PT2027096E - Imidazolonas e triazolonas aril-substituídas enquanto inibidores dos receptores de vasopressina - Google Patents

Imidazolonas e triazolonas aril-substituídas enquanto inibidores dos receptores de vasopressina Download PDF

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Joerg Keldenich
Dieter Lang
Ingo Flamme
Peter Kolkhof
Ulf Brueggemeier
Chantal Fuerstner
Dagmar Karthaus
Dirk Schneider
Eckhard Bender
Daniel Meibom
Heinrich Meier
Verena Voehringer
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
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Description

1
DESCRIÇÃO "IMIDAZOLONAS E TRIAZOLONAS ARIL-SUBSTITUIDAS ENQUANTO INIBIDORES DOS RECEPTORES DE VASOPRESSINA" 0 presente pedido de patente de invenção diz respeito a novas 4-arilimidazol-2-onas e 5-aril-l,2,4-triazolonas substituídas, a métodos para a sua produção, à sua utilização por si sós ou em combinações para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças e à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças, em particular para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças cardiovasculares. 0 conteúdo líquido do corpo humano é submetido a diversos mecanismos de controlo fisiológicos com o propósito de o manter constante (homeostase de volume). No processo, tanto o volume de preenchimento do sistema vascular como a osmolaridade do plasma são continuamente registados pelos sensores adequados (baro-receptores e osmo-receptores). A informação que estes sensores fornecem aos centros relevantes no cérebro regula o comportamento em termos de ingestão de bebida e controlam a excreção de fluidos por parte dos rins através de sinais humorais e neurais. A hormona peptídica vasopressina é extremamente importante para tal [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. A vasopressina é produzida em neurónios endócrinos especializados em Nucleus supraopticus e N. paraventricularis na parede do terceiro ventrículo (hipotálamo) e é transportada a partir deste ao longo do seu processo neural para os lobos posteriores da hipófise (nero-hipófise). Neste 2 local, a hormona é libertada para a corrente sanguínea mediante estímulos. Uma perda de volume, v.g., como resultado de sangramento agudo, forte produção de suor, sede prolongada ou diarreia, constitui um estímulo para uma libertação intensificada da hormona. Pelo contrário, a secreção de vasopressina é inibida por um aumento no volume intravascular, v.g., como resultado de uma absorção aumentada de fluido. A vasopressina exerce a sua acção principalmente por meio da ligação a três receptores, os quais são designados por receptores Via, Vlb e V2 e pertencem à família de receptores acoplados à proteína G. Os receptores Via estão principalmente localizados nas células dos músculos lisos vasculares. A sua activação dá origem a vasoconstrição e, consequentemente, dá-se um aumento na resistência periférica e na pressão sanguínea. Para além destes factos, os receptores Via também são detectados no fígado. Os receptores Vlb (também designados como receptores V3) são detectáveis no sistema nervoso central. Em conjunto com a hormona libertadora de corticotropina (CRH), a vasopressina regula a secreção de base e induzida por stresse da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) através do receptor Vlb. Os receptores V2 estão localizados no epitélio tubular distai e no epitélio dos túbulos de colheita renais nos rins. A sua activação faz com que estes epitélios fiquem permeáveis a água. Este fenómeno é devido à incorporação de aquaporinas (canais especiais de água) na membrana luminal das células epiteliais. A importância da vasopressina para a reabsorção de água a partir da urina nos rins é evidente a partir do quadro clínico de diabetes insipidus, a qual é provocada por uma 3 deficiência da hormona, v.g., devido a lesões na hipófise. Os pacientes que padecem deste quadro clinico excretam até 20 litros de urina em 24 horas no caso de não receberem a hormona de substituição. Este volume corresponde a cerca de 10% da urina primária. Devido à sua grande importância para a reabsorção de água a partir da urina, a vasopressina também é referida em termos de sinónimo como hormona antidiurética (ADH). Logicamente, a inibição farmacológica da acção de vasopressina/ADH sobre o receptor V2 irá provocar um aumento na excreção de urina. No entanto, ao contrário da ação de outros diuréticos (tiazidas e diuréticos de laço), os antagonistas do receptor V2 provocam um aumento na excreção de água, sem no entanto aumentarem substancialmente a excreção de electrólitos. Tal significa que através de fármacos antagonistas de V2, a homeostase de volume pode ser restaurada, sem afectar a homeostase de electrólitos durante o processo. Assim, os fármacos com actividade antagonista de V2 parecem ser particularmente adequados para o tratamento de todas as patologias associadas a uma sobrecarga do corpo com água, sem realmente aumentar em paralelo os electrólitos. Uma anormalidade significativa em electrólitos pode ser determinada através de química clínica como hiponatremia (concentração de sódio < 135 mmol/L); constitui a anormalidade em electrólitos mais importante em pacientes de hospital, com uma incidência de cerca de 5% ou de 250000 caso por ano, apenas nos EUA. Caso a concentração de sódio no plasma atinga um valor inferior a 115 mmol/L, então estados de coma e morte são iminentes.
Dependendo da causa subjacente, é feita uma distinção entre hiponatremia hipovolémica, euvolémica e hipervolémica. As formas de hipervolemia com formação de edema são 4 clinicamente significativas. Como exemplos típicos deste estado refere-se a síndrome de secreção inadequada de ADH/vasopressina (SIAD) (v.g., após lesão craniocerebal ou como paraneoplasia em carcinomas) e hiponatremia hipervolémica em cirrose do fígado, diversas doenças renais e insuficiência cardíaca [De Luca L. et ai., Am. J. Cardiol. 96 (supl.), 19L-23L (2005)]. Em particular, os pacientes com insuficiência cardíaca, apesar da sua relativa hiponatremia e hipervolemia, apresentam muitas vezes níveis elevados de vasopressina, o que é considerado como consequência de uma regulação neuro-humoral perturbada em casos de insuficiência cardíaca [Francis G.S. et ai., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]. A regulação neuro-humoral perturbada manifesta-se num aumento do toque simpatético e numa activação adequada do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Embora a inibição destes componentes por bloqueadores do receptor beta, por um lado, e por inibidores de ACE ou bloqueadores do receptor de angiotensina, por outro, constituam agora uma firme componente do tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca, o aumento inadequado da secreção de vasopressina em casos de insuficiência cardíaca avançada mantém-se ainda não tratado de um modo adequado. Para além da retenção de água mediada pelos receptores V2 e das consequências hemodinâmicas associadas a esta em termos de carga, o esvaziamento do ventrículo esquerdo, a pressão nos vasos sanguíneos pulmonares e a eficiência cardíaca também são negativamente afectados pela vasoconstrição mediada pelos receptores VI. Além do mais, com base em dados experimentais em animais, uma acção directa promotora de hipertrofia sobre o músculo cardíaco também é atribuível à 5 vasopressina. Ao contrário do efeito renal da expansão de volume, o qual é mediado pela activação dos receptores V2, a acção directa sobre o músculo cardiaco é desencadeada pela activação dos receptores Via.
Por estes motivos, as substâncias que inibem a acção de vasopressina sobre o receptor V2 e/ou Via parecem ser adequadas para o tratamento de insuficiência cardíaca. Em particular, os compostos que possuem uma actividade combinada sobre ambos os receptores de vasopressina (Via e V2) deverão apresentar efeitos renais e hemodinâmicos desejáveis e proporcionar assim um perfil particularmente ideal para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca. A provisão de tais antagonistas combinados de vasopressina também parece fazer sentido visto que uma diminuição em volume mediada apenas pelo bloqueio do receptor V2 pode dar início à estimulação de osmo-receptores e, assim, dar origem a uma aumento de compensação na libertação de vasopressina. Assim sendo, na ausência de um componente que bloqueie simultaneamente o receptor Via, os efeitos nocivos da vasopressina, tais como, por exemplo, a vasoconstrição e a atrofia do músculo cardiaco, podem ser ainda mais intensificados [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. A síntese de determinados derivados de imidazolinona-acetamida e a sua actividade antibacterina foram já descritas por J.J. Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003) . No documento EP 051 829-A1 encontram-se descritos ácidos imidazolinona-alcanóicos com actividade farmacológica. No documento WO 99/54315 encontram-se descritas triazolonas substituídas com actividade neuroprotectora e no documento WO 2006/117657 encontram-se 6 descritos derivados de triazolona como agentes anti-inflamatórios. Além disso, nos documentos EP 503 548-A1 e EP 587 134-A2 são reivindicados derivados cíclicos de ureias e a sua utilização para o tratamento de tromboses. Nos documentos WO 2005/086836, WO 2005/086892 e WO 2005/097112 encontram-se descritas imidazoletionas e triazoletionas substituídas como moduladoras do canal de iões. No documento WO 02/066447 encontram-se ainda descritos derivados de triazoletiona como inibidores de esfingomielinase. No documento WO 05/105779 encontram-se descritos derivados de triazole substituído com 3-heterociclil-4-fenilo como inibidores de vasopressina.
Constituem um objecto da presente invenção os compostos de fórmula estrutural (I)
D
em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) , o símbolo R1 representa alquilo(Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6) ou alquinilo (C2-C6) , os quais podem ser uma a três vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -OR10, -NR41R12, -C(=0)-0R13 e -C(=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C7) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi(Ci-C4) e/ou amino, 7 (ii) fenilo que pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trif luorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, (iii) cada um dos símbolos R10, R11, R12, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo (C3-C7) , em que o próprio alquilo (Ci-Cê) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com amino, hidroxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo e/ou alcoxi (C1-C4)-carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-C7) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) e/ou amino, e/ou (iv) os símbolos R11 e R12 e R14 e R15, nos pares respectivos, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, podem formar um heterociclo com 4 a 7 membros que pode conter um outro heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e/ou amino ou o símbolo R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, o símbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo ou benzofurilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Ci-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(Ci-C4) , trifluorometoxi e fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Ci-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxi-alquilo (Ci-C4) e alquil (C1-C4)-tio, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral - (CR5AR5B)m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e
y RA RB cada um dos símbolos Re R representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)rw em que o símbolo n representa o número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, em que, no caso de o grupo -CR5AR5B- ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R e R5B podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, 9 ou o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q- ou *-CR6aR6b-CR7aR7b-0-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, alquilo(C1-C4) e/ou trifluorometilo, ou representa um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R16 ou -C(=0) -NR17R18, em que cada um dos símbolos R16, R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um heteroátomo seleccionado entre N, O e S e que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(C1— C4), hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-í em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 10 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -O-, -S- ou >N-R19, em que o símbolo R19 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor, alquilo(Ci-C4) ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R7B representa hidrogénio, flúor, alquilo(Ci— C4), hidroxi-alquilo(Ci-C4) ou um resíduo de fórmula geral -OR20, -NR21R22, -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que cada um dos símbolos R20, R21, R22, R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C4-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R e R e também os símbolos R e R , nos pares respectivos e em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) , ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, -S- ou >N-R26, em que o símbolo R26 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) , em que, no caso de o grupo -CR7AR7B- ocorrer várias vezes, os significados individuais dos símbolos R7A e R7b podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, 11 ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral d em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por -0-, -S- ou >N-R27, em que o símbolo R27 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) , e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até três heteroátomos selecionados entre N, 0 e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trif luorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil-(C1-C4)-amino e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, ou o radical L2-R3, em conjunto, forma um grupo de fórmula geral 12
em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo D representa CH2 ou 0, o símbolo E representa NH, N-CH3, 0 ou S, o símbolo t representa o número 0 ou 1, o símbolo R8 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo ou trifluorometoxi, o símbolo u representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso do substituinte R8 ocorrer várias vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, e o símbolo R9 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção são os compostos de fórmula estrutural (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos das fórmulas estruturais a seguir referidos abrangidos pela fórmula estrutural (I) e seus sais, solvatos e sais dos solvatos, e os compostos a seguir referidos como exemplos práticos abrangidos pela fórmula estrutural (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos 13 sais, bem como os compostos das fórmulas estruturais a seguir referidos abrangidos pela fórmula estrutural (I) que não sejam ainda sais, solvatos e solvatos dos sais.
Dependendo da sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir sob formas estereosioméricas (enantiómeros, diastereómeros). Assim, a presente invenção compreende os enantiómeros e diastereómeros, bem como as suas respectivas misturas. A partir de tais misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros, os componentes estereoisomericamente homogéneos podem ser isolados por métodos conhecidos.
No caso dos compostos de acordo com a invenção poderem ocorrer sob formas tautoméricas, então a presente invenção compreende todas as formas tautoméricas.
No contexto da presente invenção, como sais são preferíveis sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção. Também são abrangidos sais que não sejam eles próprios adequados para aplicações farmacêuticas, mas que possam ser, por exemplo, utilizados para o isolamento ou para a purificação dos compostos de acordo com a invenção.
Como sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção refere-se os sais de adição de ácido de ácidos minerais, de ácidos carboxílicos e de ácidos sulfónicos, v.g., sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido citrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzóico. 14
Como sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção também é possível referir sais de bases convencionais, tais como, por exemplo e preferencialmente, sais de metais alcalinos (v.g., sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (v.g., sais de cálcio e de magnésio) e sais de amónio, provenientes de amónia ou de aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de C, tais como, por exemplo e preferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
No contexto da invenção, os solvatos designam as formas dos compostos de acordo com a invenção gue, no estado sólido ou líquido, formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos constituem uma forma específica de solvatos, em que a coordenação tem lugar com água. No contexto da presente invenção, como solvatos preferidos refere-se os hidratos.
No contexto da presente invenção e salvo quando indicado de outro modo, os substituintes possuem as significações seguintes.
No contexto da invenção, os termos alquilo(Οχ-Οβ) e alquilo (C1-C4) designam um resíduo alquilo linear ou ramificado que possui entre 1 e 6 e entre 1 e 4 átomos de carbono, respectivamente. É preferível um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 15 iso-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo e n-hexilo.
No contexto da invenção, o termo hidroxi-alquilo (C1-C4) designa um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, que suporta um grupo hidroxi como substituinte na cadeia ou na posição terminal. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1- hidroxi-l-metiletilo, 1, l-dimetil-2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-hidroxi- 2- metilpropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo e 4-hidroxibutilo.
No contexto da presente invenção, o termo grupo oxo designa um átomo de oxigénio que está ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
No contexto da invenção, os termos alcenilo(C2-C6) e alcenilo (C2-C4) designam um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 6 e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, e uma ligação dupla. É preferível um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: vinilo, alilo, n-prop-l-eno-1-ilo, isopropenilo, 2-metil-propeno-l-ilo, n-but-l-eno-1-ilo e n-but-2-eno-l-ilo.
No contexto da invenção, os termos alguinilo (C1-C6) e alquinilo (C2-C4) designam um resíduo alquinilo linear ou ramificado com 2 a 6 e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, e uma ligação tripla. É preferível um resíduo alquinilo linear ou ramificado com 2 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é 16 possível referir os seguintes: etinilo, n-prop-l-ino-l-ilo, n-prop-2-ino-l-ilo, n-but-2-ino-l-ilo e n-but_3-ino-l-ilo.
No contexto da invenção, os termos alcoxi (C1-C6) e alcoxi (C1-C4) designam um resíduo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 e 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. É preferível um resíduo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi.
No contexto da invenção, o termo alcoxi (C1-C4) -carbonilo designa um resíduo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, que está ligado por meio de um grupo carbonilo. A titulo exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarboniloo, n-butoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo.
No contexto da invenção, o termo mono-alquil(C1-C4) -amino designa um grupo amino que possui um substituinte alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino e terc-butilamino.
No contexto da invenção, o termo di-alquil (C1-C4) -amino designa um grupo amino que possui dos substituintes alquilo lineares ou ramificados, iguais ou diferentes, que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propil- 17 amino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino e N-terc-butil-N-metilamino.
No contexto da invenção, o termo mono- ou di-alguil-(C1-C4) -aminocarbonilo designa um grupo amino ligado por meio de um grupo carbonilo que possui, respectivamente, um substituinte linear ou ramificado ou dois substituintes lineares ou ramificados, iguais ou diferentes, cada um deles com 1 a 4 átomos de carbono. A titulo exemplificativo e preferencial, é possivel referir os seguintes: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilamino- carbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N- dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-n-butil-N-metilaminocarbonilo e N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo.
No contexto da invenção, o termo alquil (C1-C4) -tio designa um grupo tio com um substituinte alquilo linear ou ramificado que possui 1 a 4 átomos de carbono. A titulo exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio e terc-butiltio.
No contexto da invenção, 0 termo alquil (C1-C4) - sulfinilo designa um resíduo alquilsulfinilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo e terc-butilsulfinilo .
No contexto da invenção, 0 termo alquil (C1-C4) - sulfonilo designa um resíduo alquilsulfonilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A título 18 exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo e terc-butilsulfonilo.
No contexto da invenção, os termos cicloalquilo(C3-C7) e cicloalguilo(C3-C6) designam um grupo cicloalquilo monocíclico saturado com 3 a 7 e 3 a 6 átomos de carbono, respectivamente. É preferível um resíduo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
No contexto da invenção, o termo heterociclos com 4 a 7 membros ou com 4 a 6 membros designa um heterociclo monocíclico saturado com um total de 4 a 7 ou 4 a 6 átomos no anel, respectivamente, que contém um átomo de azoto no anel, estando ligado através deste átomo, e que pode conter ainda um outro heteroátomo no anel seleccionado entre N, 0 e S. A título exemplificativo e preferencial, é possível referir os seguintes: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexa-hidroazepinilo e hexa-hidro-1,4-diazepinilo. É preferível um heterociclo com 4 a 6 membros que para além do átomo de azoto no anel possa ainda conter um outro heteroátomo no anel seleccionado entre N e 0. São particularmente preferidos os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.
No contexto da invenção, o termo heteroarilo com 5 a 10 membros designa um heterociclo aromático monocíclico ou, facultativamente, bicíclico (heteroaromático) com um total de 5 a 10 átomos no anel, que contém entre um e três heteroátomos seleccionados entre N, O e/ou S e que está 19 ligado por meio de um átomo de carbono no anel ou, facultativamente, por meio de um átomo de azoto do anel. A título exemplificativo, é possível referir os seguintes: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo. São preferíveis os resíduos heteroarilo com 5 ou 6 membros monocíclicos que possuem entre um e dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 e/ou S, tais como, por exemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.
No contexto da invenção, o termo halogéneo compreende flúor, cloro, bromo e iodo. É preferível flúor ou cloro.
No caso dos resíduos nos compostos de acordo com a invenção serem substituídos, então os resíduos podem, salvo quando indicado de outro modo, ser substituídos uma única vez ou múltiplas vezes. No contexto da presente invenção, para todos os resíduos que ocorrem várias vezes os seus significados são independentes. É preferível uma substituição com um, dois ou três substituintes, iguais ou diferentes. É particularmente preferível uma substituição com um substituinte.
No contexto da presente invenção são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que 20 o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , o símbolo R1 representa alquilo (Ci-C6) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou fenilo, ou representa cicloalquilo (C3-C7) , em que os referidos resíduos cicloalquilo podem, eles próprios, ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, e o resíduo fenilo que pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo ou benzofurilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Ci-C4) , alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser, ele próprio, até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral (CR5aR5b) m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos R5A e R5B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) em que ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte —(CH2) n— r 21 o símbolo η representa ο número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, em que, no caso de o grupo -CR5AR5B- ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R e R5b podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7aR7b) q- ou *-CR6aR6b-CR7aR7b-0-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) , o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (Ci-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, alquilo (C4-C4) e/ou trifluorometilo, ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e 22 cada um dos símbolos R7A e R7B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , em que, no caso do grupo -CR7AR7B- ocorrer várias vezes, os significados individuais dos símbolos R7A e R7b podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até três heteroátomos selecionados entre N, O e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil-(Ci-C4)-amino e/ou fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, ou o radical L2-R3, em conjunto, forma um grupo de fórmula geral
em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo D representa CH2 ou O, o símbolo E representa NH, N-CH3, 0 ou S, o símbolo t representa o número 0 ou 1, 23 o símbolo R8 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e trifluorometoxi, o símbolo u representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso do substituinte R8 ocorrer várias vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, e o símbolo R9 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No contexto da presente invenção, são igualmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R1 representa alquilo (C1-C6) , que pode ser uma a três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, -OR10, -NRUR12, -C(=0)-0R13 e -C (=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C6) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) e/ou amino, (ii) fenilo que pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trif luorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, 24 (iii) cada um dos símbolos R10, R11, R12, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C6), em que o próprio alquilo (Ci-C4) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com amino, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo e/ou alcoxi(C1-C4) -carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-C6) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (Ci~C4) e/ou amino, e/ou (iv) os símbolos R11 e R12 e R14 e R15, nos pares respectivos, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, podem formar um heterociclo com 4 a 6 membros que pode conter um outro heteroátomo seleccionado entre N e 0, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi(Ci-C4) e/ou amino ou o símbolo R1 representa alcenilo(C2-C6) que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(Ci-C4) , hidroxicarbonilo ou alcoxi (Ci-C4) -carbonilo, ou representa cicloalquilo (03-0ε) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci— C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser até três vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , 25 trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi e fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (Ci-C4) e trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral -CR5aR5b-, em que cada um dos símbolos Re R representa independentemente hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6aR6b-(CR7aR7b) q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) , o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (Ci-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, alquilo (C1-C4) e/ou trifluorometilo, ou representa um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R16 ou -C (=0)-NR17R18, em que cada um dos símbolos R16, R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um heteroátomo seleccionado entre N e 0, e que pode ser até duas vezes 26 substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(C4-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (Ci-C4) ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor ou alquilo (Ci-C4) , o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, alquilo (Cq-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) ou um resíduo de fórmula geral -OR20, -NR21R22, -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que cada um dos símbolos R20, R21, R22, R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou cicloalquilo(C3-C6) ou os símbolos R e R e também os símbolos R e R , nos pares respectivos e em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo seleccionado entre N e 0, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (Cq-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C4-C4) , ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral 27 if* »* r£>-“C“ SHU)Í em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por -0-, e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até dois heteroátomos selecionados entre N, 0 e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, dialquil-(C1-C4)-amino e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , 28 o símbolo R1 representa alquilo (C^Ce) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, ou representa cicloalquilo (C3-C6) , em que os referidos resíduos cicloalquilo podem, eles próprios, ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi e/ou amino, e o resíduo fenilo pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo ou benzotienilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluoro metilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser, ele próprio, até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral - (CR5AR5B) m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos R5A e R5B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte —(CH2) n— t em que o símbolo n representa o número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, 29 então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, em que, no caso de o grupo -CR5AR5B- ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R5A e R5b podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CH2) q , em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (Ci-C4) , trifluorometilo ou cicloalquilo(C3-C6) ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r_í em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até dois heteroátomos selecionados entre N, O e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com 30 halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último residuo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No contexto da presente invenção, são igualmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cô) , que pode ser uma a três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, -OR10, -C (=0) -OR13 e -C (=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C6) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(C1— C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) , (ii) fenilo que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi(Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, mono-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil(Ci— C4)-amino-carbonilo, e (iii) cada um dos símbolos R10, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (03-0β) , em que 31 o próprio alquilo (C1-C4) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo e/ou alcoxi (C1-C4) -carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-Cg) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) , ou que pode ser alcoxi (C1-C4) - o símbolo R1 representa alcenilo(C2-C6) substituído com hidroxicarbonilo ou carbonilo, ou representa cicloalquilo (C3-C6) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) e/ou hidroxi, fórmula geral o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, alquilo(C4-C4) , trifluoro-metilo, alcoxi (C4-C4) e trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de -CR5aR5b-, em que cada um dos símbolos independentemente hidrogénio ou metilo, R5a e 5B R representa o símbolo Lz representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B) q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, 32 o símbolo R6b representa hidrogénio, metilo, trifluorometilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-OR16 ou -C (=0) -NR17R18, em que cada um dos símbolos R16, R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou ciclo-alquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo R7A representa hidrogénio, flúor ou metilo, o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C (=0)-OR23 ou -C (=0)-NR24R25, em que o o 0 Δ oc cada um dos símbolos R , R e R representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou ciclo-alquilo (C3-C6) ou os símbolos R e R , em conjunto com o atomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou 33 os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral H R- í í Ó- em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por -0-, e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, os quais podem ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4) , trifluorometilo, alcoxi(Ci-C4) , trifluorometoxi, alquil(C2—C4)-tio e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 34
No contexto da presente invenção, são ainda mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-H, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser uma vez ou duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, oxo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6) e fenilo, em que o resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi- metilo, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo e di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, ou o símbolo R1 representa alcenilo(C2-C4) ou cicloalquilo(C3-CG) , o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo(Ci-C4) e alcoxi (C1-C4) , o símbolo L1 representa um grupo -CH2-, -CH(CH3)- ou -CH2CH2-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6aR6b-(CR7aR7b) q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, 35 35 hidrogénio, metilo, fórmula geral -C(=0)- símbolo ο R6b representa trifluorometilo ou um resíduo de NR17R18, em que cada um dos símbolos R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou cicloalquilo (03-0ε) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros que pode conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo R representa hidrogénio, fluor ou metilo, o símbolo R7B representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que Λ Λ 0/1 oc cada um dos símbolos R , R e R representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os símbolos R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar, ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou 36 os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral
em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo ou piridilo, os quais podem ser uma a duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, alquilo(C1-C4) , trifluoro-metilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi, ou representa naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No contexto da presente invenção, são muito mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou C-H, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C6) , que pode ser uma vez ou duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por 37 flúor, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo e fenilo, em que o resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo e di-metilaminocarbonilo, ou o símbolo R1 representa vinilo, alilo ou ciclopropilo, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, metilo e metoxi, o símbolo L1 representa um grupo -CH2-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R6b representa hidrogénio, metilo, trifluoro-metilo ou um resíduo de fórmula geral -C (=0)-NR17R18, em que cada um dos símbolos R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou ciclopropilo ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina ou 38 os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral
38 G
o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor ou metilo, o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que o q 0 Δ λ c cada um dos símbolos R , R e R representa independentemente hidrogénio, metilo ou etilo ou os símbolos R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)s-f em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral
Η H
e o símbolo R3 representa fenilo que pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com 39 flúor, cloro, trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, ou representa 1-naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No contexto da presente invenção, são ainda muito mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa N ou CH, o símbolo R1 representa alquilo(Ci-C4) , 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo ou 1-fenetilo, em que o anel fenilo nos referidos resíduos benzil- e 1-fenetilo pode ser substituído com flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser uma a duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, metilo e/ou metoxi, o símbolo L1 representa -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-, o símbolo L2 representa -CH2-, -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-e o símbolo R3 representa fenilo que é uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, ou representa 1-naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As definições de resíduos apresentadas em pormenor nas combinações ou combinações preferidas respectivas dos resíduos podem ser modificadas à vontade por definições de resíduos de outras combinações, independentemente das combinações particulares referidas de resíduos. São particularmente preferidas as combinações de dois ou mais dos conjuntos preferidos supramencionados. 40
Constitui um outro objecto da invenção um processo para a produção dos compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (I), caracterizado pelo facto de [A] um composto de fórmula estrutural (II) 40
em que cada um dos símbolos A, L1, R1 e R2 possui as significações definidas antes, é submetido a acoplamento com um composto de fórmula estrutural (III) (III) r3-l2-nh2 em que os símbolos L2 e R3 possuem as significações definidas antes,
Num solvente inerte com activação da função de ácido carboxílico ou [B] um composto de fórmula estrutural (IV)
em que cada um dos símbolos A, R1 e R2 possuem as significações definidas antes, é submetido a reacção com um composto de fórmula estrutural (V) 41 ~.ϊ
Nt L*
O em que cada um dos símbolos L1, L2 e R3 possui as significações definidas antes e o símbolo X representa um grupo removível, tal como, por exemplo, halogéneo, mesilato ou tosilato, num solvente inerte e na presença de uma base, e os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) são facultativamente convertidos nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais com (i) solventes e/ou (i i) bases ou ácidos adequados.
Como solventes inertes para o passo de processo (II) + (III) -> (I) refere-se, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetilico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N'-dimetil- propileno-ureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). De igual modo, também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. Como solventes preferidos refere-se diclorometano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulf óxido ou misturas destes solventes.
Como agentes de condensação para a amidação do passo de processo (II) + (III) -► (I) é possível referir, por 42 exemplo, carbodiimidas, tais como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil- ou N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC) ou cloridrato de N-(3-dimetil-aminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgénio, tais como N,N'-carbonildiimidazole (CDI), compostos de 1,2-oxazólio, tais como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio-3-sulfato ou 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio-perclorato, compostos de acilamino, tais como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina ou cloroformato de isobutilo, anidrido propanofosfónico, cianofosfonato de dietilo, cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetil-amino)-fosfónio, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(pirrolidino)-fosfónio (PyBOP), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU), hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,NN'-tetrametilurónio (HATU) ou tetrafluoroborato de 0-(lH-6-clorobenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (TCTU), facultativamente em combinação com outros aditivos, tais como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou N-hidroxi-succinimida (HOSu), e, como bases, carbonatos de metais alcalinos, v.g., carbonato ou hidrogeno-carbonato de sódio ou de potássio, ou bases orgânicas, tais como trialquilaminas, v.g., trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidia ou N,N-diisopropiletilamina. De preferência, utiliza-se EDC em combinação com HOBt ou TBTU em combinação com N,N-diisopropiletilamina. 43
De um modo geral, o passo de condensação (II) + (III) -► (I) é efectuado a uma temperatura compreendida entre -20°C e +60°C e de preferência entre 0°C e +40°C. A reacção pode ser efectuada a pressão normal, a pressão elevada ou a pressão reduzida (v.g., entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, este passo tem lugar à pressão normal.
Como solventes inertes para o passo de processo (IV) + (V) -► (I) refere-se, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno ou clorobenzeno, éteres, tais como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetilico ou éter dietileno-glicol-dimetilico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou outros solventes, tais como acetona, metil-etil-cetona, acetato de etilo, N,N—dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU), N-metil-pirrolidona (NMP) ou piridina. De igual modo, é possível utilizar misturas dos referidos solventes. De preferência, utiliza-se acetonitrilo, acetona ou dimetilformamida.
Como bases para o passo de processo (IV) + (V) -► (I) são adequadas as bases inorgânicas e orgânicas habituais. Tais compreendem preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio, alcoolatos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, metanolato de sódio ou potássio, etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de potássio, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou potássio, amidas, tais como sodamina, 44 bis(trimetilsilil)-amida de lítio ou potássio ou diisopropilamida de lítio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisoprpopiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®) . De preferência, utiliza-se carbonato de potássio ou de césio.
Para este propósito, a base é utilizada numa quantidade compreendida entre 1 e 5 mol e de preferência numa quantidade compreendida entre 1 e 2,5 mol, com base em 1 mol de composto de fórmula estrutural (IV). De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência entre +20°C e +80°C. A reacção pode ter lugar a pressão normal, elevada ou reduzida (v.g., entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, esta operação tem lugar à pressão normal. A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada pelo esquema de síntese seguinte. 45
Esquema 1
W! (V)
Os compostos de fórmula estrutural (II), em que o símbolo A representa N, podem ser obtidos por alquilação induzida com bases de 5-aril-2, 4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas de fórmula estrutural (Iva) para se obter os compostos N2 substituídos (Vila) e subsequente hidrólise do éster (ver o esquema 2).
Esquema 2
46 [Alk = alquilo, Hal = halogéneo].
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (Vila) pode ser obtidos a partir de N-(alcoxicarbonil)-ariltioamidas de fórmula estrutural (IX), conhecidas na literatura [ver, v.g.r M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] por reacção com ésteres de hidrazina de fórmula estrutural (VIII) e subsequente alquilação em N-4 da triazolona (Xa) (esquema 3).
Esquema 3
Os compostos de fórmula estrutural (II), em que o símbolo A representa C-R4, podem ser preparados por reacção de cx-aminocetonas de fórmula estrutural (XI) com isocianatos de fórmula estrutural (XII) e subsequente hidrólise do éster (esquema 4) . Os compostos de fórmula estrutural (XI) podem ser sintetizados de um modo conhecido na literatura a partir de α-bromoacetonas de fórmula estrutural (XIV) e amino-ésteres de fórmula estrutural (XV) (esquema 5). 84 47 Esquema 4
mm
(χι:ο';ι
Alk' ,0 NH,
O £XV> , f
H
O (XI)
Os compostos de fórmula estrutural (IV), em que o símbolo A representa N, podem ser preparados a partir de hidrazidas de ácido carboxílico de fórmula estrutural (XVI) por reacção com isocianatos de fórmula estrutural (XII) ou carbamatos de nitrofenilo de fórmula estrutural (XVII) e subsequente ciclização induzida com bases das carboxamidas de hidrazina intermediárias (XVIII) (esquema 6). 48
Esquema 6
Os compostos de fórmula estrutural (V) são obtidos, por exemplo, por acilação de aminas de fórmula estrutural (III) com cloretos de ácido carboxilico de fórmula estrutural (XIX) (esquema 7).
Esquema 7
De acordo com uma modificação particular do processo, os compostos de fórmula estrutural (Vila) ou (Vllb) também podem ser preparados, facultativamente, utilizando em primeiro lugar em vez do simbolo R1 nos processos descritos 49 nos esquemas 2, 3, 4 ou 6, um grupo protector (PG) temporário, tal como, por exemplo, alilo ou 4-metoxi-benzilo; após a sua clivagem para se obter os compostos de fórmula estrutural (X), poderem ser obtidos os compostos de fórmula estrutural (VII) por N-alquilação adequada (esquema
Esquema 8
(V.0) [PG = grupo protector, v.g., alilo ou 4-metoxibenzilo].
As conversões análogas PG -> R1 também podem ser efectuadas mais tarde na etapa dos compostos de fórmula estrutural (lia), (Ilb) ou (I) (esquema 9). 50
Esquema 9 50 ÔΛ. ττ ο Α— ΐ%Χ$
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R A introdução e clivagem do grupo protector PG é efectuada de acordo com métodos descritos na literatura [ver, v.g., T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Assim, o grupo alilo é preferencialmente removido por meio de ácido fórmico na presença de catalisador tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) e de uma base amina, tal como trietilamina. A clivagem do grupo protector p-metoxibenzilo é preferencialmente efectuada por meio de ácidos fortes, tais como, por exemplo, ácido trifluoroacético, ou por uma via oxidativa, v.g., por tratamento com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona (DDQ) ou nitrato de amónio-cério(IV). A N-alquilação subsequente (X) -► (VII) ou (XXII) -» (I) é efectuada de um modo análogo ao descrito no passo de processo (IV) + (V) (I). Como solventes inertes refere-se preferencialmente acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou suas misturas. Como base, utiliza-se preferencialmente hidreto de sódio ou carbonato de potássio 51 ou césio. Facultativamente, estas alquilações podem ser vantajosamente efectuadas com adição de catalisadores, tais como, por exemplo, brometo de litio, iodeto de sódio, brometo de tetra-n-butilamónio ou cloreto de benziltrietil-amónio. De um modo geral, a reacção tem lugar a uma temperatura compreendida entre 0°C e +150°C e de preferência entre +20°C e +80°C.
Muitos dos compostos de fórmulas estruturais (III), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) e (XIX) encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos por processos conhecidos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas importantes e podem ser utilizados para a profilaxia e/ou para o tratamento de diversas doenças e de estados induzidos por doenças em seres humanos e em animais.
Os compostos de acordo com a invenção são antagonistas potentes selectivos do receptor de Via, selectivos do receptor V2 e, em particular, antagonistas potentes duais do receptor Vla/V2, que inibem a actividade de vasopressina in vitro e in vivo. Além do mais, os compostos de acordo com a invenção também actuam como antagonistas para o receptor de oxitocina associado.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças cardiovasculares. Neste sentido, é possível referir as seguintes, a título exemplificativo e preferencial, como indicações alvejadas: insuficiência cardíaca aguda e crónica, hipertensão arterial, doença cardíaca coronária, angina peitoral estável e instável, 52 isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, choque, arteriosclerose, arritmias auricular e ventricular, ataques transitórios e isquémicos, apoplexia, doenças cardiovasculares inflamatórias, doenças vasculares cardíaca e periférica, distúrbios de circulação periféricos, hipertensão pulmonar arterial, espasmos de artérias coronárias e artérias periféricas, tromboses, doenças tromboembólicas, formação de edemas, tais como, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema associada a insuficiência cardíaca, e restenose, tal como, por exemplo, após tratamentos de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (PTA), angioplastias coronárias transluminais (PTCA), transplantes cardíacos e operações de bypass.
No contexto da presente invenção, a expressão insuficiência cardíaca também compreende formas de doenças associadas ou mais específicas, tais como insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, cardiomiopatia isquémica, cardiomiopatia dilatada, defeitos cardíacos congénitos, defeitos das válvulas cardíacas, insuficiência cardíaca com defeitos nas válvulas cardíacas, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose da válvula tricúspide, insuficiência da válvula tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos combinadas da válvula cardíaca, inflamação do músculo cardíaco (miocardite), miocardite crónica, miocardite aguda, miocardite virai, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia tóxica com álcool, 53 doenças de armazenamento cardíaco, insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica.
Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados para utilização como diuréticos para o tratamento de edemas e em distúrbios de electrólitos, em particular, em hiponatremia hipervolémica e euvolémica.
Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a profilaxia e/ou para o tratamento de doença policística do rim (PCKD) e de síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH).
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para a profilaxia e/ou para o tratamento de cirrose hepática, ascite, diabetes mellitus e complicações diabéticas, tais como, por exemplo, neuropatia e nefropatia, falência do rim aguda ou crónica e insuficiência renal crónica.
Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados para a profilaxia e/ou para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, tais como estados de ansiedade e depressão, de glaucoma e de cancro, em particular de tumores pulmonares.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças inflamatórias, doenças asmáticas, doenças obstrutivas crónicas do trato respiratório (COPD), estados de dor, hipertrofia prostática, incontinência, inflamação da bexiga, bexiga hiperactiva, doenças das suprarrenais, tais como, por exemplo, feocromocitoma e apoplexia suprarrenal, doenças do intestino, tais como, por exemplo, doença de Crohn e diarreia, ou distúrbios menstruais, tais como, por exemplo, dismenorreia. 54
Constitui ainda um objecto da presente invenção a utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças e, em particular, das doenças referidas antes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si sós ou, se necessário, em combinação com outras substâncias activas. Constitui um outro objecto da presente invenção os medicamentos que contêm pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou várias outras substâncias activas, em particular para o tratamento e/ou para a profilaxia das doenças referidas antes. Como substâncias activas adequadas para tal combinação, é possível referir as seguintes, a título exemplificativo e preferencial: • nitratos orgânicos e dadores de NO, tais como, por exemplo, nitroprussido de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1, e NO para inalação; • diuréticos, em particular de diuréticos de laço e tiazidas e diuréticos de tipo tiazida; • compostos activos inotropicamente positivos, tais como, por exemplo, glicósidos cardíacos (digoxina) e agonistas beta-adrenérgicos e dopaminérgicos, tais como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina e dobutamina; • compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), tais como, por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, em particular inibidores de PDE 5, tais como sildenafilo, vardenafilo e 55 tadalafilo, e inibidores de PDE 3, tais como amrinona e milrinona; • péptidos natriuréricos, tais como, por exemplo, "péptido natriurético atrial" (ANP, anaritida), "péptido natriurético de tipo B" ou "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), "péptido natriurético de tipo C" (CNP) e urodilatina; • sensibilizadores de cálcio, tais como, por exemplo e preferencialmente, levosimendano; • activadores hemo-independentes ou No-independentes de guanilato ciclase, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; • estimuladores hemo-dependentes e NO-independentes de guanilato cilase, tais como, em particular, os descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451; • inibidores de elastase de neutrófilos humana (HNE), tais como, por exemplo, sivelestat ou DX-890 (reltrano); • compostos que inibem a casta de transdução de sinal, tais como, por exemplo, inibidores de tirosina-cinase, em particular, sorafenib, imatinib, gefitinib e erlotinib; • compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, tais como, por exemplo e preferencialmente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina; • agentes com acção antitrombótica, por exemplo e preferencialmente, do conjunto de inibidores da agregação de trombócitos, anticoagulantes ou substâncias profibrinoliticas; • substâncias activas que reduzem a pressão sanguínea, por exemplo e preferencialmente, do conjunto de antagonistas de 56 cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, inibidores de endopeptidase neutral, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide e inibidores de rho-cinase e/ou • substâncias activas que modificam o metabolismo de gordura, por exemplo e preferencialmente, do conjunto dos agonistas do receptor tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como, por exemplo e preferencialmente, inibidores da síntese de HMG-CoA-reductase ou da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de lípase, adsorvedores poliméricos de ácido gálico, inibidores da reabsorção de ácido gálico e antagonistas de lipoproteínas.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, tal como, por exemplo e preferencialmente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerina, isossorbida, manitol, amilorida ou triamtereno.
Os agentes com acção antitrombótica compreendem preferencialmente os compostos do conjunto dos inibidores de agregação de trombócitos, anticoagulantes ou substâncias profibrinolíticas. 57
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de trombócitos, tais como, por exemplo e preferencialmente, aspirina, clopidrogel, ticlopidina ou dipiridamol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, por exemplo e preferencialmente, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina ou clexano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, por exemplo e preferencialmente, tirofibano ou abciximab.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do factor Xa, tal como, por exemplo e preferencialmente, rivaroxabano (BAY 59-7939), DU-176b, apixabano, otamixabano, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, tal como, por exemplo e preferencialmente, coumarina. 58
Como agentes de redução da pressão sanguínea é possível referir preferencialmente compostos do conjunto de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, inibidores de endopeptídase neutral, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide, inibidores de rho-cinase e diuréticos.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com antagonista de cálcio, tal como, por exemplo e preferencialmente, nifedipina, amlodipina, verapamilo ou diltiazem.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tal como, por exemplo e preferencialmente, losartano, candesartano, valsartano, telmisartano ou embusartano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, por exemplo e preferencialmente, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo ou trandoprilo.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de vasopeptidase ou um inibidor de endopeptídase neutral (NEP), tal como, por exemplo e preferencialmente, omapatrilat ou AVE-7688.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 59 combinação com um antagonista de endotelina, tal como, por exemplo e preferencialmente, bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com inibidor de renina, tal como, por exemplo e preferencialmente, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1, tal como, por exemplo e preferencialmente, prazosina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor beta, tal como, por exemplo e preferencialmente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com antagonista do receptor mineralcorticóide, tal como, por exemplo e preferencialmente, espironolactona, eplerenona, canrenona ou canrenoato de potássio.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de Rho-cinase, tal como, por exemplo e preferencialmente, fasudilo, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049. 60
Os agentes modificadores do metabolismo de gordura compreendem preferencialmente os compostos do conjunto de inibidores de CETP, agonistas do receptor tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como, inibidores de HMG-CoA-reductase ou inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, adsorvedores poliméricos de ácido gálico, inibidores da reabsorção de ácido gálico, inibidores de lípase e antagonistas de lipoproteínas.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por exemplo e preferencialmente, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 ou vacina para CETP (Avant).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor tiróide, tal como, por exemplo e preferencialmente, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA-reductase da classe das estatinas, tal como, por exemplo e preferencialmente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da síntese de esqualeno, tal como, por exemplo e preferencialmente, BMS-188494 ou TAK-475 . 61
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo e preferencialmente, avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo e preferencialmente, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de PPAR-gama, tal como, por exemplo e preferencialmente, pioglitazona ou rosiglitazona.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de PPAR-delta, tal como, por exemplo e preferencialmente, GW-501516 ou BAY 68-5042.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, tal como, por exemplo e preferencialmente, ezetimibe, tiquesida ou pamaquesida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lípase, tal como, por exemplo e preferencialmente, orlistat.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvedor polimérico de ácido gálico, 62 tal como, por exemplo e preferencialmente, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel ou colestimida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido gálico, tal como, por exemplo e preferencialmente, inibidor de ASBT (= IBAT), tal como, v.g., AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteinas, tal como, por exemplo e preferencialmente, gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico.
Constitui um outro objecto da invenção, medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um ou vários aditivos inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados, bem como a sua utilização para os fins supramencionados.
Os compostos de acordo com a invenção podem actuar de um modo sistémico e/ou local. Para este propósito, podem ser administrados de um modo adequado, tal como, por exemplo, por via oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjunctival, ou auricular, ou sob a forma de implante ou de endoprótese.
Para estas vias de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados sob formas de administração adequadas.
Para administração por via oral, são adequadas formas de administração que actuam de acordo com o estado da técnica, libertando o composto de acordo com a invenção de 63 uma forma rápida e/ou de uma forma modificada, as quais contêm os compostos de acordo com a invenção sob uma forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis, os quais controlam a libertação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral ou películas/pastilhas, películas/ /liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), drageias, grânulos, aglomerados, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A administração por via parentérica pode ser efectuada omitindo um passo de absorção (v.g., administração por via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intra-espinal ou intralombar) ou envolvendo um passo de absorção (v.g., administração por via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Como formas de administração adequadas para administração por via parentérica refere-se preparações para injecção e para infusão sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis. (v.g. adesivos)
Para outras vias de administração, são adequadas, por exemplo, formulações para inalação (incluindo inaladores e nebulizadores de pós), gotas, soluções ou pulverizações nasais, comprimidos para administração por via lingual, sublingual ou bucal, comprimidos, películas/pastilhas ou cápsulas, supositórios, preparações orais ou oftálmicas, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos, 64 leites, pastas, espumas, poeiras, implantes ou endopróteses. É preferível a administração por via oral ou parentérica e em particular a administração por via oral e intravenosa.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos para as formas de administração referidas. Tal pode ser efectuado por métodos conhecidos, tais como por mistura com aditivos inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Tais aditivos compreendem cargas (por exemplo, celulose microcristalina, lactose ou manitol), solventes (v.g., polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes humectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros naturais e sintéticos (por exemplo, albumina), estabilizadores (v.g., anto-oxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (v.g., pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxido de ferro) e agentes para disfarçar o sabor ou o odor.
De um modo geral, para se alcançar resultados eficazes no caso da administração por via parentérica, concluiu-se que era vantajoso administrar quantidades compreendidas entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg e de preferência entre cerca de 0,01 e 1 mg/kg de peso corporal. No caso da administração por via oral, a dosagem está compreendida entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg e mais preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.
Independentemente disso, por vezes poderá ser necessário desviar-se das referidas quantidades, 65 nomeadamente dependente do peso corporal, da via de administração, da resposta individual à substância activa, da natureza da preparação e do tempo e intervalo entre administração. Assim, em alguns casos, poderá ser suficiente utilizar uma quantidade inferior à quantidade mínima supramencionada, ao passo que, em outros casos, o limite superior deverá ser excedido. No caso da administração de quantidades superiores, poderá ser aconselhável dividir esta quantidade em diversas administrações ao longo do dia.
Os seguintes exemplos práticos ilustram a invenção. A invenção não está limitada pelos exemplos.
Salvo quando indicado de outro modo, as percentagens indicadas nos testes e exemplos seguintes são apresentadas como percentagens em peso, as partes são apresentadas como partes em peso e as proporções de solvente, taxas de diluição e informações sobre a concentração das soluções líquido/líquido são apresentadas, em cada caso, com base no volume. A. Exemplos
Abreviaturas
Alk alquilo
Boc terc-butoxicarbonilo
Cl ionização química (em MS) DCI ionização química directa (em MS) DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d. Th rendimento teórico (em rendimento) 66
66 EDC EA eq. ESI FMOC GC/MS
sat. h Hal HOBt HPLC
conc. LC/MS LDA LiHMDS min MS NMR PG rac Fr TA tr TBTU THF Ν' -(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (cloridrato) acetato de etilo equivalente(s) ionização por electropulverização (em MS) 9-fluorenilmetoxicarbonilo espectroscopia de massa acoplada a cromatografia gasosa
Saturado hora(s) halogéneo hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol cromatografia liquida de elevado rendimento, pressão elevada concentrado espectroscopia de massa acoplada a cromatografia liquida diisopropilamida de litio hexametildissilazano de litio minuto(s) espectroscopia de massa ressonância magnética nuclear grupo protector racémico/racemato factor de retenção (em cromatografia de camada fina através de gel de sílica) temperatura ambiente tempo de retenção (em HPLC) tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)--N,N,N',N'-tetrametilurónio tetra-hidrofurano 67 TMOF ortoformato de trimetilo UV espectrometria de ultravioleta v/v proporção volume/volume (de uma solução)
Métodos de LC/MS, HPLC e GC/MS Método 1 (HPLC): instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HCIO4 (a 70%) /Litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B -> 0,5 minutos 2% de B -> 4,5 minutos 90% de B -> 9 minutos 90% de B -> 9,2 minutos 2% de B -> 10 minutos 2% de B; caudal: 0,75 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. Método 2 (HPLC): instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HC104 (a 70%)/Litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B ^ 0,5 minuto 2% de B -► 4,5 minutos 90% de B -> 6,5 minutos 90% de B ^ 6,7 minutos 2% de B -> 7,5 minutos 2% de B; caudal: 0,75 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. Método 3 (LC/MS): instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3p 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água +0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 100% de A -► 0,2 minutos 100% de A -> 2,9 minutos 30% de A -» 3,1 minutos 10% 68 de A -► 5,5 minutos 10% de A; forno: 50°C; caudal: 0,8 mL/minuto; detecção UV: 210 nm. Método 4 (LC/MS): tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 2,5 minutos 30% de A -► 3,0 minutos 5% de A -► 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minutos 1 mL/minuto ^2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 5 (LC/MS): instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água +0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 2,5 minutos 30% de A -► 3,0 minutos 5% de A -» 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 6 (LC/MS): instrumento de MS: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, permuta de 2 colunas; auto-amostrador: HTC PAL; coluna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minuto 100% de A ^ 0,2 minuto 95% de A -► 1,8 minutos 25% de A -► 1,9 minutos 10% de A ->· 2,0 minutos 5% de A ^ 3,2 minutos 5% de A -► 3,21 minutos 100% de A ->· 3,35 minutos 69 100% de A; forno: 40°C; caudal: 3,0 mL/minuto; detecção UV: 210 nm. Método 7 (LC/MS): tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 2,5 minutos 30% de A -►3,0 minutos 5% de A -► 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minutos 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 8 (LC/MS): tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ->· 2,5 minutos 30% de A ^ 3,0 minutos 5% de A -► 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minutos 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 9 (HPLC preparativa): instrumento: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 pm, 250 mm x 30 mm; eluente: A = água, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 minuto 30% de B, 3 minutos 30% de B, 31 minutos 95% de B, 44 minutos 95% de B, 44, 01 minutos 30% de B, 45 minutos 30% de B; caudal: 50 mL/minuto; temperatura da coluna: TA; detecção UV: 210 nm. 70 Método 10 (HPLC preparativa): instrumento: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; coluna: Grom-Sil 120 0DS-4HE 10 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: A = água, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 minuto 10% de B, 5 minutos 10% de B, 30 minutos 95% de B, 34 minutos 95% de B, 34,01 minutos 10% de B, 38 minutos 10% de B; caudal: 25 mL/minuto; temperatura da coluna: TA; detecção UV: 210 nm. Método 11 (HPLC preparativa): instrumento: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; coluna: Grom-Sil 120 0DS-4HE 10 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: A = água, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 minuto 10% de B, 3 minutos 10% de B, 30 minutos 95% de B, 42 minutos 95% de B, 42,01 minutos 10% de B, 45 minutos 10% de B; caudal: 50 mL/minuto; temperatura da coluna: TA; detecção UV: 210 nm. Método 12 (HPLC preparativa): instrumento: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 pm, 250 mm x 40 mm; eluente: A = água, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 minuto 10% de B, 3 minutos 10% de B, 27 minutos 98% de B, 34 minutos 98% de B, 38 minutos 10% de B; caudal: 50 mL/minuto; temperatura da coluna: TA; detecção UV: 214 nm. Método 13 (HPLC preparativa): instrumento: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; coluna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 5 pm; eluente: A = acetonitrilo, B = água + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minuto 10% de A, 2,00 minutos 10% de A, 6,00 minutos 90% de A, 7,00 minutos 90% de A, 7,10 minutos 10% de A, 8 minutos 10% de A; tempo de operação: cerca de 10 minutos 71 por separação; caudal: 25 mL/minuto; temperatura da coluna: TA; detecção UV: 220 nm. Método 14 (HPLC preparativa quiral): fase quiral de gel de sílica com base no selector poli(N-metacriloí1-L-leucina-terc-butilamida) ; coluna: 680 mm x 40 mm; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 1:1 (v/v); caudal: 50 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção UV: 260 nm. Coluna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mesmo eluente; caudal: 2 mL/minuto. Método 15 (HPLC preparativa quiral): fase quiral de gel de sílica com base no selector poli (IV-metacriloí 1-L-leucina-diciclopropilmetilamida) ; coluna: 250 mm x 30 mm; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 3:7 (v/v); caudal: 25 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção UV: 260 nm. Coluna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mesmo eluente; caudal: 2 mL/minuto. Método 16 (HPLC preparativa quiral) : fase quiral de gel de sílica com base no selector poli(N-metacriloíl-D-valina-3-pentilamida); coluna: 250 mm x 20 mm; eluente: iso-hexano/ /acetato de etilo a 1:3 (v/v); caudal: 25 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção UV: 260 nm. Coluna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mesmo eluente; caudal: 2 mL/minuto. Método 17 (LC/MS): instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ^ 2 minutos 65% de A -> 4,5 minutos 5% de A 6 minutos 5% de 72 A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 40°C; detecçao UV: 208-400 nm. Método 18 (LC/MS): instrumento: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ^ 2,5 minutos 30% de A -► 3,0 minutos 5% de A -> 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/ /4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 19 (LC/MS): tipo de instrumento de MS: Waters ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 2 minutos 65% de A -► 4,5 minutos 5% de A ->· 6 minutos 5% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 40°C; detecção UV: 210 nm. Método 20 (HPLC preparativa): coluna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 pm, 250 mm x 30 mm; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em água, eluente B: acetonitrilo; caudal: 50 mL/minuto; programa: 0-3 minutos 10% de B, 3-27 minutos gradiente até 95% de B; 27-34 minutos 95% de B; 34, 01-38 minutos 10% de B. Método 21 (GC/MS): instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; caudal 73 constante com hélio: 0,88 mL/minuto; forno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/minuto ->· 310°C (durante 3 minutos). Método 22 (LC/MS): tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 p MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 0,1 minutos 90% de A -►3,0 minutos 5% de A ^ 4,0 minutos 5% de A -► 4,01 minutos 90% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 23 (LC/MS): instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 0,1 minutos 90% de A 3,0 minutos 5% de A -► 4,0 minutos 5% de A -► 4,1 minutos 90% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 24 (LC/MS): instrumento de MS: Micromass TOF (LCT); instrumento de HPLC: Waters 2690; Auto-amostrador: Waters 2700; coluna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minuto 100% de A -> 0,2 minutos 95% de A -» 1,8 minutos 25% de A ^ 1,9 minutos 10% de A ^ 2,0 minutos 5% de A -> 3,2 minutos 5% de A -► 3,21 74 minutos 100% de A -► 3,35 minutos 100% de A; forno: 40°C; caudal: 3,0 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
Materiais de partida e intermediários
Exemplo IA 2- [3-(Trifluorometil)-fenil]-propano-2-amina
Agita-se 14,0 g (56,8 mmol) de cloreto de cério(III) anidro em 60 mL de tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera de árgon, durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois de se arrefecer até -50°C, adiciona-se lentamente, gota a gota, 35,5 mL de uma solução a 1,6 M de metil-litio em éter dietilico a esta temperatura e agita-se a mistura durante mais 30 minutos a -50°C. Adiciona-se então, gota a gota e a -50°C, 3,24 g (18,9 mmol) de 3-trifluorometilbenzonitrilo, dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente e depois agita-se de um dia para o outro. Para processamento, adiciona-se 20 mL de uma solução aquosa de amónia a 25%, filtra-se a mistura através de terras de diatomáceas e concentra-se o eluado sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo e extrai-se duas vezes com ácido clorídrico 1 N. Ajusta-se o pH das fases aquosas combinadas até 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extrai-se duas 75 vezes com acetato de etilo. Depois de se secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e se remover o solvente sob uma pressão hipobárica, obtém-se 3,41 g (98% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 3]: tr = 2,44 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,39 (s, 6H) , 2,01 (s lr., 2H), 7, 48 - 7, 56 (m, 2H) , 7, 78 - 7, 85 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H).
Exemplo 2A 2- (4-Clorobenzoí 1) -ΛΓ-ciclopropil-hidrazinacarboxamida
Sob uma atmosfera de árgon, introduz-se 4,00 g (23,4 mmol) de hidrazida do ácido 4-clorobenzóico em 50 mL de tetra-hidrofurano. A 50°C, adiciona-se, gota a gota, 1,95 g (23,4 mmol) de isocianato de ciclopropilo, dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, e agita-se novamente a mistura a 50°C de um dia para o outro. Evapora-se o solvente sob uma pressão hipobárica, adiciona-se éter dietilico ao resíduo, isola-se o sólido formado, purifica-se por filtração e lava-se novamente com éter dietilico. Obtém-se assim 5,92 g (cerca de 100% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2]: tr = 3,69 minutos. 76 MS [Cipos]: m/z = 371 (M+NH4)+, 354 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,33 - 0,46 (m, 2H) , 0,51 - 0,65 (m, 2H) , 2, 44 - 2,52 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7, 55, 7, 57 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 7,88 (s, 1H), 7,88, 7,90 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 10,16 (s, 1H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
77
78
Exemplo 8A 2-(3-Clorobenzoí1)-IV-ciclopropil-hidrazinacarboxamida
Sob uma atmosfera de árgon, introduz-se 430 mg (2, 52 mmol) de hidrazida de ácido 3-clorobenzóico em 6 mL de tetra -hidrofurano. Adiciona-se, gota a gota, 209 mg (2, 52 mmol) de isocianato de ciclopropilo, dissolvido em 2 mL de 79 tetra-hidrofurano, e agita-se novamente de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se, purifica-se por agitação do residuo com éter dietilico, filtra-se e lava-se novamente com éter dietilico e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 514 mg (80% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,41 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6; i : δ = o, 34 - 0, 46 (m, 2H 0,51 - 0,65 (m, 2H), 2,44 - 2,56 (m, 1H) , 6, 71 (s, 1H 7, 52 (t, ih; ) , 7, 64 (dd, 1H), 7, 83 (d, 1H) , 7, 91 (d, 1H 7, 92 (S, 1H) , 10, 19 (s, 1H) . O composto seguinte é obtido de um modo análogo.
80
Exemplo 10A 2-(2-Clorobenzoil)-IV-ciclopropil-hidrazinacarboxamida
Sob uma atmosfera de árgon, introduz-se 10,0 g (58,6 mmol) de hidrazida do ácido 2-clorobenzóico em 50 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se, gota a gota e a 50°C, 4,87 g (58,6 mmol) de isocianato de ciclopropilo, dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, e agita-se novamente a mistura a 50°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, remove-se por filtração o precipitado resultante e depois lava-se com éter dietílico. Obtém-se assim 13,9 g (93% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,01 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,33 - 0,45 (m, 2H) , 0, 53 - 0,67 (m, 2H) , 2,45 - 2,53 (m, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 7,39 - 7,55 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 81
82
Exemplo 14A N- Ciclopropil-2-(2-metoxibenzoí1)-hidrazinacarboxamida
Adiciona-se, gota a gota, 250 mg (3,01 mmol) de isocianato de ciclopropilo, dissolvido em 3 mL de THF, a 500 mg (3,01 mmol) de hidrazida do ácido 2-metoxibenzóico, dissolvido em 7 mL de THF, e agita-se a mistura de um adia 83 para o outro à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o precipitado resultante, lava-se com éter dietilico e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 709 mg (94% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,27 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,32 - 0,45 (m, 2H) 0, 53 - 0,66 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) 7, 05 (t, 1H), 7, 15 (d, 1H), 7,50 (ddd, 1H) , 6,49 (s lr. 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,62 (d, 1H).
O composto seguinte foi obtido de um modo análogo. Exemplo 15A N-Etil-2-(4-metoxibenzoí1)-hidrazinacarboxamida
LC/MS [método 5]: tr = 1,14 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,00 (t, 3H) , 3,05 (dq, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,43 (s lr., 1H), 7, 00, 7, 02 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,73 (s, 1H), 7,86, 7,88 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H) , 9,94 (s, 1H) . 84
Exemplo 16A 2-(2-Clorobenzoí1)-N- (4-metoxifenilmetil)-hidrazina-carboxamida
Introduz-se 2,50 g (14,7 mmol) de hidrazida do ácido 4-clorobenzóico em 30 mL de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente. A esta suspensão, adiciona-se rapidamente, gota a gota e sob agitação, 2,50 g (15,3 mmol) de isocianato de 4-metoxifenilo, dissolvido em 6 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura durante mais 6 horas à temperatura ambiente e depois mantém-se em repouso durante cerca de 65 horas. Adiciona-se então 50 mL de éter dietilico sob agitação, arrefece-se o recipiente de reacção num banho de gelo/água, remove-se por filtração o precipitado, lava-se novamente com éter dietilico frio e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 4,80 g (98% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,87 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 3H) , 4,17 (d, 2H) , 6, 85, 6,87 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,03 (t lr., 1H) , 7,18, 7,20 (parte BB' de um sistema AA' BB', 2H), 7,56, 7,58 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,90, 85 7,93 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H) , 7,96 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H).
Exemplo 17A 2-(4-Clorobenzoí1)-N- (3-fluorofenilmetil)-hidrazina-carboxamida
Introduz-se 553 mg (3,24 mmol) de hidrazida do ácido 4-clorobenzóico em 10 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A esta suspensão adiciona-se rapidamente, gota a gota e sob agitação, 500 mg (3,31 mmol) de isocianato de 3-fluorofenilmetilo, dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se ainda a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Trata-se a mistura de reacção com 50 mL de éter dietilico, recupera-se por filtração o precipitado, lava-se então com éter dietilico e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 965 mg (92% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8] : tr = 2,00 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,26 (d, 2H) , 6,98 - 7,12 (m, 3H), 7,20 (s lr., 1H) , 7,34 (q, 1H) , 7,56, 7,58 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,91, 7,94 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 8,08 (s, 1H), 10,28 (s, 1H) . 86
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo aos três exemplos supramencionados.
87
89
90
91
92
Exemplo 32A 2- (3-Bromobenzoí 1) -IV-isobutil-hidrazinacarboxamida
Introduz-se 5,00 g (23,3 mmol) de hidrazida do ácido 3-bromobenzóico em 50 mL de tetra-hidrofurano. A esta suspensão adiciona-se rapidamente, gota a gota e sob agitação, 2, 70 g (27, 2 mmol) de isocianato de butilo, dissolvido em 10 mL de tetra -hidrofurano. Agita-se em primeiro lugar a mistura à temperatura ambiente e depois mantém-se em repouso de um dia para o outro. Remove-se por filtração o precipitado formado após a adição de 100 mL de éter dietilico e depois lava-se com éter dietilico. Obtém- 93 se assim uma quantidade inicial de 1,42 g (19% de rendimento teórico) do composto desejado. Concentra-se as águas-mãe, mistura-se novamente o residuo em éter dietilico e filtra-se. Depois de se lavar com éter dietilico e se secar sob uma pressão hipobárica, obtém-se mais 5,62 g (77% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,78 minutos. -NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,83 (d, 6H) , 2, 85 (t 2H) , 6, 56 (t ir. , 1H), 7,46 (t, 1H) , 7, 77 (d, 1H) , 7, 82 (s 1H) , 7, 88 (d , 1H) nc \—1 to o 00 , 10, 22 (s, , ih; ) .
Exemplo 33A 2-(2-Fenilbenzoíl)-IV-isobutil-hidrazinacarboxamida
Introduz-se 1,00 g (4,71 mmol) de hidrazida do ácido 2-fenilbenzóico em 10 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. Adiciona-se rapidamente, gota a gota e sob agitação, 0,51 g (5,15 mmol) de isocianato de isobutilo, dissolvido em 2 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura em primeiro lugar à temperatura ambiente e depois mantém-se em repouso de um dia para o outro. A adição de um volume igual de éter dietilico e de 10 mL de ciclo-hexano proporciona a separação de uma pequena quantidade de um sólido, o qual é removido por filtração e deitado fora. 94
Concentra-se o filtrado para se obter 1,53 g (cerca de 100% de rendimento teórico) de um produto ligeiramente humedecido em THF, o qual é utilizado subsequentemente tal qual. LC/MS [método 8]: tr = 2,1 minutos.
Exemplo 34A 2-(4-Clorobenzoí1)-N-metil-hidrazinacarboxamida
Adiciona-se sucessivamente 575 mg (2,93 mmol) de metilcarbamato de 4-nitrofenilo e 417 mg (3,22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 500 mg (2,93 mmol) de hidrazida do ácido 4-clorobenzóico em 15 mL de diclorometano e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se, purifica-se o resíduo por HPLC preparativa [método 9] e obtém-se assim 410 mg (61% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,24 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 2,57 (d, 3H) , 6,45 (d lr., 1H), 7,56, 7,58 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,89 (s lr., 1H) , 7,89, 7,91 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 10,19 (s, 1H). 95
Exemplo 35A N-Metil-2-(4-metilbenzoí1)-hidrazinacarboxamida
Adiciona-se 653 mg (3,33 mmol) de metilcarbamato de 4-nitrofenilo e 473 mg (3,22 mmol) de N,N-diisopropiletil-amina a 500 mg (3,33 mmol) de hidrazida do ácido 4- metilbenzóico em 15 mL de diclorometano e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Recupera-se por filtração o precipitado formado, lava-se com éter dietilico e seca-se sob uma pressão hipobárica.
Obtém-se assim 602 mg (87% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 0,94 minutos.
Exemplo 36A 5-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-l,2, 4-triazol-3-ona 96
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 14,65 g (57,7 mmol) de 2-(4-clorobenzoí1)-N-ciclopropil-hidrazina-carboxamida do exemplo 2A em 60 mL de hidróxido de sódio aquoso 2 N. depois de se arrefecer, acidifica-se a mistura até pH 1 com ácido clorídrico 2 N e extrai-se com acetato d etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Agita-se o resíduo com diclorometano, remove-se por filtração o precipitado resultante, depois lava-se com diclorometano e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 10,9 g (69% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,57 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,50 - 0,62 (m, 2H) , 0,79 - 0,93 (m, 2H), 3,10 (dddd, 1H), 7,57, 7,59 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7,79, 7,81 (parte BB ’ de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 11,85 (s, 1H).
Exemplo 37A 4-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2,4-triazol-3-ona 97
Aquece-se ao refluxo 0,89 g (3,75 iranol) de 2— (2 — fluorobenzoí1)-N-ciclopropil-hidrazinacarboxamida do exemplo 3A em 3,75 ml de hidróxido de sódio aquoso 2 N durante cerca de 45 horas. Para se completar a reacção, adiciona-se mais 5 mL de hidróxido de sódio aquoso 6 N e aquece-se a mistura novamente ao refluxo durante 6 horas. Depois de se arrefecer, acidifica-se com ácido clorídrico 1 N, sob agitação, e extrai-se a mistura de reacção três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se assim 0,74 g (73% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual é utilizado na reacção subsequente sem mais purificação. LC/MS [método 4] : tr = 1,66 minutos.
Exemplo 38A 4-Ciclopropil-5-(2,4-di-fluorofenil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona 98 98
F
Aquece-se ao refluxo 1,00 g (3,92 iranol) de N-ciclopropil-2-(2,4-difluorobenzoí1)-hidrazinacarboxamida do exemplo 5A em 4 mL de hidróxido de sódio aquoso 4 N durante 28 horas. Depois de se arrefecer, acidifica-se até pH de cerca de 2 com ácido clorídrico 2 N, dilui-se com água e extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtra-se, concentra-se e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 0,415 g (31% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual se faz reagir tal qual. LC/MS [método 7]: tr = 1,38 minutos.
Exemplo 39A 5-(2-Clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona 0
99
Durante cerca de 60 horas, aquece-se ao refluxo 7,00 g (27,6 iranol) de 2-(2-clorobenzoí1)-N-ciclopropil-hidrazina-carboxamida do Exemplo 10A em 30 mL de hidróxido de sódio aquoso 3 N (conversão controlada por análise de LC/MS). Depois de se arrefecer, acidifica-se com ácido clorídrico 1 N e extrai-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Obtém-se assim 3,32 g (48% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,38 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0, 49 - 0,56 (m, 2H) , 0, 60 - 0,67 (m, 2H), 2,80 (dddd, 1H) , 7, 46 - 7, 67 (m, 4H), 11, 86 (s lr., 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
100
Exemplo n= Estrutura LC/MS tr [Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO—d6) 41A H // N........^ fS x^! Cl ,JX tr = 1,98 minutos [7] δ = 4,94 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,08 (td, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,53 (centro de um sistema AA'BB', 4H), 12,19 (s, 1H) . 42A I H A / \ >ks^ 1 Ss|#'í Cl tr = 2,33 minutos [8] 43A o H // H3Ç r^il tr = 2,17 minutos [5] 101
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo após purificação suplementar por HPLC preparativa [método 9] .
102
Exemplo na Estrutura LC/MS tr[Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO—d6) 46A tr = 1,70 minutos [7] 5 = 0,66 (d, 6H) , 1,57 -1,73 (m, 1H), 3,26 (d, 2H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,57 -7,64 (m, 2H) , 7, 64 - 7,69 (m, 1H), 12,00 (s, 1H) . 47A H A Ufa s:........* * A ct >° o CH, tr = 2,21 minutos [5] 48A H 1 d2n· U° M—^ tr = 1,60 minutos [8]
Exemplo 4 9A 5-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona 103
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 1,28 g (4,71 mmol) de 2-(4-Clorobenzoí1)-N-(2-metoxietil)-hidrazina-carboxamida do exemplo 13A em 10 mL de hidróxido de sódio aquoso 3 N. Depois de se arrefecer, acidifica-se até cerca de pH 2,5 com ácido clorídrico 1 N, sob arrefecimento com gelo, remove-se por filtração o precipitado resultante e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 1,09 g (92% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual se faz reagir sem mais purificação. LC/MS [método 7]: tr = 1,53 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 3,11 (s, 3H), 3 ,45 (t, 2H) , 3,83 (t, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de um sistema AA' BB', 2H) , 7, 70, 7, 72 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2 H) , 11,98 (s, 1H) .
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo. 104
105
106
107
108
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo após purificação suplementar por HPLC preparativa [método 12] .
Exemplo ns Estrutura LC/MS tr [Método] 61A H /P Hyc s\^7 tr = 1,88 minutos [7] 109
Exemplo 63A 4-Ciclopropil-5-(2-metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2,4-triazol-3-ona
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 700 mg (2,81 mmol) de N-ciclopropil-2-(2-metoxibenzoí1)-hidrazina-carboxamida do Exemplo 14A em 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 3 N. Depois de se arrefecer, acidifica-se até pH 5-6 com ácido clorídrico diluído, concentra-se a mistura e purifica-se o resíduo por HPLC preparativa [método 12]. Obtém-se assim 240 mg (37% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 1,49 minutos. 110 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,37 - 0,50 (m, 2H) , 0,53 - 0,67 (m, 2H) , 2,76 (dddd, 1H ), 3,84 (s, 3H) , 7, 05 (t, 1H), 7,17 (t , 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,53 (ddd, 1H), ca. 11,5 - 12 (largo, 1H).
Exemplo 64A 5-(4-Clorofenil)-4-metil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona H // 3
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 400 mg (1,78 mmol) de 2-( 4-clorobenzoí 1)-IV-metil-hidrazina-carboxamida do exemplo 3 4A em 7 mL de hidróxido de sódio aquoso. Depois de se arrefecer, ajusta-se o pH até cerca de 11 com uma solução aquosa de ácido cítrico, remove-se por filtração o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 350 mg (95% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,39 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,24 (s, 3H) , 7,61 (parte AA' de um sistema AA'BB ', 2H) , 7, 71 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H), 11,96 (s, 1H) .
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo. 111
Exemplo n= Estrutura LC/MS tr [Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO-d6) 65A Η /P N““T T γ1 tr = 1,55 minutos [7] 5 = 1,08 (t, 3H) , 3, 70 (q, 2H), 7,60, 7,62 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,66, 7,68 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 11,95 (s, 1H). 66A 1 MU à y 0 H // N—¥ | \^^CH3 íTl -s? tr = 1,53 minutos [8] 67A H V CH, tr = 1,30 minutos [7] 112
Exemplo 68A
[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-acetato de etilo
HaC N—* o
Adiciona-se 586 mg (4,24 mmol) de carbonato de potássio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 36A e 260 mg (2,12 mmol) de cloroacetato de etilo em 10 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo durante 2 horas sob agitação. Concentra-se, retoma-se o residuo em água, extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Após purificação por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 100:1), obtém-se 448 mg (66% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [Cipos] : m/ z = 339 (M+NH4)+, 322 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,50 - 0,64 (m, 2H) , 0, 83 - 0,97 (m, 2H) , 1,21 (t, 3H), 3,21 (dddd, 1H), 4,15 (q, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 7,59, 7,61 (parte AA' de um sistema 113 ΑΑ'BB', 2Η) , 7,81, 7,83 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) .
Exemplo 69A
[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-acetato de etilo
Adiciona-se 527 mg (4,30 mmol) de cloroacetato de etilo a 1,09 g (4,30 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil ) -2 , 4-di-hidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona do exemplo 49A e 1,19 g (8,59 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 horas sob agitação. Após purificação do produto impuro resultante por HPLC preparativa [método 9], obtém-se 810 mg (42% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 2,16 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 3,11 (s, 3H) , 3,47 (t, 2H), 3,89 (t, 2H) , 4,16 (q, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 7,60, 7,63 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo após purificação por HPLC preparativa [método 11]. 114
115
116
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo após purificação por HPLC preparativa [método 12]. 117
118
Exemplo 7 8A
[3-(4-Clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo
O 119
Adiciona-se 2,54 g (18,4 mmol) de carbonato de potássio a 2,90 g (9,18 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 55A e 1,13 g (9,18 mmol) de cloroacetato de etilo em 60 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro sob agitação. Concentra-se, reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água e extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Evapora-se as fases orgânicas, combina-se e seca-se sobre sulfato de magnésio para se obter 3,58 g (97% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,54 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3H), 3,70 (s, 3H) , 4,18 (q, 2H) , 4,73 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,83, 6,85 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 6,97, 6,99 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 7,55 (centro de um sistema ΑΑ’ΒΒ’, 4H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
120
121
0 composto seguinte é obtido de um modo análogo, após purificação suplementar por HPLC preparativa [método 12]. 122
Exemplo 84A
[ 4-IsobutÍ1-5-OXO-3-(3-tienil)-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acetato de metilo OHL / 3
LC/MS [método 8]: tr = 2,06 minutos.
Exemplo 85A rac-2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-propionato de etilo
123
Adiciona-se 384 mg (2,12 mmol) de 2-bromopropionato de etilo e 1,38 g (4,24 mmol) de carbonato de césio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-1,2, 4-triazol-3-ona do exemplo 36A em 5 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura de reacção a 85°C de um dia para o outro. Concentra-se então sob uma pressão hipobárica, reparte-se o resíduo entre água e diclorometano, seca-se a fase orgânica separada sobre sulfato de sódio e evapora-se novamente. Após purificação do resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 200:1), obtém-se 729 mg (97% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2] : tr = 4,47 minutos. MS [Cipos]: m/z = 353 (M+NH4)+, 336 (M+H)+. % -NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,49 - 0,65 (m, 2H) , 0, 84 - 0,96 (m, 2H) , 1,16 (t , 3H), 1,56 (d, 3H) , 3,21 (dddd, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,94 (q, 1H), 7,59, 7, 61 (parte AA' de um sistema AA' BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H). O composto seguinte é obtido de um modo análogo após purificação suplementar por HPLC preparativa.
Exemplo 86A 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-2-metilpropionato de etilo
HPLC [método 2]: tr = 4,75 minutos. MS [Cipos]: m/ z = 367 (M+NH4) + , 350 (M+H) + . -NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,48 - 0, 61 (m, 2H), 0, 82 - 0,96 (m, 2H) , 1,15 (t, 3H), 1,64 (s, . 6H), 3,17 (dddd, 1H), 4,12 (q, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7,81, 7,84 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H) .
Exemplo 87A 3-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-propionato de etilo 125
Adiciona-se 290 mg (2,12 mmol) de 3-cloropropionato de etilo e 586 mg (4,24 mmol) de carbonato de potássio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 36A em 5 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura de reacção a 85°C de um dia para o outro. Adiciona-se 1,38 g (4,24 mmol) de carbonato de césio e uma ponta de espátula de iodeto de potássio e agita-se a mistura durante mais 4 horas a 85°C. Concentra-se então sob uma pressão hipobárica, reparte-se o resíduo entre água e diclorometano, seca-se a fase orgânica separada sobre sulfato de sódio e evapora-se novamente. Após purificação do resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 100:1), obtém-se 580 mg (80% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2] : tr = 4,18 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,50 - 0,63 (m, 2H) , 0, 81 0,95 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) , 3,15 (dddd, 1H) , 2,72 126 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,05 (q, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7, 78, 7, 80 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H).
Exemplo 88A Ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acético
Método A
Introduz-se 4,84 g (15,0 mmol) de [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 69A em 12 ml de metanol e agita-se com 4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentra-se e ajusta-se o pH até cerca de 1 com ácido clorídrico 2 N. Remove-se por filtração o precipitado sólido, lava-se com água e com diclorometano e depois seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 4,06 g (95% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 292 (Μ Η)". 127 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,50 - 0,64 (m, 2H) , CM 00 o 1 o > (m, 2H) , 3,20 (dddd, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,58, 7, 61 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H).
Método B
Adiciona-se 364 mg (2,97 mmol) de cloroacetato de etilo a 700 mg (2,97 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclo-propil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 49A e 821 mg (5,94 mmol) de carbonato de potássio em 14,6 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 horas sob agitação. Concentra-se, retoma-se em 10 mL de metanol, adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Para processamento, dilui-se a mistura de reacção com água, acidifica-se com ácido clorídrico 2 N até pH 3 e depois extrai-se cinco vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se assim 684 mg (79% de rendimento teórico) do composto desejado.
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo ao exemplo 88A/método A. 128
129
130
Exemplo 95A Ácido [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acético 131
Introduz-se 140 mg (0,44 mmol) de [ 4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 72A em 0,3 ml de metanol e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente com 0,12 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20%. Concentra-se então esta mistura e ajusta-se o valor de pH até cerca de 1 com ácido clorídrico 1 N. Remove-se por filtração o precipitado sólido, lava-se com éter dietílico e depois seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 81 mg (63% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 1]: tr = 3,61 minutos. MS [ESIpos]: m/ z = 290 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 288 (M- ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,38 - 0,51 (m, 2H) , 0,57 - 0,72 (m, 2H) , 2,86 (dddd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,06 (t, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H), 13,07 (s lr., 1H). 132
Exemplo 96A Ácido [3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-acético
Introduz-se 3,58 g (8,91 mmol) de [3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il] -acetato de etilo do exemplo 78A em 40 mL de metanol e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente com 4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20%. Ajusta-se o pH para 6 com ácido clorídrico 1 N e purifica-se por HPLC preparativa [método 12]. Obtém-se assim 2,71 g (81% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5] : tr = 1,94 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,70 (s, 3H), 4,60 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 6,83, 6,85 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 6, 98, 7, 00 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,56 (centro de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 4H), 13,19 (s lr., 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 133
134
Exemplo na Estrutura LC/MS tr [Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO—d6) 100A HO: NsssO H,C cr tr = 2,32 minutos [8] 10 ΙΑ HO \sssO r%- ^v \à'4UU>VO? tr = 1,72 minutos [5] 102A / o ^ jL %_} tr = 2,14 minutos [5] 135
0 composto seguinte é obtido de um modo análogo ao exemplo 88A/método B.
Exemplo 104A Ácido [3-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético
1,92 minutos. LC/MS [método 8]: t 136 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,52 - 0,66 (m, 2H) , 0, 82 - 0,97 (m, 2H), 3,25 (dddd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7, 62 (d lr . , 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (s lr., 1H) , 13,17 (s lr. , 1Η) .
Exemplo 105A Ácido rac-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-propiónico
Introduz-se 630 mg (1,88 mmol) de rac-2-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il ]-propionato de etilo do exemplo 85A em 8 mL de metanol, trata-se com 4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Remove-se o metanol sob uma pressão hipobárica, acidifica-se o resíduo aquoso com ácido clorídrico 2 N, extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 463 mg (80% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2]: tr = 3,96 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+. 137 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,47 - 0,68 (m, 2H) , 0, 82 - 0,97 (m, 2H) , 1,54 (d, 3H), 3,20 (dddd, 1H) , 4, 83 (q, 1H), 7,58, 7 , 60 (parte AA' de um sistema AA' BB' , 2H) , 7,81, 7,83 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 13,02 (s, 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. Exemplo 106A Ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-2-metilpropiónico
HPLC [método 2]: tr = 4,17 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 322 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,48 - 0,61 (m, 2H) , 0,81 - 0,95 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 3,17 (dddd, 1H), 7,58, 7,60 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7,80, 7,83 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H), 12,88 (s, 1H).
Exemplo 107A Ácido 3-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-propiónico 138
Introduz-se 560 mg (1,67 mmol) de 3-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-propionato de etilo do exemplo 87A em 1,5 ml de metanol, trata-se com 0,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Remove-se o metanol sob uma pressão hipobárica, acidifica-se o residuo aquoso até pH lcom ácido clorídrico 2 N e isola-se por filtração o precipitado resultante. Obtém-se assim 439 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2]: tr = 3,81 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,50 - 0,63 (m, 2H) , 0,80 - 0,97 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H), 3,15 (dddd, 1H) , 3,92 (t, 2H), 7, 58, 7 , 60 (parte AA' de um sistema AA' BB' , 2H) , 7, 78, 7, 80 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H) , 12,36 (s, 1H) .
Exemplo 108A 139 [3-(4-Metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l-il]-acetato de etilo
Adiciona-se 618 mg (4,00 mmol) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo a 479 mg (2,00 mmol) de tioamida do ácido N—(etoxicarboni1)—4—metoxifenilcarboxílico [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] em 10 mL de etanol e aquece-se a mistura ao refluxo durante seis horas. Depois de se arrefecer, agita-se a suspensão resultante com éter dietilico e isola-se por filtração o precipitado. Agita-se este produto impuro com água, filtra-se novamente e seca-se sob uma pressão hipobárica para se obter 167 mg (30% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,54 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,21 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,16 (q, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 7, 04, 7, 06 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 12,20 (s, 1H). 140
Exemplo 109A 4-Etil-[3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo
Método A
Introduz-se 6,1 mg (0,15 mmol) de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral) em 0,5 mL de dimetilformamida e trata-se com 40 mg (0,14 mmol) de [3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 108A em 2 mL de dimetilformamida. Agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois adiciona-se 22 mg (0,012 ml, 0,14 mmol) de iodoetano e mantém-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, trata-se a mistura de reacção com 2 mL de água, ajusta-se o pH até 2 com ácido clorídrico 1 N e purifica-se por HPLC preparativa. Obtém-se assim 4, 1 mg (9 de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 4]: tr = 2,20 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,21 (t 3H) , 3, 74 (q, 2H), 3, 83 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H), 4,63 (s 141 2Η) , 7,09, 7,11 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H).
Além disso, isola-se 3,8 mg (9% de rendimento teórico) de [5-etoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo. LC/MS [método 4]: tr = 2,59 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,21 (t, 3H) , 1,36 (t, 3H), 3,79 (S, 3H), 4,17 (q, 2H) , 4,49 (q, 2H) , 4,87 (s, 2H) , 6,98, 7,01 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,82, 7,85 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H).
Método B
Adiciona-se 112 mg (0,912 mmol) de cloroacetato de etilo a 200 mg (0,912 mmol) de 4-etil-5-(4-metoxifenil)-2, 4-di-hidro-3i7-l, 2, 4-triazol-3-ona do exemplo 66A e 252 mg (1,82 mmol) de carbonato de potássio em 1,8 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 horas sob agitação. Após purificação do produto impuro resultante por HPLC preparativa [método 9], obtém-se 212 mg (76% de rendimento teórico) do composto desejado.
Exemplo 110A Ácido 4-etil-[3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético 142
Dissolve-se 205 mg (0,67 mmol) de 4-etil-[3-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 109A em 0,46 mL de metanol, trata-se com 0,18 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se de um dia para o outro. Depois, ajusta-se o p H até 1 com ácido clorídrico 1 N, evapora-se e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 207 mg do composto desejado como um produto impuro, que se faz reagir tal qual. LC/MS [método 4]: tr = 1,65 minutos. O composto seguinte é obtido de um modo análogo.
Exemplo 111A Ácido 4-metil-[3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético 143
LC/MS [método 4]: tr = 1,65 minutos
Exemplo 112A 2-Bromo-l-(4-clorofenil)-propano-l-ona
Introduz-se 3000 mg (17,791 mmol) de 1-(4-clorofenil)-propano-l-ona em 15 mL de diclorometano e trata-se com uma gota de ácido bromidrico. Agita-se a mistura a 35°C e depois adiciona-se, gota a gota, 2843 mg (17,791 mmol) de bromo, de modo que a solução de reacção sofra uma descoloração após cada adição. Três horas após o inicio da reacção, evapora-se a mistura até à secura. Obtém-se 4490 mg (96% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 2] : tr = 4,92 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,78 (d, 3H) , 5,82 (q, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). 144
Exemplo 113A N- [2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-Ν'-ciclopropil-ureia
Introduz-se 1000 mg (4,853 mmol) de cloridrato de 2-amino-1-(4-clorofenil)-etanona em 20 mL de diclorometano, arrefece-se até 0°C e depois trata-se, gota a gota, com uma solução de 363 mg (4,367 mmol) de isocianato de ciclopropilo em 2 mL de diclorometano. Agita-se durante mais 10 minutos a 0°C e depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de 627 mg (4,853 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina em 4 mL de diclorometano. Após 2 horas sob agitação à temperatura ambiente, evapora-se a mistura de reacção e purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/ /metanol a 100:1) . Obtém-se 1000 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [Cipos]: m/z = 270 (M+NH4)+. HPLC [método 2]: tr = 3,99 minutos.
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 145
146
Exemplo 117A Éster etílico de N-[2-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-glicina
Dissolve-se 200 mg (0,808 mmol) de 2-bromo-l-(4-clorofenil)-propano-l-ona do exemplo 112A em 1 mL de acetonitrilo e trata-se com 226 mg (1,616 mmol) de cloridrato de éster etílico de glicina e 209 mg (1,616 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, evapora-se a mistura de reacção e reparte-se o resíduo entre água e 147 diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/ /metanol a 200:1) . Obtém-se assim 91 mg (42% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [Cipos]: m/z = 270 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 3,77 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,15 (t, 3H) , 1,17 (d, 3H) , 3,33 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,40 (q, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 8, 01 (d, 2H) .
Exemplo 118A 5-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-l,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona
Coloca-se em suspensão 1525 mg (6,035 mmol) de N-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-N'-ciclopropil-ureia do exemplo 113A em 25 mL de ácido clorídrico concentrado, trata-se com 25 mL de metanol e agita-se durante uma hora à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura de reacção até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 100:1 e 148 depois a 50:1) . Obtém-se 1300 mg (90% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [Cipos]: m/z = 252 (M+NH4)+. HPLC [método 2] : tr = 3,92 minutos. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,46 (m, 2H) , 0, 78 (m 2H) , 2,95 (tt, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H) , 7, 54 (d 2H), 10,17 (s, 1H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
Exemplo 121A 5-(4-Clorofenil)-1-etil-l,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona 149
Coloca-se em suspensão 990 mg (4,113 mmol) de N-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-N'-etil-ureia do exemplo 115A em 16 mL de ácido clorídrico concentrado, trata-se com 16 mL de metanol e agita-se durante uma hora à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura de reacção até à secura, extrai-se o resíduo com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 100:1 e depois a 50:1) e obtém-se assim 701 mg (77% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 223 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 3,94 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (t, 3H), 3,66 (q, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 10,28 (s, 1H) .
Exemplo 12 2 A
[4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo 150
Dissolve-se 740 mg (3,15 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 118A em 15 mL de acetonitrilo e trata-se com 386 mg (3,15 mmol) de cloroacetato de etilo e 872 mg (6,31 mmol) de carbonato de potássio. Agita-se a mistura de um dia para o outro ao refluxo. Concentra-se, reparte-se o resíduo entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 200:1 -► 100:1) para se obter 602 mg (57% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,33 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,47 (m, 2H), 0,81 (m, 2H) , 1,21 (t, 3H) , 3,04 (tt, 1H), 4,14 (q, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 6, 77 (s, 1H), 7,47 (d, 2H[ ) , 7,55 (d, 2H) .
Exemplo 123A (3-Ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-acetato de etilo 151
Dissolve-se 270 mg (1,35 mmol) de l-ciclopropil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 119A em 5 mL de acetonitrilo e trata-se com 165 mg (1,35 mmol) de cloroacetato de etilo e 373 mg (2,70 mmol) de carbonato de potássio. Agita-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e depois adiciona-se mais 165 mg (1,35 mmol) de cloroacetato de etilo. Depois de se agitar de um dia para o outro ao refluxo, evapora-se a mistura de reacção, reparte-se o resíduo entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/ /metanol a 200:1 e depois a 100:1) para se obter 353 mg (91% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)+. -NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 0,47 (m, 2H) , 0, 78 (m 2H) , 1, 21 (t, 3H), 3,04 (tt, 1H) , 4, 14 (q, 2H) , 4, 40 (s 2H) , 6, 70 (s, 1H), 7,32 (t, 2H) , 7, 42 (t, 2H) , 7, 51 (d 2H) . 152
Exemplo 124A
[4-(4-Bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo
Dissolve-se 392 mg (1,40 mmol) de 5-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 120A em 7,7 mL de acetonitrilo, trata-se com 172 mg (1,40 mmol) de cloroacetato de etilo e 388 mg (2,81 mmol) de carbonato de cálcio e aquece-se ao refluxo durante duas horas. Depois de se arrefecer, filtra-se, evapora-se o filtrado, reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Obtém-se assim 502 mg (98% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual se faz reagir sem mais purificação. LC/MS [método 7] : tr = 2,07 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0, 40 - 0,53 (m, 2H) , 0, 74 - 0,88 (m, 2H), 1,21 (t, 3H) , 3,04 (dddd, 1H) , 4, 14 (q, 2 H) ', 4,40 (s, 2H), 6, 78 (s, 1H ), 7,47, 7,49 (parte AA' de um sistema ΑΑΈΒ', 2H) , 7,59, 7,61 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ'', 2H) . 153
Exemplo 125A 2- [4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-propionato de etilo
Dissolve-se 500 mg (2,13 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 118A em 5 mL de acetonitrilo e trata-se com 386 mg (2,13 mmol) de 2-bromopropionato de etilo e 1388 mg (4,26 mmol) de carbonato de césio. Agita-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Concentra-se, reparte-se o resíduo entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 200:1 -► 100:1) para se obter 338 mg (45% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,50 minutos. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 0,43 (m, 1H) , . 0,51 (m 1H) , 0, 81 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H) , 2,94 (d, 3H) , 3, 04 (tt 1H) , 4, 12 (q, 2H) , 4,74 (q, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7, 47 (d 2H) , 7, 58 (d, 2H) . 154
Exemplo 126A
[4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo
Introduz-se 355 mg (1,32 mmol) de éster etílico de N-[2-(4-clorofenil)-l-metil-2-oxoetil]-glicina do exemplo 117A em 5 mL de tetra-hidrofurano, trata-se com 109 mg (1,32 mmol) de isocianato de ciclopropilo e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura de reacção e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 200:1 -► 100:1). Obtém-se assim 425 mg (91% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+. HPLC [método 1] : tr = 4,49 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6; i : δ = 0,14 (m, 1H) , 0, 25 (m 1H) , 0,39 (m, 1H) , 0,78 (m, 1H) , 1,21 (t, 3H) , 2,23 (tt 1H) , 2,50 (s, 3H) , 3,32 (s, 2H) , 4, 11 (q, 2H) , 7, 45 (d 2H), 7,51 (d, 2H). 155
Exemplo 127A Ácido [4-(4-clorofenil)-3-etil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-1 — i1]-acético
Introduz-se 685 mg (3,076 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-etil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 119A em 10 mL de acetonitrilo, trata-se com 377 mg (3,076 mmol) de cloroacetato de etilo e 850 mg (6,152 mmol) de carbonato de cálcio e agita-se ao refluxo de um dia para o outro. Concentra-se a mistura de reacção, reparte-se o resíduo entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 100:1 -► 50:1) para se obter 226 mg (26% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 281 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 3,89 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (t, 3H), 3,69 (q, 2H) , 4,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H), 10,30 (s lr., 1H). 156
Exemplo 128A Ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-1-il)-acético
Introduz-se 350 mg (1,222 mmol) de (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-acetato de etilo do exemplo 123A em 2 mL de metanol, trata-se com 0,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se durante duas horas à temperatura ambiente. Remove-se o metanol numa evaporadora rotativa, acidifica-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N e extrai-se com diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 50:1 e depois a 25:1) . Obtém-se assim 166 mg (53% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 259 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 3,84 minutos. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,47 (m, 2H) , 0, 78 (m 2H) , 3,04 (tt, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,69 (s, 1H) , 7,32 (t 1H) , 7,41 (t, 2H), 7,51 (d, 2H), 12,96 (s lr., 1H) . 157
Exemplo 129A Ácido [4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro- lH-imidazol-l-il]-acético
Introduz-se 502 mg (1,28 mmol) de [4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 124A em 0,94 mL de metanol, trata-se com 0,34 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ajusta-se o pH até 3 com ácido clorídrico 1 N, recupera-se por filtração o precipitado resultante, lava-se o produto com água e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 369 mg (80% de rendimento teórico) do composto desejado, que se faz reagir sem mais purificação. LC/MS [método 7] : tr = 1,71 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,40 - 0,53 (m, 2H) , 0,74 - 0,88 í (m, 2H), 3,03 (dddd, 1H), 4,30 (s, 2H) , 6, 78 (s, 1H), 7, 46, 7,49 (parte AA' de um sistema AA' BB' , 2H) , 7,59, 7,61 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H) , 12,98 (s lr., 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 158
159
Exemplo 133A 2-Cloro-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
numa
Introduz-se 2,5 g (12,3 mmol) do composto do exemplo IA e 1,70 g (12,3 mmol) de carbonato de potássio em 30 mL de diclorometano e trata-se lentamente à temperatura ambiente com uma solução de 1,46 g (12,9 mmol) de cloreto de cloroacetilo em 5 mL de diclorometano. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e depois trata-se com 150 mL de água e, lentamente, com 30 mL de ácido clorídrico 1 N. Extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e liberta-se do solvente 160 evaporadora rotativa. Obtém-se assim 2,65 g (77% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,37 minutos; m/z = 280 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,59 (s, 6H), 4,05 (s, 2H) , 7,50-7,67 (m, 4H), 8,60 (s, 1H) .
Exemplo 13 4 A 2-Cloro-N-[2-(trifluorometil)-benzil]-acetamida
De um modo análogo ao exemplo 133A, a partir de 2,5 g (14,3 mmol) de 2-trifluorobenzilamina e 1,69 g (15,0 mmol) de cloreto de cloroacetilo obtém-se 2,43 g (68% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 18] : tr = 2,00 minutos; m/z = 252 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,18 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,81 (t lr., 1H).
Exemplo 135A 5-Bromo-4-(2-fluorobenzil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona 161
Passo a) : preparação de N- (2—fluorobenzil)-2-formil-hidrazina-carboxamida
Sob uma atmosfera de árgon, introduz-se 1,99 g (33 mmol) de f ormil-hidrazina em 80 mL de THF. Aquece-se a solução a 50°C, trata-se, gota a gota, com uma solução de 5,00 g (33 mmol) de isocianato 2-fluorobenzilo em 50 mL de THF e agita-se a mistura durante mais 30 minutos a 50°C. Liberta-se então de solvente numa evaporadora rotativa. Agita-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se com sucção o precipitado, depois lava-se com éter dietílico e seca-se o sólido branco sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 5,73 g (82% de rendimento teórico) do produto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 0,88 minutos; m/z = 212 (M+H)+.
Passo b): preparaçao de 4-(2-fluorobenzil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Agita-se o produto do passo a (5, 73 <3, 27,1 mmo1) ao refluxo em 60 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 M durante 5 horas. Arrefece -se então a mistura num banho de gelo e acidifica-se lentamente até pH 2 com ácido clorídrico 1 N. Remove-se por filtração o precipitado sólido com o auxílio de uma bomba, depois lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 3,38 g (64% de rendimento teórico) do produto desejado. 162 LC/MS [método 17]: tr = 1,35 minutos; m/z = 194 (M+H)+.
Passo c): preparação de 5-bromo-4-(2-fluorobenzil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
Introduz-se o produto do passo b (3,35 g, 17,3 inmol) em 37 mL de água em conjunto com hidróxido de sódio (970 mg, 24,2 mmol). À temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota e sob agitação, bromo (893 pL, 17,3 mmol) . Durante a adição, dá-se a precipitação de um sólido castanho claro. Mantém-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o precipitado sólido com o auxilio de uma bomba, lava-se com uma pequena quantidade de água e depois seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 4,25 g do produto desejado com a pureza adequada (cerca de 83% por LC/MS). LC/MS [método 8]: tr = 1,81 minutos; m/z = 272 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,84 (s, 2H) , 7,14-7,28 (m, 3H), 7,35-7, 42 (m, 1H) , 12,22 (s, 1H) .
Exemplo 136A 5-Bromo-4-(2-metoxietil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona
O composto em epígrafe é preparado de um modo análogo à sequência sintética descrita para o exemplo 135A, partindo de isocianato de 2-metoxietilo. LC/MS [método 3]: tr = 2,12 minutos; m/z = 222 (M+H)+. 163 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,24 (s, 3H), 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 12,10 (s, 1H).
Exemplo 137A 5-Bromo-4-(3-fluorobenzil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona
F O composto em epígrafe é preparado de um modo análogo à sequência sintética descrita para o exemplo 135A, partindo de isocianato de 3-fluorobenzilo. LC/MS [método 8]: tr = 1,79 minutos; m/z = 272 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,81 (s, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,43 (q, 1H), 12,3 (s, 1H).
Exemplo 138A
[3-Bromo-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo
F 164
Agita-se 300 mg (1,1 mmol) do composto do exemplo 135A ao refluxo durante 2 horas em conjunto com 150 mg (1,38 mmol) de cloroacetato de metilo e 168 mg (1,21 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura com acetato de etilo e trata-se com ácido clorídrico 1 N. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. O produto assim obtido (360 mg, pureza de cerca de 73% por LC/MS) é utilizado no passo de síntese subsequente sem mais purificação. LC/MS [método 17]: tr = 2,83 minutos; m/z = 344 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,70 (s, 3H) , 4,59 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35-7,43 (m, 1H).
Exemplo 139A Ácido [3-bromo-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético
Dissolve-se o composto do exemplo 138A (360 mg) em 10 mL de metanol e trata-se com 4,2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois liberta-se de metanol numa evaporadora rotativa. Dilui-se o resíduo com 165 200 mL de água e acidifica-se lentamente até pH 2 com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo, seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Dissolve-se o resíduo numa pequena quantidade de DMSO e purifica-se por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 246 mg (0,75 mmol) do composto em epígrafe. LC/MS [método 19]: tr = 2,00 minutos; m/z = 330 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,53 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 7,15-7,30 (m, 3H) , 7,35-7, 45 (m, 1H) , 13,10 (s lr., 1H) .
Exemplo 140A 2-[3-Bromo-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-N-{2-[(2-trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Introduz-se 246 mg (0,64 mmol) do composto do exemplo 139A e 121 mg de HOBt (0,90 mmol) em 5 mL de DMF e trata-se com 172 mg de EDC (0,90 mmol). Depois de se agitar durante 20 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se 2-(2-trifluorometilfenil)-etilamina (139 mg, 0,74 mmol) e agita-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Depois, separa-se directamente a mistura de reacção por 166 HPLC preparativa (método 20). Isola-se 321 mg (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,60 minutos; m/z = 503 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2, 90 (t, 2H), 3,29-3,37 2H), 4,36 (s, 2H), 4,90 (s, 2H) , 7,19-7,29 (m, 3H) , -7,50 (m, 3H) , 7,62 (t, 1H) , 7,69 (d, 1H), 8,33 (t, 1H) .
Exemplo 141A 2- [3-Bromo-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[(3-trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
De um dia para o outro, agita-se ao refluxo 703 mg (2,15 mmol) do composto do exemplo 135A em conjunto com 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro-N-{1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (exemplo 133A) e 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potássio em 15 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, filtra-se a mistura e purifica-se directamente o filtrado por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 780 mg (71% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,73 minutos; m/z = 515 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,59 (s, 6H) , 4,43 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H) , 7,34-7,41 (m, 1H) 167 7, 50-7, 58 (m, 2H) , 7,61 (s, 1H), 7,65 (d lr., J ~ 6,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Exemplo 142A 2-[3-Bromo-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-N-[(2-trifluorometil)-benzil]-acetamida
De um dia para o outro, agita-se ao refluxo 312 mg (0,95 mmol) do composto do exemplo 135A em conjunto com 240 mg (0,95 mmol) de 2-cloro-N-[2-(trifluorometil)-benzil]-acetamida (exemplo 134A) e 264 mg (1,21 mmol) de carbonato de potássio em 6 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, trata-se a mistura com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 385 mg (79% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,46 minutos; m/z = 487 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,90 (s, 2H) , 7,18-7,29 (m, 3H) , 7,36- 7,43 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H). 168
Exemplo 143A 2-[3-Bromo-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[(3-trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
De um dia para o outro, agita-se ao refluxo 0,82 g do composto do exemplo 136A (pureza de 91%, 3,58 mmol) em conjunto com 1,0 g (3,58 mmol) de 2-cloro-N-{1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (exemplo 133A) e 0,99 g (7,15 mmol) de carbonato de potássio em 25 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, trata-se a mistura com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 1,47 g (88% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,24 minutos; m/z = 465 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,58 (s, 6H), 3,22 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,74 (t, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 7,50-7,57 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d lr., 1H), 8,55 (s, 1H). 169
Exemplo 144A 2-(3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l-il)-N-{1-meti1-1-[(3-trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
De um dia para o outro, agita-se ao refluxo 438 mg (2,15 mmol) de 5-bromo-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (para a preparação, ver o documento EP 0 425 948-A2, exemplo II-3) em conjunto com 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (exemplo 133A) e 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potássio em 15 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, trata-se a mistura com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 860 mg (90% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho claro. LC/MS [método 17]: tr = 3,35 minutos; m/z = 447 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0, 86-0, 92 (m, 2H) , 0, 92- i—1 o i—1 1 2H) , 1,58 (s, 6H), 2,80 (m, \—1 4,33 (s, 2H) , 7,50-7,57 (m, 2H) , 7,59 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,50 (S, 1H) . 170
Exemplo 145A 2-(3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-[(2-trifluorometil)-benzil]-acetamida
F
Pelo método descrito no exemplo 144A e partindo de 487 mg (2,38 mmol) de 5-bromo-4-ciclopropil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (para a preparação, ver o documento EP 0 425 948-A2, exemplo II-3) e 600 mg (2,38 mmol) de 2-cloro-N-[2-(trifluorometil)-benzil]-acetamida (exemplo 134A), obtém-se 900 mg (90% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho claro. LC/MS [método 17] : tr = 3,02 minutos; m/z = 419 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,90-1,03 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 4, 41 (s, 2H ), 4,48 (d, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,69 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H), 8, 54 (t, 1H).
Exemplo 146A
[3-Bromo-4-(3-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo 171
Durante 4 horas, agita-se ao refluxo 1,50 g (4,69 mmol) do composto do exemplo 137A em conjunto com 508 mg (4,69 mmol) de cloroacetato de metilo e 1,30 g (9,4 mmol) de carbonato de potássio em 33 mL de acetonitrilo. Depois de se arrefecer, neutraliza-se a mistura com ácido clorídrico 1 N e dilui-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Dissolve-se o resíduo em 20 mL de diclorometano e deixa-se absorver em 3 g de terras de diatomáceas. Depois de se remover o solvente numa evaporadora rotativa, transfere-se o sólido para uma coluna de cromatografia através de gel de sílica e purifica-se o produto por eluição com ciclo-hexano/acetato de etilo (gradiente de 5:1 -► 1:1). Obtém-se 1,36 g (84% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8] : tr = 2,07 minutos; m/z = 344 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 3,70 (s, 3H), 4,69 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 7,08 (d lr., 2H), 7,17 (t lr., 1H) , 7,45 (q, 1H) .
Exemplo 147A
[3-(4-Cloro-2-metoxifenil)-4-(3-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo 172
Sob uma atmosfera de árgon, dissolve-se 250 mg (0,73 mmol) do composto do exemplo 146A e 190 mg (1,07 mmol) de ácido 4-cloro-2-metoxif enilborónico em 7 mL de DMF desgaseifiçada. Adiciona-se uma solução anteriormente desgaseifiçada de carbonato de sódio (2 N em água, 1,09 mL, 2,18 mmol) e 42 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,036 mmol). Aquece-se a mistura resultante e agita-se durante 8 horas a 90°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, acidifica-se com ácido clorídrico a 10% e filtra-se a mistura. Purifica-se o filtrado por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 159 mg (54% de rendimento teórico) do composto em epígrafe e 54 mg (18% de rendimento teórico) do correspondente ácido formado por hidrólise (ver também o exemplo 148A). LC/MS [método 17]: tr = 3,54 minutos; m/z = 406 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,69 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,72 (s, 4H) , 6,78 (d lr., 1H) , 6,82 (d, \—1 7,05 (dt, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,31 (dt, 1H). 173
Exemplo 148A Ácido [3-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-(3-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético
Trata-se 159 mg (0,39 mmol) do composto do exemplo 147A em 4 mL de metanol com 1,57 mL de uma solução 1 N de hidróxido de litio em água (1,57 mmol) e agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Remove-se o metanol numa evaporadora rotativa, dilui-se o resíduo com água e extrai-se a fase aquosa resultante duas vezes com diclorometano. Deita-se fora estas fases orgânicas. Acidifica-se então a fase aquosa com ácido clorídrico 1 N e extrai-se três vezes com diclorometano. Combina-se os extractos, seca-se sobre sulfato de magnésio, liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 144 mg (94% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,20 minutos; m/z = 392 (M+H)+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 3, 69 (s, 3 H) , 4,57 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H), 6,76-6,84 (m, 2H) , 7, 05 (dt, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H) , 7,29 (dt, 1H) , 13,2 (s lr., 1H). 174
Exemplo 149A
[4-(3-Fluorobenzil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo
Pelo método descrito para o exemplo 147A e partindo de 250 mg (0,73 mmol) do composto de exemplo 146A e 138 mg (1,02 mmol) de ácido 2-hidroxifenilborónico, obtém-se 22 mg (8% de rendimento teórico) do composto em epígrafe e 222 mg (85% de rendimento teórico) do ácido correspondente formado por hidrólise (ver também o exemplo 150A). LC/MS [método 17]: tr = 2,94 minutos; m/z = 358 (M+H)+. % -NMR (400 MHz, DMSO-de) : Õ : = 3,72 (s, 3H) , 4, 70 (s, 2H) , 4, 82 (s, 2H) , 6,73 (d lr. , ih; ), 6,79 (d, 1H) , 6, 83 (t, 1H) , 6, 98 (d, 1H ), 7,03 (dt, 1H ), 7,12 (dd, 1H) , 7,28 (dt, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 10,04 (s, 1H).
Exemplo 150A Ácido [4-(3-fluorobenzil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético 175
0 composto em epígrafe é obtido directamente como componente secundário na síntese do exemplo 149A ou pode ser preparado por hidrólise do éster metílico proveniente do exemplo 149A, pelo método descrito no exemplo 148A. LC/MS [método 17]: tr = 3,20 minutos; m/z = 392 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,55 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H), 6,75 (d lr., 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H) , 7,26 (dt, 1H) , 7,35 (ddd, 1H), 10,04 (s, 1H), 13,2 (s lr., 1H).
Exemplo 151A N-(2-Fluorobenzil)-2-(5-clorotiofeno-2-carbonil)-hidrazina-carboxamida
O
Dissolve-se, sob aquecimento, 3,53 g (20 mmol) de hidrazida do ácido 5-cloro-2-tiofeno-carboxílico em 100 mL de THF e arrefece-se a solução novamente até à temperatura ambiente. Adiciona-se rapidamente, gota a gota, 3,08 g 176 (20,4 mmol) de isocianato de 2-fluorobenzilo, período esse durante o qual se dá a formação de uma suspensão espessa. Agita-se esta suspensão de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois dilui-se com 100 mL de éter dietílico. Isola-se o precipitado por filtração, lava-se com éter dietílico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 6,3 g de um sólido (96% de rendimento teórico), o qual se faz reagir sem mais purificação. MS [DCI/NH3] : m/z = 328 (M+H)+, 345 (M+NH4) + . 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,27 (d, 2H), 7,12 (s lr. , 1H), 7,12-7,19 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H), 7, 70 (d, 1H ), 8, 12 (s, 1H).
Exemplo 152A 5-(5-Clorotiofeno-2-il)-4-(2-fluorobenzil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 6,3 g (19,2 mmol) do composto do exemplo 151A em 38,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se a mistura com água e ajusta-se até pH 10 por adição de ácido 177 clorídrico 1 N. Extrai-se o produto diversas vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas combinadas com água até um valor de pH neutro, depois lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após filtração, remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Obtém-se 4,07 g (68% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. MS [DCI/NH3] : m/z = 310 (M+H)+, 327 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 5,08 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H), 7,13-7,26 (m, 4H) , 7,31-7,38 (m, 1H) , 12,25 (s lr. 1H) .
Exemplo 153A
[3 - (5-Clorotiofeno-2-il)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo
Cl
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 2,39 g (7,71 mmol) do composto do exemplo 152A em 79 mL de acetonitrilo em conjunto com 1,05 g de cloroacetato de metilo (9,6 mmol) e 1,17 g de carbonato de potássio (8,5 mmol) . Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase 178 orgânica resultante com ácido clorídrico 1 N e depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa. Seca-se o produto sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 2,9 g (92% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 7]: tr = 2,30 minutos; m/z = 382 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,71 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,32- 7,39 (m, 1H).
Exemplo 15 4 A Ácido [3-(5-clorotiofeno-2-il)-4-(2—fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético
Dissolve-se 2,90 g (7,60 mmol) do éster do exemplo 153A em 77 mL de metanol e trata-se com uma solução de hidróxido de lítio 1 N em água (30,3 mL, 30,4 mmol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois liberta-se de metanol numa evaporadora rotativa e dilui-se com 200 mL de água. Depois de se adicionar ácido clorídrico 1 N até um valor de pH de 2, dá-se a 179 precipitação do produto com o aspecto de um sólido branco, o qual é isolado por filtração e submetido a secagem sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 2,45 g (88% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 7]: tr = 1,93 minutos; m/z = 368 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,60 (s, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H) , 7,32-7,38 (m, 1H) , 13,23 (s lr., 1H).
Exemplo 155A
[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo
O composto em epígrafe é obtido de acordo com o método descrito para o exemplo 153A, partindo do composto do exemplo 40A e de cloroacetato de metilo. LC/MS [método 8] : tr = 2,45 minutos; m/z = 375 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,71 (s, 3H) , 4,75 (s 2H) , 5,05 (s, 2H), 7,03 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,16 (d 1H), 7,50-7,60 (m, 4H). 180
Exemplo 156A Ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético
F
De um modo análogo ao descrito para o exemplo 154A, prepara-se o composto em epígrafe por hidrólise do éster do exemplo 155A. A análise por LC/MS e NMR indica uma pureza de cerca de 86%. LC/MS [método 17]: tr = 3,17 minutos; m/z = 361 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,60 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 7,03 (t, 1H), 7,06-7,17 (m, 2H) , 7,27-7,32 (m, 1H) , 7,52-7,58 (m, 4H), 13,18 (s lr., 1H).
Exemplo 157A
Cloridrato de [5-cloro-2-(trifluorometil)-fenil]-metilamina a
F
Sob uma atmosfera de árgon, adiciona-se lentamente, gota a gota, 29,2 mL de complexo borano-THF (29,2 mmol) a 181 uma solução arrefecida com gelo de 5-cloro-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (1,50 g, 7,3 mmol) em 45 mL de THF anidro. Depois de se completar a adição, aquece-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e depois agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente, sob arrefecimento. Adiciona-se então, gota a gota, 30 mL de ácido clorídrico 1 N com arrefecimento com gelo. Remove-se o THF numa evaporadora rotativa. Remove-se por filtração o precipitado sólido e deita-se fora. Dilui-se o filtrado com água e extrai-se duas vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa. Retoma-se o resíduo em 20 mL de éter dietilico e trata-se com 3 mL de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano, período esse durante o qual se dá a precipitação do produto. Remove-se completamente o período numa evaporadora rotativa e depois submete-se a uma pressão hipobárica elevada. Isola-se 1,89 g (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 1,02 minutos; m/z = 210 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,17 (s, 2H) , 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,70 (s lr., 3H).
De um modo análogo ao descrito no exemplo 157A, são obtidas as seguintes aminas (como cloridratos) a partir dos correspondentes nitrilos por redução com borano. 182
Exemplo na Estrutura Dados analíticos 158A x HC! T^F F LC/MS [método 17]: tr = 0,69 minuto; m/z = 210 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=4,24 (s, 2H), 7,92 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,51 (s lr., 3H). 159A x HC 1 LC/MS [método 3]: tr = 1,77 minutos; m/z = 194 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=4,16 (s, 2H), 7,67-7,82 (m, 3H), 8,51 (s lr., 3H) . 160A F F^J^F x HCJ LC/MS [método 3]: tr = 1,89 minutos; m/z = 194 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=4,21 (s, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,80-7,86 (m, 1H), 8,51 (s lr., 3H) . 161A F F ^ *Ho HPLC [método 2]: tr = 3,60 minutos; MS (DCI/NH3): m/z = 244 (M+H)+, 261 (M+NH4) + ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=4,24 (s, 2H), 7,92 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,51 (s lr., 3H). 183
Exemplo 162A
Cloridrato de 1-[2-(trifluorometil)-benzil]-ciclopropanamina
F
Sob uma atmosfera de árgon, adiciona-se lentamente, gota a gota e à temperatura ambiente, 4,68 mL (14,0 inmol) de uma solução 3 M de brometo de etil-magnésio em éter dietílico a uma solução de 1,3 g de 2-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo (7,2 mmol) e 2,20 g (7,7 mmol) de isopropilato de titânio)IV) em 50 mL de éter dietílico. Agita-se esta mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, depois trata-se com 1,78 ml de complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico e agita-se durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Para processamento, adiciona-se 50 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extrai-se a mistura três vezes com éter dietílico. Extrai-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com 70 mL de ácido clorídrico 1 N, de cada vez. Ajusta-se então o valor de pH das fases aquosas combinadas até 14 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se estas fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentra-se numa evaporadora rotativa até um volume de cerca de 30 mL. Trata-se este resíduo com 4 mL de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano. Remove-se por filtração o sólido precipitado com o auxílio de uma bomba e seca-se sob 184 uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 670 mg (38% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 1,02 minutos; m/z = 210 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,64 (m, 2H), 1,01 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H), 7,50 (t, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,68 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,50 (s lr., 3H).
Exemplo 163A 2-Metil-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-propanonitrilo
Trata-se 500 mg (2,7 mmol) de 3-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo em 6 mL de éter dietílico anidro com 316 mg (8,1 mmol) de sodamida, sob uma atmosfera de árgon e sob arrefecimento suave. Depois, arrefece-se a mistura até 0°C e trata-se com 1,53 g (10,8 mmol) de iodometano. Decorridos 30 minutos, remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 2 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio. Dilui-se a mistura com éter dietílico e lava-se duas vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa. O resíduo (líquido avermelhado) corresponde ao composto em epígrafe puro (545 mg, 95% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,76 (s, 6H) , 7,70 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H). 185
Exemplo 164A
Cloridrato de 2-metil-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-propanamina
0 composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 163A. LC/MS [método 3]: tr = 2,59 minutos; m/z = 218 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 6H) , 3,11 (s, 2H) , 7, 59-7, 68 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,78 (s lr., 3H) .
Exemplo 165A 2-Metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-propanonitrilo
Trata-se lentamente uma solução de 2,0 g (10,8 mmol) de 2-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo e 6,13 g (43 mmol) de iodometano em 16 mL de DMSO com 3,16 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%, de modo que a temperatura de reacção seja mantida entre 40°C e 45°C. depois de se completar a adição, agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Dilui-se com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Lava-se as fases 186 orgânicas combinadas com água, seca-se sobre sulfato de sódio e liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa. 0 resíduo corresponde ao composto em epígrafe (2,30 g, 100% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 6H), 7,63 (t, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 166A
Cloridrato de 2-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-propanamina
WH» X HO! f 0 composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 165A. LC/MS [método 8]: tr = 1,10 minutos; m/z = 218 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,50 (s, 6H) , 3,15 (s, 2H), 7,53 (t, 1H), 7, 65-7, 74 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,90 (s lr., 3H).
Exemplo 167A 2-[3-(Trifluorometil)-fenil]-propanonitrilo
187
Introduz-se 1,0 g (5,4 mmol) de 3-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo e 767 mg de iodometano (5,4 mmol) em 5 mL de tolueno a 80°C e trata-se lentamente com uma suspensão a 50% de sodamida em tolueno. Depois, agita-se a mistura durante 1 hora a 80°C, arrefece-se até à temperatura ambiente e trata-se com água e depois com diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e liberta-se de solvente numa evaporadora rotativa. O resíduo (1,7 g, 84% de rendimento teórico) contém o composto em epígrafe com uma pureza de 53%, conforme determinado por GC/MS e é utilizado sem purificação no passo de reacção subsequente. GC/MS [método 21]: tr = 3,42 minutos; m/z = 199 (M)+.
Exemplo 168A
Cloridrato de 2-[3-(trifluorometil)-fenil]-propanamina
O composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 167A (produto impuro) (rendimento de 31%, teórico). LC/MS [método 3]: tr = 2,52 minutos; m/z = 204 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,13-3,25 (m, 1H), 7,55-7,69 (m, 4H), 7,98 (s lr., 3H) . 188
Exemplo 169A
Cloridrato de 2-amino-l-[2-(trifluorometil)-fenil]-etanona
A temperatura ambiente, trata-se uma solução de 1,0 g (3,75 mmol) de 2-bromo-l-[(2-trifluorometil)-fenil]-etanona em 4 mL de acetonitrilo com 413 mg (4,34 mmol) de diformilamida de sódio e agita-se durante 2,5 horas. Depois, aquece-se a suspensão a 70°C e filtra-se a quente. Lava-se o sólido com 2 mL de acetonitrilo quente. Liberta-se de solvente os filtrados combinados numa evaporadora rotativa. De acordo com a análise por LC/MS [método 8; tr = 2,00 minutos; m/z = 260 (M+H)+], o resíduo oleoso escuro corresponde ao intermediário diformilo. Trata-se este resíduo com 10 mL de uma solução a 5% de cloreto de hidrogénio etanólica e agita-se à temperatura ambiente durante dois dias. Remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Agita-se o sólido amarelo óbito durante 10 minutos ao refluxo em 20 mL de éter dietílico e depois arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o sólido branco com o auxílio de uma bomba, lava-se com éter dietílico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 570 mg (64% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC [método 2]: tr = 3,19 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z = 204 (M+H)+, 221 (M+NH4) + . 189 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,53 (s, 2H) , 7,80-7,90 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (s lr., 3H).
Exemplo 170A
Trifluoroacetato de [2-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil-amónio
Activa-se 1,75 g de Rink-Amid® (0,96 mmol) (clivagem de FMOC) por agitação com 10 mL de uma solução a 25% de piperidina em DMF durante 30 minutos, depois filtra-se a resina e renova-se o tratamento com 10 mL de uma solução a 25% de piperidina em DMF durante 30 minutos. Remove-se por filtração o polímero com o auxílio de uma bomba, lava-se sucessivamente três vezes cada com DMF, metanol e diclorometano e depois deixa-se inchar em 10 mL de ortoformato de trimetilo (TMOF). Adiciona-se 400 mg (1,9 mmol) de 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzaldeído e agita-se a suspensão durante 5 horas. Remove-se então o polímero por filtração, lava-se sucessivamente três vezes cada com DMF, metanol e diclorometano e seca-se numa evaporadora rotativa. Deixa-se novamente o polímero inchar em 10 mL de TMOF, depois adiciona-se 987 mg (3,84 mmol) de boro-hidreto de tetrabutil-amónio e acrescenta-se, lentamente, 878 pL (15 mmol) de ácido acético. Agita-se esta suspensão de um dia para o outro à temperatura ambiente. Remove-se o polímero por filtração com o auxílio de uma bomba e lava-se sucessivamente cinco vezes cada com DMF, metanol e 190 diclorometano. Depois, agita-se com 20 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano (a 1:1). Decorrida 1 hora, remove-se o polímero por filtração com o auxílio de uma bomba e lava-se com diclorometano. Liberta-se o filtrado de componentes voláteis numa evaporadora rotativa e seca-se brevemente o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 170 mg (27% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com uma pureza aceitável (> 50%) , o qual é utilizado nesta forma. LC/MS [método 3]: tr = 2,30 minutos; m/z = 210 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,25 (q, 2H) , 7,69 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,32 (s lr., 3H).
Exemplo 171A
Trifluoroacetato de [2-metil-3-(trifluorometil)-fenil]- metil-amónio
O composto em epígrafe é preparado a partir de 2-metil-3-(trifluorometil)-benzaldeído de acordo com o método descrito no exemplo 170A (rendimento: 49% teórico). LC/MS [método 3]: tr = 2,36 minutos; m/z = 190 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,44 (s, 3H) , 4,17 (q, 2H), 7,49 (t, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 8,22 (s lr., 3H) . 191
Exemplo 172A
Cloridrato de éster metílico de [ 2-(trifluorometil)-fenil]-glicina
F
Introduz-se 300 mg (1,37 mmol) de DL-[2-(trifluorometil )-fenil]-glicina em 9 mL de metanol e trata-se lentamente à temperatura ambiente com 130 pL de cloreto de tionilo. Aquece-se a solução de um dia para o outro ao refluxo, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e liberta-se dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Uma vez que a análise por LC/MS indica que o resíduo ainda contém cerca de 44% de educto, faz-se reagir novamente sob as condições descritas antes. Após estes passos, observa-se uma conversão completa. Obtém-se 371 mg (93% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 3]: tr = 2,14 minutos; m/z = 233 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 7,66-7,78 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,21 (s lr., 3H).
Exemplo 173A N-terc-Butoxicarbonil-[3-(trifluorometil)-fenil]-glicina 192
Dissolve-se 226 mg (1,03 mmol) de DL-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-glicina em 10 mL de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% e trata-se com 4 mL de dioxano. Adiciona-se 261 pL (1,13 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, acidifica-se cuidadosamente a solução até pH 2 com ácido clorídrico 1 N. Dissolve-se o produto precipitado novamente por meio da adição de acetonitrilo e purifica-se por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 135 mg (41% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,53 minutos; m/z = 319 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H) , 5,28 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) oo LO (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7, 80 (d, 1H) , 12,99 (s lr., 1H) .
Exemplo 174A {2-(Dimetilamino)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil} -carbamato de terc-butilo
193
Introduz-se 125 mg (392 pmol) do composto do exemplo 173A e 95 mg de HOBt (705 pmol) em 8 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 135 mg (705 pmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se uma solução 2 M de dimetilamina em THF (294 pL, 587 pmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a adição de 1 mL de ácido clorídrico 1 N, separa-se a mistura directamente por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 90 mg (64% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3,55 minutos; m/z = 347 (M+H)+.
Exemplo 175A
Cloridrato de 2-dimetilamino-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etano I ^
O NMa * HCf À temperatura ambiente, agita-se 130 mg (375 pmol) do composto do exemplo 174A em 2 mL de uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano. Depois de se completar a conversão, remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 105 mg (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 3]: tr = 2,42 minutos; m/z = 247 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,70 (s, 1H) , 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,75 (s lr., 3H) . 194
Em alternativa, a clivagem do grupo protector terc-butoxicarbonilo pode ser efectuada por tratamento do composto do exemplo 174A com um excesso de ácido trifluoroacético em diclorometano. Após remoção dos componentes voláteis numa evaporadora rotativa, obtém-se o produto como o sal trifluoroacetato.
Exemplo 176A N-terc-Butoxicarbonil-[2-(trifluorometil)-fenil]-glicina
Dissolve-se 1,0 g (4,56 mmol) de DL-[2-(trifluorometil ) -fenil ] -glicina em 30 mL de uma solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio e trata-se com 4 mL de dioxano. Adiciona-se 1,15 mL (5,02 mmol) de dicarbonato de terc-butilo e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, verte-se a mistura de reacção em 100 mL de ácido clorídrico 1 N e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o residuo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 1,26 g (86% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. MS [DCI/NH3] : m/z = 337 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (s, 9H) , 5,49 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,69 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 12,99 (s lr., 1H). 195
Utilizando a mesma sequência de reacção de amidação/clivagem de Boc, conforme descrita nos exemplos 174A e 175A, os seguintes compostos são preparados a partir do exemplo 173A ou do exemplo 176A e das aminas correspondentes (aqui a metilamina é utilizada sob a forma de uma solução em etanol; a amónia é utilizada sob a forma de uma solução a 33% em água).
196 Exemplo na
Estrutura
Educto
Dados analíticos
(M+H)+. LC/MS
181A
173A
[método 17]: tr = 1,25 minutos; m/z = 259
x CFJ
176A
(M+H)+. LC/MS
[método 3]: tr = 2,34 minutos; m/z = 273 (M+H)+.
197 197
Exemplo 187A 2-(2,3-Diclorobenzil)-2-metilpropanonitrilo
198 A partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol), obtém-se 1,10 g do composto em epígrafe (96% de rendimento teórico) pelo método descrito no exemplo 165A. GC/MS [método 21]: tr = 5,56 minutos; m/z = 213 (M)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,81 (s, 6H) , 7,46 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H).
Exemplo 188A 2-(2,6-Diclorobenzil)-2-metilpropanonitrilo
A partir de 500 mg de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (2,69 mmol), obtém-se 262 mg do composto em epígrafe (46% de rendimento teórico) e 135 mg (25% de rendimento teórico) do derivado monometilado (ver o exemplo 189A) pelo método descrito no exemplo 165A. GC/MS [método 21]: tr = 5,71 minutos; m/z = 213 (M)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,01 (s, 6H) , 7,49 (t, 1H), 7,54 (d, 2H).
Exemplo 189A 2-(2,3-Diclorobenzil)-propanonitrilo
199 0 composto em epígrafe é obtido como produto secundário na preparação do exemplo 188A. GC/MS [método 21]: tr = 5,28 minutos; m/z = 199 (M)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (d, 3H) , 4,97 (q, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (d, 2H).
Exemplo 190A
Cloridrato de 2-[2,3-diclorofenil]-2-metilpropanamina
O composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 187A. LC/MS [método 17]: tr = 1,71 minutos; m/z = 218 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51 (s, 6H) , 3,40 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,80 (s lr., 3H) .
Exemplo 191A
Cloridrato de 2-[2,6-diclorofenil]-2-metilpropanamina
200 O composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 188A. LC/MS [método 3]: tr = 2,48 minutos; m/z = 218 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,72 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,00 (s lr., 3H).
Exemplo 192A
Cloridrato de 2-(2,6-diclorofenil)-propanamina
X HO O composto em epígrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 157A por redução com borano do nitrilo do exemplo 189A. LC/MS [método 3]: tr = 2,39 minutos; m/z = 204 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (d, 3H), 3,25 (dd, 1H) , 3,35 (dd, 1H) , 3, 93 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H), 8,07 (s lr . , 3H) .
Exemplo 193A 3-{ [ (Benziloxi)-carbonil]-amino}-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-propanoato de etilo 201 f
Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se uma solução de LDA por adição lenta, gota a gota, de uma solução de n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 2,6 mL, 4,13 mmol) a uma solução de 591 pL de diisopropilamina (4,21 mmol) em 3 mL de THF anidro a -15°C e agita-se durante 10 minutos a 0°C. Arrefece-se esta solução de LDA a -70°C e trata-se lentamente com uma solução de 500 mg de 2-(trifluorometil)-fenilacetato de etilo (2,15 mmol) e carbamato de N-metoxi-metil-benzilo (350 mg, 1,79 mmol) em 3 mL de THF. Após 15 minutos a -70°C, adiciona-se 1,17 mL (3,95 mmol) de isopropilato de titânio(IV). Agita-se a mistura durante mais 1 hora a esta temperatura e depois de um dia para o outro a -60°C. Depois, deixa-se aquecer até 0°C ao longo de uma hora e agita-se durante mais uma hora a esta temperatura. Trata-se a mistura com 20 mL de ácido clorídrico 1 N e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 450 mg (49% de rendimento teórico, pureza de cerca de 92%) do composto em epígrafe. MS [DCI/NH3] : m/z = 413 (M+NH4) + . 202 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1,00 (t, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 2H), 4, 23 (t, 1H) , 4, 99 (s, 2H), 7, 26-7,38 (m, 5H) , 7,48-7,56 (m, 2H) , 7,62-7, 75 (m, 3H).
Exemplo 194A
Cloridrato de 3-amino-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-propanoato de etilo
Dissolve-se 450 mg (1,05 mmol) do composto do exemplo 193A em 10 mL de etanol e submete-se a hidrogenação em ambiente de hidrogénio (pressão normal) com 50 mg de paládio (10% sobre carvão) como catalisador. Um teste à reacção decorridas 18 horas mostra uma conversão completa. Retoma-se o resíduo em 10 mL de éter dietílico e trata-se com 0,4 mL de uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano. Remove-se por filtração o sólido precipitado com o auxílio de uma bomba e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 262 mg (84% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 3]: tr = 2,52 minutos; m/z = 262 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 1,11 (t, 3H), 3,06 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 7,53 203 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (s lr., 3H).
Exemplo 195A 3-{[(Benziloxi)-carbonil]-amino}-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-propanoato de etilo
Utilizando o método descrito no exemplo 193A, obtém-se 334 mg (28% de rendimento teórico) do composto em epígrafe a partir de 700 mg (3,02 mmol) de 3-(trifluorometil)-fenilacetato de etilo. LC/MS [método 8]: tr = 2,83 minutos; m/z = 396 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (t, 3H), 3,40 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), (s, 2H), 7,22-7,38 (m, 5H) , 7,46 4H) .
Exemplo 196A
Cloridrato de 3-amino-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-propanoato de etilo 204 204
xHOt
De um modo análogo à preparação do exemplo 194A, a partir de 315 mg do composto do exemplo 195A, obtém-se 220 mg do composto em epígrafe (pureza de cerca de 87%, 81% de rendimento teórico). Utiliza-se sem mais purificação. LC/MS [método 8]: tr = 1,27 minutos; m/z = 262 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,12 (t, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (q, 2H) , 4,22 (t, 1H) , 7,07-7,25 (m, 4H), 8,11 (s lr., 3H).
Exemplo 197A
Cloridrato de 1-(2,3-diclorobenzil)-ciclopropanamina
A partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol), pelo método descrito no exemplo 162A, obtém-se 723 mg do composto em epígrafe (53% de rendimento teórico). LC/MS [método 3]: tr = 2,48 minutos; m/z = 216 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,71 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) , 3,23 (s, 2H), 7,38 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H), 8,41 (s lr., 3H). 205
Exemplo 198A
Cloridrato 1-(2,6-diclorobenzil)-ciclopropanamina
A partir de 1,30 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (6,99 mmol), pelo método descrito no exemplo 162A, obtém-se 1,24 g do composto em epígrafe (62% de rendimento teórico). LC/MS [método 8]: tr = 0,94 minutos; m/z = 216 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,35 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (d, 2H) , 8,59 (s lr., 3H) .
Exemplo 199A
Cloreto de 1-[2,3-Bis(trifluorometil)-fenil]-etanimínio
Sob uma atmosfera de árgon, aquece-se ao refluxo uma solução de 200 mg (0,84 mmol) de 2,3-Bis(trifluorometil)-benzonitrilo em 2,5 mL de tolueno e trata-se com 3,59 mL de brometo de metil-magnésio (solução a 1,4 M em tolueno/THF a 3:1; 5 mmol). Agita-se durante mais 3 horas à temperatura de refluxo e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se, gota a gota, 10 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio. Dilui-se a mistura de 206 reacção com água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Extrai-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com ácido clorídrico 1 N. Ajusta-se o valor de pH das fases aquosas até 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extrai-se duas vezes com diclorometano. Combina-se estas fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Trata-se o filtrado com 1 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e depois remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Obtém-se 172 mg (67% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. MS [DCI/NH3] : m/z = 256 (M+H)\ 273 (M+NH4)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,82 (s, 3H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,35 (s lr., 2H).
Exemplo 200A
Cloridrato de 1-[2,3-Bis(trifluorometil)-fenil]-etanamina
Dissolve-se 170 mg (0,58 mmol) do composto do exemplo 199A em 4 mL de metanol e trata-se sucessivamente, à temperatura ambiente, com 147 mg (2,33 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio e com 334 pL de ácido acético. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois dilui-se com água e extrai-se duas vezes com diclorometano. Ajusta-se o valor de pH da fase aquosa acidica até 14 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases 207 orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtra-se. Trata-se o filtrado com 1 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e depois remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada e obtém-se o correspondente composto em epígrafe (160 mg, 93% de rendimento teórico). MS [DCI/NH3] : m/z = 258 (M+H)\ 275 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (d, 3H), 4,65 (q, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,78 (s lr., 3H) .
Exemplo 201A
[3-(Trifluorometil)-fenil]-p-tolueno-sulfonil-hidrazona
Trata-se lentamente, à temperatura ambiente, uma solução de 2,35 g (12,6 mmol) de p-tolueno-sulfonil-hidrazina em 5 mL de metanol com 2,00 g de 3-(trifluorometil)-benzaldeído. Agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Retoma-se o resíduo em 40 mL de ciclo-hexano/diclorometano (a 5:1) e agita-se de um dia para o outro. Remove-se por filtração o sólido precipitado com o auxílio de uma bomba, lava-se com uma pequena quantidade de ciclo-hexano/diclorometano (a 5:1) e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 1,27 g do composto em epígrafe. Uma vez que as águas-mãe contêm muito produto, concentra-se numa evaporadora rotativa até 208 um volume de cerca de 10 mL. Filtra-se com sucção novamente o sólido precipitado, lava-se com uma pequena quantidade de ciclo-hexano/acetato de etilo (a 5:1) e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se mais 2,02 g do composto em epígrafe (rendimento total de 84% teórico). LC/MS [método 19]: tr = 3,62 minutos; m/z = 343 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,36 (s, 3H) , 7,40 (d, 2H) , 7,63 (t, 1H), 7, 72-7, 79 (m, 3H) , 7, 85-7, 90 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) .
Exemplo 202A cis-N-{2-[3-(Trifluorometil)-fenil]-ciclopropil}-ftalimida
Sob uma atmosfera de árgon, trata-se lentamente 1,00 g (2,92 mmol) do composto do exemplo 201A em 14 mL de THF a -78°C com 4,38 ml de LiHMDS (solução a 1 M em THF, 4,38 mmol). Decorridos 15 minutos a esta temperatura, deixa-se aquecer a mistura de reacção à temperatura ambiente. Remove-se o THF numa evaporadora rotativa. Ao sal de lítio restante adiciona-se 67 mg de cloreto de benziltrietil-amónio (0,29 inmol), 13 mg de dímero de acetato de ródio (29 pmol), 2,02 g de N-vinilftalimida (11,68 mmol) e depois 14 mL de dioxano. Agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois verte-se sobre água 209 e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Purifica-se o residuo por HPLC preparativa (pelo método 20, mas com acetonitrilo/ /0,3% de ácido clorídrico em vez de acetonitrilo/ácido fórmico). Remove-se os componentes voláteis das fracções que contêm produto numa evaporadora rotativa e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 346 mg do composto em epígrafe (pureza de cerca de 73%, 26% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,30 (t, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H), 2,70 (q, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 7,27 (s, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,69-7,80 (m, 4H).
Exemplo 203A
Cloridrato de cis-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-ciclopropil-amina
x HCi
Agita-se 346 mg (0,76 mmol) do composto do exemplo 202A em 3 mL de etanol com 185 pL (3,8 mmol) de hidrato de hidrazina a 40°C e durante 3 horas e depois remove-se todos os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Trata-se o resíduo com 3 a 4 mL de DMSO, filtra-se e purifica-se o filtrado por HPLC preparativa (método 20). Trata-se as fracções que contêm produto com 3 mL de ácido clorídrico 1 N e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica 210 elevada para se obter o correspondente composto em epígrafe (66 mg, 36% de rendimento teórico). LC/MS [método 23]: tr = 0,65 minutos; m/z = 202 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31-1,37 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 7,56-7,73 (m, 4H), 8,14 (s lr., 3H).
Exemplo 204A
Diflúor-[3-(trifluorometil)-fenil]-acetonitrilo
A -78°C, trata-se, gota a gota, uma solução de 500 mg de [3-(trifluorometil)-fenil]-acetonitrilo (2,70 mmol) em 12 mL de THF anidro com 3,50 mL de uma solução de terc-butil-lítio (1,7 M em pentano, 5,94 mmol). Agita-se a mistura de reacção castanha durante 1 hora a -78°C e depois adiciona-se uma solução de 2,04 g (6,5 mmol) de imida do ácido N-fluorobenzeno—sulfónico em 12 mL de THF. Agita-se durante mais 2 horas a -78°C e depois interrompe-se a reacção por adição de ácido clorídrico 0,1 M. Depois de se aquecer até à temperatura ambiente, extrai-se a mistura duas vezes com diclorometano. Lava-se as fases orgânicas combinadas com uma solução diluída de bicarbonato de sódio e do com uma solução saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa (método 20). Remove-se o acetonitrilo a partir das fracções que contêm produto numa evaporadora rotativa e extrai-se a fase aquosa restante com diclorometano. Seca-se 211 as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Obtém-se 85 mg do composto em epígrafe com uma pureza de cerca de 81% (12% de rendimento teórico). GC/MS [método 21]: tr = 1,49 minutos; m/z = 221 (M)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,35-7, 43 (m, 2H) , 7, 63-7, 70 (m, 2H) .
Exemplo 2 05A
Cloridrato de 2,2-diflúor-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-etanamina
F F F
Efectua-se uma redução com borano do composto do exemplo 204A, pelo método descrito no exemplo 157A, para se obter 73 mg (68% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 23]: tr = 0,69 minuto; m/z = 226 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,37 (t, 2H), 7,81 (t, 1H) , 7, 94-8,03 (m, 3H), 8,71 (s lr., 3H) .
Exemplo 206A 2-(4-Clorobenzoí1)-N-alil-hidrazinacarboxamida 212
Sob uma atmosfera de árgon, introduz-se 19,00 g (111,4 mmol) de hidrazida do ácido de 4-clorobenzóico em 150 mL de THF. Adiciona-se, gota a gota e a 50°C, 9,44 g (111,6 mmol) de isocianato de alilo, dissolvido em 110 mL de THF, e agita-se ainda a mistura de um dia para o outro a 50°C. Evapora-se então o solvente sob uma pressão hipobárica, adiciona-se éter dietilico ao resíduo, isola-se o sólido formado e purifica-se por filtração e por subsequente lavagem com éter dietilico. Obtém-se assim 26,80 g (95% de rendimento teórico). LC/MS [método 18]: tr = 1,51 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,60-3,70 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 213
214
Exemplo 210A 5-(4-Clorofenil)-4-alil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 26, 80 g (105,6 mmol) de 2-(4-clorobenzoí1)-N-alil-hidrazina-carboxamida do exemplo 206A em 211 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N. Depois de se arrefecer, ajusta-se o pH até 10 com ácido clorídrico 6 N, período esse durante o qual o produto precipita quase completamente. Filtra-se com sucção o precipitado, lava-se com muita água e depois agita-se com metanol. Permanece um precipitado branco insolúvel, que é filtrado. Concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e seca-se o resíduo restante sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 21,5 g (86% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 18]: tr = 1,79 minutos; MS [ESIpos] : m/z = 236 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,30-4,35 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,57 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H), 12,06 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 215
Exemplo n= Estrutura Educto LC/MS ou HPLC, MS tr [Método] 211A í u P fVj '•'""'γ JL 1 j Cl 207A LC/MS: tr = 2,66 min. [19] [ESIpos]: m/z = 278 (M+H)+ 212A H N™ / ,0 CM \ Y^3 CH, í#* 208A LC/MS: tr = 2,98 min. [19] [ESIpos]: m/z = 266 (M+H)+ 213A Η /p .^CMg 1 CHâ Cl 209A LC/MS: tr = 1, 91 min. [8] [ESIpos]: m/z = 282 (M+H)+ 216
Exemplo 214A
[3-(4-Clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acetato de metilo
O
Adiciona-se 13,87 g (100,35 mmol) de carbonato de potássio a 21,50 g (91,2 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-alil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 210A e 11,88 g (109,5 mmol) de cloroacetato de metilo em 350 mL de acetonitrilo e aquece-se a mistura ao refluxo durante 5 horas sob agitação. Concentra-se, retoma-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico 1 N e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Após filtração, concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1) para se obter 24,00 g (85% de rendimento teórico) do composto desejado. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,70 (s, 3H) , 4,36-4,43 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 217
218 218 Exemplo na Estrutura Educto LC/MS ou HPLC, MS tr [Método] 217A HíC-Á „ #"V // Q* j^jjiOOOKO^/ O T T a 213A LC/MS: tr = 2,19 min. [8] [ESIpos]: m/z = 354 (M+H)+
Exemplo 218A Ácido [3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acético
a
Introduz-se 4,88 g (15,9 mmol) de [ 3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 214A em 48 mL de metanol e agita-se com 5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução até cerca de metade do volume, depois dilui-se com 219 água e extrai-se com acetato de etilo. Acidifica-se a fase aquosa com cerca de 2 mL de ácido clorídrico concentrado e extrai-se duas vezes com 100 mL de acetato de etilo, de cada vez. Combina-se estes últimos extractos orgânicos, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar sob uma pressão hipobárica elevada, obtém-se 4,20 g (90% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,93 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,36-4, 43 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 13,17 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
Exemplo na Estrutura Educto LC/MS ou HPLC, MS tc [Método] 219A HQ y "Ni-f 1 Gf^ O 215A LC/MS: tr = 2,69 min. [19] [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+ 220
Exemplo 222A
[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acetato de metilo 221
Sob uma atmosfera de árgon, dissolve-se 200 mg (0,65 mmol) do composto do exemplo 214A, 49 pL de ácido fórmico (1,3 mmol), 226 pL de trietilamina (1,63 mmol) e 38 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (32 pmol) em 2 mL de dioxano desgaseifiçado e agita-se de um dia para o outro à temperatura de refluxo. Para se dissolver o sólido precipitado, dilui-se a mistura de reacção com 20 mL de metanol, depois de se arrefecer até à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o catalisador de paládio e remove-se os componentes voláteis a partir do filtrado numa evaporadora rotativa. Agita-se o resíduo com 5 mL de acetonitrilo e depois submete-se a filtração com sucção. Lava-se o sólido com acetonitrilo e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Este resíduo corresponde ao composto com uma pureza de cerca de 76% (130 mg, 57% de rendimento teórico), sendo utilizado no passo de reacção subsequente sem mais purificação. LC/MS [método 19]: tr = 2,34 minutos; m/z = 268 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,70 (s, 3H) , 4,63 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). 222
Exemplo 223A {4 - [4-(terc-Butoxi)-4-oxo-n-butil]-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il}-acetato de metilo
Cl
Sob uma atmosfera de árgon, trata-se uma solução de 130 mg (0,38 mmol) do composto do exemplo 222A em 1 ml de DMF e 2 mL de DME, a 0°C, com 505 pL de uma solução de
LiHMDS (1 M em THF, 505 pmol). Remove-se o banho de arrefecimento, agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois adiciona-se 113 mg (505 pmol) de 4-bromobutanoato de terc-butilo. Agita-se a mistura de um dia para o outro a 70°C. Depois de se arrefecer, adiciona-se 0,5 ml de ácido clorídrico 1 N. Separa-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se 48 mg (30% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17] : tr = 3,67 minutos; m/z = 410 (M+H)+. -NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 1,31 (s, 9H) , 1,69 (qu i n . , 2H) , 2,12 (t, 2H) , 3 , 70 (s, 3H) , 3,79 (t, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 7, 52 (d, 2H) , 7, 70 (d, 2H) . 223
Exemplo 224A Ácido {4-[4-(terc-butoxi)-4-oxo-n-butil]-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il}-acético
ct
Trata-se uma solução de 48 mg (117 pmol) do composto do exemplo 223A em 2 mL de metanol com uma solução de hidróxido de litio 1 N em água (470 μΐ, 470 pmol). Decorrida 1 hora à temperatura ambiente, remove-se o metanol numa evaporadora rotativa. Dissolve-se o resíduo em DMSO e purifica-se por HPLC preparativa. Obtém-se 41 mg (88% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8] : tr = 2,48 minutos; m/z = 396 (M+H)+. ΤΗ- -NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ = 1,33 (s, 9H) , 1,68 (qu i n . , 2H) , 2,14 (t, 2H) , 3 , 77 (t, 2H), 4,54 (s, 2H) , . 7,61 (d, 2H) , 7, 70 (d, 2H) ( , 13,14 (s ir. , 1H) .
Exemplo 225A
[3-(4-Clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo 224
Introduz-se 1,00 g (3,25 iranol) do composto do exemplo 214A e 217 mg de OsEnCat 40 (tetróxido de ósmio micro-encapsulado, 0,3 mmol/g, 65 pmol) em 20 mL de dioxano e 9 mL de água e trata-se com 2,09 g (9,8 mmol) de periodato de sódio à temperatura ambiente. Deixa-se reagir sob agitação vigorosa (1 a 4 dias), até a análise por HPLC indicar que a mistura sofreu uma conversão adequada. Para processamento, remove-se por filtração o catalisador, depois lava-se cm dioxano e liberta-se o filtrado total a partir dos solventes orgânicos numa evaporadora rotativa. Dilui-se o resíduo aquoso com mais água e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo oleoso sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 948 mg (pureza de cerca de 84%, 79% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 1,89 minutos; m/z = 310 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 3,79 (s, 3H) , 4,61 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,37-7,59 (m, 4H), 9,62 (s, 1H). 225
Exemplo 226A
[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo (racemato)
A uma solução de 948 mg (2,57 iranol) do composto do exemplo 225A em 17 mL de THF adiciona-se sucessivamente, a 0°C, 6,69 mL de uma solução a 0,5 M de (trifluorometil)-trimetilsilano em THF (3,34 mmol) e 39 pL de uma solução a 1 M de fluoreto de tetra-n-butil-amónio em THF (39 pmol). Deixa-se a temperatura aumentar até à temperatura ambiente e agita-se a mistura durante mais 1 hora. Para processamento, trata-se a mistura de reacção com 8 mL de ácido clorídrico 1 N. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois remove-se o THF numa evaporadora rotativa. Extrai-se o resíduo aquoso com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 100:1 -► 100:2). Obtém-se 630 mg (65% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. 226 LC/MS [método 8]: tr = 2,23 minutos; m/z = 380 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,70 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H). O racemato do exemplo 226A pode ser separado nos seus enantiómeros por HPLC em fase quiral [coluna: fase quiral de gel de sílica com base no selector poli(N-metacriloíl-L-isoleucina-3-pentilamida), 430 mm x 40 mm; eluente: gradiente em passos de iso-hexano/acetato de etilo a 1:1-» acetato de etilo -► iso-hexano/acetato de etilo a 1:1; caudal: 80 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção UV: 260 nm] . Deste modo, a partir de 615 mg de mistura racémica obtém-se 265 mg do enantiómero 1 que elui em primeiro lugar (exemplo 227A) e 271 mg do enantiómero 2 que elui por último (exemplo 228A).
Exemplo 227A
[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo (enantiómero 1)
H
Enantiómero que elui em primeiro lugar a partir da separação de racematos do exemplo 226A. 227 tr = 3,21 minutos [coluna: fase quiral de gel de sílica com base no selector poli(N-metacriloí1-L-isoleucina-3-pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 1:1; caudal: 1 mL/minuto; detecção UV: 260 nm].
Exemplo 228A
[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetato de metilo (enantiómero 2)
Cl
Enantiómero que elui em último lugar a partir da separação de racematos do exemplo 226A. tr = 4,48 minutos [coluna: fase quiral de gel de sílica com base no selector poli(N-metacriloí1-L-isoleucina-3-pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso- hexano/acetato de etilo a 1:1; caudal: 1 mL/minuto; detecção UV: 260 nm].
Exemplo 229A Ácido [3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxi-propil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético (enantiómero 1) 228
Dissolve-se o éster enantiomericamente puro do exemplo 227A (265 mg, 0,70 mmol) em 14 mL de metanol e trata-se com uma 2,8 mL de uma solução a 1 M de hidróxido de litio em água. Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois remove-se o metanol numa evaporadora rotativa. Dilui-se o resíduo com 200 mL de água e extrai-se uma vez com diclorometano. Deita-se fora esta fase orgânica. Acidifica-se lentamente a fase aquosa até pH 2 com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se o produto três vezes com diclorometano, seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 142 mg (56% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. Uma vez que a fase aquosa ainda contém mais produto, evapora-se até à secura numa evaporadora rotativa, dissolve-se o resíduo numa pequena quantidade de DMSO e purifica-se por HPLC preparativa (método 20). Obtém-se mais 71 mg (28% de rendimento teórico) do composto em epígrafe puro.
[oí]d20 = +3,4° (metanol, c = 0,37 g/100 mL) . LC/MS [método 17]: tr = 2,83 minutos; m/z = 366 (M+H)+. 229 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,84 (dd, 1H) , 4, 00 (dd, 1H) , 4,25 (m, 1H] i , 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s ir. , 1H) .
Exemplo 230A Ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxi-propil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético (enantiómero 2)
De um modo análogo ao descrito no exemplo 229A, a partir de 271 mg do éster enantiomericamente puro do exemplo 228A, obtém-se 210 mg (80% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. [a] , 20 1 D = 4,6° (metanol, c = 0,44 g/100 mL) . LC/MS [método 17] : tr = 2,83 minutos; m/z = 366 (M+H)+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) : δ = 3,84 (dd, 1H) , 4, 00 (dd, 1H) , 4,25 (m, 1H] i , 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s lr. , 1H) .
Exemplo 231A {[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-amino}-acetato de metilo 230
Trata-se uma solução de cloridrato do éster metílico de glicina (5,00 g, 39,8 mmol) em 80 mL de metil-isobutil-cetona com 12,6 g de carbonato de sódio e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, a esta suspensão adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2-bromo-l-(4-clorofenil)-etanona (8,37 g, 35,8 mmol) em 40 mL de metil-isobutil-cetona. Agita-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura ambiente, depois filtra-se com sucção o sólido e lava-se com 55 mL de metil-isobutil-cetona. Acidifica-se o filtrado com 12 mL de ácido clorídrico 6 N e trata-se com 6,4 mL de isopropanol. Remove-se por filtração o precipitado sólido com o auxílio de uma bomba, lava-se com uma pequena quantidade de metil-isobutil-cetona, depois agita-se em 240 mL de acetonitrilo e filtra-se com sucção novamente. Obtém-se assim 3,41 g (34% de rendimento teórico) do composto em epígrafe puro. LC/MS [método 3]: tr = 2,20 minutos; m/z = 242 (M+H)+.
Exemplo 232A
[ 4-(4-Clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo 231 231
Cl A uma solução de 995 mg (12,27 mmol) de isocianato de potássio em 11 mL de metanol/água (a 7:3) adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,41 g (12,27 mmol) do composto do exemplo 231A em 14 mL de metanol/água (a 7:3) . Agita-se esta mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Dilui-se a suspensão espessa com 7,4 mL de água e 39 mL de metanol para facilitar a agitação, depois aquece-se ao refluxo durante 1 hora e mantém-se em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois de se arrefecer até 0°C, remove-se por filtração o precipitado, lava-se com água arrefecida em gelo e seca-se de um dia para o outro numa sala de vácuo a 60°C. Obtém-se 2,84 g (76% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 4]: tr = 2,03 minutos; m/z = 267 (M+H)+.
Exemplo 233A Ácido [4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético 232 232
α
Introduz-se 770 mg (2,89 mmol) de [ 4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de metilo do exemplo 232A em 20 mL de metanol, trata-se com 5,8 mL de uma solução a 1 M de hidróxido de litio e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Remove-se então o metanol numa evaporadora rotativa e acidifica-se o resíduo com ácido clorídrico 1 N. Remove-se por filtração o precipitado resultante com o auxílio de uma bomba, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 690 mg (94% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 2,19 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 4,30 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (d, 2H) , 10,08 (s, 1H) , 13,01 (s, 1H) .
Exemplo 234A 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida 233
Introduz-se 318 mg (1,26 mmol) de ácido [4 —(4 — clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético do exemplo 233A em 10 ml de DMF e trata-se com 221 mg (1,64 mmol) de HOBt e 314 mg (1,64 mmol) de cloridrato de EDC. Após 10 minutos sob agitação, adiciona-se 332 mg (1,64 mmol) de 1-metil-l-[(3-trifluorometil)-fenil]-etilamina do exemplo IA e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com 100 mL de água. Depois, Filtra-se com sucção o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Efectua-se uma nova purificação por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 209 mg (38% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 3,57 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 438 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,26 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7,32-7,69 (m, 8H), 8,71 (s, 2H), 10,71 (S, 1H) . 234
Exemplo 235A 1- [2-(5-Cloro-2-tienil)-2-oxoetil]-3-(2 — fluorobenzil)-ureia
Introduz-se 850 mg (4,007 mmol) de cloridrato de 2- amino-1-(4-cloro-2-tienil)-etanona em 26 mL de diclorometano, arrefece-se até 0°C e trata-se, gota a gota, com uma solução de 606 mg (4, 007 mmol) de isocianato de fluorobenzilo em 2 mL de diclorometano. Agita-se durante mais 10 minutos a 0°C e depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de 518 mg (4,007 mmol) de N,N-diisopropil- etilamina em 4 mL de diclorometano. Decorridas 2 horas sob agitação à temperatura ambiente, evapora-se a mistura de reacção e faz-se reagir o produto impuro (1300 mg, 99% de rendimento teórico) sem mais purificação. LC/MS [método 8] : tr = 2,11 minutos; MS [ESIpos] : m/z = 327 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,26 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7,32-7,69 (m, 8H), 8,71 (s, 2H), 10,71 (s, 1H) .
Exemplo 236A 5-(5-Cloro-2-tienil)-l-(2-fluorobenzil)-l,3-di-hidro-2H imidazol-2-ona 235
Coloca-se em suspensão 1300 mg (cerca de 4,0 mmol) de l-[2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil]-3-(2-fluorobenzil)-ureia (exemplo 235A) em 15 mL de ácido clorídrico concentrado, dilui-se com 15 mL de metanol e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtra-se a suspensão, concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e purifica-se o resíduo por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 220 mg (18% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,10 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 309 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,90 (s, 2H) , 6,78-7,38 (m, 7H), 10,61 (s, 1H).
Exemplo 237A
[4-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de etilo 236
Agita-se 650 mg (2,15 mmol) de 5-(5-cloro-2-tienil)-1-(2-fluorobenzil)-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona do exemplo 236A, 516 mg (4,21 mmol) de cloroacetato de etilo e 582 mg (4,21 mmol) de carbonato de potássio em 12 mL de acetonitrilo, durante 7 horas a 80°C. Dilui-se a solução de reacção com acetato de etilo e lava-se três vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Depois de se filtrar utilizando um agente de secagem, concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: ciclo- hexano/acetato de etilo a 5:1 e depois a 1:1) para se obter 610 mg (74% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 3,74 minutos; MS [ESIpos]: m/z = 395 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3H), 4,18 (q, 2H) , 4, 51 (s, 2H) , 4, 97 (s, 2H), 6,86-6,94 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H) . 1H) , 7, 05 (d, 1H) , 7,10-7,22 (m, 2H) , 7,27-7,36 (m,
Exemplo 238A Ácido [4-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético 237
De um modo análogo ao procedimento descrito no exemplo 129A, a partir de 165 mg (0,418 mmol) do composto do exemplo 237a, obtém-se 150 mg (99% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7] : tr = 2,01 minutos; MS [ESIpos] : m/z = 367 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,40 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 6, 82-6,95 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7, 04-7,22 (m, 3H) , 7,25-7,36 (m, 1H).
Exemplo 239A
[4-(4-Clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de metilo
238
Introduz-se 300 mg (1,13 mmol) do composto do exemplo 232A em conjunto com 1,10 g (3,38 mmol) de carbonato de césio em 12 mL de acetona e trata-se com 456 mg (3,38 mmol) de bromo-metilciclopropano. Agita-se esta mistura durante 2 horas a 50°C. Dilui-se então a mistura de reacção com 10 mL de acetato de etilo e de água e acidifica-se com ácido clorídrico 1 N. Separa-se as fases e extrai-se novamente a fase aquosa com 10 mL de acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Efectua-se uma nova purificação por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 60 mg (17% de rendimento teórico) do composto desejado. 238 LC/MS [método 8]: tr = 2,28 minutos = 321 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,05
; MS 2H) , 0, 76 (m, 1H) , , 3,60 (d, 2H) 2H) , 6, 73 (s, 1H) , 7,40-7,55 (m, (m, (s, [ESIpos]: 2H) , 0,39 3H), 4,46 m/ z (m, (s,
Exemplo 240A Ácido [4-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético
239
De um modo análogo ao procedimento descrito para o exemplo 129A, a partir de 87 mg (0,271 mmol) de [ 4 — (4 — clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acetato de metilo do exemplo 239A, obtém-se 84 mg (100% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17] : tr = 2,86 minutos; MS [ESIpos] : m/z = 307 (M+H)+ . 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0,05 (m, 2H) , 0,28 (m, 2H) , 0,65 (m, 1H) , 3,60 (d, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 6,73 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 13,03 (s ir., 1H).
Exemplo 241A 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Dissolve-se 2,00 g (4,12 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 371 em 20 mL de dioxano desgaseifiçado, trata-se, sob uma atmosfera de árgon, com 9 7 mg de tetraquis- (trifenilfosfina)-paládio(0) (0, 084 mmo1), 1,46 mL (10,44 mmol ] ) de trietilamina e 0,32 mL, (8,35 mmo1) de ácido fórmico e agita-se durante duas horas a 85°C. Deixa-se 240 então a suspensão arrefecer até à temperatura ambiente, remove-se por filtração os cristais precipitados com o auxilio de uma bomba e lava-se com isopropanol. Concentra-se as águas-mãe sob uma pressão hipobárica e trata-se com isopropanol, período esse durante o qual se depositam mais cristais, que são filtrados com sucção e lavados com isopropanol. No total, obtém-se 1,56 g (85% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8] : tr = 2,47 minutos; MS [ESIpos] : m/z = 439 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,61 (s, 2H) , 7, 50-7, 70 (m, 6H) , 7,78 (d, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 12,27 (s, 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
241
242
Exemplo 246A 2-[(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-carbonil]-N-isobutil- hidrazinacarboxamida
Introduz-se 1,00 g (5,25 mmol) de hidrazida do ácido 3-cloro-4-metiltieno-2-ilcarboxílico em 10 mL de THF, à temperatura ambiente. Sob agitação, adiciona-se rapidamente, gota a gota, 520 mg (5,25 mmol) de isocianato de isobutilo, dissolvido 2 mL de THF. Agita-se ainda a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, trata-se a mistura de reacção com 10 mL de éter dietilico, arrefece-se num banho de gelo fundente até cerca de 0°C, recupera-se por filtração o precipitado resultante, lava-se com éter dietilico e seca-se sob uma 243 pressão hipobárica. Obtém-se assim 1,29 g (85% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 1,63 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,84 (d, 6H) , 1,59-1,73 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,86 (t, 2H) , 6,37 (t, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
Exemplo 247A 5-(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo uma suspensão de 1,28 g (4,42 mmol) de 2-[ (3-cloro-4-metil-2-tienil)-carbonil]-N-isobutil-hidrazinacarboxamida do exemplo 246A em 12 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N. Depois de se arrefecer, filtra-se. O filtrado contém produto impuro, ao passo que o sólido removido por filtração corresponde principalmente ao educto. Retoma-se este sólido novamente em cerca de 15 mL de uma solução aquosa etanólica de hidróxido de sódio 3 N e aquece-se novamente ao refluxo de um dia para o outro. Após neutralização com ácido clorídrico 1 N e concentração, purifica-se o resíduo em conjunto com o filtrado concentrado por HPLC preparativa [método 12] . Após 244 evaporação e secagem das fracções de produto, obtém-se 562 mg (47% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,13 minutos.
Exemplo 248A 2-[3-(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetato de etilo
A uma suspensão de 560 mg (2,06 mmol) de 5-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 247A e 253 mg (2,06 mmol) de cloroacetato de etilo em 10 mL de acetonitrilo adiciona-se 570 mg (4,12 mmol) carbonato de potássio e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Para processamento, concentra-se esta mistura, retoma-se o residuo em água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Concentra-se as fases orgânicas combinadas e purifica-se o produto impuro restante como resíduo por HPLC preparativa [método 12] . Obtém-se assim 705 mg (96% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 2,49 minutos. 245
Exemplo 249A Ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético O A H,c
Introduz-se 700 mg (1,96 mmol) de 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acetato de etilo do exemplo 248A em 10 mL de metanol e trata-se com 1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20%. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, ajusta-se então o pH até 6 com ácido clorídrico 1 N e purifica-se directamente por HPLC preparativa [método 12] . Obtém-se assim 555 mg (86% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,17 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,72 (d, 6H), 1,71-1,86 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,56 (s, 2H) , 7,72 (s 1H), 13,15 (s lr., 1H).
Exemplo 250A 2 - [3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l il]-N-[3-trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida 246
Prepara-se 780 mg (1,47 irtmol) de 2-[3-( 4-clorofenil) -4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH 1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida do exemplo 153 em 10 mL de ácido trifluoroacético, adiciona-se 31,8 mg (0,294 mmol) de anisol e agita-se ao refluxo durante 72 horas. Para processamento, adiciona-se a mistura de reacção a água após arrefecimento e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Concentra-se a fase orgânica, retoma-se o resíduo em metanol e purifica-se por HPLC preparativa [método 12]. Deste modo, obtém-se 360 mg (60% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 2,22 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,40 (d, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,54-7,65 (m, 6H) , 7,79, 7,81 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 8,70 (t, 1H), 12, 35 (s, 1H).
Exemplo 251A 3-(Nitrometil)-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-oxetano
247
Prepara-se uma solução de 103 mg de l-bromo-3-(trifluorometil)-benzeno (0,46 mmol) em 4 mL de THF anidro e trata-se lentamente, a -78°C, com uma solução de n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 312 pL, 0,50 mmol). Decorridos 15 minutos sob agitação a -78°C, adiciona-se uma solução de 50 mg (0,43 mmol) de 3-nitrometilenoxetano [preparação: G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46), 7736-7739 (2006)] em 2 mL de THF. Agita-se a mistura de um dia para o outro a -78°C e depois interrompe-se a reacção por adição de 5 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio a -78 °C, Depois de se aquecer até à temperatura ambiente, dilui-se a mistura com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se brevemente o residuo oleoso sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 53 mg (33% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com uma pureza de cerca de 70%. GC/MS [método 21]: tr = 5, 44 minutos; m/ z = 201 [M-CH2N02] + . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 4, 95 (d, 2H) , 5, 07 (s, 2H) , 5,09 (d, 2H), 7,31 (d, 1H) , 7, 36 (S, 1H) , 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H).
Exemplo 252A
Cloridrato de 1—{3 —[3-(trifluorometil)-fenil]-oxetano-3-il}-metanamina
248
De um dia para o outro, submete-se 50 mg do composto do exemplo 251A (0,134 mmol) em 2 mL de etanol a hidrogenação, em ambiente de hidrogénio (1 atm) e à temperatura ambiente, na presença de 15 mg (0,11 mmol) de hidróxido de paládio (20% sobre carvão). Remove-se por filtração o catalisador, dilui-se o filtrado com água, ajusta-se o valor de pH até 1 com ácido clorídrico 1 N e lava-se duas vezes com diclorometano. Ajusta-se o valor de pH da fase aquosa até 13 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extrai-se três vezes com diclorometano. Combina-se estas últimas fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Trata-se o filtrado com 200 pL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e concentra-se numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 20 mg do composto em epígrafe, o qual é subsequentemente utilizado como produto impuro (pureza de cerca de 60%). LC/MS [método 22]: tr = 0,47 minutos; m/z = 231 [M+H]+.
Exemplos Exemplo 1 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]- acetamida 249
Introduz-se 50,0 mg (0,170 mmol) de ácido [3 — (4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 32,8 mg (0,187 mmol) de 3-trifluorometilbenzilamina em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 27,6 mg (0,204 mmol) de HOBt. Após agitação durante 10 minutos, adiciona-se 42,4 mg (0,221 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, reparte-se a mistura entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 200:1 e depois a 100:1) para se obter 76 mg (99% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+. HPLC [método 1]: tr = 4,74 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,59 (m, 2H), 0,90 (m, 2H) , 3,18 (tt, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,44 (s, 2H) , 7,53-7,66 (m, 6H), 7,80 (d, 2H) , 8,67 (t, 1H) . 250
Os compostos seguintes sao preparados de um modo análogo.
251
252
253
254
255
256
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258
259
260
261
262
Exemplo 27 2- [3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil} -acetamida 263
Introduz-se 40,0 mg (0,136 mmol) de ácido [3-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A, 28,3 mg (0,150 mmol) de 1—[(3— trifluorometil)-fenil]-etilamina e 22,1 mg (0,163 mmol) de HOBt em 1 mL de dimet ilf ormamida e trata-se com 33,9 mg (0,177 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois trata-se com 15 mL, para processamento. Isola-se por filtração o precipitado resultante e depois purifica-se por HPLC preparativa [método 9]. Obtém-se assim 20 mg (32% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,34 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,50 - 0,64 (m, 2H) , 0,82 - 0,96 (m, 2H) , 1,39, (d, 3H), 3,17 (dddd, 1H) , 4, 42 (s, 2H), 5, 00 (dq, 1H), 7,52 - 7,69 (m, 4H) , 7 ,57, 7,60 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,78, 7,80 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 8,71 (d, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 264
265
266
267
268
269
270
271
272
Além disso, os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo. 273
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280
281
282
283
284
Exemplo 75 2- [3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Introduz-se 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3 —(4— clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 53,3 mg (0,262 mmol) de 1-metil-l-[(3-trifluorometil)-fenil]-etilamina do exemplo IA em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, reparte-se a mistura de reacção entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol primeiro a 200:1 e depois a 100:1) . Obtém-se assim 97 mg (85% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC [método 1]: tr = 4,79 minutos. 285 MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg] : m/z = 477 (M-H)~~. -NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 0,48 - 0,61 (m, 2H), 1 ϊ—1 00 o 0,95 (m, 2H) , 1,59 (s, 6H), 3,15 (dddd, 1H) , 4,42 (S, 2H) , 7,48 - 7,69 (m, 4H) , 7,57, 7,59 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7, 77, 7, 79 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 8,55 (s, 1H).
Exemplo 76 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-(3,5-diclorofenil)-1-metiletil]-acetamida
Introduz-se 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [ 3 —(4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-eacético do exemplo 88A e 48,6 mg (0,238 mmol) de 2-(3,5-diclorofenil)-propano-2-amina em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura 286 de um dia para o outro à temperatura ambiente. Sem mais processamento, purifica-se directamente a mistura por HPLC preparativa [método 10] . Obtém-se assim 70 mg (61 % de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+. HPLC [método 1]: tr = 4,99 minutos. -NMR (400 MHz , DMSO-d6) : δ = 0,57 (m, 2H) , 0, 89 (m 2H) , 1, 54 (s, 6H), 3,16 (tt, 1H) , 4, 42 (s, 2H) , 7, 33 (d 2H) , 7, 39 (t, 1H), 7,58 (d, 2H) , 7, 80 (d, 2H) , 8, 53 (s 1H) .
Exemplo 77 2- [3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-(1-metil-l-feniletil)-acetamida
Introduz-se 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [ 3 —(4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 32,2 mg (0,238 mmol) de 2-fenilpropano-2-amina em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 59,4 mg (0,310 mmol) de 287 cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após este passo, adiciona-se novamente 32,2 mg (0,238 mmol) de 2-fenilpropano-2-amina, 38,7 mg (0,2 86 mmol) de HOBt e 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC à mistura de reacção e agita-se durante mais duas horas à temperatura ambiente. Sem mais processamento, purifica-se directamente a mistura por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 44 mg (45% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+. HPLC [método 1]: tr = 4,99 minutos. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) : δ = = 0,55 (m, 2H) , 0, 89 (m, 2H) , 1,56 (s, 6H) , 3,15 (tt, 1H) , 4, 41 (s, 2H) , 7, 17 (t, 1H) , 7,27 (t, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7, 59 (d, 2H) , 7, 79 (d, 2H) , 8,34 (s, 1H) .
Exemplo 7 8 N-[1-(3-Clorofenil)-ciclobutil]-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetamida 288
Introduz-se 57,2 mg (0,262 mmol) de cloridrato de 1-(3-clorofenil)-ciclobutanamina em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 26,5 mg (0,262 mmol) de trietilamina. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 70, 0 mg (0,238 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt. Decorridos mais 10 minutos sob agitação, trata-se a mistura com 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, reparte-se a mistura entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol primeiro a 200:1 e depois a 100:1) para se obter 66 mg (61% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos]: m/z = 457 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,82 minutos. 289 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1, 83 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 2, 44 (t, 4H), 3,16 (tt, 1H) , 4, 39 (s, 2H) ( . 7,25 (d ir . , 1H ) , 7,31-7,41 (m, 3H) , 7,58 (d. , 2H ) , 7, 79 (d, 2h; >, 8 , 83 (s, 1H) • Exemplo 79 N- [1- (3- -Clorofenil) -ciclo- -hex il] - -2- [3 -(4 -clorofenil)-4- ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetamida
Introduz-se 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [ 3 —(4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 50,0 mg (0,238 mmol) de 1-(3-clorofenil)-ciclo-hexanamina em 2 mL de dimetil-formamida e trata-se com 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após este passo, adiciona-se novamente 50,0 mg (0,238 mmol) de 1—(3 — clorofenil)-ciclo-hexanamina, 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt e 59,4 mg (0,310 mmol) de cloridrato de EDC à mistura de 290 reacção e agita-se primeiro durante 2 horas à temperatura ambiente e depois de um dia para o outro a 60°C. Agita-se durante mais duas horas a 80°C e purifica-se directamente a mistura por HPLC preparativa [método 10], sem processamento suplementar, para se obter 6 mg (5% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,64 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,56 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H), 1,49-1,69 (m, 8H) , 2,25 (m, 2H), 3,16 (tt, 1H) , 4,49 (s, 2H), 7,22 (d lr., 1H), 7, 27-7, 38 (m, 3H) , 7,59 (d, 2H) , 7, 79 (d, 2H) , 8, 11 (s, 1H) .
Exemplo 80 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero A)
Introduz-se 2000,0 mg (6, 809 mmol) de ácido [ 3 —(4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 1417,0 mg (7,490 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etanamina em 10 mL de 291 dimetilformamida e trata-se com 1104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 1697,0 mg (8,852 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, reparte-se a mistura de reacção entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol primeiro a 200:1 e depois a 100:1). Efectua-se uma subsequente separação de enantiómeros por HPLC preparativa em fase quiral [método 14] para se obter 1460 mg (46% de rendimento teórico) do composto desejado enantiomericamente puro (ver também o exemplo 81). MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,74 minuto. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 3,17 (tt, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 5,00 (dq, 1H), 7,52-7,68 (m, 6H), 7,79 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). HPLC quiral [método 14]: tr = 2,02 minutos.
Exemplo 81 2- [3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil} -acetamida (enantiómero B) 292
Introduz-se 2000, 0 mg (6, 809 mmol) de ácido [3— (4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 88A e 1417,0 mg (7,490 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etanamina em 10 mL de dimetilformamida e trata-se com 1104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 1697,0 mg (8,852 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, reparte-se a mistura de reacção entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol primeiro a 200:1 e depois a 100:1). Efectua-se uma subsequente separação de enantiómeros por HPLC preparativa em fase quiral [método 14] para se obter 1260 mg (40% de rendimento teórico) do composto desejado enantiomericamente puro (ver também o exemplo 80). MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+. 293 HPLC [método 2]: tr = 4,74 minutos. 1H-MR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,58 (m, 2H) , 0,89 (m 2H) , 1,40 (d, 3H), 3, 17 (tt, 1H) , 4, 43 (s, 2H), 5,01 (dq 1H) , 7,52- 7,68 (m, 6H; ), 7,79 (d, 2H), 8, 70 (d, 1H) • HPLC quiral [método 14]: tr : = 2,71 minutos.
Exemplo 82 N-(5-Bromo-2-fluorofenilmetil)-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclo-propil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetamida
Introduz-se 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [3—(4— clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 93A, 36,0 mg (0,150 mmol) de cloridrato de 5-bromo-2-fluorobenzolamina, 22,1 mg (0,163 mmol) de HOBt e 17,6 mg (0,136 mmol) de N,N-diiso-propiletilamina em 1,5 mL de dimetilformamida e trata-se com 33,9 mg (0,177 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois dilui-se com 15 mL de água e extrai-se com acetato de etilo. Após evaporação da fase orgânica, purifica-se o 294 produto impuro por HPLC preparativa [método 13] . Obtém-se assim 21 mg (32% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 2,39 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,53 - 0,67 (m, 2H) , 0, 83 - 0, 98 (m, 2H) , 3,18 (dddd, 1H) , 4,34 (d, 2H) , 4,45 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 1H) , 7, 47 - 7,53 (m, 2H) , 7,59, 7,61 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 7,82, 7,84 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 8,62 (t, 1H).
Exemplo 83 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida
ssQ
CH
α
Introduz-se 50,0 mg (0,160 mmol) de ácido 2— [3—(4 — clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 90A, 30,9 mg (0,176 mmol) de 3-trifluorometilbenzilamina e 40,0 mg (0,209 mmol) de HOBt em 2 mL de dimet ilf ormamida e trata-se com 26,0 mg 295 (0,192 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois agita-se com 15 mL de água e recupera-se por filtração o precipitado resultante. Lava-se o produto impuro com água e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 66,9 mg (89% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,24 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,13 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,41 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 7,54 - 7,65 (m, 6H), 7, 70 - 7, 75 (m, 2H) , 8,71 (t, 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
296
297
298
299
300
Além disso, os compostos seguintes também sao obtidos de um modo análogo.
Exemplo n2 Estrutura LC/MS tr [Método] 97 r\J ^ Y4J / d tr = 2,49 min. [5] o 301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
Exemplo 126 2-[4-Ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-(2-feniletil)-acetamida
Introduz-se 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [4-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-il]-acético do exemplo 92A, 19,2 mg (0,159 mmol) de 2-feniletilamina e 23,4 mg (0,173 mmol) de HOBt em 2 mL de dimetilformamida e trata-se com 36,0 mg (0,188 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois dilui-se com 10 mL de água e extrai-se com acetato de etilo. Após evaporação da 311 fase orgânica, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 9] . Obtém-se assim 32,0 mg (58% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 4]: tr = 2,13 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0, 45 - 0,58 (m, 2H) , 0,68 - 0,82 (m, 2H), 2,72 (t, 2H) , 2,90 - 2,98 (m, 1H) , 3,29 (t, 2h; ) , 4, 34 (s, 2H) , 7, 17 - 7,24 (m, 3H) , 7, 24 - 7,31 (m, 2H; ) , 7, 35 - 7,47 (m, 2H) , 7,57 - 7,69 (m, 2H) , 8,17 (t, 1H) • Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo.
312
313
314
Exemplo 136 2-[4-Ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida
Método a)
Prepara-se 76 mg (0,26 mmol) de ácido [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2, 4-triazol-l-il]-acético do exemplo 95A e 45 mg (0,28 mmol) de carbonilimidazol e agita-se em 1 ml de 1,2-dicloroetano, até terminar a libertação inicial gás. Adiciona-se uma solução de 51 mg (0,29 mmol) de 3-trifluorometilbenzilamina 315 em 0,55 mL de 1,2-dicloretano e agita-se de um dia para o outro a 70°C. Para processamento, remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purifica-se o residuo por HPLC preparativa [método 11] . Obtém-se assim 46 mg (39% de rendimento teórico) do composto desejado. Método b)
Introduz-se 150 mg (0,52 mmol) de ácido [ 4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 95A, 100 mg (0,57 mmol) de 3- trif luorometilbenzilamina e 84 mg (0,62 mmol) de HOBt em 3,2 mL de dimet ilf ormamida e trata-se com 129 mg (0,67 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois purifica-se directamente por HPLC preparativa [método 11]. Obtém-se assim 222 mg (96% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,05 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) d II o 41 - 0,55 (m, 2H) , 0,58 - o, 72 (m, 2H) , 2,86 (dddd, 1H), 3, 86 (s, 3H) , 4, 42 (d, 2H) , 4, 43 (s , 2h; ), 7,06 (t, 1H), 7, 19 (d, 1H) , 7,33 (dd, 1H) , 7, 52 - 7,65 (m, 5H), 8,65 (t, 1H ) ·
Exemplo 137 2-[3-(3-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida 316
Introduz-se 30,0 mg (0,102 mmol) de ácido [3 — (3 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 104A, 19,7 mg (0,112 mmol) de 3-trifluorometilbenzilamina e 16,6 mg (0,123 mmol) de HOBt em 0,75 mL de dimetilformamida e trata-se com 25,5 mg (0,133 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e purifica-se a solução de reacção directamente por HPLC preparativa [método 9]. Obtém-se assim 20 mg (43% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7] : tr = 2,27 minutos . 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,53 - 0,68 (m, 2H), 0, 83 - 0, 98 (m, 2H) , 3,22 (dddd, 1H), 4, 41 (d, 2H) , 4,46 (s, 2H), 7,53 - 7,64 (m, 6H; ) , 7,74-7, 83 (m, 2H) , 8,66 (t, 1H) .
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo. 317
318
Exemplo 141 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluorofenilmetil)-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenil-metil]-acetamida
Coloca-se em suspensão 200 mg (0,66 mmol) de 5 —(4 — clorofenil)-4-(3-fluorofenilmetil)-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona do exemplo 41A, 193 mg (0,69 mmol) de 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida [preparada de acordo com o documento EP 0 163 607, Exemplo 28] e 182 mg (1,32 mmol) de carbonato de potássio em 2,5 mL de acetonitrilo e aquece-se ao refluxo de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, dilui-se com água e purifica-se por HPLC preparativa [método 9] para se obter 219 mg (64% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,57 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,44 (d, 2H) , 4,58 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,93 - 7,01 (m, 2H), 7,09 (td, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,49 - 7,67 (m, 8H), 8,76 (t, 1H).
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 319
320
Os compostos seguintes também sao obtidos de um modo análogo.
321
322
323
Exemplo 153 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenil-metil]-acetamida
CH
Coloca-se em suspensão 1,00 g (3,17 mmol) de 5— (4 — clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona do exemplo 55A, 0,80 g (3,17 mmol) de 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida e 0,88 g (6,33 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de acetonitrilo e aquece-se ao refluxo durante 8 horas. Concentra-se então a mistura sob uma pressão hipobárica, retoma-se o resíduo com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Concentra-se as fases orgânicas combinadas e purifica-se o resíduo por HPLC preparativa [método 12] . Obtém-se assim 1,07 g (64% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 5]: tr = 2,67 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,70 (s, 3H) , 4,43 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,83, 6,86 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7, 02, 7, 04 (parte BB' de um sistema AA'BB', 2H), 7,51 - 7,66 (m, 8H), 8,75 (t, 1H). 324
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo.
Do modo seguinte, prepara-se um conjunto de exemplos por meio de uma síntese paralela.
Dissolve-se 0,12 mmol da amina relevante e 0,10 mmol do ácido triazolilacético relevante em 0,6 mL de dimetilsulfóxido, trata-se com 25,8 mg (0,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e com 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtra-se a solução de reacção e purifica-se o filtrado por 325 LC/MS preparativa [método 6]. Deste modo, obtém-se os compostos seguintes.
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Exemplo 186 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[(1S)-1-(1-naftil)-etil]-propionamida (diastereómero A)
Introduz-se 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2—[3—(4— clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-propiónico do exemplo 105A em 2 ml de DMF e trata-se com 61,2 mg (0,357 mmol) de (IS)-1-(1-naftil)- 336 etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt e 81,0 mg (0,422 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois reparte-se entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/ /metanol a 100:1) e depois separa-se novamente por HPLC preparativa em fase quiral [método 15]. Obtém-se assim 52 mg (35% de rendimento teórico) do composto desejado diasteriomericamente puro (ver também o exemplo 187). MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,84 minutos. HPLC quiral [método 15]: tr = 2,49 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6; 1 : δ = 0,52 (m, 2H) , 0, 87 (m, 2H), 1,50 (d, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 3,13 (tt, 1H) , 4, 80 (q, 1H), 5,68 (dq, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,48-7,61 (m, 5H) r 7, 74 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,54 (d, 1H) .
Exemplo 187 2- [3- ( 4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[(lS)-l-(l-naftil)-etil]-propionamida (diastereómero B) 337
Introduz-se 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2—[3— (4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il] -propiónico do exemplo 105A em 2 ml de DMF e trata-se com 61,2 mg (0,357 mmol) de (IS)-1-(1-naftil)-etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt e 81,0 mg (0,422 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois reparte-se entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/ /metanol a 100:1) e separa-se ainda por HPLC preparativa em fase quiral [método 15] . Obtém-se assim 51 mg (34% de rendimento teórico) do composto desejado diastereomericamente puro (ver também o exemplo 186). MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,84 minutos. HPLC quiral [método 15]: tr = 5,03 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,51 (d lr., 6H) , 3,16 (tt, 1H) , 4,78 (q, 1H) , 5,67 338 (dq, 1H), 7,46-7,61 (m, 6H) , 7,78 (d, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 7,94 (d lr., 1H), 8,06 (d lr., 1H), 8,60 (d, 1H).
Exemplo 188 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[(IR)-1-(1-naftil)-etil]-propionamida (diastereómero A)
Introduz-se 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2— [3—(4 — clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-propiónico do exemplo 105A em 2 mL de DMF e trata-se com 61,2 mg (0,357 mmol) de (IR)-1-(1-naftil) -etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt e 81,0 mg (0,422 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois reparte-se entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/ /metanol a 100:1) e separa-se ainda por HPLC preparativa em fase quiral [método 16] . Obtém-se assim 44 mg (29% de 339 rendimento teórico) do composto desejado diastereomericamente puro (ver também o exemplo 189). MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,84 minutos. HPLC quiral [método 16]: tr = 2,43 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6] ) : δ = 0,52 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H) , 1,50 (d, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 3,13 (tt, 1H) , 4, 80 (q, 1H) , 5,68 (dq, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,47-7,61 (m, 5H) , 7, 74 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,53 (d, 1H) .
Exemplo 189 2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[(lR)-l-(l-naftil)-etil]-propionamida (diastereómero B)
Introduz-se 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2—[3—(4— clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-propiónico do exemplo 105A em 2 mL de DMF e trata-se com 61,2 mg (0,357 mmol) de (IR)-1-(1-naftil)-etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt e 81,0 mg (0,422 340 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois reparte-se entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/ /metanol a 100:1) e separa-se ainda por HPLC preparativa em fase quiral [método 16] . Obtém-se assim 58 mg (39% de rendimento teórico) do composto desejado diastereomericamente puro (ver também o exemplo 188). MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+. HPLC [método 2]: tr = 4,84 minutos. HPLC quiral [método 16]: tr = 6,14 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,57 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,51 (d lr.; 6H) , 3, 16 (tt, 1H) , 4, 77 (q, 1H) , (dq, 1H) , 7, 46-7, .61 (m, 6H) , 7, 78 (d, 2H) , 7, 83 (d 1H) , 7, 94 (d lr . , 1H) , 8 , 06 (d lr. , 1H) , . 8,60 (d , 1H) .
Exemplo 190 rac-2-(3-Ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-N-[l-(2-naftil)-etil]-acetamida
341
Dissolve-se 40 mg (0,155 mmol) de ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fnil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-acético do exemplo 128A, 29,2 mg (0,17 mmol) de 1-(2-naftil)-etilamina, 38,6 mg (0,20 mmol) de cloridrato de EDC e 25,1 mg (0,19 mmol) de em 1,5 mL de DMF anidra e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10, com a adição de ácido clorídrico 0,01 M em água]. Obtém-se o composto em epígrafe com um rendimento de 41 mg (63% de rendimento teórico). HPLC [método 2] : tr = 4,44 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 412 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0,46 (m, 2H) , 0, 78 (m 2H) , 1, 47 (d, 3H) , 3,00 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 5, 08 (m 1H) , 6,65 (s, 1H), 7,25-7,54 (m, 8H) , 7, 77- -7, 93 (m, 4H) 8, 70 (d, 1H) .
Exemplo 191 rac-2-[4-(4-Bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil} -acetamida
342
Introduz-se 40,0 mg (0,119 mmol) de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético do exemplo 129A, 24,7 mg (0,130 mmol) de l—[3 — (trifluorometil)-fenil]-etilamina e 19,2 mg (0,142 mmol) de HOBt em 1,5 mL de dimetilformamida e trata-se com 29,6 mg (0,154 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois agita-se com 15 ml de água, isola-se o precipitado resultante e purifica-se este produto impuro por HPLC preparativa [método 13]. Obtém-se assim 23 mg (38% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,43 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ = 0,39 - 0,53 (m, 2H) , 0,73 - 0,88 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H), 3,00 (dddd, 1H), 4,25 (centro de um sistema AB, 2H), 4,99 (dq, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7, 44, 7, 46 (parte AA' de um sistema AA'BB', 2H) , 7,52 - 7,68 (m, 4H) , 7, 57, 7,59 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) , 8, 71 (d, 1H) .
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo. 343
344
Exemplo 194 2- [4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-acetamida
Introduz-se 50,0 mg (0,171 mmol) de ácido 4—(4— clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético do exemplo 130A, 32,9 mg (0,188 mmol) de 3-trifluorometilbenzilamina e 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt em 1,5 mL de dimetilf ormamida e trata-se com 42,6 mg (0,222 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois agita-se com 19 mL de água e recupera-se por filtração o precipitado resultante. Lava-se o produto impuro com água e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 65 mg (85% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [Método 4]: tr = 2,59 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0, 42 - 0,55 (m, 2H) , 0, 73 - 0, 88 (m, 2H) , 3,02 (dddd, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,39 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,43 - 7,66 (m, 8H), 8,66 (t, 1H). 345
Exemplo 195 rac-2- [4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Introduz-se 50,0 mg (0,171 mmol) de ácido 4—(4— clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético do exemplo 130A, 35,5 mg (0,188 mmol) de l—[3— (trifluorometil)-fenil]-etilamina e 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt em 1,5 mL de dimetilformamida e trata-se com 42,6 mg (0,222 mmol) de cloridrato de EDC. Agita-se esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois agita-se com 19 mL de água e recupera-se por filtração o precipitado resultante. Lava-se o produto impuro com água, seca-se sob uma pressão hipobárica e purifica-se por HPLC preparativa [método 9]. Obtém-se assim 14 mg (18% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7] : tr = 2,38 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,39 - 0,53 (m, 2H) , 0, 73 - 0, 87 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H) , 3,00 (dddd, 1H) , 4,25 (centro de um sistema AB, 2H), 4,50 (dq, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,44, 7,46 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,51, 7,53 (parte BB' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,54 - 7, 69 (m, 4H) , 8,71 (d, 1H). 346 0 composto seguinte é obtido de um modo análogo. Exemplo 196 rac-2-[4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-[l-(2-naftil)-etil]-acetamida
LC/MS [método 7]: tr = 2,38 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,39 - 0,53 (m, 2H) , 0, 73 - 0,88 (m, 2H) , 1,47 (d, 3H) , 3,01 (dddd, 1H), 4,27 (s, 2H) , 5,07 (dq, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,41 - 7,54 (m, 7H) , 7,81 (s, 1H), 7,84 - 7,91 (m, 3H) , 8,70 (d, 1H) .
Exemplo 197 2 - [ 4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-[(IS)-1-(1-naftil)-etil]-acetamida 347
Dissolve-se 150 mg (0,512 mmol) de ácido [4-(4-cloro-fenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-acético do exemplo 130A, 96,5 mg (0,564 mmol) de (lR)-l-(l-naftil)-etilamina, 128 mg (0,67 mmol) de cloridrato de EDC e 83,1 mg (0,62 mmol) de HOBt em 2 mL de DMF anidra e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de silica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 100:1). O composto desejado é obtido com um rendimento de 172 mg (75% de rendimento teórico). HPLC [método 2]: tr = 4,78 minutos. MS [ESIpos]: m/z = 446 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) : δ = 0,45 (m, 2H) , 0, 79 (m, 2H) , 1,51 (d, 3H) , 3,00 (m, 1H), 4,25 (d, 2H) , 5, 70 (m, 1H) , 6, 70 (s, 1H) , 7,40-7,61 (m, 8H), 7,84 (d, 1H) , 7, 95 (d, 1H), 8, 10 (d, 1H ), 8,76 (d, 1H ) ·
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo ao descrito nos exemplos 190 e 197. 348
349
350
Exemplo n= Estrutura LC/MS ou HPLC, MS tr [Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO—d6) 202 w, MS [ESIpos]: δ = 0,44 (m, S.' A \ O: m/z = 478 2H) , 0,79 (m, (M+H)+; 2H), 1,58 (s, xr* [ESIneg] : 6H), 2,99 (m, m/z = 476 1H), 4,25 (s, w (Μ-ΗΓ tr = 2H), 6,65 (s, 'a 4,88 min. [2] 1H), 7,41-7,56 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,54 (s, 1H). 203 /¾ MS [Cl]: m/z δ = 0,49 (m, = 458 2H), 0,81 (m, I f >«-f f . X/ X-Ar-^ (M+H)+ tr = 2H), 3,02 (m, '\ í 4,84 min. 1H), 4,28 (s, o Ç* [2] 2H), 4,38 (d, 2H) , 6,77 (s, 1H), 7,23-7,70 (m, 13H), 8,63 (t, 1H). 204 /"l ^ MS [Cl]: m/z δ = 0,49 (m, ^ i 1 A Λ = 458 2H), 0,82 (m, Q Λ A r (M+H)+ tr = 2H), 3,03 (m, 4,84 min. 1H), 4,28 (s, H , Q [2] 2H), 4,34 (d, 2H) , 6,78 (s, 1H), 7,33-7,68 (m, 13H), 8,61 (t, 1H). 351
352
353
Exemplo n= Estrutura LC/MS ou HPLC, MS tr [Método] 1H—NMR (400 MHz, DMSO—d6) 209 MS [ESIpos]: δ = 1,00 (s, m/z = 452 3H), 1,40 (d, o t I (M+H)+; 3H), 3,68 (q, S/ Nr-x 1 r «S [ESIneg]: 2H), 4,29 (s, m/z =450 (M- 2H), 5,00 (m, \ ^ H) ' tr = 4,78 1H), 6,68 (s, \sísa^ α min. [2] 1H), 7,37-7,70 (m, 8H) , 8,72 (d, 1H). 210 /**\ MS [ESIpos] : δ = 1,00 (t, X~f m/z = 434 3H), 1,52 (d, (M+H)+; 3H), 3,67 (q, [ESIneg]: 2H), 4,30 (d, m/z = 432 2H) , 5, 71 (m, rí Ν > . γ / CHj (M-H) tr = 1H) , 6,6/ ( S, V\ 4,78 min. 1H), 7,37-7,60 α [2] (m, 8H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,78 (d, 1H). 354
Exemplo 213 2-[4-(4-Clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenilmetil]-propionamida 355
Dissolve-se 50 mg (0,163 mmol) de ácido 2-(4-[4-cloro-fenil]-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-propiónico do exemplo 131A, 31,4 mg (0,179 mmol) de 3- trifluorometilbenzilamina, 40,6 mg (0,212 mmol) de cloridrato de EDC e 26,4 mg (0,196 mmol) de HOBt em 1 mL de dimetilformamida anidra e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Reparte-se a mistura entre água e diclorometano, seca-se a fase orgânica separada sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto impuro restante por cromatografia rápida através de gel de silica (eluente: primeiro diclorometano e depois diclorometano/metanol a 100:1 -> 50:1). Obtém-se assim 42 mg (56% de rendimento teórico) do composto desejado. MS [ESIpos] : m/z = 464 (M+H)+; [ESIneg] : m/z = 462 (M-H)~~. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 0, 42 - 0,54 (m, 2H) , 0, 75 - 0,87 (m, 2H) , 1,47 (d, 3H) , 3, 02 (dddd, 1H) , 4,37 (d, 2H), 4,74 (q, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 7, 44 , 7, 47 (parte AA' de um sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H), 7,53 - 7, 63 (m , 4H) , 7,55, 7, 57 (parte BB' de um sistema AABB', 2H) , 8, 75 (t, 1H).
Os compostos seguintes sao obtidos de um modo análogo. 356
Exemplo 216 2-[3-(4-Cloro-2-metoxifenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-metil-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-etil]-acetamida 357
Sob uma atmosfera de árgon, dissolve-se 70 mg (0,14 mmol) do brometo do exemplo 141A e 35,4 mg de ácido (2-metoxi-4-clorofenil)-borónico (0,19 mmol) em 1,75 mL de DMF desgaseif içada e trata-se com 204 pL de uma solução de carbonato de sódio 2 M desgaseifiçada em água (0,41 mmol). Adiciona-se cerca de 8 mg de Tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (cerca de 7 pmol) e aquece-se a mistura a 90°C durante 5 horas. Depois de se arrefecer, filtra-se, lava-se o sólido com uma pequena quantidade de DMSO e separa-se o filtrado total por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 65 mg (83% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 7] : tr = 2, 63 minutos; m/z = 577 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,60 (s, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 4, 49 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,96-7,08 (m, 4H) , 7,16 (d, 1H) , 7 ,19-7,28 (m, 2H) , 7, 48-7,57 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H), 8,51 (s lr., 1H) .
Pelo mesmo método, prepara-se os compostos seguintes a partir dos correspondentes ácidos borónicos (todos eles comercialmente disponíveis) e dos eductos brometos referidos. Em alguns casos, utiliza-se o correspondente derivado de 4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-borolano (éster boronato de pinacol cíclico) em vez do ácido borónico. 358
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 217 M/ (^1 f \ /-/5' HX CH< w < \ Ψ 14IA; 87% tr = 2,81 min. [8] m/z = 531 (M+H)+ 218 ^ O X t Vn (LVv H lC «* ^ w iQHi, 14IA; 71% tr = 2,90 min. [8] m/z = 527 (M+H)+ 219 . \* f\ Λ o *X< f| ^s/zC 1, ”·/·· CH» ° Αγ# CHj 14IA; 70% tr = 2,58 min. [7] m/z = 533 (M+H)+ 220 Xf C T 1 ys G^tTW H,c CHS ^ V\ % 141A; 78% tr = 2,53 min. [7] m/z = 549 (M+H)+ 359
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 221 , O jL I Γ 1 L/ Y ^CV' H 14IA; 63% tr = 2,58 min. [7] m/z = 549 (M+H)+ 222 F-y 10, f\jkrVV Wí/" J\ ϊΐ N^. ae ch.;. ° 14IA; 77% tr = 2,66 min. [8] m/z = 519 (M+H)+ 223 ►>. rs F~Y o <LJ \ 1] f f· Ux í w # \ F · ·\ j ν~Λ 0 14IA; 27% tr = 2,94 min. [8] m/z = 565 (M+H)+ 224 4/ Γ4? \ f vs* í Γ 'Síi/ jM:-----4 M C«s, ** W / \ 3 \sss/ 141A; 63% tr = 2,85 min. [8] m/z = 527 (M+H)+ 360
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 225 -V O Jl i y\ \ ^ N *Ψ CH, ° * V-^ f \ w V F K 14IA; 82% tr = 4,15 min. [17] m/z = 581 (M+H)+ 226 r s ^ H 1 ) > o^xrvv || ^sss| ...A^ 5- // %·, F T \_j \ CHj 142A; 68% tr = 2,45 min. [7] m/z = 499 (M+H)+ 227 o ^ 1 7 f y ? ^ r v rx*j H,C \ €1 142A; 68% tr = 2,47 min. [7] m/z = 549 (M+H)+ 228 \i j^SS/ ρ· V hJ wv 3 Cl 145A; 98% tr = 2,39 min. [18] m/z = 481 (M+H)+ 361
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 229 W 1 A* o fcHa 145A; 66% tr = 2,21 min. [7] m/z = 431 (M+H)+ 230 0 CH%< 0 3j„—, °AJl €ã 14 4A; 28% tr = 2,63 min. [18] m/z = 513 (M+H)+ 231 Q Òy^rò^ kJ»·,0 y-^ O 14 4A; 80% tr = 3,89 min. [17] m/z = 493 (M+H)+ 232 «$/ \'Χ^β-^'^ V'·'^ 8=Vv Xísss·^ 14 4A; 77% tr = 2,26 min. [7] m/z = 475 (M+H)+ 362
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 233 H M F* ^ /\i., „ Λ ^ \ h,c \sSs/ 14 4A; 52% tr = 2,15 min. [7] m/z = 461 (M+H)+ 234 K f f -1·····' n ' , O HX CHs V*1^, * // ^ F 14 4A; 66% tr = 2,42 min. [18] m/z = 493 (M+H)+ 235 "V t l^' /3 \ 14 4A; 82% tr = 2,56 min. [8] m/z = 489 (M+H)+ 236 *V ^ h/«»0 S=\™ -Q Q 14 4A; 25% tr = 2,56 min. [18] m/z = 497 (M+H)+ 363
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 237 r ξ F H i »Í. 0 “V^ J Λ ÇH* 14 4A; 81% tr = 3,70 min. [8] m/z = 473 (M+H)+ 238 «4/ 3 \ S f*® X ή j*sss( m ú **H, v-$ Ná^^CMs 143A; 42% tr = 2,32 min. [7] m/z = 483 (M+H)+ 239 rA/ P+ ’X . i r f \ SL/~~irV^ WSo w * 0 & 143A; 79% tr = 2,17 min. [7] m/z = 469 (M+H)+ 240 « \/ PP * ‘Ύ f f*® 4í £ OH b }f \ w v» A ψ ψ 143A; 74% tr = 3,85 min. [17] m/z = 531 (M+H)+ 364
Exemplo na Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 241 1 i % * i vs O V\ D 14 OA; 64% tr = 2,68 min. [8] m/z = 547 (M+H)+ 242 ,, Cl v^v fJÍ/ H À J h O ° P: 14 OA; 67% tr = 3,93 min. [17] m/z = 563 (M+H)+ 243 ^ Cl Λ-f ° # \ 142A; 68% tr = 2,61 min. [8] m/z = 499 (M+H)+
Exemplo 244 2-[3-(4-Cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-metil-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-etil]-acetamida 365
Sob uma atmosfera de árgon e a -20°C, trata-se uma solução de 41 mg (71 pmol) do composto do exemplo 216 com 355 pL de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano (355 pmol). Remove-se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção por adição de 750 pL de metanol. Remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa e purifica-se o resíduo por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 15 mg (38% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,72 min.; m/z = 563 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,49 (s, 2H) , 4, 71 (s, 2H) , 6,86 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H) , (m, 4H) , 7,23 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H) , 7,52 7,58 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,89 (s lr., 1H) 1 .
Exemplo 245 2-[3-(4-Cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[(2-trifluorometil-fenil)-metil]-acetamida 366
0 composto em epígrafe é preparado a partir do composto do exemplo 227 pelo método descrito no Exemplo 244. LC/MS [método 7]: tr = 2,33 min.; m/z = 535 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,50 (d, 2H), 4,55 (s, 2 H) 00 (s, 2H) 00 (dd, 1H) , 6, 98 (d, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7 ,12 (d, 1H), 7, 25 (m, 1H) , 7,49 (t, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,65 (t, ih; ), 7,72 (d, 1H) , 8,54 (t, 1H), 10,90 (s lr., 1H) .
Exemplo 246 2-[3-(5-Clorotiofeno-2-il)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 154A (150 mg, 0,41 mmol) e 1-metil-l-(3-trifluorometilfenil)- 367 etilamina (exemplo IA, 91,2 mg, 0,45 mmol) em 4 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 66,1 mg (0,49 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos, adiciona-se 101,6 mg (0,53 mmol) de e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Trata-se então com água e com acetato de etilo. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas combinadas com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se por filtração através de um cartucho Extrelut e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (cartucho Biotage 25M, eluente: ciclo-hexano/ /acetato de etilo a 1:1) . Obtém-se assim 192 mg (85% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8 ]: tr = 2,92 min.; m/z = 553 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 1,72 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,63 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,04- 7,11 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7, 49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,59 (s, 1H).
Os compostos no quadro seguintes são preparados de um modo análogo. As aminas aqui utilizadas encontram-se comercialmente disponíveis.
368
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z ou valor de tr 248 *1 $ to ^ Λ | V% íi^-γ pV 1 V 154A; 87% tr = 3,00 min. [8] m/z = 593 (M+H)+ 249 t Çt H ^ A J VtA M_ C. ^ ch^ ~ Y\ 154A; 56% tr = 2,67 min. [7] m/z = 521 (M+H)+ 250 f\ o Vi ^ p A 7 % í CHs ** \~® V* V-a 154A; 98% Fr = 0,17 (ciclo- hexano/EE 1:1) MS [DCI] : m/z = 556 (M+NH4)+ 251 4-'f A í í"5 \ \ tf τ'"" a A, .. x f f I, R^ifV' vil H CH, V™S kVa 154A; 96% Fr = 0,18 (ciclo- hexano/EE 1:1) MS [ESIpos]: m/z = 539 (M+H)+ 252 . A 0-/-rCrr ' f| k ° V ^ aV 154A; 94% Fr = 0,09 (ciclo- hexano/EE 1:1) MS [ESIpos]: m/z = 522 (M+H)+ 369
Exemplo 253 2-[4-(3-Fluorobenzil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-metil-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-etil]-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 150A (50 mg, 0,15 mmol) e HOBt (35,4 mg, 0,26 mmol) em 1 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 50,3 mg (0,26 mmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 1-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-etilamina (exemplo IA, 44,4 mg, 0,22 mmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separa-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 24 mg (31% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 17]: tr = 3 , 6 8 min.; m/z = 529 (M+H) ' f 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,59 (s, 6H) , 4, 48 (s, 2H) , 4, 78 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H), 6,76 (d, 1H) , 6, 82 (t, 1H) , 6,94-7 ,03 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,23 (dt, 1H) , 7,33 (dt, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H ) , 10,33 (s, 1H) .
Processamento alternativo
No final da reacçao, é possível tratar a mistura de reacção com ácido clorídrico 1 N (2 a 8 mL por mmol de 370 ácido carboxílico utilizado), antes da solução ser separada directamente por HPLC preparativa (Método 20). Para quantidades superiores (>0,4 mmol de ácido carboxilico utilizado), é efectuado um processamento extractivo, tal como o descrito no exemplo 246, antes da purificação do produto impuro por HPLC preparativa.
De um modo análogo ao descrito no exemplo 253, prepara-se os compostos apresentados no quadro seguinte. Salvo quando indicado de outro modo, os eductos de amida encontram-se comercialmente disponíveis. No caso do educto de amina ser utilizado sob a forma de um sal (cloridrato ou trifluoroacetato), então adiciona-se 1 eq. de N,N-diisopropiletilamina à mistura de reacção.
371
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 256 i ^ Q Γ'Λ I / > O- 154A; 96% tr = 2,80 min. [7] m/z = 543 (M+H)+ 257 ? f i * '“V ΓΛ * Vi ^ V 154A; 91% tr = 2,60 min. [7] m/z = 539 (M+H)+ 258 „ Q /-^ íj Vy *f V-V'' V4 vV f 11 ^ r VV^et 154A + 160A; 98% tr =2,56 min. [7] m/z = 534 (M+H)+ 259 1 0^ 1 f t' 1 N.....\ A - r jf V F * :f^W 150A; 66% Tr = 3,31 min. [19] m/z = 501 (M+H)+ 260 f'"V-* ,v . I / V /^y v v~~/ i 3 H h£>"“\ 150A; 61% Tr = 3,37 min. [19] m/z = 515 (M+H)+ 372
Exemplo 263 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida
Prepara-se 100 mg (0,36 mmol) do composto do exemplo 133A, 108,6 mg (0,36 mmol) do composto do exemplo 40A e 98,8 mg (0,72 mmol) de carbonato de potássio em 2,7 mL de 373 acetonitrilo e agita-se de um dia para o outro à temperatura de refluxo. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 192 mg (98% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 7]: tr = 2,70 min.; m/z = 547 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 1,60 (s, 6H) , 4, 52 (s 2H) , 5, 00 (s, 2H), 6,98-7,16 (m, 3H) , 7,25- -7,32 (m, 1H) 1 00 -7,56 (m, 6 H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) , 8,58 (s 1H) .
Exemplo 264 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 156A (60 mg, 0,14 mmol) e HOBt (27,0 mg, 0,20 mmol) em 0,86 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 38,2 mg (0,20 mmol) de EDO. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 27 mg de 2-(2-trifluorometil-fenil)-etilamina (0,14 mmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. 374
Separa-se então a mistura directamente por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 69 mg (91% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 7]: tr = 2,57 min.; m/z = 533 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,92 (t, 2H), 3,35 (q, 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 7,06-7,19 (m, 3H), 7,28- 7,35 (m, 1H) , 7, 43 (t, 1H), 7, 49 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,68 (d, 1H) , 8,32 (t, 1H) . De um modo análogo t prepara-se os compostos apresentados no quadro seguinte. Salvo quando indicado de outro modo, os eductos de amida encontram-se comercialmente disponíveis. No caso do educto de amina ser utilizado sob a forma de um sal (cloridrato ou trifluoroacetato) , então adiciona-se 1 eq. de N,N-diisopropiletilamina à mistura de reacção.
375
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 266 w ,'N:r \4 156A; 85% tr = 2,93 min. [8] m/z = 537 (M+H)+ 267 r V C} O S X X* «ι+γγγ*--1 W O \ _ ΪΛ X ./ VW-íJ \ C'^ 156A; 79% tr = 3,79 min. [17] m/z = 533 (M+H)+ 268 3 Ν' Ν' o * γ..-,χ // \ “ \.. €·$ 156A; 81% tr = 3,90 min. [17] m/z = 499 (M+H)+ 269 O- f _ n S ^Xj p O \ ^ ( \ "'Q 156A; 80% tr = 3,76 min. [17] m/z = 483 (M+H)+ 376
377
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 273 .OH if í( 1 s i NN^/ 1¾ 1« α 156A; 97% tr = 2,34 min. [8] m/z = 481 (M+H)+ 274 v .f .Ow' /¾¾^ P'F 1 ^ f íT\ fí 1 s f V^ f o «H Q Cf 156A; 72% tr = 2,81 min. [8] m/z = 549 (M+H)+ 275 1| ^ "^V n \. --/ 0 \,-...^ o 156A; 93% tr = 3,56 min. [19] m/z = 495 (M+H)+ 378
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 276 "Ia W\ O 156A; 83% tr = 3,60 min. [19] m/z = 483 (M+H)+ 277 ,CI 1 ^3 (í 1 l f Vv 5¾ .A i ! ΝΝ-^^' Ν jr ξ~% €1 156A; 93% tr = 4,04 min. [17] m/z = 533 (M+H)+ 278 156A; 100% tr = 3,70 jL^í^a § "% min. [19] r A ff V\. m/z = 517 1 f- \.J < 1 ^jgí® *i§ (M+H)+ C f a 379
380
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 282 0 Γ) f fT o- ^ \ ί Λ \ AVÍití'.# \ 156A; 92% tr = 3,76 min. [17] m/z = 465 (M+H)+ 283 /¾ 1 r% 1 ^κκ( Cf V r\ 01 156A + 169A; 66% tr = 2,67 min. [8] m/z = 547 (M+H)+ 284 ^ " X \ /\ 9 F ^ I / F «ikX^íf "tr* ο *K ^ f Λ 'Q 156A + 162A; 78% tr = 2,86 min. [8] m/z = 559 (M+H)+ 381
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 285 '^O ' f >,Χ(Γ Í+X' F v 1 X J jr ò α 156A + 168A; 70% tr = 2,91 min. [8] m/z = 547 (M+H)+ 286 í F 1«^ ' F Μ A \ 0 ·' / \ C f r íj a·*· 1 ,-v, .-'X. *¥* ^ ο *Ή. r\ M Q 156A + 164A; 91% tr = 3,00 min. [8] m/z = 561 (M+H)+ 287 /A 1 J íT\ ?| U/S | Ύ% / % M Cl: (R-Enantiómero) 156A; 63% tr = 4,01 min. [17] m/z = 591 (M+H)+ 382
383
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 292 í í 0 •γ'-'Χ A-τ ^ f\ F * \,-4 \ Cs 156A + 160A; 81% tr = 3,91 min. [17] m/z = 537 (M+H)+ 293 0s^° i y* ,^S\ .>-> \ (A\w f / \ Vl r f & C«{ Çi 156A + 172A; 73% tr = 2,77 min. [8] m/z = 577 (M+H)+ 294 A 1 vn " Q α 156A; 81% tr = 3,70 min. [17] m/z = 469 (M+H)+ 295 p Q "^í \ b N"^\ V ^ # '\ A- .,wcr*$jí w\ Çs 156A; 86% tr =2,67 min. [8] m/z = 483 (M+H)+ 384
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 296 >YU A i f o o A \ €1 156A + 17 OA; 68% tr = 4,03 min. [17] m/z = 553 (M+H)+ 297 F „ ίΤ""^& |l 1 1 8 \s^\ o \ .,_ Q Cl 156A + 17IA; 79% tr = 3,84 min. [19] m/z = 533 (M+H)+ 298 rJÍF k. 1 /N- O^STO^ «^>•0 €MS Vss^ Ό 156A + 17 5A; 81% tr =3,70 min. [17] m/z = 469 (M+H)+ 299 r^ Q t 1 /^e^H f ç J^S^^**** » jjqssxi '"F Q> o 156A + 161A; 86% tr = 2,93 min. [8] m/z = 587 (M+H)+ 385
Exemplo 300 N-{ [3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acetil}-(2-trifluorometil)-D-fenil-alanina
Cl
Trata-se o composto do exemplo 287 (50 mg, 0,085 mmol) em 5 mL de metanol com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de metanol (423 μΐ) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, acidifica-se até pH 1 com ácido clorídrico 1 N, trata-se com 30 mL de água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 44 mg (90% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,76 min.; m/z = 577 (M+H)+.
Exemplo 301
Amida de Na-{[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acetil}-N,N-dimetil-2-tri-fluorometil-L-fenilalanina 386
Introduz-se 24 mg (42 pmol) de N-{ [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetil}-(2-trifluorometil)-L-fenilalanina [preparação de um modo análogo ao exemplo 287, partindo do composto do exemplo 156A e de éster metílico de L-2-trifluorometil-fenilalanina e subsequente hidrólise do éster metílico de um modo análogo ao descrito no exemplo 300] e 8 mg de HOBt (58 pmol) em 1 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 11 mg (58 pmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se uma solução 2 M de dimetilamina em THF (25 pL, 50 pmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a adição de 1 mL de ácido clorídrico 1 N, separa-se a mistura directamente por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 16 mg (64% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 19]: tr = 3,68 min.; m/z = 604 (M+H)+.
Exemplo 302 N-{2-Amino-2-oxo-l-[2-(trifluorometil)-fenil]-etil}— 2 —[3 — (4-clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-acetamida 387
Agita-se 200 mg do composto do exemplo 293 (347 pmol) em 36 mL de metanol com 3,47 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de litio, durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois, ajusta-se o pH da mistura até 2 com ácido clorídrico 1 N. Remove-se o metanol numa evaporadora rotativa, dilui-se a mistura restante com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e remove-se os componentes voláteis numa evaporadora rotativa. Seca-se o ácido carboxílico assim obtido sob uma pressão hipobárica elevada [rendimento quantitativo, LC/MS [método 17]: tr = 3,67 min.; m/z = 563 (M+H)+].
Introduz-se 23 mg (41 pmol) do ácido carboxílico, obtido antes, com 10 mg de HOBt (74 pmol) em 0,9 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 14 mg (74 ymol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se uma solução aquosa de amónia (a 32%, 1,09 g, 20 mmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a adição de 1 mL de ácido clorídrico 1 N, separa-se directamente a mistura por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 13 mg (57% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 22]: tr = 1,94 min.; m/z = 562 (M+H)+. 388 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,50 (d, 1H) , 4,68 (d, 1H) , 5, 02 (s, 2H) , 5,66 (d, 1H), 7,01-7,18 (m, 3H), 7,27- 7,34 (m, 1H) , 7, 44 (s, 1H) , 7,52 (s, 4H) , 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,69-7, 75 (m, 2H), 9,04 (d, 1H) .
Exemplo 303 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 88A (50 mg, 0,14 mmol) e HOBt (35 mg, 0,2 6 mmol) em 3 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 49 mg (0,26 mmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 41 mg de 2—(2 — trifluorometilfenil)-etilamina (0,21 mmol) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a adição de 1 mL de ácido clorídrico 1 N, separa-se directamente a mistura por HPLC preparativa (Método 20) . Obtém-se 51 mg (77% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 19]: tr = 3,50 min.; m/z = 465 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,56-0,63 (m, 2H) , 0, 87-0, 94 (m, 2H) , 2,89 (t, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,30-3,37 389 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H), 7,43 (t( , 1H), 7,47 (d, 1H), 7,57- 7,64 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 8, 25 (t, 1H) . De um modo análogo, prepara-se os compostos apresentados no quadro seguinte. Salvo quando indicado de outro modo, os eductos de amina encontram-se comercialmente disponíveis. No caso de se utilizar o educto de amina sob a forma de um sal (cloridrato ou trifluoroacetato) , então adiciona-se 1 eq. de N, N-diisopropiletilamina à mistura de reacção.
390
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Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 310 K -l+s Ws./ N N a· " s \ i » ySSS? 0 ' V. -s f \ w α 88A; 78% tr = 2,53 min. [8] m/z = 441 (M+H)+ 311 88A + tr = 3,76 f 1 >*-\ ^ o Os 168A; 74% min. [17] m/z = 479 (M+H)+ 312 ? p X... 88A+ 164A; tr = 3,88 1 0 Q & Ò % min. [17] m/z = 493 (M+H)+ 392
Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 313 H,«T3 * X ^ náQ p| «r o V, r\ w α 8 8 A + 166A; 79% tr = 3,86 min. [17] m/z = 493 (M+H)+ 314 0Χ^-α Mi~r\ s~.Á^ ^ x__/ o s \ w«% C,_,,/ v-"\ Q 88A + 191 A; 74% tr = 3,76 min. [19] m/z = 493 (M+H)+ 315 I o t κ O 8 8 A + 192A; 83% tr = 3,60 min. [19] m/z = 479 (M+H)+ 316 y-a η,ίά~~\ ^ Ã -4 *V* sr ^ 1__/ ° ** \~% \ J V;sr-^ Cl 88A + 19 OA; 95% Tr = 2,42 min. [23] m/z = 493 (M+H)+ 393
Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 317 "'1 jl y\ 1 C o N......\ f/ ~^is M Cl 8 8 A + 19 4A; 79% tr = 3,63 min. [8] m/z = 537 (M+H)+ 318 \ ,/~Q f 1¾ * i: y Ν»ϊ.< D \ /Λ N—·( o 88A+ 198A; 64% tr = 3, 72 min. [17] m/z = 491 (M+H)+ 319 at) >S i<^ λ α \ K f τΛ V j.-vcco··/ 0 \ o \ O 88A+ 197A; 90% tr = 2,29 min. [23] m/z = 491 (M+H)+ 320 %j r?(\i> f •^pCr^4 ,#"\ M α 88A + 162A; 68% tr = 2,60 min. [8] m/z = 491 (M+H)+ 394
Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 321 O t i N=V^ ^ o (R-Enantiómero) 88A; 69% Tr = 3,50 min. [19] m/z = 523(M+H)+ 322 ÇXoH Ώ ^ —/ O 88A; 80% tr = 2,59 min. [8] m/z = 481 (M+H)+ 323 « o fv ^ /\ f \ SL/^Air^ Λ- ’ Q α 88A + 159A; 85% tr = 3,37 min. [19] m/z = 469 (M+H)+ 324 f;i F F^i/ I A ^ ò :Ν“Λ # \ \ / '0! 8 8 A + 17 0A; 47% tr = 3,70 min. [17] m/z = 485 (M+H)+ 395
Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 325 P :ρ F-vA./ 1 *-< f s \*Κ α 8 8 A + 171A; 72% Tr = 3,69 min. [17] m/z = 465 (M+H)+ 326 0 X'V. || *A ® ' '"v^v l .*> % £: ΐ \ / α 88A+ 160A; 82% tr = 3,58 min. [17] m/z = 469 (M+H)+ 327 ,<H /°¾ kn O V~Y %ArA \^( O 8 8 A + 172A; 81% tr = 3,58 min. [17] m/z = 509 (M+H)+ 328 Ç:· '' ' * // % p * W \ O 88A + 161A; 88% tr = 3,79 min. [17] m/z = 519 (M+H)+ 396
397
398
Exemplo ns Estrutura Educto(s); Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 337 P F " ô 14 Vs 8 8 A + 18 5A; 29% tr = 1,66 min. [22] m/z = 494 (M+H)+ 338 F :F y, 9 J^ o '* /Γ" \ o y C! 88A + 182A; 64% tr = 1,93 min. [23] m/z = 548 (M+H)+ 339 F F \vLw. ¢: S h JL y\ \ Ι/^Λί D Q €! 8 8 A + 186A; 74% tr = 1,85 min. [23] m/z = 534 (M+H)+ 340 ftf L^-vV^ y -^ 0 A %. HM ff í> A £~~i €1 8 8 A + 183A; 75% tr = 1,86 min. [23] m/z = 534 (M+H)+ 399
Exemplo 342 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(2-clorofenil)-3-hidroxipropil]-acetamida
Pelo método de acordo com o exemplo 303, a partir do ácido carboxílico do exemplo 88A e de 2-(2-clorofenil)-3-hidroxipropilamina [preparação: ver Arch. Pharm. 301, 750 (1968)], obtém-se o composto em epígrafe com um rendimento de 83%. LC/MS [método 19] : tr = 2,99 min.; m/z = 461 (M+H)+. 400
Exemplo 343 2 - ({ [3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-acetil}-amino)-N-ciclopropil-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 90A (25 mg, 81 pmol) e HOBt (20 mg, 145 pmol) em 1,7 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 2 8 mg (145 pmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 36 mg (97 pmol) do trif luoroacetato de amina do exemplo 181A e 28 pL (161 pmol) de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a adição de 1 mL de ácido clorídrico 1 N, separa-se directamente a mistura por HPLC preparativa (Método 20) . Obtém-se 30 mg (67% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 23]: tr = 2,09 min.; m/z = 552 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d e) · δ = 0,27- 0, 35 (m, 1H) 0,39- -0,47 (m, 1H), 0,56-0,70 (m, 2H) , 2,58- -2 , 66 (m, 1H) 3,11 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3, 87 (t, 2H) , 4 ,57 (m [AB] 2H) , 5, 48 (d, 1H), 7, 57-7, 63 (m, 3H) , 7, 65 -7 ,73 (m, 4H) 7,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
De um modo análogo, prepara-se os compostos apresentados no quadro seguinte. Salvo quando indicado de 401 outro modo, os eductos de amina encontram-se comercialmente disponíveis.
Exemplo na Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 344 Φ* f** I Ç ^0 u i / wsrCr L o V-* // \ m 9 OA + 180A; 86% tr = 2,07 min. [23] m/z = 552 (M+H)+ 345 ;p% X F ^ T 1 ÍSI—\ JL \ ff \ CH, \jksA^ □ 9 OA + 179A; 37% tr = 1,98 min. [23] m/z = 526 (M+H)+ 346 ^ p% A S r° n| \h f * ff\ XJ x4 Q 9 OA + 178A; 52% tr = 3,46 min. [19] m/z = 566 (M+H)+ 347 T í * 1 O .^0 A, || 1 Γ li η Λ x {. |L .L/^ κ L 0 ' ff \ s / \ssef' 0-wd \ fôi 90A + 177A; 60% tr = 2,46 min. [8] m/z = 582 (M+H)+ 402
Exemplo n= Estrutura Educto(s) ; Rendimento LC/MS: tr [Método], m/z 348 +A.A 0M... T | r-o Π H. A W V6 ° o C-Hs 9 OA + 175A; 99% tr = 2,43 min. [8] m/z = 540 (M+H)+ 349 f pi k~F § r-x ^'V 1 f { I aA>r X o H.....V HN^O A 1 \ / A xv *—* α 9 OA + 183A; 72% tr = 1,99 min. [23] m/z = 552 (M+H)+ 350 κ ÇH, \β i * wírtv.- ir ò d fY h ^ A / ^ i 1» A, Vvv!*4·'^ O g '% \sss^ □ 9 OA + 182A; 72% tr = 1,91 min. [22] m/z = 566 (M+H)+ 351 ip Fxi ,A ÇH^, X t X r | n ^ a J vv A \._( L. ^ 'V^MW 'o M \\ t / '~H^ Cl 9 OA + 184A; 85% Tr = 1,73 min. [22] m/z = 512 (M+H)+ 403
Exemplo 354
Cloridrato de 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[2,2-dietoxi-2-(piridina-2-il)-etil)]-acetamida
Pelo método descrito no exemplo 343, a partir do ácido carboxílico do exemplo 90A (50 mg, 160 ymol) e de dicloridrato de 2,2-dietoxi-2-(piridil-2-il)-etilamina (68 mg, 240 pmol; para a preparação ver Synthesis, 1980 (4), 404 329), obtém se 80 mg (92% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8] : tr = 2,09 min.; m/z = 504 (M+H)+. Exemplo 355 2-[3-(4-Clorofenil)~4_(ciclopropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{(1RS,2RS)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]}-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 88A (28 mg, 96 pmol) e HOBt (19 mg, 0,14 mmol) em 1 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 25 mg (0,11 mmol) do composto do exemplo 203A e 23 pL de N,N-diisopropiletilamina (134 pmol) e agita-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Separa-se então a mistura directamente por HPLC preparativa (Método 20) . Obtém-se 39 mg (86% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8] : tr = 2, 57 min.; m/z = 477 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d .6) : δ = 0,5 0- 0,60 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, 2H) , 1,14 (m, 1H), 1,35 (m, 1H) , 2,31 (m, 1H), 3,01 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H), 4,01 (d, 1H) , 4,19 (d, 1H), 7,38- 7,52 (m, r 4H) , 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) . 405
Exemplo 356 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{2,2-diflúor-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Pelo método descrito no exemplo 355, a partir do composto do exemplo 88A e do composto do exemplo 205A, obtém-se o composto em epígrafe com um rendimento de 68%. LC/MS [método 23] : tr = 2,30 min. ; m/z = 501 (M+H)+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,54-0,60 (m, 2H), 0, 86- -0,93 (m, 2H), 3,17 (m, 1H) , 3,94 (dt, 2H), 4,36 (s, 2H ) , 7,59 (d, 2H), 7,71-7,81 (m, 3H) , 7, 82-7, 88 (m, 2H) , 7, 91 (d, 1H), 8,59 (t, 1H).
Exemplo 357 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{(lRS,2RS)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]}-acetamida F P"
:F
£3 406
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 229A (enantiómero 1; 35 mg, 96 pmol) e HOBt (19 mg, 0,14 mmol) em 1 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 25 mg (0,11 mmol) do composto do exemplo 203A e 23 pL (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separa-se então a mistura directamente por HPLC preparativa (Método 20) . Obtém-se 46 mg (88% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,67 min.; m/z = 549 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15 (q, 1H) , 1,37 (dt, 1H) , 2, 33 (q, \—1 3,03 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H) , 3,93 (d lr . , 1H ), 4,06 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H) , 7,40- -7,52 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 2H) , 7,66-7,72 (m, 2H) , 8,25 (dd, 1H) . De um modo análogo, prepara-se os compostos apresentados no quadro seguinte. Salvo quando indicado de outro modo, os eductos de amina encontram-se comercialmente disponíveis. 407
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 358 /¾¾ ! 1 ár Q c?· r TO V 9 \ / Λ Λ /"T* ?τ~ P m n=( <3 Q (Enantlómero 1) 229A; 85% tr = 3,70 min. [19] m/z = 553 (M+H)+ 359 íC^X. A"f ' HO \ o \ ,-r S HNv ,··' ^ {** í- Q Cf (Enantlómero 2) 230A; 83% tr = 3,70 min. [19] m/z = 553 (M+H)+ 360 1 i ^ T 9 V 1*· f· 7 jí^ssi ^ V"-;\ Q α (Enantlómero 1) 229A; 84% tr = 3,69 min. [19] m/z = 537 (M+H)+ 408
Exemplo n= Estrutura Educto; Rendimento LC/MS: tr [Método] , m/z 361 CK/^v \\ A y *<|A α \ ο V / \ _ A ^ v f p| N“ f “ "b α (Enantlómero 2) 230A; 82% tr = 3,70 min. [19] m/z = 537 (M+H)+ 362 HO O \ + H ff L ?***/**% Λ F í ,X ( ^ e W< \ Q (Enantlómero 1) 229A; 80% tr = 3,79 min. [19] m/z = 591 (M+H)+ 363 ή Η3 F 0^^A-/Tf r ^ \\ « XX. “ V\ f f*rF 13 α (Enantlómero 2) 230A; 7,4% tr = 3,78 min. [19] m/z = 591 (M+H)+ 364 HO „ ô V *F s Ϊ 1 ι»=ζ ij (X j/T^f α F ^ (Enantlómero 1) 229A; 80% tr = 2,39 min. [23] m/z = 573 (M+H)+ 409
Exemplo 365 4 —{3 —(4-Clorofenil)-1-[2-({2-meti1-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-propil}-amino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-butanoato de terc-butilo
Introduz-se o ácido carboxilico do exemplo 224A (20 mg, 51 pmol), HOBt (13 mg, 91 pmol) e N,N-diisopropil-etilamina (13 pL, 76 pmol) em 0,75 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 17,4 mg (91 pmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 17 mg (66 pmol) do composto do exemplo 166A e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separa-se então a mistura directamente por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 24 mg (80% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 22]: tr = 2,54 min.; m/z = 595 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (s, 9H) , 1,39 (s, 6H), 1,69 (quin., 2H), 2,14 (t, 2H), 3,45 (d, 2H) , 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,45 (t, 1H) , 7, 56-7, 69 (m, 6H) , 7,75 (d, 1H), 7,91 (t, 1H).
Exemplo 366 4-{3-(4-Clorofenil)-1-[2-({2-(dimetilamino)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-amino)-2-oxoetil]-5-oxo-l, 5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il}-butanoato de terc-butilo 410
Cl
De um modo análogo ao descrito no exemplo 365, a partir do composto do exemplo 224A e exemplo 175A (sob a forma de sal trifluoroacetato), obtém-se o composto em epígrafe. LC/MS [método 22] : tr = 2,32 min. ; m/z = 624 (M+H) + 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) : δ = 1,32 (s, 9H) , 1, 69 (quin., 2H), 2,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 3, 75 (t, 2H), 4,50 (m, 2H ), 5,99 (d, 1H), 7,58-7,72 (m, 7H ) , 7,77 (s, 1H), 8,99 (d, 1H) .
Exemplo 367 Ácido 4 —{3 —(4-Clorofenil)-1-[2-({2-meti1-2-[2-(trifluoro- metil)-fenil]-propil}-amino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-butanóico
Agita-se o composto do exemplo 365 (22 mg, 37 pmol) de um dia para o outro à temperatura ambiente com 1 mL de uma 411 solução 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano. Remove-se então o solvente numa evaporadora rotativa. Retoma-se o resíduo em DMSO e purifica-se por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 14 mg (70% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 22]: tr = 1,98 minutos, m/z = 539 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,39 (s, 6H), 1,69 (quin., 2H), 2,18 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,74 (t, 2H) , 4,35 (s, 2H), 7,44 (t , 1H), 7,56-7, 63 (m, 3H) , 7,63-7,68 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 12,12 (s lr., 1H).
Exemplo 368 Ácido 4 —{3 —(4-clorofenil)-1-[2-({2-(dimetilamino)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}amino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il}-butanóico
Obteve-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo 367, a partir do composto do exemplo 366 . LC/MS [método 22]: tr = 1,80 min.; m/z = 568 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (quin., 2H), 2,17 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,50 (m, 2H) , 5,99 (d, 1H) , 7,57-7, 73 (m, 7H) , 7,76 (s, 1H) , 8,99 (d, 1H) , 12, 11 (s lr. , 1H) . 412
Exemplo 369 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[1-(isoquinolina-l-il)-etil]-acetamida
Prepara-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo 264, a partir do ácido carboxílico do exemplo 156A (40 mg, 0,11 mmol) e 26,7 mg (0,16 mmol) de 1- isoquinolina-l-iletilamina [preparação: ver Chem. Ber. 108, 3771-3778 (1975)]. Rendimento: 70% de rendimento teórico. LC/MS [método 17]: tr = 3,47 min.; m/z = 516 (M+H)+.
Exemplo 370 2- [3-(4-Clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{3-dimetil-amino-3-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-propil}-acetamida
413
Submete-se a hidrólise o composto do exemplo 317 (55 mg, 102 pmol) para se obter o correspondente ácido carboxilico (52 mg), de um modo análogo ao descrito no exemplo 300. De um modo análogo ao descrito no exemplo 301, faz-se então reagir 30 mg deste ácido (59 pmol) com dimetilamina para se obter o composto em epígrafe (31 mg, 98% de rendimento teórico). LC/MS [método 22]: tr = 1,93 min.; m/z = 536 (M+H)+.
Exemplo 371 2-[3-(4-Clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
α
Introduz-se 1,98 g (6,74 mmol) de ácido [ 3 — (4— clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 218A e 1,51 g (7,42 mmol) de 1-metil-1-[(3-trifluorometil)-fenil]-etilamina do exemplo IA em 50 mL de DMF e trata-se com 1,09 g (8,09 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 1,68 g (8,76 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um 414 dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com 500 mL de água. Depois, filtra-se com sucção o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 2,41 g (75% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,49 min.; MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=1,60 (s, 6H), 4,30-4,38 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,92 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,82 (m, 1H) , 7, 50-7, 70 (m, 8H) , 8,55 (s, 1H) .
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
415
416
Exemplo 378 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 417
Ο ΐÔH,
Introduz-se 2,90 g (9,30 iranol) de ácido acético [3 —(4— clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]-acético do exemplo 90A e 2,08 g (10,23 mmol) de 1-metil-l-[(3-trifluorometil)-fenil]-etilamina do exemplo IA em 6 0 mL de DMF e trata-se com 1,51 g (11,2 mmol) de HOBt. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 2,32 g (12,1 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com 500 mL de água. Depois, filtra-se com sucção o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 3,27 g (71% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19] : tr = 3,60 min.; MS [ESIpos] : m/z = 497 (M+H)+ . 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) i : δ = 1,60 (s, 6 H), 3,10 (s, 3H) , 3,45 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 7,48-7,72 (m, 8 H), 8,56 (s, 1H) . Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 418
419
420
421
422
423
Exemplo 396 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 424
OH
Dissolve-se 2,95 g (5,94 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida do exemplo 378 em 40 mL de triclorometano e trata-se à temperatura ambiente com 6,76 mL (47,5 mmol) de iodo-trimetil-silano. Agita-se esta mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se uma mistura de 40 mL de metanol e 5,99 g (47,5 mmol) de sulfito de sódio, sob agitação vigorosa e arrefecimento com gelo. Dilui-se a solução de reacção com 100 mL de água e extrai-se duas vezes com 50 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o produto impuro em 50 mL de isopropanol. Depois de se adicionar cerca de 50 mL de água, dá-se a precipitação do produto desejado. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Depois, filtra-se com sucção os cristais e lava-se com uma pequena quantidade de água e uma pequena quantidade de ciclo-hexano. Depois de 425 se secar sob uma pressão hipobárica elevada, obtém-se 2,56 g (89% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17] : tr = 3,45 min.; MS [ESIpos] : m/z = 483 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H), 3,54 (q, 2H) , 3,75 (t, 2H), 4,47 (s, 2H) , 5,00 (t, 1H) , 7,48-7,78 (m, 8H), 8,55 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
426
Exemplo 401 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 427
Dissolve-se 0,5 g (1,04 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4- (2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida do exemplo 396 em 30 mL de diclorometano e trata-se a 0°C com 0,57 g (1,35 mmol) de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin). Agita-se esta mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adiciona-se então mais 0,38 g (0,90 mmol) de periodinano de Dess-Martin. Decorridas 3 horas, purifica-se directamente a suspensão por cromatografia através de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo/metanol a 100:100:1). Retoma-se o produto assim obtido em 50 mL de acetato de etilo e lava-se uma vez com 50 mL de ácido clorídrico 0,05 N. seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 0,32 g (64% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19]: tr = 3,21 min.; MS [ESIpos] : m/z = 481 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,71 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H), 6,55 (s, 1H) , 7, 44-7, 70 (m, 8H) , 9,61 (s, 1H) . O composto seguinte é preparado de um modo análogo.
Exemplo 403 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 429
Coloca-se em suspensão 75 mg (0,17 mmol) de 2—[3—(4— clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 24IA e 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de césio em 2,5 mL de acetona e trata-se com 45 mg (0,22 mmol) de cloreto de 3-metoxibenzilo. Agita-se esta suspensão durante 6 horas a 50°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente. Trata-se a suspensão com 1 mL de água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtra-se. Após evaporação da fase orgânica, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 55,6 mg (58% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 18]: tr = 2,78 min.; MS [ESIpos] : m/z = 559 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 3,60 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,59-6,64 (m, 2H), 6,75- 6,80 (m, 1H), 7,18 (t, 1H) , 7, 46-7, 72 (m, 8H) , 8,58 (s, 1H) .
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 430
431
432
433
434
435
436
Exemplo 423 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metilprop-2-eno-l-il)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil-acetamida
Coloca-se em suspensão 75 mg (0,17 mmol) de 2—[3—(4— clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 241A e 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de césio numa mistura de 2,5 mL de acetona e 0,5 mL de DMF e trata-se com 185 mg 437 (1,12 mmol) de l-bromo-2-flúor-2-metilpropano. Agita-se esta suspensão durante 18 horas a 50°C. Trata-se então a suspensão com 1 mL de água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtra-se. Após evaporação, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se 37,3 mg (44% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,56 min.; MS [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 1,62 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 4,27 (s, 2H) i, 4,46 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 4, 80 (s, 1H) , 7,48-7,70 (m, 8H), 8, 54 (s, 1H). O composto seguinte é preparado de um modo análogo.
Exemplo 425 (2Z)-3-3-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxo-etil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il-acrilato de etilo 438 438
α
Exemplo 426 (2E)-3-3-(4-Clorofenil)-l-[2-(1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxo-etil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il-acrilato de etilo
Coloca-se em suspensão 75 mg (0,17 mmol) 2—[3—(4— clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 241A e 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de césio em 2,5 mL de 439 acetona e trata-se com 40 mg (0,22 mmol) de cis-3-bromoacrilato de etilo. Agita-se esta suspensão durante 18 horas a 50°C. Trata-se então a suspensão com 1 mL de água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtra-se. Após evaporação, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se o isómero Z e o isómero E do composto em epígrafe sob uma forma separada.
Isómero Z (exemplo 425)
Rendimento: 32,1 mg (35% de rendimento teórico). LC/MS [método 8] : tr = 2, 79 min. ; MS [ESIpos ] : m/z 537 (M+H)+ . 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 01 (t , 3H), 1,60 (s 6H), 3,90 (q, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,90 (d 1H) , 7, 48-7, 70 (m, 8H) , 8,56 (s, 1H) . Isómero E (exemplo 426) Rendimento: 43,4 mg (49% de rendimento teórico). LC/MS [método 8] : tr = 2, 91 min. ; MS [ESIpos ] : m/z 537 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6 ) : δ = 1,20 (t , 3H), 1,60 (s 6H) , 4,14 (q, 2H), 4,52 (s, 2H) , 6, 72 (d, 1H) , 7,41 (d 1H), 7, 48-7, 70 (m, 8H) , 8,60 (s, 1H) .
Exemplo 427 4-(3-(4-Clorofenil)-l-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l, 2, 4-triazol-4-ilmetil)-benzoato de metilo 440
Coloca-se em suspensão 100 mg (0,23 mmol) de 2—[3—(4— clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 241A, 111 mg (0,34 mmol) de carbonato de césio e 34 mg (0,23 mmol) de iodeto de sódio em 2,5 mL de acetona e trata-se com 55 mg (0,30 mmol) de 4-(clorometil)-benzoato de metilo. Agita-se esta suspensão durante 4 horas a 50°C. Trata-se então a suspensão com 1,5 mL de água e extrai-se quatro vezes com 2 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtra-se. Após evaporação, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 56,6 mg (42% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19] : tr = 3,84 min.; MS [ESIpos] : m/z = 587 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,60 (s, 6H), 3,81 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,43-7,71 (m, 8H), 7,86 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 441
Exemplo 430 2-[4-(4-terc-Butilbenzil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil-acetamida 442
Coloca-se em suspensão 75 mg (0,17 mmol) de 2—[3—(4— clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 241A, 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de césio e 25 mg (0,17 mmol) de iodeto de sódio em 2,5 mL de DMF e trata-se com 50 mg (0,22 mmol) de 1-(bromometil)-4-terc-butilbenzeno. Agita-se a suspensão durante 1 hora à temperatura ambiente. Após filtração através de um filtro Milipore, purifica-se directamente a suspensão por HPLC preparativa [método 9]. Obtém-se assim 44 mg (44% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 3,09 min.; MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (s, 9H) , 1,60 (s, 6 H) , 4,52 (s, 2H), 4,94 (s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H), 7,50-7,70 (m, 8H), 8,59 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 443
Exemplo 433 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 444
Dissolve-se 75 mg (0,17 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 241A numa mistura de 0,6 mL de DMF e 1,1 mL de 1,2-dimetoxietano (DME). Arrefece-se esta solução até 0°C e trata-se com 9 mg (0,22 mmol) de hidreto de sódio. Decorridos 10 minutos, adiciona-se 45 mg (0,51 mmol) de brometo de litio e agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 42 mg (0,22 mmol) de brometo de 3-f luorobenzilo, dissolvido em 0,3 mL de DME, e agita-se a mistura durante 5 horas a 75°C. Dilui-se então a mistura de reacção com acetato de etilo, filtra-se através de gel de silica/cartucho de Extrelut, depois lava-se com acetato de etilo e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o produto impuro em acetonitrilo e purifica-se por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 68 mg (72% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,91 min.; MS [ESIpos] : m/z = 547 (M+H)+. 445 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,54 (s, 2H) , 4, 99 (s, 2H) , 6,85-6,95 (m, 2H) , 7, 02-7 ,11 (m, 1H), INJ CO 1 7,36 (m, 1H), 7,45-7,72 (m, 8H), 8,60 (s, 1H) .
Os compostos seguintes sao preparados de um modo análogo.
446
447
Exemplo 441 2-[4-(2-Cloroetil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(trifluorometil)-benzi1]-acetamida 448
Dissolve-se 500 mg (1,01 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(trifluoro-metil) -benzil] -acetamida do exemplo 243A e 230 mg (1,01 mmol) de cloreto de benziltrietil-amónio em 10 mL de tolueno. Depois, adiciona-se uma solução de 658 mg (2,02 mmol) de carbonato de césio, dissolvida em 1,0 ml de água, e agita-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se adicionar 1,92 g (10,13 mmol) de l-iodo-2-cloroetano, aquece-se a mistura durante 7 horas a 80°C, sob agitação vigorosa. Dilui-se então a suspensão com acetato de etilo e lava-se uma vez com água, com tiossulfato de sódio a 10% e com uma solução saturada de cloreto de amónio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 9] . Obtém-se assim 195 mg (41% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,31 min.; MS [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H)+. 449 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,79 (t, 2H) , 4,10 (t, 3H) , , 4,50 (d, 2H) , 4,56 (d, 2H) , 4, 99 (s, 2H) , 6,85-6,95 (m, 2H), 7, 50 (t, 1H), 7, 52-7, , 73 (m, 7H) , 8,70 (t, 1H) . O composto seguinte é preparado de um modo análogo.
Exemplo 443 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-oxobutil)-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-l-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil-acetamida 450
Coloca-se em suspensão 94 mg (0,21 mmol) de 2—[3— (4 — clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 241A e 97,7 mg (0,30 mmol) de carbonato de césio em 2,5 mL de DMF e trata-se com 50 mg (0,30 mmol) de 1-bromo-2-butanona (a 90%). Agita-se esta suspensão durante 3 horas a 75°C. Dilui-se então a suspensão com 10 mL de acetato de etilo e lavou-se duas vezes com 5 mL de água e uma vez com 5 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtra-se. Depois de se concentrar, purifica-se o produto impuro por cromatografia de camada fina preparativa através de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 10:1). Obtém-se assim 64,8 mg (59% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19]: tr = 3,66 min.; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 2,50 (q, 2H), 4,49 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 6,59-6,64 451 (m, 2H), 6, 75-6,80 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7, 46-7, 72 (m, 8H), 8,55 (s, 1H).
Exemplo 444 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxi-propil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(tri-fluorometil)-benzil]-acetamida
Introduz-se 100 mg (0,24 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(trifluoro-metil)-benzil]-acetamida do exemplo 243A e 119 mg (0,37 mmol) de carbonato de césio em 0,6 mL de DMSO e trata-se com 137 mg (1,22 mmol) de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano. Agita-se esta mistura durante 3 horas a 120°C. Depois, adiciona-se mais 137 mg (1,22 mmol) de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano e agita-se a mistura durante mais uma hora a 120°C. Arrefece-se então a suspensão até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo e lava-se três vezes com uma solução saturada de cloreto de amónio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o 452 produto impuro por HPLC preparativa [método 10] . Obtem-se assim 30,6 mg (24% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 3, 523 (M+H)+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) (dd, 1H), 4,30 (m, 1H) , 4,47- 7,46-7,81 (m, 8H), 8,70 (t, 1H)
Os compostos seguintes análogo. 69 min.; MS [ESIpos]: m/ z = : δ = 3 , 83 (dd, 1H), 3,98 :,60 (m, 4H) , 6,90 (d, 1H) , >ao preparados de um modo
453
Por meio de HPLC preparativa em fase quiral [Daicel Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 3:1; caudal: 15 mL/min.; temperatura: 30°C; detecção UV: 220 nm] separa-se o racemato do exemplo 447 nos enantiómeros (ver exemplos 448 e 449). Determina-se a rotação especifica aD para os enantiómeros do modo seguinte [polarímetro 341 da Perkin-Elmer; comprimento de onda: 589 nm; solvente: metanol; espessura da camada: 100 mm] . 454
Exemplo 450 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[ 3-(tri-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (racemato) 455
Dissolve-se 3,61 g (8,23 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 241A e 3,75 g (11,52 mmol) de carbonato de césio em 20 mL de DMF e trata-se com 2,22 g (11,52 mmol) 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano. Agita-se esta suspensão durante 2,5 horas a 75°C. Dilui-se então a suspensão com 30 mL de acetato de etilo e lava-se duas vezes com 20 mL de água, de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtra-se. Depois de se concentrar, purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo primeiro a 5:1 e depois a 1:1). Obtém-se assim 3,14 g (69% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,75 min.; MS [ESIpos] : m/z = 551 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,72 (s, 6H) , 3,99 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,41-4,58 (m, 3H), 4,85 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H), 7,40-7,63 (m, 8H). 456
Por HPLC preparativa em fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 15 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm] separa-se o racemato do exemplo 450 nos enantiómeros (ver exemplos 451 e 452).
Exemplo 451 2- [3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 1)
Rendimento: 1,31 g (29% de rendimento teórico). tr = 4,02 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 1,0 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm].
Exemplo 452 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-l-[ 3-(tri-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 2) 457
Rendimento: 1,20 g (26% de rendimento teórico). tr = 4,71 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 1,0 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm].
Exemplo 453 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-benzi1]-acetamida
458 e
Exemplo 454 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-benzil]-acetamida
Dissolve-se 100 mg (0,22 mmol) de 2-[ 4-alil-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-benzil]-acetamida do exemplo 372 em 5 mL de THF e trata-se a 0°C com 0,67 mL de uma solução 1 M de complexo borano-THF em THF. Agita-se esta solução durante 18 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente a solução de reacção até 0°C e adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e 4,5 mL de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30%. Decorridas 3 horas sob agitação, verte-se a mistura sobre 10 mL de água e extrai-se três vezes com 15 mL, de cada vez, de acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas combinadas com 5 mL de uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e com 5 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão 459 hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se dois álcoois isoméricos de uma forma separada.
Exemplo 453:
Rendimento: 20 mg (19% de rendimento teórico). LC/MS [método 18] : tr = 2,18 min.; MS [ESIpos] : m/z = 469 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,68 (quin., 2H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,80 (t, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 4, 45-4, 56 (m, 3H), 7,52-7,73 (m, 8H), 8,68 (t, 1H).
Exemplo 454:
Rendimento: 13 mg (13% de rendimento teórico). LC/MS [método 18] : tr = 2,18 min.; MS [ESIpos] : m/z = 469 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,0 (d, 3H) , 3,52-3,68 (m, 2H), 3,86 (m, 1H) , 4,36-4,56 (m, 4H) , 5,04 (d, 1H) , 7,51-7,67 (m, 6H), 7,80 (d, 2H), 8,68 (t, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 460
Exemplo 457 2 — {3 —(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-prop-l-eno-l-il]-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-tiazol-l-il}-N-[3-(trifluorometil)-benzi1]-acetamida 461
Dissolve-se 22 mg (0,047 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-benzil]-acetamida do exemplo 454 em 1 mL de piridina e trata-se à temperatura ambiente com 9,6 mg (0,084 mmol) de cloreto de metanol-sulfonilo. Agita-se esta solução durante 2 horas à ta. Depois, dilui-se com 5 ml de acetato de etilo e lava-se três vezes com 5 mL de ácido clorídrico 1 N, de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o resíduo em 1 mL de metanol anidro, trata-se com 20 mg (0,94 mmol) de metanolato de sódio e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Para se completar a reacção, adiciona-se mais 81 mg (0,38 mmol) de metanolato de sódio e agita-se novamente a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Neutraliza-se a mistura com 0,5 mL de ácido clorídrico 1 N e purifica-se directamente por HPLC preparativa [método 10] . Obtém-se assim 4,8 mg (23% de rendimento teórico) do composto desejado. 462 LC/MS [método 8]: tr = 2,66 min.; MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (d, 3H) , 4,55 (d, 2H) , 4,62 (s, 2H), 6,19-6,34 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 7,43-7,59 (m, 8H).
Exemplo 458 2 — {3 —(4-Clorofenil)-4-[2-(dimetilamino)-etil]-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il}-N-{1-meti1-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida
,CH„ e
Exemplo 459 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-vinil-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida 463
Dissolve-se 35 mg (0,07 mmol) de 2-[4-(2-cloroetil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 442 em 0,7 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 127 mg (1,56 mmol) cloridrato de dimetilamina, com 10,5 mg (0,07 mmol) de iodeto de sódio e 106 mg (0,77 mmol) de carbonato de potássio. Agita-se esta solução num recipiente fechado durante 24 horas a 100°C. Depois de se arrefecer, dilui-se com 5 ml de água e extrai-se duas vezes com 5 mL, de cada vez, de acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1) proporciona, em primeiro lugar, o derivado de 4-vinilo (exemplo 459) . Uma nova eluição com diclorometano/solução metanólica de amónia 7 N (a 10:1), obtém-se o derivado de 4-[2-(dimetilamino)-etilo] (exemplo 458), o qual é ainda purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluente: 464 diclorometano/acetato de etilo/soluçao metanólica de amónia 7 N a 10:10:0,5).
Exemplo 458:
Rendimento: 7,6 mg (21 % de rendimento teórico). LC/MS [método 8]: tr = 1,60 min.; MS [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H), 1,98 (s, 6H) , 2,29 (t, 2H), 3,79 (t, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 7,48-7,70 (m, 8H), 8,54 (s, 1H).
Exemplo 459:
Rendimento: 6,8 mg (21 % de rendimento teórico). LC/MS [método 8]: tr = 2,62 min.; MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,50 (s, 2H) , 5,10 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,49-7,70 (m, 8 H), 8,60 (s, 1H) .
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo. 465
Exemplo 462 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-morfolina-4-iletil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida 46 6
Dissolve-se 0,10 g (0,21 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 401 em 30 mL de diclorometano e 0,4 mL de DMF e agita-se com 22 mg (0,2 mmol) de morfolina durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 66 mg (0,31 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agita-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Trata-se a mistura de reacção com 10 mL de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extrai-se três vezes com 10 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se 11,0 mg (10% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 2,78 min.; MS [ESIpos] : m/z = 552 (M+H) +' 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,59 (s, 6H), 2,16 (m, 4H) , 2,34 (t, 2H), 3,31 (m, 4H) , 3,80 (t, 2H) , 4,46 (s, 2H), 7,48-7,72 (m, 8H), 8,54 (s, 1H). 467
Os compostos seguintes sao preparados de um modo análogo.
468
Exemplo 466 Ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-l-(2-oxo-2-[3-(trifluorometil)-benzil]-aminoetil)-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il]- acético
Dissolve-se 119 mg (0,23 mmol) de [3-(4-clorofenil)-5-oxo-l-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)-benzil]-amino}-etil)-1,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il]-acetato de terc-butilo do exemplo 420 em 9 mL de diclorometano e trata-se com 3 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se esta solução durante 24 horas à temperatura ambiente. Trata-se então a mistura de reacção com 10 mL de tolueno e concentra-se sob pressão reduzida. Adiciona-se mais 10 ml de tolueno e evapora-se novamente a mistura. Repete-se mais uma vez este procedimento. Remove-se os resíduos de solvente do produto impuro sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 110 mg (quantitativo) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,00 min.; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4,41 (s, 2H) , 4,52 (2s, 4H), 7,52-7,66 (m, 8H), 8,76 (t, 1H), 13,30 (s lr., 1H). 469
Exemplo 467 Ácido 3-(4-clorofenil)-l-[2-(1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l, 2,4-triazol-4-il-acético
Dissolve-se 237 mg (0,45 mmol) de {3-(4-clorofenil)-ΙΕ 2- ( { 1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-amino)-2-oxoetil] -5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il}-acetato de etilo do exemplo 429 em 3 mL de metanol e trata-se com 0,9 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de litio. Agita-se esta solução durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adiciona-se 5 mL de água, acidifica-se a mistura com 1 mL de ácido clorídrico 1 N e extrai-se duas vezes com 10 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Remove-se os resíduos de solvente do produto restante sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se assim 220 mg (97% de rendimento teórico) do composto desejado. 470 LC/MS [método 17] : tr = 3,49 min.; MS [ESIpos] : m/z = 497 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H), 4,50 (2s, 4H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,57 (s, 1H), 13,30 (s lr., 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
471
Exemplo 471 Ácido 3-(3-(4-clorofenil)-l-[2-(1-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-ilmetil)-benzóico
Dissolve-se 180 mg (0,31 mmol) de 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-ilmetil)-benzoato de etilo (exemplo 411) em 3 mL de metanol e 3 mL de THF, trata-se com 0,3 mL de uma solução aquosa de 472 hidróxido de sódio 2 N e agita-se durante 1 hora a 70°C. Introduz-se então a mistura de reacção em cerca de 10 mL de água, leva-se até um pH de 4 com ácido clorídrico 1 N e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o precipitado resultante com o auxílio de uma bomba, lava-se com água e remove-se os resíduos de solvente sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 154 mg (88% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 17]: tr = 3,69 min.; MS [ESIpos]: m/z = 573 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,60 (s, 6H) , 4,52 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,28 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,47-7,72 (m, 6H), 7,80 (d, 2H), 8,60 (s, 1H), 13,02 (s lr., 1H).
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
473
Exemplo 475 3-(3-(4-Clorofenil)-l-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-ilmetil)-N,N-dimetilbenzamida 474
Introduz-se 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-ilmetil)-benzóico (exemplo 471) em 0,5 mL de DMF e trata-se com 9,2 mg (0,068 mmol) de HOBt e 13,0 mg (0,068 mmol) de cloridrato de EDC. Decorridos 10 minutos sob agitação, adiciona-se 6,0 mg (0,073 mmol) de cloridrato de dimetilamina e 10,2 mg (0,079 mmol) de N,N-diisopropiletil-amina e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Sem mais processamento, purifica-se o produto impuro directamente por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 29,8 mg (95% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,59 min.; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)+ . -NMR (4 0 0 MHz , DMSO-de) i : δ = 1,60 (s, 6H) , 2,66 (s, 3H) , 2, 85 (s, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 5, 02 (s, 2H) , 7, 04 (s, 1H) , 7, 12 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7, 45- 7, 75 (m, 8H) , 8, 60 (s, 1H ) · 475
Os compostos seguintes sao preparados de um modo análogo.
476
Exemplo 479 2 — {3 —(4-Clorofenil)-4-[3-(hidroximetil)-benzi1]-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il}-N-{1-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida
Dissolve-se 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-ilmetil)-benzóico (exemplo 471) em 2 mL de THF e trata-se com 24 mg (0,24 mmol) de trietilamina e 33 mg (0,24 mmol) de cloroformato de isobutilo. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se lentamente uma solução de 24 mg (0,63 mmol) de boro-hidreto de sódio em 0,05 mL de água. Decorrida 1 hora, trata-se a mistura com 0,06 mL (1,05 mmol) de ácido acético e depois concentra-se sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em 10 mL de acetato de etilo e lava-se com 10 mL de água. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com 10 mL de acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC 477 preparativa [método 10] . Obtém-se assim 23 mg (79% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19]: tr = 3,53 min.; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,60 (s, 6H) , 4, 40 (d, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,15 (t, 1H) , 6, 89 (d, 1H) , 7, 04 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H) , 7, 47- -7,59 (m, 6H) , 7,65 (S, 1H ), 7,69 (d, 1H), 8, 60 (s, 1H)
Exemplo 480 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluoretil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2, 4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Dissolve-se 50 mg (0,10 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-acetamida do exemplo 396 em 1,5 mL de diclorometano e trata-se a -10°C com 20,5 pL (0,155 mmol) de trifluoreto de dimetilamino-enxofre. Aquece-se até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Depois, trata-se a solução de reacção com 5 mL de 478 água e extrai-se duas vezes com 5 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 37 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,63 min.; MS [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,00 (t, 1H) , 4,07 (t, 1H) , 4,43 (s, 2H), 4,44 (t, 1H), 4,62 (t, K t—1 7,48-7,70 (m, 8H), 8, 59 (s, 1H). O composto seguinte é preparado de um modo análogo.
Exemplo 482 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(metilsulfonil)-benzi1]-acetamida 479
Dissolve-se 55 mg (0,11 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobenzil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(metiltio)-benzil]-acetamida do exemplo 394 em 3 mL de triclorometano e trata-se à temperatura ambiente com 82 mg (0,33 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico. Decorrida 1 hora, dilui-se a solução de reacção com 10 mL de diclorometano e lava-se com 5 mL de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa uma vez com 10 mL de diclorometano. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em camada fina preparativa (eluente: diclorometano/metanol a 20:1). Obtém-se assim 18 mg (30% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 23]: tr = 2,08 min.; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+. 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6): δ = 3,32 (s, 3H) , 4,60 (s 2H) , 4,77 (d, 2H), 5, 04 (s, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7, 25 7,49 (m, 1H), 7,48-7, ,72 (m, 7H) , 7,93 (d, 1H) , 8, 80 (t 1H) . 480
Exemplo 483 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (racemato)
Dissolve-se 62 mg (0,12 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil) -5-oxo-4-(2-oxobutil)-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-l-il] -n-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil)-acetamida do exemplo 443 em 2 mL de metanol e trata-se à temperatura ambiente com 4,7 mg (0,12 mmol) de boro-hidreto de sódio. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Trata-se então com uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com 10 mL de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtém-se assim 57 mg (92% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 23] : tr = 2,26 min.; MS [ESIpos] : m/z = 511 (M+H)+ .
Por HPLC preparativa em fase quiral [Sepaserve Sepapak-2, 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: iso-hexano/etanol a 70:30; caudal: 15 mL/min.; temperatura: 35°C; detecção 481 UV: 220 nm] separa-se o racemato do exemplo 483 nos enantiómeros (ver exemplos 484 e 485).
Exemplo 484 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 1)
Cí
Rendimento: 19 mg (31% de rendimento teórico). tr = 5,55 min. [Sepaserve Sepapak-2, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/etanol a 70:30; caudal: 1 mL/min.; temperatura: 35°C; detecção UV: 220 nm]. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) , 1,40-1,52 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,90 (s lr., 1H), 3,67-3,87 (m, 2H), 3,93 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 7,35-7, 65 (m, 8H) .
Exemplo 485 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 2) 482
H,C I Η j»· · Μ CH»
* OH
Rendimento: 21 mg (33% de rendimento teóricc tr = 7,44 min. [Sepaserve Sepapak-2, 5 pm, 4,6 mm; eluente: iso-hexano/etanol a 70:30; mL/min.; temperatura: 35°C; detecção UV: 220 nm].
Exemplo 486 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-ciclopropil-2-hidroxieti 4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-l-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida ) · 2 5 0 mm x caudal: 1 1)-5-oxo-[3-(tri-
FiC
483
Dissolve-se 103 mg (0,21 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 401 em 1 mL de THF e trata-se a -78°C com 1,1 mL de (0,54 mmol) brometo de ciclopropilo-magnésio (solução 0,5 M em THF) . Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente e depois durante mais 2 horas a 50°C. Para processamento, trata-se com uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se duas vezes com 10 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10] . Obtém-se assim 12 mg (11% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método co c+ n II 2,61 min.; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H) +, 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,22 (m, 1H), 0,33 (m, 1H) , 0,50 (m, 2H) , 0,71 (m, 1H) , 1, 72 (s, 6 H), 2,68 (d, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,91 (dd, 1H) , 3,99 (dd , 1H), 4,50 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H), 7,37-7,65 (m, 8 H) . O composto seguinte é preparado de um modo análogo. 484
Exemplo 488 2-{3-(4-Clorofenil)-4-[(1-hidroxiciclopropil)-metil]-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il}-N-{1-metil-1-[ 3-(tri-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Dissolve-se 72 mg (0,14 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil]-acetamida do exemplo 401 em conjunto com 4 mg (0,014 mmol) de isopropilato de titânio(IV) em 0,45 mL de éter dietilico e 485 0,3 mL de THF e trata-se, à temperatura ambiente e durante 1 hora, com 108 pL (0,32 mmol) de brometo de etil-magnésio (solução 3 M em éter dietílico) , diluído em 0,4 mL de éter dietílico. Agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Para processamento, verte-se a mistura sobre 10 mL de ácido sulfúrico a 10% arrefecido com gelo e extrai-se duas vezes com 10 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se assim 5 mg (7% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 2,54 min.; MS [ESIpos] : m/z = 509 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,51 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 1, 72 (s, 6H) , 3,82 (s lr., 1H), 3,95 (d, 2H), 4,52 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 7,37-7,62 (m, 8H) .
Exemplo 489 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-oxopropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida 486
Ο
Dissolve-se 1,2 g (2,18 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 452 em 30 mL de diclorometano e trata-se a 0°C com 1,2 g (2,83 mmol) de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H) -ona (periodinano de Dess-Martin). Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Dilui-se então a solução de reacção com 30 mL de acetato de etilo e lava-se três vezes com 15 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/ /acetato de etilo primeiro a 4:1 e depois a 1:1) . Obtém-se 0,90 g (75% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 22] : tr = 2,25 min.; MS [ESIpos] : m/z = 549 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 6H) , 4,08 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,44-7,71 (m, 8H), 8,54 (s, 1H). 487
Outros exemplos são preparados do modo seguinte por meio de uma síntese em paralelo.
Introduz-se 0,10 mmol do componente amina correspondente em 0,2 mL de DMSO e trata-se com 0,10 mmol do ácido triazolilacético do exemplo 90A, dissolvido em 0,2 mL de DMSO. Depois, trata-se com 25,8 mg (0,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtra-se então a solução de reacção e purifica-se o filtrado por LC/MS preparativa [método 24] . Deste modo, obtém-se os compostos seguintes.
488
489
Exemplo 496 2-[3-(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)-fenil-metil]-acetamida
Introduz-se 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2—[3—(3— cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 249A e 23,4 mg (0,133 mmol) de 3-trif luorometilbenzilamina em 1,5 mL de DMF e trata-se com 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt. Adiciona-se 30,2 mg (0,158 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a 490 mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com cerca de 15 mL de água, remove-se por filtração o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 43 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,52 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,73 (d, 6H) , 1,73-1,85 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,41 (d, 2H) , 4,52 (s 2H), 7,52-7,65 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 8,73 (t, 1H).
Exemplo 497 2- [3-(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-N-[2-(trifluorometil)-fenil-metil]-acetamida
Introduz-se 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2—[3—(3— cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-acético do exemplo 249A e 23,4 mg (0,133 mmol) de 2-trif luorometilbenzilamina em 1,5 mL de DMF e trata-se com 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt. Adiciona- 491 se 30,2 mg (0,158 mmol) de cloridrato de EDC e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com cerca de 15 mL de água, saturada com cloreto de sódio, e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, concentra-se, dissolve-se o resíduo em metanol e purifica-se por HPLC preparativa [método 12] . Obtém-se assim 26 mg (44% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,52 minutos. 1H-NMR (4 00 : MHz, DMSO-d6) : δ = 0,73 (d, 6H), 1,72-1 co (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H) , 4,49 (d, 2H), 4, 57 (s, 2H) , 7,49 (t, 1H ), 7,56 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,69-7 , 75 (m, 2H), 8,73 (t, 1H) . Exemplo 498 [3- (4-Clorofenil) -5-oxo-l-(2-oxo-2- {[3-(trifluorometil)- fenilmetil]-amino}-etil)-1,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il]-acetato de terc-butilo
A 150,0 mg (0,365 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)- 492 fenilmetil]-acetamida do exemplo 242A e 178,5 mg (0,548 mmol) de carbonato de césio em 5,0 mL de acetona adiciona-se 92,6 mg (0,475 mmol) de bromoacetato de terc-butilo e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Para processamento, concentra-se a mistura de reacção depois de se arrefecer, reparte-se o residuo entre água e acetato de etilo, separa-se a fase aquosa e extrai-se diversas vezes a fase aquosa com acetato de etilo. Concentra-se as fases orgânicas combinadas e purifica-se o residuo por HPLC preparativa [método 12] . Obtém-se assim 139 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 7]: tr = 2,56 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (s, 9H) , 4,41 (d, 2H), 4,54 (d, 4H), 7,53-7,65 (m, 8H), 8,75 (t, 1H).
Exemplo 499 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-meti1-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida (racemato)
493
Introduz-se 174 mg (0,397 mmol) de 2-[ 4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-etil}-acetamida do exemplo 234A, 12,8 mg (0,04 mmol) de brometo de tetra-n-butil-amónio e 37,5 mg (0,199 mmol) de carbonato de potássio em 0,45 mL de DMF e trata-se com 49,0 mg (0,437 mmol) de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano. Agita-se durante 1 hora a 130°C. Dilui-se a suspensão com 5 mL de acetato de etilo e lava-se duas vezes com 5 mL de água, de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtra-se. Após evaporação, purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se 48 mg (22% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 19]: tr = 3,76 min.; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,60 (s, 6H) , 3,73 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 6,15 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,45-7,70 (m, 8H), 8,56 (s, 1H).
Por HPLC preparativa em fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 15 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm] o racemato do exemplo 499 é separado nos enantiómeros (ver exemplos 500 e 501).
Exemplo 500 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 1) 494
tr = 7,23 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 1,0 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm].
Exemplo 501 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-acetamida (enantiómero 2)
495 tr = 5,43 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/isopropanol a 85:15; caudal: 1,0 mL/min.; temperatura: 40°C; detecção UV: 220 nm].
Exemplo 502 2-[4-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il]-N-{1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Introduz-se 45 mg (0,123 mmol) de ácido [ 4-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-1-il]-acético do exemplo 238A, 20 mg (0,147 mmol) de HOBt e 31 mg (0,159 mmol) de cloridrato de EDC em 1,5 mL de DMF e agita-se durante 10 minutos. Depois, adiciona-se 30 mg (0,147 mmol) de 1-metil-l-[(3-trifluorometil)-fenil]-etil-amina do exemplo 1 A e agita-se a mistura de um dia para o outro á temperatura ambiente. Para processamento, agita-se a mistura de reacção com 2 mL de água e extrai-se duas vezes com 5 mL de acetato de etilo, de cada vez. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por HPLC preparativa [método 10]. Obtém-se 496 assim 50 mg (74% de rendimento teórico) do composto desejado. LC/MS [método 8]: tr = 3,00 min.; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+ . 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,60 (s, 6H) , 4,36 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H), 6,82 (d, 1H) , 6, 84 (s, 1H) , 6, 88 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,07 (t, 1H) , 7, 16 (t, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7, 48-7,58 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7 ,67 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) . Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo.
497
498
Exemplo 509 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{2-amino-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
Introduz-se o ácido carboxílico do exemplo 229A (enantiómero 1; 23 mg, 63 pmol) e HOBt (13 mg, 9 4 pmol) em 0,91 mL de DMF e trata-se à temperatura ambiente com 18 mg (94 pmol) de EDC. Decorridos 20 minutos, adiciona-se 25 mg (0,11 mmol) do composto do exemplo 184A e 22 pL (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se então 1 ml de ácido clorídrico 1 N e separa-se directamente 499 a mistura por HPLC preparativa (Método 20). Obtém-se 26 mg (73% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 23]: tr = 2,06 min.; m/z = 566 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (dd, 1H), 3,96 (d ir. , 1H) f 4,2 6 (m, 1H) , 4, 50 1 O (m, 2H [ sistema ABM]), 5,51 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H ) , 7,33 (s, 1H) , 7,57-7, 65 (m, 3H) , 7,6 8 (d, 1H) , 7, 70- -7, 77 (m, 3H) , 7, 81 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 9 , 99 (d, 1H ) ·
Exemplo 510 2-([3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-acetilamino)-N-ciclo-propil-2-[3-(trifluorometil)-fenil]-acetamida
De um modo à preparação do exemplo 509, a partir de 25 mg (69 pmol) do ácido carboxílico do exemplo 229A e 31 mg (82 pmol) do composto do exemplo 181A, obtém-se 27 mg (65% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 23]: tr = 2,24 min.; m/z = 606 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,25-0,35 (m, 1H) , 0, 39-0,48 (m, 1H) , 0,55 -0, 71 (m, 2H) , 2,58-2,69 (m, 1H) , 3, 82 (dd, 1H) , 3, . 96 (d ir. , 1H) , 4,26 (m, 1H), 4,53-4,65 (m, 2H [sistema ABM] ) , 5,48 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 7,57- 7,79 (m, 8H), 8,53 (d, 1H), 9,06 (d, 1H). 500
Exemplo 511 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{2-morfolina-4-il-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}-acetamida
De um modo análogo à preparação do exemplo 509, a partir de 21 mg (58 pmol) do ácido carboxilico do exemplo 229A e 28 mg (70 pmol) do composto do exemplo 177A, obtém-se 36 mg (97% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 8]: tr = 2,57 min.; m/z = 636 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 3,18- -3,39 (m, 2H) , 3,40-3,66 (m, 6H ), 3,83 (dd, 1H), 3 ,97 (d lr . , 1H) , 4,26 (m, 1H), 4,49-4, 59 (m, 2H [sistema ABM]), 6,03 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,59-7, 79 (m, 8H) , 8,53 (d, 1H) , 9,07 (d, 1H) .
Exemplo 512 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-oxetano-3-il}-metil)-acetamida 501 501
Q
Trata-se sucessivamente 24,8 mg (68 pmol) do ácido carboxilico do exemplo 229A (enantiómero 1) em 710 pL de DMF com 14 mg (102 pmol) de HOBt, 20 mg (102 pmol) de EDC, 20 mg (75 pmol) do composto do exemplo 252A e 17 pL de N,N-diisopropiletilamina (95 pmol). Agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois separa-se directamente por HPLC preparativa (Método 20). Combina-se as fracções que contêm produto e concentra-se numa evaporadora rotativa. 0 resíduo contém o composto em epígrafe e produtos secundários e é novamente purificado por cromatografia através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:1). Obtém-se assim 9 mg (23% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC/MS [método 22]: tr = 2,07 min.; m/z = 579 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (dd, 1H) , 3,95 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,36 (m, 2H [sistema AB]), 4,75 (m, 2H) , 4,83 (d, 2H), 4,89 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,46-7,76 (m, 8H), 8,29 (t, 1H). B. Avaliação da actividade farmacológica A actividade farmacológica dos compostos de acordo com a invenção pode ser demonstrada pelos ensaios seguintes. 502
Abreviaturas EDTA ácido etilenodiaminatetraacético DMEM meio de Eagle modificado por Dulbecco FCS soro fetal de bovino HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etano- -sulfónico
SmGM meio de crescimento de células do músculo liso
Tris-HCl cloridrato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3--propanodiol
UtSMC Células do músculo liso uterino B-l. Teste celular in vitro para determinar a actividade do receptor de vasopressina A identificação de agonistas e de antagonistas dos receptores de vasopressina Via e V2 em seres humanos e em ratos, bem como a quantificação da actividade dos compostos de acordo com a invenção é efectuada por meio de linhagens celulares recombinantes. Estas células são inicialmente obtidas a partir de células epiteliais do ovário de hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EUA). As linhagens celulares de teste expressam constitutivamente uma forma modificada da fotoproteina sensível a cálcio, equorina, a qual após reconstituição com o cofactor coelenterazina emite luz com um aumento das concentrações de cálcio livre [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. Além disso, as células são transf ectadas de um modo estável com um outro gene que codifica a proteína Gal6 promíscua [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)]. As células de teste 503 resultantes do receptor de vasopressina reagem a estímulos dos receptores de vasopressina expressos recombinantemente com uma libertação intracelular de iões de cálcio, a qual pode ser quantificada pela luminiscência resultante de equorina com um luminómetro adequado [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)] .
Procedimento do teste
Um dia antes do início do teste, coloca-se as células em placas em meio de cultura (DMEM, 10% de FCS, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM) em placas de microtitulação com 384 cavidades e mantém-se numa incubadora de células (humidade atmosférica de 96%, 5% v/v de CO2, 37°C). No dia do teste, substitui-se o meio de cultura por uma solução de Tyrode (NaCl 140 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, glicose 20 mM, HEPES 20 mM) que contém ainda o cofactor coelenterazina (50 μΜ) e depois mantém-se a incubar a placa de microtitulação durante mais 3 a 4 horas. Coloca-se as substâncias de teste em diversas concentrações nas cavidades da placa de microtitulação durante 10 a 20 minutos, depois adiciona-se o agonista de vasopressina [Arg8] e dá-se início imediato à medição do sinal de luz resultante no luminómetro. Calcula-se os valores de CI50 por meio da aplicação informática GraphPad PRISM (versão 3.02) .
No quadro seguinte são apresentados valores CI50 representativos para os compostos de acordo com a invenção na linhagem celular transfectadas com o receptor Via ou V2 humano. 504
Quadro
Exemplo n2 CI50 hVla [μΜ] CI50 hV2 [μΜ] 25 6,3 0,18 28 0,030 0,18 29 0,17 0,009 59 1,1 0,009 63 0,038 >10 75 0,39 0,026 84 0,32 0,008 101 0, 094 1,1 143 0,96 0,006 145 0,095 0,007 151 3,4 0,93 153 0,042 0,012 159 0,44 0,42 207 0,23 0,063 209 0, 14 0,26 214 6,3 0,18 216 0,073 0,006 219 0,090 0,009 221 0, 165 0,030 227 0,008 0,037 230 0, 783 0,083 241 0,076 0,271 251 0,037 0,013 252 0,018 0, 447 260 0,030 0,154 262 0, 157 0, 005 265 0,028 0, 749 284 0,009 0,191 505
Exemplo η2 CI50 hVla [μΜ] CI50 hV2 [μΜ] 288 0, 761 0,666 296 0, 054 0,009 305 0,093 0, 784 313 0,003 1, 025 320 0,024 1,517 321 0, 050 0,51 325 0,107 0,028 340 0,039 1, 149 348 0,004 0,217 357 0,338 0,005 359 0,019 0,009 364 0,022 0,008 386 0,611 0,023 394 0,019 0,019 415 0,870 0,026 421 0,032 0,088 423 0, 157 0, 015 433 0,199 0,009 439 0, 058 0,077 443 0,093 0,023 451 0,012 0,002 457 0,043 0,029 462 0,373 0, 046 467 0,439 0,026 471 0,039 0,002 475 0,328 0,020 476 1,229 0, 094 482 0,009 0,25 485 0,012 0,002 506
Exemplo n2 CI50 hVla [μΜ] CI50 hV2 [μΜ] 489 0, 035 0,002 494 0, 049 0,257 496 0,166 0,576 501 0,012 0,003 503 0, 025 0,221 508 0, 005 0,336 509 0,008 0,004 510 0,004 0,007 511 0,004 0, 011 Β. 2 Estudos de ligação em preparações de membrana de células do músculo liso do útero humanas para a determinação da afinidade do receptor de oxitocina
Desenvolve-se em cultura células do músculo liso do útero humanas (UtSMC; da empresa Cambrex Bio Science, Walkersville, USA) em meio SmGM-2 (da empresa Cambrex Bio Science). Depois de se obter uma confluência de 80%, coloca-se as células em suspensão em 10 mL de tampão de homogeneização arrefecido com gelo (Tris-HCl 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4) por 175 cm2 de recipiente de cultura de células e submete-se a homogeneização por meio de um dispositivo Ultra-Turrax. Centrifuga-se os homogenados durante 10 minutos a 1000 g e 4°C. Remove-se o sobrenadante e centrifuga-se durante 20 minutos a 35000 g e a 4°C. retoma-se o sedimento de membrana com os receptores de oxitocina em 10 mL de tampão de ligação (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,4) e armazena-se a -80°C. Para o ensaio de ligação, mistura-se 100 yg da preparação de membrana com o radioligando [3H]-oxitocina (0,5 nM) e mantém-se a incubar à temperatura ambiente durante 60 minutos com concentrações 507 crescentes dos compostos de teste em tampão de ligação com 0,1% de albumina do soro de bovino. Interrompe-se a incubação por centrifugação durante 10 minutos a 10000 g e subsequente lavagem com 0,1% de albumina do soro de bovino em tampão de ligação a 4°C. Centrifuga-se novamente durante 10 minutos a 10000 g e 4°C. Coloca-se o sedimento novamente em suspensão em 0,1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e transfere-se para tubos de cintilação. Depois de se adicionar 4 mL de material cintilante Ultima Gold, quantifica-se a radioactividade ligada à membrana por meio de um contador de cintilação LS6000 IC (da empresa BeckmanCoulter). Define-se a radioactividade na presença de oxitocina 1 μΜ como ligação não específica. Calcula-se os valores CI5o por meio da aplicação informática GraphPad PRISM (versão 3.02) . B.3 Ensaio in vivo para a detecção da acção cardiovascular: medição da pressão sanguínea em ratos narcotizados
Em ratos machos da estirpe Wistar (350 a 450 g de massa corporal) sob narcose com isoflurano (2% de isoflurano, 33% de oxigénio e 65% de óxido nitroso), introduz-se tubos de polietileno (PE-50; Intramedic®) , pré-carregados com uma solução isotónica de cloreto de sódio que contém heparina (500 I.E./mL), na artéria femoral e na veia femoral e depois liga-se. Administra-se as substâncias de teste por via do acesso venoso com o auxílio de uma seringa. Liga-se o cateter arterial a um transdutor de pressão, o qual alimenta o seu sinal a um computador de medição equipado com um programa informático de gravação adequado. Com base na curva de pressão registada continuamente, determina-se a pressão sanguínea sistólica e diastólica, calcula-se a 508 pressão arterial média a partir desta e determina-se o ritmo cardíaco. Numa outra modificação da montagem experimental, abre-se também a cavidade abdominal, coloca-se à mostra a bexiga urinária e insere-se um tubo de plástico, através do qual se recolhe continuamente urina, na bexiga urinária por meio de um pequeno corte e fixa-se por sutura.
Numa experiência típica, administra-se uma injecção de ampola com uma quantidade definida de Arg-vasopressina numa solução isotónica de cloreto de sódio ao animal do ensaio e, depois da pressão sanguínea ter atingido novamente os valores iniciais, administra-se a substância de teste sob a forma de uma ampola num solvente adequado. Após este passo, administra-se novamente a mesma quantidade de Arg-vasopressina, tal como no início, em intervalos definidos. Com base nos valores de pressão sanguínea, determina-se a amplitude e o tempo que a substância de teste se contrapõe à acção de aumento da pressão sanguínea de Arg-vasopressina. Aos animais de controlo apenas é administrado solvente em vez de substância de ensaio.
Em comparação com o controlo com solvente, os compostos de acordo com a invenção, após administração por via intravenosa, provocam uma inibição do aumento de pressão sanguínea causado por Arg-vasopressina. B-4. Ensaio In vivo para detecção da acção cardiovascular: estudos de diurese em ratos conscientes em gaiolas metabólicas
Mantém-se ratos da estirpe Wistar (300 a 450 g de peso corporal) com acesso livre a comida (Altromin) e a água. Durante a experiência, os animais são mantidos em separado 509 durante 4 a 6 horas em gaiolas metabólicas adequadas para ratos desta classe de peso (da empresa Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeihenberg) com acesso livre a água. No inicio da experiência, administra-se aos animais a substância de teste num volume de 3 mL/kg de massa corporal de um solvente adequado no estômago através de uma sonda esofágica. Aos animais de controlo apenas é administrado solvente. Os testes com substância de controlo e substância de teste são efectuados em paralelo no mesmo dia. Cada um dos grupos de controlo e grupos de administração da substância é constituído por 3 a 6 animais. Durante a experiência, a urina excretada pelos animais é recolhida continuamente num recipiente para colheita sobre o chão da gaiola. Para cada animal, o volume de urina por unidade de tempo é calculado em separado e a concentração de iões de sódio e de potássio na urina é determinada por métodos fotométricos de chama convencionais. Para se obter uma quantidade adequada de urina, administra-se uma quantidade definida de água aos animais por meio da sonda esofágica no inicio da experiência (tipicamente 10 mL por kg de massa corporal). Antes do inicio da experiência e após o fim desta, determina-se a massa corporal dos animais individuais.
Em comparação com as administrações de controlo de solvente, os compostos de acordo com a invenção, após administração por via oral, provocam um aumento na excreção da de urina, que é essencialmente devido a um aumento da excreção de água (aquarese). 510 C. Exemplos de composições farmacêuticas
Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas do modo seguinte.
Comprimido
Composição 100 mg de composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato) , 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da empresa BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.
Preparação
Efectua-se a granulação da mistura do composto de acordo com a invenção, lactose e amido com uma solução a 5% (p/p) de PVP em água. Após secagem, mistura-se o granulado com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Submete-se a mistura a compressão numa prensa normal para comprimidos (formato do comprimido: ver antes) . Como guia de base, utiliza-se uma força de compressão de 15 kN para a etapa de compressão.
Suspensão para administração por via oral
Composição 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano da empresa FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água. 10 mL da suspensão oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção. 511
Preparação
Coloca-se em suspensão o Rhodigel em etanol e adiciona-se o composto de acordo com a invenção à suspensão. Adiciona-se água sob agitação. Agita-se a mistura durante cerca de 6 horas até Rhodigel inchar.
Solução para administração por via oral
Composição 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietilenoglicol 400 . 20 g de solução oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Preparação
Sob agitação, coloca-se em suspensão o composto de acordo com a invenção na mistura de polietileno-glicol e polissorbato. Mantém-se sob agitação até se dar a dissolução completa do composto de acordo com a invenção.
Solução i.v.
Dissolve-se o composto de acordo com a invenção num solvente fisiologicamente compatível (v.g., solução isotónica de cloreto de sódio, solução de 5% de glicose e/ou solução a 30% de PEG 400) a uma concentração inferior à solubilidade de saturação. Filtra-se a solução em ambiente estéril e introduz-se em recipientes para injecção estéreis e isentos de pirogénio. 512
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • EP 051829 AI [0009] • WO 9954315 A [0009] • WO 2006117657 A [0009] • EP 503548 AI [0009] • EP 587134 A2 [0009] • WO 2005086836 A [0009] • WO 2005086892 A [0009] • WO 2005097112 A [0009] • WO 02066447 A [0009] • WO 05105779 A [0009] • WO 0119355 A [0074] • WO 0119776 A [0074] • WO 0119778 A [0074] • WO 0119780 A [0074] • WO 02070462 A [0074] • WO 02070510 A [0074] • WO 0006568 A [0074] • WO 0006569 A [0074] • WO 0242301 A [0074] • WO 03095451 A [0074] • EP 0425948 A2 [0263] [0265] 513 • ΕΡ 0163607 A [0466]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Schrier R.W.; Abraham, W.T. New Engl. J. Med., 1999, vol. 341, 577-585 [0002] • De Luca L. et al. Am. j. Cardiol., 2005, vol. 96, 19L-23L [0006] • Francis G.S. et al. Circulation, 1990, vol. 82, 1724-1729 [0006] • Saghi P. et al. Europ. Heart J., 2005, vol. 26, 538-543 [0008] • J.J. Bronson et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, vol. 13, 873-875 [0009] • M. Arnswald; W.P.Neumann. J. Org. Chem., 1993, vol. 58 (25), 7022-7028 [0055] • E.P. Papadopoulos. J. Org. Chem., 1976, vol. 41 (6), 962-965 [0055] [0201] • T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0061] • G. Wuitschik et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, vol. 45 (46), 7736-7739 [0426] • Arch. Pharm., 1968, vol. 301, 750 [0528] • Synthesis, 1980, 329 [0533] • Chem. Ber., 1975, vol. 108, 3771-3778 [0550] • Rizzuto R; Simpson AW; Brini M; Pozzan T. Nature, 1992, vol. 358, 325-327 [0679] • Simon MI. Proceedings in the National Academy of Science USA, 1991, vol. 88, 5587-5591 [0679] • Milligan G; Marshall F; Rees S. Trends in Pharmacological Sciences, 1996, vol. 17, 235-237 [0679]

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)
em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidroqénio ou alquilo(C1-C4) , o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) ou alquinilo (C2-C6) , os quais podem ser uma a três vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -OR10, -NRnR12, -C (=0) -0R13 e -C (=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C7) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Cχ— C4) , oxo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e/ou amino, (ii) fenilo pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trif luorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil (Ci-C4) -aminocarbonilo, (iii) cada um dos símbolos R10, R11, R12, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo(Ci-C6) ou cicloalquilo(C3-C7) , em que 2 o próprio alquilo (Οι-Οε) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com amino, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo e/ou alcoxi(C1-C4) -carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-C7) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4), oxo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) e/ou amino, e/ou (iv) os símbolos R11 e R12 e R14 e R15, nos pares respectivos, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, podem formar um heterociclo com 4 a 7 membros que pode conter um outro heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e/ou amino ou o símbolo R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, o símbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo ou benzofurilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi e fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, 3 alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxi-alquilo(C1-C4) e alquil (C1-C4) -tio, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral (CR5aR5b) m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos R5A e R5B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) n~r em que o símbolo n representa o número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, em que, no caso de o grupo -CR R - ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R e R5B podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral
S -4 o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7aR7b) q- ou *-CR6aR6b-CR7aR7b-0-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , 4 o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (C!-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, alquilo (C1-C4) e/ou trifluorometilo, ou representa um resíduo de fórmula geral -C (=0) -0R16 ou -C (=0)-NR17R18, em que cada um dos símbolos R16, R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S e que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (Ci-C4) ou os símbolos R6a e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-/· em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -0-, -S- ou >N-R19, em que o símbolo R19 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor, alquilo(Ci-C4) ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, alquilo(Ci-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4) ou um resíduo de fórmula geral -OR20, -NR21R22, -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que cada um dos símbolos R20, R21, R22, R23, R24 e r25 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C6) 5 ou os símbolos R21 e R22 e também os símbolos R24 e R25, nos pares respectivos e em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci— C4) , hidroxi e/ou alcoxi (Ci-C4) , ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(0¾) s-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, -S- ou >N-R26, em que o símbolo R26 representa hidrogénio ou alquilo(04-04) , em que, no caso de o grupo -CR7AR7B- ocorrer várias vezes, os significados individuais dos símbolos R7A e R7B podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral
em que átomo ligaçao com o 2, 3 ou 4, o símbolo * representa o local de de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 6 em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por -0-, -S- ou >N-R27, em que o símbolo R27 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até três heteroátomos selecionados entre N, 0 e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Ci-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) , trif luorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil-(C1-C4)-amino e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, ou o radical L2-R3, em conjunto, forma um grupo de fórmula geral
em que 7 o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo D representa CH2 ou 0, o símbolo E representa NH, N-CH3, 0 ou S, o símbolo t representa o número 0 ou 1, o símbolo R1 2 3 4 5 6 7 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo ou trifluorometoxi, o símbolo u representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de o substituinte R7 ocorrer várias vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, e o símbolo R8 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 1 Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que 2 o símbolo A representa N ou C-R4, em que 3 o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , 4 o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser 5 substituído com hidroxi, alcoxi (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) 6 ou fenilo, ou representa cicloalquilo (C3-C7) , em que os referidos resíduos cicloalquilo podem, eles próprios, ser até duas vezes substituído, de um modo igual 7 ou diferente, com alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, e 8 o resíduo fenilo que pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, 8 8 trifluorometilo e/ou alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, o simbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo ou benzofurilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser, ele próprio, até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral - (CR5aR5b) m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos R5A e R5B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte —(CH2) n~r em que o símbolo n representa o número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, RR 1 em que, no caso de o grupo -CR R - ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R e R5B podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou 9 o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q- ou *-CR6aR6b-CR7aR7b-0-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, alquilo(C1-C4) e/ou trifluorometilo, ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e cada um dos símbolos R7A e R7B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , em que, no caso de o grupo -CR7AR7B- ocorrer várias vezes, os significados individuais dos símbolos R7A e R7B podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até três heteroátomos selecionados entre N, O e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , 10 trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil-(C1-C4)-amino e/ou fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, ou o radical L2-R3, em conjunto, forma um grupo de fórmula geral
em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo D representa CH2 ou O, o símbolo E representa NH, N-CH3, O ou S, o símbolo t representa o número 0 ou 1, o símbolo R8 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trif luorometilo e trifluorometoxi, o símbolo u representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de o substituinte R8 ocorrer várias vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, e o símbolo R9 representa hidrogénio ou alquilo(Ci—C4) , e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 11
3. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) , o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser uma a três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, -OR10, -NRnR12, -C(=0)-0R13 e -C (=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C6) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) e/ou amino, (ii) fenilo pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi(C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil(C1-C4)-amino-carbonilo, (iii) cada um dos símbolos R10, R11, R12, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C6), em que o próprio alquilo (C1-C4) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com amino, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo e/ou alcoxi(C1-C4) -carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-C6) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) e/ou amino, 12 e/ou (iv) os símbolos R11 e R12 e R14 e R15, nos pares respectivos, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, podem formar um heterociclo com 4 a 6 membros que pode conter um outro heteroátomo seleccionado entre N e 0, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo (Ci-C4), oxo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) e/ou amino ou o símbolo R1 representa alcenilo (C2-C6) que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), hidroxicarbonilo ou alcoxi (C1-C4) -carbonilo, ou representa cicloalquilo (C3-C6) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino e/ou oxo, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser até três vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi e fenilo, em que este último grupo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral -CR5AR5B-, em que cada um dos símbolos R5A e R5B representa independentemente hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) 13 o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6aR6b-(CR7aR7b) q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou alquilo (CÚ-C4) , o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, alquilo(C1-C4) e/ou trifluorometilo, ou representa um resíduo de fórmula geral -C (=0) -0R16 ou -C (=0)-NR17R18, em que cada um dos símbolos R16, R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um heteroátomo seleccionado entre N e 0, e que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci- C4) , hidroxi e/ou alcoxi (Ci-C4) ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r_r em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor ou (C1-C4) , o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, alquilo(Ci-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) ou um resíduo de fórmula geral -OR20, -NR21R22, -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que 14 cada um dos símbolos R20, R21, R22, R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R e R e também os símbolos R e R , nos pares respectivos e em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo seleccionado entre N e 0, e pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (Ci-C4), ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral ·*·
2h: ÍCH em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por e -0-, 15 cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até dois heteroátomos selecionados entre N, O e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro ciano, alquilo(Ci-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (Ci-C4) , trif luorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, dialquil-(C1-C4)-amino e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 16 alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa fenilo, naftilo, tienilo ou benzotienilo, em que cada um deles pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) , trifluoro metilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser, ele próprio, até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral - (CR5AR5B)m-, em que o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos Re R representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os dois resíduos R5A e R5B, ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte —(CH2) n— r em que o símbolo n representa o número 2, 3, 4 ou 5, ou, no caso do símbolo m representar o número 2 ou 3, então os dois resíduos R5A e/ou R5B, ligados a átomos de carbono adjacentes (1,2- ou 2,3-) ou não adjacentes (1,3-), são ligados entre si e em conjunto formam uma ponte - (CH2) p-, em que o símbolo p representa um número 1, 2, 3 ou 4, em que, no caso de o grupo -CR5AR5B- ocorrer diversas vezes, então os significados individuais dos símbolos R e R5b podem ser, para cada caso, iguais ou diferentes, ou o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral 17
o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CH2) q , em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R6b representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo ou cicloalquilo(C3-C6) ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r_? em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros que possui até dois heteroátomos selecionados entre N, O e/ou S, o qual pode ser até três vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi e/ou fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o símbolo A representa N ou C-R4, em que 18 o símbolo R4 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-C6) , que pode ser uma ou duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, -OR10, -C (=0) -OR13 e -C (=0)-NR14R15, em que (i) cicloalquilo (C3-C6) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) , (ii) fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1— C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, mono-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo e di-alquil (C1-C4) -amino-carbonilo, e (iii) cada um dos símbolos R10, R13, R14 e R15 representa, independentemente e para cada caso, hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o próprio alquilo (C1-C4) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo e/ou alcoxi (C1-C4) -carbonilo e o próprio cicloalquilo (C3-C6) pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Ci-C4) , hidroxi e/ou alcoxi (C1-C4) , ou o símbolo R1 representa alcenilo (C2-C6) que pode ser substituído com hidroxicarbonilo ou alcoxi(C1-C4) -carbonilo, 19 ou representa cicloalquilo (C3-C6) que pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com alquilo(Cq-C4) , alcoxi (C1-C4) e/ou hidroxi, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, alquilo(C1-C4) , trifluoro-metilo, alcoxi (C1-C4) e trifluorometoxi, o símbolo L1 representa um grupo de fórmula geral -CR5aR5b-, em que cada um dos símbolos Re R representa independentemente hidrogénio ou metilo, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6A representa hidrogénio ou metilo, 0 símbolo R representa hidrogénio, metilo, trifluorometilo ou um resíduo de fórmula geral I ô II 0 1 OR16 ou -C (=0)-NR17R18 , em que cada um dos símbolos R16, R17 e 1 R R representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar ou 20 os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2- da ponte pode ser trocado por -O-, o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor ou metilo, o símbolo R7B representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que cada um dos símbolos R23, Rz4 e R25 representa independentemente hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou ciclo-alquilo(C3-C6) ou os símbolos R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de O como heteroátomo suplementar ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral
em que 21 o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo x representa o número 1, 2, 3 ou 4, em que um dos grupos CH2 do anel pode ser trocado por -0-, e cada um dos símbolos R6B e R7B possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, os quais podem ser até duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi, alquil(C1-C4)-tio e fenilo, em que este último resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trif luorometilo e/ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
6. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo A representa N ou C-H, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cõ) , que pode ser uma vez ou duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, oxo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6) e fenilo, em que o resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos 22 seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi-metilo, alcoxi(C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo e di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, ou o símbolo R1 representa alcenilo(C2-C4) ou cicloalquilo(C3- C 6 / r o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo iqual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo(Ci-C4) e alcoxi (C1-C4) , o símbolo L1 representa um grupo -CH2-, -CH(CH3)- ou -CH2CH2-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, símbolo R 6B representa hidrogénio, metilo, trifluorometilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0) NR17R18, em que R17 e R representa alquilo (C1-C4) ou cada um dos símbolos independentemente hidrogénio, cicloalquilo (C3-C6) ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros que pode conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar ou 23 os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)r-, em que o símbolo r representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo R7a representa hidrogénio, flúor ou metilo, o símbolo R7b representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R23 ou -C (=0) -NR24R25, em que cada um dos símbolos R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou os símbolos R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um átomo de 0 como heteroátomo suplementar, ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7A e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, ou o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral
em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo χ representa o número 1, 2, 3 ou 4, e cada um dos símbolos R e R possui as significações definidas antes, e o símbolo R3 representa fenilo ou piridilo, os quais podem ser uma a duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, alquilo(Ci-C4) , trifluoro-metilo, alcoxi (Ci-C4) e trifluorometoxi, ou representa naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
7. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o símbolo A representa N ou C-H, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C6) , que pode ser uma vez ou duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo e fenilo, em que o resíduo fenilo pode ser até duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo e di-metilaminocarbonilo, ou o símbolo R1 representa vinilo, alilo ou ciclopropilo, o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo 25 igual ou diferente, com resíduos seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, metilo e metoxi, o símbolo L1 representa um grupo -CH2-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral *-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-, em que o símbolo * representa o local de ligação com o átomo de N do grupo amida, o símbolo q representa o número 0 ou 1, o símbolo R6a representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R6b representa hidrogénio, metilo, trifluoro-metilo ou um resíduo de fórmula geral -C (=0)-NR17R18, em que cada um dos símbolos R17 e R18 representa independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou ciclopropilo ou os símbolos R17 e R18, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina ou os símbolos R6A e R6B estão ligados entre si e, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um grupo de fórmula geral O
o símbolo R7A representa hidrogénio, flúor ou metilo, o símbolo R7B representa hidrogénio, flúor, metilo ou um resíduo de fórmula geral -C(=0)-0R23 ou -C (=0)-NR24R25, em que cada um dos símbolos R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio, metilo ou etilo ou 26 os símbolos R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou os símbolos R7A e R7B, em conjunto, formam um grupo oxo ou os símbolos R7a e R7B estão ligados entre si e em conjunto formam uma ponte -(CH2)S-, em que o símbolo s representa o número 2, 3, 4 ou 5 e um dos grupos CH2 da ponte pode ser trocado por -0-, o símbolo L2 representa um grupo de fórmula geral Η N
e o símbolo R3 representa fenilo que pode ser uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, ou representa 1-naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
8. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o símbolo A representa N ou CH, o símbolo R1 representa alquilo(Ci-C4) , 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo ou 1-fenetilo, em que o anel fenilo nos referidos resíduos benzil- e 1-fenetilo pode ser substituído com flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, 27 o símbolo R2 representa fenilo ou tienilo, os quais podem ser uma a duas vezes substituídos, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, metilo e/ou metoxi, o símbolo L1 representa -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-, o símbolo L2 representa -CH2-, -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-e o símbolo R3 representa fenilo que é uma a duas vezes substituído, de um modo igual ou diferente, com flúor, cloro, trifluorometilo e/ou trifluorometoxi, ou representa 1-naftilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
9. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de [A] um composto de fórmula estrutural (II)
em que cada um dos símbolos A, L1, R1 e R2 possui as significações definidas antes nas reivindicações 1 a 8, é submetido a acoplamento com um composto de fórmula estrutural (III) R3-L2-NH2 (III), em que os símbolos L2 e R3 possuem as significações definidas antes nas reivindicações 1 a 8, num solvente inerte com activação da função de ácido carboxílico ou 28 [B] um composto de fórmula estrutural (IV)
em que cada um dos símbolos A, R1 e R2 possuem as significações definidas antes nas reivindicações 1 a 8, é submetido a reacção com um composto de fórmula estrutural (V)
em que cada um dos símbolos L1, L2 e R3 possui as significações definidas antes nas reivindicações 1 a 8 e o símbolo X representa um grupo removível, tal como, por exemplo, halogéneo, mesilato ou tosilato, num solvente inerte e na presença de uma base, e os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) são facultativamente convertidos nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais com (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos adequados.
10. Composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças.
11. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a 29 profilaxia de insuficiência cardíaca aguda e crónica, hiponatremia hipervolémica e euvolémica, cirrose hepática, ascite, edema e síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH).
12. Medicamento que contém um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em combinação com um aditivo inerte, não tóxico e farmaceuticamente adequado.
13. Medicamento que contém um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas seleccionadas entre o conjunto constituído por diuréticos, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide, nitratos orgânicos, dadores de NO e substâncias com uma acção inotrópica positiva.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca aguda e crónica, hiponatremia hipervolémica e euvolémica, cirrose hepática, ascite, edema e síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH).
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