JP2007534622A - 連続的エストロゲン投与での避妊薬療法を利用するホルモン処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与に続いてエストロゲンの投与を含む避妊薬療法を利用する、ホルモン処置の方法に関する。
ヒトの月経周期は、結果として一時的な子宮の出血を生じる、反復性の一連のホルモン変化を伴う。正常には、各月経周期は、約21日〜約35日間の平均間隔をもち、慣習的に、月経流出の初日に始まり、次の出血開始の前の日に終わる。月経流出の期間は、通常、約2日〜約6日間であり、約20 ml〜約60 mlの失血を伴う。
本発明は、必要とする女性において破綻出血を低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
本発明は、出産適齢期の女性において、閉経周辺期の女性において、および/または閉経期の女性において起こる様々な状態および疾患の処置に有用であるエストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法を提供する。
等価
50 mg メストラノール = 約35 mg エチニルエストラジオール(EE)
0.1 mg dl-ノルゲストレル = 約0.15 mg ノルエチンドロン
各女性が上記の状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に連続した21日間〜26日間投与した後、低用量のエストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれエチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価である。
各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を、連続した21日間〜26日間、好ましくは単相的に投与した後、抗うつ薬の塩酸フルオキセチンと組み合わせて、エストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価であり、塩酸フルオキセチンは、約5 mg〜約120 mgの量である。服薬不履行に導きうるいかなる副作用を活性化することも避けるために、5 mg/日または10 mg/日のいずれかのフルオキセチンの初回量で経口避妊薬を開始することができる。その後、用量は必要に応じて増加されうる。フルオキセチンはまた、典型的には月経の1〜2週間前である黄体期後期の間に、間欠的に与えられうる。さらに、約90 mgのフルオキセチンの一回服用または週一回服用が投与されうる。
本発明のもう一つの局面は、月経期を1年あたり約4回に制限する選択を女性に可能にするブリッジ型延長サイクル療法を含む。各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に81日間〜89日間投与した後、エストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれエチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.025 mg〜10 mg、好ましくは約0.05 mg〜1.5 mgに等価である。
各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に約81日間〜89日間投与した後、低用量のエストロゲンおよび塩酸フルオキセチンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれ、エチニルエストラジオールの約5 μg〜50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.025 mg〜10 mg、好ましくは約0.05 mg〜1.5 mgに等価であり、塩酸フルオキセチンは約5 mg〜120 mgの量である。服薬不履行に導きうるいかなる副作用を活性化することも避けるために、5 mg/日または10 mg/日のいずれかのフルオキセチンの初回量で経口避妊薬を開始することができる。その後、用量は必要に応じて増加されうる。フルオキセチンはまた、典型的には月経の1〜2週間前である黄体期後期の間に、間欠的に与えられうる。さらに、約90 mgのフルオキセチンの一回服用または週一回服用が投与されうる。
月経前症候群(PMS)および月経前不快性疾患(PMDD)と診断された女性において、2つの連続的経口避妊薬療法を評価するための多施設無作為化フェーズIII臨床試験
臨床的設計および概要
多施設無作為化臨床試験において、性的活性のある女性(年齢18歳から40歳まで)での妊娠の防止における3つの配合経口避妊薬療法の効力および安全性が評価される。患者は、以下の療法の1つに対して1:1:1様式で無作為化される:
・複合経口錠剤として84日間毎日1回、レボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与、続いて、7日間毎日1回、エチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間毎日1回、レボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与、続いて、3日間毎日1回、エチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30)。
試験対象患者基準
患者は、試験の対象となるために以下の基準を満たさなければならない:
1.妊娠のおそれのある異性愛的関係にあって、妊娠の可能性がある、性的活性のある成人女性(年齢18歳から40歳まで)であって、健康であり、かつ:
・登録以前に、規則的な消退出血(ピルを服用しない間隔の間、または次のサイクルの最初の3日間の間の出血)のある、少なくとも3回の連続するサイクルの間隔のOC使用歴をもつ人(継続使用者)
または
・以前のOC使用歴をもたない人(新しいスタート)
または
・登録前の6ヶ月間においてOC使用歴をもたない人(以前の使用者)
2. 尿妊娠試験が陰性。
3. インフォームドコンセントに署名している。
4. 彼女らの主たる受胎調節方法(BCM)として試験経口避妊薬療法を用いることに同意している。
以下の基準のいずれかが満たされた場合には、患者は試験から除外される:
1. OCのエストロゲンまたはプロゲスチン成分に対する過敏症歴。
2. 調査官の意見において、患者を試験の参加に不適任にさせるアルコールまたは薬物不正使用歴。
3. 年齢 > 34歳の現役の喫煙家。
4. 経口避妊薬の効力に干渉しうる任意の薬物の長期にわたる使用。
5. HIVまたはC型肝炎陽性である病歴。
6. 任意の長期にわたる投薬に関する持続的な不履行の履歴。
7. 登録前10ヶ月間以内に注射可能ホルモン療法(例えば、DepoProvera(登録商標)(PharmaciaおよびUpjohn))を受けたことがあるか、または登録前3ヶ月間以内にしかるべき所にプロゲスチン放出性子宮内避妊器具(IUD)を装着したことがあるか、または登録前1ヶ月間以内に避妊用インプラントを外したことがあるか、または登録前3ヶ月間以内に任意の他の型のホルモン性避妊を受けたことがある履歴。
8. コンドームを除く付加型の避妊法(IUD、ペッサリー、避妊スポンジ)の日常的な付随使用。
9. 最近、外科的もしくは内科的妊娠中絶、流産、または経膣分娩もしくは帝王切開出産をした患者は、登録前に少なくとも2回の正常な月経周期がなければならない。
10. 従来の経口避妊薬を用いている間の異常出血(連続10日以上続く破綻的出血または消退出血、または連続10日以上続く過度の少量の不正出血)の履歴。
11. 血栓塞栓疾患、血管疾患、脳血管または冠動脈疾患の病歴。
12. 制御されていないまたは治療されていない高血圧(2度より多くの、心収縮期BP≧140 mmHgおよび心拡張期BP≧90 mmHg)。
13. 既知のもしくは疑わしい乳房の癌腫、子宮内膜癌腫、または既知のもしくは疑わしいエストロゲン依存性新生組織形成。
14. 未診断の異常な生殖器出血。
15. 肝臓の腺腫または癌腫の病歴。
16. 妊娠の胆汁鬱帯黄疸または以前のOC使用での黄疸の病歴。
17. 既知のもしくは疑わしい妊娠、または現在、母乳養育中。
18. 抗高脂血症剤での積極的治療を必要とする高脂血症。
19. 真性糖尿病、グルコース不耐性または妊娠期間糖尿病の病歴。
20. スクリーニングでの異常な検査値の履歴。
21. 病歴、スクリーニング、理学的検査、骨盤検査に関する、任意の臨床的に有意な異常所見もしくは状態、または経口避妊薬の使用に禁忌を示す任意の検査所見。
22. 登録前30日間以内に任意の臨床調査に参加した。
23. 登録前30日間以内に500 ccを超す献血をした、または出血した。
試験投薬の説明
DP3-84/30
DP3-84/30療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む84錠、およびそれぞれ30 μgのEEを含む7錠は、型押しされていない(unembossed)白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される91日サイクルにおいて(4サイクル)、1個の複合錠剤を84日間毎日、続いてEE錠剤を7日間、服用する。各DP3-84/30用量キットは、各91日サイクルについて、3部分展開式の白色ブリスターカードパックにパッケージされ、最初の2つのブリスターパックの各々は、28錠の活性錠剤を個々に有し、かつ3番目のブリスターパックは、28錠の活性錠剤および7錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計35錠)。
DP3-84/10療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む84錠、およびそれぞれ10 μgのEEを含む7錠は、型押しされていない白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される91日サイクルにおいて(4サイクル)、1個の複合錠剤を84日間毎日、続いてEE錠剤を7日間、服用する。各DP3-84/10用量キットは、各91日サイクルについて、3部分展開式の白色ブリスターカードパックにパッケージされ、最初の2つのブリスターパックの各々は、28錠の活性錠剤を個々に有し、かつ3番目のブリスターパックは、28錠の活性錠剤および7錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計35錠)。
DP3-25/30療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む25錠、およびそれぞれ30 μgのEEを含む3錠は、型押しされていない白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される28日サイクルにおいて(13サイクル)、1個の複合錠剤を25日間毎日、続いてEE錠剤を3日間、服用する。各DP3-25/30ブリスターカードは、各28日サイクルについて、25錠の活性錠剤、続いて3錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計28錠)。
任命された職員がすべての試験薬物を分配する。すべての試験薬物は、およそ15℃〜25℃(59°F〜77°F)の範囲の温度で安全な領域に保管されなければならない。すべての患者は、各日のおよそ同じ時間に1日あたり1錠を服用するように指示される。すべての患者は、「日曜日スターター」である;すなわち、すべての患者が、彼女らの以前の月経周期の開始後、または以前の経口避妊薬療法の完了後、最初の日曜日に試験薬物療法を始める。試験に登録されたすべての患者は、各連続的サイクルについて日曜日スタートを維持する。
(表5)試験計画
a DP3-84/30またはDP3-84/10に無作為化された患者は、13週目、26週目および39週目に訪れる。DP3-25/30に無作為化された患者は、12週目、24週目および40週目に訪れる。
b 臨床検査は、CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿を含む。
c スクリーニングが登録から2週間より前に完了した場合には、訪問1で繰り返される。
d DP3-25/30に無作為化された患者について、3サイクル供給分が12週目および24週目に分配され;4サイクル供給分が40週目に分配される。
スクリーニングおよび登録
患者はインフォームドコンセントに署名する。登録前、試験療法の開始前4週間以内に、すべての患者は、前の病歴および避妊歴、喫煙歴、骨盤検査およびPap塗沫試験を含む理学的検査、生命徴候および体重、ならびに全血球計算(CBC)、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む臨床検査を含むスクリーニング評価を受ける。
訪問1は、試験療法を始める(すなわち、経口避妊薬を服用していない患者については月経中、または経口避妊薬を服用している患者については4週目の間)前の月経周期の最後の週の間に行われる。訪問1の間、患者は、以下の治療群の一つに無作為化される:
・DP3-84/30;84日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+7日間のEE 30 μg
または
・DP3-84/10;84日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+7日間のEE 10 μg
または
・DP3-25/30;25日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+3日間のEE 30 μg
すべての訪問は、サイクルについての試験投薬の完了前7日間以内に行われる。サイクルの最終週以前に行われるいずれの訪問も、プロトコール逸脱として記録される。結果として試験薬服用の中断を生じる、サイクルの最終週の後に行われるいずれの訪問も、プロトコール違反として記録され、結果として、患者が試験から取り除かれることになる。サイクルの最終週の後に行われるが結果としては試験薬物における中断を生じない(例えば、患者が試験薬の緊急供給を受けた)いずれの訪問も、プロトコール逸脱として記録される。
試験終末の評価は、試験薬の最終サイクルの完了1週間後に行われる。試験投薬を終了し、最終試験訪問を完了するまでの期間中に受胎調節を用いるようカウンセリングされる。患者は骨盤検査およびPap塗沫試験を含む理学的検査を受ける。生命徴候および体重が記録される。CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む臨床検査のための血液および尿試料が採取される。使用された試験投薬カードは、返却され、試験薬剤師または任命された職員により数えられる。患者は、有害事象、併用薬、喫煙歴の変化、および服薬遵守に関して質問される。電子日記は返却される。
試験完了/離脱後、患者は、妊娠の発生について、かつ月経周期が正常に戻るまで、電話により追跡される。試験登録の前の周期パターンに基づいて、患者が正常な月経周期への復帰を決定する。追跡調査の最小期間は、3ヶ月間である。試験完了/脱離後、月経周期を調節する/変える避妊方法を用いることを決めた患者は、電話により3ヶ月間、追跡される。
試験を離脱するかまたは試験から離脱されるいずれの患者も治験薬物および電子日記を返却しなければならず、最終訪問に関するすべての手続きを完了することが必要とされる。すべての患者は、妊娠の発生について、かつ月経周期が正常に戻るまで、電話により追跡される。すべての患者は、重篤な有害事象の発生について3ヶ月間、電話により追跡される。
理学的検査、内科および婦人科の病歴
PAP塗沫試験を含む、完全な理学的検査および婦人科検査は、スクリーニング時、および療法の完了時または試験からの早期離脱時に行われる。Pap塗沫試験異常であるいずれの患者も、その結果が臨床的に有意ではなく、かつ試験の実施に干渉しないであろうと調査員が判断しない限りは、登録には不適格とされる。調査員の判断は、文書化されなければならない。試験における登録前3ヶ月以内にPap塗沫試験が正常範囲内として報告されている患者は、その試験を再度受けることを必要とされない。結果のコピーは、患者の診療記録に利用可能でなければならない。不十分な細胞の報告をもつ患者はいずれも、登録前に、試験を再度受けて、正常限度内であるとして調査員により文書化されなければならない。
臨床検査は、スクリーニング時および療法の完了時または早期離脱時に行われる。すべての臨床検査は、一つの中央検査室で行われる。臨床検査は、CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む。さらに、尿妊娠試験は、診療所訪問ごと、および療法の完了時または試験からの早期離脱において行われる。すべての尿妊娠試験は、Sure Step(登録商標)妊娠試験キット(Applied Biotech, Inc.)を用いて実施される。
すべての患者は、試験の完了後3ヶ月間、妊娠の発生について追跡される。この追跡調査は、電話の形でありうる。試験の進行中または試験完了後3ヶ月内に生じるすべての妊娠は、胎児の在胎月齢を確立するために超音波診断を用いて月齢を定められる。方法の失敗により試験の進行中に妊娠した患者は、出産または妊娠の終了後8週間、追跡される。乳児の健康診断は、出産後8週間、続いて行われる。この追跡調査は、関連した小児科医との文書化された電話の会話、または関連する小児科医からの報告書の形でありうる。
患者は、電子日記を完成するよう求められる。日記は、試験遵守、出血パターン、月経周期間のホルモン変動に一般に関連している症状の発生に関する、特定の質問をするようにプログラムされている。質問は、0〜3の尺度で、または10 cmの視覚的アナログ尺度(VAS)を用いてのいずれかで、服用量、服薬遵守、出血パターンおよびホルモン関連症状を扱う。
有意な毒性は、試験薬から予想されていない。しかしながら、患者が薬物に起因する何かの症状または何かの異常な検査パラメーターを発生し、受け入れがたい重症度であると患者および/または医師によりみなされる場合には、試験投薬は、中止されるべきである。
患者は、月1回の電話および3ヶ月おきの診療所訪問時に、併用薬物使用について質問される。すべての併用薬物使用(生薬および栄養補助剤を含む、処方薬ならびに大衆薬(OTC)の両方)は、試験期間中報告され、かつその患者の症例報告用紙(Case Report Form)(CRF)に記録されなければならない。
有害事象(AE)は、事象が薬物関連であるとみなされようがみなされまいが、ヒトにおける薬物、生物学的産物もしくは診断薬の使用と共に生じる任意の反応、副作用、または他の望ましくない事象である。
・致死的または生命を危うくする
・入院患者の入院を必要とするかまたは延長させる
・結果として、持続性または有意な能力障害/無能状態を生じる
・先天性異常
月経前症候群(PMS)および月経前不快性疾患(PMDD)と診断された女性において塩酸フルオキセチンと併用した2つの連続的経口避妊薬療法を評価するための多施設無作為化フェーズIII臨床試験
試験設計の概観
3治療群の、並行の、無作為化された、多施設の、プラセボ対照の、二重盲検試験において、PMSおよび/またはPMDDと診断された女性に連続した約6ヶ月間施される、塩酸フルオキセチンと組み合わせた、91日療法(84日間の活性複合療法、続いて、連続した7日間の低用量のエストロゲン(DP3-91))、または28日療法(21日間の活性複合療法、続いて、連続した7日間の低用量のエストロゲン(DP3-28))としての、連続的経口避妊薬療法の効力および安全性が評価される。
英語が流暢であって、かつインフォームドコンセントを与えることができ、経口避妊薬および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用に対する禁忌がなく、かつ精神障害診断統計便覧(DSM-IV)に定義されているようなPMDDを含むPMSについての基準を満たす、年齢18歳から49歳までの女性。すべての患者は、避妊の代替型を使用するために試験の開始時および各試験訪問時においてカウンセリングされる。すべての患者は、試験の進行中、妊娠の発生について追跡される。試験の進行中に妊娠した患者は、出産または妊娠の終了後8週間、追跡される。乳児は、出産後8週間追跡される。
患者は、以下のうちの一つに無作為化される:
(1)各サイクルが、150 μg レボノルゲストレルおよび30 μg エチニルエストラジオール(第一サイクルの1日目〜84日目および第二サイクルの92日目〜175日目)、30 μg エチニルエストラジオール(第一サイクルの85日目〜91日目および第二サイクルの176日目〜182日目)、20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜182日目)、ならびに盲検を保つためのプラセボ(183日目〜196日目)からなる2サイクルの間に投与される、エチニルエストラジオール(DP3-91)および塩酸フルオキセチンでの91日経口避妊薬療法;
(2)各サイクルが、150 μg レボノルゲストレルおよび30 μg エチニルエストラジオール(7サイクルの1日目〜21日目)、30 μg エチニルエストラジオール(7サイクルの22日目〜28日目)、ならびに20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜196日目)からなる7サイクルの間に投与される、エチニルエストラジオール(DP3-28)での、28日経口避妊薬療法;または
(3)196日間毎日投与される塩酸フルオキセチン:1日あたり20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜196日目)または盲検を保つためのプラセボ(1日目〜196日目)。
試験は、電子症例報告書およびリモートシステム管理を利用する。各調査員は、試験専用のプログラムされたラップトップ型コンピュータを供給される。このシステムは、調査員が診療所訪問中に患者の日記データをダウンロードして見ることを可能にし、試験監視員(monitor)による迅速なデータ照会も可能にする。システムはまた、試験現場の集積率、重篤な有害事象、妊娠および試験経過の実時間オンライン追跡を可能にする。
第一次結果は、視覚的アナログ尺度(VAS)および月経前緊張症候群尺度(PMTS)における平均点により測定される場合の、PMDDを含むPMSの症状の低下として定義される。VASは、緊張、興奮性、不快気分、睡眠および食事パターン、頭痛、鼓脹、痛みおよび乳房圧痛の症状を測定する。患者は、記述子が「無症状」(0 mm)から「重篤なまたは極度な症状」(100 mm)までの範囲である100 mm尺度を用いて、彼女らが各々の日にどのように感じるかを評価するように促される。PMTSは、患者により完成される36項目の尺度および盲検化された(blinded)観察者により完成される10項目の尺度からなる。両方の尺度は、個々の日について月経前症状を評価する;合計点は、0点(症状無し)から36点(すべての症状が存在し、かつ重篤)までの範囲でありうる。
第一次分析について、VAS尺度の平均は、精神的および症候的複合結果を評価する単一のVAS得点を得るために引き出される。黄体期における基準線からの平均パーセント低下は、基準線VAS得点の効果について調整した後、治療群、施設(center)、および治療と施設の交互作用(treatment-by-center interaction)の効果を評価する共分散分析(ANCOVA)法を用いて比較される。すべての統計的検定は、0.05の有意水準における両側検定である。対の比較は、プラセボに対する各活性治療についてなされる。第二次分析は、PMTSおよび10項目の盲検化された観測者に基づく測定についての統計学的検定の1組を含む。
2つの多施設無作為化フェーズIII臨床試験研究が、実施例5に提示されたプロトコールと類似したプロトコールに従って実施された。両方の臨床研究中、出血(消退月経および予定外の出血)の日数がモニターされた。
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-84/30);
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、3日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30)。
第二の臨床研究について、患者は、以下の経口避妊薬療法の1つに無作為化された:
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-84/30);
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、3日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30);または
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(従来の28日経口避妊薬療法(「Nordette」))。
両方の臨床研究においてDP3-84/30またはDP3-84/10療法のいずれかに無作為化された患者は、4回の91日サイクルの治療を受けた(指定療法)。両方の臨床研究についてのDP3-25/30療法、または第二の臨床研究における従来の28日療法に無作為化された患者は、13回の28日サイクルの治療を受けた。すべての患者は、およそ1年間の治療を受けた。
、併用療法の日数に依存する)を表す。表7はまた、実施例5に提示されたプロトコールと類似したプロトコールに従って実施された第三のフェーズIII臨床研究からのデータを示しているが、患者は、以下の4つの療法の1つに無作為化された:
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(「Nordette」);または
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル100 μg/エチニルエストラジオール20 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ;または
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(「Seasonale」);または
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル100 μg/エチニルエストラジオール(EE)20 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ。
この第三の臨床研究からのSeasonaleおよびNordetteのデータは、表7に示されている。表8に示されたすべてのデータは、第二の臨床研究からだった。
*処置群DP3-84/30およびDP3-84/10についてのデータは第一の臨床研究からである。対応する非エストロゲンブリッジ型延長サイクル療法(「Seasonale」)および非エストロゲンブリッジ型の従来の28日療法(「Nordette」)が施された第三の臨床研究からのデータが、比較のために含まれる。
*処置群DP3-84/30およびDP3-84/10についてのデータは第一の臨床研究からである。SeasonaleおよびNordetteデータは、第三の臨床研究からである。
実施例7の臨床研究の経過中に患者により報告された有害事象が記録された。「有害事象」は、事象がその試験薬物に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、試験中に、薬物、生物学的製品または診断用薬の使用に連動して生じた任意の反応、副作用、または他の望ましくない事象として定義された(実施例5におけるプロトコールを参照)。特定の有害事象を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合は、表14から表20までに示されている。各表はまた、第三の臨床研究からの同様のデータを含む。
・「膀胱感染症NOS」
・「鼻咽頭炎」(「連鎖球菌咽頭炎」を含む)
・「副鼻腔炎NOS」(「急性副鼻腔炎NOS」を含む)
・URI(「上気道感染症NOS」;「上気道ウイルス感染症NOS」;および「気道感染症NOS」を含む)
・UTI(「尿路感染症NOS」;および「尿路細菌感染症NOS」を含む)
・「膣炎NOS」(「細菌性膣炎NOS」;および「外陰膣炎NOS」を含む)
・「真菌性膣疾患NOS」
第三の臨床研究からの対応するデータも含まれている。
妊娠の発生率の試算は、実施例7および実施例8の第一の臨床研究に参加した患者について行われた。結果は、表21、表22および表23に示されている。
単回投与、非盲検の、一期間薬物動態学的試験が、0.150 mgのレボノルゲストレルおよび0.030 mgのエチニルエストラジオールを含む錠剤の単回投与および定常状態の薬物動態学を評価するために、24人の健康な女性の成人被験者に対して実施された。試験参加者は、連続した84日間、1錠(1x0.150 mg レボノルゲストレル/0.030 mg エチニルエストラジオール)を1日に1回、続いて0.030 mgのエチニルエストラジオールのみを含む1錠を7日間、服用するように要求された。
Claims (237)
- 必要とする女性において破綻出血を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 必要とする女性において破綻出血を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項1記載の方法。
- 約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項3記載の方法。
- 約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項4記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項4記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項4記載の方法。
- 必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項8記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項10記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項10記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項11記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項10記載の方法。
- 月経の遅延または減少を必要とする女性において月経周期または消退出血の開始の頻度を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 月経の遅延または減少を必要とする女性において月経周期または消退出血の開始の頻度を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項15記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項17記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項18記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項18記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項18記載の方法。
- 必要とする女性において無月経を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 必要とする女性において無月経を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項22記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項24記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項25記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項25記載の方法。
- 必要とする女性において子宮出血を最小限にする方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
- 必要とする女性において子宮出血を最小限にする方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項28記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項30記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項30記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項32記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項28記載の方法。
- 女性が異常子宮出血を示している、請求項28記載の方法。
- 異常子宮出血が月経過多である、請求項35記載の方法。
- 必要とする女性において、卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)を処置するか、または多嚢胞性卵巣疾患を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項37記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項37記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項39記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項40記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項41記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項40記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項40記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項40記載の方法。
- 必要とする女性において多毛症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項46記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項46記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項48記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項49記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項50記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項49記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項49記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項49記載の方法。
- 必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項55記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項57記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項57記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項59記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項58記載の方法。
- 必要とする女性において月経異常を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み;該月経異常が、不規則な月経周期、月経困難症および中間痛からなる群より選択される、方法。
- 必要とする女性において月経異常を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与され;かつ、該月経異常が、不規則な月経周期、月経困難症および中間痛からなる群より選択される、方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項62記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項64記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項64記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項66記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項65記載の方法。
- 月経異常が月経困難症である、請求項62記載の方法。
- 必要とする女性において座瘡を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項70記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項70記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項72記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項72記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項74記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項75記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項75記載の方法。
- 必要とする女性において子宮内膜症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項78記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項78記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項80記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項81記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項82記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項81記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項81記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項81記載の方法。
- 必要とする女性において子宮内膜癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項87記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項87記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項89記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項90記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項91記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項90記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項90記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項90記載の方法。
- 必要とする女性において卵巣癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項96記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項96記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項98記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項99記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項100記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項99記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項99記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項99記載の方法。
- 必要とする女性において良性乳腺疾患を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項105記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項105記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項107記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項108記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項109記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、1年を超える期間投与される、請求項108記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項108記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項108記載の方法。
- 必要とする女性において結腸直腸癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項114記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項114記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項116記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項117記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項118記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項117記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項117記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項117記載の方法。
- 必要とする女性において感染症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項123記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項123記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項125記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項126記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項127記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項126記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項126記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項126記載の方法。
- 感染症が骨盤内炎症性疾患である、請求項123記載の方法。
- 感染症が性感染症である、請求項123記載の方法。
- 必要とする女性において顎関節症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項134記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項134記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項136記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項137記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項138記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項137記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項137記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項137記載の方法。
- 必要とする女性において月経随伴症状を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項143記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項143記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項145記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項146記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項147記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項146記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項146記載の方法。
- 月経随伴症状が、喘息、関節リウマチ、発作性障害、多発性硬化症、糖尿病、または片頭痛に関連した症状である、請求項143記載の方法。
- 必要とする女性において非月経関連頭痛を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項152記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項152記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項154記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項155記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項156記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項155記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項155記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項155記載の方法。
- 必要とする女性において非月経関連嘔気を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項161記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項161記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項163記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項164記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項165記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項164記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項164記載の方法。
- 必要とする女性において非月経関連うつ病を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項169記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項169記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項171記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項172記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項173記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項172記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項172記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項172記載の方法。
- 体重がより重い、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み;該体重がより重い女性の体重が約70 kg以上である、方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項178記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項178記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項180記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項181記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項182記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項181記載の方法。
- 必要とする女性において受胎能力を増加させる方法であって、
(i)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階;
(ii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与を停止する段階;ならびに
(iii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与を停止している間に排卵誘発剤を女性に任意で投与する段階
を含み、
女性における受胎能力が増加する、方法。 - (ii)におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与の停止中に、排卵誘発剤が女性に投与される、請求項185記載の方法。
- 排卵誘発剤がクエン酸クロミフェンまたはメノトロピンである、請求項186記載の方法。
- 必要とする女性において閉経周辺期症状を処置するかまたは減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項188記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項188記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項190記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項191記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項192記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項191記載の方法。
- 閉経周辺期症状が、のぼせ、膣の乾燥、および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項191記載の方法。
- 閉経期の女性において閉経期のエストロゲン低下に起因する状態を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項196記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項196記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項198記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項199記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項200記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項199記載の方法。
- 必要とする女性において低エストロゲン症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項203記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項203記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項205記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項206記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項207記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項206記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項206記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項206記載の方法。
- 必要とする女性において閉経期障害を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項212記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項212記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項214記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項215記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項216記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項215記載の方法。
- 必要とする女性において骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項219記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項219記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項221記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項222記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項223記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項222記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項222記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項222記載の方法。
- ホルモン補充療法を必要とする女性を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
- 抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項228記載の方法。
- プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項228記載の方法。
- 連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項230記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項231記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項232記載の方法。
- エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項231記載の方法。
- 女性が閉経周辺期の女性である、請求項25記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項31記載の方法。
- 女性が閉経期の女性である、請求項164記載の方法。
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