行全身地及/或局部地作 用，被使用時，它們可經由適當的方式投與，例如，經由 口服，非經消化道地，肺内，鼻内，舌下，舌，頰，直腸， 皮膚，經皮膚地，經結合膜或耳内地路徑或作為一種植入 10 物或支架。 … 就這些投與路徑’根據本發明的化合物可被作成適當 的投與型式被投與。 就供口服投與下’可採用根據先前技藝製作的，能迅 速地及/或以一種改良方式遞送根據本發明的 15 投與型<，其係包含呈結晶及/或不定形及/或被溶解二型 式之根據本發明的化合物，例如，錠劑（未包覆的或經包 覆者，例如，帶有耐胃酸的或延後溶解或不溶的塗覆物而 能控制釋放根據本發明的化合物者），可迅速地崩散於口 腔中之錠劑，薄膜類/威化片，薄膜類/冷凍乾燥物s，膠 20 類(例如，硬或軟明膠囊），糖衣錠，粒劑，丸劑，粉劑广 乳液劑，懸浮劑，氣溶液類或溶液類。 Ί 非經胃腸的投與，包括可避過生物吸㈣步驟(例如， 靜脈内地，動脈内地’心臟内地，椎管内地或腰椎内 與方式）或包含生物吸收之過程（例如，肌肉内地，皮下地又 -66- 200817336 皮内地’經皮麵賴㈣地 投與的型式包括注射及灌流型式之溶“上化道 液類:冷凌乾燥物類或無菌的粉末劑類。。/予以、乳 就:他的投與途徑，例如，供吸入的藥劑配 末吸入劍及啥脅如、白士 -万（匕*括粉 舌下㈣η )’鼻滴劑’溶液劑或喷霧齊卜經舌、 舌下或頰投與之片劑，薄膜/威化片或^ :或眼用製劑’陰道膠囊，水性懸洗，二:二 物），親脂性懸浮劑，油春 ^搖動化合 二二’糊劑’泡浓劑，塵染用之粉塵 A^^(stents)，均是適當的。 观 的投非經消化道的投與，特別佳者為口服及靜脈内 採用==的轉變成所述的投舆型式，可 15 加物、、昆入而、查士 θ /、b性、然毒的、藥學上適當的添 維辛^糖戈二播這些添加物包括载劑類（例如，微晶纖 乳及溶劑類(例如，液體聚乙二_， 納，聚二，/ 潤濕劑類(例如，十二烷基硫酸 艰山木_油酸酉旨），枯結劑類(例如，聚 20 :二 =?聚合物類(例如，白蛋白)，安定劑類(例 鐵)及風味劑或矯味劑類。 投與消化道投與之有效結果，有利地的 地為約。別至心:?使r_至10毫克，較佳 毛兄的里，在口服投與下，對每公斤的 -67- 200817336 體重使用約0.01至100毫克，宜為約0.01至20毫克且更 佳地為0.1至10毫克的劑量。 無論如何，有時候有必要偏離使用上述的劑量，即， 要看患者的體重、投藥路徑、個體對活性物質的反應、製 5 劑的本質及用藥的時間或間隔等等而定，於是，在某些時 候，使用少於上述的量即足以控制病情，而有時候則需用 到超過上述的上限值之藥量；在需施用較大量的藥量時， 建議將一天的用藥量分成數份個別的藥量施用。 下述的具體實施例係用於說明本發明，本發明不限於 10 這些實例。 除非另有說明，下述試驗及實例中之百分比係重量百 分比，份數為重量份數，而溶劑比例、稀釋比例及有關液 體/液體溶液之濃度資訊，各以容積計算。 15 【實施方式】 A.實例 縮寫字： Aik 烧基 Boc 第二-丁氧基幾基 Cl 化學離子化（在MS内） DCI 直接化學離子化（在MS内） DME 1，2-二曱氧基乙烷 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 -68- 20 200817336 of theory 理論值（產量而言） EDC Λ^-(3 -二曱基胺基丙基乙基碳二酿胺（ 酸鹽） EA 乙酸乙酯 5 eq. 當量（數） ESI 電灑離子化（在MS中） FMOC 9-苐基曱氧基羰基 GC/MS 氣相層析法-偶合的質譜法 sat. 飽和的 ίο hr(s) 小時 Hal 鹵素 HOBt 1-羥基-1//-苯并三唑水合物 HPLC 而壓、局效能液相層析法 cone. 濃縮的 15 LC/MS 液相層析法-偶合的質譜法 LDA 二異丙基醯胺鋰 LiHMDS 六曱基二矽氨烷鋰 min(s) 分鐘 MS 質譜法 2〇 NMR 核磁共振光譜法 PG 保護基 rac 外消旋的/外消旋異構物 Rf 滯留因子（在矽膠上之薄層層析法中） RT 室溫 -69- 200817336
Rt 滯留時間（在HPLC内） TBTU 〇·(苯并三唑-1-基四曱基鑌四氟 硼酸鹽 THF 四氮咬口南 5 TMOF 三曱基正甲酸酯 UV 紫外光譜 v/v (溶劑的）體積對體積之比例 LC/MS-，HPLC-及 GC/MS-方法： 10 方法1 (HPLC):儀器：帶DAD偵測之HP 1100;管 柱：Kromasil 100RP-18，60 毫米 χ2·1 毫米，3.5 微米；流 洗液Α: 5毫升的HclO4(70%)/每升的水，流洗液Β··乙腈； 梯度：0分鐘2%B—0.5分鐘2%Β—4·5分鐘90%B—9分鐘 90%Β—9·2分鐘2%B —10分鐘2%B;流速：0.75毫升/分鐘; 15 管柱溫度：30t;UV偵測：210nm。 方法2 (HPLC):儀器：帶DAD偵測之HP 1100;管 柱：Kromasil 100 RP-18，60 毫米 χ2·1 毫米，3.5 微米；流 洗液Α: 5毫升的HC104 (70%)/每升水，流洗液Β··乙腈； 梯度：0分鐘2%Β->0·5分鐘2%Β—4·5分鐘90%Β—6·5分 2〇 鐘 90%Β—6·7 分鐘 2%Β->7·5 分鐘 2%Β;流速：0·75 毫升/ 分鐘；管柱溫度：30°C;UV偵測：210nm。 方法 3 (LC/MS):儀器：Micromass Platform LCZ 及 HPLC Agilent Series 1100;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20毫米x4毫米；流洗液A: 1升水+0.5毫升50%曱酸； -70- 200817336 流洗液B: 1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘 100%Α—0·2 分鐘 100%Α—2·9 分鐘 30%Α—3·1 分鐘 10%Α-^5·5分鐘10%Α;烘箱：50°C;流速：0.8毫升/分鐘; UV 偵測：210 nm。
5 方法 4 (LC/MS): MS 儀器型式：Micromass ZQ; HPLC 儀器 type: HP 1100 Series; UV DAD;管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 毫米 x4 毫米；流洗液 A: 1升水+0·5毫升50%甲酸，流洗液B: 1升乙腈+0.5毫升 50%甲酸；梯度：0·0分鐘90%Α->2·5分鐘30%A->3.0分鐘 ίο 5%Α—4·5分鐘5%A;流速：〇·〇分鐘1毫升/分鐘一>2.5分 鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C; UV偵測： 210 nm 〇 方法 5 (LC/MS):儀器：Micromass Quattro LCZ 及 HPLC Agilent Series 1100;管柱：Phenomenex Synergi 2μ 15 Hydro-RP Mercury 20 毫米 X4 毫米；流洗液 A: 1 升水+0.5 毫升50%甲酸，流洗液B:1升乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯 度：0·0 分鐘 90%Α—2.5 分鐘 30%Α—3·0 分鐘 5%Α->4·5 分鐘5%Α;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘 /4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：5〇°C;UV偵測：208-400 nm。 20 方法 6 (LC/MS): MS 儀器：Waters ZQ 2000; HPLC 儀 器：Agilent 1100，2-管柱切換；Autosampler: HTC PAL;管 柱：YMC-ODS-AQ，50毫米Χ4·6毫米，3.0微米；流洗液 Α:水+0.1%甲酸，流洗液Β:乙腈+01〇/〇曱酸；梯度：〇·〇 分鐘 100%Α—0·2 分鐘 95%Α—1.8 分铤 25〇/〇Α—1·9 分鐘 -71 - 200817336 1〇〇/〇A^2.0 分鐘 5%Α—3.2 分鐘 5%Α->3·21 分鐘 1〇〇%Α—3·35分鐘100%Α;烘箱：4(TC;流速：3.0毫升/分 鐘；UV 偵測：21 Onm。 方法 7 (LC/MS): MS 儀器類型：Micromass ZQ; HPLC 5 儀器類型：Waters Alliance 2795;管柱：Phenomenex
Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 毫米 x4 毫米；流洗液 A: 1升的水+0.5毫升50%甲酸，流洗液B: 1升的乙腈+0.5 毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%Α->2·5分鐘30%A—3.0 分鐘5%Α—4·5分鐘5%A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘 ίο 42.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°(3;11¥ ^[貞測：210 nm。 方法 8 (LC/MS): MS 儀器類型：Micromass ZQ; HPLC 儀器類型：HP 1100 Series; UV DAD;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30毫米x3.00毫米；流洗液A: 1升的水+0.5毫 15 升50%曱酸，流洗液B·· 1升的乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯 度：0·0 分鐘 90%Α—2·5 分鐘 30% A—3.0 分鐘 5%A->4.5 分鐘5%A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘一>2.5分鐘/3.0分鐘 /4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C;UV偵測：210nm。 方法9 (製備性HPLC):儀器： Abimed Gilson Pump 20 305/306，Manometric Module 806;管柱：Grom_Sil 120 ODS-4HE 10微米，250毫米x30毫米；流洗液：八=水， 乙腈；梯度·· 〇·〇分鐘30%B，3分鐘30%B，31分鐘95%B, 44 分鐘 95%Β，44·01 分鐘 30%B，45 分鐘 30%B;流速：50 毫升/分鐘；管柱溫度：室溫；UV偵測：210 nm。 -72- 200817336 方法1〇(製備性HPLC):儀器 ：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806;管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10微米，250毫米x20毫米；流洗液：水，B= 乙腈；梯度：〇·〇分鐘10%B，5分鐘10%B，30分鐘95%B， 5 34 分鐘 95%Β，34·01 分鐘 1〇%Β，38 分鐘 1〇%Β;流速：25 毫升/分鐘；管柱溫度：室溫；UV偵測：210 nm。 方法 11 (製備性 HPLC):儀器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806;管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10微米，250毫米x20亳米；流洗液：A二水，B= ίο 乙腈；梯度·· 〇.〇分鐘10%B，3分鐘10%B，30分鐘95%B， 42 分鐘 95%Β，42·01 分鐘 10%B，45 分鐘 10%B;流速：50 毫升/分鐘；管柱溫度··室溫；U V偵測：210 nm。 方法 12 (製備性 HPLC):儀器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806;管柱：Grom-Sil 120 15 ODS-4HE 10微米，250毫米x40毫米；流洗液：A=水，B二 乙腈；梯度：〇·〇分鐘10% B，3分鐘1〇%Β，27分鐘98%B， 34分鐘98%B，38分鐘10%B;流速：50毫升/分鐘；管柱 溫度：室溫；UV {貞測：214 nm。 方法 13 (製備性 HPLC):儀器：Abimed Gilson Pump 2〇 305/306，Manometric Module 806;管柱：Macherey_Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 5 微米；流洗液：A= 乙腈，B=水+0.1%曱酸；梯度：0·0分鐘1〇%Α，2·00分鐘 10%Α，6·00 分鐘 90%Α，7·00 分鐘 90%Α，7·10 分鐘 10%Α， 8分鐘10%Α;流動時間：每次分離約10分鐘；流速：25 -73- 200817336 毫升/分鐘；管柱溫度：室溫；UV偵測：220 nm。 方法14 (對掌的製備性HPLC):對掌的矽膠層係以 聚(7V-異丁烯醯基-1-白胺酸-第三_丁基醯胺）之分離物為主; 管柱：680毫米χ40毫米；流洗液：異己烷/乙酸乙酯1:1 5 (v/v);流速：50毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260 nm; 分析的管柱：250毫米χ4·6毫米；相同的流洗液；流速：2 毫升/分鐘。 方法15 (對掌的製備性HpLC):對掌的矽膠層，係以 聚(#-異丁烯醯基-1-白胺酸-二環丙基曱基醯胺）之分離物 ίο 為主；管柱：250宅米χ30毫米；流洗液：異己烧/乙酸乙 酯3:7 (v/v);流速：25毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測： 260 nm;分析的管柱：250毫米χ4·6毫米；相同的流洗液； 流速：2毫升/分鐘。 方法16(對掌的製備性HPLC):對掌的矽膠層，係以 15 聚（豕異丁烯醯基纈胺酸-3-戊基醯胺）之分離物為主； 管柱：250毫米χ20毫米；流洗液：異己烷/乙酸乙酯1:3 (v/v);流速：25毫升/分鐘；溫度：24°C;UV偵測：260 nm. 分析的管柱：250毫米χ4·6毫米；相同的流洗液；流速：2 毫升/分鐘。 2〇 方法17 (LC/MS):儀器 :Micromass Quattro LCZ 及 HPLC Agilent Series 1100;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl8, 100毫米x3毫米；流洗液A: 1升的水+0.5 毫升50%曱酸，流洗液B·· 1升的乙腈+〇·5毫升50%曱酸； 梯度：〇·〇分鐘90%Α—2分鐘65%Α—4.5分鐘5%Α—6分 -74- 200817336 鐘5%A;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C; UV偵測.· 208-400 nm 〇 方法 18 (LC/MS):儀器：Micromass Quattro LCZ 及 HPLC Agilent Series 1100;管柱：Phenomenex Gemini 5 3μ，30毫米χ3·00毫米；流洗液A: 1升的水+0.5毫升50% 曱酸，流洗液B: 1升的乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：0·0 分鐘 90%Α->2·5 分鐘 30%Α->3·0 分鐘 5%Α—4·5 分鐘 5%A; 流速：0·0分鐘1毫升/分鐘一>2J分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2 毫升/分鐘；烘箱：50°C;UV偵測：208-400 nm。 ίο 方法 19 (LC/MS): MS 儀器類型：Waters ZQ; HPLC 儀 器類型：Waters Alliance 2795;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100毫米x3毫米；流洗液A: 1升的水+0.5 毫升50%曱酸，流洗液B: 1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯 度：0·0分鐘90%A->2分鐘65%A—4.5分鐘5%A—6分鐘 15 5%A;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C; UV偵測：210nm。 方法 20 (製備性HPLC):管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10微米，250毫米χ30毫米；流洗液A: 0.1% 在水中之曱酸，流洗液乙腈；流速：50毫升/分鐘；程 序：0-3分鐘10%B，3-27分鐘梯度至95%B; 27-34分鐘 2〇 95%B; 34.01-38 分鐘 10%B。 方法 21 (GC/MS):儀器：Micromass GCT，GC6890; 管柱：Restek RTX-35 15米x200微米χ〇·33微米；以氦氣 進行固定的流速：〇·88毫升/分鐘；烘箱：70°C;入口溫度： 250°C;梯度：70°C，30°C/分鐘->310°C(維持 3 分鐘）。 -75- 200817336 方法 22 (LC/MS): MS 儀器類型：Micromass ZQ; HPLC 儀為類型：Waters Alliance 2795;管柱：phenomenex Synergi 2·5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 毫米 x4 毫米；流 洗液A: 1升的水+0.5毫升50%曱酸，流洗液b: 1升的乙 5 腈+〇·5毫升50%曱酸；梯度：〇·〇分鐘90%Α->0·1分鐘 90%A—>3.0 分鐘 5%A —>4.0 分鐘 5%A —>4·01 分鐘 90%A;流 速：2毫升/分鐘；烘箱：5〇t：;UV偵測：21〇nm。 方法 23 (LC/MS):儀器：Micromass Quattro LCZ 及 HPLC Agilent Series 1100;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 ίο μ MAX-RP 100A Mercury 20 毫米 χ4 毫米；流洗液 A: 1 升 的水+0·5毫升50%曱酸，流洗液B: 1升的乙腈+0.5毫升 50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%Α—〇·1分鐘90%A->3.0分鐘 5%Α-^4·0分鐘5%Α—4·1分鐘90%A;流速：2毫升/分鐘； 烘箱：50°C; UV 偵測：208-400 nm。 15 方法 24 (LC/MS): MS 儀器：Micromass TOF(LCT); HPLC 儀器：Waters 2690; Autosample: Waters 2700;管柱： YMC-ODS-AQ，50毫米χ4·6毫米；3.0微米；流洗液A:水 +0.1%曱酸，流洗液乙腈+0.1%曱酸；梯度：0·0分鐘 100%A—>0·2 分鐘 95%Α—>1.8 分鐘 25%Α—>1.9 分鐘 2〇 10%Α—2·0 分鐘 5%Α->3·2 分鐘 5%Α->3·21 分鐘 100%Α—3·35分鐘100%Α;烘箱：40°C;流速：3·0毫升/分 鐘；U\M貞測：210 nm。 起始化合物及中間物: 76- 200817336 實例ΙΑ 2-[3-(三氟曱基）苯基]丙-2-胺
10 15 將14.0克（56.8毫莫耳）的無水氯化鈽（III)，在室溫 下、氮氣層内’攪:摔入60毫升的四氫咬喃内，經2小時， 冷卻至-50°C，在此溫度下，慢慢地滴入溶解在乙醚内之 35.5毫升之1.6M的曱基鋰的溶液，在-50°C下將混合物再 攪拌30分鐘，於-50°C下再滴入溶解於30毫升四氫呋喃 内之3.24克（18.9毫莫耳）的3-三氟曱基苯曱腈之溶液，使 慢慢回溫至室溫，再攪拌過夜，處理時，加入20毫升的 25%氨水溶液，混合物經由矽藻土過濾並在真空下將流洗 液濃縮，殘留物被置入於乙酸乙酯，以1N鹽酸萃取二遍， 合併的水溶液以1N的氫氧化鈉將酸鹼度調至pH 12，以 乙酸乙酯萃取2遍，乾燥後，合併的有機層經硫酸鎮乾燥， 真空下除去溶劑，製得3.41克（理論值之98%)的目標化合 物。 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.44 分鐘 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 5=1.39 (s5 6H), 2.01 (br. s，2H)，7.48-7.56 (m，2H)，7.78-7.85 (m，1H)，7.90 (s，1H)· -77- 20 200817336
實例2A 2-(4-氯苯曱醯基)-，環丙基聯胺羧醯胺
CI 10 在氣氣層下，將4·⑽克(Μ·4毫莫耳）的4-氯苯甲酸醯 肼置入50毫升的四氫呋喃後’在50°C下，滴入溶解於5〇 毫升的四氫呋喃之1·95克(23.4毫莫耳）的異氰酸環丙基酯 之溶液，再於50°C下擾拌此混合物過夜，真空下蒸發除去 溶劑，加入乙醚，分出形成的固體，過濾純化，再以乙_ 15 洗滌，製得5.92克（約為理論值之100%)的目標化合物。 HPLC [方法 2]: Rt = 3.69 分鐘 MS [CIpos]: m/z = 371 (M+NH4)+，354 (M+H)+ 1H-NMR(400 MHz, DMS0-d6): 5=0.33-0.46 (m9 2H)? 0.51-0.65 (m，2H)，2.44-2.52 (m，1H)，6·69 (s，1H)，7.55, 2〇 7·57 (AA’ part of an ΑΑΈΒ，system，2H)，7.88 (s，1H)，7.88, 7.90(BB’part〇fanAA，BB，system，2H)，10.16 (s，1H)· 下述化合物係依照類似方法被製得： •78- 200817336 實例號碼 LC/MSRt[方法】 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3A
Rt= 0.86 分鐘 [7] δ = 0.33 - 0.46 (m, 2H), 0.52 — 0.66 (m，2H)，2.45-2.52 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.62-7.69 (m，1H)，7.98 (s，1H)，9.86 (s，1H)·
4A
Rt= 1.00 分鐘 [7] δ-0.33-0.46 (m, 2H), 0.51-0.65 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 6.67 (d? 1H), 7.32 (t, 2H), 7.86 (s? 1H), 7.95 (dd, 1H), 10.10 (s, 1H).
5A
Rt= 1.00 分鐘 [7] -79- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS !h-nmr No. Rt[方法】 (400 MHz, DMSO-d6) 6A 又NH Rt = 1.48 分鐘 [7] HV γ 0丫ΝΗ 人 X F 7A 〇 Rt = 1.78 分鐘 δ - 4.22 (d, 2H), 7.09 - 11 hn^^nh [7] 7.18 (m, 2H), 7.27-7.34 1 11 >1 丨 Ml 1 1 I rv mu L 八 (m，2H)，7.56, 7.58 (AA1 T Τί part of an AAfBBr system, \F 2H), 7.91,7.93 (BB^art ί J of an AA’BB丨 system，2H)， 8.03 (s, 1H)，10.26 (s，1H)· Cl 實例8A2-(3-氯苯甲醯基環丙基聯胺羧醯胺
80- 200817336 在鼠亂層下，將43〇毫克 醯肼置入6毫升的四氫呋喃後，:二莫耳)的3_氯苯甲酸 呋喃之209亳克（2 52毫莫耳/合解於2 *升的四氫 再於室溫下=2料，之溶液， Τ、彳文/辰、、、倍加入乙醚，過濾，再以乙醚 洗滌，真空下乾燥，製得514毫克（理論值之80%)的目標 化合物。 LC/MS [方法 5]:Rt=1.41 分鐘 10 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6)： δ=0·34-0·46(πι，2Η)， 〇·51_0·65 (m，2Η)，2·44-2·56 (m，1Η)，6·71 (s，1Η)，7.52 (t， 1H)，7.64 (dd，1H)，7.83 (d，1H)，7.91 (d，1H)，7·92 (s，1H)， 10.19 (s，1H)· 下述化合物依照類似方法被製得： 實例號碼 結構 LC/MS *Η-ΝΜΚ Rt[方法】 (400 ΜΗζ，DMSO-d6) 9A 〇 HN^^NH 十、 Rt= 1.44 分鐘 5=1.00 (t5 3Η),3.05 (dq, [8] 2Η)，6·50 (br. t，1Η)，7·55， 7.57 (AAf part of an AA’BB’ system，2H)，7.83 (s，1H)，7.89, 7.91 (BBf part of an AAfBBf system, 2H)，10.17 (s，1H). y Cl
實例10A 2-(2-氯苯曱醯基)-7V-環丙基聯胺羧醯胺 -81 - 200817336
在氬氣層下，將10.0克(58.6毫莫耳）的2-氯苯甲酸醯 肼置入於50毫升的四氫吱喃後，滴入溶解於50毫升四氫 呋喃的4.87克（58.6毫莫耳）之異氰酸環丙基酯的溶液，在 ίο 50°C下攪拌過夜，冷卻至室溫後，濾下沈澱，經乙醚洗滌， 製得13.9克（理論值之93%)的目標化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt = 1.1 分鐘 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ-0.33-0.45 (m9 2H)5 0·53-0·67 (m，2H)，2·45-2·53 (m，1H)，6.47 (d，1H)， 15 7.39-7.55 (m，4H)，8.00 (s，1H)，9.95 (s，1H)· 下述化合物依照類似方法被製得： -82- 20 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11A 〇 HN^^NH 〇丫 Λη L^ch3 CHa u Rt= 1.41 分鐘. [7] δ = 0.85(d，6H)，1.60 — 1.75 (m5 1H), 2.89 (t, 2H), 6,27(t，1H)，7.39-7.57 (m, 4H)，7.96 (s，1H), 10.00 (s，1H). 12A 〇 HN^^NH 〇丫 ‘ φ U Cl Rt 二 1.93 分鐘 [7] δ 二 0.77 — 0.92 (m，2H)， 1.04-1.23 (m, 3H), 1.31-1.43 (m，1H)，1.56-1.71 (m，5H)，2.87 (t，2H)，6.49 (br. t，1H)，7.55, 7·57 (AA’ part of an ΑΑΉΒ’ system， 2H), 7·78 (s，1H)，7.89， 7.91 (BBf part of an AA'BBf system, 2H), 10.16 (s, 1H). 13A 〇 Hn/^NH 〇丫^1 s Φ。、 Cl Rt = 1.18 分鐘 [7] 5 = 3.18(dt, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.29-335 (m, 2H), 6.53 (br. t, 1H), 7.56, 7.58 (AA? part of an AAfBB* system, 2H), 7.89, 7.91 (BB1 part of an ΑΛΉΒ* system, 2H), 7.94 (s, 1H), 10.21 (s，1H). -83 - 200817336
實例14A ，環丙基-2-(2-曱氧基苯曱醯基)-聯胺羧醯胺
將250毫克（3.01毫莫耳）的異氰酸環丙基酯溶解於3 ίο 毫升的THF後，滴入至溶解於7毫升THF之500毫克（3.01 毫莫耳）的2-甲氧基苯曱酸醯肼溶液内，混合物在室溫下 攪拌過夜，濾下產生的沈澱，經乙醚洗滌後，在真空下乾 燥，製得709毫克（理論值之94%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt 二 1.27 分鐘 is 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 二0.32-0.45 (m，2H)， 0.53-0.66 (m，2H)，2.45-2.53 (m, 1H)，3·88 (s，3H)，7.05 (t， 1H)，7·15 (d，1H)，7.50 (ddd，1H)，6·49 (br· s，1H)，7.72 (dd， 1H)，7·99 (d，1H)，9.62 (d，1H)· 下述化合物係以類似的方法製得：
實例15A 乙基- 2-(4-曱氧基苯曱酿基）-聯胺竣酿胺 -84- 200817336
3 Η C LC/MS [方法 5]: Rt 二 1.14 分鐘 h-NMR (400 ΜΗζ，DMSO_d6): δ=1·00 (t，3Η)，3·05 ίο (dq，2H)，3·81 (s，3H)，6.43 (br· s，1H)，7.00, 7.02 (AA，part of an AA’BB’ system, 2H)，7.73 (s，1H)，7.86, 7·88 (BB’ part of an AA’BB’ system，2H)，9.94 (s，1H).
實例16A 15 2-(2-氣苯曱酿基曱氧基苯基曱基)-聯胺竣酿胺
在室溫下，將2.50克（14.7毫莫耳）的4-氣苯曱酸醯肼 置於30毫升的四氫呋喃後，攪拌下，對此懸浮液迅速地 -85 - 200817336 滴入溶解於6毫升的四氫呋喃之2.50克（15.3毫莫耳）的異 氰酸4_甲氧基苯基曱基酯溶液，再於室溫下攪拌此混合物 經6小時，再靜置約65小時，攪拌下加入50毫升的乙醚， 在冰/水浴上冷卻反應瓶，濾下沈澱，再以冷的乙醚洗滌， 5 真空下乾燥，製得4.80克（理論值之98%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt 二 1·87 分鐘 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ:3·72 (s5 3Η)，4.17 (山 2Η)，6.85, 6.87 (ΑΑ’ part of an ΑΑ’ΒΒ，system，2Η), 7.03 (br. t，1H)，7·18, 7·20 (BB，part of an AAfBB，system，2H)，7.56, i〇 7.58 (AA，part of an AA，BB，system，2H)，7.90, 7·93 (BB， part of an AA’BB’ system，2H)，7.96 (s，1H)，10·24 (s，1H).
實例17A 2-(4-氯苯曱醯基)-1(3-氟苯基曱基)_聯胺羧醯胺
在室溫下’將553毫克（3·24毫莫耳）的4-氯苯曱酸醯 肼置於10毫升的四氳吱喃後，攪拌下，迅速地滴入溶解 於5毫升四氫呋喃之500毫克(3·3ΐ毫莫耳）的異氰酸3_氟 -86 - 200817336 苯基甲基酯溶液，混合物再於室溫下攪拌過夜，以50毫 升的乙醚處理混合物，濾下沈澱，再經乙醚洗滌，真空下 乾燥，製得965毫克（理論值之92%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.00 分鐘 !H-NMR (400 MHz9 DMSO-d6)： δ-4.26 (d5 2Η), 6.98-7.12 (m，3Η)，7·20 (br. s，1Η)，7·34 (q，1Η)，7.56, 7·58 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.91，7·94 (BB’ part of an AA?BBf system, 2H)，8.08 (s，1H)，10.28 (s，1H)· 下述化合物可依照類似上述三個實例之方法被製得： -87- 200817336 實例號碍 結構 LC/MS Rt[方法] 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 18A 〇 HN^^NH 〇丫 Ah L^ch3 CHa u Rt= 1.46 分鐘 m 5 = 0.85 (d, 6H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 6.25 (t, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). 19A 〇 HN"^NH O丫 NH L^/CH3 入 CH3 V Br Rt= 1.63 分鐘 [7] 5 = 0.83 (d, 6H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.69, 7.71 (AAf part of an ΑΑΉΒ1 system, 2H), 7.80 (br. d, 1H)? 7.82, 7.84 (BBf part of an ΑΑΈΒ' system, 2H), 10.20 (br. d，1H). 20A 〇 0丫 NH l^CH3 〇 CH3 Rt = 1.39 分鐘 [5] 5 = 0.83 (d, 6H), 1.60-1.74 (m，lH)，2.85 (t，2H)， 6.49 (br. t, 1H), 7.17 (t, 1H)，7.77-7.85 (m，3H)， 10.13 (s, 1H). 21A 〇 HN^^NH 0丫 NH L^/CH3 Cl’ Rt= 1.99 分鐘 [8] 5 = 0.82 (d, 6H), 1.59-1.74(m，lH)，2.84(t，2H), 6.53 (br. t, 1H), 7.22 (d, 1H)，7.70 (d，1H)，7.85 (s， 1H)，10.23 (s, 1H). -88- 200817336
Example No. Structure LC/MS Rt [Method] ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 22A 〇 HN^^NH F Cl Rt = 1.97 分鐘 [8] δ = 4.28 (d, 2H), 7.03 -7.19 (m, 3H), 7.24-7.32 (m，1H)，7.37 (t，1H)，7.56, 7.58 (AA’ part of an AA'BBf system, 2H), 7.91, 7.93 (BB? part of an ΑΑΉΒ’ system, 2H), 8.08 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). 23A 〇 Hn/^NH vv'Sn φ u Cl Rt=1.97 分鐘 [5] 5 = 1.36 (d, 3H), 4.81 (dq, lH)，6.93(d，lH)，7，18 — 7.25 (m, 1H), 7.28-7.35 (m，4H)，7.55, 7.58 (AA’ part of an AABB* system, 2H)，7.88 (br. s，1H)，7.89， 7.91 (BB’ part of an AAfBBr system, 2H), 10.22 (s, 1H). 24A 〇 HN^^NH 〇Υ^Η人 。力 Rt= 1.01 分鐘 [7] -89- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt【方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 25A 〇 Hn/^NH 〇丫 l A Φ n〇2 Rt 二 1.50 分鐘 [7] 26A 〇 HN"^NH Ο丫 NH L^CH3 6 CH3 Rt二U1分鐘 [7] 27A 〇 〇丫 L k^CHs o Rt = 2.10 分鐘 [8] -90- 200817336 實例號碼:
28A
29A
30A
LC/MSRt[方法】 Rt=1.78 分鐘 [5]
Rt = 2.00 分鐘[8]
Rt = 2·06 分鐘 [5] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) -91 - 200817336 5
實例32A 2-(3-溴苯曱醯基異丁基聯胺羧醯胺
15 室溫下，將5.00克(23.3毫莫耳）的3-溴苯曱酸醯肼置 於50毫升的四氫呋喃後，攪拌下，迅速地滴入溶解於10 毫升四氫呋喃之2.70克(27.2毫莫耳）的異氰酸異丁基酯溶 液，混合物先在室溫下攪拌，再靜置過夜，濾下經添加100 毫升乙醚後得到的沈澱，再經乙醚洗滌，製得第一次的 1.42克（理論值之19%)的標題化合物，將母液濃縮，殘留 -92- 200817336 物被再授掉入乙酸，過慮，經乙鱗洗條，真空下乾燥，再 得到5.62克(理論值之π%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt 二 1·78 分鐘 tNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二0.83 (d，6Η)，2.85 (t， 2H)，6·56 (br· t，1H)，7·46 (t，1H), 7.77 (d，1H)，7.82 (s，1H)’， 7·88 (d，1H)，8.07 (s，1H)，10.22 (s，1H)· 實例33A 2-(2-苯基苯甲醯基異丁基聯胺羧醯胺
15 在室溫下’將1 ·00弟（471赛曾[、λλ a 腓署入# m 莫耳 笨基苯曱酸醯 肼置入於10笔升的四氫呋喃内，攪拌下， 20 解於2毫升四氫料之〇.51克(515毫莫耳滴入溶 基醋溶液，混合物先在室溫下攪拌，再靜置過亂酸異丁 等容積的乙醚及10毫升的環己烷，產生少量的1料添加入 濾除之，將濾液濃縮，製得L53克（約為理論值^沈澱’ 略帶THF之潤濕產物，以此狀態被使用於下—步 LC/MS [方法 8]·· Rt = 2· 1 分鐘 y -93- 200817336
實例34A 2-(4-氯苯曱醯基甲基聯胺羧醯胺
10 將575 *克(2·93毫莫耳）之甲基胺基甲酉楚心石肖基苯基 醋及417毫克(3.22毫莫耳）的况尽二異丙基乙基胺，相ς 地加至溶解於15亳升二氯曱烷的5〇〇毫克(2·93毫莫耳) 的4-氯苯曱酸醯肼，混合物在室溫下被攪拌過夜，濃縮， 殘留物藉由製備性HPLC [方法9]純化，製得41〇毫克（理 15 論值之61%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt = 1·24 分鐘 W-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ=2·57 (d，3H)，6·45 (br· d，1Η)，7·56, 7·58 (ΑΑ’ part of an ΑΑ’ΒΒ，system, 2Η)， 7.89 (br· s，1H)，7·89, 7.91 (BB’ part of an AA’BB’ system, 2〇 2H)，10.19 (s，lH)·
實例35A ，曱基-2-(4-曱基苯曱醯基)_聯胺羧醯胺 -94- 200817336
NH—CH 又Η ΗΝΙΝ
將653毫克（3.33毫莫耳）的曱基胺基曱酸4-硝基苯基 酯及473毫克（3.22毫莫耳）的二異丙基乙基胺加至溶 解於15毫升二氯曱烷的500毫克（3.33毫莫耳）之4-曱基 苯曱酸醯肼内，在室溫下將混合物攪拌過夜，過濾收集沈 澱，經乙醚洗滌，真空下乾燥，製得602毫克（理論值之 87%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt 二 0·94 分鐘 15 實例36Α 5-(4-氯苯基）-4-環丙基-2,4-二氫-3//-1，2,4-三唑-3-酮
^7 20 -95- 200817336 將14.65克（57.7毫莫耳），得自實例2A之2-(4-氯苯 曱醯基)-，環丙基聯胺羧醯胺，置於60毫升的2N氫傻化 納溶液後，加熱迴流過夜，冷卻後，以2N的鹽酸將混合 物酸化至pH 1，以乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸納乾燥， 5 過濾，濃縮，殘留物被攪拌入二氯曱烷，濾下產生之沈澱， 以二氯曱烷洗滌後，真空下乾燥，製得10.9克（理論值之 69%)的標題化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.57 分鐘 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二0.50-0.62 (m，2H)， ίο 0.79-0.93 (m，2H)，3·10 (dddd，1H)，7.57, 7·59 (AA，part of
an AA’BB’ system, 2H)，7.79，7·81 (BBf part of an AA’BB’ system, 2H)，11.85(s，1H)· 實例37A 15 4-ί^ 丙基- 5-(2 -氣本基）-2,4-二鼠- 3//_ 1，2,4-^ 哇-3-酉同 π
20 將〇.89克（3.75毫莫耳），得自實例3人之2-(2-氟苯甲 醯基)-，環丙基聯胺羧醯胺，置於3·75毫升的2Ν氫氧化 鈉水溶液内加熱迴流約45小時，為完成反應，再加入5 毫升的6Ν氫氧化納水溶液，再次加熱迴流6小時，冷卻 -96- 200817336 後，攪拌下，以IN的鹽酸將混合物酸化，再以乙酸乙酯 萃取三遍，合併有機層，經硫酸鎂乾燥，濃縮，製得0.74 克（理論值之73%)的目標化合物，未再精製下進行下一步 反應。 LC/MS [方法 4]·· Rt = 1.66 分鐘
實例38A 4-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氫-3/M，2,4-三唑-3-酮
15 將1.00克（3.92毫莫耳），得自實例5A之環丙基 -2-(2,4-二氟苯曱醯基)-聯胺羧醯胺，置於4毫升的4N的 氫氧化鈉溶液内，加熱迴流28小時，冷卻後，以2N的鹽 酸將混合物酸化至pH 2，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取4 遍，合併有機層，經疏酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物在 2〇 真空下乾燥，製得0.415克（理論值之31%)的目標化合物， 以此進行下一步反應。 LC/MS [方法 7]: Rt 二 1.38 分鐘
實例39A -97- 200817336 5-(2-氯苯基）-4-環丙基-2,4-二氫-3//-1，2,4-三唑-3-酮
將7.00克(27.6毫莫耳），得自實例10A之2-(2-氯苯 曱醯基)-，環丙基聯胺羧醯胺，置於30毫升的3N氫氧化 ίο 鈉水溶液内加熱迴流約60小時(轉變試驗藉由LC/MS分 析），冷卻後，以1N的鹽酸將混合物酸化，再以乙酸乙酯 萃取混合物三遍，合併有機層，以飽和的碳酸氫鈉溶液洗 滌二遍，經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，製得3.32克（理論 值之48%)的目標化合物。 15 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.38 分鐘 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ-0.49-0.56 (m5 2Η)9 0·60·0·67 (m，2Η)，2·80 (dddd，1Η)，7·46-7·67 (m，4Η)， 11.86 (br. s 1H). 下述化合物係依照類似的方法製得： -98- 200817336 實例號碼 結構- LC/MS Rt[方法】 'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 40A Cl Rt 二 1.97 分鐘 [7] δ - 4.97 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.13 (t, 1H)，7.29 (q，1H)，7.53 (centre of an AAfBBf system，4H)，12· 15 (s，1H). 41A φ Cl Rt= 1.98 分鐘 [7] δ = 4.94 (s，2H)，6.90 (t， 1H)，7.08 (td，1H)，7.35 (dt, 1H), 7.53 (centre of an AAfBBf system, 4H), 12.19 (s, 1H). -99- 200817336 5 10 15
下述化合物係依照類似的方法，經額外的製備性 HPLC純化[方法9]後製得： -100- 20 200817336 實例號碼 結構 LC/MSRt[方法] ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6)
45A
Rt= 2.21 分鐘 [5] 5=1.76 (d, 3H),5.19(q, 1H)，7.18 —7.36(m，5H)， 7.36, 7.38 (AA? part of an AA’BB’ system, 2H)，7·53, 7.55 (BB，part of an AA’BBf system，2H)，12.00 (s, 1H).
46A
Rt= 1.70 分鐘 [7] S = 0.66(d，6H)，1.57-1.73 (m，lH), 3.26 (d，2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 12.00 (s, 1H).
47A
Rt = 2.21 分鐘 [5]
48A
0oN
Rt= 1.60 分鐘[8] -101 - 200817336
實例49A 5-(4-氣笨基）-4-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氫-3//-1,2,4-三唑-3- π
1〇 將1·28克(4.71毫莫耳），得自實例13A之2-(4-氯苯 曱醯基)-7V-(2-曱氧基乙基)-聯胺羧醯胺置於10毫升的3N 氳氧化納水溶液後，加熱迴流過夜，冷卻後，以冰-冷卻 下，以1N的鹽酸將混合物酸化至pH 2.5，濾下所得的沈 澱並在真空下乾燥，製得1.09克（理論值之92%)的目標化 15 合物，未再純化下被使用於下一步。 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.53 分鐘 !H-NMR (400 MHz? DMSO-dg)： δ-3.11 (s, 3Η)9 3.45 (t, 2Η)，3·83 (t，2Η)，7.58, 7·60 (ΑΑ，part of an ΑΑ，ΒΒ，system, 2H)，7.70, 7·72 (BB’ part of an AA’BB’ system，2H)，11.98 (s5 2〇 1H). 下述化合物係依照類似的方法製得： -102- 200817336 實例號碼: 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6)
50A
Rt= 1.61 分鐘[8] δ = 0.48 — 0.62 (m，2H)， 0.77-0.91 (m, 2H), 3.08 (dddd，1H), 7·35 (t，2H)， 7.81 (dd，2H)，11.77 (s， 1H).
51A
F
Rt = 1.94 分鐘[8] 5 = 0.51-0.64 (m, 2H), 0.80-0.95 (m, 2H),3.15 (dddd，1H)，7.87, 7.89 (AAf part of an AArBBr system, 2H), 8.01, 8.03 (BB丨 part of an ΑΑΉΒ丨 system，2H)，11.99 (s, 1H).
52A
Rt 二 2·27 分鐘 [4] 6 = 0.68 (d, 6H), 1.58-1.73(m，lH)，3.55(d,2H)， 7.60, 7.62 (AA' part of an AA’BB’ system, 2H)，7.72, 7.74 (BBf part of an ΑΑΉΒ' system, 2H), 11.96 (s, 1H). -103- 200817336 實例號碼 丄 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 53A Ν’丫卜 X P h3c 丄3 Rt 二 1.88 分鐘 m 5 = 0.69 (d, 6H), 1.57-1.73 (m, 1HX3.55 (d, 2H), 7.49 (t，1H)，7.67 (br· d， 1H), 7.74 (br· d，1H)，7.85 (t, 1H), 1L98 (br. s, 1H). 54A Ν—^ Ν’丫卜 ΒΌ P h3c 丨人 Rt= 1.75 分鐘 [7] 5 = 0.68 (d, 6H), 1.57-1.73 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.77-7.85 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). 55A Φ CI Rt = 2.10 分鐘 [5] δ = 3.69 (s，3H), 4.86 (s， 2H), 6.83,6.85 (AAf part of an ΑΑΉΒ* system, 2H), 6.96, 6·99 (BB丨 part of an AA’BB’ system，2H)，7.54 (centre of an AA’BB’ system, 4H), 12.11 (br. s, 1H). 56A Φ Cl Rt 二 2.22 分鐘 [8] δ - 4.91 (s, 2H),7.07- 7.16 (m, 4H), 7.53 (s, 4H), 12.16 (br. s, 1H). -104- 200817336 實例號瑪; 結構 LC/MS Rt【方法】 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
57A
Rt=1.56 分鐘 [7] 5 = 0.80(d, 6H)，IM-iJMm， lH)，3.64(d，2H)， 7.21 (dd，1H)，7.55 (d， lH)，7.75(d，lH)，11.96(s， 1H).
58A
Rt = 2.18 分鐘 [7]
59A
Rt=1.54 分鐘 m
60A
CH. 1^二2.14分鎊 [5] -105 - 200817336 下述化合物係依照類似的方法，經額外的製備性 HPLC純化[方法12]後製得：
5
實例63A 4-環丙基-5-(2-曱氧基笨基)-2,4-二氫-3/ί-1，2,4-三唑-3·酮
-106- 10 200817336 700毫克(2.81毫莫耳)得自實例14A之環丙基-2-(2-曱氧基苯曱醯基)-聯胺羧醯胺，被置於10毫升的3N氫氧 化鈉水溶液後，加熱迴流過夜，冷卻後，以稀鹽酸酸化至 pH 5-6,殘留物藉由製備性HPLC純化[方法12]，製得240 5 毫克（理論值之37%)之標題化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt = 1.49 分鐘 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·37-0·50 (m，2H)， 0.53-0.67 (m，2Η)，2·76 (dddd，1Η)，3.84 (s，3Η)，7.05 (t， 1H)，7·17 (t，1H)，7·34 (dd，1H)，7·53 (ddd，1H)，約 11.5-12 10 (寬，1H)·
實例64A 5-(4-氯苯基）-4-曱基-2,4-二氫-3//-l，2,4-三唑-3-酮 15
ch3 20 將400毫克（1.78毫莫耳），得自實例34A的2-(4-氯苯 曱醯基)-沁甲基聯胺羧醯胺置於7毫升3N的氫氧化鈉水 溶液後，加熱迴流過夜，冷卻後，以檸檬酸水溶液將酸鹼 度調整至pH約為11，濾下所得的沈澱，經水洗滌後，在 真空下乾燥，製得350毫克（理論值之95%)的目標化合物。 -107- 200817336 LC/MS[方法 7]: Rt 二 1·39 分鐘 'H-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6): δ二3·24 (s，3Η)，7.59, 7.61 (AA，part of an AA’BB’ system，2H)，7·71，7·73 (BB’ part of an AAfBB’ system，2H)，11.96 (s，1H)· 下述化合物係依照類似的方法製得： 實例號碼 —— 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 65A Λ V Cl Rt = 1.55 min [7] 5=1.08(t，3H)，3.70(q， 2H), 7.60, 7.62 (AAf part of an ΑΑΉΒ’ system，2H)， 7.66, 7.68 (BBr part of an AAfBBf system, 2H), 11.95 (s, 1H). 200817336 10
15
實例68A
[3- (4 -氣苯基）-4-¾ 丙基-5-氧代-4,5-二氮-17/-1，2,4-三嗤· 1 _ 基]乙酸乙酯
-109- 20 200817336 將586毫克(4·24毫莫耳）的碳酸鉀加至混合於1〇毫升 的乙腈中之得自實例36A的500毫克(2· 12毫莫耳）的5-(4-氣-苯基)-4_環丙基·2,4-二氫_3//_1，2,4_三唾-3-酮及260毫 克（2· 12毫莫耳）的氣乙酸乙酯之混合液内，加熱攪拌2小 5 時，濃縮，殘留物置入水後，以二氣曱烧萃取，有機層經 硫酸鈉乾燥，再予以濃縮，經快速層析法在矽膠上純化（溶 離液：先使用二氯甲烷，再使用二氯甲烷/甲醇1〇〇:1)， 製得448毫克（理論值之66%)之目標化合物。 MS [CIpos]: m/z = 339 (M+NH4)+9 322 (M+H)+ i〇 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0.50-0.64 (m，2H)， 0.83-0.97 (m，2H)，1.21 (t，3H)，3.21 (dddd，1H)，4·15 (q， 2H)，4.62 (s，2H)，7.59, 7·61 (AA’ part of an AA’BB’ system， 2H)，7·81，7·83 (BB’ part of an AA’BB’ system, 2H)·
15 實例69A
[3-(4-鼠本基）·4-(2_甲氧基乙基）-5-氧代-4,5-二氮 % 三唑-1-基]乙酸乙酯
-110- 200817336 527毫克（4.30愛吴耳）的氣乙酸乙醋被加至溶解於2 〇 毫升乙腈中之得自實例49Α之1·09克(4.30毫莫耳）的 氣本基）-4-(2-曱乳基乙基）-2,4_二氯-37/-1，2,4-三唾-3-酮及 1.19克（8·59毫莫耳）的碳酸鉀之溶液，將混合物加熱授拌 5 迴流3小時，所得粗製品藉由製備性HPLC[方法9]純化， 製得810毫克（理論值之42%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt = 2.16 分鐘 h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·21 (t，3Η)，3·11 (s， 3Η)，3·47 (t，2Η)，3·89 (t，2Η)，4.16 (q，2Η), 4·67 (s，2Η)， ίο 7·60, 7·63 (ΑΑ，part of an ΑΑΈΒ，system，2Η)，7·72, 7.74 (BBf part of an AAfBBf system, 2H). 下述化合物係依照類似的方法，經製備性HPLC純化 [方法11]後製得·. -111 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS 或 HPLC, MS Rt[方法】 JH-NMR (400 MHz，DMSO-d6)
70A
Rt 二 1.74 分鐘 [7] δ 二 0.45-0.68 (m，2H)， 0.68-0.82 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 2.92-3.00 (m, lH)，4.15(q，2H)，4.63(s， 2H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.59 - 7.69 (m, 2H).
71A
Rt= 1.84 分鐘 m δ-0.48-0.61 (m, 2H), 0.61 -0.75 (m，2H), 1.21 (t, 3H), 2.90 (dddd, 1H), 4.15 (q,2H)，4.62 (s，2H)， 7.49-7.55 (m, 1H), 7.58-7.70 (m，3H)·
72A hue
HPLC [2]: Rt = 4.04 分鐘; MS [ESIpos]: m/z = 318 (M+H)+ δ 二 0.38 —0.52(m，2H)， 0.58-0.72 (m, 2H), 1.21 (t，3H)，2.86 (dddd，1H)， 3.86(s，3H)，4.15(q，2H)， 4.58 (s，2H)，7.06 (t，1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.56 (ddd, 1H). -112- 200817336 10 15
實例號碼： 結構 LC/MS或 W-NMR HPLC，MS (400 MHz, DMSO-d6)
Rt[方法]
73A h3c
ch3 HPLC [1]: Rt = 4.11 分鐘 MS [CIpos]: m/z = 293 (m+nh4)+， 276 (M+H)+ δ = 1.21 (t, 3H)，2.38(s， 3H)，3.30(s, 3H)，4.16(q， 2H)，4.65 (s，2H)，7.35， 7.37 (AA* part of an AAfBBr system, 2H), 7.58, 7.60 (BB1 part of an AA'BB1 system, 2H). ch3
下述化合物係依照類似的方法，經製備性HPLC純化 [方法12]後製得： 20 200817336
-114- 200817336
青例78A
[3-(4-氯苯基）-4-(4-曱氧基苯基曱基）-5-氧代-4,5-二氫 -1//-1，2,4-三嗤-1-基]-乙酸乙酯 h3c
-115- 200817336 2·54克（18.4宅莫耳）的碳酸斜被加至溶解在⑼毫升乙 猜内之2·90克（9·18毫莫耳），得自實例55A之5-(4、氣苯 基Η普曱氧基笨基甲基)-2,4-二氫-3//-1，2,4-三唆-3-酮及 1.13克（9.18毫莫耳）的氣乙酸乙酯之溶液後，攪拌加熱迴 5 流過夜，濃縮，將殘留物置於乙酸乙酯及水間分配，水溶 液層以乙酸乙酯再萃取三遍，將有機層濃縮，合併並經硫 酸鎂乾燥，製得3·58克（理論值之97%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt 二 2.54 分鐘 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·22 (t, 3H)，3.70 (s， l〇 3Η)，4·18 (q，2Η)，4·73 (s，2Η)，4·94 (s，2Η)，6·83, 6·85 (ΑΑ， part of an ΑΑ’ΒΒ’ system，2Η)，6.97，6·99 (ΒΒ’ part of an AA’BB’ system, 2H)，7·55 (centre of an AA’BB’ system，4H)· 下述的化合物係依照類似的方法製備： 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 79A HX > 〇 y^° h3〇 n<v.n^^ch3 Rt = 3.51 分鐘 [3] δ-0.81 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.80- 1.95 (m, 1H), 3.71 (d，2H)，4.15 (q，2H)， 4.67 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). 80A HX ) 〇 Rt= 1.84 分鐘 [7] / \ n<^/n、ch3 A V Cl -117- 200817336
-118- 200817336
下述的化合物係依照類似的方法，經額外的製備性 HPLC純化[方法12]後製得： 15
實例84A
[4-異丁基-5-氧代-3-(3-噻吩基）-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑小 基]乙酸甲酯 CH. / 3 〇
-119- 200817336 LC/MS [方法 8]·· Rt = 2.06 分鐘·
實例85A 外消旋-2-[3-(4-氣苯基）-4-壞丙基-5-氧代-4,5-二氮 5 -1 1，2，4 - ^嗤-1 -基]丙酸乙6旨 h3c
Cl 15 384毫克(2.12毫莫耳）之2-溴丙酸乙酯及1·38克(4·24 毫莫耳）的碳酸铯，被加至溶解在5毫升乙腈、得自實例 36Α之500毫克(2·12毫莫耳）之5-(4-氯苯基)-4-環丙基 -2,4-二氳-3/7-1,2,4-三唑-3-酮之溶液内，在85°〇下將混合 物攪拌過夜，真空下濃縮，再將殘留物置於水及二氯曱烷 20 間分配，分出有機層，以硫酸納乾燥，再次濃縮，殘留物 經矽膠進行快速層析法純化（溶離液：先使用二氣曱烷，再 使用200·· 1之二氯曱烷··曱醇），製得729毫克（理論值之97%) 的目標化合物。 HPLC [方法 2]·· Rt = 4.47 分鐘 -120- 200817336 MS [CIpos]: m/z = 353 (M+NH4)+5 336 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ-0.49-0.65 (m9 2H)5 0.84-0.96 (m，2H)，1.16 (t，3H)，1·56 (d，3H)，3·21 (dddd， 1H)，4.12 (q，2H)，4.94 (q，1H)，7.59, 7·61 (AA，part of an 5 AA，BB’ system, 2H)，7·81，7.83 (BB’ part of an AA’BB， system，2H). 下述的化合物係依照類似的方法，經額外的製備性 HPLC純化後製得：
ίο 實例86A 2_[3·(4·氯苯基）-4-環丙基-5_氧代-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑 -1-基]-2-曱基-丙酸乙酯 H,C 3 \ 〇
HPLC [方法 2]:Rt = 4.75 分鐘 MS [CIpos]: m/z - 367 (M+NH4)+, 350 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ-0.48-0.61 (m, 2H)? -121 - 200817336 〇·82_〇·96 (m，2H)，1·15 (t，3H)，1.64 (s，6H)，3·17 (dddd， 1H)5 4.12 (q5 2H)5 7.59, 7.61 (AAf part of an ΑΑΈΒ? system,
2H)，7.81，7 84 (bb’ part of an AA’BB’ system，2H)· 實例87A
[(氣本基）-4-¾丙基-5-氧代-4,5_二氫-1//-1，2,4-三唾 -1-基]丙酸乙酉旨
宅克(2·12毫莫耳）的3-氯丙酸乙酯及586毫克 (.24 4莫耳）的碳酸鉀，被加至溶解於$毫升乙腈之5〇〇 t克(2·12耄莫耳），得自實例36Α的5-(4-氯苯基)-4-環丙 基-2,4_二氫三唑-3-酮的溶液内，在85。〇下將反 應混合物加熱過夜，加入138克(4·24毫莫耳）的碳酸铯及 一勺尖的碘化鉀，於850C下再攪拌4小時，再於真空下濃 縮，殘留物被置於水及二氯曱烷間分配，將分出的有機層 以硫酸鈉乾燥，再次濃縮，殘留物經石夕膠進行快速層析法 純化（溶離液：先使用二氯曱烷，再使用1〇〇:1之二氯曱烷 •122- 200817336 /曱醇），製得580毫克（理論值之80%)的目標化合物。 HPLC [方法 2]·· Rt 二 4.18 分鐘 MS [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+ h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·50_0·63 (m，2H)， 5 0.81-0.95 (m，2H)，1.15 (t，3H)，3·15 (dddd，1H)，2.72 (t， 2H)，3.96 (t，2H)，4.05 (q，2H)，7.58, 7.60 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.78，7.80 (BB’ part of an ΑΑΈΒ丨 system，2H).
ίο 實例88A
[3 - (4 -氣苯基)-4 - J展丙基-5-氧代-4,5 -二鼠-1//-1，2,4 -二嗤-1 _ 基]乙酸
4.84克（15.0毫莫耳）的，得自實例69A之[3-(4-氣苯 基）-4 -ί展丙基-5-乳代-4,5 -二氮-1//-1，2,4 -^嗤-1 -基]•乙酸 乙酯，被置於12毫升的曱醇内後，在室溫下與4毫升之 20%的氫氧化鉀水溶液一起攪拌2小時，濃縮，以2N鹽 -123- 200817336 酸將其酸鹼值調整至約pH 1，濾下沈澱，經水及二氣甲烷 洗滌，真空下乾燥，製得4.06克（理論值之95%)的目標化 合物。 MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg]: m/z - 292 5 (M-H)~ ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5=0.50-0.64 (m, 2H)5 0.82-0.97 (m，2H)，3.20 (dddd，1H)，4·47 (s，2H)，7.58, 7.61 (AAf part of an AAfBBf system, 2H)5 7.81, 7.83 (BBf part of an AA’BB’ system, 2H)· 10 方法 15 20 將364毫克(2·97毫莫耳）之氯乙酸乙酯加至溶解於 H·6毫升乙腈，得自實例49A的700亳克(2·97毫莫耳） 之5-(4-氯苯基)_4_環丙基-2,4-二氳-3//_1，2,4_三唑_3_g同， 及821毫克(5·94毫莫耳）的碳酸鉀的溶液，將混合 ^熱迴流3小時，濃縮，置於1〇毫升的曱醇内，加入 毫升，20%的氫氧化鉀水溶液，在室溫下授拌4小時，」 後，加水稀釋，以2Ν鹽酸將其酸化至ρΉ3，再以乙分^、 酯萃取五遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥， 制=乙 耄克（理論值之79%)的目標化合物。 、 于84 下述化合物係以類似於實例88A/方法A之方式製備 -124- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 89A HO ( 0 h39 n<^n^X^ch3 CO Rt = 2.01 分鐘 [4] S = 0.68(d，6H)，1.59 — 1.74(m，lH)，4.55(s，2H)， 7.50-7.56 (m，1H)，7.57 -7.71 (m，3H)，13.09 (br.s, 1H). 90A HO 广。。 Φ Cl Rt= 1.52 分鐘 [7] 5 = 3.11 (s, 3H), 3.47 (t, 2H),3.89 (t? 2H), 4.54 (s, 2H), 7.60, 7.62 (AA? part of an AA’BB丨 system，2H)， 7.72, 7.75 (BB’ part of an ΑΑΉΒ，system，2H)，13.13 (br. s, 1H)· 91A HO Φ Cl Rt = 2.16 分鐘 [7] δ = 0.67 — 0.80 (m，2H)， 0.93-1.10 (m, 3H), 1.35-1.63 (m，6H), 3.64 (d，2H)， 4.55 (s，2H)，7.60, 7.63 (AAf part of an AABB* system, 2H), 7.69, 7.71 (BBf part of an AA'BBr system, 2H), 13.11 (br. s, 1H). -125- 200817336
-126- 200817336
實例95A
[4-環丙基-3-(2-曱氧基苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4·三 唑-1-基]乙酸
10 15 140毫克(0.44毫莫耳），得自實例72Α之[4-環丙基 -3-(2-甲氧基苯基）-5 -氧代-4,5-二鼠-1//- 1，2,4-二°坐-1-基]_ 乙酸乙酯被置於0J毫升的甲醇後，在室溫下，與0.12毫 升的20%氳氧化鉀水溶液一起攪拌過夜，濃縮後，以1N 的鹽酸調整至約pH 1，濾下沈澱，經乙醚洗滌，真空下乾 燥，製得81毫克（理論值之63%)的目標化合物。 HPLC[方法 1]: Rt = 3.61 分鐘 MS [ESIpos]: m/z - 290 (M+H)+; [ESIneg]: m/z - 288 (M-Η)' !H-NMR (400MHz9 DMS0-d6): δ-0.38-0.51 (m9 2H)5 0.57-0.72 (m，2H)，2.86 (dddd，1H)，3.86 (s，3H)，4.46 (s， 2H)，7.06 (t，1H)，7-19 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.55 (t，1H)， 13.07 (br. s，1H)· 20 200817336 實例 [3-(4-氯苯基）_4_(‘曱氧基苯基曱基）_5-氧代-4,5_二氫 -1丑-1’2,4-三。坐-1_基]乙酸
HO
5 10 3.58克（8.91毫莫耳），得自實例78A之[3-(4•氯苯 基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)_5_乳代-4,5-二氮-17/-1，2,4-三哇 -1-基]-乙酸乙酯，被置入於40毫升甲醇後，加入4毫升， 15 2〇%的氫氧化鉀水溶液，在室溫下攪拌過夜，以1N鹽酸 酸化至pH 6，以製備性HPLC [方法12]純化，製得2.71 克（理論值之81%)的目標化合物。 LC/MS[方法 5]: Rt =1.94 分鐘 !H-NMR (400 MHz5 DMSO-d6)： 5=3.70 (s9 3H)? 4.60 (s, 20 2H)，4·93 (s，2H)，6·83, 6·85 (AA’ part of an AA’BB’ system, 2H)，6·98, 7·00 (BB，part of an AA，BB，system, 2H)，7·56 (centre of an AA’BB’ system，4H)，13· 19 (br· s，1H). 下述化合物係以類似的方法被製備： -128- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS [方法J lUNMR (400 MHz, DMSO-d6) 97A HO >=° H° n^/n、ch3 Rt= 1.56 分鐘 [5] 5 = 3.29 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.58, 7.60 (AA，part of an ΑΑΈΒ’ system，2H)， 7.71, 7.73 (BB'part of an ΑΑΉΒ' system, 2H). V Cl 98A HO \-f° NyN^CH3 6 Rt= 1.69 分鐘 [5] 5=l.ll(t, 3H),3.75 (q, 2H)，3.92 (s，2H)，7.59， 7.61 (AAf part of an AA,BB, system, 2H), 7.65, 7.67 (BB* part of an AA'BBf system, 2H). T Cl -129- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 99A HO ό Rt= 1.55 分鐘 [7] 5 = 0.81 (d, 6H), 1.76-1.93(m，lH)，3.66(d，2H), 3.91 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.52(dd，lH)，7J2(dd， 1H). 100A HO N<^N^X^CH3 P Cl Rt = 2J2分鐘 [8] 101A HO 〈/N_^v 0 Rt=1.72 分鐘 [5] -130- 200817336
-131 - 200817336 下述化合物係以類似於實例88A/方法B之方式製備:
實例104A
[3 - (3 -氣本基）-4-ί展丙基-5-氧代-4,5 -二鼠-1//-1，2,4 - ^σ坐-1 _ 5 基]乙酸 ΗΟ
LC/MS [方法 8]: Rt 二 1.92 分鐘 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二0·52-0·66 (m，2H)， 15 0·82-0·97 (m，2Η)，3.25 (dddd，1Η)，7·56 (t，1Η)，7.62 (br.d， 1H)，7.77 (d，1H)，7.83(br· s，1H)，13.17 (br· s，1H)·
實例105A 分漭漩-2-[3-(4-氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫 2〇 -1/M，2,4-三唑-1-基]丙酸 -132- 200817336 10 15 20
HO
630毫克（1·88毫莫耳），得自實例85A之、… _2-[3-(4-氣苯基)-4_環丙基-5-氧代-4,5_二氫_1仏1 ^ ^ -1-基]-丙酸乙酯被置入於8毫升的曱醇内後， 加 4 /¾ 升，20%的氫氧化鉀水溶液，並在室溫下攪掉2 /彳护毛 空下除去曱醇，水性殘留物以2N鹽酸酸化，細_ : ’真 ^氮甲燒 萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，真空下濃縮，製得463毫克 (理論值之80%)的目標化合物。 $ 唾 HPLC[方法 2]·· Rt = 3.96 分鐘 MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+ h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·47-0·68 (m，2H)， 0·82-0·97 (m，2H)，1·54 (d，3H)，3.20 (dddd，1H)，4.83 (q， 1H)，7.58，7·60 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.81， 7·83 (BB’ part of an aa’BB，system，2H)，13.02 (s，1H)· 下述化合物係根據類似的方法製備得到： 實例106A 2-[3-(4-氣苯基環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑 -133- 200817336 -1-基]-2-曱基丙酸
HO
10 HPLC [方法 2]: Rt = 4.17 分鐘 MS [ESIpos]: m/z - 322 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5=0.48-0.61 (m5 2H)? 0.81-0.95 (m，2H)，1.64 (s，6H)，3.17 (dddd，1H)，7.58, 7.60 (AA’ part of an AA’BB’ system, 2H)，7.80, 7· 83 (BB’ part of an AA’BB’ system，2H)，12.88 (s，1H)· 15
實例107A
3-[3- (4-氮苯基）-4 -壞丙基-5-氧代-4,5-二鼠-1//-1，2,4 -二嗤 -1 -基]丙酸 -134- 20 200817336 560毫克（1.67毫莫耳），得自實例87A之3-[3-(4-氯苯 基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基]-丙酸 乙酯被置於1.5毫升的曱醇後，加入0.5毫升，20%的氫 氧化鉀水溶液，在室溫下攪拌2小時，真空下除去曱醇， 5 以2N鹽酸將殘留物酸化至pH 1，過濾收集所產生之沈 澱，製得439毫克（理論值之73%)的目標化合物。 HPLC[方法 2]: Rt = 3.81 分鐘 MS[ESIpos]: m/z - 308(M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ-0.50-0.63 (m, 2H)9 ίο 0.80-0.97 (m，2H)，2·66 (t，2H)，3.15 (dddd，1H)，3·92 (t，
2H)，7.58，7.60 (AA’ part of an AA’BB, system, 2H)，7·78, 7·80 (BB’ part of an AA’BB’ system，2H)，12.36 (s, 1H)· 實例108A 15 [3-(4-曱氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氫三唑-1-基]乙 酸乙酯
〇、ch3 -135 200817336 將618笔克（4·〇〇宅莫耳）的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽加至 溶ί在1〇毫t乙醇内之479毫克(2·00毫莫耳）的W乙氧 基_厌基）4曱氧基本基叛酸硫酿胺[Ε·ρ· papad〇p〇ui〇s，j· Ο厂g· C/^m.虹⑹，962-965 (1976)]之溶液後，將混合物加 5 熱迴流6小時，冷卻後，對所得懸浮液攪拌入乙醚，濾下 沈殿’加水攪拌粗製品，再次過濾，真空下乾燥，製得167 毫克（理論值之30%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.54 分鐘 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·21 (t，3H)，3.81 (s， ίο 3Η)，4.16 (q，2Η)，4·57 (s，2Η)，7·04, 7.06 (ΑΑ’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.72，7·74 (BB’ part of an AA，BB， system, 2H)，12.20 (s，1H)·
實例109A 15 4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氳三唑 -1-基]乙酸乙酯
CH
136- 20 200817336 將U毫克(〇」5毫莫耳）的氫化納(6〇%，在礦物油 置於0·5耄升的二曱基甲醯胺後，加入溶解於2毫升二 基曱醯胺内之40毫克(0·14毫莫耳），得自實例ι〇8; [3-(4-曱氧基苯基氧代_4 5_二氫_li7_12,4_三唑 乙酸乙酯之溶液，在室溫下攪拌1〇分鐘，再加入& : _ (0.012耄升，0.14¾莫耳）的蛾乙烷，在室溫下授拌過夜 其後，對混合物添加2毫升的水，以in鹽酸調整至 藉由製備性HPLC純化，製得毫克（理論值之9%P 2’ 10 15 標化合物。 。的目 LC/MS [方法 4]: Rt = 2·20 分鐘 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=1.10 (t5 3H)? χ 2j 3H)，3·74 (q，2H)，3·83 (s，3H)，4·15 (q，2H)，4.63 (s，21^’ 7.09, 7·11 (AA，part of an AA’BB，system，2H)，7·72 7 ^ (BBf part of an AAfBBf system, 2H). 此外，可分離得3.8毫克（理論值之9%)的[5-乙氣義 -3-(4_甲氧基苯基)-1/ί-1，2,4-三嗤-1-基]乙酸乙@旨： LC/MS[方法 4]·· Rt = 2.59 分鐘 W-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ=1·21 (t, 3H)，！ 36 3H)，3.79 (s，3H)，4·17 (q，2H)，4.49 (q，2H)，4·87 (s，2ii)’ 6.98，7·01 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7·82 7 μ (BB，part of an AA’BB’ svstem· 2H)· 方法B: -137· 20 200817336 將112毫克（(λ912毫莫耳）的氯乙酸乙酯加至溶解於 1.8毫升乙腈，得自實例66A之200毫克(0.912毫莫耳) 的4-乙基-5-(4-甲氧基苯基）-2,4-二氫-3/ί-1，2,4-三唑3-酮，及252毫克（1.82毫莫耳）的碳酸鉀，攪拌下加熱迴流 5 3小時，藉由製備性HPLC純化[方法9]後，製得212毫克 (理論值之76%)的目標化合物。 實例110Α 4-乙基-[3-(4-曱氧基苯基）-5 -氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-二。坐 ίο -1 -基]乙酸 ΗΟ
〇、ch3 將得自實例109A之205毫克(0.67毫莫耳）的4-乙基 2〇 -[3-(4-曱氧基笨基）-5-氧代-4,5-二鼠-1//-1，2,4-二 ϋ坐 1 -基] 乙酸乙酯，溶解於0.46毫升的甲醇後，加入0.18毫升的 20%氫氧化鉀水溶液，攪拌過夜，再以1Ν鹽酸調整pH至 1，濃縮後，殘留物置於真空下乾燥，製得207毫克的目 標化合物之粗製品，以此進行下一步反應。 -138- 200817336 LC/MS [方法 4]: Rt = 1·65 分鐘 下述化合物以類似的方法製備： 實例111Α 4-曱基-[3-(4-甲基苯基）-5-氧代-4,5-二鼠 _1//-1，2,4-二嗤-1-基]乙酸
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.65 分鐘
實例112A 2->臭-1 -(4_氯苯基）丙-1 -酉同
將3000毫克（17.791毫莫耳）的1-(4-氯苯基）丙-1-酮置 入於15毫升的二氯曱烷後，滴入一滴的氫溴酸，在35°C 下攪拌，再滴加2843毫克（17.791毫莫耳）的溴，在每次滴 -139- 200817336 入時’使反應溶液褪色後，再滴入，開始反應後3小時， 將混合物蒸發至乾，製得4490毫克(理論值之96%)的目標 化合物。 HPLC[方法 2]: Rt = 4.92 分鐘 'H-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ二 1.78 (d5 3H)，5.82 (q， 1H)，7.64 (d，2H)，8·05 (d，2H).
實例113A ’[2-(4-氣苯基)_2-g同基乙基]環丙基脲
將1000毫克(4.853毫莫耳）的2-胺基小(4·氯苯基）乙 酮鹽酸鹽置入於20毫升的二氯曱烷内，冷卻至〇。〇，滴入 溶解在2毫升的二氯曱烷内之363毫克(4.367毫莫耳）的異 氰酸環丙酯之溶液，在〇°C下再攪拌10分鐘，再滴入溶解 在4毫升的二氯甲烷内之627毫克(4.853毫莫耳）的况, 二異丙基乙基胺之溶液，在室溫下攪拌2小時後，將混合 物濃縮，藉由快速層析法在矽膠上純化（溶離液· 1〇〇1之 二氯甲烷/曱醇），製得1000毫克（理論值之73〇/〇)的目標化 合物。 MS [CIpos]: m/z = 270 (M+NH4)+ HPLC [方法 2]: Rt = 3.99 分鐘 -140- 200817336 下述化合物以類似的方法製備: 10 15 實例號碼 結構 LC/MS 或 HPLC, MS Rt[方法] 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 114A V 丫々 Rt =1.64 分鐘 [4] δ = 0.36 (m，2H)，0.59 (m， 2H), 2.43 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 6.18 (br，t，1H)，6.49 (br. d, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.66 (t，1H)，7.97 (d，2H), 115A 〇 H3cvM 丫口 MS [EIpos]: m/z = 241 (M+H)+; HPLC [2]: Rt = 3.69 分鐘 5=1.00 (t, 3H), 3.02 (dq, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.15 (br. t, 1H), 6.22 (br. t, 1H), 7.61 (d，2H)，7.98(d，2H). 116A Br Rt= 1.94 分鐘 [4] δ 二 0.36 (m，2H)，0.59 (m, 2H)，2.95 (m，1H)，4.52 (d， 2H)，6.20 (br. t，1H)，6.49 (br. d，1H)，7.75 (d，2H)， 7.91 (d，2H).
實例117A ，[2-(4_氯苯基)-1-曱基-2-酮基乙基]-甘胺酸乙基酯
將得自實例112A之200毫克(0.808毫莫耳）的2-溴 -141 - 20 200817336 -1-(4-氣苯基）丙-1-酮，溶解於1毫升的乙腈内，加入226 毫克（1.616毫莫耳）的甘胺酸乙基酯鹽酸鹽及209毫克 (1.616毫莫耳）的二異丙基乙基胺，在室溫下攪拌過 夜後，濃縮，殘留物被置入介於水及二氯甲烷間分配，分 5 出有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，粗製品藉由快速層析法 在矽膠上純化（溶離液：島使用二氣曱烷，再使用200:1之 二氯曱烷/曱醇），製得91毫克（理論值之42%)的目標化合 物。 MS [CIpos]: m/z = 270 (M+H)+ ίο HPLC [方法 2]·· Rt = 3·77 分鐘 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·15 (t，3H)，1·17 (d， 3H)，3·33 (s，2H)，4.05 (q，2H)，4.40 (q，1H)，7.61 (d，2H)， 8·01 (d，2H)·
is 實例118A 5-(4 -氣笨基）-1 -壞丙基-1，3-二氮-2//-味σ坐-2-酉同
將1525毫克(6·035毫莫耳），得自實例113Α之Λ42-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]-TV’-環丙基脲，懸浮於25毫升的濃鹽 -142- 200817336 酸内，加入25毫升的曱醇，在室溫下再授拌丨小時，反 應混合物被濃縮至乾，殘留物藉由快速層析法在石夕膠上純 化（溶離液：島用100:1’再用50:1之二氣甲烧/甲醇）黎』得 1300毫克（理論值之90%)的目標化合物。 MS [CIpos]·· m/z = 252 (M+NH4)+ HPLC [方法 2]: Rt = 3.92 分鐘 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=〇·46 (m，2H)，0.78 (m，2H)，2.95 (tt5 1H)，6.62 (d，1H)，7·44 (d，2H)，7.54 (d， 2H)，10.17 (s，1H)· 10 下述化合物係依照類似的方法被製備： 15 20 實例號碼 ---- 結構 LC/MS or HPLC, MS Rt【方法1 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 119A hNAn^ MS [CIpos]: δ 二 0.46 (m，2H)，0.76 (m， m/z = 218 2H)，2.95 (tt，1H)，6.53 (d， (M+NH4)+ 1H)，7.29 (t, 1H)，7.38 (t， 2H)，7.51 (d，2H)，10.09 (s， 1H). 120A MS [CIpos]: δ 二 0.46 (m, 2H)，0.79 (m， m/z = 296 2H), 2.95 (tt, 1H), 6.63 (d, Br and 298 (M+NH4)+; HPLC [2]: Rt = 4.08 分鐘 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 10.17 (s, 1H). -143- 200817336
實例121A 5-(4-氯苯基）-1-乙基-1，3-二氫-2//-咪唑-2-酮
將990毫克(4.113毫莫耳），得自實例115人之#_[2-(4-1〇 氯苯基)-2-酮基乙基]-TV1-乙基脲，懸浮於16毫升的濃鹽酸 後，加入16毫升的曱醇，在室溫下再攪拌1小時，將反 應混合物濃縮至乾，殘留物以二氯甲烷萃取，有機層以硫 酸鈉乾燥後，再次濃縮，粗製品藉由快速層析法在矽膝上 純化（溶離液：先以100:1，再以50:1之二氣曱烷/曱醇溶 15 離），得到701毫克（理論值之77%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 223 (M+H)+ HPLC[方法 2]: Rt = 3.94 分鐘 ifi-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ=0·99 (t，3H)，3·66 (q， 2H)，6.60 (d，1H)，7·43 (d，2H)，7.48 (d，2H)，10.28 (s，1H)·
實例122A
[4-(4 -氣苯基）-3-壞丙基-2-乳代-2,3 -二鼠-1//-味ϋ坐-1 -基]_ 乙酸乙酯 -144- 20 200817336
將740毫克(3.15毫莫耳），得自實例118A之5-(4-氯 本基）-1 丙基-1，3-二氮-27/-味17坐-2 -S同’溶解於15宅升的 10 乙腈後，加入386毫克（3.15毫莫耳）的氣乙酸乙酯及872毫 克（6.31毫莫耳）的碳酸鉀，混合物被加熱迴流過夜，濃縮， 殘留物置於二氯曱烷與水間分配，分出有機層，經硫酸鈉 乾燥，再次濃縮，粗製品藉由快速層析法在石夕膠上純化（溶 離液：先使用二氯甲烷，再使用200:1->100:1的二氯甲烷 15 /曱醇溶離），於是製得602毫克（理論值之57%)的目標化 合物。 MS [ESIpos]: m/z= 321 (Μ+Η)+ HPLC [方法 2]·· Rt 二 4.33 分鐘 h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ=0·47 (m，2H)，0.81 20 (m，2H)，1.21 (t，3H)，3.04 (tt，1H)，4·14 (q，2H)，4.40 (s， 2H)，6.77 (s，1H)，7·47 (d，2H)，7.55 (d, 2H).
實例123A (3-壞丙基-2 -氧代-4 -苯基-2，3-二鼠-17V-味ϋ坐-1 -基）-乙酸乙 -145- 200817336
將270毫克（1.35毫莫耳），得自實例119A之1-環丙基 -5-苯基-1，3-二鼠-2//-0米唾-2-S同溶解於5毫升的乙猜後’ ίο 加入165毫克（1.35毫莫耳）的氯乙酸乙酯及373毫克(2.70 毫莫耳）的碳酸鉀，混合物被加熱迴流4小時，再加入165 毫克（1.35毫莫耳）的氣乙酸乙酯，攪拌下迴流過夜後，濃 縮，殘留物被置入二氯曱烷與水間分配，分出有機層，經 硫酸鈉乾燥，再次濃縮，粗製品藉由快速層析法在矽膠上 15 純化（溶離液：先以200:1，再以100:1的二氣甲烷/甲醇溶 離），於是製得353毫克（理論值之91%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z - 287 (M+H)+ h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ=0·47 (m，2H)，0·78 (m，2H)，1.21 (t，3H)，3·04 (tt，1H)，4·14 (q，2H)，4·40 (s， 20 2H)，6.70 (s· 1H). 7.32 (t. 2H)，7.42 (t，2H). 7.51 (d，2H)·
實例124A
[4-(4->臭苯基）-3-壞丙基-2-氧代-2,3-二氮-1//-味11坐-1 ·基]_ 乙酸乙酯 -146- 200817336
f 將392毫克（1.4〇亳莫耳），得自實例u〇A之5_(4_漠 笨基)-1-環丙基-1，3-二氫-2//-咪唑溶解於77毫升的 10 乙腈後，加入172毫克d·40毫莫耳）的氯乙酸乙醋1 388 毫克(2·81毫莫耳）的碳酸鉀，加熱迴流2小時，冷卻後，過 濾，將濾液濃縮，殘留物被置入於乙酸乙酷與水間分配， 分出有機層，經硫酸鈉乾燥，再次濃縮，，製得5〇2毫克 (理論值之98%)的目標化合物，未再精製下提供下一步反 15 應。 LC/MS[方法 7]: Rt = 2.07 分鐘 W-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=0·40-0·53(τη，2H)， 0·74-0·88 (m，2Η)，1·21 (t，3Η)，3·04 dddd，1Η)，4·14 (q，2Η)， 4.40 (s，2Η)，6·78 (s，1Η)，7.47, 7·49 (ΑΑ，part of an ΑΑ，ΒΒ， 20 system, 2H)，7.59, 7·61 (BB’ part of an AA，BB，system，2H)·
實例125A 2-[4-(4-氣苯基)-3-環丙基-2-氧代-2,3-二氫-1//-咪唑-1-基]-丙酸乙酯 -147- 200817336
將500毫克(2.13毫莫耳），得自實例118A之5-(4-氯 本基）-1-核> 丙基-1，3-二鼠-2//-味。坐-2-嗣溶解於5毫升的乙 10 腈後，加入386毫克(2.13毫莫耳）的2-溴丙酸乙酯及1388 毫克(4.26毫莫耳）的碳酸鉋，加熱攪拌過夜，濃縮，殘留 物被置入於二氯曱烷與水間分配，分出有機層，經硫酸鈉 乾燥，粗製品藉由快速層析法在石夕膠上純化（溶離液：先用 二氣甲烷，再用200:1 — 100:1之二氯曱烷/曱醇溶離），於 15 是製得338毫克（理論值之45%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)— HPLC [方法 2]: Rt = 4·50 分鐘 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·43 (m，1Η)，0.51 (m，1H)，0·81 (m，2H)，1·18 (t，3H)，2.94 (d，3H)，3.04 (tt， 20 1H)，4.12 (q，2H)，4·74 (q，1H)，6·92 (s，1H)，7.47 (d，2H)， 7.58 (d，2H)·
實例126A
[4-(4 -氣苯基）-3-壞丙基-5-曱基-2-乳代-2，3-二氮-1//-口米嗤 -148- 200817336 -1-基]-乙酸乙酯
將355毫克（1.32毫莫耳），得自實例117A的，[2-(4-10 氣苯基）* 1 -曱基-2-S同基乙基]-甘胺酸乙基S旨’置入於5宅 升的四氫呋喃後，加入109毫克（1.32毫莫耳）的異氰酸環 丙基酯，在室溫下攪拌過夜，濃縮，殘留物藉由快速層析 法在矽膠上純化（溶離液：先用二氯曱烷，再用 200··1 —100:1之二氯甲烷/曱醇溶離），製得425毫克（理論 15 值之91%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+ HPLC [方法 1]: Rt = 4.49 分鐘 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·14 (m，1H)，0.25 (m，1H)，0.39 (m，1H)，0.78 (m, 1H)，1·21 (t，3H)，2·23 (tt， 20 1H)，2.50 (s，3H)，3·32 (s，2H)，4.11 (q，2H)，7.45 (d，2H)， 7.51 (d，2H).
實例127A
[4-(4 -氣苯基）-3 -乙基-2 -氧代-2,3_二鼠-1//-味σ坐-1 -基]-乙 -149- 200817336 酸
將685毫克（3.076毫莫耳），得自實例119A之5-(4-氣苯基）-1-乙基-1，3-二氫咪唑-2-酮置入於10毫升的 ίο 乙腈後，加入377毫克（3.076毫莫耳）的氯乙酸乙酯及850 毫克(6.152毫莫耳）的碳酸鉀，攪拌過夜，濃縮，殘留物被 置入於二氯曱烷與水間分配，分出有機層，經硫酸鈉乾 燥，再次濃縮，粗製品藉由快速層析法在矽膠上純化（溶 離液：先用二氯曱烷，再用100:1—50:1之二氣曱烷/甲醇 15 溶離），於是製得226毫克（理論值之26%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z - 281 (M+H)+ HPLC [方法 2]: Rt = 3·89 分鐘 iH-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=1·02 (t，3H)，3.69 (q5 2H)，4·13 (s，2H)，6.70 (s，1H)，7.41 (d，2H)，7.49 (d，2H)， 20 1 0.30 (br· s，1H)·
實例128A (3-環丙基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氫-1//-咪唑-1-基)-乙酸 -150- 200817336
將350毫克（1.222毫莫耳），得自實例123A之(3_環丙 基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氫咪唑乙酸乙酯置入 於2毫升的甲醇内，加入〇.5毫升的2〇%之氮氧化舒水溶 ίο 液，在室溫下攪拌2小時，在旋轉濃縮器内除去曱醇，殘 留物以2Ν鹽酸酸化後，以二氯曱烷萃取，分出有機層， 經硫酸納乾燥並藉由快速層析法在矽膠上純化（溶離液. 二氯甲烧/曱醇，先用50:卜再用25:1)，製得166毫 論值之53%)的目標化合物。 15 MS [ESIpos]: m/z = 259 (M+H)+ HPLC [方法 2]: Rt = 3.84 分鐘 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=〇·47 (m，2H)，〇 % (m，2H)，3·04 (tt，1H)，4.30 (s，2H)，6·69 (s，1H)，7 32 (t 1H)，7·41 (t，2H)，7·51 (d5 2H)，12.96 (br· s，1H) ’ 20
實例129A
[4_(4_漠苯基)_3_環丙基氧代_2,3·二氫打-味哇小基] 乙酸 -151- 200817336
將502毫克（1.28毫莫耳），得自實例124A之[4-(4-溴 苯基）-3 -壞丙基_2_氧代_2,3_二鼠-1//-η米峻-1 -基]-乙酸乙 酯，置入於0.94毫升的曱醇後，加入0.34毫升的20%之 ίο 氫氧化鉀之水溶液，在室溫下攪拌過夜，以1Ν鹽酸將其 酸鹼值調至pH 3,濾下沈澱，以水洗滌後，在真空下乾燥， 製得369毫克（理論值之80%)之目標化合物，未再精製下 提供下一步驟的反應。 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.71 分鐘 15 i-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=0·40-0·53 (m，2H)， 0·74-0·88 (m，2Η)，3·03 (dddd，1Η)，4·30 (s，2Η)，6·78 (s， 1H)，7.46, 7·49 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7·59, 7.61 (BB，part of an AA’BB，system，2H)，12.98 (br· s，1H). 下述化合物係以類似的方法被製備： -152- 200817336
實例號碼 結構 LC/MS或】H-NMR HPLC，MS (400 MHz, DMSO-d6)
Rt【方法】
130A
Rt = 2.42 分鐘 δ = 0.39-0.53 (m，2H)， [4] 0·73-0.88 (m，2H)，3.03 (dddd，1Η)，4.30 (s, 2Η)， 6.77 (s, 1H), 7.45,7.48 (AA’ part of an ΑΑΉΒ， system, 2H), 7.53, 7.55 (BBf part ofanAA?BBf system, 2H), 12.99 (br. s, 1H).
131A
MS [ESIpos]: m/z= 307 (M+H)+; HPLC [2]: Rt = 4.02 分鐘 δ-0.42 (m, 1H), 0.52 (m, 1H)，0.81 (m，2H)，1.51 (d， 3H)，3.04 (tt，1H)，4.66 (q， 1H), 6·91 (s，1H)，7.46 (d， 2H), 7.57 (d? 2H), 12.97 (br. s, 1H).
132A
MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+; HPLC [2]: Rt = 4.02 分鐘 δ = 0.40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)，1.96 (s，3H), 2.89 (tt， 1H)，4.34 (s，2H), 7.44 (d， 2H)，7.49 (d，2H)，13.01 (br. s，1H). -153- 200817336
實例133A 2-氣-7V-{ 1-甲基-1·[3-(二氣曱基）苯基]乙基}乙酿胺
F F 5 將2.5克（12.3毫莫耳），得自實例1Α之化合物及1.70 克（12.3毫莫耳）的碳酸鉀，置於30毫升的二氣曱烷後，在 室溫下，慢慢加入溶解在5毫升二氯曱烷内之1.46克（12.9 ίο 毫莫耳）的氯乙醯基氯化物之溶液，在室溫下將混合物攪 拌3小時，再加入150毫升的水及慢慢的加入30毫升的 1Ν鹽酸，以二氯甲烷萃取三遍，合併的有機層，以硫酸 鎂乾燥，在旋轉濃縮器内除去溶劑，製得2.65克(理論值 之77%)之標題化合物。 15 LC/MS[方法 17]: Rt = 3.37 分鐘；m/z = 280(M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·59 (s，6H)，4·05 (s， 2Η)，7·50-7·67 (m，4Η)，8·60 (s5 1Η)· 實例134Α 20 2-氣-豕[2-(三氟曱基）苯甲基]乙醯胺
F
-154- 200817336 依照類似於實例133A的方法，由2.5克（14·3毫莫耳） 的2·三氟曱基苯曱基胺及1·69克（15·0毫莫耳）的氯乙酿基 氯化物，可製得2·43克（理論值之68%)的標題化合物。 LC/MS[方法 18]: Rt = 2.00 分鐘；m/z = 252 (Μ+Η)+ 5 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=4·18 (s，2Η)，4·49 (d 卜 6 Ηζ，2Η)，7·47-7·52 (m，2Η)，7·68 (t，J = 7·5 Ηζ，1Η) 7·73 (d，J = 7·8 Hz, 1Η)，8·81 (br· t, 1Η)·
實例135A ίο 5·溴-4-(2-氣苯甲基)_2,4-二氫-3//-l，2,4-三唾 3-酮
悉霞製備氟苯曱基)_2_甲醯基聯胺羧醯胺 在氬氣層内，將1.99克(33毫莫耳）的甲醯基聯胺置於 80毫升THF後，加熱至5(rc，滴入溶解於5〇毫升ΤΗρ 内之。5·00克(33毫莫耳）的2_1苯曱基異級§|的溶液， 在50°C下將所得的混合物攪拌3〇分鐘以上，然後在旋轉 濃縮器内除去溶劑，殘留物攪入乙醚，吸引濾下沈澱，再 以乙_洗條，白色沈澱在高真空下乾燥，製得5·73克(理 論值之82%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]·· Rt = 〇·88 分鐘；m/z = 212 (Μ+Η)+ -155- 200817336 夕驟製備4-(2-氟苯曱基）_2,4·二氫-3//-1，2,4-三唑 -3-酮 自步驟a之產物(5.73^27」毫莫耳），與6〇毫升的 3M、t^氧化鈉的水溶液迴流攪拌$小時，混合物再以冰浴 5 冷卻著，並以1N鹽酸慢慢酸化至pH 2，吸引過濾，經水 洗滌，鬲真空下乾燥，濾下沈澱的固體，經水洗滌，高真 空下乾無’製得3.38克（理論值之64%)的目標化合物。 LC/MS [方法！7]: Rt = 1·35 分鐘；m/z = 194(M+H)+ ίο 步”驟」):製備5-溴-4-(2-氟苯曱基)-2,4-二氫-3//-l，2,4- 三唾_3-酮 將得自步驟b (3.35克，17.3毫莫耳）的產物置入於37 毫升的水及氫氧化鈉(970毫克，24·2毫莫耳），在室溫下， 攪拌中滴入溴（893微升，17.3毫莫耳），添加期間，產生淡 15 棕色的固體沈澱，在室溫下持續攪拌過夜，吸引濾下沈 ( 澱，以少量水洗滌，再於高真空下乾燥，製得4.25克相 當純的目的化合物（約83%，藉LC/MS偵測）。 LC/MS [方法 8]: Rt = ι·81 分鐘；m/z = 272 (Μ+Η)+ ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ=4·84 (s，2Η)， 20 7·14-7·28 (m，3Η)，7·35_7·42 (m，1Η)，12·22 (s，1Η)·
136A 5_溴-4-(2-甲氧基乙基)-2,4_二氫-3i/_l，2,4-三唑3-酮 -156- 200817336
此標題化合物依照類似於實例135A的合成方法，由 2-甲氧基乙基異氰酸酯製得。 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.12 分鐘；m/z = 222 (M+H)+
h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=3·24 (s，3H)，3.51 (d， J = 5.5 Hz，2H)，3·72 (d，J = 5·5 Hz，2H)，12.10 (s，1H)· 實例137A 5-溴_4_(3-氟苯曱基)-2,4-二氫-3//-1,2,4-三唑 3-酮
此標題化合物依照類似於實例135A的合成方法，由 3-氟苯曱基異氰酸酯製得。 LC/MS [方法 8]: Rt = 1.79 分鐘；m/z = 272 (M+H)+
h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=4·81 (s，2H)， 7·04-7·12 (m，2Η)，7.15 (dt，1Η)，7·43 (q, 1Η)，12.3 (s，lH)· 實例138A -157- 200817336 [3-溴-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代·4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-乙酸曱酯
將得自實例135A之300毫克（1·1毫莫耳）的化合物， 與溶解在10毫升乙腈内之150毫克（1.38毫莫耳）的氯乙酸 ίο 曱酯及168毫克（1.21毫莫耳）的碳酸鉀溶液，攪拌加熱迴 流2小時，冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，加入1Ν的鹽酸， 分出有機層，以飽和的氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥， 在旋轉濃縮器内除去揮發性成分，殘留物經高真空乾燥， 製得產物（360毫克，純度約73%，由LC/MS偵測），未再 15 純化下被用於下一合成步驟。 LC/MS [方法 17]: Rt = 2·83 分鐘；m/z = 344 (Μ+Η)+ h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=3·70 (s，3Η)，4.59 (s， 2H)5 4.92 (s9 2H)? 7.15-7.30 (m9 3H), 7.35-7.43 (m9 1H).
2〇 實例139A
[3-溴 _4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氳-1//-1，2,4-三唑-1-基]-乙酸 -158- 200817336
5 將得自實例138A之化合物（360毫克）溶解於10毫升 的曱醇後，加入4.2毫升的1M的氫氧化鋰水溶液，在室 溫下攪拌過夜，再於旋轉濃縮器内除去曱醇，殘留物以200 毫升的水稀釋後，以1N鹽酸慢慢地酸化至pH 2，水溶液 ίο 層以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，在 旋轉濃縮器内除去溶劑，殘留物被溶解於少量的DMSO， 以製備性HPLC純化（方法20)，製得246毫克(0.75毫莫 耳）的標題化合物。 LC/MS[方法 19]: Rt = 2.00 分鐘；m/z=330(M+H)+ 15 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=4·53 (s，2H)，4·91 (s，
2Η)，7.15-7.30 (m，3Η)，7·35-7·45 (m，1Η)，13·10 (br. s，1Η)· 實例140A 2-[3-溴-4-(2-氟苯曱基)-5-氧代-4,5-二氳-1/M，2,4-三唑-1-基]-7V-{2-[(2-三氟曱基)-苯基]乙基]-乙醯胺
-159- 20 200817336 將246毫克(〇·64毫莫耳），得自實例139A的化合物 及121毫克的HOBt(0.90毫莫耳），被置於5毫升的DMF 内，加入172毫克的EDC(〇.9〇毫莫耳），在室溫下攪拌20 分鐘後，加入2-(2-三氟甲基苯基）乙基胺（139毫克，0.74 5 毫莫耳），在室溫下將混合物丙攪1小時，其次，反應混 合物藉由製備性HPLC純化（方法2〇)直接地被分離，製得 321毫克（理論值之99%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt 二 3.60 分鐘；m/z = 503 (M+H)+ b-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=2·90 (t，2H)， ίο 3·29·3·37 (m，2H)，4·36 (s，2H), 4·90 (s，2H)，7.19-7.29 (m， 3H)，7.37-7.50 (m，3H)，7.62 (t，1H)，7.69 (d，1H)，8·33 (t， 1H)·
實例141A 15 氟苯甲基）_5_氧代-4,5_二氫_^^以+三唾小 基]善{1-曱基小[(3-三氟曱基）笨基]乙基卜乙醯胺
將得自實例135A之703毫克(215毫莫耳）的化合物， 與在15毫升的乙腈内之600毫克(215毫莫耳）的2_氯 -AM1-曱基-H3-(三氟甲基）苯基]乙基}_乙醯胺（實例133A) •160- 200817336 及593宅克(4.29毫莫耳）的碳酸鉀，一起攪拌下加熱迴流 過夜，冷卻後，將混合物過濾，濾液直接地藉由製備： HPLC純化（方法20)，製得780毫克（理論值之71%)的才# 題化合物。 ^ LC/MS [方法 17]: Rt = 3.73 分鐘；m/z = 515 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·59 s5 6H)，4·43 (s 2H)，4·86 (s，2H)，7·10_7·26 (m, 3H)，7.34-7.41 (m，1H)’ 7.50-7.58 (m，2H)，7·61 (s，1H)，7.65 (br.d，J〜6.8HZ，1H)’
8.54 (s9 1H). ’ ’ 實例142A 2 [3"·演-4-(2-氟本曱基）-5-氧代-4,5-二氮-17/-1，2,4_二唾 基]_^[(2-三氟曱基)-苯曱基]_乙醯胺
得自實例135A的312毫克(0.95毫莫耳）的化合物， 與溶解在6毫升的乙腈内之24〇毫克(〇·95毫莫耳）的2_氯 -Λ42-(三氟甲基）苯曱基]乙醯胺（實例ι34Α)及264毫克 (1·21毫莫耳）的碳酸鉀溶液，一起攪拌迴流過夜，冷卻後， 加水’以二氯甲烷萃取三遍，合併的有機層以硫酸鎂乾燥 後’在旋轉濃縮器内除去揮發的組分，殘留物藉由製備性 -161 - 200817336 HPLC (方法20)純化，製得385毫克（理論值之79%)的標 題化合物。 LC/MS [方法 8]:Rt = 2.46 分鐘；m/z = 487 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5=4.48 (d, J = 5.6 Hz, 5 2H)，4.52 (s，2H)，4.90 (s，2H)，7·18-7·29 (m，3H)，7.36-7.43 (m，1H)，7.49 (t，卜 7·6 Hz，1H)，7.54 (d，J = 7·6 Hz，1H)， 7·67 (t，J=7.6 Hz，1H)，7·73 (d，J 二 7·6 Hz，1H)，8.74 (t，J = 5.8 Hz, 1H).
ίο 實例143A 2_[3->臭-4-(2-甲氧基乙基）-5-氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-三嗤 -1 -基]{1 -曱基-1 - [(3-二氣甲基）苯基]乙基}-乙酸胺
將得自實例136A之0.82克(91%純度，3.58毫莫耳) 的化合物，與溶解在25毫升的乙腈中之1.0克(3.58毫莫 20 耳）的2-氯曱基-1-[3-(三氣曱基）苯基]-乙基}-乙驗胺 (實例133A)及0.99克(7.15毫莫耳）的碳酸鉀，一起攪拌加 熱迴流過夜，冷卻後，加水，以二氯甲烷萃取三遍，合併 有機層，以硫酸鈉乾燥，在旋轉濃縮器内除去揮發性組 分，殘留物經高真空乾燥，製得1.47克（理論值之88%) -162- 200817336 的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.24 分鐘；m/z = 465 (M+H)+ W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·58 (s, 6H)，3·22 (s， 3H)，3·50 (t，2H)，3·74 (t，2H)，4.39 (s，2H)，7.50-7.57 (m， 2H)，7·60 (s，1H)，7.65 (br. d，1H)，8·55 (s，1H)·
實例144A 2-(3·溴 _4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基）-#-{1-曱基-1-[(3-三氟甲基）苯基]乙基卜乙醯胺
將438毫克(2·15毫莫耳）的5-溴-4-環丙基-2,4-二氫 -3好-1，2,4_三唑-3-酮（製法見£? 0 425 948_八2，實例11-3)， 與溶解在15毫升的乙腈之600毫克(2.15毫莫耳）的2-氣 善{1-曱基-1-1>(三氟甲基）苯基]乙基卜乙醯胺（實例133Α) 及593毫克(4·29毫莫耳）的碳酸鉀，一起攪拌迴流過夜， 冷卻後，加入水，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層， 經硫酸鎂乾燥’在旋轉濃縮器内除去揮發的組分，殘留物 在高真空下乾燥，製得860毫克(理論值之90%)之標題化 合物，為淡棕色固體。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.35 分鐘；m/z = 447 (Μ+Η)+ i-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·86·0·92 (m，2Η)， •163- 200817336
0.92-1.01 (m，2H)，1·58 (s，6H)，2·80 (m, 1Η)，4·33 (s，2H)， 7·50-7·57 (m，2H)，7.59 (s，1H)，7·65 (m，1H)，8.50 (s，1H)· 實例145A 2-(3-溴-4-環丙基-5-氧代 _4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基[(2-二氟i甲基）苯曱基]-乙酿胺
使用相同於實例144A中描述的方法，由487毫克(2.38 毫莫耳）的5-溴-4-環丙基-2,4-二氳-3//-l,2,4-三唑-3-酮（其 製備法見EP 0 425 948-A2，實例11_3)及600毫克(2.38毫 15 莫耳）的2-氯-，[2-(三氟曱基）苯甲基]-乙醯胺（實例 134A)，可製得900毫克（理論值之90%)的標題化合物， 為淡棕色固體。 LC/MS[方法 17]: Rt = 3.02 分鐘；m/z 二 419(M+H)+ W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·90-1·03 (m，4H)， 2〇 2.85 (m，1H)，4·41 (s，2H)，4·48 (d，2H)，7.45-7.54 (m，2H)，
7.69 (t，1H)，7·72 (d5 1H)，8.54 (t5 1H)· 實例146A
[3-溴-4-(3-氟苯曱基）]-5-氧代-4,5-二氳-l/i-l，2,4-三唑-1- -164- 200817336
5 10 15 20 得自實例137A的1.50克(4·69毫莫耳）的化合物，與 ^在33毫升的乙腈内之爾毫克(4.69亳莫耳）的氯乙酸 士酉曰及1.3。克(9.4毫莫耳)的碳酸鉀，—起授拌迴流*小 日^’冷卻後，以1N鹽酸中和並以乙酸乙酉旨稀釋，分出有 以飽和的氯仙隸絲，經硫_乾燥並於旋轉 ，鈿盗内除去揮發性成分，殘留物被溶解於2〇亳 =烧’被吸附至3克的梦藻土，於旋轉濃縮器 ; 劑後，將ϋ祕解膠層析法管柱純化，轉㈣产: /乙酸乙酯（梯度為5:1 —1:1)，製得136克 值、元 的標題化合物。 克（，值之84%) LC/MS [方法 8]: Rt = 2.07 分鐘；m/z = 344(Μ+Η)+ h-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ二3.70 (s，3Η) 4 69 2Η), 4.90 (s, 2H), 7.08 (br. d, 2H), 7.17 (br.t, 1^,7.45 (q§
實例147A
[3_(4•氯-2-甲氧基苯基）-4-(3-氟笨甲基）_5_氧代二贫 -1仏1，2,4-三唆_1_基]-乙酸曱酯 氧 •165- 200817336
在氬氣層下，將得自實例146A之250毫克(〇·73毫莫 耳）的化合物與190毫克（1.07毫莫耳）的4_氯曱氧基苯 ίο 基棚酸’溶解於7毫升經脫氣過的DMF，加入已脫過氣 之碳酸納溶液(2Ν水溶液，1·09毫升，2.18毫莫耳）及42毫 克的四-(三苯基膦)鈀(0.036毫莫耳），在9〇°C下攪拌加熱 迴流8小時，冷卻至室溫後，加1〇%鹽酸酸化，過濾，渡 液藉由製備性HPLC純化（方法20)，製得159毫克(理論 15 值之54%)的標題化合物及54亳克(理論值之18%)由水解 :形成之相關的酸(也參考實例148A)。 LC/MS[方法 17]: Rt = 3.54 分鐘；m/z = 4〇6(M+H)+ iH-MR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·69 (s，3H)，3·72 (s， 3Η)，4·72 (s，4Η)，6.78 (br.d，1Η)，6·82 (d，1Η)，7·05 (dt，lH)， 2〇 7 07(dd，1Η)，7 23 (d，1Η)，7·25 (d，1Η), 7·31 (dt，1Η)·
實例148A
[3-(4-氯-2-曱氧基苯基)-4-(3-氟苯曱基)-5_氧代_4,5_二氫 -lif-l，2,4·三唑1-基]-乙酸 •166· 200817336
147 A ^ 10 15 20
乏b卜 、醇後，加入〉谷解於水之1.57毫升的IN 驗溶液（1.57毫莫耳），在室溫下麟過夜，於旋 辰、韻為内除去甲醇後，殘留物加水稀釋，以二氯甲烷萃 ，一遍’棄去有機層，水溶液層以1N鹽酸酸化，再以二 氯甲烷萃取三遍，萃取物被合併後，經硫酸鎂乾燥，在旋 轉〉辰縮器内除去溶劑，殘留物在高真空下乾燥，製得144 毫克（理論值之94%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]·· Rt = 3.20 分鐘；m/z = 392 (M+H)+ b-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=3·69 (s，3H)，4·57 (s， 2H)，4·71 (s，2H)，6·76-6·84 (m，2H), 7·05 (dt，1H)，7·07 (dd， iH)，7·23 (d，1H)，7·24 (d，1H)，7.29 (dt，1H), 13.2 (br· s， 1H).
复1149A
[4_(3-氟苯曱基）-3-(2-羥基苯基）-5-氧代-4,5-二氫 -1仏1，2,4-三唑_1_基]-乙酸甲酯 -167- 200817336
10 15 藉由實例147A中描述的方法，由250毫克(〇·73毫莫 耳）實例146Α的化合物與138毫克的（1·02毫莫耳)2-羥基 苯基棚酸開始’可製的得22宅克（理論值之8%)的標題化 合物及222毫克（理論值之85%)受水解產生之相關的酸（也 見實例150Α)。 LC/MS[方法 17]: Rt = 2.94 分鐘；m/z = 358(Μ+Η)+
iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=3·72 (s，3Η)，4·70 (s， 2Η)，4·82 (s，2Η)，6·73 (br· d，1Η)，6·79 (d，1Η)，6.83 (t，1Η)， 6·98 (d，1H)，7.03 (dt，1H)，7·12 (dd，1H)，7.28 (dt，1H)， 7.35 (ddd，1H)，10.04 (s，lH)· 實例150A
[4-(3-氟苯甲基）-3-(2-羥基苯基）-5-氧代-4,5-二氫 -li/-l，2,4-三唑-1·基]-乙酸
-168 - 20 200817336 此標題化合物的製備，或在實例149A的合成法中作 為副產物被取得，或可藉由實例148A中描述的相同方 法，經水解得自實例149A的曱基酯而得。 LC/MS [方法 17]: 3.20 分鐘；m/z - 392 (M+H)+ 5 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ=4·55 (s，2H)，4·82 (s， 2H)，6·75 (br· d，1H)，6·79 (d，1H)，6·83 (t，1H)，6·98 (d，1H)， 7·〇2 (dt，1H)，7.12 (dd，1H)，7.26 (dt，1H)，7.35 (ddd，1H)， 10.04 (s? 1H)? 13.2 (br. s5 1H).
10 實例151A ’(2_鼠苯曱基塞吩-2-幾基)_聯胺叛醯胺
i 加熱下，將3·53克(20宅莫耳）的5-氯塞吩叛酸酿 肼溶解於100毫升的THF，再將溶液冷卻至室溫，迅速地 滴入3·08克(20.4毫莫耳）的2_氟苯曱基異氰酸酯，其間形 成濃厚的懸浮液，再於室溫下攪拌過夜，加入100毫升乙 20 醚，濾下沈澱，經乙醚洗條，並在高真空下乾燥，製得6.3 克的固體(理論值之96%)，未再精製可供下一步反應。 MS [DCI/NH3]: m/z = 328 (Μ+Η)' 345 (Μ+ΝΗ4)+ iH-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6): δ=4·27 (d，2Η)，7·12 (br· s，1Η)，7.12-7.19 (m，2Η)，7·23 (d，1Η)，7·25-7·31 (m， -169- 200817336 lH),7.35(t, 1Η^·7〇(^1Η),8.12(δ>1Η)
實例152 A 5♦氣°塞吩_2_基笨曱基)-2,4-二氫-职，2,4-三唾 5 3-酮
15 將自實例15^的6.3克(19.2毫莫耳)的化合物，置 於38.4宅升的4N氫氧化納之水溶液後，加熱迴流過夜， 冷卻至室溫後，加水稀釋’添加lN鹽酸將賴度調整至 pH 10，以乙酸乙醋萃取數追，人μα 士 u ρ 干％默過，合併的有機層經水洗滌至 中性，再以飽和的氣化納溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過遽 後，於旋轉濃縮器内除去溶劑，製得4·07克（理論值之68%) 的標題化合物。 MS [DCI/NH3]: m/z = 310 (M+H)+5 327 (M+NH4)+ iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=5·08 (s，2H)，7.03 (t， 1H)，7·13·7·26 (m，4H)，7·31-7·38 (m，1H)，12.25 (br· s，1H)·
實例153A -170- 20 200817336 ==:=(:，基)-5.
5 10 15 -經ϋ克(7·71 €莫耳）’得自實例152A之化合物，與 t㈣乙腈内之1·〇5 *的氯乙酸甲醋(9·6毫莫 的石反酉夂卸(8·5毫莫耳），被加熱迴流過夜，冷 至妳：I以乙酸乙酯稀釋，所得有機層經1N鹽酸， 、工#氯化納洛液洗縣，經硫酸納，於 器⑽去溶劑，產品在高真空下乾燥，製得2.9克= 之92/ί>)的標題化合物。 LC/MS[方法 7]:Rt = 2.30 分鐘；m/z =382(M+H)+ i-NMR (400 MHz，DMSOd6): δ=3·71 (s，3H)，4·75 (s 2H)，5.15 (s，2H)，7·02 (t，1H)，7·13-7·28 (m，4H)，7·32-7·39 (m，1H).
實例154A 0(5-氯噻吩基）-4-(2_氟苯甲基）-5-氧代_4,5-二氣 •1/M,2,4-三唑1-基]-乙酸 • 171 - 20 200817336
5 將2·90克（7.60毫莫耳)得自實例153A之酯溶解於77 毫升的曱醇後，加入1N的氫氧化鈉水溶液(3(λ3毫升，30.4 1〇 毫莫耳），在室溫下將混合物攪拌過夜，於旋轉濃縮器内 除去甲醇，加入200毫升的水予以稀釋，經添加1Ν鹽酸 調整pH值為2，產物呈白色固體被沈澱出來，濾下沈澱， 並在高真空下乾燥，製得145克（理論值之88%)的標題化 合物。 15 LC/MS [方法 7]: Rt = 1.93 分鐘；m/z = 368 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=4·60 (s5 2H)，5·13 (s， 2H)，7·03 (t，1H), 7.12-7.28 (m，4H)，7.32-7.38 (m，1H)， 13.23 (br. s? 1H).
2〇 實例155A
[3-(4-氣苯基）-4-(2-說苯曱基)-5 -氧代-4,5 -二氫-1//-1，2,4_ 三唑-1-基]-乙酸甲酯 -172- 200817336
5 此標題化合物使用相同於實例153A中描述的方法， 由實例40A之化合物以及氯乙酸曱酯製備。 10 LC/MS [方法 8]: Rt = 2·45 分鐘；m/z = 375 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=3·71 (s，3H)，4.75 (s， 2H)，5·05 (s，2H), 7·03 (t，1H)，7.11 (t，1H)，7.16 (d，1H)， 7.50-7.60 (m，4H)· 15
實例156A
[3-(4-氣苯基）-4·(2_ 敦苯曱基）-5 -氧代 _4,5-二氮-1，2,4_ 三唑-1-基]-乙酸
-173 20 200817336 類似於實例154A，此標題化合物藉由水解得自實例 155A的S旨而得’根據LC/MS及NMR摘測，其純度為約 86% 〇 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.17 分鐘；m/z = 361 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ=4·60 (s，2H)，5.04 (s 2H)，7.03 (t，1H)，7.06-7.17 (m，2H)，7.27-7.32 (m，1H)， 7·52_7·58 (m，4H)，13.18 (br· s5 1H)· ’
h 列 157A
[5-氯-2-(三氟曱基）苯基]曱基胺鹽酸鹽
在氬氣層内，將29·2毫升的硼烷-THF複合物(29·2亳 ^耳)慢严地滴入溶解於45毫升無水的THf之以冰_冷卻 =的5_氯-2-(三氟甲基)笨甲腈（1·5〇克，7·3毫莫耳）的溶液 添加完後， /欲下將混合物攪拌過夜，士 的鹽酸，於旋轉濃縮器 加水稀釋後，以二氯甲 將混合物加熱迴流1小時，冷卻下，在室 ，再以冰冷卻下，滴入30毫升之 於旋轉濃縮器内除去THF，濾除沈澱，濾液 以二氯甲烷萃取二次，也將有機層丟棄，以 *的氫氧化鈉水溶液將酸
酸性水溶液層調整至pH 14，以二 遍’合併有機層，經硫酸鈉乾燥後，於旋轉 殘留物置入於20毫升的乙醚内，以3 -174· 200817336 毫升，在二噁烷内之4N鹽酸溶液處理，其間，析出沈澱， 於旋轉濃縮器内將溶劑完全除去，再在高真空下乾燥，製 得1.89克（理論值之99%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 1.02 分鐘；m/z = 210 (M+H)+ tNMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=4·17 (s，2H)，7·85 (d， 1H)，7.89 (s，1H)，7.92 (d，1H)，8·70 (br· s，3H)· 類似於實例157A，可由相關的腈類，藉由硼烷還原 作用，製得下述的胺類（鹽酸鹽型式）。 -175- 200817336 實例號碼 結構 分析數據
158A
F
NH F F 2 LC/MS [Method 17]: Rt = 0.69分鐘; m/z = 210(M+H)+ x HCI 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 4.24 (s，2H)，7.92 (t，1H)，8.20 (d，2H)，8.51 (br. s，3H).
159A F、
160 A F
LC/MS [Method 3]: Rt = 1.77分鐘; m/z- 194 (M+H)+ x HCI ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.16 (s, 2H), 7.67-7.82 (m, 3H), 8.51 (br. s, 3H). LC/MS [Method 3]: Rt = 1.89分鐘; m/z 二 194(M+H)+
]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.21 (s，2H)，7.51-7.58 (m，2H)，7.80-7.86 (m， 1H)，8.51 (br. s, 3H).
161A F
nh2
MS (DCI/NH3)： m/z - 244 (M+H)+, 261 (M+NH4)+ xHCI ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 4.24 (s，2H)，7.92 (t，1H)，8.20 (d，2H)，8·51 (br. s, 3H). -176- 200817336 實例162! 1_[2_(三氟曱基)苯甲基]環丙胺鹽酸
F
在氬氣層内，室溫下，將溶解在乙醚之4.68毫升（14.〇 ^耳）的31V[乙基漠化鎂的溶液，慢慢地滴加至溶解於 1〇 5〇名升乙喊之U克的2_(三敦曱基）苯基乙腈(7·2毫莫耳） 及2,·20克（7.7耄莫耳）的異丙酸鈦(IV)之溶液内，在室溫下 攪=1小訏，再加入178毫升的三氯化硼_乙醚複合物， ，至溫下再攪拌30分鐘，其後，加入50毫升的2Μ的氫 氧化鈉水溶液，以乙醚萃取三遍，合併的有機層以各70 15 耄升的1Ν鹽酸萃取二遍，合併的水溶液層以2Ν氫氧化 鈉水溶液調整至pH 14，以二氯曱烷萃取三遍，合併的有 機層經硫酸鎂鈉乾燥後，於旋轉濃縮器内濃縮至體積成約 3〇毫升’加入4毫升溶解於二噁烷内之4N的氯化氬溶 液’沈殿經吸引過濾法濾下，並在高真空下乾燥，製得670 20 毫克(理論值之38%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 1·〇2 分鐘；m/z = 210 (M+H)+ A-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·64 (m，2H)，1β〇1 (m，2H)，3·27 (s，2H)，7.50 (t，1H)，7·61 (d，2H)，7·68 (t，1H)， 7·72 (d，1H)，8.50 (br. s，3H)· -177- 200817336
實例163A 2-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯基]-丙腈
將500毫克(2.7毫莫耳)3-(三氟曱基）苯基乙腈溶解於 6毫升的無水乙醚後，在氬氣層内，溫和冷卻下，加入316 毫克（8.1毫莫耳）的醯胺鈉，其後將混合物冷卻至0°C，再 ίο 加入1.53克（10.8毫莫耳）的碘甲烷，30分鐘後，除去冰浴， 再於室溫下攪拌反應混合物過夜，之後，加入2毫升飽和 的氯化銨溶液，混合物以乙醚稀釋，以水洗滌2次，有機 層經硫酸鎂乾燥，在旋轉濃縮器内除去溶劑，殘留物（帶 紅色的液體）為相當純的標題化合物（545毫克，理論值之 15 95%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·76 (s，6H)，7·70 (t， 1Η)，7·75 (d，1Η)，7.82 (s，1Η)，7·88 (d，1Η)·
實例164A 20 2-曱基-2-[3-(三氟甲基）苯基]丙胺鹽酸鹽
-178- 200817336 此標題化合物以類似於實例157A的方法，由實例 163A進行腈之硼烷還原作用產生。 LC/MS [方法 3]·· Rt = 2.59 分鐘；m/z = 218 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, DMSO-dg)： 6=1.49 (s? 6H)? 3.11 (s 2H)，7·59·7·68 (m，2H)，7·71 (s，1H)，7·76 (d5 1H)，7.78 (b/ s，3H)·
豐例165 A 2 -曱基-2-[2-(二氣甲基）苯基]-丙猜 10 h3c ch3
F 將2.0克（10·8毫莫耳）的2-(三氟甲基）苯基乙腈及6 13 克(43毫莫耳）的峨曱烷溶解於16毫升的DMSO後，慢慢 地加入3.16毫升的50%氫氧化鈉水溶液，使反應溫度維 持於介於40Ϊ與45°C間，待添加完成後，在室溫下攪拌 反應混合物過夜，加水稀釋，以二氯曱烧萃取三遍’合併 有機層，以水洗滌，經硫酸鈉乾燥，於旋轉濃縮器内除去 溶劑，殘留物為標題化合物（2.30克，理論值之100%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=：1·8〇 (s，6H)，7·63 (t， 1Η)，7·72-7·82 (m，2Η)，7·85 (d，lH)· -179- 200817336
實例166A 2-曱基-2-[2-(三氟曱基）苯基]丙胺鹽酸鹽
此標題化合物以類似於實例157A的方法，由實例 165A進行腈之硼烷還原作用產生。 ίο LC/MS [方法 8]: Rt = 1.10 分鐘；m/z = 218 (M+H)+ 々NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=1·50 (s，6H)，3.15 (s， 2H)，7·53 (t，1H)，7·65·7·74 (m，2H)，7.85 (d，1H)，7.90 (br· s，3H)·
15 實例167A 2-[3-(三氟曱基）苯基]丙腈
將1.0克(5·4毫莫耳）的3-(三氟曱基）苯基乙腈及767 毫克的碘曱烷(5.4毫莫耳），在80°C下，置於5毫升的甲 苯後，慢慢地加入50%在曱苯中之酸胺化納懸浮液，再於 80°C下攪拌1小時，然後冷卻至室溫，加水，再加二氯曱 •180- 200817336 烧，分出有機層，經水洗條，以硫酸镁乾燥，在旋轉濃縮 器内除去溶劑，殘留物（L7克，理論值之84%)含有標題化 合物，以GC/MS偵測，純度為約53%，未再精製下被使 用於下一步驟。 GC/MS [方法 21]: Rt = 3.42 分鐘；m/z = 199 (M)+
實例168A 2·[3-(三氟曱基）苯基]丙胺鹽酸鹽
X HCI 此標題化合物以類似於實例157Α的方法，由實例 167Α(粗製品）藉由腈之硼烷還原作用而得（收量為理論值 15 之 31%)〇 LC/MS[方法 3]: Rt = 2·52 分鐘；m/z = 204(Μ+Η)+
h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·29 (d，3Η)， 3.00-3.11 (m，2H)，3.13-3.25 (m，1H)，7·55·7·69 (m，4H)， 7.98 (br. s，3H)· 實例169A 2-胺基-l-[2-(三氟曱基）苯基]乙酮鹽酸鹽 -181 - 200817336 ο
νη2
XHCI 溶解於4毫升乙腈之L0克(3·75毫莫耳）的2-溴-Η(2-二氣甲基）苯基]乙酮，在室溫下，加入4丨3毫克(4·34毫莫 耳）的二曱醯基醯胺化鈉，攪拌2·5小時，其後，將懸浮液 加熱至70X：，趁熱過濾，以2毫升熱乙腈洗過，合併濾液 1〇 置於旋轉濃縮器内除去溶劑，根據LC/MS [方法8; Rt = 2.00分鐘；m/z = 260 (M+H)+]，深色的油質殘留物相當於 二曱醯基中間物階段，加1〇毫升的5%乙醇性氯化氫溶 液，在室溫下攪拌二天，於旋轉濃縮器内除去揮發性組 分，在20毫升乙醚將所得的黃色固體攪拌迴流1〇分鐘， 15 將懸浮液冷卻至室溫，吸引濾下白色沈澱，經乙醚洗滌， 並在高真空下乾燥，製得570毫克（理論值之64%)的標題 化合物。 HPLC [方法 2]: Rt = 3·19 分鐘； MS (DCI/NH3): m/z = 204 (M+H)+? 221 (M+NH4)+ 20 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=4.53 (s5 2H)? 7.80-7.90 (m，2H)，7.95 (d，1H)，8·03 (d，1H)，8.49 (br· s， 3H).
實例170A -182- 200817336 [2-氯-3-(三氟甲基）苯基>甲基銨三氟乙酸鹽
將ϊ·75克的Rink-Amid®(0.96毫莫耳）予以活化 (FM0C斷裂），係藉由以10毫升，溶在DMF中之25%之 … 六氫吡啶溶液處理30分鐘，濾掉樹脂，再以丨〇亳升，溶 在DMF中之2 5 /ί>之六鼠π比σ定之溶液處理。吸引淚下聚合 1〇 物，相繼地以DMF、曱醇、及二氯甲烷各洗滌三遍，再 置於丨〇毫升的三曱基正甲酸酯（TMOF)内膨脹，加入4〇〇 耄克^·9毫莫耳）的2-氯-3-(三氟甲基）苯甲醛，攪拌5小 時，濾除聚合物，相繼地以DMF、甲醇、及二氯甲烷各 洗滌三遍，於旋轉濃縮器内乾燥，聚合物再置於10毫升 15 的TMOF内預膨脹，再加入987毫克(3·84毫莫耳）的四丁 % 基鈹氫硼化物並慢慢地加入878微升（15毫莫耳）的乙酸， 在室溫下將懸浮物攪拌過夜，吸引濾下聚合物，相繼地各 以DMF、曱醇、及二氯曱烷洗滌五遍，然後攪拌入2〇毫 升的二氟乙酸/二氯曱烧（1:1)，1小時後，吸引濾、下聚合 20 物，以一氣曱烧洗條，於旋轉濃縮器内除去揮發性組分， 殘留物在高真空下簡短地乾燥，製得17〇毫克(理論值之 27%)的標題化合物，具可接受的純度(>5〇%)，被直接使用 於下一步驟。 LC/MS [方法 3]·· Rt = 2.30 分鐘；m/z = 210 (Μ+Η)+ -183- 200817336
tNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=4·25 (q5 2H)，7.69 (t， 1H)，7.88 (d，1H)，7·85 (d，1H)，8.32 (br· s· 3H)· 實例171A
[2-曱基-3-(三氟曱基）苯基]-甲基銨三氟乙酸鹽
X CF3C〇〇H 10 此標題化合物係由2-曱基-3-(三氟曱基）苯曱醛，利用 相同於實例170A中描述的方法製備（收量：理論值之 49%) 〇 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.36 分鐘；m/z = 190 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=2·44 (s，3H)，4·17 (q， 15 2H)，7.49 (t，1H)，7·68 (d5 1H)，7.72 (d，1H)，8·22 (br.s，3H)·
實例172A (三氟甲基）苯基]-甘胺酸曱基酯鹽酸鹽
-184- 200817336 300毫克（1·37毫莫耳）的DL_[2-(三氟曱基）苯基]_甘胺 酸被置於9毫升的曱醇後，在室溫下，慢慢的加入13〇微 升的硫醯氯，加熱迴流過夜，冷卻至室溫，以旋轉濃縮器 除去揮發性成分，由於藉由LC/MS看出仍含有約44。/〇的 析出物，使之再於上述條件下反應，反應完成後，製得371 毫克（理論值之93%)的標題化合物。 LC/MS [方法 3]: Rt = 2·μ 分鐘；m/z = 233 (M+H)+ i-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二3.72 (s，3H)，5·27 (s， 1Η)，7.66-7.78 (m，2Η)，7.84 (t，1Η)，7.89 (d，1Η)，9·21 (br.
實例173A 沁第三-丁氧基羰基-[3-(三氟曱基）苯基]_甘胺酸 15
20 將226毫克（1.03毫莫耳）的DL-[3-(三氟曱基）苯基]-甘胺酸溶解於10毫升的5%碳酸氳鈉水溶液後，加入4毫 升的二噁烷，，再加入261微升（M3毫莫耳）的第三-丁基 二碳酸醋’在室溫下攪拌過夜，其後，以1N鹽酸小心地 將溶液酸化至pH 2，將產生的洎λ再溶解於乙腈，藉由製 備性HPLC純化（方法2〇)，製得135毫克（理論值之41%) 的標題化合物。 •185· 200817336 LC/MS [方法 8]: Rt = 2·53 分鐘；m/z = 319(M+H)+ iH-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ=1·39 (s，9H)，5·28 (d， 1H)，7.59 (t5 1H)，7·68 (d，1H)，7.72 (d5 1H)，7·79 (s，1H)，
7·80 (d，1H)，12.99 (br. s，1H)· 實例174A {2-(二曱基胺基)-2-氧代小[3-(三氟甲基）苯基]乙基}胺基 曱酸第三-丁基酯
10 將得自實例173A之125毫克(392微莫耳）的化合物， 及95毫克的HOBt(705微莫耳），置於8毫升的dmf後， 在室溫下，加入135毫克(705微莫耳）的edc，20分鐘後， 加入溶解在THF内之2M的二甲基胺溶液(294微升，587 微莫耳），在室溫下攪拌過夜，經添加1毫升的1N鹽酸後， 混合物直接地藉由製備性HPLC分離（方法20)，製得90 毫克（理論值之64%)的標題化合物。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.55 分鐘；m/z = 347 (M+H)+ 复feLl75A 2_二甲基胺基-2-氧代小〇(三氟甲基）苯基]乙烷鹽酸鹽 -186- 200817336 ch3
將得自實例Π4Α的130毫克(375微莫耳）的化合物， 在室溫下攪拌入2毫升，溶解在二噁烷之4M的氯化氫溶 液’級完全轉換後，於旋轉濃縮器内除去揮發性成分，殘 留物在南真空下乾燥，製得105毫克（理論值之99%)的標 題化合物。 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.42 分鐘；m/z = 247 (M+H)+ tNMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ=5·70 (s，1H)，7.72 (t， 1H)，7·80 (d，1H)，7·83 (d，1H)，7·95 (s，1H)，8·75 (br· s， 3H)· 或者，第三-丁氧基羰基保護基之斷裂，可使用，以過 里的二氟乙酸，在二氯甲烷内處理得自實例174A的化合 物而達成，於旋轉濃縮器内除去揮發性組分後，得到三氟 乙酸鹽型式之產物。 t例 17“ 20 W第三-丁氧基羰5基-[2-(三狀甲基）苯基]_甘胺酸
-187- 200817336 將1.0克(4,56毫莫耳）的DL-[2_(三氟曱基）苯基]_甘胺 酸溶解於30毫升的5%之碳酸氫鈉水溶液，加入4毫升的 二噁烷，再加入1.15毫升(5.〇2亳莫耳）的二_第三-丁基二 碳酸酯’在室溫下攪拌過夜，其後，將反應混合物倒至=〇〇 毫升的1N鹽酸内，以二氯甲烷萃取三遍，合併有機層， 以硫酸鈉乾燥，於旋轉濃縮器内除去揮發性成分，殘^物 在咼真空下乾燥’製得1·26克（理論值之狀％)的標題化合 物0 MS [DCI/NH3]: m/z = 337 (M+NH4)+ 10 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二 1·35 (s，9H)，5.49 (d， 1H)，7·55 (t，1H)，7·61 (d，1H)，7·69 (t，1H)，7·72 (d，1Η)， 7.82 (d，1H)，12.99 (br. s，1H)· 如同實例174A及175A中所述之同樣的酿胺化/Boc 斷裂反應序列，下述化合物可由實例173A或實例176A 15 及相關的胺類產生（在此，曱基胺以在乙醇内之洛液被使 用；氨以33%的水溶液被使用）·· 200817336 實例編號 結構 析出物 分析之數據 177 A 〇 F 〇丫 Nj f>Vv^nh2 X CF3COOH 173A LC/MS[方法 17]: Rt=1.12 分鐘； m/z=289(M+H)+ 178 A P 。丫 O F 人ίΤ^Τ^ΝΗ2 X CF3COOH 173 A LC/MS[方法 17]: Rt=1.12 分鐘； m/z=273(M+H)+ 179A Ο5、 f F 丫 CH3 f>Spy^nh2 x CF3C00H 173 A LC/MS[方法 17]: Rt=0.81 分鐘； m/z=233(M+H)+ 180A p 〇γΝ^ F 义^[Γ^Τ^ΝΗ2 x CF3COOH 173 A LC/MS[方法 17]·· Rt=1.19 分鐘； m/z=259(M+H)+ -189· 200817336 實例編號 結構 析出物 分析之數據 181A f °γΚ\7 F 火 X CF3COOH 173 A LC/MS[方法 17]: Rt=1.25 分鐘； m/z=259(M+H)+ 182A n〇 χ cf3c〇〇h WFf F 176 A LC/MS[方法 3]: Rt=2.34 分鐘； m/z=273(M+H)+ 183 A γ-ν x CF3COOH F 176A LC/MS[方法 3]: Rt=2.14 分鐘； m/z=259(M+Hf 184A p 〇γΝΗ2 F 义丫 X CF3COOH 173 A LC/MS[方法 3]: Rt=1.65 分鐘； m/z=219(M+H)+ -190- 200817336 實例編號 結構 析出物 分析之數據 185 A ΟγΝΗ2 x CF3CO〇H F 176A LC/MS[方法 Rt=0.95 分鐘； m/z=219(M+H)+ 186A 〇丫 N」 x CF3C〇〇H F 176 A LC/MS[方法 3]: Rt=2.20 分鐘； m/z=259(M+H)+
實例187A 2-(2,3-二氣苯曱基)-2-曱基丙腈
由1·00克的2,3-二氯苯基乙腈(5.37毫莫耳），根據實 例165Α中描述的方法，可製得1.10克的標題化合物（理 論值之96%)。 GC/MS [方法 21]: Rt = 5·56 分鐘；m/z = 213 (Μ)+ W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·81 (s，6Η)，7·46 (t， -191 - 10 200817336
1H)，7.55 (dd，1H)，7.72 (dd，1H)· 實例188A 2-(2,6-二氯苯曱基)-2-曱基丙腈
根據實例165A中描述的方法，由500毫克的2,6-二 1〇 氯苯基乙腈(2.69毫莫耳），可製得262毫克的標題化合物 (理論值之46%)及135毫克（理論值之25%)的單曱基化衍 生物（見實例189A)。 GC/MS [方法 21]·· Rt = 5.71 分鐘；m/z = 213 (M)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=2·01 (s, 6H)，7·49 (t， 15 1H)9 7.54 (d5 2H).
實例189A 2-(2,3-二氯苯曱基）丙猜
此標題化合物為製備實例188A中之副產物。 GC/MS [方法 21]: Rt = 5.28 分鐘；m/z = 199(M)+ -192- 200817336 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·60 (d，3H)，4.97 (q， 1H)，7.42 (t，1H)，7.56 (d，2H)·
實例190A 2-[2,3-二氯苯基]-2-曱基丙胺鹽酸鹽
10 此標題化合物以類似於實例157A之方法，由實例 187A藉由腈之硼烷還原反應而得。 LC/MS [方法 17]: Rt= 1·71 分鐘；m/z = 218 (M+H)+ 15 tNMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=1·51 (s，6H)，3·40 (s， 2H)，7.38 (t，1H)，7.42 (d，1H)，7.63 (d，1H)，7·80 (br· s， 3H).
實例191A 2-[2,6-二氯苯基]-2-曱基丙胺鹽酸鹽
-193- 20 200817336 此標題化合物以類似於實例157A之方法，由實例 188A進行腈之硼烷還原反應而得。 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分鐘；m/z 二 218 (M+H)+ WNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·72 (s，6H)，3·50 (s， 2Η)，7.29 (t，1Η)，7.47 (d，2Η)，8.00 (br· s，3Η)·
實例192A 2-(2，6-二氯苯基)-丙胺鹽酸鹽
10 此標題化合物以類似於實例157A之方法，由實例 is 189A進行腈之硼烷還原反應而得。 LC/MS[方法 3]·· Rt = 2.39 分鐘；m/z = 204 (M+H)+ W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·40 (d，3H)，3·25 (dd，1H)，3·35 (dd5 1H)，3·93 (m，1H)，7·32 (t，1H)，7·45 (d， 1H)，7·51 (d，1H)，8·07 (br· s，3H). 20
實例193A 3 -{[(本曱基氧）幾基]胺基卜2_[2_(三氣曱基）苯基]丙酸乙醋 -194- 200817336
5 10 15 ‘備LDA /谷液，係在氬氣層内，慢慢的將正-丁 溶液(在己烧内之h6M溶液，2.6毫升，4·13毫莫耳)滴二在 ^5C下之溶解於3毫升無水THF的591微升的二異丙基 胺(4.21耄莫耳）溶液内，並在〇它下攪拌1〇分鐘，將此 LDA^容液冷卻至_7〇它，再慢慢地加入在3毫升thf内之 5〇〇笔克的2-(三氟曱基）笨基乙酸乙酯（215毫莫耳）及尾 曱氧基曱基苯甲基脈基曱酸酯（35〇毫克，179毫莫耳），在 -70°C下15分鐘後，加入117毫升(3·95毫莫耳）的異丙酸 鈥(IV)，於此溫度下再攪拌i小時，再於_6〇它下攪拌過 夜，其後在1小時内回溫至〇它，攪拌再丨小時，加入2〇 毫升的1N鹽酸，以二氣甲烧萃取三遍，合併有機層，經 硫酸鎂乾燥後，於旋轉濃縮器内除去揮發性成分，殘留物 在高真空下乾燥，製得450毫克(理論值之49%，純度約 92%)的標題化合物。 MS [DCI/NH3]: m/z = 413 (M+NH4)+ 4-NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ=1·00 (t，3H)，3·35 (m， 1H)，3·69 (m，1H)，3.99-4.11 (m，2H)，4.23 (t，1H)，4.99 (s5 2H)，7·26-7·38 (m，5H)，7·48-7·56 (m，2H)，7.62-7.75 (m， -195- 20 200817336 3H).
f例 194A 3-胺基-2_[2-(三氟曱基）苯基]丙酸乙酯鹽酸
將得自貫例193A之450毫克（1〇5毫莫耳）的化合物 溶解於10毫升的乙醇後，在一氣壓的氫氣壓下，以5〇毫 克把（10%在碳上)作為催化劑，18小時後的反應試驗，顯 不反應已達完全轉換，濾除催化劑，於旋轉濃縮器内除去 15 揮發性成分，殘留物置入於乙醚，再加入0.4毫升溶解在 二噁烧之4M的鹽酸溶液，吸引濾下沈澱，在高真空下乾 燥，製得262毫克（理論值之84%)的標題化合物。 LC/MS[方法 3]·· Rt = 2.52 分鐘；m/z = 262(M+H)+ W-NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ=1·11 (t，3H)，3.06 (m， 2〇 1H)，3·51 (m，1H)，4·〇7·4·18 (m，2H)，4.31 (m，1H)，7·53 (d5 1H)，7.59 (t，1H)，7·22 (d，1H)，7·80 (d，1H)，8.18 (br· s， 3H)·
實例195A -196- 200817336 3-{[(苯曱基氧)幾基]胺基卜2_[3_(三氟曱基）苯基]丙醆乙酉旨
藉由相同於實例193A中描述的方法，由700毫克(3 〇2 毫莫耳）的3-(三氟甲基）苯基乙酸乙酯，可製得334毫克(理 論值之28%)的標題化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2·83 分鐘；m/z = 396 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=1·12 (t，3H)，3.40 (m， 1H)，3·60 (m，1H)，4.00 (t，1H)，4·03, 4·15 (m，2H)，4.99 (s， 2H)，7·22-7·38 (m，5H)，7·46 (t，1H)，7.52-7.70 (m，4H).
jp 例 196A 3-胺基-2-[3-(三氟曱基）苯基]丙酸乙g旨鹽駿鹽
以類似於實例194A的方法，由315毫克的實例i95a 的化合物，可製備得220毫克（純度約可製備87%，理論值 之81%)的標題化合物，未再純化下被用於下—步驟。 -197- 200817336 LC/MS [方法 8]·· Rt = 1·27 分鐘；m/z = 262 (M+H)+ iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1·12 (t，3H)，3.20 (m， 1H)，3.51 (m，1H)，4.12 (q，2H)，4.22 (t，1H)，7·07-7·25 (m， 4H)，8·11 (br· s5 3H)·
實例197A ，3-一氯苯甲基)環丙胺鹽酸鹽
10 使用實例162A中描述的方法，由1·〇〇克的2,3_二氯 苯基乙腈(5.37毫莫耳），可製得723毫克的標題化合物（理 論值之53%)。 15 LC/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分鐘；m/z = 216(Μ+Η)+ W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ=0·71 (m，2Η)，〇·98 (m，2Η)，3·23 (s，2Η)，7·38 (t，1Η)，7·46 (d，1Η)，7·60 (d， 1Η)，8·41 (br· s，3Η)· 2〇 實例198纟 1-(2,6-二氯苯曱基)環丙胺鹽酸鹽
xHCI -198· 200817336 使用實例162A中描述的方法，由13〇克的26二= 苯基乙腈(⑽莫耳)，可製得U4克的標題化合‘ 論值之62%)。 LC/MS[方法 8]: Rt = 0.94 分鐘；m/z = 2l6(]y[+fj)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)· δ-π qc , υ·35 (m，2H)，〇·91 (m? 2H), 3.52 (s92H)5 7.36 (t5lH)5 7.50 (d? 2R)? g 5 br § 3H). ·，
實例199A H2,3-雙（三ll甲基）苯基]乙銨氣
F
XHCI 15 (〇 84在毫氬莫氣解於2.5毫升的甲笨内之細毫克 (0.84笔莫耳）的2,3-雙（三氟甲基）笨 毛凡 20 加入W毫升的甲基演化鎂溶液〇4:腈：熱迴流， _毫莫耳)’在迴流溫度下再擾二二= 室溫’其次’滴人1G毫升飽和的 ”、、^ 後，以乙酸乙料取二次，合 WL水稀釋 -兔，入借a 口併有機層，以IN鹽酸萃取
「Λ Γ 層，卩2N 4氧化鈉水溶賴整至PH 二=燒萃取二遍，合併有機層，經硫酸納乾二 過滤’慮液被加入溶在二D惡烧内之i毫升的州之鹽酸溶 -199- 200817336 液，再於$疋轉濃縮器内除去溶劑，製得172毫克（理論值 之67%)的標題化合物。 MS [DCI/NH3]: m/z = 256 (M+H)+5 273 (M+NH4)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ二2.82 (s，3H)，8·11 (d， 1H)，8.17 (t，1H)，8.31 (d，1H)，13·35 (br· s，2H)·
實例200A l-[2,3-雙（三氟曱基）苯基]乙胺鹽酸鹽
將得自實例199A的170毫克(0.58毫莫耳）的化合物 溶解於4毫升的甲醇後，在室溫下，相繼地加入147毫克 (2.33毫莫耳）的氰基氩棚化鈉及334微升的乙酸，在室溫 下將混合物攪拌過夜，加水稀釋，再以二氯甲烷萃取二 遍’以2N的氫氧化鈉水溶液將酸性水溶液調整至pH 14， 並以一氣甲烧萃取三遍，合併有機層，以硫酸納乾燥，過 濾’對濾液加入1毫升的溶在二噁烷内之4N的鹽酸溶液， 再於旋轉濃縮器内除去溶劑，殘留物在高真空下乾燥後， 製得相關的標題化合物（160毫克，理論值之93%)。 MS [DCI/NH3]: m/z = 258 (M+H)+5 275 (M+NH4)+ ^-NMR (400 MHz? DMSO-d6): 5=1.60(d? 3H)5 4.65 (q? -200- 200817336
1Η)，8·03_8·11 (m，2H)，8·39 (d，1Η)，8·78 (br.s，3H)· 實例201A
[3-(二氟曱基）苯基]-對-曱苯石黃酸基排
10 15 將2.35克（12.6毫莫耳）的對-曱苯磺醯基聯胺溶解於5 毫升的曱醇後，在室下慢慢地加入2·00克的3-(三氟曱基） 苯曱醛，在室溫下攪拌過夜，再於旋轉濃縮器内除去溶 劑，對殘留物加入40毫升環己烷/二氯曱烷(5:1)並予以攪 拌過夜，吸引濾下沈澱的固體，以少量環己烷/二氯甲烷 (5:1)洗滌並於高真空下乾燥，製得1.27克的標題化合物； 由於母液中仍含有許多產物，將其置於旋轉濃縮器内濃縮 至體積成約10毫升，再次吸引濾下沈澱，以少量的環己 烷/乙酸乙酯（5:1)洗滌，再經高真空乾燥，再取得2.02克 的標題化合物（總收量為理論值之84%)。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.62 分鐘；m/z 二 343(Μ+Η)+ iH-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ=3·36 (s，3Η)，7.40 (d， 2H)，7·63 (t，1H)，7.72-7.79 (m5 3H)，7.85-7.90 (m，2H)， 8.00 (s，1H)，11.70 (s，1H)·
實例202A •201 - 20 200817336 淡4-象{2-[3_(二氟曱基）苯基]環丙基丨酞亞醯胺
一 *於·78°C、氬氣層内，將得自實例2〇1A之1〇〇克(2·92 耄莫耳）的化合物溶解於14毫升的THF後，慢慢地加入 4·38毫升的LiHMDS (在THP中之1M溶液，4.38毫莫 1〇 耳15分鐘後，反應混合物之溫度被回升至室溫，於旋 轉濃縮器内除去THF，對殘留的鋰鹽加入67毫克的苯曱 基，乙基銨氯(0.29毫莫耳），13毫克的乙酸铑二聚物（29 微莫耳），2·02克的尽乙烯基酞亞醯胺〇168毫莫耳）及14 笔升的二噁烷，在室溫下攪拌過夜，倒入水中，以二氯甲 15 烷萃取三遍，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，並在旋轉濃縮 器内除去溶劑，殘留物藉由製備性Ηριχ純化(使用方法 20，但以乙腈/〇·3%鹽酸替代乙腈/曱酸），在旋轉濃縮器内 將含有產物之部分除去揮發性成分，在高真空下將殘留物 乾燥，製得346毫克的標題化合物（純度約為73%，相當 2〇 於理論值之26%)。 ^-NMR (400 MHz? DMSO-d6): δ-1.30 (t9 3Η), 1.68 (m? 1H)，2.01 (m，1H)，2.70 (q，1H)，3·ΐ6 (m，1H)，7·27 (s，1H)， 7.32-7.41 (m，3H)，7·69·7·80 (m，4H)· -202- 200817336
實例203A 膺式-2-[3-(三氟曱基）苯基]環丙基胺鹽酸鹽
40C下’將346⑥克（〇.76毫莫耳），得自實例搬a 的化合物，攪拌入3毫升的乙醇及185微升(3 8毫莫耳） 的聯胺水合物’然後於旋轉濃縮器内除去全部的揮發性組 ίο 分，對殘留物加入3_4毫升的DMSO，過濾，濟液經譽備 性HPIX純化（方法20)，含有產物之劃分被加j；； j 並於旋轉濃縮器内除去揮發性組分，殘留物在高真空下乾 煉’製得相關的標題化合物（66毫克，理論值之36%)。 LC/MS [方法 23]: Rt = 〇·65 分鐘；m/z = 202 (M+H)+ 15 tNMR (400MHz，DMSO_d6): δ=1·31-1·37 (m，2H)， 2·49 (m，1H)，2.89 (m，1H)，7.56-7.73 (m，4H)，8.14(br.s, 3H).
實例204A 二氟-[3-(三氟曱基）苯基]-乙猜
203- 20 200817336 將500毫克的[3_(三氟甲其 溶解於12毫升的無水THF後^乙腈7毫莫耳） :)的第在三78了基贿液(溶解在戊燒之^ 耳），在-78°c下將褐多的埒藤合欣，〕.y4先旲 解在12毫升THF内之2 Q4m鮮1小時，再加入溶 酸中止反應，回溫至然後添加。則 f ’合t有㈣’以稀的礙酸氫納溶液，再以飽和的氣化 „滌’經硫酸納乾燥，在旋轉濃縮器内除去溶劑， 歹，留物猎由製備性HPLC純化（方法20)，含產物之割分被 置於旋轉濃縮器内除去乙腈，殘留的水溶液層以二氣甲产 萃取，有機層經硫酸鏃乾燥，在旋轉濃縮器内除去溶劑， 製得85毫克的標題化合物，約81%純度（理論值之12%)。 GC/MS [方法 21]: Rt = 1.49 分鐘；m/z = 221 (M)+ 15 ]H-NMR (400MHz5 DMSO-d6)： 6=7.35-7.43 (m 2fj) 7·63-7·70 (m，2H)· ’
货例205A 2,2-二氟-2-[3·(三氟曱基）苯基]乙胺鹽酸鹽 20
XHCI 將得自實例204Α的化合物，藉由描述於實例157八 -204- 200817336 中的方法進行硼烧還原反應，製得73毫克（理論值之680/〇) 的標題化合物。 LC/MS [方法 23]: Rt 二 〇·69 分鐘；m/z = 226 (M+H)+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二3.37 (t，2H)，7.81 (t， 1H)，7.94-8.03 (m，3H)，8.71 (br· s，3H)·
實例206A 2-(4-氯苯甲醯基烯丙基聯胺羧醯胺
在氬氣層内，將19.00克（111.4毫莫耳）的4-氯苯甲酸 醯肼置入於150毫升的THF内後，在50°C下，滴入溶解 於110毫升THF内之9.44克（111.6毫莫耳）的稀丙基異氮 酸酯溶液。再於50°C下攪拌過夜，真空下蒸發除去溶劑， 於殘留物加入乙醚，分出沈澱的固體，過渡純化，再經乙 醚洗滌，製得26.80克（理論值之95%)的目標化合物。 LC/MS [方法 18]: Rt = 1.51 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)+ 'H-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=3·60-3·70 (m，2H)， -205- 200817336 5.01 (d，1H)，5.15 (d5 1H)，5·80 (m，1H)，6·70 (s，1H)，7·56 (d，2H)，7·90 (d，2H)，7.92 (s，1H)，10.21 (s，1H). 下述的化合物係以類似的方法被製備:_ 實例號碼|結構 |lc/ms或 HPLC，MS Rt丨方法】
207A
LC/MS: Rt= 1·66 分鐘[8] [ESIpos]: m/z = 296 (M+H)+
208A
LC/MS: Rt=2.75 分鐘[17] [ESIpos]: m/z - 284 (M+H)+
LC/MS: Rt=2.07 分鐘[17] [ESIpos]: m/z = 300 (M+H)+ -206- 200817336
實例210A 5-(4_氯苯基）-4-烯丙基-2,4-二氫-3/M，2,4-三唑-3-酮 «-f〇 Νχχ CH2 ψ
Cl 10 15 將26.80克（105.6毫莫耳），得自實例206Α之2-(4-氯 苯曱醯基烯丙基聯胺羧醯胺置於211毫升之3N的氫 氧化納水溶液内後，加熱迴流過夜，冷卻後，以6N鹽酸 將pH調整至10，其間，化合物幾乎已完全地沈澱，吸引 濾下沈澱，以大量水洗滌，攪拌入曱醇，濾下殘留不溶的 沈澱，在真空下濃縮濾液，殘留物在高真空下乾燥，製得 21.5克（理論值之86%)的目標化合物。 LC/MS [方法 18]: Rt = 1.79 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)+ b-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=4·30-4·35 (m，2H)， 4.90 (d，1H)，5·12 (d，1H)，5·85 (m，1H)，7.57 (d，2H)，7.63 (d，2H)，12.06 (s，1H)· 下述的化合物係依照類似的方法被製備： -207- 20 200817336 實例號碼 結構 析出物 LC/MS 或 HPLC，MS Rt【方法] 211Α κ° Cl 207A LC/MS: Rt=2.66 分鐘[19] [ESIpos]: m/z = 278 (M+H)+ 212Α N^f CH3 NVN\^VCH3 丁 ch3 Φ Cl 208A LC/MS: Rt=2.98 分鐘[19] [ESIpos]: m/z = 266 (M+H)+ 213Α /K-f〇 ν/^ν\^λ CHa ch3 Φ Cl 209A LC/MS: Rt=1.91 分鐘[8] [ESIpos]: m/z = 282 (M+H)+
實例214A
[3-(4 -氮苯基)-4-細丙基-5-氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-二哇·1_ 基]-乙酸曱酯 -208- 200817336
將13.87克（100.35毫莫耳）的碳酸鉀加至溶解於350 毫升乙腈的，得自實例210A之21.50克（91.2毫莫耳）的 ίο 5-(4-氣-苯基）-4 -細丙基 _2,4_ 二鼠-3//-1，2,4-二 °坐-3 -嗣及 11.88克（109.5毫莫耳）的氣乙酸曱酯溶液内，攪拌下加熱 迴流5小時，濃縮，殘留物置入於乙酸乙酯，以1N鹽酸， 再以飽和的氯化鈉溶液洗滌，有機層以硫酸鈉乾燥，真空 下將濾液濃縮，再藉由快速層析法於矽膠上純化（溶離液: 15 2:1之環己烷/乙酸乙酯），製得24.00克（理論值之85%)的 目標化合物。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 二 3.70 (s，3H)， 4.36-4.43 (m，2Η)，4.72 (s，2Η)，4·93 (d，1Η)，5·15 (d，1Η)， 5.86 (m，1H)，7.60 (d，2H)，7.66 (d，2H)· 20 下述的化合物係依照類似的方法被製備： -209- 200817336 實例號碼結構 析出物 LC/MS或
HPLC，MS
215A
HX _Rt【方法】 211A LC/MS:
Rt=2.39 分鐘[8] [ESIpos]: m/z = 364 (M+H)+
216A
212A LC/MS:
Rt=3.36 分鐘[19] [ESIpos]: m/z = 338 (M+H)+
217A
213A LC/MS: Rt=2.19 分鐘[8] [ESIpos]: m/z = 354 (M+H)+ -210- 200817336
實例218A
[3-(4 -氣苯基)-4-細丙基-5-乳代-4,5 -二氮-1//_ 1，2,4-二唾-1 _ 基]-乙酸
10 將4.88克（15.9毫莫耳），得自實例214A之[3-(4-氯苯 基）-4-烯丙基-5-氧代-4,5_二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-乙酸 乙酯置入於48毫升的曱醇後，加入5毫升20%的氫氧化 鉀之水溶液，在室溫下攪拌2小時，將其體積濃縮成約一 15 半後，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，加入約2毫升的濃鹽 酸將水溶液層酸化後，以各100毫升的乙酸乙酯萃取二 遍，合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，在 高真空下乾燥後，製得4.20克（理論值之90%)的目標化合 物。 20 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.93 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=4·36-4·43 (m，2H)， 4.59 (s，2H)，4.93 (d，1H)，5.15 (d，1H)，5.87 (m，1H)，7.60 (d，2H)，7.67 (d，2H)，13.17 (s，1H). -211 - 200817336
-212- 200817336
^±sL222A 审妒：笨基氧代_4,5_二氫―⑹以^三唾七基l·乙酸 h3c 〆
Cl 10 15 装虱氛圍下，將得自實例214A之200毫克（0·65毫 二化合物、49微升的甲酸(1.3毫莫耳)、226微升的 ^ ς，(1.63毫莫耳)及38毫克的四(三苯基鱗)師)(32 、，声下換;起溶解在2毫升脫過氣之二姚内，在迴流 攪拌過夜，冷卻至室溫後，加入20毫升的甲醇以 洛解產生之沈澱，濾除鈀催化劑，濾液以旋轉濃縮器除去 揮卷丨生組分，殘留物授拌入5毫升乙腈，吸引過濾，固體 經乙腈洗滌並於高真空下乾燥，製得標題化合物，純度為 約76% (130毫克，理論值之57%)，未再精製下被使用於 下一步驟。 LC/MS [方法 19]: Rt = 2.34 分鐘；m/z = 268 (Μ+Η)+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·70 (s5 3Η)，4.63 (s，
2H)，7.59 (d，2H)，7·80 (d，2H)· 實例223A -213- 20 200817336 {4-[4·(第三·丁氧基)_4.氧代_正_丁基]_3_(4_氣苯基)_5_氧代 _4,5_二氫-1//-1，2,4-三唑_ι_基卜乙酸曱酯
5 1〇 在氬氣氛圍下，將130毫克(0.38毫莫耳），得自實例 222Α的化合物浴解於1毫升的DMF及2毫升的DME 後’在0°C下，加入505微升的LiHMDS溶液(在THF内 之1Μ溶液，505微莫耳）’移開冷卻浴，在室溫下將混合 物攪拌15分鐘，再添加入113毫克（505微莫耳）的4-漠丁 15 酸第三-丁基酯’在7〇°C下將混合物搜拌過夜，冷卻後， 加入0.5毫升的1N鹽酸，反應混合物直接地藉由製備性 HPLC分離（方法20)，製得48毫克（理論值之30%)的標題 化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.67 分鐘；m/z = 410 (M+H)+ 20 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·31 (s，9H)，1·69 (quin，2H)，2·12 (t，2H)，3·70 (s，3H)，3·79 (t· 2H)，4.69 (s，
2H)，7·52 (d，2H)，7·70 (d，2H)· 實例224A -214- 200817336 -(4-氯苯基)-5-氧代 {4-[4-(第三-丁氧基)_4_氧代_正_ 丁基W -4,5-二氫三唑基卜乙酸
10 15 例223A之48毫克（117微莫耳）的化合物溶 解於2毫升的甲醇後，加人1N的氫氧化财溶液_微 升，稱微莫耳），在室溫下1小時後，於旋轉濃縮器内除 去甲醇，殘留物溶解於DMS〇,並藉由製備性HpLC純化， 製得41毫克(理論值之88%)的標題化合物。 LC/MS[方法 8]: Rt = 2·48 分鐘；m/z = 396(M+H)+ h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·33 (s，9H)，1·68 (quin，2H)，2·14 (t，2H), 3·77 (t，2H)，4·54 (s，2H)，7·61 (d， 2H)，7·70 (d5 2H)，13.14 (br· s，1H)·
20 實例225A
[3-(4-氯苯基）-4-(2-酮基乙基）-5-氧代 _4,5·二氳-liM，2,4-三唑小基]-乙酸曱酯 -215- 200817336
5 得自實例222A的1.00克(3.25毫莫耳）之化合物及217 毫克的OsEnCat40(微膠囊化的四氧化锇，0.3毫莫耳/g，65 微莫耳），被置於20毫升的二噁烷及9毫升的水，並在室 ίο 溫下，慢慢的加入2.09克（9.8毫莫耳）的過碘酸鈉，經激 烈攪拌（1-4天）直到以HPLC試驗顯現混合物已完全轉 換，其後，濾除娥催化劑，再以二°惡烧洗務，在旋轉濃縮 器内除去有機溶劑，水性殘留物加水稀釋後，以二氣甲烷 萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在旋轉濃縮器内 15 除去溶劑，此油質殘留物在高真空下乾燥，製得948毫克 (純度約84%，理論值之79%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 1.89 分鐘；m/z = 310 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，CDC13): δ=3·79 (s，3H)，4·61 (s， 2H)，4.67 (s，2H)，7·37·7·59 (m，4H)，9.62 (s，lH)·
實例226A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三敗-2_备基丙基)-4,5-二氮 三唑-1-基]-乙酸甲酯（外消旋物） -216- 200817336
^ 解於中之6.69亳升的G.5M的(三氣甲基)三 土、元3.34笔莫耳）及溶解於THF中之％微升的刚 之四-正-丁基銨氟化物溶液(39微莫耳），在屹下，相繼 10 地加至溶解於17毫升™F中之得自實例225A的948毫 克（2.57亳莫耳）的化合物之溶液内，令溫度回升至室溫 後，再繼續授拌1小時，其後，加入8毫升的1N鹽酸， 在室溫下攪拌1小時，再於旋轉濃縮器内除去THF，水性 的殘留物以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌二遍，再以飽 15 和的氯化鈉溶液洗滌一遍，經硫酸鎂乾燥，以旋轉濃縮器 除去溶劑’殘留物以矽膠層析法純化（溶離液： 100:1 — 100:2的二氯甲烷/曱醇），製得630毫克（理論值之 65%)的標題化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.23 分鐘；m/z = 380 (M+H)+ 20 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·70 (s，3H)，3·84 (dd，1H)，4.00 (dd，1H)，4·25 (m，1H)，4·71 (s, 2H)，6·91 (d， 1H)，7.63 (d，2H)，7.76 (d，2H)· 得自實例226A的外消旋化合物可藉由HPLC在對掌 相[管柱··以聚(A/~異丁細酸基-L-異白胺酸-3-戍基酿胺）為 -217- 200817336 主的篩選劑之對掌的矽膠相，430毫米χ40毫米；溶離液： 步驟梯度為：1:1之異己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯一>1:1之異 己烷/乙酸乙酯；流速：80毫升/分鐘；溫度：24°C;UV偵測: 260 nm]，以這種方式，由615毫克的外消旋化合物可流 5 洗出265毫克的第1種鏡像物1(實例227A)及271毫克的
鏡像物2(實例228A)。 實例227A 10 [3-(4 -氣苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-二氣-2-每基丙基)-4,5-二氮 -1开-1，2,4-三唑-1-基]_乙酸曱酯（鏡濛#7)
15 從實例226A的外消旋物之分離中，先流洗出鏡像物。 Rt二3.21分鐘[管柱：以聚(，異丁烯醯基-L-異白胺酸-3-戊基醯胺之選擇劑為主的對掌的矽膠相，250毫米x4.6毫 米；溶離液：1:1之異己烷/乙酸乙酯；流速：1毫升/分鐘; UV 偵測：260 nm]。
實例228A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-經基丙基)-4,5-二氫 -218- 20 200817336 1#·1，2,4-三唑小基]_乙酸甲酯（鐶濛參2)
5 後流洗出之鏡像 從實例226Α的外消旋物之分離中 物。 10
Rt = 4·48分鐘[管柱：以聚(7V-異丁烯醯基-L-異白胺酸_3_ 戊基醯胺之選擇劑為主的對掌的矽膠相，250毫米χ4·6毫 米；溶離液：1:1之異己烷/乙酸乙酯；流速：1毫升/分鐘; UV 偵測：260 nm)。
15 實例229A
[3-(4-氣苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2_經基丙基)-4,5_二氫 -1//* 1，2,4-^ 唾-1 -基]-乙酸（；^ 灌廣^
-219- 20 200817336 ^將此得自實例227A鏡像物地純酯（265毫克，〇·7〇亳 莫耳）溶解於14毫升的甲醇後，加人2·8毫升❾1Μ之氫 氧化納JW，夜在至溫下攪拌j小時，然後在旋轉濃縮器 中除去甲醇’殘留物加人2GG毫升的水予以稀釋後，以二 5 a甲炫萃取—次，將有機層棄置，添加1N的鹽酸使水溶 液層慢慢地被酸化至pH2,產物以二氯曱烧萃取三遍，合 併有機層，以硫酸鈉乾燥，在旋轉濃縮器中除去溶劑，殘 留物在高真空下乾燥，製得142毫克(理論值之56%)的標 題化合物，由於水溶液中仍含有許多的產物，於旋轉濃縮 10 器中將其濃縮至乾，殘留物被溶解於少量的DMSO，並藉 由製備性HPLC純化（方法20)，可再製得71毫克（理論值 之28%)的純的標題化合物。 [a]D20 = +3·4°(曱醇，c = 0.37 克/100 毫升） LC/MS [方法 17]: Rt = 2·83 分鐘；m/z = 366 (Μ+Η)+ 15 W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·84 (dd, 1Η)，4·00 (dd，1H)，4·25 (m，1H)，4·58 (s，2H)，6·91 (d，1H)，7.63 (d， 2H)，7.78 (d，2H)，13·20 (br· s，1H)·
實例23QA 2〇 [3_(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-經基丙基)-4,5_二氫 -1//-1,2,4-三唑-1·基]-乙酸（藉濛# 2) -220- 200817336
類似於實例229A中之方法，可由271毫克，得自實 例228A之鏡像地純態的酯，製得210毫克（理論值之80%) 的標題化合物。 [a]D20 = +4·6°(曱醇，c = 0.44 克/100 毫升） LC/MS[方法 17]: Rt = 2.83 分鐘；m/z = 366(Μ+Η)+ h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·84 (dd，1Η)，4·00 (dd，1H)，4·25 (m，1H)，4·58 (s，2H)，6.91 (d，1H)，7·63 (d, 2H), 7.78 (d，2H)，13.20 (br. s，1H)· 實例231A {[2_(4_氯苯基)_2,基乙基]胺基}乙酸甲酯
xHCI 20 鹽(5.r〇m毫/甲基異丁基酮之甘胺酸甲基醋鹽酸 在室溫下攪採π:莫耳）之溶液，加入12.6克的碳酸鈉， k仗’其後對此懸浮液滴入溶解於毫升 -221- 200817336 甲基異丁基酮之2-淳_·! N A 莫耳)的溶液，在室溫下授·，笨基)乙酮(8.37克’35·二毫 攪拌1 /1、時後，吸引濾下固體， 的 以55 以二升的二基異丁基_洗滌，卩12毫升6N的歸將 ，夂化，再加入6.4亳升 的固 體:以少量甲基異丁基綱洗務，再：入二 再人吸引過濾衣得3.41克(理論值之34%)的標題化合物。
LC/MS[方法 3]· Rt = 2.2〇 分鐘；m/z = 242(M+H)+ 营例232A ίο [4-(4-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1//-咪唑-1-基]-乙酸甲酯
將得自實例231A的3·41克（12.27毫莫耳）的化合物溶 解於14毫升的甲醇/水(7:3)後，被滴入至溶解於u毫升 的曱醇/水(7:3)之995毫克（12.27毫莫耳）的異氰酸鉀的溶 20 液内，在室溫下攪拌1小時，加7.4毫升的水及39毫升 的曱醇稀釋以利於搜拌，丙加熱迴流1小時，再於室溫下 靜置過夜，冷卻至0°C後，濾下沈澱，以冰-冷水洗滌，在 60°C下的乾燥箱中乾燥過夜，製得2·84克(理論值之76〇/〇) 的標題化合物。 -222- 200817336 LC/MS[方法 4]: Rt = 2·〇3 分鐘；m/z = 267(M+H)+ 5 10 實例233A [4-(4-氣苯基)_2-氧代_2,3_二氫-⑹咪唾小基]_乙酸
CI 15 將得自實例232A之770亳克(21.89毫莫耳）的[4·(4_ 氣苯基)-2-氧代-2,3H米唑小基]-乙酸曱酯置入於 20毫升的曱醇後，加人5.8毫升的m氮氧化鐘之水溶液， 在室溫下麟18小時，在旋轉濃縮ϋ中除去甲醇，殘留 物以1Ν鹽酸酸化，吸引濾下沈殿，經水洗條並在高真空 下乾爍，製得690毫克（理論值之94%)的目標化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 2.19 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)+ h-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ=4·30 (s，2H)，7·08 (s， 1H)，7·41 (d，2H)，7·51 (d，2H)，1〇·08 (s，1H)，13 〇1 (s，1Η)·
實例234A 2-[4-(4-氣苯基）-2-氧代-2,3·二氫_ii^·口米tr坐小基]卜甲 基·1-[3·(三氣曱基)-苯基]乙基}乙酿胺 -223 - 20 200817336
將得自實例233A之318毫克（1. 的爾後，加人221毫克（1 64毫莫耳）的置入毫升
毫克(1·64毫莫耳>的EDC鹽酸鹽，經丨 出及3U 加入得自實例1A之332毫克（1.64毫莫耳）的1、攪拌後， 三氟曱基）苯基]乙基胺，在室溫下將混合物浐J、基:Κ[(3、 後，加入100毫升的水，吸引濾下所得的沈澱，=夜，其 後，在咼真空下乾燥，進一步的純化採用製傷性Η火洗滌 15 化法[方法10]，製得209毫克（理論值之38%) P^C純 物。 ° 、目榡化合 LC/MS[方法 17]: Rt = 3.57 分鐘；MS[ESlp〇s]· 438(M+H)+ m/z " iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·60 (s，6ί1 2H)，6·96 (s，1H)，7.32-7.69 (m，8H)，8·71 rs 2m， 、s， 1H) . H). 10.71 (s.
實例235A 脲 l-[2-(5-氯-2-噻吩基)-2-酮基乙基]-3-(2-氟笨甲基)_ -224- 20 200817336
將850毫克(4·007毫莫耳）的2_胺基_丨_(各氣_2_噻吩基) 乙酮鹽酸鹽置入於26亳升的二氯甲烷内後，冷卻至〇。〇， 滴入浴解於2¾升的一藏甲烧内之606毫克(4· 007毫莫耳) 的氟苯曱基異氰酸酯，於〇。〇下再攪拌1〇分鐘，再滴 入溶解於4毫升二氯甲燒中之518毫克(4.007毫莫耳）之 二異丙基乙基胺之溶液，經2小時在室溫下的攪拌 後’將反應混合物濃縮，粗製品（1300毫克，理論值之99%) 未進一步精製下被反應。 LC/JvlS [方法 8]: Rt = 2.11 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 327 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0_d6): δ=1.60 (s，6H)，4·26 (s， 2H)，6.96 (s，1H)，7·32_7·69 (m，8H)，8.71 (s，2H)，10.71 (s， !H).
4^L236A 5-(5-氯-2-σ塞吩基)-1-(2-氣苯甲基)-l，3·二氮-2//-味11 生-2-酉同 -225 - 200817336
將1300毫克（約4.0毫莫耳）的l-[2-(5-氯-2-噻吩基)_2一 酮基乙基]-3-(2-氟苯甲基)_脲（實例235A)，懸浮於15亳升 的濃鹽酸内，加入15毫升的甲醇稀釋，於室溫下攪拌〜2 ίο 小時，過濾，真空下濃縮濾液，殘留物藉由製備性HPLC 純化[方法10]，製得220毫克（理論值之18%)的目標化合 物0 LC/MS [方法 7]: Rt = 2·10 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 309 (M+H)+ 15 W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=4·90 (s，2H)，
6.78-7.38 (m，7H)，10.61 (s，1H)· 實例237A
[4-(5 _氣-2-σ塞吩基)-3-(2-氟苯曱基)-2-氧代-2，3·二氫-1//-口米 20 唑-1-基]-乙酸乙酯
-226- 200817336 將得自實例236A之650毫克(2.15毫莫耳）的5-(5-氯 -2-噻吩基)-1-(2-氟苯甲基)-1，3-二氫_2//_咪唑-2-酮，516毫 克(4.21毫莫耳）的氯乙酸乙酯及582毫克(4.21亳莫弄）的 碳酸鉀，一起在80°C下，於12毫升的乙腈内擾拌7小時， 加乙酸乙酯稀釋後，以飽和的氯化鈉溶液洗滌3遍，有機 層以硫酸鈉乾燥，經乾燥劑過濾後，在真空下將濾液濃 縮，以快速層析法於矽膠上純化（溶離液：先使用5:1，再 使用1·1之$衣己烧/乙酸乙S旨）後’製得610毫克（理論值之 74%)的目標化合物。 10 LC/MS[方法 17]: Rt = 3·74 分鐘；MS [ESIpos]: m/z =395 (M+H)+ bNMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1·22 (t，3H)，4·18 (q，2H)， 4.51 (s，2H)，4.97 (s，2H)，6.86-6.94 (m, 2H)，6·98 (s，1H)，7·05 (d， 1H), 7.10-7.22 (m，2H)，7·27-7·36 (m，1H). 15
f例 238A
[4-(5-氯-2·嗟吩基)-3-(2_氟苯曱基)_2_氧代-2,3-二氫-1//咪 唑-1-基]-乙酸
-227- 20 200817336 採用類似於實例129A的方法，由165毫克(0.418毫 莫耳）之實例237A的化合物，可製得150毫克（理論值之 99%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.01 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 367 (M+H)+ !H-NMR (400MHz5 DMSO-d6): δ-4.40 (s, 2H)? 4.97 (s? 2H)，6.82-6.95 (m，2H)，6.98 (s，1H)，7.04-7.22 (m，3H)， 7.25-7.36 (m，1H).
ίο 實例239A
[4-(4-氣苯基）-3-(¾丙基曱基）-2 -乳代-2,3-二鼠-1//-17米嗤 -1-基]-乙酸曱酯
將得自實例232A之300毫克（1.13毫莫耳）的化合物 2〇 與1.10克(3.38毫莫耳）的碳酸铯，置於12毫升的丙酮後， 加入456毫克(3.38毫莫耳）的溴-曱基環丙烷，在50°C下 攪拌2小時，加入各10毫升的乙酸乙酯及水稀釋，再以 1N鹽酸酸化，分層後，水溶液層再以10毫升的乙酸乙酯 萃取一次，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過灑，在真空下 -228- 2_17336 成縮’進一步的純化係採用製備性HPLC純化[方法i〇]進 订’製得60毫克（理論值之17%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.28 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 321 ^•NMR (400MHz，DMS0-d6)·· δ=0·05 (m，2H)，0.39 (m，2H)，〇·76 (m，1H)，3.60 (d，2H)，3.70 (s，3H)，4.46 (s， 2H)，6.73 (s，1H)，7.40-7.55 (m，4H).
^feL240A
[4_(4、氣苯基）-3-(環丙基曱基）-2-氧代-2,3-二氫咪唑 基]•乙酸
15 使用類似於實例129A的方法，由得自實例239A之 耄克(0·271毫莫耳）的[4-(4-氯苯基)-3-(環丙基-曱基)-2-氧代_2,3_二氫-1//-咪唑-1—基]_乙酸曱酯，可製得84毫克 (理論值之100%)的目標化合物。
Lc/MS [方法 17]: Rt = 2.86 分鐘；MS [ESIpos]: m/z 二 307 (M+H)+ H-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=0·05 (m，2H)，0·28 -229- 200817336 (m，2H)，0.65 (m，1Η)，3·60 (d，2H)，4.33 (s，2H)，6·73 (s， 1H)，7.40-7.55 (m，4H)，13·03 (br. s，1H).
實例241A 5 2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-二 17坐-1 _ 基]-，{1-曱基-l-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺
將得自實例371之2.00克(4.12毫莫耳）的2-[3-(4-氯 苯基）-4-烯丙基-5·氧代-4,5-二氫-17/-1,2,4-三唑-1-15 基]{1 -•曱基-1-[3-(二氣曱基）苯基]乙基}-乙酿胺’溶解 於20毫升，脫過氣之二噁烷後，在氬氣層内，加入97毫 克的四（三苯基膦)_鈀(0) (0.084毫莫耳），1·46毫升（10.44 毫莫耳）的三乙基胺及0.32毫升（8.35毫莫耳）的曱酸，在 85C下攪拌2小時，懸浮液冷卻至室溫後，吸引濾下沈澱， 20 以異丙醇洗滌，母液在真空下被濃縮後，再加入異丙醇， 其間，有更多的晶體沈降，同樣地經吸引濾下並以異丙醇 洗滌，共得到1.56克（理論值之85%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.47 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 439 (M+H)+ -230· 200817336 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6)： δ-1.60 (s? 6H)? 4.61 (s? 2H)，7.50-7.70 (m，6H)，7.78 (d，2H)，8.55 (s，1H)，12.27 (s， 1H). 下述化合物係以類似的方法被製備: 實例號碼 結構 LC/MS 或 HPLC，MS Rt [方法】 242A \N ΝγΝΗ Φ Cl LC/MS: Rt=2.09 分鐘[7] [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+ 243A LC/MS: M Νγ^ΝΗ Φ Cl Rt=2.06 分鐘[7] [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+ -231- 200817336
實例246A 2 - [(3-氯-4-曱基-2-σ塞吩基）魏基]-TV-異丁基聯胺叛酿胺
-232- 200817336 將1·〇〇克（5·25毫莫耳）的3-氯-4-曱基噻吩-2-基羧酸 醯肼，在室溫下置於10毫升的THF内，攪拌下，迅速地 滴入溶解於2毫升的THF之520毫克（5.25毫莫耳）之異丁 基異氰酸酯，再於室溫下被攪拌過夜，其後，加入10毫 5 升的乙醚，在水/冰浴上冷卻至約0°C，濾下產生之沈澱， 以乙醚洗滌後，在真空下乾燥，製得1.29克（理論值之85%) 的目標化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt 二 1.63 分鐘 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 二 0.84 (d，6H)， 10 1·59-1·73 (m，1H)，2·18 (s5 3H)，2·86 (t，2H)，6·37 (t，1H)， 7.60 (s，1H), 7.92 (s，1H)，9.70 (s,lH).
實例247A 5-(3-氯-4-曱基-2_σ塞吩基）-4-異丁基-2，4-二氮- 3//-1，2,4-三
15 吐-3-顚J
將得自實例246A之懸浮於12毫升的3N之氬氧化物 水溶液之1.28克(4.42毫莫耳）的2-[(3-氯-4-曱基-2-噻吩基) 羰基]異丁基-聯胺羧醯胺懸浮液，先予以加熱迴流過 -233 - 200817336 夜，冷卻後，過濾，濾液中含有不純的產物，而濾下的固 體主要地為析出物，將固體再置入於約15毫升的3N的乙 醇性氳氧化納水溶液，再次加熱迴流過夜，以1N鹽酸中 和後，濃縮，殘留物及由水性反應取得之濃縮的濾液，藉 5 由製備性HPLC純化[方法12]，將產物劃分濃縮及乾燥 後，製得562毫克（理論值之47%)的目標化合物。
LC/MS [方法 8]·· Rt = 2.13 分鐘 實例248A 1〇 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-17塞吩基）·4-異丁基-5 -氧代-4,5 -二氮 -li/_l，2,4-三唑-1-基]-乙酸乙酯
將570毫克(4·12毫莫耳）的碳酸鉀加至懸浮於10毫升 20 的乙腈中之得自實例247Α之560毫克(2.06毫莫耳）的 5-(3-氣-4-曱基塞吩基）-4-異丁基-2,4-二氮-3i/-l，2,4-三 嗤-3-酮，及253毫克（2.06毫莫耳）的氯乙酸乙酯的懸浮液 内，加熱迴流4小時，其後，將其濃縮，殘留物置入於水 中，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，濃縮，粗製殘留 -234- 200817336 物藉由製備性HPLC純化[方法12]，製得705毫克（理論 值之96%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]·· Rt 二 2·49 分鐘。 5 實例249Α 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-17塞吩基）-4-異丁基-5-氧代-4,5-二氮 -1//-1，2,4_ 三唑-1-基]-乙酸
將700毫克（1.96毫莫耳），得自實例248Α的2-[3_(3-15 氯-4-曱基-2塞吩基)-4-異丁基-5 -氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4_ 三唑-1-基]-乙酸曱酯，置於10毫升的曱醇後，加入1毫 升的的20%之氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜，再以 1N鹽酸調整pH至6,直接地藉由製備性HPLC純化[方法 12]，製得555毫克（理論值之86%)的目標化合物。 20 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.17 分鐘 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6): 5=0.72 (d， 6H)， 1.71-1.86 (m，1H)，2.23 (s，3H)，3.45 (d5 2H)，4.56 (s，2H)， 7·72 (s，1H)，13·15 (br· s，1H)· -235 - 200817336 i^Us〇4 2-[3-(4_ 氣 " 基]-A43、三氟ϋ:氧代_4,5-二氳H，2,4-三唾 鼠甲基）苯基-曱基]_乙醯胺
毫二iH，·294 $莫耳)之苯甲_ ’加至溶解於 —氣乙酉夂，得自實例153之78〇 10 15 胺，授ί下三：t1·基]？_(三氟_苯基-甲基]-乙醯 .、坦机72小蚪，其後，冷卻後將反應混合物加 含，以乙酸乙酯萃取，有機層被濃縮，殘留物置入於 曱醇，以製備性HPLC純化[方法12]，製得36〇毫克（理 論值之60%)的目標化合物。 LC/MS [方法 5]: Rt = 2.22 分鐘； 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： 5=4.40 (d9 2H), 4.45 (s9
2H)，7·54-7·65 (m，6H)，7·79，7.81 (BB，part of an AA’BB， system, 2H)，8.70 (t，1H)，12.35 (s，1H)· 實例251A 3-(硝基曱基)-3-[3-(二氟甲基）苯基]氧雜丁烧 -236- 20 200817336
5 對溶解於4毫升無水THF之103毫克的1-溴-3-(三氣 甲基）苯(0.46毫莫耳）之溶液，在_78它下，慢慢地加入正_ 丁基鋰之溶液（溶解於己烷之1·6Μ溶液，312微升，〇·5〇毫 莫耳）’在_78 C下經15分鐘的授拌後，加入溶解於2毫升 的THF之50毫克(〇·43毫莫耳）的3-硝基亞曱基氧雜丁烷 ίο [Herstellung: G. Wuitschik et al.9 Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46)，7736-7739 (2006)]溶液，在_78°C下攪拌過夜，再添加 5毫升飽和的氯化銨溶液以中止反應，回溫至室溫後，加 水稀釋，以二氣甲烷萃取三遍，合併有機層，經硫酸鈉乾 燥，在旋轉濃縮器中除去揮發性成分，此油質殘留物在高 15 真空下簡短地乾燥，製得53毫克（理論值之33%)的標題化 合物，約為70%純度。 GC/MS [方法 21]: Rt = 5.44 分鐘；m/z = 201 [M-CH2N02]+ h-NMR (400MHz，CDC13)·· δ=4·95 (山 2H)，5·07 (s， 2Η)，5·09 (d，2Η)，7·31 (d，1Η)，7·36 (s，1Η)，7·53 (t，1Η)， 2〇 7·60 (d，1H)·
實例252A l-{3-[3-(二氟曱基）苯基]氧雜丁烷_3_基卜甲胺鹽酸鹽 -237. 200817336
xHCI 解於升毫的克，得自實例251A(〇.134毫莫耳)之化合物溶 解於2毛升的乙醇後，在丨氣壓的氫氣下； (〇·11笔莫耳）的氩氧化鈀(20%，附於碳上)存在下，、=変 化反應’ S後濾除催化劑，對濾液加水，卩1Ν鹽酸3 10 15 20 i=L’ Γ二氯曱炫洗蘇二遍’以2Ν氣氧化納水溶液i Λ 以二氯甲烧萃取三遍，合併後面的有機層， 以2鈉乾燥，喊，在歧中力。人20G微升在二。惡燒内 化氫溶液，在旋轉濃縮器中濃縮，殘留物在高 :、隹一：:衣仵20宅克的標題化合物，以粗製品型式 被進一步使用（純度約為60%)。 LC/MS[方法 22]: Rt = 〇.47 分鐘；_ = 23ΐ [μ+η]+ 實際的實例: 實例1 2_[3_(4_氯苯基Μ•環力基_5_氧代三嗤 -1-基]善[3-(三氟曱基）笨基曱基]、乙醯胺 -238 - 200817336
10 15 20 將得自實例88A之50·0毫克（〇·17〇毫莫耳）的 氣苯基）-4-環丙基-5_氧代_4,5_二氫_1/M，2,4_三唑小基)一一 乙酸及32.8毫克(0·187毫莫耳）的3_三氟曱基苯甲基胺， 置入於2毫升的二曱基曱醯胺後，加入27·6毫克(〇·2〇4 宅莫耳）的HOBt，經1〇分鐘的攪拌後，加入42·4毫克(〇 221 毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫下將混合物攪拌過夜，其 後，將反應混合物置入於二氯甲烧與水間分配，分出有機 層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析法於矽膠 上純化（>谷離液：先使用2〇〇:1，再使用ι〇〇··ι之二氯甲炫/ 曱醇），製得76毫克(理論值之99%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+ HPLC [方法 1]·· Rt = 4 74 分鐘 iH-NMR (4〇〇MHz5 DMSO_d6): δ=0·59 (m，2H)，〇·90 (m，2H)，3·18 (tt5 1H)，4.40 (d，2H)，4.44 (s，2H), 7·53-7·66 (m5 6H)，7.80 (d，2H)，8·67 (t，1H)· 下述化合物係根據類似的方法被製備： -239- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
MS [ESIpos]: m/z = 447 (M+H)+; Rt 二 4.73 分鐘[2] δ = 0·56 (m，2H)，0.89 (m， 2H)，1.51 (d，3H)，3.16 (tt， 1H)，4.42 (s，2H)，5.71 (dq, 1H)，7.46-7.56 (m，4H)， 7.58 (d，2H)，7.78 (d，2H)， 7.83 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8,09 (d, 1H)，8.75 (d，1H)·
MS [ESIpos]: m/z - 595 (M+H)+; Rt = 5.16 分鑊[1] δ = 0,57 (m, 2H)，0.89 (m， 2H)，3.17(tt，lH)，4.46(s， 2H), 6.38 (d, 1H), 7.56-7.69 (m, 8H), 7.73 (br. s, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.28 (d, 1H).
F,C
MS [ESIpos]: m/z = 491 (M+H)+; Rt = 4.86 分鐘[1] δ = 0.32-0.60 (m, 6H), 0.89 (m, 2H), 1.17 (m, lH),3.17(tt, 1H), 4.30 (m, lH)，4.45(s,2H)，7.54-7.73 (m，6H)，7.79 (d，2H), 8.84 (d, 1H). -240- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 F3C"^h NN Ki NVN^7 Φ Br MS [ESIpos]: m/z = 495/497 (M+H)+; Rt = 4.69 分鐘 [1] δ = 0.60 (m，2H)，0.90 (m， 2H)，3.17 (tt，1H), 4.41 (d， 2Η)，4.45(5,2ίί)，7.53-7.64 (m, 4H)，7.73 (br. s， 4H)，8.66(t，lH). 6 C^-M χ< nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+; Rt 二 4.60 分鐘 [2] δ = 0.60 (m, 2H), 0.91 (m, 2H),3.18(tt, 1H), 4.45 (s, 2H)? 4.78 (d, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8·63 (t，1H). 7 M ΝγΝ^Χ7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 419 (M+H)+; Rt = 4.52 分鐘 [2] δ = 0.62 (m，2H)，0.92 (m, 2H), 3.21 (tt, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.62 (d? 2H), 7.67 (d, 1H)，7.80 (d，1H)，7,86 (d， 2H)，7.95(t，lH)，8.13(m， 1H), 10.14 (s, 1H). -241 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8 (Ki 丫^7 Φ Cl MS (CIpos): m/z = 476 (m+nh4)+， 459 (M+H)+; Rt = 4.79 分鐘 [2] δ-0.58 (m, 2H),0.90 (m, 2H)，3.17 (tt，1H)，4.22 (d， 2H)，4·40 (s，2H)，7.22 (m， 1H), 7.31-7.48 (m, 8H), 7·60 (d，2H)，7.81 (d，2H)， 8.49 (t，1H). 9 h3c y="° M nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 447 (M+H)+; Rt = 4.52 分鐘 [1] δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 3.16(tt, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.71 (dq, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.09 (br. d, 1H), 8.75 (d, 1H). 10 QrQi^ \N nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 459 (M+H)+ δ = 0.60 (m，2H)，0.90 (m， 2H)，3.17 (tt，1H)，4.39 (d， 2H), 4.45 (s, 2H), 7.27 (br. d，1H)，7.33-7.47 (m，4H)， 7.52-7.60 (m, 4H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.61 (t, 1H). -242- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11 〇 NVN^7 Φ Cl Rt = 2.28 分鐘 [5] δ-0.59 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)，2.72(t，2H)，3.18 (tt， lH)，4.33(s，2H)，7.17-7.31 (m，5H)，7.60 (d，2H)， 7.81 (d，2H)，8.14 (t，1H), 12 F3CX % M nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Rt 二 4.85 分鐘 [1] δ = 0·55 (m，2H)，0.88 (m, 2H)，1.57 (s，6H)，3.15 (tt, 1H), 4.43 (s, 2H), 7.53-7.64 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (s, 1H). 13 p-^Q V-iJ Ki nVn^\7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 401 (M+H)+ δ = 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)，3.18 (tt，1H)，4.33 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.03-7.14 (m，3H)，7.36 (dd， 1H)，7.60 (d，2H)，7.82 (d， 2H)，8,61 (t，1H). -243- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC, MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 14 MS [ESIpos]: δ - 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, Q Η m/z = 397 2H)，1.37 (d，3H)，3.17 (tt， η/卜0 Μ ΝγΝ"ν φ Cl (M+H)+ 1H)，4.41 (s，2H)，4.91 (dq， 1H)? 7.20-735 (m, 5H), 7.59 (d，2H)，7.80 (d，2H)， 8.58 (d，1H). 15 MS [CIpos]: δ - 0.60 (m, 2H), 0.91 (m, Μ m/z = 476 2H), 3.18(tt, 1H), 4.35 (d, (m+nh4)+， 2H), 4.44 (s, 2H), 7.33- Μ_η 459 (M+H)+; 7.49 (m, 5H), 7.58-7.68 V=〇 Rt = 4.79 分鐘 (m, 6H), 7.82 (d, 2H), 8.60 Μ ΝγΝ^\7 Φ CI [2] (t，1H). -244- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or 】H-NMR HPLC, MS (400 MHz, DMSO-d6) Rt[方法】 16 Rt = 2.20 分鐘 δ = 0·59 (m，2H)，0.90 (m， N^N Xi [5] 2H),3.18(tt? 1H), 4.31 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.60 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.56 (t, 1H). NVN^7 Λ V Cl 17 /^\ MS [CIpos]: m/z = 478 v^VVo h3c 厂 H3° (m+nh4)+， 461 (M+H)+; Rt = 4.88 分鐘 ΝγΝ^7 Λ [2] V Cl 18 H〇0 r^LJ MS [ESIpos]: m/z = 493 δ = 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)，1.52 (s，6H)，2.59 (t， Γ H > FC (/ (M+H)+; 2H)，3.15 (tt，1H)，3.87 (t， Rt = 4.80 分鐘 2H), 7.43 (t, 1H), 7.49- Λ [1] 7.64 (m，5H)，7.81 (d，2H)， 8.32 (t，1H). V Cl • 245 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 19 ΝγΝ^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z 二 493 (M+H)+; Rt = 4.96 分鐘 [1] δ = 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)，1.53 (d，3H)，1.56 (s， 3H), 1.58 (s，3H)，3.15 (tt， lH),4.81(q，lH)，7.47-7,60 (m，5H)，7.64 (br· d， 1H)，7/78 (d，2H)，8.43 (s， 1H). 20 ΝγΝ^7 Φ CI MS [CIpos]: m/z = 464 (M+NH4)' 447 (M+H)+; Rt = 4.77 分鐘 [2] 5 = 0.58(m，2H)，0.89(m， 2H)，1.55 (d，3H)，3.16 (tt， 1H)，4.73 (dd，1H), 4.79 (dd，lH)，4.82(q，lH)， 7.42-7.48 (m, 2H), 7.50-7.56 (m，2H)，7.60 (d，2H)， 7.80 (d，2H)，7.84 (m，1H)， 7.94 (m，1H)，8.04 (m， 1H), 8.44 (t, 1H). 21 Η3〇Ϊ|° ΝγΝ^7 Φ CI MS [CIpos]: m/z - 482 (m+nh4)+， 465 (M+H)+; Rt = 4.78 分鐘 [2] δ = 0.61 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)，1.53 (d，3H), 3.16 (tt， 1H)，4.34 (dd，1H)，4.44 (dd，lH),4.80(q，1H)， 7.51-7.63 (m，6H)，7.80 (d， 2H), 8.48 (s, 1H). -246- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法] !h-nmr (400 MHz，DMSO-d6) 22 HsC NVN^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Rt = 4.87 分鐘 [1] 23 NN H3C>^〇〇 h3c)4 nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Rt = 4.89 分鐘 [2] δ = 0,56 (m，2H)，0.87 (m， 2H)，1.64 (s，6H)，3.13 (tt， 1H), 4.37 (d, 2H), 7.50-7.67 (m, 6H), 7.82 (d, 2H), 8.31 (s，1H). 24 h3c >° nVn^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)+; Rt = 4.99 分鐘 [2] δ = 0.55 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)，1.49 (d，3H)，1.62 (d， 6H), 3.13 (tt,lH), 5.71 (dq，1H)，7.42-7.61 (m， 6H)，7.80 (m，3H)，7.93 (m, 1H), 8.08 (br. d, 1H), 8.17 (d, 1H). •247· 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC, MS Rt[方法】 !η-νμκ (400 MHz, DMSO-d6) 25 'Μ ΝΥΝ^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z 二 465 (M+H)+; Rt = 4.55 分鐘 [1] δ = 0.56 (m, 2H), 0.88 (m, 2H)，2.62 (t,2H)，3.13 (tt， lH)，3.95(t，2H)，4.35(d， 2H), 7.43-7.61 (m，6H)， 7.77 (d, 2H), 8.57 (t, 1H). 26 Μ NVN^7 Φ Cl MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+; Rt= 4.63 分鐘 [1] δ = 0.54 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.45 (d, 3H),2.60 (t, 2H),3.12(tt, 1H),3.92 (m, 2H),5.69 (dq, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.80 (d，1H)，7.93 (m，1H)， 8.07 (m, 1H), 8.56 (d, 1H). 實例27 20 2-[3-(4-氯苯基）_4_環丙基 _5_ 氧代-4,5_二氫-1//-1,2,4-三口坐 小基]-尽{1-[3-(三氟甲基）苯基）乙基]乙醢胺 -248- 200817336
5 斤將得自實例88A之40.0毫克（0.136毫莫耳）的[3-(心 亂苯基）_4_環丙基氧代-4,5_二氫三唑-1-基]_ 乙酸，28·3毫克(0·15〇毫莫耳)的H(3-三氟甲基)苯基]_ 乙基胺及2/·1毫克(〇.163毫莫耳）的H〇Bt，置於ι毫升的 —甲基曱fe胺，加入33·9毫克(〇177毫莫耳）的EDC鹽酸 鹽，在室溫下攪拌過夜，再加入15毫升的水，其後，濾 下產生的沈澱，以製備性HPLC純化[方法9]，製得20毫 克（理論值之32%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.34 分鐘 iH-NMR(400MHz，DMSO-d6): δ=0·50-0·64 (m，2H)， 〇·82-0·96 (m，2H)，1·39 (d，3H)，3·17 (dddd，1H)，4·42 (s， 2H)，5·00 (dq，1H)，7.52-7.69 (m，4H)，7.57, 7·60 (AA，part of an AA，BB，system，2H)，7.78, 7.80 (BB，part of an ΑΑΈΒ， system, 2H)，8.71 (d，1H)· 下述化合物可依照類似的方法被製得： -249· 200817336
實例號碼 結構 LC/MS 'H-NMR
Rt[方法] (400 MHz，DMSO-d6)
Rt = 2.48 分鐘 δ = 0.49 — 0.62 (m，2H)， [5] 0.81-0.96 (m, 2H), 1.36 (d, 3H), 3.16(dddd，1H)， 4.41 (centre of an AB system, 2H), 5.20 (dq, 1H)，7·45 (t，1H)，7.57， 7.59 (AAf part of an ΑΑΉΒ' system, 2H), 7.64-7.73 (m，3H)，7.77, 7.79 (BBf part of an AA,BB, system, 2H), 8.83 (d，1H). 艮=2.68分鐘3=1.60(5,611)，3.68(5， [7] 3H)，4.52 (s，2H)，4.89 (s， 2H), 6.80,6.82 (AAr part of an AA'BBf system, 2H), 6.96, 6.98 (BBf part of an ΑΑΉΒ1 system, 2H), 7.49 - 7.57 (m，6H)，7.63 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.59 (s，1H)· -250- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 30 4 Y° ΜΤ Cl Rt= 2.62 分鐘 [7] 5 = 0.81 (d, 6H), 1.51 (d, 3H), 1.87 (m, 1H), 3.67 (d, 2H), 4.47 (s, 2H)? 5.70 (dq, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45-7.60 (m, 5H), 7.84 (d, 1H), 7.91 - 7.97 (m，lH)，8.09 (d，1H)，8·80 (d，1H). 31 /°^〇 p3c (ρ /N~f HsL n^/N^/^ch3 P Cl Rt = 2.58 分鐘 [7] 5-0.83 (d, 6H), 1.90 (m, 1H)，3.69 (d，2H)，4,36 (d, 2H)，4.49(s，2H)，7.21-7.34 (m, 4H), 7.43 - 7.50 (m，2H)，8.70 (t，1H). 32 Cl / NN M NVN'^v7 Φ Cl Rt = 2.36 分鐘 [5] δ = 0.53 - 0.67 (m, 2H)， 0.83-0.97 (m，2H)，3.18 (dddd，1H)，4.33 (d，2H)， 4.46 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.59, 7.61 (AAfpart of an AA'BB* system, 2H), 7.81，7.83 (BB’ part of an AA’BBf system，2H), 8.62 (t，1H). -251 - k200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 Ή-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 33
Rt = 2.53 分鐘 [5] 5 = 0.56-0.63 (m, 2H), 0.83-0.97 (m, 2H),3.18 (dddd，1H)，4,44 (d，2H)， 4.49 (s，2H)，7.58, 7,60 (AA1 part of an ΑΑΈΒ1 system, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 3H), 7.80, 7.82 (BBf part of an ΑΑΈΒ* system, 2H), 8.71 (t，1H). 34
Cl
Rt= 2,44 分鐘 [5] δ = 0.53 - 0.66 (m, 2H), 0.83 - 0-97 (m，2H), 3.17 (dddd, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.58, 7.60 (AA* part of an ΑΑΈΒ1 system, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.79, 7.81 (BB’ part of an AA?BBf system, 2H), 8.67 (t，1H). -252- %200817336 實例號碼 結構 LC/MS ^-NMR No. Rt[方法] (400 MHz，DMSO-d6) 35 CI 」 Rt = 2.46 分鐘 5 = 0.54-0.67 (m, 2H), r\ [5] 0.84 —0.98 (m，2H)，3.18 (dddd, 1H), 4.36 (d, 2H), c 丨 )=〇 4.49 (s, 2H), 7.35 - 7.43 Η0 nVn^7 Φ Cl (m，2H)，7.49 (d，1H)， 7.59, 7.61 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.82， 7.84 (BB丨 part of an AArBB? system, 2H), 8.65 (t，1H). 36 Rt 二 2.99分鐘 δ-0.66-0.79 (m, 2H), h3c )=° W 〇 [5] 0.92 — 1.09 (m，3H)，1.34-1.45 (m，3H)，1.46-1.57 (m，3H)，1.51 (d，3H)，3,62 (d，2H)，4.47(s，2H)，5.70 Φ (dq, 1H), 7.46-7.67 (m, 8H), 7.84 (d, 1H), 7.92-7.97 (m，1H)，8.07-8.12 (m，1H)，8.78 (d，1H). Cl 37 Rt = 2.91 分鐘 8 = 0.68-0.82 (m, 2H), F3C )=，0 M° O [5] 0.94-1.10 (m, 3H), 1.36-1.62 (m? 6H), 3.63 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 〇 7.60-7.74 (m，6H)，8.70 (t, 1H). V Cl -253 - 200817336
實例號碼 結構 LC/MS 'HNMR
Rt[方法】 （400 MHz，DMSO-d6) 38
Rt = 2.68 分鐘 δ = 0.49 — 0.64 (m，2H)， [4] 0.81—0.96(m，2H)，3.18 (dddd, 1H), 4.57 (centre of an AB system, 2H), 6.17-6.29 (m, 1H), 7.44-7,54 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H)，7.57, 7.59 (AA，part of an ΑΑΈΒ* system, 2H), 7.74 (d，1H)，7.77, 7,80 (BBfpart of an AATBB? system，2H)，9.67 (d，1H). 39
Rt 二 2.83 分鐘 δ = 0.49 — 0.64 (m，2H)， [4] 0.82-0.97 (m, 2H), 3.17 (dddd, 1H)，4.52 (s，2H), 6.11 (d, 1H), 7.23-7.43 (m, 9H), 7.58, 7.60 (AA1 part of an AA'BB* system, 2H), 7.78, 7·81 (BB，part of an ΑΑΈΒ’ system，2H)， 9.09 (d，1H). 40
民=2.55分鐘3二0.52-0.67(111，211)， [4] 0,83 —0.98 (m，2H)，3.18 (dddd, 1H), 4.49 (br. s, 4H), 7.48 (t，1H)，7.56 (d， 1H), 7.60, 7.62 (AAf part of an AA’BB’ system，2H), 7.66 (t, 1H), 7.72 (d? 1H), 7.81,7.83 (BBf part of an AA’BB’ system，2H), 8.66 (t，1H). 254- 200817336 10 15 實例號碼 結構 LC/MS !h-nmr Rt[方法] (400 MHz，DMSO-d6) 41 /^Vci Rt = 2.51 分鐘 δ = 0.50 - 0.65 (m，2H)， K：R Cl 1 V ^ Ki NVN^7 φ [4] 0.82-0.97 (m, 2H), 3.18 (dddd, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58, 7.60 (AAf part of an AAfBBf system，2H)，7.80, 7.82 (BB’ part of an ΑΑΉΒ’ system, 2H), 8.39 (t, 1H). Cl 42 Η V-N h3c >=0 Μ Rt 二 2.42 分鐘 δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), [5] 0.82 —0.97 (m，2H)，1·37 (d，3H)，3.17 (dddd，1H)， 4.42 (centre of an AB system，2H)，4.91 (dq， 1H)，7.26 - 7.40 (m，4H), 7.58, 7.60 (AA’ part of an AA’BB，system，2H)，7.79， 7.81 (BB! part of an ΝγΝ^ iS V CI ΑΑΈΒ，system，2H)，8.63 (t，1H). 此外，下述化合物可依照類似的方法被製得: -255 - 20 200817336
-256- 200817336
-257- 200817336
-258 - 200817336
-259- 200817336
-260- 200817336
-261 - 200817336
-262- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] 64 NN Οι N/<v/Nw/^CH3 P Cl Rt = 2·53 分鐘 [7] 65 4 Y° h3〇 8 Rt = 2.67 分鐘 [7] 66 ίΚ n^n^/^ch3 έ Rt = 2.64 分鐘 [7] -263 - 200817336
-264- 200817336
-265 - 200817336
• 266- 200817336 實例75 2-[3-(4-氣苯基）-4-ί哀丙基-5-氧代-4,5_ 二氮-1//-1，2,4-二唾 -1-基]1-曱基-l-[3-(二亂甲基）苯基]乙基}乙酿胺
CI
將得自實例88A之70.0毫克（0.238毫莫耳）的[3-(4-氯苯基）-4-環丙基-5·氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑_1_基]-15 乙酸，及得自實例1A之53.3毫克（0.262毫莫耳）的1-曱 基-l-[(3-三氟甲基）苯基]乙基胺，置於2毫升的二甲基曱 醯胺後，加入38.6毫克(0.286毫莫耳）的HOBt，攪拌10 分鐘後，加入59.4毫克(0.310毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在 室溫下攪拌過夜，其後，將反應混合物置於二氯甲烷與水 20 間分配，分出有機層，經硫酸鈉乾燥，殘留物以快速層析 法於矽膠上純化（溶離液：先使用200:1，再使用100:1之 二氣曱烷/曱醇），製得97毫克（理論值之85%)的目標化合 物。 HPLC [方法 1]·· Rt = 4.79 分鐘 -267- 200817336 MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 477 (M-H)' h-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=0·48-0·61 (m，2H)， 0.81-0.95 (m，2H)，1.59 (s，6H)，3.15 (dddd，1H)，4.42 (s， 5 2H)，7·48_7·69 (m，4H)，7·57, 7·59 (AA，part of an AA，BB， system，2H)，7.77, 7·79 (BB’ part of an AA’BB’ system，2H)， 8.55 (s，1H)· 實例76 i〇 2-0(4-氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑 -1-基]-ΑΚ1-(3,5-二氣苯基)-1-曱基乙基]乙醯胺 15
將7〇·〇毫克(0.238毫莫耳），得自實例88A之[3_(4_ 氯苯基）-4-環丙基-5-氧代·4,5-二氩-l/^l,2,4-三唑-l-基]-乙酸以及48·6毫克(0·238毫莫耳）的2-(3,5-二氯苯基）丙-2- 20 200817336 胺，置於2毫升的二甲基甲醯胺後，加入3 毫莫耳）的HOBt，經10分鐘的攪拌後，加入59j克(0·286 毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，並在室溫下將混合物==，〇 其後未作其他處理下，直接地藉由製備性HPLC純化[方 5 法10]，製得70毫克（理論值之61%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+ HPLC[方法 1]·· Rt = 4.99 分鐘 h-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=0·57 (m，2H)，0.89 (m，2H)，1·54 (s，6H)，3·16 (tt，1H)，4·42 (s，2H)，7·33 (d， i〇 2H)，7.39 (t，1H)，7·58 (d，2H)，7·80 (d，2H)，8.53 (s，1H)· 實例77 2-[3-(4-氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑 -1-基]-，（1-甲基-1-苯基乙基）乙醯胺
CI 70.0毫克(0.238毫莫耳），得自實例88A之[3_(4_氯苯 -269- 200817336 基）-4-¾丙基-5-氧代-4,5-二氫从4,2,4_三唑-1-基]-乙酸 以，32.2宅克(0.238毫莫耳）的2_苯基丙胺，被置入於 2毫升的二曱基曱醯胺後，加人38 7毫克(〇 286毫莫耳） 的H〇m，經10分鐘的授拌後，力认59 4毫克(〇 31〇毫 耳）的EDC鹽酸鹽’並在室溫下將混合物授拌 、， 再次加入32.2毫克(〇.238毫莫耳）的2•苯 j 毫克莫耳)的職及59.4毫克 的7 则酸鹽至反應混合物内，在室溫下再授 時耳： 10 15 再進行合Μ接地#由製備性Ηριχ純= [方法H)] ’製得44毫克（理論值之45%)的目掉化合物。 MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+ HPLC [方法 1]·· Rt = 4.99 分鐘 h-NMR (400MHz，DMSCM6): δ=〇 55 (m 2h) 〇 89 (m5 2H)，1·56 (s，6H)，3.15 (tt，1H)，4 41 (s，2h)，7，i7· 1H)，7·27 (t，2H)，7.35 (d，2H)，7.59 (d，2H)，7/79 (d，2H) 8.34 (s，1H)· ’ ’ 實例78 丙基-5-氧代 7V-[l-(3-氣苯基)環丁基]-2·[3-(4-氯笨基)_4 -4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]乙醯胺 -270- 20 200817336
10 15 铲趟：=毛，克(〇.262笔莫耳)的1-(3_氯苯基)環丁基胺鹽 酉欠孤置^於2毫升的二曱基曱醯胺後，加入26 5毫克 (^.262笔莫耳）的三乙基胺’經1G分鐘的鮮後，加入则 毫克(0.^38毫莫耳），得自實例88A之[H4•氣苯基)_4_環 丙基-5-氧代-4,5-二氫-1好-1，2,4-三唾小基]_乙酸以及387 毫克(0.286毫莫耳）的H0Bt’經1〇分鐘的婦後，加入 5上4毫克(〇·31〇毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫下授摔過 夜，其後，將反應混合物置入於二氯甲烷與水間分配，分 出有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析^ 於矽膠上純化（溶離液：先使用200:1，再使用100:1 ，丨 _ 氯甲烷/甲醇），製得66毫克(理論值之61%)的目標化合物 MS [ESIpos]: m/z - 457 (M+H)+ HPLC [方法 2]: Rt = 4.82 分鐘 h-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=0·57 (m，2H)，〇 89 (m，2H)，1.83 (m，1H)，2.02 (m，1H)，2.44 (t，4H)，3.16 (tt -271 · 20 200817336 1H)，4.39 (s, 2H)，7.25 (br. d，1H), 7.31-7.41 (m，3H) 7 % (d，2H)，7·79 (山 2H), 8·83 (s，1H). ’ · 氯苯基）環己基]-2-[3-(4-氯苯基)_4_環丙基_5 _4,5_二氫-1β-1,2,4-三唑小基]乙醯胺 年
15 CI ^將7〇·〇毫克(0.238亳莫耳），得自實例88α之 氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫三唑^美 乙酸及5〇.0毫克(〇.238毫莫耳〉的％氯苯基>環己 2。 it 2毫升的二曱基曱醯胺後，加入38·7亳克(0.286 笔莫耳）的HOBt’經10分鐘的攪拌後，加入59 4毫克(〇31〇 毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，並在室溫下將混合物攪拌過夜， 其後，再次加入50.0毫克(0.238毫莫耳）的丨气弘氯·笨基) 環己胺，38.7毫克(0.286毫莫耳）的HOBt及59·4亳克(0·31〇 I莫耳）的EDC鹽酸鹽至反應混合物内，先在室溫下攪拌 -272· 200817336 2小時，再於60°C下攪拌過夜，最後在80°C下再攪拌2小 時，未再進行其他處理下，直接進行製備性HPLC純化[方 法10]，製得6毫克（理論值之5%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.64 分鐘 5 !H-NMR (400MHz5 DMSO-d6): 5=0.56 (m, 2H)5 0.89 (m，2H)，1.49-1.69 (m，8H)，2·25 (m，2H)，3.16 (tt，1H)，4.49 (s，2H)，7.22 (br. d，1H)，7.27-7.38 (m，3H)，7.59 (d，2H)， 7.79 (d，2H)，8.11 (s，1H)· ίο 實例80 2-[3-(4-氯苯基）-4_银丙基-5-氧代-4,5-二氮-1//_1，2,4-三11坐 -1·基]三氟曱基）苯基]乙基}乙醯胺（鐶濛# d)
2000.0毫克(6.809毫莫耳），得自實例88A之[3-(4-氯 苯基）_4_環丙基-5-氧代-4,5-二氬·1/Μ，2,4_三唑-1-基]-乙 酸及1417.0毫克(7.490毫莫耳）的1-[3-(三氟甲基)-苯基] -273 - 200817336 乙胺，被置於10毫升的二曱基甲醯胺後，加入11〇4 〇毫 克（8·171耄莫耳）的HOBt，經10分鐘的攪拌後，加入1697.〇 毫克（8.852毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，並在室溫下將混合物 攪拌過仪，其後，將反應混合物置入於二氯甲烷與水間分 5 配，分出有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速 層析法於矽膠上純化（溶離液：先使用2〇〇:1，再使用1〇〇:1 之二氣曱烧/曱醇），接著藉由製備性HPLC於對掌相進行 鏡像物分離[方法14]，製得1460毫克(理論值之46%)的鏡 像地純態目標化合物（也參考實例81)。 10 MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+ HPLC [方法 2]·· Rt = 4·74 分鐘 'H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·57 (m，2H)，0·89 (m，2H)，1·39 (d，3H)，3.17 (tt，1H)，4.42 (s，2H)，5·00 (dq， 1H)，7·52-7·68 (m，6H)，7·79 (d，2H)，8.69 (d，1H). 15 對掌的HPLC [方法14]: Rt = 2.〇2分鐘 實例81 2-[3-(4·氣苯基）_4_壞丙基-5·乳代-4,5-二氮-1//· 1，2,4-三峻 -1-基]-#-{1-[3·(二氟甲基）苯基乙基]乙酿胺（藉康教J5) -274- 20 200817336
10 15 2000.0毫克(6·809毫莫耳），得自實例88A之[3_(4_氯 苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5_二氫-17/-12,4-三唑_1_基卜乙 酸及1417.0毫克(7.490毫莫耳）的H3-(三氟甲基)Γ苯基] 乙胺，被置於10毫升的二曱基甲醯胺後，加入11〇4 〇毫 克（8·171毫莫耳）的HOBt，經10分鐘的攪拌後，加入 1697 0 宅克（8·852愛莫耳）的EDC鹽酸鹽，並在室溫下將混合物 擾拌過夜’其後’將反應混合物置入於二氯曱烧與水間分 配，分出有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速 層析法於矽膠上純化（溶離液：先使用200:1，再使用ι〇〇:ι 之二氯曱烷/甲醇），接著藉由製備性HPLC於對掌相上進 行鏡像物分離[方法14]，製得1260毫克(理論值之40%) 的鏡像地純態目標化合物（也參考實例80)。 MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+ HPLC [方法 2]·· Rt = 4.74 分鐘 ^-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 5=0.58 (m9 2H)? 0.89 -275- 20 200817336 (m，2H)，1.40 (d，3H)，3.17 (tt，1Η)，4·43 (s，2H)，5·01 (dq， 1H)，7.52-7.68 (m，6H)，7·79 (d，2H)，8.70 (d，1H)· 對掌的HPLC [方法14]: Rt = 2.71分鐘 5 實例82 #-(5-溴-2-氟苯基甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-4-環丙基-5-氧代 -4,5-二鼠-1//-1，2,4-二嗤-1-基]乙驢胺
Br
nVn^\7
Cl 將40.0毫克(0.144毫莫耳），得自實例93A之[3-(4· 氣苯基）_4-壞丙基-5_氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-三唾_1-基]_ 2〇 乙酸，36.0毫克(0.150毫莫耳）的5-溴-2-氟苯曱基胺鹽酸 鹽，22.1毫克(0.163毫莫耳）的HOBt及17.6毫克(0.136 毫莫耳）的况#-二異丙基-乙基胺，置入於1.5毫升的二甲 基甲醯胺後，加入33.9毫克（0.177毫莫耳）的EDC鹽酸 鹽，在室溫下攪拌過夜，再加入15毫升的水稀釋後，以 -276- 200817336 乙酸乙酯萃取，蒸發除去有機層後，粗製品藉由製備性 HPLC純化[方法13]，製得21毫克（理論值之32%)的目標 化合物。 LC/MSF 方法 5]: Rt = 2.38 分鐘 5 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二0.53-0.67 (m，2H)， 0.83-0.98 (m，2H)，3·18 (dddd，1H)，4.34 (d，2H)，4·45 (s， 2H)，7·15-7·23 (m，1H)，7.47-7.53 (m，2H)，7.59, 7.61 (AA， part of an AA’BB’system，2Η)，7·82，7·84 (BB* part of an ΑΑΈΒ’ system, 2H)，8.62 (t，lH)· 10 實例83 2-[3_(4-氯苯基）-4_(2-曱氧基乙基）-5_氧代-4,5-二氳 -1/M，2,4-三唑-1-基]·Λ43-(三氟曱基）苯基曱基]乙醯胺 15
CH, 將50.0毫克(0.160毫莫耳），得自實例90A之2-[3_(4-氯苯基)-心(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑 -277- 20 200817336 -1-基]-乙酸，30.9毫克(0.176毫莫耳）的3-三氟曱基苯曱基 -胺及40·0毫克(0.209毫莫耳）的HOBt，置入於2毫升的 二曱基曱醯胺後，加入26.0毫克(0.192毫莫耳）的EDC鹽 酸鹽，在室溫下攪拌過夜，再攪拌入15毫升的水，濾下 5 產生之沈澱，粗製品經水洗滌後，在真空下乾燥，製得66.9 毫克（理論值之89%)的目標化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt = 2.24 分鐘 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·13 (s，3H)，3.50 (t， 2Η)，3·88 (t，2Η)，4·41 (d，2Η)，4·50 (s，2Η)，7.54-7.65 (m， ίο 6Η)，7·70-7·75 (m，2Η)，8.71 (t，1Η). 下述化合物可依類似方法製備： -278- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 lR-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84 η^1η3 y ° o N^.N^/^CH3 Cl Rt = 2.71 分鐘 P] 5 = 0.80 (d, 6H), L58 (s, 6H), 1.79-1.91 (m, 1H), 3,65 (d，2H)，4.46 (s，2H)， 7.25 (d, 1H), 7.45 (d5 1H), 7.48 — 7.56 (m，2H)，7.60 (s, 1H), 7.66 (d, 1H),8.56 (s，1H). 85 \-N (p /n_( H3L N<v/N^/^CH3 ό Rt = 2.43 分鐘 [5] 5 = 0.83 (d, 6H), 1.83-1.95 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.54-7.64 (m, 5H), 7.79 (dd, 1H), 8.72 (t, 1H). 86 NN Φ Cl Rt = 2.41 分鐘 [5] 5 = 1.13(1, 3H),3.76 (q, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.54 - 7.70 (m, 8H), 8.70 (t, 1H). -279- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6) 87 NN n<^/n、ch3 Φ Cf Rt = 2.31 分鐘 [5] 5 = 3.30 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.54 -7.65 (m，6H)，7.70 - 7.76 (m，2H)，8.68 (t，1H). 88 H/产。 M ^ ,〇h3 Φ Cl Rt = 2.30 分鐘 [7] 5=1.52 (d, 3H),3.11(s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.47 (centre of an AB system, 2H), 5.71 (dq, 1H)，7.47-7.63 (m，6H)， 7.67 —7.72 (m，2H)，7.84 (d，1H)，7.91-7.97 (m， 1H), 8.10 (d, 1H), 8.78 (d, 1H). 89 cR^ Η/'产 M ^ ,CH3 Φ Cl Rt = 2.30 分鐘 [7] δ= 1.52 (d，3H)，3.11 (s， 3H)，3·47 (t，2H)，3.86 (t， 2H), 4.47 (centre of an AB system, 2H), 5.71 (dq, 1H), 7.47-7.63 (m, 6H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.84 (d，1H)，7.91—7.97 (m, 1H)，8.10 (d，lH)，8.78 (d， 1H). -280- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 90 Ρ3〇 V〇 Μ ^ .〇η3 Φ CI Rt =2.23分鐘 [7] 6 = 3.13(s, 3H),3.50 (t, 2H)，3.88 (t，2H)，4.49 (d， 2H)，4,54 (s，2H)，7.48 (t， lH)，7.55-7,77(m，7H)， 8‘71 (t，1H). 91 Ια； 。0>。 Μ nVn^7 Φ CI Rt =2.44分鐘 [5] δ - 0.49 - 0.63 (m, 2H), 0.81 - 0.97 (m，2H)，1.34 (d，3H)，3.16(dddd，lH)， 4.43 (s，2H)，5·20 (dq, 1H)， 7.26 (dt, 1H), 733 (dt, 1H), 7.40 dd, 1H), 7.47 (dd, 1H)，7.58, 7.60 (AA， part of an AAfBBf system, 2H), 7.78,7.80 (BB'part of an ΑΑΉΒ? system, 2H), 8.77 (d, 1H). 92 爲。 Μ NVN^X7 Φ CI Rt =2.57分鐘 [5] δ = 0·49-0.62(ιη，2Η)， 0.81-0.96 (m，2H)，1.35 (d，3H)，3.16 (dddd，1H), 4.43 (s，2H)，5.20 (dq，1H)， 7.36 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H)? 7.58, 7.60 (AAf part of an ΑΑΈΒ' system, 2H), 7.77, 7.80 (BB1 part of an ΑΑΈΒ' system, 2H), 8.85 (d, 1H). -281 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 93 h3c )=0 Μ ΝγΝ-^7 C，X) Rt = 2.23 分鐘 [7] 5 = 0.45-0.59 (m, 2H), 0.59-0.74 (m, 2H), L40 (d，3H)，2.87 (dddd，1H), 4.43 (s,2H)，5.01 (dq，1H)， 7.37 - 7.69 (m，8H)，8.69 (d, 1H). 94 \Ν Xi ΝΥΝ^7 CO Rt = 2.15 分鐘 [7] 5 = 0.51 -0.58 (m, 2H), 0.64 —0.71 (m，2H)/2.89 (dddd, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.46 (s，2H)，7.48 - 7.69 (m, 8H), 8.65 (t, 1H). 95 F3-C^h \Ν Xi 丫^7 Ό Rt = 2.08 分鐘 m 5 = 0.44-0.59 (m, 2H), 0.67-0.81 (m, 2H),2.90-2.98 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.43 (dd，1H)，7.53-7.68 (m，6H)，8.69 (t，1H). -282- 200817336 10 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 96 h3c’ 广 Μ NVN^7 φ Cl Rt = 2.48 分鐘 [5] 5 = 0.51-0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m，2H)，1.36 (d，3H)，3.17 (dddd，1H)， 4.41 (centre of an AB system，2H)，4.90 (dq， 1H), 7.25 - 735 (m5 2H), 7.43 (dt，1H)，7.51 (t，1H)， 7.58, 7.60 (AA’ part of an ΑΑΉΒ，system，2H)，7·79, 7.81 (BBf part of an AA’BB’ system，2H)，8,62 (d，1H). 此外，下述化合物可依類似方法製備: 15 20 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 97 〇 ☆ H1 0 Rt = 2.49 分鐘 [5] -283 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] 98 F3C^^h N>n^N^/^CH3 0 Rt = 2.43 分鐘 [5] 99 ?<χ F3C h3〇 Ν’γΝ 〜/^CH3 ό Rt = 2.48 分鐘 [5] 100 Ki nYn-/CH3 Φ Cl Rt = 2.46 分鐘 [5] -284- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 101 Ρ3〇 \=0 ΝγΝ^/〇Η3 Φ Cl Rt = 2.40 分鐘 [5] 102 ,/凡。 N<Y^N、CH3 φ Cl Rt = 2.22 分鐘 [7] 103 F/凡 φ Cl Rt = 2.29 分鐘 [7] -285- 200817336
-286 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 107 nVn^7 Φ Cl Rt = 2.57 分鐘 [4] 108 nVn^7 V F Rt = 2.22 分鐘 [7] 109 N Ki nVn^7 C，X) Rt= 1·94 分鐘 [7] -287- 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] 110 NN Ki ΝγΝ^7 CO Rt = 2.02 分鐘 m 111 h3c-\) h3c )=^° M nVn^n7 C，X) Rt = 2.10 分鐘 m 112 F^_h Ki ΝγΝ^\7 F Rt=1.93 分鐘 [7] -288 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法I 113 H3〇^Q Η V—Ν nVn^7 V F Rt = 2.01 分鐘 [7] 114 h3c Μ NVN^7 V F Rt = 2.09 分鐘 [7] 115 F3C^^h λΝ Χλ ΝγΝ"\7 V F Rt= 2.13 分鐘 [7] -289- 200817336
•290- 200817336
-291. 200817336
-292 - 200817336
實例126 2_[4_環丙基-3-(2-氟苯基）-5-氧代_4,5-二氬-1//-1，2,4_三哇 -1-基]-#-(2-苯基乙基)-乙醯胺
將40.0毫克(0.144毫莫耳），得自實例92A之[4-環丙 基-3-(2 -鼠本基）_2,4_.一 氮-3//-1，2,4-三17坐-3-基]-乙酸，19.2 -293 - 200817336 毫克(0.159毫莫耳）的2-苯基乙基胺及23.4毫克(0.173毫 莫耳）的HOBt，置於2毫升的二甲基曱醯胺後，加入36.0 毫克(0.188毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫下攪拌過夜， 加10毫升的水稀釋，以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮， 5 粗製品藉由製備性HPLC純化[方法9]，製得32.0毫克（理 論值之58%)的目標化合物。 LC/MS [方法 4]: Rt = 2.13 分鐘 !H-NMR (400MHz9 DMSO-d6): 6=0.45-0.58 (m, 2H)9 0.68-0.82 (m，2H)，2.72 (t5 2H)，2.90-2.98 (m，1H)，3.29 (t， ίο 2H)，4.34 (s，2H)，7.17-7.24 (m，3H)，7·24_7·31 (m，2H)， 7.35-7.47 (m，2H)，7.57-7.69 (m，2H)，8.17 (t，1H)· 下述化合物可依類似方法製備： -294- 200817336
-295 - 200817336
-296- 200817336
-297- 200817336
實例136 2-[4-環丙基-3_(2-曱氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氳-17/_1，2,4-三唑-1-基]-AH3-(三氟甲基）苯基曱基]乙醯胺
15 76毫克(0.26毫莫耳），得自實例95A之[4-環丙基》3-(2_ -298- 20 200817336 曱氧基苯基氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑· 1_基]_乙酸及 45毫克(0.28亳莫耳）的羰基二咪唑被攪拌入i毫升的 二氯乙烷内，直到不再冒泡，加入51毫克(〇·29毫莫耳）， 溶解在〇·55毫升的1，2_二氯乙烷中之3-三氟甲基苯甲基 胺，在70°C下攪拌過夜，其後，在真空下除去溶劑，粗製 品藉由製備性HPLC純化[方法11]，製得46毫克（理論值 之39%)的目標化合物。 —方法b): 將150毫克(〇·52毫莫耳），得自實例95A之[4-環丙基 -3-(2-曱氧基苯基）_5_氧代_4,5_二氫-1//-1，2,4_三唾小基]_ 乙酸’ 100耄克（〇·57毫莫耳）的3-三氟甲基苯甲基胺及84 宅克(0.62毫莫耳）的HOBt ’置於3.2毫升的二曱基曱酿胺 後，加入129毫克(0.67毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫下 攪拌過夜，再直接地藉由製備性HPLC純化[方法丨η，可 製得222毫克（理論值之96%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2 05 分鐘 W-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=0·41-0·55(ιη，2H)， 〇·58-0·72 (m，2Η)，2·86 (dddd，1Η)，3·86 (s，3Η)，4.42 (d， 2Η)，4·43 (s，2Η)，7·06 (t，1Η)，7·19 (d，1Η)，7.33 (dd，1Η)， 7.52-7.65 (m，5H)，8·65 (t，1H)· 實例137 2-[3-(3_氣本基）_4_壤丙基-5-氧代-4,5-二氮_1//_1，2,4-三唾 -299- 气 200817336 -1-基]-#-[3-(三氟曱基）苯基甲基]乙醯胺
30.0毫克(0.102毫莫耳），得自實例104A之[3-(3-氯 本基）-4 -壞丙基-5-氧代-4,5 -二鼠-1//-1，2,4 -二σ坐-1 _基]-乙 酸，19.7毫克(0.112毫莫耳）的3-三氟曱基苯曱基胺及16.6 毫克(0.123毫莫耳）的HOBt，被置於0.75毫升的二甲基曱 15 醯胺後，加入25.5毫克(0.133毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在 室溫下攪拌過夜，再直接地將反應溶液藉由製備性HPLC 純化[方法9]，製得20毫克（理論值之43%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.27 分鐘 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·53-0·68 (m，2H)， 20 0·83·0·98 (m，2Η)，3·22 (dddd，1Η)，4.41 (d，2Η)，4·46 (s， 2H)，7.53-7.64 (m，6H)，7.74-7.83 (m，2H)，8·66 (t，1H)· 下述化合物可依類似方法製備： -300· 200817336
-301 - 200817336 實例141 2-[3_(4_氯苯基）-4-(3-氣苯基曱基）-5-氧代-4,5_二氮 -1开_1，2,4-三唑-1-基]-，[3-(三氟曱基）苯基曱基]乙醯胺
200毫克(0.66毫莫耳），得自實例41A之5-(4-氯苯 基）-4-(3-氟苯基甲基）-2,4-二氫-3//-l，2,4-三唑-3-酮，193 15 毫克(0.69毫莫耳）的2-氯-TV-[3-(三氟甲基）苯基甲基]·乙醯 胺[根據EP 0 163 607，實例28製備]以及182毫克（1.32 毫莫耳）的碳酸鉀，被懸浮於2.5毫升的乙腈後，加熱迴 流過夜，冷卻後，加水稀釋，並藉由製備性HPLC純化[方 法9]，製得219毫克（理論值之64%)的目標化合物。 20 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.57 分鐘 b-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二4.44 (d，2H)，4·58 (s， 2H)，5.01 (s，2H)，6.93-7.01 (m，2H)，7·09 (td，1H)，7·36 (dt， 1H)，7·49_7·67 (m，8H)，8.76 (t，1H)· 下述化合物可依類似的方法被製備: -302 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 142 F3C_^h N Xi nVn^7 Φ F Rt 二 2.16 分鐘 m δ = 0.52 - 0.66 (m, 2H), 0.81-0,96 (m，2H)，3.17 (dddd, 1H)，4.41 (d，2H)， 4·44 (s，2H)，7.37 (t，2H)， 7.52-7.66 (m, 4H), 7.79-7.88 (m, 2H), 8.65 (t, 1H). 143 F3CO_h \^N Φ Cl Rt = 2.58 分鐘 [7] δ = 4.43 (d，2H)，4.57 (s， 2H), 4.98 (s, 2H)? 7.09 -7.20 (m, 4H), 7.49 - 7.67 (m，8H)，8.75 (t，1H). - 303 - 200817336 10 15 實例號碼 結構 LC/MS Rt【方法】 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 144 145 F3C^^h
:〇 ,0 ,Ν
Rt = 2.82 分鐘 [8] 5=1.78 (d, 3H), 4.43 (d, 2H)，4.50 (s，2H)，5.26 (q， 1H)，7.24-7.39 (m，7H)， 7.51-7.66 (m, 6H), 8.73 (t，1H)·
Rt = 2.55 分鐘 [7] δ = 4.43 (d, 2H), 4.56 (s, 2H),5.03 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.26 - 7.35 (m，1H), 7.51-7.66 (m, 8H), 8.75 (t, 1H).
Cl 2〇 下述化合物也可依類似的方法被製備: -304- 200817336
- 305 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] 149 F3C^^h Φ νο2 Rt = 2.29 分鐘 [5] 150 FsC^^h \^Ν (ρ φ Βγ Rt = 2.69 分鐘 [5] 151 \Ν η3〇 Rt = 2.77 分鐘 [5] -306 - 200817336 5
10 實例153 2-[3-(4-氯苯基）-4-(4-曱氧基苯基甲基）-5-氧代-4,5_二氫 -li/-l，2,4-三唑-1-基]-7V-[3-(三氟曱基）苯基曱基]乙醯胺
15 1.00克（3.17毫莫耳），得自實例55A之5-(4-氣苯 基）-4-(4-曱氧基苯基曱基）-2,4-二氮-3//-l，2,4-三嗤-3-嗣， -307- 20 200817336 0.80克(3·17毫莫耳）的2-氣-|[3-(三氟甲基)-苯基甲基]乙 酉&胺以及0.88克（6.33毫莫耳）的碳酸钟，被懸浮於毫 升的乙腈後，加熱迴流8小時，真空下濃縮，殘留物置於 水中，以乙酸乙酯萃取三遍，合併的有機會及濃縮後，殘 5 留物藉由製備性HPLC純化[方法乜]，製得ι·〇7克（理論值 之64%)的目標化合物。 LC/MS[方法 5]: Rt = 2.67 分鐘 !H-NMR (400MHz5 DMSO-d6): 5=3.70 (s? 3H)5 4.43 (d5 2H)，4.6 (s，2H)，4.92 (s，2H)，6.83, 6.86 (AA’ part of an ίο AA’BB’ system, 2H)，7.02，7.04 (BB’ part of an ΑΑΈΒ， system，2H)，7.51-7.66 (m，8H)，8.75 (t，1H). 下述化合物可依類似的方法被製備： 15 -308 - 20 200817336 10 15 實例號碼 結構 LC/MS Rt[方法] !h-nmr (400 MHz，DMSO-d6) 154 F3C^^h NN NVNw/^CH3 ΒΌ Rt = 2.42 分鐘 [7] δ-0.69 (d, 2H), 1.59-l，75(m，lH)，3.30(d，2H)， 4.42 (d，2H)，4·51 (s，2H)， 7.50 -7.65 (m, 7H)，7.83 (br, d, 1H)，8.69 (t，1H). 155 ΝΝ N^N^/^CH3 Rt 二 2.80 分鐘 [8] 5 = 0.71(4 6H), 1.62-1.76 (m, 1H), 3.62 (d, 2H), 4.42 (d，2H)，4.51 (s，2H)， 7.51 (t, 1H), 7.52-7.65 (m，4H)，7,69 (d, 1H)，7.77 (d, 1H)，7.83 (br. s，1H)， 8.69 (t，1H). 一堆另外的實用實例可藉由平行的合成法被製備如 下： 0.12毫莫耳恰當的胺及〇·1〇毫莫耳恰當的三唑基乙 酸，被溶解於0.6毫升的二甲亞颯後，加入25·8毫克（0.2 毫莫耳）的况尽二異丙基乙基胺及41.7毫克（0.130毫莫耳) 的TBTU，並在室溫下振搖過夜，將反應混合物過濾，濾 液藉由製備性LC/MS純化[方法6]，下述的化合物係以這 - 309 - 200817336 種方式被製備:
-310- 200817336
-311 - 200817336
-312- 200817336
-313 - 200817336
-314- 200817336
-315- 200817336
-316- 200817336
-317- 200817336
200817336
-319- 200817336
實例186 2-[3-(4-氣苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-li/-l，2,4-三唑 -1-基]-Α4(16>1-(1-萘基）乙基]丙醯胺（#鐶濛翁d)
-320- 200817336 > 100.0毫克（0.325毫莫耳），得自實例1〇5A之2♦(4- 氯苯基）-4-環丙基-5-氧代_4,5-二氫_1//_1，2,4_三唑-1_基]-丙酸，被置於2毫升的DMF後，加入61·2毫克（〇·357毫 莫耳）的⑽小(1_萘基）乙胺，52·7毫克(〇·39〇毫莫耳）的 5 H〇Bt及81·0宅克（0.422耄莫耳）的edc鹽酸鹽，在室溫 下將混合物攪拌過夜，再置於二氣曱烷與水間分配，分出 有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析法在 石夕膠上純化（溶離液：先使用二氯甲烷，再使用1〇〇:1之二 氯甲烧/甲醇），再使用製備性HPLC在對掌相上分離[方法 10 I5]，製得52毫克（理論值之35%)的非鏡像地純目標化合 物（也參見實例187)。 MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+ HPLC [方法 2]·· Rt = 4.84 分鐘 對掌的HPLC [方法15]: Rt = 2.49分鐘 15 ]H-NMR (400MHz? DMSO-d6): δ-〇.52 2H) 0.87 (m5 2H)，1.50 (d，3H)，1·53 (d，3H)，3.13 (tt，1H)，4 8〇 (q， 1H)，5.68 (dq，1H)，7·43 (t5 1H)，7·48-7·6ΐ (m，5H)，7 74 (d， 2H)，7.82 (d，1H)，7.93 (m，1H)，8·05 (m，m)，，8 54，(d，m) 實例187 2-[3-(4·氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5、二 -1-基]萘基）乙基]丙酿胺（孝#康#幻 -321 - 20 200817336 5
10 15 100·0笔克（〇 325毫莫耳） 氯苯基）-夂璟$甘^ 卞目貝例105A的孓[3-(冬 土 Η ¥丙基i氧代_4,5_二氡 丙酸，被置於94 W i，2,4·二唑-1-基]_ 饭置於2鼋升的DMF後，加入61 ?真古μ 莫耳）的ίΐα 1 η 刀口入61,2笔克（〇·357毫 、 -萘基）乙胺，52·7毫克（0 390真钱订、aHOBt及81·〇亳券m 古笪且、 · 笔莫耳）的 毛克（0.422笔莫耳）的EDC鹽酸鴎 下將混合物攪抹讽右氣吳认— 孤在至μ古德昆再置氯甲垸與水間分配，分出 羽^，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析法在 發膠上純化（溶離液：先使用二氯甲烧，再使用100:1之二氯甲烧/甲醇），再使用製備性肌C在對掌相上分離[方法 15] ’製得51毫克（理論值之34%)的非鏡像地純目標化合 物(也參見實例186)。 MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+ HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分鐘 對掌的HPLC [方法15]: Rt二5·03分鐘 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ>〇·57 (m，2Η)，0.89 20 200817336 (m，2H)，1·51 (br. d，6H)，3.16 (tt，1H)，4·78 (q，1Η)，5·67 (dq，1H)，7.46-7.61 (m，6H)，7.78 (d，2H)，7·83 (d，1H)，7.94 (br· d，1H)，8.06 (br d，1H)，8.60 (d，1H)· 5 實例188 2-[3-(4-氣苯基）-4 -壞丙基-5-乳代-4,5 -二氮-1//-1，2,4 -二唾 -1-基]-ΛΗ(ιπ)-ΐ-(ΐ-萘基）乙基]丙醯胺（#鐶濛翁d)
10 15 100.0毫克（0.325毫莫耳），得自實例105A之2_[3-(4-氯苯基）-4-環丙基-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-丙酸，被置於2毫升的DMF後，加入61.2毫克（0.357毫 2〇 莫耳）的萘基）乙胺，52·7毫克（0.390毫莫耳）的 HOBt及81.0毫克（0.422毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫 下將混合物攪拌過夜，再置於二氯甲烷與水間分配，分出 有機層，經硫酸納乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析法在 矽膠上純化（溶離液：先使用二氣曱烷，再使用100:1之二 - 323 - 200817336 氯甲烧/曱醇）’再使用製備性HPLC在對掌相上分離[方法 16]，製彳于44耄克(理論值之29%)的非鏡像地純目標化合 物（也參見實例189)。 MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+ 5 HPLC [方法 2]: = 4·84 分鐘 對掌的HPLC [方法16]: Rt = 2·43分鐘 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·52 (m 2Η) 〇 87 (m，2H)，15G(d，3H)，L53(d，3H)，3l3(tt，1H)，48〇(q 1H)，5.68 (dq，1H)，7·43 (t，1H)，7·47_7 61 (m ， 10 2H)，7·82 (d，1H)，7.93 (m，1H)，8·05 (m m、〇 ’ （d， ，〜，8·53 (d，1H). 實例189 2-[3-(4-氯苯基)-4_環丙基氧代_4 5、一 & -1-基]萘基）乙基]丙醯胺 ，，夂三唑 又、并鏡像Mr &
100.0毫克(0·325毫莫耳），得自實例 105Α 之 (4、 200817336 氯苯基）冬環丙基I氧代-4,5-二氫尊1，2,4三唑小基]-丙酉夂’被置於2毫升的DMF後，加入61·2毫克(〇·357毫 莫耳）的（ιπ)_ι仆萘基）乙胺，S2 7毫克（〇 毫莫耳）的 〇Bt及81.0冤克（0·422毫莫耳）的EDc鹽酸鹽，在室溫 下將混合物攪拌過夜，再置於二氯甲烷與水間分配，分出 有機層’經硫酸納乾燥，濃縮，殘留物藉由快速層析法在 矽膠上純化（溶離液：先使用二氣甲烷，再使用ι〇〇:ι之二 氣曱烷/曱醇），再使用製備性HPLC在對 ♦製得58毫克(理論值之挑陶 物（也參見實例188)。 MS [ESIposI: m/z - 461 (M+H)+ HPLC [方法 2]: Rt = 4·84 分鐘 對掌的HPLC [方法16]: Rt二6.14分鐘 W-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ>〇·57 (m 2Η)，〇 89 (m，2Η)，1·51 (br· d，6Η)，3.16 (tt，1Η)，4.77(q，1Η)，5 67 (dq 1H)，7·46-7·61 (m，6H)，7·78 (d，2H)，7·83 (br d，m)，7 94 (br· d，1H)，8.06 (br. d，1H)，8.60 (d，1H)· 兔例190 20 夕户##-2-(3-環丙基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氫米唾 基)-Ί- [ 1 - (2 -奈基）乙基]-乙酿胺 - 325 - 200817336
5 10 15 40毫克（0.155毫莫耳），得自實例128A之(3-環丙基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氫-Ι/f-咪唑-1-基)-乙酸，29.2毫克(0.17 毫莫耳）的1-(2-萘基）乙基胺，38.6毫克（0.20毫莫耳）的 EDC鹽酸鹽及25.1毫克（0.19毫莫耳）的HOBt，被溶解於 1.5毫升的乾燥DMF後，在室溫下攪拌過夜，粗製品藉由 製備性HPLC純化[方法10，添加0.01M鹽酸水溶液]，製 得目標化合物，收量為41毫克（理論值之63%)。 HPLC [方法 2]: Rt 二 4.44 分鐘 MS [ESIpos]: m/z = 412 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二0·46 (m，2H)，0·78 (m，2H)，1.47 (d，3H)，3.00 (m，1H)，4·28 (s5 2H)，5·08 (m， 1H)，6·65 (s，1H)，7·25-7·54 (m，8H)，7.77-7.93 (m，4H)， 8.70 (d5 1H). 實例191 分省慶-2-[4-(4 ->臭笨基）-3 -壞丙基·2 -氧代-2,3 -二氮-1/f-口米 - 326 - 20 200817336 备1-基]善{H3_(三氟甲基)苯基]乙基}乙酸胺
10 4(M)笔克（〇·119毫莫耳），得自實例129A之4-(4-漠苯 基)冬環丙基^氧代々，3-二氫專咪唾小基]-乙酸，24.7 毫克(〇·130 $莫耳）的H3-(三氟甲基)苯基]乙基胺及19.2 宅克（〇·142晕莫耳）的HOBt，被置於1.5毫升的二曱基曱 酿胺後’加入29·6亳克（0.154毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在 15 ，下將混合物攪拌過夜，再攪拌於15毫升的水，分出 所得的沈澱’粗製品藉由製備性HPLC純化[方法13]，製 得23耄克（理論值之38%)的目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.43 分鐘 iH_NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=0·39·0·53 (m，2H)， 20 0.73 - 0.88 (m5 2H)9 1.39 (d5 3H)5 3.00 (dddd5 1H)? 4.25 (center 〇f an AB system，2H)，4.99 (dq，1H)，6·72 (s，1H)， 7·44, 7·46 (AA’ part of an AA’BB’ system，2H)，7.52-7.68 (m， 4H), 7·57, 7·59 (BB’ part of an AA’BB’system，2H)，8.71 (d， 1H). -327- 200817336 下面化合物可依類似的方法被製備: 10 15 實例號碼 結構 LC/MS Rt【方法】 !h-nmr (400 MHz，DMSO-d6) 192 ^CH3 Br Rt = 2,42 分鐘 m δ = 0.42 - 0.50 (m, 2H), 0.77 - 0.84 (m，2H)，1.47 (d, 3H), 3.00 (dddd, 1H), 4.27 (s? 2H), 5.07 (dq, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.42-7.60 (m, 7H), 7.81 (br. s, 1H)? 7.83-7.91 (m，3H)，8/70 (d, 1H). 193 a f3c Br Rt = 2,34 分鐘 [7] δ = 0.45 - 0.52 (m，2H)， 0.78-0.85 (m, 2H), 3.02 (dddd, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (d, 2H),6.78 (s, 1H), 7.46, 7.48 (AA’ part of an ΑΑΉΒ* system, 2H), 7.54 - 7.64 (m，4H), 7.58, 7.60 (BB1 part of an ΑΑΈΒ* system, 2H), 8.66 (t, 1H). 20 實例194 2-[4-(4-氯苯基）-3-環丙基-2-氧代-2,3-二氫-1//-咪唑-1-基]-尽[3-(二氟曱基)-苯基甲基]乙酿胺 -328 - 200817336
50.0毫克(0.171毫莫耳），得自實例130A之4-(4-氯苯 ίο 基）-3_ί辰丙基-2-乳代-2,3-二鼠-1//·口米嗤-1 -基]-乙酸，32.9 毫克（0.188毫莫耳）的3-三氟甲基苯甲基胺及27.7毫克 (0.205毫莫耳）的HOBt，被置於1.5毫升的二曱基曱醯胺 後，加入42.6毫克（0.222毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫 下將混合物攪拌過夜，再攪入19毫升的水，濾下產生的 15 沈澱，粗製品經水洗後，在真空下乾燥，製得65毫克（理 論值之85%)的目標化合物。 LC/MS[方法 4]: Rt 二 2.59 分鐘 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6)： 5=0.42-0.55 (m9 2H), 0.73-0.88 (m，2H)，3.02 (dddd，1H)，4.27 (s，2H)，4.39 (d， 20 2H)，6.76 (s，1H)，7.43-7.66 (m，8H)，8·66 (t，1H)· 實例195 分濟凝-2-[4-(4 -氣苯基）-3-壞丙基-2-氧代-2,3-二鼠-1//-口米 唑-1-基]-尽{1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}乙醯胺 - 329 - 200817336
5 〇 · 0 笔克（0·171 臺莖且、，Λ% A 基)-3-環丙基錢代：2=。屢之4似^ 5
10 ΐί . :ί )的1识三敗甲基)笨基]-乙基胺及2U 15 耳）的咖1，被置於1.5毫升的二曱基曱 ㈣後’加入42.6亳克(0.222毫莫耳）的脈鹽酸鹽，在 ^溫下將混合物_過夜，人19毫升的水，濾下產 生的沈殿，粗製品經水洗後，在真空下乾燥，並以製備性 HPLC純化[方法9] ’製得14毫克(理論值之18%)的目標 化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt = 2.38 分鐘 'H-NMR (400MHz5 DMSO-d6): δ^Ο.39-0.53 (m9 2Η)9 〇·73-0·87 (m，2Η)，1·39 (d，3Η)，3·00 (dddd, 1Η)，4·25 (centre of an ΑΒ system，2Η)，4·50 (dq，1Η)，6·72 (s，1Η)， 7·44, 7·46 (AA，part of an ΑΑΈΒ，system，2H)，7.51，7.53 (BBf part of an AAfBBf system, 2H)5 7.54-7.69 (m5 4H)5 8.71 (d，1H)· -330 - 20 200817336 下述化合物可以類似的方法製備: 實例196 分廣旋- 2-[4_(4-氣笨基）-3 -壞丙基-2-氧代-2,3 -二鼠-1//_。米 5 σ坐-1 -基]1 - (2 -奈基）-乙基]乙驢胺
15 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.38 分鐘 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二0·39-0·53 (m，2H)， 0.73-0.88 (m，2Η)，1.47 (d，3Η)，3·01 (dddd，1Η)，4·27 (s， 2H)，5.07 (dq，1H)，6.72 (s，1H)，7.41-7.54 (m，7H)，7.81 (s， 1H)，7.84-7.91 (m，3H)，8.70 (d，1H). 實例197 2-[4-(4-氣苯基）-3 -壞丙基-2-氧代-2,3 -二氮-1//-。米嗤-1 _ 基]1-(1-奈基）-乙基]乙酿胺 -331 - 20 200817336
ίο 150毫克（0.512毫莫耳），得自實例130A之[4-(4-氯苯 基）-3 - 丙基-2 -氧j 代-2，3 -二鼠-1 //-π米嗤-1 -基]-酸 ’ 9 6 · 5 毫克(0.564毫莫耳）的萘基）乙基胺，128毫克 (0.67毫莫耳）的EDC鹽酸鹽及83.1毫克(0.62毫莫耳）的 HOBt，被溶解於2毫升的乾燥DMF後，在室溫下將混合 15 物攪拌過夜，粗製品以快速層析法於矽膠上純化（溶離液: 先使用二氯甲烷，再使用1〇〇:1之二氯曱烷/曱醇），製得 172毫克（理論值之75%)的目標化合物。 HPLC[方法 2]: Rt = 4.78 分鐘 MS[ESIpos]: m/z - 446(M+H)+ 2〇 ^-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·45 (m，2H)，0.79 (m，2H)，1·51 (d，3H)，3.00 (m，1H)，4.25 (d，2H)，5.70 (m， 1H)，6.70 (s，1H)，7.40塞7.61 (m，8H)，7.84 (d，1H)，7.95 (d， 1H)，8.10 (d，1H)，8·76 (d，1H). 下述化合物可以類似於實例190及197的方法製備： 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6) 198 MS [ESIpos]: δ = 0.46 (m, 2H), 0.77 (m, m/z = 430 2H), 1.40 (d, 3H),3.00 (m, p3C hn^° 0 (M+H)+; 1H), 4.25 (s, 2H), 5.00 (m, [ESIneg]: 1H), 6.63 (s, 1H), 7.26- w m/z = 428 7.73 (m, 9H), 8.70 (d, 1H). (M-H)' w Rt = 4.44 分鐘 [2] 199 MS [ESIpos]: δ = 0.49 (m, 2H), 0.78 (m, m/z = 416 2H), 3.02 (m, 1H), 4.28 (s, p3c HN^° O (M+H)， 2H)，4.40 (d，2H)，6.69 (s， ΧΛν^ [ESIneg]: 1H)，7.26-7.65 (m，9H)， M m/z = 414 8.66 (t，1H). (M-H)' w Rt = 4.38 分鐘 [2] 200 MS [ESIpos]: δ = 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, m/z = 446 2H)，1.51 (d，3H)，3,00 (m， (M+H)+; 1H)，4.26 (d，2H), 5,70 (m， 〇 [ESIneg]: 1H)，6.69(s,1H)，7.40- HNXA^ m/z = 444 7,60 (m，8H)，7.84 (d，1H)， Nw (M-H)· 7.94 (d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.75 (d，1H). Rt 二 4.78 分鐘 M [2] Cl - 333 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法] iH-NMR(400 MHz，DMSO-d6) 201
MS [ESIpos]: m/z = 446 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 444 (M-H)· Rt = 4.77 分鐘[2] δ = 0.45 (m，2H)，0·79 (m， 2H)，1.52 (d，3H)，3.00 (m， 1H), 4.26 (d，2H)，5.70 (m， 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40-7.60 (m，8H)，7.84 (d，1H)， 7.94 (d, 1HX8.11 (d, 1H), 8.76 (d，1H). 202
CK
MS [ESIpos]: m/z = 478 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 476 (M-H)' Rt = 4.88 分鐘[2] δ = 0.44 (m，2H)，0.79 (m， 2H)，1.58 (s，6H)，2.99 (m， 1H), 4.25 (s, 2H), 6.65 (s, 1H)，7.41-7.56 (m，6H)， 7.60 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.54 (s, 1H). 203
MS [Cl]: m/z = 458 (M+H)+ Rt = 4.84 分鐘[2] δ = 0.49 (m, 2H), 0,81 (m, 2H)，3.02 (m，1H)，4.28 (s， 2H)，4.38 (d，2H)，6.77 (s， 1H)，7.23-7.70 (m，13H)， 8.63 (t, 1H).
Cl - 334- 200817336 實例號竭 結構 LC/MS or HPLC, MS Rt[方法] !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6) 204 ΗΊ Cl MS [CI]: 5 = 0.49(m, 2H),0.82 (m, m/z = 458 (M+H)+ Rt = 4.84 分鐘 P] 2H), 3.03 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.33-7.68 (m, 13H), 8.61 (t, 1H). 205 Rt = 2.44 分鐘 5 = 0.47 (m, 2H), 0.81 (m, Cl m 2H)，3.01(m，lH)，4.17-4.27 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.22 (d? 1H), 7.31-7.57 (m, 12H)，8.50(t，1H). 206 MS [CI]: m/z = 464 δ = 0.41 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.87 (m, F Γ \ 〇 3 '又， CI (M+H)+ Rt = 4.78 分鐘 [2] 1H), 4.32 (s, 2H), 4.40 (d, 2H)，7.39-7.65 (m，8H)， 8.72 (t, 1H). - 335 - 200817336 實例號碼 結構 LC/MS or !η-νμκ HPLC，MS Rt[方法] (400 MHz，DMSO-d6) 207 MS [ESIpos]: δ - 0.37 (m, 2H), 0.66 (m, 1/ m/z = 460 2H)，1.52(d，3H)，1.91(s， (九、、CH3 (M+H)+; 3H), 2.86 (m, 1H), 4.29 (q, ΗΝΧΛ^ \__/ [ESIneg]: m/z = 458 (M-H)· 2H), 5.71 (m, 1H), 7.37-7,60 (m，8H)，7.84 (d，1H), 7·95 (d，1H)，8.09 (d，1H)， H3c/_Va Rt = 4.87 分鐘 8.78 (d, 1H). Μ [2] Cl 208 MS [ESIpos]: δ = 0,37 (m，2H)，0.66 (m， m/z = 460 2H)，1.52(d，3H)，1.90(s， μ i x>ch3 (M+H)+; 3H)，2.86 (m，1H)，4.29 (q， \ Ο η3° f\ [ESIneg]: m/z = 458 (M-H)' 2H)，5.71(m，lH)，7.37· 7.60 (m, 8H), 7.84 (d, 1H)} 7.95 (d，1H)，8·09 (d，1H)， Rt = 4.87 分鑊 8.78 (d，1H)· Μ [2] CI 209 i^YCH3 MS [ESIpos]: 8=1.00 (s, 3H), 1.40 (d, m/z = 452 3H)，3·68 (q，2H)，4.29 (s， f3c ο 人 νΑ (M+H)+; 2H)，5.00 (m，1H)，6.68 (s， [ESIneg]: 1H)，7.37-7.70 (m，8H)， m/z = 450 8.72 (d, 1H). (M-H)" Μ CI Rt = 4.78 分鐘 [2] 200817336 實例號· ^ 結構 LC/MS or HPLC，MS Rt[方法】 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 210 MS [ESIpos]: δ= L00(t，3H)，1.52(d， m/z = 434 3H), 3.67 (q, 2H), 4.30 (d, ί 欠、、、CH3 (M+H)+; 2H), 5.71 (m, 1H), 6.67 (s, 0 [ESIneg]: 1H), 737-7.60 (m, 8H), 〇 m/z = 432 7.84 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), (M-Η)' 8.10 (d, 1H), 8.78 (d, 1H). >Λ Rt = 4.78 分鐘 Μ P] Cl 211 MS [ESIpos]: δ = 1.00 (t, 3H), L52 (d, m/z = 434 3H),3.67 (q, 2H), 4.30 (d, (M+H)+; 2H),5.71 (m, 1H), 6.67 (s, 0 [ESIneg]: 1H), 7.36-7.61 (m, 8H), HN^y^ O m/z = 432 7.84 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), W CH3 (M-Η)' 8.10 (d, 1H), 8.78 (d, 1H). Rt = 4.78 分鐘 M [2] Cl 212 MS [ESIpos]: δ= 1.02 (t，3H), 3.69 (q， x^S m/z = 438 2H)，4.32 (s，2H)，4.40 (d， F3C HN^° 〇 (M+H)+; 2H)，6.74(s，lH)，7.39- Ί [ESIneg]: 7.66 (m，8H)，8.69 (t，1H). W CH3 m/z = 436 >Λ (M-H)' M Rt = 4.69 分鐘 Cl [2] - 337 - 200817336 實例213 2-[4-(4-氣苯基）-3 -壞丙基-2-氧代-2，3_二氣-1//·味11坐-1 · 基]-7V-[3-(二氣甲基)-苯基甲基]丙醒胺
50毫克(0.163毫莫耳），得自實例131A之2-(4-[4-氯 本基]-3 - 丙基-2 -氧代· 2，3 -二氮-1 味°坐-1 -基）-丙酸’ 31 · 4 毫克（0.179毫莫耳）的3-三氟曱基苯曱基胺，40.6毫克 15 (0.212毫莫耳）的EDC鹽酸鹽及26.4毫克(0.196毫莫耳) 的HOBt，被溶解於1毫升的乾燥之二曱基曱醯胺，並在 室溫下將混合物攪拌過夜，將反應混合物置於水與二氯曱 烷間分配，分出有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留的粗 製品以快速層析法於矽膠上純化（溶離液：先使用二氯曱 2〇 烷，再使用100:1->50:1之二氯曱烷/曱醇），製得42毫克（理 論值之56%)的目標化合物。 MS [ESIpos]: m/z 二 464 (M+H)+; [ESIneg]: m/z -462(M-H)· !H-NMR (400MHz5 DMS0-d6)： 5=0.42-0.54(m5 2H)5 - 338 - 200817336 0·75-0·87 (m，2H)，1·47 (d，3H)，3·02 (dddd，1H)，4.37 (d， 2H)，4.74 (q，1H)，6·91 (s，1H)，7.44, 7.47 (AA’part of a AA’BB’system，2H)，7.53-7.63 (m，4H)，7.55, 7·57 (BB，part of an AA’BB’ system, 2H)，8.75 (t，1H)·
- 339 - 200817336 實例216 2-[3-(4-氯_2-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯甲基)-5-氧代-4,5-二氫 -1开-1，2,4-二°坐-1 -基]-7V~[ 1 -甲基-1 - (3 -二氣甲基，苯基）乙 基]-乙醯胺
5 氬氣層下，將得自實例141A之70毫克(0.14毫莫耳) 的溴化物，及35.4毫克的（2-甲氧基_4_氯苯基)硼酸(0.19 毫莫耳）溶解於1.75毫升脫過氣之DMF，加入204微升脫 15 過氣之2M碳酸鈉水溶液(0.41毫莫耳），加入約8毫克的 四（三苯基膦）鈀（約7微莫耳），在90°C下將混合物加熱5 小時，冷卻後，過濾，固體經少量DMSO洗過後，全部的 濾液以製備性HPLC分離（方法20)，製得65毫克（理論值 之83%)的標題化合物。 2〇 LC/MS [方法 7]: Rt = 2·63 分鐘；m/z = 577 (M+H)+ iH-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ二 1·60 (s，6H)，3·68 (s， 3H)，4.49 (s，2H)，4.71 (s，2H)，6.96-7.08 (m，4H)，7.16 (d， 1H)，7.19-7.28 (m，2H)，7.48-7.57 (m，2H)，7.62 (s，1H)， 7·67 (d，1H)，8.51 (br· s，1H)· -340- 200817336 使用同樣的方法，下述化合物可由相關的石朋酸（彼等 均為可購得之化合物）及所述的漠化物析出物製備，在少數 情況下，使用相關的4,4,5,5-四甲基-1,2,3-硼烷衍生物（環 形頻那醇硼酸酯）而非使用硼酸。 5 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 217 Q F 141A; 87% Rt=2.81 分鐘[8] m/z 二 531 (M+H)+ -341 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 218 h3c ch3 υ \^Λ Q ch3 141A; 71% Rt=2.90分鐘[8] m/z - 527 (M+H)+ 219 ch3 141A; 70% Rt=2.58分鐘[7] m/z - 533 (M+H)+ 220 h3c ch3 υ F 141A; 78% Rt=2.53 分鐘[7] m/z = 549 (M+H)+ 221 W#' h3c ch3 u H 141 A; 63% Rt=2,58 分鐘[7] m/z = 549 (M+H)+ -342 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 222 h3c ch3 〇 141A; 77% Rt=2.66 分鐘[8] m/z = 519(M+H)+ 223 Cl 141A; 27% Rt=2.94 分鐘[8] m/z - 565 (M+H)+ 224 H3CCH3 ,¾ 141A; 63% Rt=2.85 分鐘[8] m/z = 527 (M+H)+ 225 (^p 141A; 82% Rt=4.15分鐘[17] m/z 二 581 (M+H)+ - 343 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】1， 226 ch3 142 A; 68% Rt=2.45 分鐘[7] m/z = 499 (M+H)+ 227 1。/¾ 142 A; 68% Rt=2.47 分鐘[7] m/z = 549 (M+H)+ 228 七。/¾ h3° 145 A; 98% Rt= 2,39 分鐘[18] m/z = 481 (M+H)+ 229 ς^Λτώ^ ch3 145 A; 66% Rt=2.21 分鐘[7] m/z = 431 (M+H)+ -344- 200817336 實例號碼 No. 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 230 H3 七 Cl 144 A; 28% Rt=2.63 分鐘[18] m/z = 513 (M+H)+ 231 H3CCH3 ,¾ Cl 144 A; 80% Rt=3.89 分鐘[17] m/z - 493 (M+H)+ j.:， 232 H3cCH3〇 〇一ch3 144 A; 77% Rt=2.26 分鐘[7] m/z = 475 (M+H)+ 233 144 A; 52% Rt=2.15 分鐘 |7] m/z = 461 (M+H)+ -345 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 234 一。；^ h3c 一\ρ 144A; 66% Rt=2.42 分鐘[18] m/z - 493 (M+H)+ 235 h3cchs ,¾ 〇—ch3 144 A; 82% Rt=2.56 分鐘[8] m/z-489 (M+H)+ 236 Cl 144 A; 25% Rt=2.56分鐘[18] m/z-497 (M+H)+ 237 H3CCH3 ,¾ ch3 1 144A; 81% Rt=3.70 分鐘[8] m/z = 473 (M+H)+ 200817336 實例號碼 No. 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法I，m/z 238 pi/" /CH3 \^^ch3 143 A; 42% Rt=2.32 分鐘[7] m/z = 483 (M+H)+ 239 々 /CH3 HaCCH3 ^ S 143 A; 79% Rt=2.17分鐘[7] m/z = 469 (M+H)+ 240 P^VF /CH3 ivr《。 h3“h3 F F 143 A; 74% Rt=3.85 分鐘[17] m/z = 531 (M+H)+ 241 Cl 140A; 64% Rt=2.68 分鐘[8] m/z = 547 (M+H)+ -347- 200817336 10 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 242 Cl 140 A; 67% Rt=3.93 分鐘[17] m/z = 563 (M+H)+ 243 142 A; 68% Rt= 2.61 分鐘[8] m/z = 499 (M+H)+ 15 f 例 244 2_[3_(4-氯-2-羥基苯基）-4-(2-氟苯曱基）-5-氧代-4,5-二氫 -1/ί-1，2,4-三唆-1-基]^-[1-曱基-1-(3-三氟曱基-苯基）乙 基]-乙醯胺
- 348 - 200817336 5 在氬氣層下’對得自實例216的41毫克(71微 的化合物之溶液，在邮下，加人355微升溶解在二氣 烧的mm麟液(355微莫耳），移開冷卻浴，混合 物再在室溫下補拌過夜’經添加75G微升的甲醇中止反 應’在旋轉濃縮器上除去揮發性組分，所得殘留物以製備 性HPLC純化（方法20)，製得15毫克（理論值之38%)的標 題化合物。 10 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.72 分鐘；m/z 二 563 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1.60 (s，6H)，4.49 (s, 2H)，4·71 (s，2H)，6·86 (dd，1H)，6·96 (d，1H), 6·96·7·07 (m， 4H)，7·23 (m，1H)，7·49-7·56 (m，2H)，7.52 (s，1H)，7·58 (d, 1H)，8·52 (s，1H)，10.89 (br· s，1H)· 15 實例2452-[3-(4H經基笨基）冰(2_氟苯甲基)各氧代_4,5_二氳 -1私1，2,4-三嗤小基]#[(2_三氟甲基_苯基）甲基]_乙醯胺 20
此標題化合物係由實例247的化合物開始，使用相同 - 349 - 200817336 於實例244中描述的方法製備。 LC/MS [方法 7]: Rt 二 2·33 分鐘；m/z = 535 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=4·50 (d，2H)，4·55 (s， 2H)，4.86 (s，2H)，6.89 (dd，1H)，6.98 (d，1H)，7·02-7·10 (m， 3H)，7·12 (d，1H)，7.25 (m, 1H)，7.49 (t，1H)，7·59 (d，1H)， 7.65 (t，1H)，7.72 (d，1H)，8·54 (t，1H)，10·90 (br· s，m) ’ 實例246 2-[3-(5-氯嗟吩-2-基）-4-(2-氟苯甲基）_5_氧代_4,5_二氣 -职，2，K1-基]善[1-甲基小(3_三氟甲基_苯基）乙 基]-乙驢胺
〇·4ΐ毫莫耳），與1
5 > 毫克（0 53 下被Μ ϋ ^ ^
得自實例154Α的羧酸（150毫克， 甲基小(3_三氟甲基-苯基）乙基胺，成，、 晕莫耳），被置於4毫升的DMF 毫克(〇·49毫莫耳）的HOBt，10分^ 耄莫耳）的EDC，混合物在室溫下祐炎 以乙酸乙酯處理， 併的有機層經水， - 350 - 200817336
Extrelut cartridge過濾乾燥並在旋轉濃縮器内除去揮發性 組分，殘留物藉由層析法在石夕膠上純化(別〇_ 25M，浴離液：1:1之環己烷/乙酸乙酯），製得192毫克（理 論值之85%)的標題化合物。 5 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.92 分鐘；m/z = 553 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=1·72 (s，6H)，4·53 (s， 2H)，5·15 (s，2H)，6.63 (s，1H)，6.86 (d，1H)，6.94 (d，1H)， 7.04-7.11 (m，3H)5 7·30 (m5 1H)，7·43 (t，1H)，7.49 (d，1H)， 7.58 (d，1H)，7.59 (s，1H)· 10 下表中之化合物係依照類似的方法被製備，所使用的 胺類為可購得者。 實例編號 結構 析出物；收 量 LC/MS: — Rt [方法]，m/z 或Rf值 247 154A; 86% Rt=2.86 分鐘[8J m/z=539(M+H)+ 248 VC; 154A; 87% Rt=3.00 分鐘[8] m/z=593(M+H)+ -351 - 200817336 實例編號 結構 析出物；收 量 LC/MS: Rt [方法】，m/z 或Rf值 249 154A; 56% Rt=2.67 分鐘[8] m/z=521(M+H)+ 250 154A; 98% R产0.17(環己烷 /EA1:1) MS[DCI]: m/z=556(M+NH4)+ 251 V。, 154A; 96% Rf=0.18(環己烧 /EA1:1) MS[ESIpos]: m/z=539(M+H)+ 252 154A; 94% Rf=0.09(環己烧 /EA1:1) MS[ESIpos]: m/z=522(M+H)+ - 352 - 200817336 實例253 2-[4-(3_ 氟笨甲基）_3_(2 ,<τ< -1/Μ24 - u ,甘， 基）_5-氧代 _4,5-二氫 基l·乙醯胺 土 _二氟甲基-苯基）乙
將仵自實例15〇A之羧酸（50 H〇Bt(35.4亳克，〇 26毫 ^克，0.15 $莫耳）及 官、、四下* 、斗）置於1耄升的DMF後，在 i，2,4·二唑+ 基]一 5 10 力二甲=〇.，〇_ 15 克〇22真土 3_-氟甲基-笨基)乙基胺(實例1Α，44·4毫 ，·笔莫耳），混合物在室溫下被攪拌過夜 ，反應混合 ，再直接地藉由製備性HPLC被分離（方法2())，製得24 耄克（理論值之31%)的標題化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.68 分鐘；m/z 二 529 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1.59 (s，6H)，4.48 (s， 2Η)，4.78 (s，2Η)，6·72 (d，1Η)，6·76 (d，1Η)，6.82 (t，1Η)， 6.94-7.03 (m，2H)，7.08 (dd，1H)，7.23 (dt，1H)，7.33 (dt, 1H)， 7·48-7·56 (m, 2H)，7·63 (s，1H)，7.67 (d，1H)，8·53 (s，1H)， !〇 33 (s, 1H). 20 200817336 另種處理方忒: 在反應完成後，反應混合物以1N的鹽酸(每毫莫耳白勺 羧酸，使用2-8毫升鹽酸)處理，再將溶液藉由製備性hpLc 直接地分離（方法20) ’就較大量時(使用>〇 4毫莫耳的竣 酸），可先進行萃取作業，例如實例246中所描述者，再將 粗製品經由製備性HPLC被純化。 以類似於實例253的方法，可製備得下表中的各化合 物，除非另有說明，胺析出物為可購得之化合物，當胺析 出物以鹽塑式（鹽酸鹽或三氟乙酸鹽）被使用時，在反應混 合物内加入1當量的况尽二異丙基乙基胺。 - 354 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 254 。VCI 154A + 170A; 39% Rt=2.66 分鐘[7] m/z - 559 (M+H)+ 255 154A + 171A; 75% Rt=2.65 分鐘[7] m/z = 539 (M+H)+ 256 亡。t 154A; 96% Rt=2.80分鐘[7] m/z = 543 (M+H)+ - 355 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 257 154A; 91% Rt=2.60分鐘[7] m/z - 539 (M+H)+ 258 154A + 160A; 98% Rt=2.56分鐘[7] m/z - 534 (M+H)+ 259 〇^人^ 150A; 66% Rt=3.31 分鐘[19] m/z 二 501 (M+H)+ 260 150A; 61% Rt=3.37 分鐘[19] m/z = 515(M+H)+ - 356- 200817336 5 10 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 261 H^c 148 A; 81% 氏=3.76分鐘[19] m/z = 563 (M+H)+ 262 wc Λ 3 CI 148A + ΙΑ; 83% Rt=4.06分鐘[17] m/z - 577 (M+H)+ 15 實例263 2-[3_(4-氯苯基）-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氫 _1丑-1，2,4-三唑-1-基]-^[1-曱基-1-(3-三氟曱基-苯基）乙 基]-乙醯胺
- 357- 200817336 將100毫克(0.36毫莫耳），得自實例133A的化合物， 108.6毫克（0.36毫莫耳）得自實例40A的化合物以及98.8 毫克(0.72毫莫耳）的碳酸鉀，溶解於2.7毫升的乙腈後， 在迴流溫度下將混合物攪拌過夜，冷卻後，加水稀釋混合 5 物，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，經硫酸鈉乾燥， 在旋轉濃縮器内除去揮發性組分，殘留物在高真空下乾 燥，製得192毫克（理論值之98%)的標題化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2·70 分鐘；m/z 二 547 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1·60 (s，6H)，4.52 (s， 10 2H)，5.00 (s，2H)，6.98-7.16 (m，3H)，7·25-7·32 (m，1H)， 7.48-7.56 (m，6H)，7.62 (s，1H)，7.67 (d，1H)，8.58 (s，1H)· 實例264 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氫 15 -ΐπΐ，2,4-三唑-1-基]-Λ42-(2-三氟甲基-苯基）乙基]-乙醯 胺
得自實例156Α之羧酸（60毫克，0.14毫莫耳）及 - 358 - 200817336 後在至狐下，加入38.2毫克（0 20亳莫耳）的edc，汕 ’加^ 27毫克的2·(2•三氟甲基_苯基）乙基胺(〇 14 笔矣耳）’混合物在室溫下被攪拌過夜，再直接地藉由製備 5 性HPLC分離（方法20)，製得69毫克（理論值之91。/。）的標 題化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt = 2.57 分鐘；m/z 二 533(M+H)+ i-NMR (400MHz，DMSO-d6)·· δ=2·92 (t，2H)，3.35 (q， 2H)，4·44 (s，2H)，5.03 (s，2H)，7·06-7·19 (m，3H)，7·28-7·35 i〇 (m，1H)，7·43 (t，1H)，7·49 (d，1Η)，7·60 (t，1H)，7.68 (d，1H)， 8.32 (t5 1H). 下表中的化合物可利用類似的方法製備，除非另有說 明，胺析出物為可購得之化合物，如果胺析出物以鹽型式 (鹽酸鹽或三氟乙酸鹽）被使用時，在反應混合物内加入1 15 當量的况尽二異丙基乙基胺。 -359 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法】，m/z 265 (^Cl fS h3c、入又 ch3 x HCOOH C》 Cl 156A; Rt=1.63 分鐘[8] 60% m/z = 542 (M+H)+ 266 156A; Rt=2.93分鐘[8] Cl 85% m/z = 537 (M+H)+ 267 F 156A; Rt=3.79分鐘[17] Xa^ Cl 79% m/z = 533 (M+H)+ 268 HN^X^N .N^ Cl 156 A; Rt=3.90 分鐘[17] 81% m/z 二 499 (M+H)+ - 360 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 269 Cl 156A; 80% Rt=3.76 分鐘[17] m/z = 483 (M+H)+ 270 今又ξλ ΗΝ^Χ^Ν 心\ Cl 156A; 66% Rt=3.98分鐘[Π] m/z = 533 (Μ+Η)+ 271 Cl 156A; 79% Rt=3.68分鐘[17] m/z - 479 (M+H)+ -361 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法]，m/z 272 F F\/F 156 A; Rt=4.02分鐘[17] Cl 90% m/z = 601 (M+H)+ 273 156A; 氏=2.34分鐘[8] Cl 97% m/z = 481 (M+H)+ 274 1 ^=( q Cl 156A; R严2.81分鐘[8] 72% m/z = 549 (M+H)+ - 362 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 275 Cl 156A; 93% 氏二3.56分鐘[19] m/z - 495 (M+H)+ 276 HN^X^N Cl 156A; 83% 氏=3.60分鐘[19] m/z 二 483 (M+H)+ 277 HN^/^N八 N 一 Cl 156A; 93% Rt=4.04分鐘[17] m/z = 533 (M+H)+ 278 hn^^n八〆 Cl 156A; 100% Rt=3.70 分鐘[19] m/z = 517(M+H)+ - 363 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法】，m/z 279 CI 156A; Rt=3.81 分鐘[17] 97% m/z - 495 (M+H)+ 280 Cl 156A; Rt=2.77分鐘[8] 94% m/z = 499 (M+H)+ 281 Ηχύ Q Cl 156A; Rt=2.86 分鐘[17] 100% m/z = 549 (M+H)+ 282 Cl 156A; Rt=3.76 分鐘[17] 92% m/z = 465 (M+H)+ 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 283 办。Ql CI 156A + 169A; 66% Rt=2.67分鐘[8] m/z = 547 (M+H)+ 284 又 5^ 心\ CI 156A + 162A; 78% Rt=2.86 分鐘[8] m/z = 559 (M+Hf 285 F 156A + Rt=2.91 分鐘[8] CI 168A; 70% m/z = 547 (M+H)+ - 365 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 286 CI 156A + 164 A; 91% Rt二 3.00分鐘[8] m/z = 561 (M+H)+ 287 ΗΝ^Χ^Ν ,Ν^ Cl {R enantiomer) 156A; 63% Rt=4.01 分鐘[17] m/z = 591(M+H)+ 288 φτ^ ^ Q Cl 156A + 158 A; 72% Rt=2.58 分鐘[7] m/z 二 587 (M+H)+ - 366 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法]，m/z 289 又 A Cl 156A + 157A; 70% Rt=2.66 分鐘[7] m/z - 553 (M+H)+ 290 ^ Q Cl 156A + 159A; 82% Rt=2.48 分鐘[7] m/z = 537 (M+H)+ 291 C^Vnh^f ^ q Cl 156A; 87% Rt=2.53分鐘[7] m/z = 519(M+H)+ 292 Cl 156A + 160A; 81% Rt=3.91 分鐘[17] m/z = 537 (M+H)+ -367 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 293 /CHs Xht^ Cl 156A + 172 A; 73% Rt=2,77 分鐘[8] m/z = 577(M+H)+ 294 Cl 156A; 81% Rt=3.70 分鐘[17] m/z-469 (M+H)+ 295 Cl 156A; 86% Rt=2.67分鐘[8] m/z = 483 (M+H)+ 296 %。、又 O^^Cr 。i Cl 156A + 170 A; 68% Rt=4.03 分鐘[17] m/z = 553 (M+H)+ - 368 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 297 %% λ piF 。i Cl 156A + ΠΙΑ; 79% Rt=3.84 分鐘[19] m/z 二 533 (M+H)+ 298 h3c、々。 h ch3 ( Cl 156Α + 175 A; 81% Rt=3.70 分鐘[17] m/z = 469 (M+H)+ 299 O—'^nwn^F Cl 156Α + 161Α; 86% Rt=2.93 分鐘[8] m/z = 587 (M+H)+ -369 - 200817336 實例300 ΑΜ[3·(4-氯苯基）-4-(2-氟苯曱基）-5-氧代-4,5-二氫 -1丑-1，2,4-二嗤-1-基]乙酿基}-(2-三氣曱基-1)-D -苯丙胺酸
10 15 將得自實例287(50毫克，0.085毫莫耳）之化合物溶解 於5毫升的甲醇後，加入1M的氫氧化鏗水溶液(423微 升），混合物在室溫下被攪拌過夜，再以1N鹽酸酸化至pH 1，加入30毫升的水，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層， 經硫酸鈉乾燥，在旋轉濃縮器内除去揮發性組分，殘留物 在高真空下乾燥，製得44毫克（理論值之90%)的標題化合 物。 LC/MS [方法 8]· Rt = 2.76 分鐘；m/z = 577 (M+H)+ 2〇 實例301 氣苯基）-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氫 -1/M，2,4-三唑-1-基]乙醯基二曱基-2-三氟甲基-L- 苯丙胺酸醯胺 200817336
將24毫克(42微莫耳）的TV-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯 曱基）-5-氧代-4,5-二氳-1/ί-1，2,4-三唑-1-基]乙醯基}-(2-三 1〇 氟甲基)-L-苯丙胺酸[採用類似於實例287的方法，由實例 156A及L-2-三氟曱基苯丙胺酸甲基酯開始，接著以類似 於實例300的方法，水解曱基酯而得]，及8毫克的HOBt(58 微莫耳），置於1毫升的DMF，並在室溫下，加入11毫克 (58微莫耳）的EDC，20分鐘後，加入溶解在THF内之2M 15 的二曱基胺溶液(25微升，50微莫耳），混合物在室溫下被 攪拌過夜，添加1毫升的1N鹽酸，混合物直接地藉由製 備性HPLC分離（方法20)，製得16毫克（理論值之64%) 的標題化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.68 分鐘；m/z 二 604 (M+H)+ 實例302 ΛΜ2-胺基-2-氧代-1-[2-(三氟曱基）苯基]乙基}-2-[3-(4-氯 苯基）-4-(2-氟苯曱基）-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-乙醯胺 -371 - 20 200817336
200毫克得自實例293 (347微莫耳）的化合物，在室溫 下，與3.47毫升的1N氫氧化鋰水溶液一起置入毫升
1〇 _曱醇内’在室溫下擾拌2小時，再以1N鹽酸將其pH 調至2，在旋轉蒸發器上除去曱醇，加水至殘留的混合物 内並以乙酉夂乙酉旨卒取三遍，合併有機層，經硫酸納乾燥， 在方疋軺/辰縮為内除去揮發性組分，所得的羧酸在高真空下 乾燥[定量的收量，LC/MS [方法17]:Rt = 3.67分鐘· m/z = 15 563 (M+H)+]。 ’ 上述取得之23毫克(41微莫耳）之羧酸，與1〇毫克的 HOBt(74微莫耳）一起置於0.9毫升的DMF後，在室溫下， 加入14毫克(74微莫耳）的EDC，2〇分鐘後，加入氨水溶 ?(32%，1·09克，20毫莫耳)，混合物在室溫下被攪拌過 2〇 夜，經添加1亳升的1Ν鹽酸後，此混合物被直接地藉由 製備性HPLC分離（方法2〇)，製得13毫克（理論值之57%) 的標題化合物。 LC/MS [方法 22]·· Rt = 1.94 分鐘；m/z = 562 (Μ+Η)+ 咕-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=4·50 (d，1Η)，4.68 (d， -372- 200817336 ί ) m、2 (S’ 2H)，5 66 (d，1H), 7.〇1-7.18 (m，3H)，7 27-7 34 7 65 (S ΙηΓ?'5 1H)，7 52 (S，4H)，7 54 (t，1H)，7 64 (d，1H)， 7 65 (S，1H)，7.69-7.75 (姐肩，9.04 (d, 1H). 一三
10 15 20 HOBtr^r真Γ例88A的羧酸（50毫克，0·14毫莫耳）及 —、、w 毛，〇·26鼋莫耳）置入於3毫升的DMF内，在 丄加入49笔克(0·26毫莫耳）的EDC，20分鐘後， 力 口 41 聋^ 香 9 η 一 、、日人仏 （2_三氟甲基苯基）乙基胺（〇·21毫莫耳）， =°在室溫下被檀拌過夜，添加1毫升的1Ν鹽酸後， 此合物直接地藉由製備性HPLc被分離（方法2〇)，製得si 毫克(理論值之77%)的標題化合物。 LC/MS[方法 19]·· Rt = 3.50 分鐘；m/z = 465(Μ+Η)+ ^NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二0.56-0.63 (m，2Η)， 0.87-0.94 (m5 2H)? 2.89 (t5 2H), 3.17 (m, 1H)? 3.30-3.37 (m5 2H)，4.33 (s，2H)，7.43 (t，1H)，7·47 (d，1H)，7.57-7.64 (m， - 373 - 200817336 3H)，7·68 (d，1H)，7.81 (d，2H)，8.25 (t，1H)· 下表中的化合物可利用類似的方法製備，除非另有說 明，胺析出物為可購得之化合物，如果胺析出物以鹽型式 (鹽酸鹽或三氟乙酸鹽）被使用時，在反應混合物内加入1 5 當量的MTV-二異丙基乙基胺。 - 374- 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 304 Ό 〇 人/N 义 CI 88A; Rt=2.75 分鐘[8] 98% m/z = 469 (M+H)+ 305 88A; Rt=2.74分鐘[8] C^N χ、\ Cl 91% m/z - 469 (M+H)+ 306 88A; Rt=2.47分鐘[8] Cl 89% m/z - 431 (M+H)+ 307 88A; Rt=2.56 分鐘[8] c^C， ο 心\ Cl 71% m/z = 467 (M+H)+ -375- 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt【方法】，m/z 308 Cl 88A; Rt=3.62 分鐘[17] 97% m/z = 445 (M+H)+ 309 88A; Rt=3.51 分鐘[19] H3〇^rCH3 〇 Cl 74% m/z = 425 (M+H)+ 310 88A; Rt=2.53 分鐘[8] 1 lA〇^CH3 ^ χ ΗΝ、/^Ν 人 N^CH3 Cl 78% m/z = 441 (M+H)+ 311 F 88A + Rt=3.76分鐘[17] Cl 168 A; 74% m/z = 479 (M+H)+ -376 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法],m/z 312 CI 88A + 164A; 85% Rt=3,88分鐘[17] m/z = 493 (M+H)+ 313 C! 88A + 166A; 79% Rt=3.86 分鐘[17] m/z = 493 (M+H)+ 314 參 Cl 88A + 191A; 74% Rt=3.76分鐘[19] m/z = 493 (M+H)+ - 377 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 315 斗。 CI 88Α + 192Α; 83% Rt=3.60分鐘[19] m/z 二 479 (M+H)+ 316 α： Cl 88Α + 190Α; 95% Rf2.42 分鐘[23] m/z - 493 (M+H)+ 317 。办。 °^νυ^νΛν^ ς (¾ Cl 88Α + 194Α; 79% Rt=3.63 分鐘[8] m/z = 537 (M+H)+ 318 ci>^f CI 88Α + 198Α; 64% Rt=3.72 分鐘[17] m/z = 491 (M+H)+ -378 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 319 Cl 88A + 197 A; 90% Rt=2.29分鐘[23] m/z 二 491 (M+H)+ 320 Cl 88A + 162 A; 68% Rt=2.60分鐘[8] m/z = 491 (M+H)+ 321 F^/〇H3X HN^/^N N Cl (R enantiomer) 88A; 69% Rt=3.50分鐘[19] m/z= 523(M+H)+ - 379 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 322 (^火。 CI 88A; 80% Rt=2.59 分鐘[8] m/z 二 481(M+H)+ 323 ^ 0 q Cl 88A + 159A; 85% Rt=3.37 分鐘[19] m/z - 469 (M+H)+ 324 Cl 88A + 170 A; 47% Rt=3.70分鐘[17] m/z - 485 (M+H)+ 325 Ffc々 。i Cl 88A + 171A; 72% Rt=3.69 分鐘[17] m/z = 465 (M+H)+ - 380 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 326 CI 88A + 160 A; 82% Rt=3.58分鐘[17] m/z = 469 (M+H)+ 327 fV (s Cl 88A + 172 A; 81% Rt=3.58分鐘[17] m/z = 509 (M+H)+ 328 Cl 88A + 161A; 88% Rt=3.79分鐘[17] m/z = 519(M+H)+ 329 F F+F % Cl 88A + 200A; 88% Rt =2.74 分鐘[8] m/z = 533 (M+H)+ 330 h3c、N々。 、ch3 Cl 88A + 175 A; 84% Rt=3.37 分鐘[19] m/z = 522 (M+H)+ -381 - 200817336 實例號碼 結構 析出物; 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 331 r_>0〇 Q 〇一f Cl 88A + 177A; 73% Rt=2.47 分鐘[8] m/z = 564 (M+H)+ 332 οΛ〇° q Cl 88A + 178 A; 79% Rt=2.19 分鐘[23] m/z 二 548 (M+H)+ 333 〇 CH3 Cl 88A + 179 A; 55% Rt= 1.99分鐘[23] m/z 二 508 (M+H)+ 334 j q Cl 88A + 180A; 91% Rt= 2.08 分鐘[23] m/z = 534 (M+H)+ - 382 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法]，m/z 335 ΗΝ^° Μ ci 88A + 181A; 91% Rt=2.54 分鐘[8] m/z = 534 (M+H)+ 336 -° q Cl 88A + 184A; 81% Rt=1.92 分鐘[22] m/z = 494 (M+H)+ 337 OV^Nir^ -° q Cl 88A + 185 A; 29% Rt=1.66分鐘[22] m/z 二 494 (M+H)+ 338 O^VNi^ o^°° Q Cl 88A + 182A; 64% 氏=1.93分鐘卩3] m/z - 548 (M+H)+ - 383 - 200817336 實例號瑪 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法I，m/z 339 〇 Q Cl 88A + 186A; 74% Rt=1.85 分鐘[23] m/z = 534 (M+H)+ 340 1 ◦ Μ ^ Cl 88A + 183 A; 75% Rt=1.86分鐘[23] m/z = 534 (M+H)+ 341 丈。 Cl 88 A + 196A; 93% Rt=2.70 分鐘[8] m/z = 537 (M+H)+ 200817336 實例341 2-[3-(4-氯苯基）-4-(環丙基）-5-氧代 _4,5_二氫-1//-1，2,4-三 嗤-1-基]-豕[2-(2-氣苯基)_3•經丙基]-乙醯胺 5
CI 10 15 藉由使用描述於實例3〇3的方法，可由實例88A及 2-(2-氯苯基)-3-經基丙基胺[製備法：參見：*认 皿.75〇(1968)]’製得收量為83%之呈舰型式之標題化 合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 2.99 分鐘；m/z = 461 (m+h)+ 負
2-({[3-(4-氯苯基）_4_(2_ f氧基乙基-㈣，2,4_三心_基㈣基卜胺基)·- 甲基）苯基]_乙醯胺 L 氫 氟 20
CI - 385 - 200817336 將得自實例90A之綾酸（25毫克，81微莫耳）及 HOBt(20耄克，145微莫耳）溶解於17毫升的DMF後，在 室μ下加入28耄克（145微莫耳）的EDC，2〇分鐘後，加入 得自實例181a之36毫克(97微莫耳）的胺三氟乙酸鹽，及 5 28彳政升（161微莫耳）的#，落二異丙基乙基胺，在室溫下將 混合物攪拌過夜，經添加丨毫升的1N鹽酸後，混合物藉 由鈦備性HPLC被直接地分離（方法2〇)，製得3〇毫克（理 論值之67%)的標題化合物。 LC/MS [方法 23]: Rt = 2.09 分鐘；m/z = 552 (M+H)+ 10 b-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=0·27-0·35 (m，1H)， 0.39-0.47 (m，1H)，0.56-0.70 (m，2H)，2.58-2.66 (m，1H), 3.11 (s，3H)，3.46 (t，2H)，3·87 (t，2H)，4·57 (m[AB]，2H)， 5.48 (d，1H)，7.57-7.63 (m，3H)，7·65-7·73 (m，4H)，7·76 (s， 1H)，8·53 (d，1H)，9·05 (d，1H)· 15 下表中的化合物可依照類似的方法被製造，除非另有 聲明，胺析出物為可購得之化合物。 - 386 - 200817336 實例號碣 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 344 今 F CH3 οΛο Q Cl 90A + 180A; 86% Rt= 2.07分鐘[23] m/z = 552 (M+H)+ 345 pH3 hA〇 /λ ch3 Cl 90A + 179 A; 37% Rt= 1.98 分鐘[23] m/z - 526 (M+H)+ 346 F>J^F ch3 O 0 Q Cl 90A + 178 A; 52% Rt=3.46 分鐘[19] m/z 二 566 (M+H)+ 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 347 斗 F pH3 Ο 0 Q Cl 90A + 177A; 60% Rt=2.46 分鐘[8] m/z = 582 (M+H)+ 348 pH3 ch3 Cl 90A + 175 A; 99% Rt=2.43 分鐘[8] m/z = 540 (M+H)+ 349 F F pH3 cCv^° χ° Q ^ Cl 90A + 183 A; 72% Rt= 1.99 分鐘[23] m/z 二 552 (M+H)+ 350 F CH3 o ° q. Cl 90A + 182A; 72% Rt= 1.91 分鐘[22] m/z = 566 (M+H)+ - 388 - 200817336 實例號碼 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt[方法】，m/z 351 pH3 η2ν^ο /Λ Cl 90A + 184A; 85% Rt=1.73 分鐘[22] m/z = 512 (M+H)+ 352 ch3 FV Cl 90A; 70% Rt=2.30 分鐘[7] m/z = 483 (M+H)+ 353 ch3 0 Cl Cl 90A; 86% Rt=3.48 分鐘[19] m/z = 483 (M+H)+ - 389 - 200817336 實例354 2-[3-(4_氯苯基）1(2-甲氧基乙基）-5_氧代_4氺二怎 -1丑_1，2,4-三唑-1_基]_尽[2,2_二乙氧基_2_(吡啶_2_基）氣 基]-乙醯胺鹽酸鹽 ^
80毫克（理論值之92%)的標題化合物，可由得自貧、 90A的羧酸(50毫克，160微莫耳）及2,2_二乙氧基= 基-2-基）乙基胺二鹽酸鹽（68毫克，240微莫耳；其製法了 參考：办—e命，1980 (4)，329)，藉由實例343中描述的方 法進行。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.09 分鐘；m/z = 504 (M+H)+ 實例355 2_[3-(4-氯苯基）_4_(環丙基）_5_ 氧代 _4,5_ 二氫 _1/M，2,4-三 唑_1_基]善{(1兄S，2兄SH2-(3-三氟曱基-苯基）環丙基]卜己 醯胺 -390- 200817336
將符自實例88A的羧酸（28毫克，96微莫耳）及 HOBt(19毫克，0.14毫莫耳），被置於1毫升的DMF後， 在室溫下，加入28毫克(0.14毫莫耳）的EDC，20分鐘後， 1〇 加入得自實例203A之25毫克（0.11毫莫耳）的化合物及23 微升的二異丙基乙基胺（134微莫耳），混合物在室溫 下被攪拌5小時，再藉由製備性HPLC直接地分離（方法 20)，製得39毫克（理論值之86%)之標題化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt 二 2.57 分鐘；m/z = 477 (M+H)+ 15 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·50-0·60 (m，2H)， 0·83-0·92 (m，2H)，1·14 (m，1H)，1·35 (m，1H)，2.31 (m，1H)， 3.01 (m，1H)，3·14 (m，1H)，4·01 (d，1H)，4·19 (d，1H)， 7.38靡7.52 (m，4H)，7·59 (d，2H)，7.73 (d，2H)，8.20 (d，1H)· 2〇 實例356 2-[3-(4-氯苯基）-4-(環丙基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三 唑-1-基]二氟-2-[3·(三氟曱基）苯基]乙基卜乙醯胺 -391 - 200817336
由實例88A及實例205A的化合物開始，使用實例355 中描述的方法，可製得此標題化合物，收量為68%。 LC/MS[方法 23]: Rt = 2.30 分鐘；m/z 二 501(M+H)+ ίο h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·54-0·60 (m, 2H)， 0.86-0.93 (m，2H)，3.17 (m，1Η)，3·94 (dt，2H)，4·36 (s，2H)， 7·59 (d，2H)，7·71-7·81 (m，3H)，7.82-7.88 (m，2H)，7·91 (d， 1H)，8·59 (t，1H)· 15 實例357 2-[3-(4·氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-二氣-2-輕基丙基)-4,5-二 氫三唑-1-基]-#_{〇兄S，2兄S>[2-(3-三氟曱基-苯 基）環丙基]}-乙醯胺
- 392 - 20 200817336 得自實例229A之羧酸(鏡像物1; %毫克，％微莫耳） 及HOBt(19耄克，0.14耄莫耳），被置於i毫升的dmf後， 在室溫下’加入28毫克（〇·14宅莫耳）的EDC，2〇分鐘後， 加入25耄克（0.11宅莫耳），得自實例2Q3A之化合物及23 5 微升（0·13毫莫耳）的MiV-二異丙基乙基胺，在室溫下將混 合物攪拌過夜，混合物再藉由製備性HPLC被直接地分離 (方法20)，製得46毫克（理論值之88%)的標題化合物。 LC/MS[方法 8]·· Rt = 2.67 分鐘；m/z = 549 (M+H)+ b-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ-1·15 (q，1H)，1·37 (dt， ίο 1H)，2·33 (q，1H)，3.03 (m5 1H)，3.80 (dd，1H)，3·93 (br· d， 1H)，4·06 (dd，1H)，4.25 (m，1H)，4.26 (dd，1H)，6.89 (d，1H)， 7.40-7.52 (m，4H)，7.60-7.65 (m，2H)，7.66-7.72 (m，2H)， 8.25 (dd5 1H). 下表中的化合物可依照類似的方法被製造，除非另有 15 聲明’胺析出物為可購得之化合物。 實例編號 結構 析出物； LC/MS: 收量 Rt [方法】，m/z 358 229A; Rt=3.70 分鐘[19] F 〇 HO 85% m/z=553(M+H)+ Cl {鏡像物Ϊ) - 393 - 200817336 實例編號 結構 析出物； 收量 LC/MS: Rt丨方法】，m/z 359 f Cl {鏡像物2) 230A; 83% Rt=3.70 分鐘[19] m/z=553(M+H)+ 360 Cl {Μ像物l) 229A; 84% Rt=3.69 分鐘[19] m/z=537(M+H)+ 361 hVnw F Cl {鏡像物2) 230A; 82% Rt=3.70 分鐘[19] m/z=537(M+H)+ - 394 - 200817336
實例365 4-{3-(4-氣苯基)-1-[2-({2-甲基_2-[2-(三氣甲基）苯基]丙基} - 395 - 200817336 胺基）-2-酮基乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4好-1，2,4-三唑-4-基}- 丁酸第三-丁基酯
1〇 將得自實例224A之羧酸（20毫克，51微莫耳）， HOBt(13毫克，91微莫耳）及况#-二異丙基乙基胺（13微升， 76微莫耳），被一起置於0.75毫升的DMF後，在室溫下， 加入17·4毫克（91微莫耳）的EDC，20分鐘後，加入得自 實例166Α之17毫克（66微莫耳）的化合物，在室溫下將混 15 合物攪拌過夜，混合物藉由製備性HPLC被直接地分離（方 法20)，製得24毫克（理論值之80%)的標題化合物。 LC/MS [方法 22]: Rt = 2.54 分鐘；m/z = 595 (Μ+Η)+ !H-NMR (400MHz5 DMSO-d6)： 5=1.35 (s5 9H)5 1.39 (s5 6H)，1.69 (quin，2H)，2·14 (t，2H)，3·45 (d，2H)，3·75 (t，2H)， 2〇 4.45 (s，2H)，7.45 (t，1H)，7·56_7·69 (m，6H)，7.75 (d，1H)， 7·91 (t，1H)· 實例366 4-{3-(4-氮苯基）-1-[2-({2-(二甲基胺基）-2•氧代-1_[3-(三氟 - 396 - 200817336 甲基）苯基]-乙基}_胺基）_2_酮基乙基]-5_氧代—U-二氫 -4丹_1，2,4-三唑_4_基}-丁酸第三_丁基酯
10 由貫例224A及實例175A(呈三氟乙酸鹽型式）開始， 可根據類似於實例365之方法製的此標題化合物。 LC/MS[方法 22]: Rt = 2·32 分鐘；m/z = 624 (M+H)+ 4-NMR (400MHz，DMSO-d6)K32 (s，9H)，1·69 (quin，2H)，2·14 (t，2H)，2.85 (s，3H)，2.99 (s, 3H)，3·75 (t， 15 2H)，4·50 (m，2H)，5.99 (d，1H)，7.58-7.72 (m, 7H)，7.77 (s， 1H)，8.99 (d，1H)· 實例367 4-{3-(4-氯苯基)-l-[2-({2-甲基_2·[2-(三氟甲基）苯基]丙基} 20 胺基）-2_酮基乙基氧代_1，5-二氫_4//_1，2,4_三唑_4·基}- 丁酸 -397- 200817336
得自實例365的化合物(22毫克，37微莫 下，與1耄升溶解於二噁烷内之4M鹽酸被攪拌馬二在室溫 轉派縮态中除去溶劑，殘留物置入DMsq 於旋 HPLC純化（方法20)，製得14毫克（理論值之;^ 化合物。 5 10 LC/MS[方法 22]: Rt 二 1.98 分鐘；m/z = 539(M+H)+ 15 iH-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=1·39 (s，6Η)，1·69 (quin，2H)，2·18 (t，2H)，3·45 (d，2H)，3.74 (t，2H)，4·35 (s， 2H)，7.44 (t，1H)，7.56-7.63 (m，3H)，7.63-7.68 (m，3H)，7.77 (d，1H)，7·91 (t5 1H)，12.12 (br· s，1H)· 實例368 2〇 4-{3_(4-氯苯基)-l-[2-({2-(二曱基胺基)-2_氧代小[3_(三氟 甲基）苯基]乙基卜胺基）-2-酮基乙基>5_氧代5_二氫 -47/-1，2,4-三唑-4-基}-丁酸 - 398 - 200817336
5 根據類似於實例367的方法，由實例36δ，可製得此 標題化合物。 10 LC/MS [方法 22]·· Rt = 1·80 分鐘；m/z = 568 (M+H)+ ^-NMR (400MHz? DMSO-d6): 5=1.69 (quin, 2H)? 2.17 (t，2H)，2·85 (s，3H)，2.99 (s，3H)，3·75 (t，2H)，4·50 (m，2H)， 5.99 (d，1H)，7·57-7·73 (m，7H)，7·76 (s，1H)，8·99 (d，1H)， 12.11 (br. s5 1H). 15 實例369 2-[3-(4-氣本基）-4-(2-氣苯曱基）-5-氧代-4,5-二氯 -1/M，2,4-三唑-1 -基]_7V-[l-(異喹啉-1_基）乙基]•乙醯胺
-399 - 20 200817336 根據類似於實例264的方法，此標題化合物可由實例 156A之羧酸(40毫克，0·11毫莫耳）及26.7毫克(0.16毫莫 耳）的1-異喹啉-1-基乙基胺[製備法：見CT^m·如r· 108. 3771_3778 (1975)]，收量：理論值之 70%。 5 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.47 分鐘；m/z = 516 (M+H)+ 實例370 2-[3-(4_ 氮苯基）_4-(環丙基）-5 -氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4 -三 唑-1-基]-ΛΜ3-二曱基-胺基-3-氧代-2-[2-(三氟甲基）苯基] ίο 丙基}-乙醯胺
15 將得自實例317的化合物（55毫克，102微莫耳）以類似 於實例300的的方法，水解成相關的羧酸(52毫克），再以 類似於實例301的方法，將30毫克的此種酸(59微莫耳) 2〇 與二曱基胺反應，製得此標題化合物（31毫克，理論值之 98%) 〇 LC/MS [方法 22]: Rt = 1·93 分鐘；m/z = 536 (M+H)+ 實例371 -400- 200817336 2-[3-(4-氣本基）-4 -細丙基-5 -氧代-4,5 -二鼠-1//-1，2,4 -二嗤 -1-基]-ΛΜ1-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺
10 15 將1.98克（6.74毫莫耳），得自實例218Α之[3-(4-氯苯 基）-4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-乙酸 與1.51克（7·42毫莫耳），得自實例1A之1-曱基小[(3-三 氟曱基）苯基]-乙基胺，置於50毫升的DMF後，加入1.09 克（8.09毫莫耳）的HOBt，經10分鐘的攪拌後，加入1.68 克（8.76毫莫耳）的EDC鹽酸鹽，在室溫下將混合物攪拌過 夜，其後，反應混合物被攪拌入500毫升的水，其次，吸 引濾下沈澱，經水洗滌，在高真空下乾燥，製得2.41克（理 論值之75%)的標題化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt 二 2.49 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+ /H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·60 (s，6H)， 4·30-4·38 (m，4H)，4.50 (s，2H)，4.92 (d，1H)，5.11 (d，1H)， -401 - 20 200817336 5.82 (m，1Η)，7·50-7·70 (m，8H)，8·55 (s，1H). 下述的化合物係根據類似的方法被製備:
-402- 200817336
-403 - 200817336
實例378 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-曱氧基乙基）-5-氧代-4,5-二氳 三唑-1-基]-AM-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基
CI -404- 200817336 將 2·90 克(9.30 耄莫耳) ’得自實例90A之[3_(44贫
產生之沈殿， ^仪’其後，添加500毫升的水，吸引濾下 經水洗滌後，在高真空下乾燥，製得3·27克 基甲氧基乙基) (理論值之71%)的目標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.60 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1·60 (s5 6H)，3.10 (s5 3H)，3.45 (t，2H)，3·84 (t，2H)，4.47 (s，2H)，7,48-7·72 (m， 8H)，8·56 (s，1H)· 下述化合物可根據類似的方法被製備： -405- 200817336
-406- 200817336
-407- 200817336
-408 - 200817336
-409- 200817336
-410- 200817336
-411 - 200817336 實例396 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-輕基乙基）-5-氧代-4,5-二氮 -1//-1，2,4-三唑-1-基]-7V-1-甲基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基 -乙醯胺
10 2·95克（5.94毫莫耳），得自實例378A之2-[3-(4-氯苯 15 基）-4-(2-曱氧基乙基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1- 基]-7V-1-曱基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基-乙醯胺，溶解入 40毫升的三氯曱烷後，在室溫下，加入6.76毫升(47.5毫 莫耳）的碘-三曱基矽烷，在室溫下攪拌1小時，其後，以 冰冷卻及在激烈攪拌下，加入由40毫升曱醇及5.99克 20 (47.5毫莫耳）的亞硫酸所成之混合物，反應溶液再以100 毫升的水稀釋並以各50毫升的乙酸乙酯萃取二遍，合併 有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製品被溶 解入50毫升的異丙醇，添加約50毫升的水後，沈澱出所 要的產物，在室溫下攪拌混合物1小時，其次，濾下晶體， -412- 200817336 以少量的水及少量的環己烷洗滌，高真空下乾燥後，製得 2·56克（理論值之89%)的目標化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3·45 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)+ 5 iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二 1·60 (s，6H)，3·54 (q， 2H)，3.75 (t，2H)，4.47 (s，2H)，5.00 (t，1H)，7.48-7.78 (m， 8H)，8.55 (s，1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備： -413 - 200817336
-414- 200817336
實例401 2-[3-(4-氣苯基）-4-(2-嗣基乙基）-5-氧代-4,5-二氮 三唑-1-基]-AM-曱基·1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基 15 -乙醯胺
-415- 200817336 將0.5克（1.04毫莫耳），得自實例396之2-[3_(4_氯苯 基）-4-(2-羥基乙基）-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唾小 基]-7V-1-曱基三氟曱基）苯基]乙基-乙醯胺，溶解於 30晕升的一氯曱烧後’在〇°c下，加入〇·57克（1·35亳莫 耳）的1，1，1-三-(乙酸基二氫4,2-苯并二噁茂_3气1/f)_ 酮（Dess-Martin periodinane)，在室溫下攪拌18小時，再加 入 0·38 克（0.90 毫旲耳）的 Dess-Martin periodinane，3 小時 後，將此懸浮液於矽膠上直接地進行快速層析法純化（溶離 液：100:100:1之二氯甲烷/乙酸乙酯/曱醇），將所得產物置 入於50毫升的乙酸乙酯内，以50毫升之0.05N鹽酸洗滌 一遍，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，製得0 32 克（理論值之64%)的目標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.21 分鐘；MS [ESIpos]: m/z 二 481 (M+H)+ WNMR (400MHz，CDC13): δ二 1·71 (s，6H)，4·52 (s， 2H)，4.49 (s，2H)，6·55 (s，1H)，7·44-7·70 (m，8H)，9.61 (s， 1H). 下述的化合物係根據類似的方法被製備: -416- 200817336
實例403 2-[3-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧基苯曱基）-5-氧代-4,5-二氫 -1//-1，2,4-三唑-1-基]-7V-1-甲基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基 -乙醯胺
-417- 200817336 將75毫克（0.17毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-，{1-曱基 -1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基卜乙醯胺，與84毫克(0.26毫莫 耳）的碳酸鉋一起懸浮於2.5毫升的丙酮後，加入45毫克 5 (0.22毫莫耳）的3-甲氧基苯甲基氯化物，在50°C下攪拌6 小時，再於室溫下攪拌18小時，對此懸浮液加入1毫升 的水1，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾 燥，過濾，將有機層濃縮後，粗製品以製備性HPLC純化 [方法10]，製得55.6毫克（理論值之58%)的目標化合物。 ίο LC/MS [方法 18]: Rt = 2.78 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+ iH_NMR (400MHz，DMSO_d6): δ=1·60 (s，6H)，3·60 (s， 3H)，4.54 (s，2H)，4.95 (s，2H)，6.59-6.64 (m，2H)，6.75-6.80 (m，1H)，7.18 (t，1H)，7.46-7.72 (m，8H)，8.58 (s，1H). 15 下述的化合物係根據類似的方法被製備： -418- 200817336
200817336
-420- 200817336
-421 - 200817336
-422 - 200817336
-423 - 200817336
-424- 200817336
實例423 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-甲基丙-2 -細-1-基）-5 -乳代-4,5 -二氮 -1/M，2,4-三唑-1-基]-ΛΜ-曱基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基 15 -乙醯胺
-425 - 200817336 將75毫克(0·17毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基]-，{1-曱基 -1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基卜乙醯胺，懸浮於由2.5毫升的 丙酮與0.5毫升的DMF及84毫克(0.26毫莫耳）的碳酸鉋 5 所成混合物内後，加入185毫克（1.12毫莫耳）的1-溴-2-氟 -2-曱基丙烷，在50°C下攪拌18小時，再加入1毫升的水， 以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾， 濃縮後，粗製品以製備性HPLC純化[方法10]，製得37.3 毫克（理論值之44%)的目標化合物。 ίο LC/MS [方法 7]: Rt 二 2·56 分鐘；MS [ESIpos]: m/z 二 493 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二 1.60 (s，6H)，1.62 (s， 3H)，3·60 (s，3H)，4.27 (s，2H)，4.46 (s，1H)，4·52 (s，2H)， 4.80 (s5 1H)，7.48-7.70 (m，8H)，8.54 (s，1H)· 15 下述的化合物係根據類似的方法被製備：
-426- 200817336 實例425 (2Ζ)-3-3·(4-氯苯基)-H2-(l-甲基-^[3-(三氟甲基）苯基]乙 基胺基）-2_氧代·乙基]-5-氧代_ι，5·二氫-4//-l，2,4-三嗤-4- 基-丙浠酸乙酯
(2£>3-3_(4-氯苯基)-1-[2-(1-曱基-丨过弘(三氟曱基）苯基]乙 基胺基)-2-氧代-乙基]-5-氧代二氫_4//-1，2,4-三唑_4-基
CI 10 以及 15 實例426 -丙稀酸乙酯 -427* 20 200817336 將75毫克(〇·ΐ7毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-氣本基）-5_氧代-4,5-二氮-1//-1，2,4-三11坐-1-基]_落{^甲基 小[3-(三氟曱基）苯基]乙基卜乙醯胺，懸浮於2·5毫升的丙 酮與84毫克（0.26毫莫耳）的碳酸铯内，加入4〇毫克(〇·22 5 毫莫耳）的順式-3-溴丙烯酸乙酯，在50°C下攪拌18小時， 再加入1毫升的水並以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層， 以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後，粗製品以製備性HpLC純 化[方法10]，製得標題化合物的厶及f異構物。 10 Z-異構物（實仑 1425): 收量：32.1毫克（理論值之35%) LC/MS [方法 8]: Rt = 2.79 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+ WNMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·01 (t，3H)，1.60 (s， 15 6H)，3.90 (q，2H)，4.50 (s，2H)，6.09 (d，1H), 6·90 (d, 1H)， 7.48- 7.70 (m，8H)，8.56 (s，1H)· 五-異構物（實例426): 收量：43.4毫克（理論值之49%) 20 LC/MS [方法 8]: Rt 二 2·91 分鐘；MS [ESIpos]·· m/z = 537 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二 1.20 (t，3H)，1·60 (s， 6H)，4.14 (q，2H)，4·52 (s，2H)，6.72 (d，1H)，7.41 (d，1H)， 7.48- 7.70 (m，8H)，8·60 (s，1H)· -428 - 200817336 實例427 4-(3-(4-氯苯基)-l-[2-(l-曱基-l-[3-(三氟甲基）苯基]乙基胺 基）-2-酮基乙基]-5-氧代-1,5-二氫-4//-1，2,4-三唑-4-基曱 基)-苯曱酸曱酯
將100毫克（0.23毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-15 氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基]甲基 -1_[3-(二氣曱基）苯基]乙基}-乙酿胺’懸浮於2.5毫升的丙 酮與111毫克(0.34毫莫耳）的碳酸鉋及34毫克(0.23毫莫 耳）的碘化鈉的混合物内後，加入55毫克(0.30毫莫耳）的 4-(氯曱基)-苯甲酸曱酯，在50°C下攪拌4小時，再加入1.5 20 毫升的水，並各以2毫升的乙酸乙酯萃取4遍，合併的有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後，粗製品藉由製備性 HPLC純化[方法10]，製得56.6毫克（理論值之42%)的目 標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.84 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 587 -429- 200817336 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1·60 (s，6H)，3·81 (s， 3H)，4·54 (s，2H)，5·07 (s，2H)，7.21 (d，2H)，7.43-7.71 (m， 8H)，7.86 (d，2H)，8.60 (s，1H).
-430- 200817336 實例430 2-[4-(4·第三-丁基苯曱基）-3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫 -1//-1,2,4-三唑-1-基]-ΛΜ-甲基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基 -乙醯胺 10
15 將75毫克(0.17毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑-1-基]-，{1-曱基 三氟甲基）苯基]乙基}-乙醯胺，懸浮於2.5毫升的 DMF後，混合入84毫克(0.26毫莫耳）的碳酸鉋及25毫克 (〇·17毫莫耳）的碘化鈉後，再加入50毫克(0.22毫莫耳）的 1-(溴曱基)-4-第三丁基苯，在室溫下攪拌1小時，經由一 種Millipore過濾器過濾後，懸浮液以製備性HPLC直接地 被純化[方法9]，製得44毫克（理論值之44%)的目標化合 物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 3.09 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+ -431 - 20 200817336 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·21 (s，9H)，1·60 (s， 6H)，4.52 (s，2H)，4·94 (s，2H)，6.99 (d，2H)，7.29 (d，2H)， 7.50-7.70 (m，8H)，8.59 (s，lH)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備:
實例433 -432 - 200817336 2-[3-(4-氯苯基）-4-(3- |i苯曱基）-5-氧代-4,5-二氫 -1/M，2,4-三唑-1-基]曱基-l-[3-(三氟曱基）苯基]乙基 -乙酿胺
將75毫克（0.17毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1仄1，2,4-三唑-1-基甲基 15 -1-[3-(二氣曱基）苯基]乙基}-乙酿胺’溶解於由0.6毫升的 DMF與1.1毫升的1，2-二曱氧基乙烷(DME)所成的混合液 内，冷卻至0°C，加入9毫克(0.22毫莫耳）的氫化鈉，10 分鐘後，加入45毫克（0.51毫莫耳）的溴化鋰，再於室溫下 將混合物攪拌15分鐘，其後，加入溶解在0.3毫升的42 2〇 毫克(0.22毫莫耳）之3-氟苯曱基溴，在75°C下將混合物1 擾拌5小時，以乙酸乙醋稀釋，經石夕膠/Extrelut cartridge 過濾，再經乙酸乙酯洗滌，真空下濃縮，粗製品置入於乙 腈内，以製備性HPLC純化[方法10]，製得68毫克（理論 值之72%)的目標化合物。 -433 - 200817336 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.91 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1.60 (s，6H)，4.54 (s， 2H)，4.99 (s，2H)，6.85-6.95 (m，2H)，7.02-7.11 (m，1H)， 5 7.28-7.36 (m，1H)，7.45-7.72 (m，8H)，8.60 (s，1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備： -434- 200817336
-435 - 200817336
-436- 200817336
實例441 2-[4-(2-氯乙基）-3-(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1/M，2,4-三唑-1-基](三氟甲基）苯甲基卜乙醯胺
500毫克（1.01毫莫耳），得自實例243A之2-[3-(4-氯 苯基）-5 -氧代-4,5-二氯_ 1//-1，2,4-三嗤-1_基]-豕[2-(三氣曱 -437- 200817336 基^苯甲基]-乙醯胺溶解入10毫升的甲苯與230亳克（1〇1 笔莫耳）的苯甲基三乙基錢氯，其二欠，加入溶解於1·〇毫升 水中之658毫克(2.02毫莫耳）的碳酸鉋溶液，在室溫下激 烈地攪拌3〇分鐘，添加1·92克（10.13毫莫耳）的丨·碘_2_ 5 氯乙烷，在80。〇下，激烈攪拌7小時，懸浮液加乙酸乙酯 稀釋後’以水、10%硫代硫酸鈉及飽和的氯化銨水溶液各 洗蘇一遍後’有機層以硫酸納乾燥，過濾、，真空下濃縮， 粗製品藉由製備性HPLC純化[方法9]，製得195毫克（理 論值之41%)的目標化合物。 10 LC/MS [方法 7]·· Rt = 2·31 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMS0-d6)·· δ=3·79 (t，2H)，4·1〇 (t， 3H)，4.50 (d，2H)，4·56 (d，2H)，4·99 (s，2H)，6·85-6·95 (m， 2H)，7·50 (t5 1H)，7·52-7·73 (m，7H)，8·70 (t，1H). 15 下述的化合物係根據類似的方法被製備：
-438- 200817336 實例443 2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4-(2- SI5]基丁基）-4,5_ 二氯 -1//-1,2,4-三唑-1-基]甲基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基 -乙醯胺
將94毫克(0.21毫莫耳），得自實例241A之2-[3-(4_ 氯苯基）_5_氧代-4,5-二氫-1仄1，2,4-三唑-1-基]-豕{1-曱基 15 -1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺與97.7毫克(0.30毫莫 耳）的碳酸鉋一起懸浮於2.5毫升的DMF後，加入50毫克 (0.30毫莫耳）的1-溴-2-丁酸鹽（90%)，在75°C下7攪拌3 小時，再將此懸浮液加入10毫升乙酸乙酯稀釋，經各5 毫升的水洗滌二遍及以5毫升飽和的氯化納溶液洗蘇一 20 遍，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後，粗製品以製備 性薄層層析法於矽膠上純化（溶離液：二氯曱烷/甲醇 10:1)，製得64.8毫克（理論值之59%)的目標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.66 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+ -439- 200817336 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·88 (t，3H)，1·60 (s， 6H)，2.50 (q，2H)，4.49 (s，2H)，4.77 (s，2H)，6.59-6.64 (m， 2H)，6.75-6.80 (m，1H)，7.18 (t，1H)，7.46-7.72 (m，8H)，8.55 (s，1H). 實例444 2_[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4_(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二 氫-1/M，2,4-三唑-1-基]-，[2-(三氟曱基）苯曱基]-乙醯胺
10 15 將100毫克(〇·24毫莫耳），得自實例243A之2-[3_(4-氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑-1-基]-，[2-(三氟 20 曱基）苯甲基]-乙醯胺，與119毫克(0.37毫莫耳）的碳酸铯 一起置入於0.6毫升的DMSO内後，加入137毫克（1.22 毫莫耳）的1，1，1_三氟-2,3-環氧丙烷，在120t下攪拌3小 時，其後，再次加入137毫克（1.22毫莫耳）的1,1,1-三氟-2,3-環氧丙烷，在120°C下再攪拌1小時，冷卻至室溫，加乙 -440- 200817336 酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製品藉由製備性HPLC 純化[方法10]，製得30.6毫克（理論值之24%)的目標化合 物。 LC/MS [方法 17]: Rt 二 3.69 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+ W-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=3·83 (dd, 1H)，3.98 (dd，1H)，4.30 (m，1H)，4.47-4.60 (m，4H)，6.90 (d，1H)， 7.46-7.81 (m，8H)，8·70 (t，1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備：
-441 - 200817336
藉由製備性HPLC，於對掌相上[Daicel Chiralcel OD-H， 5微米，250毫米x20毫米；溶離液··異己烷/異丙醇3:1; 流速：15毫升/分鐘；溫度：3(TC; UV偵測：220 nm]，將得 5 自實例447的外消旋混合物分離成鏡像物（見實例448及 449)，各鏡像物之比旋光度aD被測定如下[Perkin-Elmer Polarimeter 341;波長：589 nm;溶劑：曱醇；薄層厚度： 100毫米]: -442- 200817336
實例450 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二 5 氫三唑-1-基]-，{1-甲基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙 基卜乙醯胺（外消旋化合物） -443 - 200817336
ι〇 將3.61克（8.23毫莫耳），得自實例241人之2-[3-(4· 氯苯基）-5-氧代-4,5-二氫-1尺-1，2,4-三唑-1-基]省-{1-曱基 -1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基卜乙醯胺，與3·75克（11.52毫 莫耳）的碳酸鉋一起溶解於20毫升的DMF内，加入2.22 克（11·52毫莫耳）的1,1，1-三氟_2,3_環氧丙烷，在75°C下攪 15 拌2·5小時後，懸浮液經添加30毫升的乙酸乙酯予以稀 釋，再各以20毫升的水洗滌2次，有機層以硫酸鈉乾燥， 過濾，濃縮後，粗製品藉由快速層析法於矽膠上純化（溶離 液：先使用5:1，再使用1:1之環己烷/乙酸乙酯），製得3.14 克（理論值之69%)的目標化合物。 20 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.75 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 551 (M+H)+ h-NMR (400MHz，CDC13): δ二 1·72 (s，6H)，3.99 (dd， 1H)，4.06 (dd，1H)，4.41-4.58 (m，3H)，4.85 (m，1H)，6.45 (s， 1H)，7.40-7.63 (m，8H)· -444- 200817336 藉由製備性HPLC於對掌的相[Daicel Chiralpak AD-H， 5微米，250毫米x20毫米；溶離液：異己烷/異丙醇85:15; 流速：15毫升/分鐘；溫度：40°C; UV偵測：220 nm]，得自 實例450之外消旋化合物可被分離成其鏡像物（見實例 451 及 452): 實例451 2-[3-(4-氯苯基）-5 -氧代-4-(3，3,3-三氟-2-經基丙基）-4,5-二 氫-1/M，2,4-三唑-1-基]甲基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙 10 基}-乙醯胺（：#濛# 7)
15 20 收量：1.31克（理論值之29%)
Rt = 4·02 分鐘[Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫 米χ4·6毫米；溶離液：異己烷/異丙醇85:15;流速：1.0毫 升/分鐘；溫度：4(TC;UV偵測：220 nm]. 實例452 -445 - 200817336 2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-經基丙基）-4,5-二 氫-1私1，2,4-三唑-1-基]曱基小[3-(三氟甲基）苯基] 乙基卜乙醯胺（鍰濛# 2)
10 收量：1·20克（理論值之26%)
Rt = 4.71 分鐘[Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫 米χ4·6毫米；溶離液··異己烷/異丙醇85:15;流速：1〇亳 升/分鐘；溫度：4(TC;UV偵測：220 nm]· iJL453 2 [3-(心氣苯基）-4-(3-羥基丙基）_5_氧代-4,5-二氫 三唑·ι_基]-AL[3_(三氟曱基）苯曱基乙醯胺 -446 - 200817336
以及 10 實例454 2-[3-(4-氣苯基）-4-(2-經基丙基）-5-乳代-4,5-二氮 -1//-1，2,4-三唑-1-基]-，[3-(三氟曱基）苯曱基]-乙醯胺
CI 15 將100毫克(0.22毫莫耳)得自實例372之2-[4_烯丙基 -3-(4-氣本基）-5-氧代-4,5-二鼠-1好-1，2,4-二嗤-1_ -447- 20 200817336 基]善[3-(三氟甲基）苯甲基]_乙酿胺溶解於5毫升的· 後，在（TC下’加入〇.67毫升的溶在卿内之m硼烧- 複合物’在室溫下攪拌1M、時，再將反應溶液冷卻至❿ 加入4.5毫升的10%的氫氧化鈉水溶液及4 $毫升的3〇% 5 過氧化氫溶液，經3小時的擾拌後，將混合物倒入10毫 升水中:以各15毫升的乙酸乙醋萃取三遍，合併的有機 層經5毫升的1〇%硫代硫酸鈉溶液及5毫升的飽和的氯化 鈉，液洗滌後，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製 品藉由製備性HPLC純化[方法10]，製得呈分開型式的異 G 構性醇類。 453: 收量：20毫克（理論值之19〇/0) LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ ^NMR (400MHz? DMSO-d6): δ-1.68 (quin, 2H)? 3.27-3.40 (m，2H)，3.80 (t，2H)，4.41 (d，2H)，4·45-4·56 (m5 3H)，7.52-7.73 (m，8H)，8.68 (t，1H)· 實例454: 收量：13毫克（理論值之13%) LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ ^•NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二 1.0 (d，3H)， -448 - 200817336 3.52-3.68 (m，2H)，3·86 (m，1H)，4.36-4.56 (m，4H)，5·04 (d， 1H)，7.51-7.67 (m，6H)，7·80 (d，2H)，8·68 (t，1H)·
5 實例457 2-{3-(4-氯苯基）-5-氧代-4-[(l五)-丙-1-烯-1-基]-4,5-二氫 -1//-1，2,4-三唑-1-基}-^[3-(三氟甲基）苯曱基]·乙醯胺 -449- 200817336
10 15 20 ^將22亳克(0·047毫莫耳），得自實例 乳苯基)-4-(2·經基丙基)_5氧代_4,5_二氣仙 [ -(4- 基]#[3-(三氟曱基)苯曱基]_乙醯胺溶解於二二= 後，在室溫下，加入9·6毫克（〇〇84毫莫、毛至☆、比"疋 在室溫下攪拌2 | #甘％ 、）勺甲石頁酿基氯， 主皿卜視拌2小時，其後，以5毫升的 以各5毫升的1Ν鹽酸洗滌三遍，有 銻访々-日勿亚 過濾，真空下濃縮，殘留物被溶解至i二二:，燥’ 18 m，克’毫莫耳)的甲醇鈉’在室溫下搜拌 *，為使反應完全，再加入81毫克(〇38毫莫 =納，在室溫下將混合物再攪拌48小時，混合物以〇 5 笔升的m鏡中和並藉由製備性Ηριχ直接地純化[方法 〇]，製得4.8毫克（理論值之23%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.66 分鐘；應[ m/z = 451 (M+H)+ b-NMR (400MHz，CDci3): S=1 8〇 (山 3H), 4 55 (d， -450- 200817336 2H)，4·62 (s，2H)，6·19-6·34 (m，3Η)5 6·67 (m，1H) 7.43-7.59 (m，8H)· ’ 實例458 2-{3-(4-氣本基)-4-[2-(—曱基胺基）乙基]-5-氧代5_ 一氡 -m-l，2,4-三嗤小基}-落{1_曱基-叩-(三氟甲基）苯基]乙 基}-乙醯胺 10 15
以及 膏例459 20 2_[3_(4_氯苯基)_5•氧代_4_乙烯基以4·三唾 小基]善{1-甲基小[3-(三氣甲基)苯基]乙基卜乙醯胺 -451 - 200817336
將35毫克(0.07毫莫耳），得自實例442之2-[4-(2-氯 ίο 乙基）_3-(4-氣苯基）-5-乳代-4,5-二鼠-1//· 1，2,4-二 ϋ坐-1_ 基]_，{1-曱基-:143-(三氟曱基）苯基]乙基乙醯胺溶解於 0.7毫升的DMF後，在室溫下，加入127毫克（1.56毫莫 耳）的二曱基胺鹽酸鹽，10.5毫克(0.07毫莫耳）的碘化鈉及 106毫克(0.77毫莫耳）的碳酸鉀，在封口的試管内，於100°C 15 下加熱24小時，冷卻後，加入5毫升的水稀釋，以各5 毫升的乙酸乙酯萃取二遍，合併的有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾，真空下濃縮後，藉由快速層析法於矽膠上純化（溶離 液：1:1之環己烷/乙酸乙酯），先製得4_乙烯基衍生物（實例 459)，再以二氯曱烷/7N甲醇性氨溶液（10:1)流洗下，製得 2〇 4-[2-(二甲基-胺基）乙基]衍生物（實例458)，其再經製備性 薄層層析法純化（溶離液：10:10:0.5之二氯曱烷/乙酸乙酯 /7N曱醇性氨溶液）。 實例458: -452 - 200817336 收量·· 7·6毫克（理論值之21%) LC/MS [方法 8]: Rt = 1.60 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·60 (s，6H)，1·98 (s， 5 6H)，2.29 (t，2H)，3·79 (t，2H)，4.46 (s，2H)，7·48·7·70 (m， 8H)，8·54 (s，1H). 實例459: 收量：6.8毫克（理論值之21%) ίο LC/MS [方法 8]: Rt = 2·62 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1·60 (s，6H)，4.50 (s， 2H)，5·10 (d，1H)，5.74 (d，1H)，6.61 (dd，1H)，7·49-7·70 (m， 8H)，8.60 (s，1H)· 15 下述的化合物係根據類似的方法被製備：
實例編號 結構 LC/MS 或 HPLC，MS Rt丨方法1 460 CVCF3 LC/MS: Μ Η NΝ Rt=2.14 分鐘[19] Γ/ [ESIpos]: Μ m/z=482(M+H)+ 又'外 CI -453 - 200817336
實例462 2-[3-(4-氣苯基）-4-(2-嗎°林-4-基乙基）-5-氧代-4,5-二氮 三唑-1-基]曱基(三氟甲基）苯基]乙 基卜乙醯胺
10 將〇·1〇克（0.21毫莫耳），得自實例401之2-[3-(4-氯 苯基）-4-(2-酮基乙基）-5-氧代-4,5-二氫-li/-l，2,4-三唑-1- -454- 15 200817336 基]-7V-{1-曱基-l-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺溶解於 30毫升的二氯曱烷及0.4毫升的DMF後，在室溫下，與 22毫克(0.2毫莫耳）的嗎啉一起攪拌1小時，其後，加入 66毫克（0.31毫莫耳）的三乙酸基氫硼化鈉，將混合物在室 5 溫下攪拌18小時，加入10毫升飽和的碳酸氫鈉溶液，並 各以10毫升的乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸 鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製品藉由製備性HPLC純 化[方法10]，製得11.0毫克（理論值之10%)的目標化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 2.78 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 552 ίο (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1·59 (s，6H)，2.16 (m， 4H)，2·34 (t，2H)，3.31 (m，4H)，3·80 (t5 2H)，4.46 (s, 2H)， 7.48-7.72 (m，8H)，8.54 (s, 1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備:
200817336
實例466 [3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]胺 基乙基)-1，5-二鼠-4//-1，2,4-二 σ坐-4-基]-乙酸 -456- 200817336
Cl 10 將119毫克(0.23毫莫耳），得自實例420之[3-(4-氯苯 基）-5·氧代-1 -(2 -氧代-2-{[3-(二氟曱基）-苯曱基]胺基}乙 基）-1，5-二鼠-4//-1，2,4-二11 坐-4-基]-乙酸第二丁基S旨’溶解 於9毫升的二氯曱烷後，加入3毫升的三氟乙酸，在室溫 下攪拌24小時，再加入10毫升的曱苯，減壓下濃縮，再 15 加入10毫升曱苯，將混合物再濃縮，此步驟再重覆一次， 粗製品在高真空下桀除去溶劑，製得110毫克（定量的）的 目標化合物。 LC/MS [方法 7]: Rt = 2.00 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+ 2〇 W-NMR (500MHz，DMS0-d6): δ=4·41 (s，2H)，4.52 (2s， 4H)，7.52-7.66 (m，8H)，8·76 (t5 1H)，13.30 (br. s，1H)· 實例467 3-(4-氯苯基）-1-[2-(1-曱基- l-[3-(二氟曱基）苯基]乙基胺 -457- 200817336 基）-2-S同基乙基]-5·氧代-1，5 -二鼠-4//-1，2,4 -二嗤-4 -基-乙 酸
將237毫克(0.45毫莫耳），得自實例429之{3-(4-氯苯 基）-1-[2-({1-甲基-1-[3-(三氟曱基）苯基]-乙基}胺基)-2-酮 基乙基]_5_氧代-1，5-二鼠-4//-1，2,4-^ ϋ坐-4-基}-乙酸乙酉旨’ 15 溶解於3毫升的曱醇後，加入0.9毫升之1Ν的氫氧化鋰 水溶液，在室溫下攪拌24小時，減壓下濃縮，加入5毫 升水，再以1Ν鹽酸酸化，以各10毫升的乙酸乙酯萃取二 遍，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，高 真空下將產物中殘存的溶劑除去，製得220毫克(理論值之 20 9 7%)的目標化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3.49 分鐘；MS [ESIpos]: m/z 二 497 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ二 1·60 (s，6H)，4.50 (2s， 4H)，7·48-7·70 (m，8H)，8.57 (s，1H)，13.30 (br. s，1H)· -458- 200817336
-459- 200817336 實例471 3-(3-(4-氯苯基)-l-[2-(l-曱基443-(三氟甲基）苯基]乙基胺 基）-2-酮基乙基]-5-氧代-1,5-二氫-4i/-l，2,4-三唑-4-基甲 基)_苯甲酸 5
CI 將180毫克(0·31毫莫耳）的3_(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲 15 基三氟甲基）笨基]乙基胺基）-2-酮基乙基]-5-氧代 -1，5-二氫-4/M，2,4-三唑_4·基曱基）-苯曱酸曱酯（實例 411) ’溶解於3毫升的甲醇及3毫升的thf後，加入0.3 宅升的2N氫氧化鈉水溶液，在7〇。〇下攪拌i小時，再將 反應混合物倒入至約1〇毫升的水中，以1N鹽酸酸化至 20 PH 4，並在室溫下攪拌2小時，吸引濾下產生之沈澱，經 水洗務，在南真空下除去殘留物中之溶劑，製得154毫克 (理論值之88%)的目標化合物。 LC/MS [方法 17]: Rt = 3 69 分鐘；MS [ESIp〇s]: m/z = 573 (M+H)+ -460- 200817336 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=1·60 (s，6H)，4.52 (s， 2H)，5.05 (s，2H)，7.28 (d，1H)，7.40 (t，1H)，7.47-7.72 (m， 6H)，7·80 (d，2H)，8.60 (s，1H)，13.02 (br. s，1H).
-461 - 200817336
實例475 3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基胺 基）-2-酮基乙基]-5-氧代-1,5-二氫-4i/-l，2,4-三唑_4-基曱 基)_7V，7V_二曱基苯甲醯胺
-462- 200817336 將3〇耄克(0·052毫莫耳）的3_(3 基小[3仁氟曱美、笼其| ^ (4_乳本基H-[2♦曱 ,5 ^ ^ 土）本基]乙基-胺基>2-酮基乙基]·5_氧代 及13 〇Ί、广後加人9,2毫克_8毫莫耳)的H0Bt i ^ 毫莫耳）的edc鹽酸鹽，、經ι〇分鐘的 10 15 見加入6.0宅克(〇.073毫莫耳）的二甲基胺鹽酸鹽及 10.2、宅克_79毫莫耳）的収_二異丙基乙基胺，在室溫 下將混合物攪拌過夜，未再進行進一步處理下，粗製品經 由製備性HPLC被直接地純化[方法1〇]，製得29·8毫克（理 論值之95%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.59 分鐘；MS [ESIpos]: m/z 二 600 (M+H)+ WNMR (400MHz，DMS0_d6): δ二 1·60 (s，6H)，2·66 (s， 3H)，2.85 (s，3H)，4.55 (s，2H)，5.02 (s，2H)，7·04 (s，1H)， 7·12 (d，1H)，7·23 (d，1H)，7.33 (t5 1H)，7.45-7.75 (m，8H)， 8.60 (s5 1H). 下述的化合物係根據類似的方法被製備： -463 - 200817336
-464- 200817336 實例479 2-{3-(4-氯苯基)-4-[3-(羥基曱基）苯曱基]-5-氧代-4,5-二氫 三唑-1-基卜曱基三氟曱基）苯基]乙 基}-乙醯胺
30毫克(0.052毫莫耳）的3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-曱基 15 二氣甲基）苯基]乙基-胺基)-2-S同基乙基]-5-氧代-1，5_ 二氫-4/ί-1，2,4-三唑-4-基曱基)-苯曱酸(實例471)被溶解於 2毫升的THF後，加入24毫克(0.24毫莫耳）的三乙基胺及 33毫克(0.24毫莫耳）的氯甲酸異丁酯，在室溫下攪拌1小 時，其後，慢慢地加入溶解在0.05毫升水之24毫克(0.63 2〇 毫莫耳）的氫硼化鈉溶液，1小時後，加入0.06毫升（1.05 毫莫耳）的乙酸，在真空下濃縮，殘留物被置入於10毫升 的乙酸乙酯，以10毫升的水洗滌，水溶液層再以10毫升 的乙酸乙酯萃取一遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾， 真空下濃縮，粗製品藉由製備性HPLC純化[方法10]，製 -465 - 200817336 得23毫克（理論值之79%)的目標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.53 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+ iH_NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1.60 (s，6H)，4.40 (d， 5 2H)，4.52 (s，2H)，4.96 (s，2H)，5.15 (t，1H)，6·89 (d，1H)， 7.04 (s，1H)，7.14-7.26 (m，2H)，7.47-7.59 (m，6H)，7.65 (s， 1H)，7.69 (d，1H)，8.60 (s，1H)· 實例480 ίο 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-氟乙基）-5-氧代-4,5_二氬-i开-i，2,4_ 三唑-1-基]-AL{1_曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基卜乙醯胺
將5〇毫克（〇·1〇毫莫耳），得自實例396之2-[3-(4-氯 苯基經基乙基）-5-氧代_4,5-二氫-li/-i，2,4-三唑-1-基]善{1-甲基三氟甲基）苯基]乙基}-乙醯胺溶解於 1·5毫升的一氣曱烧後’在d〇°C下。加入20.5微升（0.155 -466 - 200817336 毫莫耳）的二乙基胺基硫三氟化物，在1小時内回溫至室 溫，其後，對反應溶液加入5毫升的水，並以各5毫升的 乙酸乙酯萃取二遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾， 真空下濃縮，粗製品藉由製備性HPLC純化[方法10]，製 5 得37毫克（理論值之73%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.63 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1·60 (s，6H)，4.00 (t， 1H)，4.07 (t，1H)，4·43 (s，2H)，4.44 (t，1H)，4.62 (t，1H)， ίο 7.48-7.70 (m，8H)，8.59 (s，1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備:
實例482 2-[3-(4-氯苯基）-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氫 -467- 200817336 -1//-1，2,4-三唑-1-基>沁[2-(曱基磺醯基）苯曱基]-乙醯胺
將55毫克（0.11毫莫耳），得自實例394之2-[3-(4_氯 苯基）-4-(2-氟苯甲基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1,2,4-三唑-1-基][2-(曱硫基）苯甲基]-乙酿胺溶解入3毫升的二氯曱 烷後，在室溫下，加入82毫克(0.33毫莫耳）的笏-氯過苯 15 甲酸，1小時後，加入10毫升的二氯曱烷稀釋，經5毫升 飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，水溶液層以10毫升的二氯曱 烷萃取一遍，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，真空下 濃縮後，粗製品藉由製備性薄層層析法純化（溶離液：二氯 曱烷/甲醇20:1)，製得18毫克(理論值之30%)的目標化合 20 物。 LC/MS [方法 23]: Rt 二 2.08 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=3·32 (s，3H)，4.60 (s， 2H)，4.77 (d，2H)，5.04 (s，2H)，7.03-7.20 (m，3H)，7.25-7.49 -468- 200817336 (m，1H)，7.48-7.72 (m，7H)，7·93 (d，1H)，8.80 (t，1H). 實例483 2-[3-(4-氯苯基）-5-氧代-4-(2-羥基丁基）-4,5-二氳 -1//-1,2,4-三唑-1-基]-#-{1-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙 基卜乙醯胺（分漭漩/6合#)
將62毫克(0.12毫莫耳），得自實例443之2-[3-(4-氯 本基）-5 -乳代-4-(2 -嗣基丁基）-4,5 -二鼠-1//-1，2,4 -二嗤-1 _ 基]甲基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺溶解於2 毫升的曱醇後，在室溫下加入4.7毫克(0.12毫莫耳）的氫 20 硼化鈉，在室溫下攪拌1小時，再加入飽和的氯化銨溶液， 以10毫升的乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾， 濃縮，製得57毫克（理論值之92%)的目標化合物。 LC/MS [方法 23]: Rt = 2.26 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 511 (M+H)+ -469- 200817336 藉由製備性HHPLC，於對掌相[Sepaserve Sepapak-2, 5 微米，250毫米x20毫米；溶離液：異己烷/乙醇70:30;流 速：15毫升/分鐘；溫度：35°C; UV偵測：220 nm]，得自實 例483之外消旋化合物可被分離成其鏡像物（見實例484 5 及 485): 實例484 2-[3-(4-氣苯基）-5-氧代-4-(2-經基丁基）-4,5-二氮 -1丑-1，2,4-三唑-1-基]曱基三氟曱基）苯基]乙 10 基}-乙酿胺（摩.7)
2〇 收量：19毫克（理論值之31%)
Rt = 5.55 分鐘[Sepaserve Sepapak-2, 5 微米，250 毫米 χ4·6 毫米；溶離液：異己烷/乙醇70:30;流速：1毫升/分鐘; 溫度：35°C; UV 偵測：220 nm] h-NMR (400MHz，CDC13)·· δ=0·95 (t，3H)，1·4(Μ·52 -470- 200817336 (m，2H)，1·72 (s，6H)，1.90 (br.s，1Η)，3·67-3·87(ηι，2H)， 3.93 (m，1H)，4·50 (s，2H)，6.63 (s，1H)，7·35-7·65 (m，8H). 實例485 2-[3-(4_氣苯基）-5-氧代-4-(2-經基丁基）-4,5_二氫 _1//-1，2,4-三嗤-1-基]曱基小[3-(三氟曱基）苯基]乙 基卜乙醯胺（翁濛#2)
收量：21毫克（理論值之33%)
Rt = 7.44 分鐘[Sepaserve Sepapak>2, 5 微米，250 毫米 Χ4 6 毫米；溶離液：異己烷/乙醇70:30;流速：1亳升/分鐘; 20 溫度：35°C; UV 偵測：220 nm]· 實例486 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-環丙基-2-羥基乙基)-5_氧代-4,5·二氫 -1/M，2,4-三唑-1-基]·Ν-{1·曱基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙 -471 - 200817336 基}-乙醯胺
10 將103毫克(0.21毫莫耳），得自實例401A之2·[3-(4-氯苯基）-4-(2-酮基乙基）-5-氧代-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基曱基_1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}-乙醯胺溶解於 1毫升的THF後，在-78°C下，加入1.1毫升(0.54毫莫耳) 15 的環丙基溴化鎂（在THF中之0.5M溶液），在室溫下攪拌 3小時，再於50°C下攪拌2小時，其後，以飽和的氯化銨 溶液處理後，以各10毫升的乙酸乙酯萃取二遍，1呎2芽 9犬2孚層以硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製品經 製備性HPLC純化[方法10]，製得12毫克（理論值之11%) 20 的目標化合物。 LC/MS [方法 8]·· Rt = 2.61 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+ h-NMR (400MHz，CDC13): δ二0·22 (m，1H)，0.33 (m， 1H)，0·50 (m，2H)，0.71 (m，1H)，1.72 (s，6H)，2·68 (d，1H)， -472- 200817336 3·34 (m，1H)，3.91 (dd，1Η)，3·99 (dd，1H)，4.50 (s，2H)，6·62 (s，1H)，7·37·7·65 (m，8H). 下述的化合物係根據類似的方法被製備:
實例488
Cl 2-{ 3-(4-氯苯基）-4-[(1-輕基環丙基）甲基]-5-氧代-4,5-二氫 •1/M，2,4-三唑，1-基}-，{1-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙 基}-乙醯胺 -473 15 200817336 72毫克(0·14毫莫耳），得自實例401之2-[3-(4-氣苯 基）-4-(2-酮基乙基）-5-氧代-4,5-二氫-liM，2,4-三唑-1-基]-TV- {1-甲基-1-[3-(二氣曱基）苯基]乙基}-乙酿胺^與4 毫克（0.014毫莫耳）的異丙酸鈦(IV)，一起被溶解於0.45毫 5 升的乙醚及0.3毫升的THF後，在室溫下，1小時内，加 入108微升的（0.32毫莫耳）的乙基溴化鎂（在乙醚内之3M 溶液），以0.4毫升乙醚稀釋，在室溫下攪拌10分鐘，其 後，將混合物倒入10毫升冰冷的10%硫酸，並以各10毫 升的乙酸乙酯萃取二遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過 ίο 濾，真空下濃縮，粗製品藉由製備性HPLC純化[方法10]， 製得5毫克（理論值之7%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt 二 2.54 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+ h-NMR (400MHz，CDC13): δ=0·51 (m，2H)，0·81 (m， 15 2H)，1·72 (s，6H)，3·82 (br.s，1H)，3.95 (d，2H)，4.52 (s，2H)， 6.62 (s，1H)，7.37-7.62 (m，8H)· 實例489 2-(3-(4-氣苯基）-5-乳代-4-(3,3,3-二氣-2-@同基丙基）_4,5-二 20 氫-1/M，2,4-三唑_1-基）-沁{1-曱基-l-[3-(三氟甲基）苯基] 乙基卜乙醯胺 -474- 200817336
10 15 20 1·2克(2.18毫莫耳），得自實例452之2-[3-(4-氣苯 基）_5_ 氧代-4-(3,3,3_ 三氟 _2-經基丙基）_4,5_二氫-l//-l，2,4- 三唑-レ基]-A^{l-曱基-l_[3_(三氟曱基）苯基]乙基}_乙醯胺 被溶解於30毫升的二氯甲烷後，在0°C下，加入1·2克(2.83 毫莫耳）的1，1，1-三（乙酸基二氫_1，2_苯并碘二噁茂 -3-(1奶_酮（Dess-Martin periodinane)，在室溫下攪拌 3 小 時，加入30毫升的乙酸乙酯稀釋，以各15毫升的1N氫 氧化鈉水溶液洗滌三遍，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，真 空下濃縮後，粗製品藉由快速層析法於矽膠上純化（溶離液: 先使用4··1，再使用1:1之環己烷/乙酸乙酯），製得〇.9〇 克（理論值之75%)的目標化合物。 LC/MS [方法 22]: Rt = 2.25 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+ WNMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1· 60 (s，6H)，4.08 (s， 2H)，4.48 (s，2H)，7.44-7.71 (m，8H)，8.54 (s，1H). -475 - 200817336 其他的實際實例藉由下述平行合成法被製備： 將0.10毫莫耳的相關的胺組分置入於0.2毫升的 DMSO後，再置入溶解於0.2毫升DMSO，得自實例90A 之〇.1〇毫莫耳的三唑基乙酸溶液，其後，再加入25.8毫 克（0,2毫莫耳）的二異丙基乙基胺及41.7毫克(0.130 毫莫耳）的TBTU and，在室溫下將混合物振盪過夜，過濾， 濾液經製備性LC/MS純化[方法24]，下述化合物為根據這 種方法被製備得者： 200817336
-477- 200817336
-478- 200817336 5 10 實例496 243-(3-氯-4-甲基_2_噻吩基）_4_異丁基_5_氧代_4,5_二氫 -1//-1，2,4-二唾小基]善[3_(三氟曱基)笨基甲基]-乙酿胺
4〇·〇宅克(0.121毫莫耳）’得自實例249A之2 _ 15 氯-4-曱基-2-嗟吩基)_4_異丁基_5_氧代戈5·二氮兽^,4-二峻-1-基]·乙酸及23.4毫克⑴133毫莫耳)的％三敦甲基_ 苯甲基胺被置入於1.5毫升的DMF *，加入197毫克 (0.146毫莫耳）的HOBt’再加入3〇2毫克(〇 is8亳莫耳） 的EDC鹽酸鹽後，在室溫下將混合物攪拌過夜，其後， 對反應混合物攪拌入約15毫升的水，濾下產生的沈殺， 經水洗滌後，在真空下乾燥，製得43毫克（理論值之 的目標化合物。 LC/MS[方法 7]: Rt 二 2.52 分鐘； iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=〇·73 (d，6H) 1·73-1·85 (m，1Η)，2·23 (s，3Η)，3·45 (d，2Η)，4·41 (d，2Η)， -479- 20 200817336 4.52 (s，2H)，7.52-7.65 (m，4H)，7.72 (s，1H)，8.73 (t，1H)· 實例497 2-[3-(3-氯I甲基-2-噻吩基）-4-異丁基-5-氧代-4,5_二氫 -1/M，2,4-三唑小基]_，[2-(三氟曱基）苯基曱基]-乙醯胺
將4〇·〇毫克(0.121毫莫耳），得自實例249A之2_[3-(3-氯-4-曱基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代二氫好_ι，2,4-二°坐-1-基]-乙酸及23.4毫克（0.133毫莫耳）的2-三氟曱基-苯曱基胺，被置入於1.5毫升的DMF後，加入19.7毫克 (0.146毫莫耳）的HOBt，30·2毫克(0.158毫莫耳）的EDC 鹽酸鹽，在室溫下將混合物攪拌過夜，其後，將反應混合 物攪拌入約15毫升的水，以氯化鈉飽和並以乙酸乙酯萃 取，分出有機層，濃縮，殘留物被溶解入曱醇並藉由製備 性HPLC純化[方法12]，製得26毫克(理論值之44%)的目 標化合物。 -480- 200817336 LC/MS [方法 7]: Rt = 2·52 分鐘； iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 二 0·73 (d，6Η)， 1·72-1·87 (m，1Η)，2·23 (s，3Η)，3.45 (d，2Η)，4.49 (d，2Η)， 4.57 (s，2H)，7.49 (t，1H)，7.56 (d，1H)，7.65 (t，1H)， 7.69-7.75 (m，2H)，8·73 (t，1H)· 實例498 [3-(4-氯苯基）-5-氧代-1-(2-氧代-2-{[3-(三氟甲基）苯基曱 基]胺基}乙基）-1,5-二氫-4//-1，2,4·三唑-4-基]-乙酸第三丁 10 基酯
15 2〇 92.6毫克（0.475毫莫耳）的溴乙酸第三-丁基酯，被加 入至溶解於5.0毫升丙酮之得自實例242Α的150.0毫克 (0.365毫莫耳）之2-[3-(4-氣苯基）-5-氧代-4,5-二氳 -1//-1，2,4-三唑-1-基]-，[3-(三氟曱基）苯基曱基]-乙醯胺及 178.5毫克（0.548毫莫耳）的碳酸铯的溶液内，加熱迴流5 -481 - 200817336 小時，其後，溶液冷卻後，了以濃縮，殘留物被置入於水 與乙酸乙酯間分配，分出有機層，水溶液層再經乙酸乙酯 萃取多遍，合併有機層，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC 純化[方法12]，製得139毫克（理論值之73%)的目標化合 5 物。 LC/MS [方法 7]: Rt 二 2.56 分鐘； !H-NMR (400MHz5 DMSO-d6): δ-1.28 (s9 9Η), 4.41 (d5 2H)，4·54 (d，4H)，7·53-7·65 (m，8H)，8.75 (t，1H). ίο 實例499 2-[4-(4-氮苯基）-2 -氧代-3-(3,3,3-二氣-2-經基丙基）-2，3-二 氫-177-咪唑-1-基]甲基-l-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}- m條{外消旋化合物、
將174毫克(0.397毫莫耳），得自實例234A之2-[4-(4-氯苯基）-2-氧代-2,3_二氫-1//-咪唑-1-基]甲基 -482 - 200817336 -l-[3-(二氟曱基）本基]乙基}-乙酿胺，ΐ2·8毫克(0 04毫莫 耳）的四正丁基銨溴及37·5毫克(〇199亳莫耳）的碳酸鉀， 置入於0·45宅升的DMF後，加入49.0毫克（〇 437毫莫耳) 的1，1，1-二氟-2,3-環氧丙烧，在i3〇°C下擾拌1小時，懸浮 5 液經添加5毫升的乙酸乙酯稀釋，並以各5毫升的水洗滌 二遍，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後，粗製品藉由 製備性HPLC純化[方法1〇]，製得48毫克（理論值之22%) 的目標化合物。 LC/MS [方法 19]: Rt = 3.76 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 550 10 (M+H)+ ^-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=1.60 (s，6H)，3·73 (dd，1H)，3·87 (dd，1H)，4.23 (m，1H)，4·31 (s，2H)，6·15 (s， 1H)，6.20 (d，1H)，7·45-7·70 (m，8H)，8.56 (s，1H)· 藉由製備性HPLC，於對掌相[Daicel chiralpak AD_H， 15 5微米，250毫米x20毫米；溶離液··異己烷/異丙醇85:15; ^ 流速：15毫升/分鐘；溫度：4〇t：; UV偵測：220 nm]，將得 自實例499之外消旋化合物分離成其鏡像物鏡像物（見實 例 500 及 501): 2〇 實例500 2_[4_(4_氯苯基）-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二 氫_1//_咪唑-1-基]善{1_甲基]_[3_(三氟曱基）苯基]乙基卜 乙醯胺（銘灌# /) -483 - 200817336
Rt = 7.23 分鐘[Daicel Chiralpak AD_H，5 微米，250 毫米 i〇 x4.6毫米；溶離液：異己烷/異丙醇85:15;流速：1.0毫升 /分鐘；溫度：40°C;UV 偵測：220 11111]。 實例501 2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3,3-二敦-2-經基丙基)-2,3-二 15 氫-ΐπ咪唑-1-基]-，{1-曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基}- 乙醯胺（藉濛#2)
-484- 200817336
Rt = 5.43 分鐘[Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 χ4·6毫米；溶離液··異己烷/異丙醇85:15;流速：1.0毫升 /分鐘；溫度：40°C;UV 偵測：220 11111] 5 實例502 2-[4-(5 -氯-2塞吩基)-3-(2 -氟苯曱基)-2-氧代-2,3-二氮-1//· 咪唑-1-基]曱基-1-[3-(三氟曱基）苯基）乙基]-乙醯胺
CI 45毫克(0.123毫莫耳），得自實例238A之[4-(5-氯-2-噻吩基）-3-(2-氟苯甲基）-2-氧代-2,3-二氫-l/ί-咪唑-1-基]-乙酸，20毫克(0.147毫莫耳）的HOBt及31毫克(0·159毫 20 莫耳）的EDC鹽酸鹽，被置於1.5毫升的DMF後，攪拌 10分鐘，其後，加入30毫克(0.147毫莫耳），得自實例1A 之1-曱基-l-[(3_二氣曱基）苯基]乙基胺’在室溫下將混合 物攪拌過夜，其後，反應混合物被攪拌入2毫升的水，並 以各5毫升的乙酸乙酯萃取二遍，合併的有機層以硫酸鈉 -485 - 200817336 乾燥，過濾，真空下濃縮，粗製品以製備性HPLC純化[方 法10]，製得50毫克（理論值之74%)的目標化合物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 3.00 分鐘；MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+ iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ二 1.60 (s，6H)，4.36 (s， 2H)，4.93 (s，2H)，6.82 (d，1H)，6·84 (s，1H)，6·88 (t，1H)， 7.05 (d，1H)，7.07 (t，1H)，7.16 (t，1H)，7.30 (m, 1H)， 7.48-7.58 (m5 2H)，7.63 (s，11H)，7.67 (d，1H)，8.56 (s，1H)· 下述的化合物係根據類似的方法被製備： 10 -486- 200817336
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-488- 200817336 霄例 j_[3-(4-氯苯基)-5-氧代 _4_n 一 卜 ^ Λ ^ λ Λ ^ 1，3,3_二氟_2_經基丙基）·〇 一 苯基}乙基}_乙醯胺 t3 (―既甲基）
付自Κ例〜7八<戌醪（鏡像物1;23毫 及HOBt(13毫克，94微莫耳 克，微莫耳） 夭十），被置於0.91亳井的 在室溫下，加入18毫克（94㈣且、认❿毛升的DMF ’ v η做旲耳）的EDC 加入得自實例184A之25亳克ωη古_1、从刀名里後， 微升((U3毫莫耳)的从二異丙基乙基胺，在室溫下= 合物擾拌過夜，於加人i毫升的1Ν舰後，混合物經由 製備性HPLC被直接地分離（方法2〇)，製得26毫克(理論 值之73%)的標題化合物。 5 10 15 LC/MS[方法 23]·· Rt = 2.06 分鐘；m/z = 566 (Μ+Η)+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·82 (dd，1Η)，3.96 (br· d，1H)，4.26 (m，1H)，4.50-4.70 (m，2H [ABM system])， 5.51 (d，1H)，6·89 (t，1H)，7·33 (s，1H)，7.57-7.65 (m，3H), 7·68 (d, 1H)，7·70-7·77 (m，3H), 7.81 (s，1H)，7.88 (s5 1H)， 9·99 (d，1H)· -489- 20 200817336 實例510 2-([3-(4-氯苯基)-5-氧代-H3,3,3-三氟：羥基丙基)_4,5•二 氫-1/M，2,4-三嗤-1-基]乙醯基胺基環丙基-2-[3-(二氣 曱基）笨基]-乙醯胺
以類似於實例509的方法，由得自實例229A的25毫 克（69微莫耳）之缓酸’及31宅克（82被莫耳）得自實例1 $ 1 a 之化合物，可製得27毫克（理論值之65%)的標題化合物。 15 LC/MS[方法 23]: Rt = 2.24 分鐘；m/z 二 606 (M+H)+ h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=0·25-0·35 (m，1H)， 0·39-0·48 (m，1H)，0.55-0.71 (m，2H)，2.58-2.69 (m，1H)， 3·82 (dd5 1H)，3·96 (br· d，1H)，4.26 (m，1H)，4.53-4.65 (m， 2H [ABM system])，5·48 (d，1H)，6.89 (t，1H)，7·57-7·79 (m， 2〇 8H)，8.53 (d，1H)，9.06 (d，1H). 實例511 2-[3-(4-氯笨基)-5·氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二 氫-lfl，2,4-三唑-1-基]-豕{2-嗎啉-4_基_2_氧代-l-[3-(三氟 -490- 200817336 曱基）苯基]乙基}-乙醯胺
以類似於實例509的方法，由得自實例229A的21毫 1〇 克（58微莫耳）之羧酸及得自實例177A之28毫克（70微莫 耳）的化合物，可製得36毫克（理論值之97%)的標題化合 物。 LC/MS [方法 8]: Rt = 2.57 分鐘；m/z = 636 (M+H)+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=3·18-3·39 (m，2H)， 15 3·40-3·66 (m，6H)，3·83 (dd, 1H)，3·97 (br· d, 1H)，4·26 (m， 1H)，4.49-4.59 (m，2H [ABM system])，6.03 (d，1H)，6.90 (dd，1H)，7.59-7.79 (m，8H)，8.53 (d，1H)，9.07 (d，1H)· 實例512 20 2-[3-(4-氯苯基）-5 -氧代-4-(3,3，3-二亂-2-輕基丙基）_4,5 -二 氫-1//-1，2,4-三唑-1-基]-，（{3-[3-(三氟曱基）苯基）氧雜環 丁烧-3-基]曱基}-乙酸胺 -491 - 200817336
Cl =解於7U)微升的DMF内之24 8毫克(68微莫耳）， ^貝歹j 229A之羧酸(鏡像物1)溶液，被相繼地加入14 毫克（1〇2微莫耳）的HOBt、2〇毫克（1〇2微莫耳）的EDc、 1〇 2〇毫克(75微莫耳)得自實例252A之化合物以及17微升之 跳二異祕乙基胺（95微莫耳），在室溫下將混合物授拌 過夜，然後經由製備性HPLC被直接地分離（方法2〇)，合 併含產物之劃分，在旋轉濃縮器内濃縮，含標題化合物及 副產物之殘留物進一步經矽膠層析法純化（溶離液：7:1之 15 環己烷/乙酸乙酯），製得9毫克（理論值之23%)的標題化合 物。 LC/MS [方法 22]: Rt = 2·07 分鐘；m/z = 579 [M+H]+ W-NMR (400MHz，DMS0-d6): δ=3·65-3·75 (m，2H)， 3·82 (dd，1H)，3·95 (dd，1H)，4.26 (m，1H)，4·36 (m，2H [AB 20 system])，4·75 (m，4H [AB system])，6.90 (d，1H)，7·46 (d， 1H)，7·50 (s，1H)，7.55-7.65 (m，4H)，7·73 (d，2H)，8.29 (t， 1H). B. 藥學的活性之評估 -492- 200817336 根據本發明的化合物之藥學的活性可在隨後的分析 中被證明： 縮寫字： EDTA 乙二胺四醋酸 5 DMEM Dulbecco’s Modified Eagle 培養基 FCS 胎牛金清 HEPES 4-(2-經基乙基）-1 -六氮σ比11 井乙石買酸 f SmGM 平滑肌細胞生長培養基 Tris-HCl 2-胺基-2-(羥基曱基)-1,3-丙二醇鹽酸鹽 10 UtSMC 子宮平滑肌細胞 B-1·細胞的試管試驗供抗利尿素(vasopressin)受體活性之 測定 人類及大鼠中之Via-及V2-抗利尿素(vasopressin)受 15 體的興奮劑類及拮抗劑類之鑑定以及根據本發明的化合 物之活性之定量，係在重組的細胞系内進行，這些細胞最 初得自倉鼠的卵巢表皮細胞（Chinese Hamster Ovary，CHO Kl，ATCC: American Type Culture Collection，Manassas，VA 2 010 8，US A) ’試驗細胞糸結構地表現妈-敏感的光蛋白 20 (photoprotein) aequorin之一種經修飾的型式，其在與辅因 子，腔腸素（coelenterazine)重組後，增加散發光於游離的 妈濃度上[Rizzuto R，Simpson AW，Brini M, Pozzan T， Nature 358. 325-327 (1992)]，此外，此細胞被穩定地轉殖 上人類或大鼠之Via-或V2受體，在Gs-偶合的V2受體的 -493 - 200817336 情況下，細胞被穩定地轉殖另一基因，其對應於雜亂的
Gai6-蛋白質[Amatruda TT，Steele DA，Slepak VZ，Simon MI，
Proceedings of the National Academy of Science USA 5587-5591 (1991)]，所得的抗利尿素受體試驗細胞，以一 5 種細胞内的鈣離子釋放，起反應於重組地表現的抗利尿素 受體之刺激，其可藉由一種適當的冷光儀測量導致的 aequorin 冷光而被定量[Milligan G，Marshall F，Rees S， Trends in Pharmacological Sciences 12, 235-237 (1996)] 〇 10 試驗:程序: 試驗開始前一天，將細胞鋪於384-孔微滴定板中之培 養基内（DMEM，10% FCS，2 mM穀胺醯胺，10 mM HEPES)，培養於細胞培養箱内（96%大氣濕度，5% v/vC02, 37 C) ’试驗當天’將培養基換成一種Tyrode溶液（140 mM 15 NaCl，5 mM KC1，1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 20 mM 葡萄 糖，20 mM HEPES) ’其中另含有輔因子腔腸素 (coelenterazine) (50μΜ)，將微滴定板再培育3·4小時，將 各種不同濃度之試驗物質置入於微滴定板之各孔，經1〇 至20分鐘後，再加入興奮劑[Arg8]_抗利尿素 20 (vasoPressin)，立即地在冷光儀(luminometer)中測定所得之 光訊號（light signal)，藉由電腦程式GraphPad PRISM (Version 3.02)計算 IC5〇 值。 下述表中示出根據本發明的化合物對於經轉殖人類 Via-或V2受體的細胞系之代表性ic50值： -494- 200817336 實例編號 IC5〇 hVla [μΜ] IC5〇 hV2 [μΜ] 25 6.3 0.18 28 0.03 0.18 29 0.17 0.009 59 1.1 0.009 63 0.038 >10 75 0.39 0.026 84 0.32 0.008 101 0.094 1.1 143 0.96 0.006 145 0.095 0.007 151 3.4 0.93 153 0.042 0.012 159 0.44 0.42 207 0.23 0.063 209 0.14 0.26 214 6.3 0.18 216 0.073 0.006 219 0.090 0.009 221 0.165 0.030 227 0.008 0.037 230 0.783 0.083 241 0.076 0.271 251 0.037 0.013 252 0.018 0.447 260 0.030 0.154 262 0.157 0.005 265 0.028 0.749 284 0.009 0.191 288 0.761 0.666 296 0.054 0.009 305 0.093 0.784 313 0.003 1.025 -495- 200817336 320 0.024 1.517 321 0.050 0.51 325 0.107 0.028 340 0.039 1.149 348 0.004 0.217 357 0.338 0.005 359 0.019 0.009 364 0.022 0.008 386 0.611 0.023 394 0.019 0.019 415 0.870 0.026 421 0.032 0.088 423 0.157 0.015 433 0.199 0.009 439 0.058 0.077 443 0.093 0.023 451 0.012 0.002 457 0.043 0.029 462 0.373 0.046 467 0.439 0.026 471 0.039 0.002 475 0.328 0.020 476 1.229 0.094 482 0.009 0.25 485 0.012 0.002 489 0.035 0.002 494 0.049 0.257 496 0.166 0.576 501 0.012 0.003 503 0.025 0.221 508 0.005 0.336 509 0.008 0.004 510 0.004 0.007 511 0.004 0.011 -496- 200817336 B-2.對人類子宮的平滑肌細胞之膜製備物上的結合研究 用於測定催產素(oxytocin)受體親和性 將人類子宮平滑肌細胞(UtSMC; Cambrex Bio Science Co·，Walkersville，USA)培養於 SmGM-2 培養基内（Cambrex 5 Bi〇 Science Co·)，待達到 80%的滿盤（confluence)後，將細 胞懸浮於10毫升冰-冷的均質緩衝液内（10mMTris-HCl，5 mM EDTA，pH 7.4)/175 cm2細胞培養瓶，藉由一種 ， Ultra-Turrax設計予以均質，均質液在l〇〇〇g及4°C下被離 心10分鐘，除去上澄液後，再於35000g及4°C下離心20 10 分鐘，帶有催產素受體之膜沈殿物被置入於10毫升的結 合緩衝液内（50 mM Tris-HCl，10 mM MgCl2, pH 7.4)，儲存 在-80°C下，進行結合試驗時，取100微克的膜製備物與放 射線-配體[3H]-催產素(〇·5 nM)混合，在室溫下，與置於含 0.1%牛血清白蛋白之結合的緩衝液配製之漸增濃度的試 15 驗化合物，一起培養60分鐘，在10000g下離心1〇分鐘 以中止培養後，接著以4°C，在結合緩衝液中之0.1%牛血 清白蛋白洗滌，再於l〇〇〇〇g及4°C下進行離心10分鐘， 沈殿被再懸浮於0.1毫升的1N氫氧化鈉水溶液内，轉移 至閃爍管内，經添加4毫升的Ultima Gold scintillator，藉 20 由一種 LS6000 1C 閃爍計數器（Beckman Coulter Co·)，定 量出結合於膜上之放射活性，存在為ΙμΜ的催產素之放射 活性，被定義為非專性的結合，藉由電腦程式GraphPad PRISM (Version 3.02)計算各 IC5〇 值。 -497- 200817336 B-3體内（In vivo)試教里於疲測心血管的作用：對硷在被 麻醉狀態下的大〇壓㉚t ^\^131*大鼠（350-450克體重）以活寧（丨3〇£11^116)麻醉狀 態下(2%活寧，33%氧氣及65%—氧化二氮），將預填以含有 肝素(500 I.E·/毫升）之等滲的食鹽溶液的聚乙烯管(PE-50;
Intramedic®)導入股動脈（femoral artery)及股靜脈（femoral vein)並固定住，試驗的物質經由注射筒從靜脈輸入，動脈 的導管被連接至一種血壓感測器（transducer)，其將訊號送 10 15 20 至附有適當的記錄軟體之測量電腦中，根據連續記錄的壓 力曲線，心臟收縮和舒張血壓被測量得到並從中計算得動 脈的平均壓力及測定得心跳率，在進一步的實一一 中，胃腸腔也被打開，露出泌尿的膀胱，經由小切口，缝 合固定插入於膀胱之塑膠管，連續地收集尿液。 於一典型的試驗中，採用大筒注射法，對試驗動物施 用含在等滲的氣化鈉溶液内之限定量@ Arg·抗利尿素 (Arg—㈣ssin) ’且於血壓再次達到起始值後，被試驗的 物質在適當的溶㈣作為大筒舰投與，之後，在-定的 間隔下’再鉍用開始時同量的A%抗利尿素⑽ vasopressin)，根據血壓佶，：日丨丨、 口士 l值測I試驗物質可抵制Arg-抗利 尿素之血壓-增加的作用右夕、土 η々 ^ 用有夕延及多久期間，對照組的動物 僅給予不含試驗物質之溶劑。
相較於僅使用溶劑H 發明的化合物後，可抑制由對/、組’在經由靜脈施用根據本 引起之血壓增加情況。g-抗利尿素(Argvas°p觀m) -498- 200817336 B-4.艚内an viv〇m驗用於血管的作用：在-代-謝-1 (metabolic cages)内對有覺的大鼠之多尿症 (diuresis)研究 將Wistar大鼠（300-450克體重）飼養於可自由取食 5 (Altromin飼料）及飲水的籠中，於貫驗期間’動物被分開 地飼養於適於這種體重級別的代謝籠内（Tecniplast
Deutschland GmbH，D-82383 Hohenpeipenberg)經 4 至 6 小 時，可自由飲水，在試驗開始時，利用胃饒食管給予含試 驗物質之3毫升/體重之適當的溶劑至動物的胃内，對照組 ίο 動物僅給予溶劑，在同一天進行平行的試驗，對照組及用 藥組各包括3至6隻動物，試驗期間，動物排泣的尿液被 連續地收集於位於籠底之收集容器内，就每隻動物，每單 位時間的尿量被分別地測定，並以標準的火焰光譜法，分 析被排泄於尿液中之鈉及鉀之濃度，為取得足夠量的尿 15 液，在實驗開始時，以胃管餵食一定量的水(典型地為1〇 : 耄升/公斤體重），在實驗開始前及實驗結束後，測量個別 的動物之重量。 相較於僅施用溶劑之對照組，在口服投與根 的化合物後’造成增加的尿液排泄，其主要係增加的ς分 20 排泄所致（aquaresis)。 C. 藥學組成物的實用的實例 根據本發明的化合物可被轉變成藥學的配製劑如下. -499- 200817336 錠劑： 組成物： 100毫克根據本發明的化合物，50毫克的乳糖(單水 合物），50毫克的玉米澱粉（天然的），1〇毫克聚乙烯吡咯 酮（PVP 25) (BASF Co·，Ludwigshafen，Germany)及 2 毫克 的硬脂酸鎂。 錠劑重量為212毫克，直徑8毫米，曲面周圍I2毫 米0 10 生產: 將根據本發明的化合物、乳糖與澱粉之混合物’與在 水中之5%強度的PVP溶液(w/w)做成團粒，乾燥後，團粒 被與硬脂酸鎂混合5分鐘，混合物經使用傳統的壓片機（片 劑格式：如上述)壓製，如指示的，使用的壓力為15 kN。 15 可_經口服投與之m淬遊!1 組成物： 1000毫克根據本發明的化合物，1000毫克的乙醇 (96%)，400毫克的Rhodigel® (黃原膠，得自FMC， 20 Pennsylvania，USA)與 99 克的水。 10毫升的口服懸浮液中含有相當於單劑量的100毫 克的根據本發明的化合物。 生產： -500- 200817336 將Rhodigel懸浮於乙醇，再將根據本發明的化合物加 入至此懸浮液内，攪拌下，加水，混合物被持續攪拌約6 小時，直到Rhodigel膨脹完全。 可經口服投與之溶液劊: 組成物： 5〇〇毫克根據本發明的化合物，2·5克的聚山梨酸酐酯 與97克的聚乙一醇400，20克的口服溶液内含有1 〇〇毫 克單劑量的根據本發明的化合物。 ίΑΐ 攪拌下’將根據本發明的化合物懸浮於聚乙二醇與聚 山梨酸酐醋的混合物中，持續攪拌直到根據本發明的化合 物已完全地溶解於其内。 主射Π·νΛ溶济· 根據本發明的的化合物在低於飽和溶解度以下的濃 度下，被溶解於生理地相容之溶劑（例如，等滲性食鹽液， 5%葡萄糖溶液及/或30%的PEG 400溶液），將溶液進行除 菌過濾並被充填至已滅菌及無熱源質之注射容器内。 -501 -

Claims (1)

  1. l 200817336 十、申請專利範圍： 1. 一種具式⑴的化合物
    p 其中 A 代表N或C-R4，其中 10 R4代表氫或(CrC4)烷基， R1代表(CVC6)烷基，（C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，其 可經1至3個，相同或相異的，挑選自下述的殘 基取代：鹵素，氰基，氧代，三氟曱基，（C3-C7) 環烷基，苯基，-〇R1G，-NRnR12，-C(=0)-0R13 15 及-C(=0)-NR14R15，其中 ， ⑺ （C3-C7)環烷基可經至多達2個，相同或相異 & 的，（CrC4)烷基，氧代，羥基，（CrC4)烷氧 基及/或胺基之取代基取代， (ζϊ)苯基可經至多達3個，相同或相異的，挑選 20 自下述的殘基取代：鹵素，氰基，硝基，（CrC4) 烷基，三氟甲基，羥基，羥基甲基，（CrC4) 烷氧基，三氟甲氧基，（CrCO烷氧基甲基， 羥基羰基，（CrC4)烷氧基羰基，胺基羰基， 單-(CrC4)烷基胺基羰基及二-(CrC4)烷基胺 96287申請專利範圍 -502- 200817336 基幾基， ⑽ R10，R11，R12，R13，R14 乃 P15 々一 K K及R各自獨立地 代表一個氫，（CrC6)烷基或(ere?)環烷基， 其中 (CrC6)烷基本身可經至高達2個，相同或相 異的，胺基，羥基，（CrC4)烷氧基，羥基羰 基及/或(CrC4)烷氧基羰基取代 且 (C3 C?)環烧基本身可經至高達2個，相同或 相異的，（crc4)烷基，氧代，羥基，（Ci_Q) 烷氧基及/或胺基取代， 及/或 (h〇 R11與以及Rl4與Rl5分別成對的與其附 接之氮原子可形成一種4至7-成員的雜環， 其可再含有挑選自Ν，Ο及S之雜原子及可 經至多達2個，相同或相異的，（CrC4)烷基， 氧代’經基，（CrC4)烷氧基及/或胺基之取代 基取代， 或 R1代表(C3<7)環烷基，其可經至高達2個，相同或 相異的，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，羥基，胺 基及/或氧代之取代基取代， R 代表笨基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基 或笨并呋喃基，其可經1至3個，相同或相異的， -503 - 200817336 挑選自下述之殘基取代：鹵素，氛基，确基， (CrC4)烷基，三氟甲基，羥基，（CrC4)烷氧基， 三氟曱氧基及苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 5 個，相同或相異的，挑選自下述之殘基取代：鹵 素，氰基，硝基，（crc4)烷基，三氟曱基，羥基， (crc4)烷氧基，三氟甲氧基，羥基-(crc4)·烷基 及(crc4)烷硫基， L1代表式-(CR5AR5B)m-之基，其中 1〇 m 代表1，2或3之數目 且 R5A及R5B各自獨立地代表氫或（CrCJ烷基， 或 兩個被束缚於同一個碳原子之r5A及r5B 15 基，一起形成一種-(CH2)n-之架橋，其中 η 代表2，3，4或5之數目， ‘ 或，在m 代表2或3之數目時， 兩個R5A及/或R5B被束缚於相鄰的（1,2-或 2,3-)或非相鄰的（1，3-)碳原子之殘基，彼此形 2〇 成一種_(CH2)P之架橋，其中 p 代表1，2，3或4之數目， 其中，當-CR5AR5B-出現多次時，各情形下， 個別的R5A及R5B可為相同或相異， 或 - 504- 200817336 L1 代表下式之基
    5 L2 代表式 *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q- 或 *_CR6AR6B_CR7AR7B-0-之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， , q 代表0，1，或2之數目， R6A代表氫或(CVC4)烷基， 10 R6B代表氫，（CVC4)烷基，三氟曱基，（c3-c6)環 烷基或苯基，其可經至高達2個，相同或相 異的，鹵素，（CrC4)烷基及/或三氟曱基之取 代基取代，或代表一種式-C(=0)-0R16或 -C(=0)-NR17R18之殘基，其中 15 R16，R17及R18各自獨立地代表氫，（CrC4) 烷基或(C3-C6)環烷基， i 或 R17及R18 —起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可再含有另一挑選 20 自N，Ο及S的雜原子且可經至高達2 個’相同或相異的》(C1-C4)烧基’起基 及/或（C1-C4)烧氧基之取代基取代， 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其 -505 - 200817336 中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋的一個CH2基可被替代成-〇_，-S-或 >N-R19，其中 5 R19代表氫或(CrC4)烷基， R7A代表氫，氟，（crc4)烷基或(CVC4)烷氧基， r7B代表氫，氟，（crc4)烷基，羥基-(crc4)烷基 或具下式之一種殘基：-〇r2G，-nr21r22， -C(=0)-0R23 或-C(二 0)-NR24R25，其中 10 R20，R21，R22，R23，R24 及 R25 各自獨立地 代表氫，（CrC4)烷基或(C3-C6)環烷基 或 R21與R22以及R24與R25分別成對地與其附 接的氮原子形成一種4至6-成員的雜 15 環，其可再含有一個選自N，Ο及S之 雜原子且可經至高達2個，相同或相異 ‘的，（CVQ)烷基，羥基及/或（CrC4)烷氧 基之取代基取代， 或 20 R7A及R7B —起形成一種氧代基 或 R7A及R7B彼此連結一起形成一種-(CH2)S之架 橋，其中 s 代表2，3，4或5之數目， -506- 200817336 且架橋中的一個CH2基可替換成-0-，-S-或 >N-R26，其中 R26代表氫或(CrC4)烷基， 其中，在-CR7AR7B-之基出現多次時，各情形 中之個別的R7A及R7B可為相同或相異， 或 L2 代表一種具下式之基 10 r6B r7B
    * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 其中環中的一個CH2基可被替換成-0-，-S- 15 或>N-R27，其中 R27代表氫或(CrC4)烷基， 且 R6B及R7B各具有上述之定義， R3 代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有 至高達3個選自Ν，Ο及/或S之雜原子，其各可 經1至3個，相同或相異的，挑選自下述的殘基 取代··鹵素，氰基，硝基，（CrC4)烷基，三氟甲 基，羥基，（CrC4)烷氧基，三氟曱氧基，（CrC4) 烷硫基，（CrC4)烷基亞磺醯基，（CrC4)烷基磺醯 - 507- 20 200817336 基，二-(CrC4)烷基胺基及苯基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2個， 相同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CrC4)烷基， (CrC4)烷氧基，三氟曱基及/或三氟甲氧基之取代 基取代， 或為基團 L2-R3—起形成下式之基 10
    15 其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， D 代表CH2或0， E 代表 NH，N-CH3，Ο 或 S， t 代表0或1之數目， R8代表挑選自下述的一種取代基：鹵素，氰基， 硝基，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，三氟曱 基及三氟曱氧基， u 代表0，1或2之數目， 其中，當取代基R8出現多次時，其可為相同 - 508 - 20 200817336 或相異， 且 R9代表氫或(CrC4)烷基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 5 2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)的化合物，其中 A 代表N或OR4，其中 R4 代表氫或(CrC4)烷基， • R1 代表(CrC6)烷基，其可經羥基，（CVC6)烷氧基， (C3-C7)環烷基或苯基之取代基取代，或代表 ίο (C3-C7)環烷基， 其中該環烷基殘基本身可經至高達2個，相同或 相異的，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，羥基，胺 基及/或氧代基之取代基取代， 且 15 苯基殘基可經至高達3個，相同或相異的，鹵素， . 氰基，硝基，（Crc4)烷基，（CrC4)烷氧基，三氟 曱基及/或三氟曱氧基之取代基取代^ R2 代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基 或苯并呋喃基，其可經至高達3個，相同或相異 20 的’鹵素’氣基’瑣基’（C1-C4)烧基5 (C1-C4)烧 氧基，三氟曱基，三氟曱氧基及/或苯基之取代基 取代， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的’鹵素’氣基’硝基’（Ci-C4) -509- 200817336 L1 5 10 15 或 L1 20 烷基，（CrC4)烷氧基，三氟曱基及/或三氟曱氧基 之取代基取代， 代表式_(CR5AR5B)m-之基，其中 m 代表1，2或3之數目， 且 R5A及R5B各自獨立地代表氫或(crc4)烷基， 或 結合至相同碳原子之R5A及R5B彼此相結合 成一種-(CH2)n之架橋，其中 η 代表2，3，4或5之數目， 或，在m代表2或3之數目時， 兩個被束縛於相鄰的（1，2-或2,3-)或非相鄰 的（1,3-)碳原子之R5A及/或R5B，彼此連結並 形成一種_(CH2)P之架橋，其中 p 代表1，2，3或4之數目， 其中，當-CR5AR5B-出現多次時，各情形下， 個別的R5A及R5B可為相同或相異， 代表具下式之基
    L2 代表具式 *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或 LCR^Re-CR^RE-O- 之基，其中 -510- * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表〇，1或2之數目， r6A代表氫或(crc4)烷基， r6B代表氫，（crc4)烷基，三氟曱基，（c3-c6)環 烷基或苯基，其可經至高達2個，相同或相 異的，鹵素，（CrC4)烷基及/或三氟甲基之取 代基取代， 或 R6A及R6B彼此被連結形成一種-(CH2)r之架橋， 其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且 R7A及R7B各自獨立地代表氫或（CrC4)烷基， 其中，當-CR7AR7B-出現多次時，各情形下， 個別的R7A及R7B可為相同或相異， 代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有 至高達3個挑選自N，Ο及/或S之雜原子，其可 經至高達3個，相同或相異的，鹵素，氰基，硝 基，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，三氟曱基，三 氟甲氧基，二-(CrC4)烷基胺基及/或苯基之取代 基取代， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CrC4) 烷基，（CrC4)烷氧基，三氟曱基及/或三氟甲氧基 200817336 之取代基取代， 或為下述基 L2-R3—起形成具下式之基
    10
    其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， D 代表CH2或0， 15 E 代表 NH，N-CH3，Ο 或 S， t 代表0或1之數目， R8代表一種挑選自下述之取代基：鹵素，氰 基，硝基，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，三 氟甲基及三氟甲氧基， u 代表0，1或2之數目， 其中，當取代基R8出現多次時，其可為相同 或相異， 且 R9代表氫或(CrC4)烷基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 -512- 20 200817336 3’根據申請專利範圍第i項之式⑴的化合物，其中 A 代表N或CXR4，其中 r4代表氫或(CrC4)烷基， R代表(CrC6)烷基，其可經1至3個，相同或相異 的，挑選自下述的殘基取代··氟，氯，氰基，氧 代，二氟甲基，（C3_C6)環烧基，苯基，_〇R1〇， -NRUR12，-C(=0)-0R13 及 (二 〇)_NRi4Ri5，其中 ⑺（C3_C0)環烷基可經至高達2個，相同或相異 的’（CVQ)烧基’氧代，經基，（crc4)燒氧 基及/或胺基之取代基取代， 苯基’可經至高達3個，相同或相異的，挑 選自下述之取代基取代：貌，氯，氰基，（Ci_C4) 烷基，三氟甲基，羥基，羥基曱基，（crc4) 烷氧基，三氟曱氧基，（CrC4)烷氧基甲基， 羥基羰基，（CrC4)烷氧基羰基，胺基羰基， 單-(CVC4)烷基胺基羰基及二_(CrC4)烷基胺 基幾基， 印/；1^，1111，1112，]113，]114及]115各自獨立地 出現一次且代表氫，（CrC4)烷基或(C3_c6)環 烷基，其中 < (CrCO烷基本身可經至高達2個，相同或相 異的胺基，羥基，（CrC〇烷氧基，羥基羰基 及/或(CrC4)烷氧基羰基之取代基取代， 及 -513- 200817336 (C^Q)環烷基，本身可經至高達2個，相同 或相異的，（crc4)烷基，氧代，羥基，（CVcs 烧氣基及/或胺基之取代基取代， 及/或 R11與Ri2以及與Ri5分別成對地與其附 接之氮原子形成一種4至6-成員的雜環，其 可再含有1個挑選自N及〇之雜原子及可經 至多達2個，相同或相異的，（CrC4)烷基， 氧代，羥基，（CrC4)烷氧基及/或胺基之^代 基取代， 或 代表(cvc：6)烯基，其可經羥基，（Ci_C4)烷氧基， 羥基羰基或(CrC4)烷氧基羰基之取代基取代， 或 就(CyC6)環烷基而言，其可經至高達2個，相同 ^相異的，（CVC：4)烷基，（Crc4)烷氧基，羥基， 胺基及/或氧代之取代基取代， R 代表苯基或噻吩基，其可經1至3個，相同或相 異的，挑選自包括下述的殘基取代：氟，氯，氰 基（Ci_C4)烧基，三氟甲基，經基，（crc4)烧氧 基，三氟甲氧基及苯基， 八中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的，挑選自包括下述的殘基取代·· 氟，氯，氰基，（CrQ)烷基，三氟甲基，（CrC4) -514- 200817336 烷氧基及三氟曱氧基， L1 代表式_CR5AR5B-之基，其中 R5A及R5B各自獨立地代表氫或(crc4)烷基， L2 代表式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-之基，其中 5 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表0或1之數目， r6A代表氫或(crc4)烷基， ^ r6B代表氫，（crc4)烷基，三氟曱基，（crc6)環 烷基或苯基，其可經至多達2個，相同或相 10 異的，氟，氯，（crc4)烷基及/或三氟曱基之 取代基取代，或為一種式-C(=0)-0R16或 -C(二o)_nr17r18之殘基，其中 R16，R17及R18各自獨立地代表氫，（CrC4) 烷基或(C3-C6)環烷基， 15 或 R17及R18—起與其附接的氮原子形成一種4 I 至6-成員的雜環，其可再含有1個挑選 自N及Ο之雜原子及可經至多達2個， 相同或相異的，（CrC4)烷基，羥基及/ 2〇 或（CrC4)烷氧基之取代基取代， 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其 中 r 代表2，3，4或5之數目， -515- 200817336 且架橋中之一個CH2基可被替代成-0·， r7A代表氫，氟或(crc4)烷基， R7B代表氫，氟，（CrC4)烷基，羥基-(CVC4)烷基 或一種下述各式之殘基：-〇r2G，-NR21R22， -C(=0)-0R23 或-C(=0)-NR24R25，其中 R20，R21，R22，R23，R24 及 R25 各自獨立地 代表氫，（crc4)烷基或(C3-C6)環烷基， 或 10 R21與R22以及R24及R25分別成對地與其附 接之氮原子形成一種4至6-成員的雜 環，其可再含有1個挑選自N及Ο之 雜原子及可經至多達2個，相同或相異 的，（CrC4)烷基，羥基及/或（CrC4)烷 氧基之取代基取代， 15 或 R7A及R7B—起形成一種氧代基， 或 R7A及R7B彼此連結並一起形成一種-(CH2)S之架 橋，其中 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中之一個CH2基可被替代成-0-， 或 L2 代表具下式之基 -516- 20 200817336 r6B r7B I I *_Q—Q— ((ch2)x)，其中 5 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 其中環中的一個CH2基可被取代成-0-， 且 R6B及尺78各具有如上述之定義， 10 且 R3代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有 至高達2個選自N，0及/或S之雜原子，其各可 經1至3個，相同或相異的，挑選自下述的殘基 取代··氟，氯，氰基，（CrC4)烷基，三氟甲基， 15 羥基，（CrC4)烷氧基，三氟甲氧基，（CrC4)烷硫 f 基，（(31-0：4)烷基磺醯基，二-(€：1-0：4)烷基胺基及苯 、基， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的，氟，氯，氰基，（CrC4)烷基， 2〇 (CrC4)烷氧基，三氟曱基及/或三氟甲氧基之取代 基取代， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)的化合物，其中 A 代表N或C-R4，其中 -517- 200817336 5 R4代表氫或(crc4)烷基， R1代表(crC6)烷基，其可經羥基，（Ci_c4)烷氧基， (C^C6)環炫基或苯基之取代基取代，或代表 (C3_C6)環烧基， 其中所述的環烧基本身可經至多達2個，相同或 相異的’（CrC4)烷基’（crC4)烷氧基，羥基及/ 或胺基之取代基取代， 且 10 R2 15 L1 此苯基殘基可經至多達2個，相同或相異的，齒 素:氰基，硝基，（Cl_C4)絲，（CVC4)燒氧基，' 二氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代， 代表苯基，萘基，噻吩基或苯并噻吩基，其各可 經至多達3個，相同或相錢，_素，氰基二 基，（crC4)烷基，（CrC4)烷氧基，三氟甲^，三 氟曱氧基及/或苯基之取代基取代， 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至多達2個， 相同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（crc：4)烷義， (CrC4)烷氧基，三氟甲基及/或三氟甲氧基^ 基取代， π代 代表具式-(CR5AR5B)m_之基，其中 m 代表1，2或3之數目， 且 R及R各自獨立地代表氫或甲基， 或 -518- 200817336 兩個被束缚於同一碳原子之R5A及R5B之殘 基，被連結一起形成一種_(CH2)n之架橋，其 中 η 代表2，3，4或5之數目， 或，在m代表2或3之數目時， 兩個R5A及/或R5B被束縛於相鄰的（1，2-或 2,3-)或非相鄰的（1，3-)碳原子之殘基，彼此形 成一種-(CH2)P之架橋，其中 p 代表1，2，3或4之數目， 10 其中，當-CR5AR5B-出現多次時，各情形下， 個別的R5A及R5B可為相同或相異， 或 L1代表具下式之基 15
    L2代表式*-CR6AR6B-(CH2)q-之基，其中 * 代表與醯胺基之氮原子結合之位置， q 代表〇或1之數目， R6A代表氫或曱基， r6B代表氫，（crc4)烷基，三氟甲基或(c3-c6)環 烧基 或 R6A及R6B彼此相連並一起形成一種-(CH2)r之架 -519- 20 200817336 橋，其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且 R3 代表苯基，萘基或5至10-成員的雜芳基，帶有 至高達2個選自Ν，Ο及/或S之雜原子，其各可 經至高達3個，相同或相異的，鹵素，氰基，硝 基，（CrC4)烷基，（CrC4)烷氧基，三氟甲基，三 氟曱氧基及/或苯基之取代基取代， 10 15 其中最後-提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的，鹵素，氰基，硝基，（CrC4) 烷基，(CrC4)烷氧基，三氟曱基及/或三氟曱氧基 之取代基取代， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 5. 根據申請專利範圍第1或3項之式(I)的化合物，其中 A 代表N或C-R4，其中 R4 代表氫或甲基， R1 代表(CrC6)烷基，其可經1或2個，相同或相異 的，挑選自下述的殘基取代：氟，氧代，三氟曱 基，（C3-C6)環烷基，苯基，-OR1G，-C(=0)-0R13 及-C(二o)_nr14r15，其中 (0 (C3-C6)環烷基，可經至高達2個，相同或相 異的，（CrC4)烷基，羥基及/或(CrQ)烷氧基 之取代基取代， 苯基，可經至高達2個，相同或相異的，挑 - 520- 20 200817336 選自氟，氣，氰基’（CrC4)烷基，三氟曱基， 經基曱基，（crC4)烧氧基，羥基羰基，（Ci_c4) 烧氧基羰基’胺基叛基’單-(C1_C4)烷基胺基 幾基及二-(C i -C4)烧基胺基幾基之取代基取 代， 以及 印Rio，Rl3，Rl5各自獨立地出現一次且 代表氫，（CrQ)烧基或(c3-c6)環烷基，其中 (CVC4)：^元基本身可經至局達2個，相同或相 異的，羥基，（CrC4)烷氧基，羥基羰基及/ 或(CrC4)烧氧基幾基之取代基取代 且 (C3_C6)環烧基本身可經至高達2個，相同或 相異的，（C^C：4)烷基，羥基及/或（crC4)烷氧 基之取代基取代， 或 R代表（C2_C6)烯基，其可經羥基羰基戒（Ci-C4)烷氧 基羰基之取代基取代， 或 就(C^C6)環烷基，可經至高達2個，相同或相異 的’（CrC4)烷基，（Ci-C4)烷氧基及/戒羥基之取代 基取代， 代表笨基或σ塞吩基，其可經1至2個，相同或相 異的，挑選自氟，氯，（CrC4)烷基，三氟甲基， -521 - 200817336 (crc4)烷氧基及三氟甲氧基之殘基取代， L1代表式-CR5AR5B_之基，其中 R5A及R5B各自獨立地代表氫或甲基， L2 代表式-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-之基，其中 5 氺 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表0或1之數目， r6A 代表氫或曱基， r6B 代表氫，曱基，三氟曱基或式-C(=0)-OR 或-C(二o)-nr17r18之基，其中 10 R16，R17及R18各自獨立地代表氫，（CrC4) 烷基或(C3-C6)環烷基， 或 R17及R18與其附接的氮原子一起形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有1個Ο原子 15 為另外的雜原子， 或 R6A及尺紐被相連形成一種-(CH2)r之架橋，其中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可被替代成-0-， 20 R7A代表氫，氟或甲基， R7B代表氫，氟，甲基或式-C(=0)-0R23或 •c(=o)-nr24r25之一種殘基，其中 R23，R24及R25各自獨立地代表氫，（CrC4) 烷基或(CrC6)環烷基 - 522 - 200817336 10 或 R24及R25—起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有Ο作為另一 個雜原子， 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基， 或 R7A及尺76被連結在一起形成一種-(CH2)S之架 橋，其中 s 代表2，3，4或5之數目 且架橋中的一個CH2基可被替代成-0-， 或 L2 代表下式之基 15 r6B r7B 亡 (CH2)x 其中 氺 X 係指與醯胺基的N原子結合的位置， 代表1，2，3或4之數目， 其中環中之一個CH2基可被替代成-0 且 R6A及R7B各如前述之定義， 且 R3 代表苯基，萘基，吼啶基，喹啉基或異喹啉基， - 523 - 20 200817336 其可經1至2個’相同或相異的，挑選自下迷的 殘基取代：氟，氯，氰基，（CrC4)烷基，三氣甲 基，（C1-C4)院乳基’二亂曱乳基’（Ci_C4)燒石泉義 及笨基， ;,L^ 10 其中最後_提到的苯基殘基本身可經至高達2 個，相同或相異的，氟，氯，氰基，（CrC4)烷基， (C1-C4)统氧基，二氟曱基及/或二氟曱氧基之取代 基取代， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(1)的化合 物，其中 ^ A R1 15 20 或 代表N或CH， 代表(CVC6)烧基’其可經個，相同或相昱 的，挑選自下述的殘基取代：氟，氧代，羥基/，、 燒氧基，三a甲基，（C3_C6)環烧基及“， 5中最後.提到的笨基殘基本身可經至高達2 们氣=或相異的，敦，氯，氰基，(Ci_C4)燒基， :鼠：基二羥基甲基’ (C1_C4)烷氧基，三氟甲氧 基’备基幾基，胺美，I _ 幾基之取代絲代Γ及基胺基 R1 R2 異的’挑選自下述的残基；1至氟== -524« 200817336 烷基及(cvc4)烷氧基， L1 代表-CH2-，-CH(CH3)-或-CH2CH2-， L2 代表式 *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， 5 q 代表0或1之數目， R6A代表氫或甲基， R6B代表氫，曱基，三氟曱基或式-C(=0)-NR17R18 之一種殘基，其中 R17及R18各自獨立地代表氫，（CrC4)烷基 10 或（c3-c6)環烷基， 或 R17及R18—起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有另一個Ο作 為另一個雜原子， 15 或 R6A及R6B彼此連結形成一種-(CH2)r之架橋，其 w 中 r 代表2，3，4或5之數目， 且架橋的一個CH2基可被替代成-0-， 2〇 R7A代表氫，氟或甲基， R7B代表氫，氟，甲基或具式-C(=0)-0R23或 -C(=0)-NR24R25之殘基，其中 R23，R24及R25各自獨立地代表氳或(CrC4) 烧基 - 525 - 200817336 或 R24與R25—起與其附接的氮原子形成一種4 至6-成員的雜環，其可含有一個Ο原子 作為另一個雜原子， 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基 或 R7A及R7B彼此連結一起形成一種-(CH2)S之架 橋，其中 10 或 L2 15 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可替換成-0-， 代表一種具下式之基
    * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， X 代表1，2，3或4之數目， 且 R6B及R7B各具有上述之定義， 且 R3 代表苯基或吼啶基，其可經1至2個，相同或相 異的，挑選自氟，氯，（CrC4)烷基，三氟曱基， -526- 20 •200817336 (CrC4)烧氧基及三氟甲氧基之取代基取代，或 表萘基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式(I)的化合 物，其中 A 代表N或CH， 尺代表(Ci-C6)烧基，其可經1或2個，相同或相異 的，挑選自下述的殘基取代··氟，氧代，經基， 甲氧基，乙氧基，三氟曱基，環丙基及苯基， 其中的苯基本身可經至高達2個，相同或相異 的，氟，氯，氰基，甲基，羥基甲基，甲氧基， 羥基羰基，胺基羰基及二甲基胺基羰基之取代基 取代， 或 Rl代表乙烯基，烯丙基或環丙基， R2代表苯基或噻吩基，其可經1至2個，相同或相 異的，挑選自下述的殘基取代：氟，氯，甲基及 甲氧基， L1 代表-CH2-， L2 代表式 *_CR6AR6B_(CR7AR7B)q_之基，其中 * 係指與醯胺基的N原子結合的位置， q 代表〇或1之數目， R6A代表氫或曱基， r6B代表氫，甲基，三氟甲基或式-C(=〇)-NR17R18 -527- 200817336 之一種殘基，其中 R17及R18各自獨立地代表氫，曱基，乙基 或環丙基， 或 5 R17及R18—起與其附接的氮原子形成一種氮 雜環丁烧基，σ比洛°定，六氫σ比咬或嗎琳 環， 或 R6A及R6B彼此與其附接的碳原子形成具下式之 10 基
    R7A代表氫，氟或曱基， 15 R7B代表風’氣’曱基或具式-C(=0)-0R 或 -c(=o)-nr24r25之殘基，其中 R23，R24及R25各自獨立地代表氫，甲基或 乙基， 或 20 R24與R25—起與其附接的氮原子形成一種氮 雜環丁烧，σ比咯咬，六氫定或嗎琳環， 或 R7A及R7B —起形成一種氧代基 或 - 528 - 200817336 R7A及R7B彼此連結一起形成一種-(CH2)S之架 橋，其中 s 代表2，3，4或5之數目， 且架橋中的一個CH2基可替換成-0-， 5 或 L2代表一種具下式之基
    10 15 且 R3 代表苯基，其可經1或2個，相同或相異的，氟， 氯’三氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代，或 代表1·萘基， 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 8. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式(I)的化合 物，其中 A 代表N或CH， R1代表(CrC4)烷基，2-曱氧基乙基，環丙基，環己 基曱基，苯甲基或1-苯乙基， 其中在苯曱基-及1 -苯乙基殘基中之苯基壞可經 氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟曱氧基 之取代基取代， R2代表苯基或噻吩基，其可經1或2個，相同或相 異的，氟，氯，溴，曱基及/或曱氧基之取代基取 - 529 - 20 200817336 代， L1 代表_CH2-，·<：Η2(：Η2_4-(：Η(€Η3)-L2 代表-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2- r3代表苯基，其可經1或2個，相同或相異的，敦， 氯，三氟甲基及/或三氟甲氧基之取代基取代，或 代表1 -秦基’ 9· 10 以及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 15 一種製備根據申請專利範圍第1至8項中所定義之式 ⑴化合物的方法，特徵為 [A]令式(II)之化合物
    其中，A，L1，R1及R2各具有根據申請專利範圍 第1至8項中之定義， 與式(III)的化合物產生偶合 R3—L2—NH2 (III)， 其中，L2及R3具有在根據申請專利範圍第1至8 項中之定義， 係在惰性溶劑内，活化羧酸官能以進行反應， - 530- 200817336 或 [B]令式(IV)的化合物
    其中，A，"及R2各具有在根據申請專利範圍第 1至8項中之定義， 與式(V)的化合物反應 10
    (V)， 其中，L1，L2及R3各具有在根據申請專利範圍第 15 1至8項中之定義，且 X 代表一種釋離基，例如鹵素，曱磺酸根或曱 & 苯磺酸根， 係在鹼存在下，於惰性溶劑内進行。 且可將所得的式（I)化合物選擇地與適當的（i)溶劑及/ 20 或(ii)鹼類或酸類反應，轉變成彼等之溶劑化物、鹽類 及/或鹽類之溶劑化物。 10. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之式(I)的化合 物，供疾病的治療及/或預防。 11. 一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式 -531 - 200817336 (i)化合物的用途，用於生產供治療及/或預防急性或慢 性心官能不足，高容量的（hypervolaemic)及真容量的 (euvolaemic)低血納症（hyp〇natraemia)，肝硬化（liver cirrhosis) ’ 腹水（ascites)，水腫（oedema)及不適當的 ADH分泌症候群(SIADH)之一種醫藥品。 12· —種包含根據申請專利範圍第1至8項中任一項定義 的式(I)化合物與一種惰性、無毒的、藥學地適當的添 加物組合之醫藥品。 13· —種醫藥品，其係包含根據申請專利範圍第1至8項 中任一項定義之式（I)化合物併用一或多種挑選自包 括下類之另外的活性化合物：利尿劑類（diuretics)、血 管張力素(angiotensin) All拮抗劑類，ACE抑制劑類， beta受體阻斷劑類，礦物醛固醇(mineral〇c〇rtic〇id)受 體拮抗劑類，有機硝酸鹽類(organic nitrates)，NO供 應劑類及具有正性肌力作用（in〇tr〇pic action)之物質。 14·根據申請專利範圍第12或13項之醫藥品，用於治療 及/或預防急性或慢性心官能不足，高容量的及真容量 的低血鈉症），肝硬化，腹水，水腫及不適當的ADH分 泌症候群(SIADH)。 種用於治療及/或預防發生於人類及動物的急性或 慢性心官能不足、高容量的及真容量的低血鈉症、肝 更化、腹水、水腫及不適當的ADH分泌症候群(siadH) 之方法，係使用有效量的至少一種根據申請專利範圍 第1至8項中任一項定義之式⑴化合物，或使用有效 - 532- 200817336 量的根據申請專利範圍第12至14項中任一項所定義 之醫藥品。 - 533 - 200817336 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)，
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