ES2301682T3 - Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2301682T3 ES2301682T3 ES02772370T ES02772370T ES2301682T3 ES 2301682 T3 ES2301682 T3 ES 2301682T3 ES 02772370 T ES02772370 T ES 02772370T ES 02772370 T ES02772370 T ES 02772370T ES 2301682 T3 ES2301682 T3 ES 2301682T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- benzoimidazol
- benzenesulfonic
- acid ester
- amino
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) * en la que A es fenilo * en la que R1 se selecciona entre uno o más grupos similares seleccionados entre: - alquilo, eventualmente sustituido con un alcoxi, heteroalquilo, arilo, acilo, derivados de acilo, halógeno -alcoxi eventualmente sustituido con un alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilamida o un grupo perfluoroalcoxi o un alquiltio eventualmente sustituido con un amida o un perfluoroalquiltio -arilo o heteroarilo eventualmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, acil alquil éster, carbamoil éster, un grupo perfluoroalcoxi, un grupo perfluoroalquilo, un grupo heteroarilo, un grupo ariloxi -halógeno -4 NH2 -4 NH alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituido con un acilo, un derivado de acilo, un hidroxi, un amino, alcoxi, heterociclilo o un grupo arilo -4 N imidazolilo -3 SO2Me en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CO-alquilo eventualmente sustituido con amino, un ácido, un derivado de ácido, alcoxi, arilo o grupos OH -CO-aralquilo eventualmente sustituido con alcoxi, halógeno, amino, ácido o derivados de ácido -CO-arilo eventualmente sustituido -CO-alcoxi eventualmente sustituido con arilo; -CO-amino, CO-NHR3, CO-NR3R4, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fluoroalquilo, alquinilo, heteroalquilo, alquilheteroalquilo, arilo, aralquilo o juntos forman una cadena alquileno que incluye eventualmente de uno a 4 heteroátomos -arilo o aralquilo eventualmente sustituido con heterocicloalquilo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, fluroroalquilo, derivados de acilo, halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable con la condición de que R1 no pueda ser halógeno, alquilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C8), CF3 o alcoxi (C1-C4) donde R2 es -CO-alcoxi donde en los sustituyentes anteriores, alquilo contiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos y heterocicloalquilo contiene de 1 a 4 heteroátomos.
Description
Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso
para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles para tratar estados patológicos, que se producen o se
agravan por la proliferación celular, a composiciones farmacéuticas
que comprenden estos compuestos y a métodos para inhibir la
proliferación celular en un mamífero.
Las enfermedades neoplásicas, caracterizadas por
la proliferación de células que no están sujetas a los controles
normales de la proliferación celular, son una causa importante de
muerte en los seres humanos y en otros mamíferos. La quimioterapia
del cáncer ha proporcionado fármacos nuevos y más eficaces para
tratar estas enfermedades y también ha demostrado que ciertos
fármacos que son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina son
eficaces para inhibir la proliferación de células neoplásicas.
Los reguladores del punto de control del ciclo
celular determinan la decisión de que una célula continúe a través
del ciclo celular. La progresión del ciclo celular se dirige por
quinasas dependientes de ciclina (CDK) que se activan por miembros
oscilantes de la familia de las ciclinas, dando como resultado la
fosforilación de sustratos y finalmente la división celular.
Además, los inhibidores endógenos de las CDK (familia INK4 y
familia KIP/CIP) regulan negativamente la actividad de CDK. El
crecimiento celular normal se debe a un equilibrio entre los
activadores de las CDK (ciclinas) y los inhibidores endógenos de las
CDK. En varios tipos de cánceres se ha descrito una expresión o
actividad aberrante de varios componentes del ciclo celular.
La Cdk4 funciona en la fase G1 del ciclo celular
y se activa por ciclinas de tipo D, que ocasionan la fosforilación
de sustratos y la progresión a la fase S. El único sustrato conocido
para la cdk4 es el producto del gen de retinoblastoma (pRb), un
producto génico supresor de tumores importante que funciona como un
control importante de los puntos de control en la regulación de la
transición de fases Gl/S. La hiperfosforilación de pRb por CDK
ocasiona la liberación de E2F (una familia de factores de
transcripción) unido a pRb que después activa genes necesarios para
la progresión del ciclo celular, por ejemplo, timidina quinasa,
timidilato sintasa, ciclina E y ciclina A. La ciclina DI está
amplificada o sobreexpresada en muchos tipos de cánceres (mama,
ovario, vejiga, esofágico, pulmón, linfoma), mientras que el gen de
p16, el inhibidor endógeno de cdk4, está delecionado, mutado o es
aberrante en un tumor de melanoma que hace que la enzima no pueda
unirse a pI6 dando como resultado una enzima constitutivamente
activa. Todas las condiciones descritas anteriormente llevan a la
activación de cdk4 y a la progresión de ciclo celular y el
crecimiento de células tumorales.
En la bibliografía pueden encontrarse argumentos
para señalar a CDK2 como un agente anticanceroso "Cyclin E
activates Cdk2 which acts to phosphorylate pRb resulting in an
ireversible commitment to cell division and transition into
S-phase" (PL Toogood, Medicinal Research Reviews
(2001), 21(6); 487-498. y "CDK2 (and
possibly CDK3) is required for G1 progression and entry into S
phase. In complex with ciclin E, it sustains pRb hyperphosphrylation
to support progression through G1 and into S phase. In addition many
other cellular targets of CDK2-Cyclin E have been
identified. In complex con ciclin A, CDK2 plays a role in
inactivating E2F and is required for completion of S phase". TD.
Davies et al. (2001) Structure 9,
389-397.
Existe otro nivel de regulación de actividad de
CDK. La quinasa de activación de quinasas dependiente de ciclina
(CAK) es un regulador positivo de CDK. CAK fosforila las CDK
catalíticas en un resto de treonina conservado para hacer que la
enzima diana sea completamente activa.
Como los defectos en las moléculas del ciclo
celular llevan a la activación de CDK y a la posterior progresión
del ciclo celular, sería lógico que la inhibición de la actividad de
la enzima CDK bloqueara la progresión del ciclo celular y el
crecimiento de células tumorales.
El primer inhibidor de CDK que entró en ensayos
clínicos fue el compuesto conocido como Flavopiridol. Este
compuesto actualmente está en ensayos clíncos de fase II y es la
única molécula de su clase en la clínica en el momento actual. El
objetivo de esta invención es producir moléculas más activas que el
Flavopiridol.
Es conocido después de la publicación del
documento WO00/41669 que ciertos derivados del carbamato de
bencimidazol son agentes que producen lesiones vasculares que
pueden usarse para tratar cánceres, pero no se ejemplifican los
derivados de sulfonoéster reivindicados en esta solicitud de patente
ni se describe su forma de acción anticancerosa. La presente
invención se refiere específicamente a derivados de sulfonoéster de
esos carbamatos.
Los documentos EP 115 039 y DE 2 541 752
describen derivados de fenil sufoniloxi bencimidazol carbamoílo
sustituidos en el grupo fenilo con grupos halógeno, alquilo o
cicloalquilo.
En una realización de la presente invención se
describen compuestos de fórmula (I)
\bullet en la que A es fenilo
\bullet en la que R_{1} se selecciona entre
uno o más grupos similares seleccionados entre:
- -
- alquilo, eventualmente sustituido con un alcoxi, heteroalquilo, arilo, acilo, derivados de acilo, halógeno
- -
- alcoxi eventualmente sustituido con un alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilamida o un grupo perfluoroalcoxi o un alquiltio eventualmente sustituido con un amida o un perfluoroalquiltio
- -
- arilo o heteroarilo eventualmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, acil alquil éster, carbamoil éster, un grupo perfluoroalcoxi, un grupo perfluoroalquilo, un grupo heteroarilo, un grupo ariloxi
- -
- halógeno
- -
- 4 NH_{2}
- -
- 4 NH alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituido con un acilo, un derivado de acilo, un hidroxi, un amino, alcoxi, heterociclilo o un grupo arilo
- -
- 4 N imidazolilo
- -
- 3 SO_{2}Me
\sqbullet en la que R2 se selecciona entre el
grupo que consiste en
- -
- CO-alquilo eventualmente sustituido con amino, un ácido, un derivado de ácido, alcoxi, arilo o grupos OH
- -
- CO-aralquilo eventualmente sustituido con alcoxi, halógeno, amino, ácido o derivados de ácido
- -
- CO-arilo eventualmente sustituido
- -
- CO-alcoxi eventualmente sustituido con arilo;
- -
- CO-amino, CO-NHR_{3}, CO-NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fluoroalquilo, alquinilo, heteroalquilo, alquilheteroalquilo, arilo, aralquilo o juntos forman una cadena alquileno que incluye eventualmente de uno a 4 heteroátomos
- -
- arilo o aralquilo eventualmente sustituido con heterocicloalquilo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, fluroroalquilo, derivados de acilo, halógeno
o una sal farmacéuticamente aceptable
con la condición de que R_{1} no pueda ser
halógeno, alquilo (C_{2}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), CF_{3} o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) donde R_{2} es
-CO-alcoxi
donde en los sustituyentes anteriores, alquilo
contiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos y
heterocicloalquilo contiene de 1 a 4 heteroátomos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren
aquellos en los que A representa un grupo fenilo, tiofeno, isoxazol,
oxazol, pirazol, furano o piridina y más preferiblemente aquellos en
los que A es un grupo fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren
aquellos en los que el arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo están eventualmente sustituidos con uno o más
grupos similares o diferentes seleccionados entre halógeno, alcoxi,
alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, amino, mono o dialquilamino,
heterociclilamino, arilamino, heteroarilamino, heteroarilo, nitro,
heterocicloalquilo, perfluoroalquilo, perfluroroalcoxi,
perfluoroalquiltio o derivados de acilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren
aquellos en los que R_{2} es un grupo aminocarbonilo sustituido
con un sustituyente elegido entre un sustituyente monoalquilamino o
monoarilamino. En los compuestos de fórmula (I) se prefieren
aquellos que contienen para R_{2} un sustituyente amino y
preferiblemente un sustituyente monoalquilamino o monoarilamino y
aún más preferiblemente aquellos que contienen un sustituyente
monoalquilamino con un derivado de acilo.
Entre los sustituyentes alquilo o alquileno que
están sustituidos se incluyen los que están sustituidos con uno o
más grupos amino, aminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxi,
hidroxialcoxi, acilo, derivados de acilo, alquilo, heteroalquilo,
arilalquilo, arilamino, ariloxi o arilo.
Entre los sustituyentes alcoxi o alquiltio se
incluyen los grupos alcoxi o alquiltio sustituidos con uno o más
grupos amino, acilo, derivados de acilo, alquilo, arilalquilo o
arilo.
Entre los grupos acilo o grupos derivados de
acilo se incluyen los ácidos carboxílicos y los ácidos sulfónicos,
siendo sus derivados principalmente éster o ésteres de
carbamoílo.
La cadena alquilo de la presente invención
incluye una cadena lineal, ramificada o cíclica que contiene de 1 a
10 átomos de carbono. La cadena alcoxi de la presente invención
incluye una cadena lineal, ramificada o cíclica que contiene de 1 a
4 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen grupos fenilo o
naftilo, grupos heteroarilo que contienen de uno a cuatro
heteroátomos elegidos entre S, N u O, tales como furilo, tiofeno,
isoxazol, oxazol, pirazol, furano o piridina. El grupo heterociclilo
contiene de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre N, O, S y de 2
a 6 átomos de carbono.
Entre esos compuestos se prefieren aquellos que
contienen en la cadena alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y
aquellos que contienen en la cadena cicloalquilo de 3 a 5 átomos de
carbono. Cuando la cadena alquilo está sustituida con un grupo
alcoxi, este último grupo tiene preferiblemente un átomo de
carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I), se
prefieren mucho más los siguientes compuestos:
5-(4-[2-Hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[4-Hidroxbutil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Metoxietil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[1-Imidazolil]-fenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Piridilmetil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-Etilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[N-Glicinil]-fenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[1-Metil,2-hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Metil,2-hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-Isopropilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[1-Etil-2-hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-Butilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[3-Metoxipropil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-Metilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Sulfoniletil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Dietilaminoetil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[1-Tetrahidrofurilmetil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-Ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
5-(4-[2-Feniletil]aminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo
N-[5-(4-[Imidazolil]-fenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-il]-metilurea
N-[5-(4-Ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-il]-metilurea
N-[5-(4-Ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-il]-dimetilurea
2-Benzoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-Fenilacetilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
N-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-succinámico
Éster metílico del ácido
4-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-butírico
Éster metílico del ácido
4-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-butírico
2-(Ciclohexanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[(Piridina-2-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[(Piridina-3-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-Pentanoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-Hexanoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(2-Ciclopropil-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(2-Ciclohexil-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(2-Metoxi-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-Benzoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-Fenilacetilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
N-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-succinámico
Éster metílico del ácido
4-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-butírico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclohexanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(Piridina-2-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-Pentanoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-Hexanoilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(2-Ciclopropil-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(2-Ciclohexil-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(2-Metoxi-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Ciclopropil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Ciclopropil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Isopropil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Isopropil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Butil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Butil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Fluoro-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Isobutil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Isobutil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dimetilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dimetilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Ácido
{3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-acético
2-[3-(2-Sulfo-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(4-Dimetilamino-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Dimetilamino-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Ciclobutil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Ciclobutil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-4-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-4-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-terc-Butil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-terc-Butil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Fenil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Fenil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Ciclohexil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Ciclohexil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico;
2-(3-Ciclopentil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Cloro-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Cloro-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Fluoro-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Fluoro-bencil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(Azetidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[(Azetidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-{3-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-{3-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Bencil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-(3-Bencil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
4-{3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-butíri-
co;
co;
Éster etílico del ácido
4-{3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-butírico
Éster metílico del ácido
4-{3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-acético
2-[3-(3-Imidazol-1-il-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Ácido
1-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2S-ilcarbamoil]-pirrolidina-2-carboxílico
Éster metílico del ácido
1-[S-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2S-ilcarbamoil]-pirrolidina-2-carboxílico
2-(3-Carbamoilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
1-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-piperidina-4-carboxílico
2-(3-Piperidin-4-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Amino-2-metil-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico;
2-[3-(4-Hidroxi-ciclohexil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(1,1-Dimetil-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-{3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-etil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(4-Hidroxi-butil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-{3-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Carbamoil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(2S-Carbamoil-pirrolidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-{3-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-1-metil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Isopropilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dietilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
2-{3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-3S-hi-
droxipropiónico
droxipropiónico
Éster metílico del ácido
4-{3-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-butírico
Éster etílico del ácido
4-{3-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-butírico
Éster metílico del ácido
{3-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-acético
2-[3-(3-Imidazol-1-il-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
Ácido
1-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-2-carboxílico
Éster metílico del ácido
1-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-2-carboxílico
2-(3-Carbamoilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
1-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-piperidina-4-carboxílico
2-(3-Piperidin-4-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Amino-2-metil-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Hidroxi-ciclohexil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(1,1-Dimetil-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-{3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-etil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(4-Hidroxi-butil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-{3-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Carbamoil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(1,1-Dimetil-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[(2-Carbamoil-pirrolidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-{3-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-1-metil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Isopropilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dietilamino-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-imidazol-1-il-bencenosulfónico
\newpage
Éster metílico del ácido
2-{3-[5-(4-imidazol-1-il-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-3-hidroxi-propiónico
2-(3-Carbamoilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxietil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxipropil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(4-Hidroxibutil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-1-metil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3-Metil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfínico
2-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-{3-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Sulfo-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3-Ciclobutil-ureido)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-{3-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-{3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-etil]-ureido}-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-bencilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-metilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
\newpage
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-butilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-hidroximetil-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propilamino)-
bencenosulfónico
bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dietilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1S-hidroximetil-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-etilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-diisopropilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-fenilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-bencil-pirrolidin-3-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2R-carbamoil-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-dimetilamino-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperazin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-carbamoil-ciclohexilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-acetilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(2-amino-etilamino)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclobutilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-imidazol-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dimetilamino-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(pirrolidin-3-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dimetilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-fenoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-propilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-metil-2-fenoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-metoxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,2-dimetoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-dimetilamino-fenilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-pirrolidin-1-il-butilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,3-dimetoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-prop-2-inilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropano-carbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(etil-m-tolil-amino)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-
bencenosulfónico
bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-furan-2S-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-butilamino-etilamino}-bencenosulfó-
nico
nico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-metilamino-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1S,2-dicarbamoil-etilamino)-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
2-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-3R-hidroxi-propiónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-carbamoil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-metoxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3,4,5-trimetoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(carbamoilmetil-amino)-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-amino-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido del ácido
3-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil-
amino}-propiónico
amino}-propiónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(5-hidroxi-pentilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(5S-amino-2,2,4S-trimetil-ciclopentilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroximetil-fenilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-etoxi-fenilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-etilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-sulfo-etilamino)-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
4-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-pi-
peridina-1-carboxílico
peridina-1-carboxílico
Ácido
4-({4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-metil)-benzoico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
Éster terc-butílico del ácido
4-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-pi-
perazina-1-carboxílico
perazina-1-carboxílico
Ácido
3-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-3-fenil-propiónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-piperidin-1-il-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-metil-4-oxo-imidazolidin-2-ilidenoamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-
bencenosulfónico
bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-isobutilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-bencenosulfónico
\newpage
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-propilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopropilamino-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-morfolin-4-il-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-acetilamino-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-ciclohexilamino-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-etoxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-pirrolidin-1-il-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piridin-3-il-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-piridin-2-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1-carbamoil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrol-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-propoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-ciclohexilamino-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1H-indol-5-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-amino-bencilamino)-bencenosulfónico
\newpage
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2S-metoximetil-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-isopropilamino-etilamino)-bencenosulfónico
Ácido
3-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-propiónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[metil-(2-metilamino-etil)-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(carbamoilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-dimetilamino-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-imidazol-1-il-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(quinoxalin-5-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-bencenosulfónico
Ácido
1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico
Éster metílico del ácido
6-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenilamino}-hexanoico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(2-hidroxi-etil)-fenil-amino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-aziridi-
na-2-carboxílico
na-2-carboxílico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-carbamoil-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-fenil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-dietilamino-1-metil-butilamino)-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
4-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-piperazina-1-carboxílico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(5-hidroxi-naftalen-1-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(9H-purin-6-ilamino)-bencenosulfónico
Ácido
1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piridin-2-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroximetil-fenilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ilidenoamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-piperidin-1-il-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(5-carbamoil-1H-imidazol-4-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-hidroximetil-butilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-azepan-1-il-propilamino)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,6-cis-dimetil-morfolin-4-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2S-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-1-il]-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-trifluorometoxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
tiofeno-2-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2-fluoro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3-trifluorometoxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2-trifluorometoxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,6-difluoro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3-metoxi-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
3-(2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil-tiofeno-2-carboxílico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3,4-dimetoxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3-nitro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3-trifluorometil-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2-ciano-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2-trifluorometil-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,4-difluoro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
5-fluoro-2-metil-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
3-fluoro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciano-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
2-metoxi-5-(2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil)-tiofeno-3-carboxílico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,4,6-trifluoro-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-etoxi-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencenosulfónico
Ácido
[4-(2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil)-fenoxi]-acético
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(3-dietilamino-propilcarbamoil)-metoxi]-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-{[(furan-2-ilmetil)-carbamoil]-metoxi}-benceno-
sulfónico
sulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido 4-(bencilamino)-bencenosulfónico
2-Metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-4-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-Fenilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(4-Metoxi-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
Éster etílico del ácido
3-[5-(4-ciclopentilamino-bencenosulfoniloxi)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-benzoico
2-[(4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Fenil-propionilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-acetilamino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-(Cloro-4-metoxi-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico
2-[(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico
2-(3-Cloro-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico
2-(3-Metoxi-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico
2-Bencilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico
2-Bencilamino-3H-benzoimidazol-S-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Metoxi-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-(3-Cloro-4-metoxi-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-metoxi-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-bencilamino-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-bencilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-bencilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-bencilamino-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[(4-Hidroxi-piperidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-[(4-Metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Fluoro-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-fluoro-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Fenetil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fenetilamino-bencenosulfónico
2-{3-[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-bencenosulfónico
2-[3-(4-Fluoro-bencil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-fluoro-bencilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-3-metil-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-4-il)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dimetilamino-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dimetilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-[(Morfolina-4-carbonil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-morfolin-4-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-il-etil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Hidroxi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(4-Metoxi-bencil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(1-Fenil-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-fenil-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Dietilamino-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dietilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(1-Hidroximetil-ciclopentil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-hidroximetil-ciclopentilamino)-bencenosulfónico
Éster metílico del ácido
3-(4-{2-[3-(3-metoxicarbonil-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil}-fenilami-
no)-propiónico
no)-propiónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dimetilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dimetilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-morfolin-4-il-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-morfolin-4-il-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(3-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-
bencenosulfónico
bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxietil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxipropil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-fluoro-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-fluoro-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-fenetilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-fenetilamino-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-fenetilamino-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-fenetilamino-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-hidroxi-propilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(3-Hidroxi-propil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-metoxi-bencilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Etil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(1-fenil-etilamino)-bencenosulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-bencimidazol-5-il
éster del ácido
4-(2-dietilamino-etilamino)-bencenosulfónico
2-[3-(2-Etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
tiofeno-2-sulfónico
2-[3-(2-Metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
tiofeno-2-sulfónico
2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
tiofeno-2-sulfónico
2-(3-Piridin-2-ilmetil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
tiofeno-2-sulfónico
4-{2-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil}-fenil
éster
4-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-ureido}-1H-benzoimidazol-5-iloxi-sulfonil}-fenil
éster del ácido benzoico
4-[2-([3-Piridin-2-ilmetil)-ureido)-1H-benzoimidazol-5-iloxi-sulfonil]-fenil
éster del ácido benzoico
2-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,6-difluoro-bencenosulfónico
3-(2-Metoxi-etil)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,6-difluoro-bencenosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más, se describe el uso de
compuestos de fórmula (I) para tratar enfermedades cancerosas.
En otra realización más, se describe un método
para inhibir las enzimas CDK4 en un mamífero en necesidad reconocida
de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I).
En otra realización más, se describe una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", como se usa en este documento, se refiere a sales,
que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres
humanos y animales inferiores. Se describen con detalle sales
farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977,
66:1 et seq. incorporado en este documento como referencia. Las
sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato,
citrato, aspartato, bencenosulfonato, hidrocloruro, lactato,
maleato, metanosulfonato, oxalato y fosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente partiendo de
2-amino-5-(-4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno,
cuyo proceso de preparación se describe en el documento US
3.996.368.
En una primera etapa, este material de partida
se hace reaccionar con la amina que tiene el radical R1 en un
disolvente adecuado para realizar la reacción. Entre la lista de
disolventes adecuados para disolver
2-amino-5-(-4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
y la amina pueden citarse los glicoles tales como etilglicol, los
disolventes apróticos tales como dioxano, dimetilformamida y
N-metilpirrolidona. La temperatura preferida para
esta reacción está comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. Para recuperar el producto intermedio, se
prefiere precipitar el intermedio con ácido clorhídrico.
En una segunda etapa, el compuesto de la etapa 1
se hidrogena con hidrógeno, preferiblemente en presencia de níquel
Raney (método de reducción A del grupo nitro) o paladio sobre carbón
(método B de reducción del grupo nitro) en un disolvente adecuado
elegido entre la misma lista de la etapa 1 en mezcla con un alcohol,
tal como metanol. Después de la reacción, el catalizador se retira
por filtración.
En una tercera etapa, el anillo de bencimidazol
se cierra por la acción de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
sobre el intermedio obtenido en la etapa 2, sin separación de
intermedios. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de
reflujo con agitación. El producto final
(bencimidazol-2-carbamato de metilo)
se aísla después de la evaporación del disolvente a presión
reducida, solubilización en acetato de etilo y después
cristalización. Se realiza una purificación final en metanol con una
cristalización en el mismo disolvente.
El
bencimidazol-2-carbamato de metilo
puede convertirse en
bencimidazol-2-ureas por tratamiento
con una amina en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o N-metilpirrolidona, en presencia
de una base, tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
en un recipiente a presión. La temperatura preferida para esta
reacción está comprendida entre la temperatura ambiente y 120ºC.
Puede prepararse
bencimidazol-2-carbamato de
terc-butilo realizando la tercera etapa descrita
anteriormente, usando
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
en lugar de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea.
Estos derivados pueden convertirse en el derivado de
2-aminobencimidazol correspondiente usando métodos
de desprotección con carbamato de terc-butilo
conocidos por los especialistas en la técnica. Los
2-aminobencimidazoles pueden convertirse en las
amidas correspondientes por reacción con derivados de ácido
carboxílico usando métodos conocidos por los especialistas en la
técnica.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de la
presente invención formulados junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones
farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración
oral en forma sólida o líquida o para inyección parenteral.
El término "parenteral", como se usa en
este documento, se refiere a vías de administración que incluyen
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e
infusión.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación oral, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte,
farmacéuticamente aceptable.
También pueden emplearse composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras y
blandas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por sí solos o mezclados con otros agentes anticáncer.
Entre las posibles combinaciones pueden mencionarse:
\bullet agentes alquilantes y, en concreto,
ciclofosfamida, mefalan, ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa,
prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, estreptozotocina,
decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina
\bullet derivados del platino como, en
concreto, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino,
\bullet agentes antibióticos como, en
concreto, bleomicina, mitomicina o dactinomicina,
\bullet agentes antimicrotúbulos como, en
concreto, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o
taxoides (paclitaxel y docetaxel),
\bullet antraciclinas como, en concreto,
doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina,
mitoxantrona o losoxantrona,
\bullet topoisomerasas del grupo I y II tales
como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan y
tomudex,
\bullet fluoropirimidinas tales como
5-fluorouracilo, UFT o floxuridina,
\bullet análogos de citidina tales como
5-azacitidina, citarabina, gemcitabina,
6-mercaptomurina o 6-tioguanina,
\bullet análogos de adenosina como
pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina,
\bullet metotrexato y ácido folínico,
\bullet diversas enzimas y compuestos como
L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido
trans-retinoico, suramina, dexrazoxana, amifostina,
herceptina, así como hormonas estrogénicas y androgénicas.
\vskip1.000000\baselineskip
También es posible combinar un tratamiento de
radiación con los compuestos de la presente invención. Este
tratamiento puede administrarse de forma simultánea, por separado o
de modo secuencial. El médico adaptará el tratamiento al paciente
que se va a tratar.
La invención se describirá más completamente
mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como una
limitación de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis por LC/MS se realizaron en un
instrumento Micromass modelo LCT unido a un instrumento HP modelo
1100. La abundancia de compuesto se detectó usando un detector de
matriz de fotodiodos HP G1315A (model) en el intervalo de
longitudes de onda de 200-600 nm y un detector
evaporativo de dispersión de luz Sedex 65 (model). Los espectros de
masas se adquirieron en el intervalo de 160 a 2000 amu. Los datos se
analizaron usando el software Micromass MassLynx. La separación se
realizó en una columna Hypersil Highpurity C18 con un tamaño de
partículas de 5 \mum (50 x 4,6 mm) eluyendo con un gradiente
lineal de acetonitrilo al 10 a 90% que contenía 0,05% (v/v) de
ácido trifluoroacético (TFA) en agua que contenía 0,05% (v/v) de TFA
en 6,50 min, aun caudal de 1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se purificaron por LC/MS usando
un sistema Waters FractionLynx compuesto por una bomba de gradiente
Waters modelo 600, una bomba de regeneración Waters modelo 515, una
bomba de reposición Waters Reagent Manager, un autoinyector
manejador de muestras Waters modelo 2700, dos conmutadores Rheodyne
modelo LabPro, un detector de matriz de fotodiodos Waters modelo
996, un espectrómetro de masas Waters modelo ZMD y un recolector de
fracciones Gilson modelo 204. El software Waters FractionLynx
controlaba el instrumento. La separación se realizó, como
alternativa, en dos columnas Waters Symmetry (C_{18}, 5 \muM, 19
x 60 mm, número de catálogo 186000210), una columna estaba en
regeneración con una mezcla 95/5 (v/v) de agua/acetonitrilo que
contenía 0,07% de TFA (v/v) mientras que la otra estaba en
separación. Las columnas se eluyeron con un gradiente lineal de
acetonitrilo que contenía 0,07% (v/v) de TFA en agua que contenía
0,07% (v/v) de TFA, de 5 a 95% (v/v) en 8 min y 2 min a 95% de
acetonitrilo que contenía 0,07% (v/v) de TFA, a un caudal de 10
ml/min. A la salida de la columna de separación, el flujo se
dividió a una proporción de 1/1000 usando un filtro LC Packing
AccuRate; 1/1000 del flujo se mezcló con metanol (caudal de 0,5
ml/min) y se envió a los detectores, este flujo se dividió de nuevo
a ¾ del flujo y se envió al detector de matriz de fotodiodos y ¼ al
espectrómetro de masas; el resto de la salida de la columna
(999/1000) se envió al recolector de fracciones donde el flujo
normalmente se consumió a menos que se detectara la señal de masa
esperada por el software FractionLynx. El software FractionLynx se
suministró con fórmulas moleculares de los compuestos esperados e
indujo la recolección de los compuestos cuando se detectaron las
señales de masa correspondientes a [M+H]^{+} y
[M+Na]^{+}. En ciertos casos (dependiendo de los
resultados de la LC/MS analítica, cuando se detectó
[M+2H]^{++} como un ion intenso) el software FractionLynx
se proporcionó adicionalmente con la mitad del peso molecular
calculado (PM/2), en estas condiciones la recolección también se
indujo cuando se detectaron las señales de masas correspondientes a
[M+2H]^{++} y [M+Na+H]^{++}. Los compuestos se
recogieron en tubos de vidrio alquitranados. Después de la
recolección, el disolvente se evaporó en un evaporador centrífugo
Jouan modelo RC 10.10 o en un evaporador centrífugo Genevac modelo
HT8 y la cantidad de compuesto se determinó pesando los tubos
después de la evaporación del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
(punto de fusión 161ºC), el material de partida, de acuerdo con la
patente de Estados Unidos Nº 3.996.368.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo, se combinaron
15,6 g de
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
con 25 ml de etanolamina en 100 ml de etilglicol. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 90 min y después se enfrió
sobre hielo. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de
HCl acuoso 2 N, el compuesto precipitó y se retiró por filtración
con succión. El precipitado se lavó con agua y se secó, produciendo
15,5 g de
2-amino-5-(4-[2-hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
(punto de fusión 180ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se hidrogenaron 15,5 g de
2-amino-5-(4-[2-hidroxietil]aminofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en 75 ml de metanol y 75 ml de dimetilformamida a presión
atmosférica con una cantidad catalítica de níquel Raney (método A).
Después de que se completara la captación de hidrógeno, el
catalizador se retiró por filtración con succión, se lavó con
metanol y el filtrado se concentró a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El filtrado concentrado de la etapa 2 se recogió
en 150 ml de metanol y 30 ml de ácido acético glacial, se añadieron
10,3 g de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 3
horas. Después, los disolventes se evaporaron a presión reducida y
después el concentrado se disolvió en acetato de etilo caliente, se
cristalizó con refrigeración y se lavó con acetato de etilo.
Después, el compuesto se disolvió en 250 ml de metanol a la
temperatura de reflujo, cristalizó por refrigeración, se lavó con
metanol y se secó, produciendo 7,4 g del compuesto del título.
(Punto de fusión 170ºC, análisis por LC/MS: tiempo de retención =
2,8 min, espectro de masas: 407,24, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo, se combinaron
19,7 g de
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
con 20 g de butanolamina en 200 ml de
N-metilpirrolidinona. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 120 min y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. Después, el concentrado se solubilizó
con acetato de etilo, se extrajo con HCl acuoso 2 N y agua, después
se secó sobre sulfato sódico y se secó a presión reducida. El
concentrado se recristalizó en isopropanol, se filtró con succión,
se lavó con isopropanol y se secó, produciendo 13,1 g de
2-amino-5-(4-[4-hidroxibutil]aminofenilsulfoniloxi)-nitrobenceno
(punto de fusión 105ºC).
Etapa
2
Se hidrogenaron 13,1 g de
2-amino-5-(4-[4-hidroxibutil]aminofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en 75 ml de metanol y 75 ml de dimetilformamida a presión
atmosférica con una cantidad catalítica de níquel Raney (Método A).
Después de que se completara la captación de hidrógeno, el
catalizador se retiró por filtración con succión, se lavó con
metanol y el filtrado se concentró a presión reducida.
Etapa
3
El filtrado concentrado de la etapa 2 se recogió
en 100 ml de metanol y 20 ml de ácido acético glacial, se añadieron
8,2 g de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante
3 horas. Después, los disolventes se evaporaron a presión reducida
y el concentrado se lavó con amoniaco acuoso 2 N y agua y se secó.
Después, el concentrado se disolvió en acetato de etilo caliente,
se cristalizó por refrigeración y se lavó con acetato de etilo.
Después, el compuesto se disolvió en metanol a la temperatura de
reflujo, se cristalizó por refrigeración, se lavó con metanol y se
secó, produciendo 6,3 g del compuesto del título. (Punto de fusión
180ºC, análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,9 min, espectro
de masas: 435,29, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo, se combinaron
15,6 g de
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
con 35 ml de metoxietilamina en 100 ml de dioxano. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 8 horas y después se enfrió a
40ºC y se extrajo dos veces con 250 ml de agua. El concentrado se
solubilizó con acetato de etilo y se extrajo con HCl acuoso 2 N y
agua y después la fase orgánica se secó a presión reducida,
produciendo 19,2 g de
2-amino-5-(4-[2-metoxietil]aminofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
(punto de fusión 105ºC).
Etapa
2
Se hidrogenaron 18,2 g de
2-amino-5-(4-[2-metoxietil]aminofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en 75 ml de metanol y 75 ml de dimetilformamida a presión
atmosférica con una cantidad catalítica de níquel Raney (Método A).
Después de que se completara la captación de hidrógeno, el
catalizador se retiró por filtración con succión, se lavó con
metanol y el filtrado se concentró a presión reducida.
Etapa
3
El filtrado concentrado de la etapa 2 se recogió
en 150 ml de metanol y 25 ml de ácido acético glacial, se añadieron
12,3 g de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante
3 horas. Después, los disolventes se evaporaron a presión reducida
y el concentrado se cristalizó con metanol saturado con amoniaco, se
lavó con agua y metanol y se secó, produciendo 12 g del compuesto
del título. (Punto de fusión 155ºC, análisis por LC/MS: tiempo de
retención = 3,1 min, espectro de masas: 421,25,
[M+H]^{+}).
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo, se combinaron
15,6 g de 2-amino-5-(4- con 20,7 g
de imidazol en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió a temperatura
ambiente. Después, la mezcla de reacción se precipitó mediante la
adición de agua, se filtró y el precipitado se lavó con agua y se
secó. El residuo se solubilizó de nuevo en metilglicol caliente, se
cristalizó por refrigeración y los cristales se lavaron con metanol
y se secaron, produciendo 10,4 g de
2-amino-5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)nitro-benceno
(punto de fusión 209ºC).
Etapa
2
Se hidrogenaron 10,4 g de
2-amino-5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en 75 ml de metanol y 75 ml de dimetilformamida a presión
atmosférica con una cantidad catalítica de níquel Raney. Después de
que se completara la captación de hidrógeno, el catalizador se
retiró por filtración con succión, se lavó con metanol y el filtrado
se concentró a presión reducida (Método A).
Como alternativa, se hidrogenaron 5 g de
2-amino-5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en 475 ml de metanol y 25 ml de dimetilformamida a una presión de 5
bares con 10% (p/p) de paladio sobre carbón a 30ºC durante 6 horas
(Método B), produciendo 4,18 g (91%) del producto esperado.
Etapa
3
El filtrado concentrado de la etapa 2 se recogió
en 150 ml de metanol y 25 ml de ácido acético glacial, se añadieron
10,3 g de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante
3 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se precipitó por la adición de acetato de etilo,
se filtró por succión y se lavó con acetato de etilo. Después, el
filtrado se solubilizó de nuevo con 50 ml de dimetilformamida y se
añadieron 250 ml de metanol. La mezcla cristalizó después de la
refrigeración y los cristales se lavaron con metanol y se secaron a
presión reducida, produciendo 9,4 g del compuesto del título. (Punto
de fusión 258ºC, análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,5 min,
espectro de masas: 414,23, [M+H]^{+}; 382,19 fragmentación
del carbamato: pérdida de metanol, RMN, IR).
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
2-aminometilpiridina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,6 min, espectro de masas: 454,28,
[M+H]^{+}; 907,53, [2M+H]^{+}; 422,24,
fragmentación del carbamato: pérdida de metanol).
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar etilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,2 min, espectro de masas: 390,98,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar glicina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,8 min, espectro de masas: 421,21,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
2-aminopropanol con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,9 min, espectro de masas: 421,27,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
1-metil,2-aminoetanol con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,9 min, espectro de masas: 421,27,
[M+H]^{+}).
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar isopropilamina
con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,4 min, espectro de masas: 405,27,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
2-aminobutanol con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,0 min, espectro de masas: 435,30,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar butilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,6 min, espectro de masas: 419,25,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
3-metoxipropanolamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,2 min, espectro de masas: 435,27,
[M+H]^{+}).
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar metilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,0 min, espectro de masas: 377,22,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar ácido
2-aminoetanosulfónico con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,6 min, espectro de masas: 471,19,
[M+H]^{+}; 941,41, [2M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar amoniaco con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,9 min, espectro de masas: 363,19,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
2-dietilaminoetilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,6 min, espectro de masas: 462,34,
[M+H]^{+}; 923,65, [2M+H]^{+}; 430,30,
fragmentación del carbamato: pérdida de metanol).
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar
tetrahidrofurfurilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,2 min, espectro de masas: 447,24,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar ciclopentilamina
con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,6 min, espectro de masas: 431,29,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a los ejemplos 1 a 4, se
obtuvo el compuesto del título haciendo reaccionar fenetilamina con
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloxi)nitrobenceno
en la etapa 1 del procedimiento descrito anteriormente y usando el
método A de reducción del grupo nitro. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,6 min, espectro de masas: 467,26,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Para las etapas 1 y 2, el intermedio del
compuesto del título se obtiene de una manera similar a las etapas 1
y 2 del ejemplo 4.
\newpage
Etapa
3
Se recogieron 8 g del compuesto de la etapa 2 en
128 ml de metanol y 21,6 ml de ácido acético en un matraz de fondo
redondo de 250 ml. La mezcla se calentó a reflujo y se añadieron
9,13 g de
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 4
horas. El sólido se obtuvo por refrigeración a 0ºC durante una hora
y se lavó con acetato de etilo, se trituró y se secó en una frita de
vidrio, produciendo 7,55 g de compuesto.
Etapa
4
El compuesto de la etapa 3 se recogió en 80 ml
de diclorometano y 40 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida. El filtrado
concentrado se recogió en 75 ml de agua. 50 ml de solución acuosa de
carbonato sódico (10% p/p). El precipitado obtenido se lavó con
diclorometano y se secó en una frita de vidrio, produciendo 5,3 g
del compuesto del título.
Para las etapas 1 y 2, el intermedio del
compuesto del título se obtiene de una manera similar a las etapas 1
y 2 del ejemplo 19.
Para las etapas 3 y 4, el compuesto del título
se obtiene de una manera similar al ejemplo 21.
Etapa
1
Se recogieron 8,9 mg de éster metílico del ácido
succinámico, 25 mg de hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y 12 \mul de diisopropiletilamina en 0,4 ml de
dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y se añadió
N-5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo
en 0,2 ml de dimetilformamida. Después, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se
evaporó en un evaporador centrífugo Jouan modelo RC 10.10 y el
compuesto del título se solubilizó en 0,5 ml de dimetilsulfóxido
para la purificación inducida por LCMS, produciendo 3,9 mg de éster
metílico del ácido
N-[5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-il]-succinámico.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,70 min, espectro de
masas: 470,34, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se recogieron 11,3 mg de
N-(terc-butoxicarbonil)glicina, 25 mg de HBTU y 12
\mul de diisopropiletilamina en 0,4 ml de dimetilformamida. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora
y se añadió
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo
en 0,2 ml de dimetilformamida. Después, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se
evaporó en un evaporador centrífugo Jouan modelo RC 10.10 y el
compuesto del título se solubilizó en 0,5 ml de dimetilsulfóxido
para la purificación inducida por LCMS, produciendo 2,4 mg de
N-[5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-il]-terc-buto-
xicarbonilglicinaamida. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,87 min, espectro de masas: 530,38, [M+H]^{+}).
xicarbonilglicinaamida. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,87 min, espectro de masas: 530,38, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 24, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar éster metílico del ácido
succinámico con
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,72 min, espectro de
masas: 487,34, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 24, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar éster metílico del ácido
butírico con
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,75 min, espectro de
masas: 501,36, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 24, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar ácido
ciclopropanocarboxílico con
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,76 min, espectro de
masas: 441,36, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 24, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar ácido metoxiacético con
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,66 min, espectro de
masas: 445,34, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 24, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
N,N-dimetilglicina con
N-5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)-1H-bencimidazol-2-ilo.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,36 min, espectro de
masas: 458,36, [M+H]^{+}).
Se combinaron 10 mg de
5-(4-[imidazolil]-fenilsulfoxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 4) con 50 \mul de metilamina (2,0 M en
tetrahidrofurano) y 5 \mul de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en 2 ml de N-metilpirrolidona/tetrahidrofurano
(1/1). Se utilizó una placa de acero inoxidable de 24 pocillos para
la reacción a alta presión. La mezcla de reacción se puso a una
presión de argón de 10 bares, después se calentó a 80ºC durante 4
horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos se
pusieron en un tubo de ensayo, el tetrahidrofurano se evaporó a
presión reducida y el compuesto en
N-metilpirrolidona se purificó directamente por LCMS
preparativa en las condiciones descritas anteriormente. Después de
la purificación, la solución se concentró en seco en un evaporador
JOUAN RC1010. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,23 min,
espectro de masas: 413,23, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 30, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con metilamina (2,0 M en tetrahidrofurano).
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,30 min, espectro de
masas: 430,27, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo reemplazando
10 mg de
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) por 50 \mul de dimetilamina (2,0 M en
tetrahidrofurano) y 5 \mul de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]
undec-7-eno en 2 ml de
dimetilformamida. Se utilizó una placa de acero inoxidable de 24
pocillos para la reacción a alta presión. La mezcla de reacción se
puso a una presión de argón de 10 bares, después se calentó a 80ºC
durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los
compuestos se pusieron en un tubo de ensayo y la dimetilformamida se
evaporó por concentración en seco en un evaporador JOUAN RC1010. El
compuesto se diluyó en 0,5 ml de dimetilsulfóxido para la
purificación inducida por LC/MS, produciendo 9 mg del compuesto
esperado (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,35 min,
espectro de masas: 444,29, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 10 mg de
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 25 \mul de ciclopropilamina y 10 \mul
de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en 2 ml de
N-metilpirrolidona/tetrahidro-
furano (0,8/1,2). Se utilizó una placa de acero inoxidable de 24 pocillos para la reacción a alta presión. La mezcla de reacción se puso a una presión de argón de 10 bares, después se calentó a 60ºC durante 40 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos se pusieron en un tubo de ensayo, el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida y el compuesto en N-metilpirrolidona se purificó directamente por purificación inducida por LC/MS, produciendo 8,7 mg del compuesto del título. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,66 min, espectro de masas: 456,36, [M+H]^{+}).
furano (0,8/1,2). Se utilizó una placa de acero inoxidable de 24 pocillos para la reacción a alta presión. La mezcla de reacción se puso a una presión de argón de 10 bares, después se calentó a 60ºC durante 40 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos se pusieron en un tubo de ensayo, el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida y el compuesto en N-metilpirrolidona se purificó directamente por purificación inducida por LC/MS, produciendo 8,7 mg del compuesto del título. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,66 min, espectro de masas: 456,36, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con isopropilamina. (análisis por LC/MS:
tiempo de retención = 3,78 min, espectro de masas: 458,36,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con butilamina. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 3,90 min, espectro de masas: 472,39,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 30, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-[imidazolil]-fenilsulfoxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 4) con
2-fluoro-anilina. (análisis por
LC/MS: tiempo de retención = 3,03 min, espectro de masas: 493,28,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con
2-fluoro-anilina. (análisis por
LC/MS: tiempo de retención = 3,99 min, espectro de masas: 510,32,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con m-anisidina (análisis por LC/MS:
tiempo de retención = 4,02 min, espectro de masas: 522,33,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con p-anisidina (análisis por LC/MS:
tiempo de retención = 3,97 min, espectro de masas: 522,34,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 4-cloroanilina. (análisis
por LC/MS: tiempo de retención = 4,20 min, espectro de masas:
526,28, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con
3-fluoro-anilina. (análisis por
LC/MS: tiempo de retención = 3,96 min, espectro de masas: 624,33,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 3-cloroanilina. (análisis
por LC/MS: tiempo de retención = 4,21 min, espectro de masas:
526,28, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con isobutilamina. (análisis por LC/MS:
tiempo de retención = 3,88 min, espectro de masas: 472,38,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con N,N-dimetiletilendiamina.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,22 min, espectro de
masas: 487,38, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con etilamina (al 33% en agua). (análisis por
LC/MS: tiempo de retención = 3,64 min, espectro de masas: 444,35,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con glicina. (análisis por LC/MS: tiempo de
retención = 3,48 min, espectro de masas: 474,31,
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 30, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-[imidazolil]-fenilsulfoxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 4) con ácido
2-aminoetanosulfónico. (análisis por LC/MS: tiempo
de retención = 2,40 min, espectro de masas: 507,21,
[M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 2-metoxietilamina.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,60 min, espectro de
masas: 474,34, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con
N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,42 min, espectro de
masas: 535,34, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 2-aminometilpiridina.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,30 min, espectro de
masas: 507,33, [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con ciclobutilamina. (análisis por LC/MS:
tiempo de retención = 3,84 min, espectro de masas: 470,36,
[M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con 4-(aminometil)piridina. (análisis
por LC/MS: tiempo de retención = 3,24 min, espectro de masas:
507,33, [M+H]^{+}).
De una manera similar al ejemplo 33, se obtuvo
el compuesto del título haciendo reaccionar
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con terc-butilamina.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 3,93 min, espectro de
masas: 472,36, [M+H]^{+}).
Se combinaron 10 mg de
5-(4-[1-tetrahidrofurilmetil]aminofenil-sulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 18) con 50 \mul de metilamina (2,0 M en
tetrahidrofurano) y 5 \mul de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en 2 ml de N-metilpirrolidona/tetrahidrofurano
(1/1). Se utilizó una placa de acero inoxidable de 24 pocillos para
la reacción a alta presión. La mezcla de reacción se puso a una
presión de argón de 10 bares, después se calentó a 80ºC durante 4
horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos se
pusieron en un tubo de ensayo, el tetrahidrofurano se evaporó a
presión reducida y el compuesto en
N-metilpirrolidona se purificó directamente por LCMS
preparativa en las condiciones descritas anteriormente. Después de
la purificación, la solución se concentró en seco en un
evaporador
JOUAN RC1010. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,91 min, espectro de masas: 446,07, [M+H]^{+}).
JOUAN RC1010. (análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,91 min, espectro de masas: 446,07, [M+H]^{+}).
Etapa
1
Se hidrogenaron 10 g de 4-amino
y 3-nitrofenol en 180 ml de etanol a una presión de
40 bares a una temperatura de 23ºC con una cantidad catalítica de
paladio sobre carbón. La reacción se realizó en un matraz de acero
inoxidable para conseguir una alta presión. Después de que se
completara la captación de hidrógeno, el catalizador se retiró por
filtración con succión, se lavó con metanol y el filtrado se
concentró a presión reducida, produciendo 8 g de
3,4-diaminofenol en bruto.
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo, se combinaron
5,75 g de 3,4-diaminofenol con 15,5 g de
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
en 150 ml de metanol y 22 ml de ácido acético. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Después, los
disolventes se evaporaron a presión reducida, produciendo 7,13 g de
éster terc-butílico del ácido
(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
en bruto.
Etapa
3
Se combinaron 5,98 g de éster
terc-butílico del ácido
(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
con 4,67 g de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo y
6,75 ml de trietilamina en 100 ml de acetona. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se
evaporaron a presión reducida, produciendo 6,45 g de
2-terc-butoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico en
bruto.
Etapa
4
Se combinaron 6,45 g de
2-terc-butoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con 15 ml
de ácido trifluoroacético en 60 ml de diclorometano. La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se lavó con
éter etílico y se secó en una frita de vidrio, produciendo 6,58 g de
sal del ácido trifluoroacético de
2-amino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico.
Etapa
5
Se combinaron 5,53 g de sal del ácido
trifluoroacético de
2-amino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con 1,8 ml
de cloruro de ciclopropanocarbonilo y 5 ml de trietilamina en 75 ml
de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron a presión
reducida. Después, el residuo se recogió en diclorometano, se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio. El diclorometano se
evaporó a presión reducida y el precipitado obtenido se secó en una
frita de vidrio, produciendo 4,88 g de
2-amino-3-ciclopropanocarbonil-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico.
Etapa
6
Se combinaron 3,27 g de
2-amino-3-ciclopropanocarbonil-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con 106 mg
de 4-(dimetilamino)piridina en 80 ml de acetonitrilo y la
mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 85ºC durante 72
horas con agitación. La solución obtenida de color amarillo se
diluyó en diclorometano, se lavó con agua y se secó con sulfato de
magnesio. Los disolventes se evaporaron a presión reducida,
produciendo 3,19 g del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo reemplazando
12 mg de
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (ejemplo
55) por 21 mg de
2-(aminometil)-1-etilpirrolidina y
50 mg de carbonato de cesio en 600 \mul de dimetilsulfóxido. La
reacción se realizó en una placa de acero inoxidable de 24 pocillos
para conseguir una alta presión y la mezcla de reacción se puso a
una presión de argón de 10 bares y después se calentó a 110ºC
durante 50 horas. El carbonato de cesio se retiró por filtración y
el compuesto en DMSO se purificó directamente por purificación
inducida por LCMS, produciendo 10,7 mg del compuesto del título.
(análisis por LC/MS: tiempo de retención = 2,58 min, espectro de
masas: 483,99, [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 30, combinando el precursor
5-(4-[1-imidazolil]-fenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 4) con la amina adecuada, se obtuvieron los
siguientes compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\newpage
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 33, combinando
5-(4-ciclopentilaminofenilsulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 19) con una amina adecuada, se obtuvieron los
siguientes compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 54, combinando
5-(4-[1-tetrahidrofurilmetil]aminofenil-sulfoniloxi)bencimidazol-2-carbamato
de metilo (ejemplo 18) con la amina adecuada, se obtuvieron los
siguientes compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 56, combinando
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (ejemplo
55) con la amina adecuada, se obtuvieron los siguientes compuestos
que se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y
tiempo de retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se hidrogenaron 7,82 g de
4-amino-3-nitrofenol
en 460 ml de metanol con una cantidad catalítica de paladio sobre
carbón (800 mg, Pd al 10%/C). Después de que se completara la
captación de hidrógeno, el catalizador se retiró por filtración, se
lavó con metanol y el filtrado se concentró a presión reducida para
dar 6 g de 3,4-diaminofenol en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se combinaron 6 g de
3,4-diaminofenol con 9,8 g de
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
en 50 ml de metanol y 30 ml de ácido acético. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, los disolventes se
evaporaron a presión reducida, produciendo 10,8 g de éster metílico
del ácido
(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
en bruto. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol
(9:1; v/v) para dar 5,6 g de un sólido de color beige. Espectro de
masas: 208 [M+H]^{+}, tiempo de retención = 0,56
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución agitada de éster metílico del ácido
(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
(100 mg) y cloruro de
4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo
(126 mg) en acetona (3 ml) se trató con trietilamina (130 \mul).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla
de reacción se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo y heptano (1:1, v/v) para dar
2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-trifluorometoxi-bencenosulfónico
(65 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. Espectro de
masas: 432 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 15,04
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 61, combinando éster metílico del ácido
(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
con el cloruro de bencenosulfonilo adecuado, se obtuvieron los
siguientes compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución agitada de
4-amino-3-nitro-fenol
(3 g) y 4-clorosulfonil-fenil éster
del ácido benzoico (5,7 g) en acetona (80 ml) se trató con
trietilamina (5,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 14 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se
trituró con éter diisopropílico, se retiró por filtración y se secó
al vacío para dar 5,22 g de
4-amino-3-nitro-fenoxisulfonil)-fenil
éster del ácido benzoico (5,22 g) en forma de un sólido de color
amarillo. Espectro de masas: 401 [M+H]^{+}; tiempo de
retención = 4,59 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
4-amino-3-nitro-fenoxisulfonil)-fenil
éster del ácido benzoico (3 g) y una solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico en metanol (55 ml) se calentaron a reflujo durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron agua (100
ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y después se evaporó para dar 1,77 g de
4-amino-3-nitrofenil
éster del ácido
4-hidroxi-bencenosulfónico en
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de carbonato de cesio (156 mg) en
agua (0,3 ml) se añadió a una solución de
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-hidroxi-bencenosulfónico (150 mg)
y bromuro de bencilo (58 \mul) en dimetilformamida (3 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y después se
dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (25 ml) y se
extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y después se
evaporaron para dar 189 mg de
4-amino-3-nitrofenil
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico en
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añadió ditionito sódico (624 mg) a una
solución de
4-amino-3-nitrofenil
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico (180
mg) e hidróxido sódico (0,5 N, 3,1 ml) en etanol (6 ml) a 80ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 10 minutos, después se
filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo tres veces
con acetato de etilo (15 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar 137 mg de
3,4-diamino-fenil éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico en
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una solución de
3,4-diamino-fenil éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico (134
mg) en ácido acético (0,83 ml) y metanol (2,5 ml) a 80ºC se le
añadió
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
(89 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas
y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 14 horas. El precipitado resultante se filtró,
se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para producir
2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-benciloxi-bencenosulfónico en
forma de un sólido de color beige. Espectro de masas: 454
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 11,46 minutos.
\newpage
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 63, combinando en la etapa 3 el
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-hidroxi-bencenosulfónico con el
haluro de alquilo adecuado, se obtuvieron los siguientes compuestos
que se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y
tiempo de retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una solución de ácido
[4-(2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil)-fenoxi]-acético
(40 mg,
ejemplo 64-e) en dimetilformamida seca (3 ml) se trató con N-óxido de hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il)metileno}-N-metilmetanaminio (39 mg) y diisopropiletilamina (50 \mul). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió pirrolidina (21 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a purificación inducida por LC/MS para dar 2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il éster del ácido 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-bencenosulfónico en forma de un sólido de color blanquecino. Espectro de masas: 475 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 8,39 minutos.
ejemplo 64-e) en dimetilformamida seca (3 ml) se trató con N-óxido de hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il)metileno}-N-metilmetanaminio (39 mg) y diisopropiletilamina (50 \mul). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió pirrolidina (21 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a purificación inducida por LC/MS para dar 2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il éster del ácido 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-bencenosulfónico en forma de un sólido de color blanquecino. Espectro de masas: 475 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 8,39 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 65, combinando ácido
[4-(2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil)-fenoxi]-acético
con la amina adecuada, se obtuvieron los siguientes compuestos que
se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y tiempo
de retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (800 mg) y
ciclopropilmetilamina (890 \mul) en
N-metilpirrolidinona (8 ml) se calentó a 110ºC en un
tubo cerrado herméticamente durante 14 horas. Después, la mezcla de
reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo tres veces con
acetato de etilo (40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y después se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y heptano (50:50, v/v) para dar
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
(786 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió ditionito sódico (3 g) a una solución
de
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
(783 mg) e hidróxido sódico (0,5 N, 15 ml) en etanol (30 ml) a 80ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 10 minutos, después se
filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo tres veces
con acetato de etilo (30 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar 652 mg de
3,4-diamino-fenil éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
3,4-diamino-fenil éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
(648 mg) en ácido acético (4,5 ml) y metanol (40 ml) a 80ºC se le
añadió
1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
(580 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas
y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 14 horas. El precipitado resultante se filtró,
se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para producir
2-metoxicarbonilamino-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
(378 mg) en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas:
417 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 13,16
minutos.
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 67, combinando
4-amino-3-nitro-fenil
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con la
amina adecuada en la etapa 1, se obtuvieron los siguientes
compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1-bencil-6-metoxi-1H-benzoimidazol
(3 g) en tetrahidrofurano seco (65 ml), enfriada a -78ºC, se trató
con una solución de n-butillitio en hexanos (12 ml,
15%). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se trató con
N-clorosuccinimida (2,24 g en 65 ml de
tetrahidrofurano) y después se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se trató con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo
tres veces con acetato de etilo (65 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El
residuo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre
sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1,
v/v) para dar
1-bencil-2-cloro-6-metoxi-1H-benzoimidazol
(2,09 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas:
273 [M+H]^{+}, tiempo de retención = 3,93 minutos.
Etapa
2
Una mezcla de
1-bencil-2-cloro-6-metoxi-1H-benzoimidazol
(600 mg), ácido bromhídrico (al 48%, 11 ml) y ácido acético glacial
(6 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de la
refrigeración, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una
solución al 10% de bicarbonato sódico y después se extrajo 3 veces
con diclorometano (30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar
3-bencil-2-cloro-3H-benzoimidazol-5-ol
(470 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas:
259 [M+H]^{+}, tiempo de retención = 3,4 minutos.
Etapa
3
Una mezcla de
3-bencil-2-cloro-3H-benzoimidazol-5-ol
(250 mg) y 4-aminoveratrol (296 mg) en
N-metilpirrolidinona (3 ml) se calentó a 150ºC en un
tubo cerrado herméticamente durante 4 horas y después se dejó
enfriar. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y
se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y después se
evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5,
v/v) para dar
3-bencil-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-ol
(141 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas:
376 [M+H]^{+} tiempo de retención: 3,44 minutos.
Etapa
4
Una solución agitada de
3-bencil-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-ol
(141 mg) y cloruro de
4-fluoro-bencenosulfonilo (190 mg)
en acetona (8 ml) se trató con trietilamina (258 \mul). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción
se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1,
v/v) para dar
3-bencil-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (157 mg)
en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas: 534
[M+H]^{+}, tiempo de retención: 3,7 minutos.
Etapa
5
Una solución de
3-bencil-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (151 mg) y
ciclopentilamina (118 \mul) en
N-metilpirrolidinona (1,5 ml) se calentó a 110ºC en
un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y después se vertió en agua (30 ml) y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1, v/v)
para dar
3-bencil-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
(122 mg) en forma de un sólido de color pardo. Espectro de masas:
599 [M+H]^{+}, tiempo de retención = 4,0 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 69, combinando
3-bencil-2-cloro-3H-benzoimidazol-5-ol
con la amina adecuada en la etapa 3, se obtuvieron los siguientes
compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
Una solución de ácido
3-fenilpropiónico (9,7 mg) en dimetilformamida seca
(0,6 ml) se trató con N-oxido de hexafluorofosfato
de
N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il)metileno}-N-metilmetanaminio
(21 mg) y diisopropiletilamina (12 \mul). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
2-amino (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se sometió a purificación inducida por LC/MS para dar
2-(3-fenil-propionilamino)-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
en forma de un sólido de color blanquecino (11 mg). Espectro de
masas: 505 [M+H]^{+}; tiempo de retención = 4,59
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al ejemplo 71
anterior, pero usando ácido
(2-metoxi-etoxi)-acético,
se preparó
2-[2-2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
en forma de un sólido blanquecino. Espectro de masas: 489
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 4,06 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución agitada de
2-terc-butoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-6-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (Ejemplo
55 (etapa 3), 200 mg) en dimetilformamida seca (3 ml) se trató con
hidruro sódico (12 mg, dispersión al 60% en aceite mineral). Después
de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de
bromuro de
3-cloro-4-metoxi-bencilo
(94 mg) en dimetilformamida (1 ml) y la agitación se continuó
durante 3 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml)
y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y después
se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano
(1:2, v/v) para dar
2-[terc-butoxicarbonil-(3-cloro-4-metoxi-bencil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (70 mg) en
forma de un sólido de color beige.
\newpage
Etapa
2
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una
solución de
2-[terc-butoxicarbonil-(3-cloro-4-metoxi-bencil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (67 mg) en
diclorometano (4 ml). Después de la refrigeración, la mezcla se
neutralizó mediante la adición de una solución saturada de
bicarbonato sódico. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo
tres veces con diclorometano (10 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1, v/v)
para dar
2-(3-(cloro-4-metoxi-bencilamino)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (53 mg) en
forma de un sólido blanquecino. Espectro de masas: 462
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 7,69 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 73, combinando
2-terc-butoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con el
haluro de bencilo adecuado, se obtuvieron los siguientes compuestos
que se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y
tiempo de retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-bencilamino-3H-benzoimidazol-6-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (20 mg) y
ciclopentilamina (21 \mul) en N-metilpirrolidinona
(0,5 ml) se calentó a 110ºC en un tubo cerrado herméticamente
durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se sometió a
purificación inducida por LC/MS para dar
2-bencilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-ciclopentilamino-bencenosulfónico
en forma de un sólido blanquecino (4 mg). Espectro de masas: 463
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 8,35 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 75, combinando ciclopentilamina con el
2-bencilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico adecuado
(ejemplo 73, 74a-74c), se obtuvieron los siguientes
compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
(ejemplo 67, 40 mg) y 2-(aminometil)-morfolina (125
mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y
N-metilpirrolidinona (0,2 ml) se calentó a 90ºC
durante 36 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se
sometió a purificación inducida por LC/MS para dar
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(ciclopropilmetil-amino)-bencenosulfónico
en forma de un sólido de color blanquecino (27 mg). Espectro de
masas: 515 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 5,97
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 77, combinando
2-metoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(sustituido-amino)-bencenosulfónico
[ejemplo 63, 67, 68] con la amina adecuada, se obtuvieron los
siguientes compuestos que se caracterizaron por LC/MS analítica
([M+H]^{+} y tiempo de retención dados en la siguiente
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-terc-butoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico (200 mg,
ejemplo 55 (etapa 3) y 4-hidroxipiperidina
(554 mg) en N-metilpirrolidinona (6 ml) se
calentó a 110ºC durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se
vertió en agua (120 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo
(50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio y después se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (95 C: 5, v/v) para dar
2-[(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
(125 mg) en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas:
516 [M+H]^{+}, tiempo de retención = 6,61 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 79, combinando
2-terc-butoxicarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-fluoro-bencenosulfónico con la
amina adecuada, se obtuvieron los siguientes compuestos que se
caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y tiempo de
retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
(ejemplo 79, 20 mg) y 2-(aminometil)-morfolina (50
mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y
N-metilpirrolidinona (0,2 ml) se calentó a 95ºC
durante 22 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se
sometió a purificación inducida por LC/MS para dar
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencenosulfónico
en forma de un sólido blanquecino (7 mg). Espectro de masas: 545
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 5,47 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 81, combinando el [ejemplo 80a-u] con la
amina adecuada, se obtuvieron los siguientes compuestos que se
caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y tiempo de
retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster metílico del ácido
(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico
(300 mg, ejemplo 61) y
2-metoxi-etilamina (630 \mul) en
N-metilpirrolidinona (8 ml) se calentó a 90ºC en un
tubo cerrado herméticamente durante 20 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua (160 ml) y se extrajo tres veces con acetato de
etilo (40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio y después se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (95 C:5 C, v/v) para dar
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-urea
en forma de un sólido de color amarillo (180 mg). Espectro de masas:
251 [M+H]^{+}; Tiempo de retención = 0,55 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al ejemplo 83
anterior, pero usando 2-(aminometil)-piridina, se
preparó
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas: 284
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 0,55 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al ejemplo 83
anterior, pero usando 2-(aminoetil)-morfolina, se
preparó
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea
en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas: 306
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 1,02 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al ejemplo 83
anterior, pero usando 2-(aminoetil)-morfolina, se
preparó
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(etil)-urea
en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas: 367
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 1,36 minutos.
Una solución agitada de
1-etil-3-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-urea
(35 mg, ejemplo 84-c) y cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo (18 mg) en
acetona (3 ml) se trató con trietilamina (25 \mul). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción
se evaporó. El residuo se filtró y el filtrado se evaporó. El
residuo se purificó directamente por purificación inducida por LCMS
para dar
2-[3-(2-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido tiofeno-2-sulfónico
(14 mg) en forma de un sólido blanquecino. Espectro de masas: 367
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 7,88 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 85, combinando cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo con la
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-urea
adecuada (ejemplo 83, 84), se obtuvieron los siguientes compuestos
que se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H] y tiempo de
retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-urea
(31 mg, ejemplo 82) y
4-clorosulfonil-fenil éster del
ácido benzoico (37 mg) en acetona (0,6 ml) se trató con trietilamina
(33 \mul). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4
horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se filtró y el
filtrado se evaporó. El residuo se purificó directamente por
purificación inducida por LCMS para dar
4-{2-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-1H-benzoimidazol-5-iloxisulfonil}-fenil
éster del ácido benzoico (7,2 mg) en forma de un sólido de color
blanquecino. Espectro de masas: 511 [M+H]^{+}; Tiempo de
retención = 9,90 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un método similar al de la preparación
del ejemplo 87, combinando
4-clorosulfonil-fenil éster del
ácido benzoico con la
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-urea
adecuada (ejemplo 83,84), se obtuvieron los siguientes compuestos
que se caracterizaron por LC/MS analítica ([M+H]^{+} y
tiempo de retención dados en la siguiente tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(50 mg, ejemplo 83-a) y cloruro de
2,6-difluoro-benceno-sulfonilo
(38 mg) en acetona (1 ml) se trató con trietilamina (48 \mul).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla
de reacción se evaporó. El residuo se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se sometió directamente a purificación inducida
por LC/MS para dar
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,6-difluoro-bencenosulfónico del
ácido benzoico (mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
Espectro de masas: 427 [M+H]^{+}; Tiempo de retención =
7,86 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al ejemplo
89(a) anterior, pero usando
1-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-urea,
se preparó
2-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il
éster del ácido
2,6-difluoro-bencenosulfónico en
forma de un sólido de color blanquecino. Espectro de masas: 427
[M+H]^{+}; Tiempo de retención = 7,86 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos descritos en este informe se
diseñaron para evaluar la citotoxicidad de inhibidores de Cdk4
"in vitro" en comparación con estaurosporina, un
inhibidor de serina-treonina quinasa no
específico.
Se prepararon soluciones madre de los compuestos
en DMSO a 10 mM y se almacenaron a -20ºC. Las diluciones posteriores
se realizaron en DMSO al 28% y se usaron para añadir 3 \mul de los
fármacos a concentraciones variadas a las células HeLa.
Todas las líneas celulares se cultivaron a 37ºC
en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2}.
Se obtuvo la línea de células epiteliales
humanas HeLa en la American Type Culture Collection (Rockville, MD,
USA). Las células se cultivaron como monocapas en medio de Eagle
modificado por Dulbecco que contenía L-glutamina 2
mM, 200 I.U./ml de penicilina, 200 \mug/ml de estreptomicina y
suplementado con suero bovino fetal inactivado con calor al 10%
(v/v). Las células se transfirieron dos veces por semana a 10^{5}
células/ml en matraces de 75 cm^{2} después de la tripsinización.
Se realizaron matraces diferentes para preparar dos preparaciones el
día del experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tripsinizaron células en la fase de
crecimiento exponencial y se resuspendieron en su medio de cultivo a
2,5 10^{4} células/ml, en dos preparaciones independientes. La
suspensión celular se distribuyó en microplacas Cytostar de 96
pocillos (Amersham) (0,2 ml/pocillo, 5000 células). Se recubrieron
células Hela durante 4 horas a 37ºC. Después se añadieron
[^{14}C]-timidina (0,1 \muCi/pocillo) y diez
concentraciones finales de moléculas (3 \mul) que variaban de 20 a
0,03 \muM. La captación de [^{14}C]-timidina se
midió 48 horas después del inicio del marcaje usando un contador
Microbeta Trilux (Wallac).
La estaurosporina, el compuesto de referencia,
se evaluó usando el mismo procedimiento.
Los recuentos de CPM medidos 48 horas después de
añadir la sustancia de ensayo al medio se compararon con los
obtenidos con DMSO final al 0,4%, en los pocillos de control.
Los valores de CI_{50}, obtenidos a partir de
una curva de dosis-respuesta de 10 concentraciones
por duplicado, son los valores de la concentración de fármaco que
disminuye a la mitad la señal específica. Se determina por un
análisis de regresión no lineal y se calcula como una concentración
en la mitad de la curva.
Los valores de CI_{50} proceden de 2
experimentos independientes para todas las moléculas ensayadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un ensayo de CDK4/CiclinaD1 quinasa en
una Flashplate de 96 pocillos recubierta con estreptavidina con un
sustrato peptídico de Rb biotinilado.
Cada punto se ensaya por duplicado
Rb biotinilado:
Biotina-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR
\vskip1.000000\baselineskip
- HEPES, pH 8
- 50 mM
- MgCl_{2}6H_{2}O, pH7
- 10 mM
- DTT
- 1 mM
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Preparar el sustrato: 1 mg/ml de solución obtenida recientemente en PBS.
- 2.
- Añadir 100 \mug por pocillo a la Flashplate.
- 3.
- Incubar durante 2 horas a TA.
- 4.
- A partir de soluciones madre de inhibidor 10 mM en DMSO, obtener series de dilución a concentraciones 1 mM, 300 \muM, 100 \muM, 30 \muM y 10 \muM en DMSO.
- 5.
- Lavas la Flashplate 3 veces con 300 \mul de PBS para retirar el sustrato peptídico no unido.
- 6.
- Añadir la CDK4/CiclinaD1 quinasa: 70 ng por pocillo, en un volumen de 90 \mul en tampón quinasa (excepto en los pocillos de control "sin enzima").
- 7.
- Añadir 1 \mul por pocillo de inhibidor para ensayar 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, 0,3 \muM y 0,1 \muM en concentración final por 100 \mul en cada pocillo.
- 8.
- Agitar suavemente la Flashplate durante 1 minuto.
- 9.
- Incubar 30 minutos en hielo húmedo.
- 10.
- Iniciar la reacción con 10 \mul de tampón quinasa que contiene ATP frío final 1 \muM y 1 \muCi de ^{33}P-ATP final por pocillo.
- 11.
- Agitar suavemente la Flashplate durante 1 minuto.
- 12.
- Incubar 45 minutos a TA (sin agitación).
- 13.
- Lavar la Flashplate 3 veces con 300 \mul de PBS
- 14.
- Contar para detectar la incorporación de ^{33}P-ATP por la acción de la quinasa en el sitio de fosforilación de Rb.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un ensayo de CDK2/Ciclina E quinasa en
una Flashplate de 96 pocillos recubierta con estreptavidina con un
sustrato peptídico de Rb biotinilado.
Cada punto se ensaya por duplicado
Rb biotinilado:
Biotina-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH
\newpage
- HEPES, pH 8,0
- 50 mM
- MgCh 6H_{2}O
- 10 mM
- DTT
- 1 mM
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Preparar el sustrato: 1 mg/ml de solución obtenida recientemente en PBS.
- 2.
- Añadir 4 \mug por pocillo a la Flashplate.
- 3.
- Incubar durante 2 horas a TA.
- 4.
- A partir de soluciones madre de inhibidor 10 mM en DMSO, obtener series de dilución a concentraciones 1 mM, 300 \muM, 100 \muM, 30 \muM y 10 \muM en DMSO.
- 5.
- Lavar la Flashplate 3 veces con 300 \mul de PBS para retirar el sustrato peptídico no unido.
- 6.
- Añadir la CDK2/Ciclina E quinasa: 200 ng por pocillo, en un volumen de 90 \mul en tampón quinasa (excepto en los pocillos de control "sin enzima").
- 7.
- Añadir 1 \mul por pocillo de inhibidor para ensayar 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, 0,3 \muM y 0,1 \muM en concentración final por 100 \mul en cada pocillo.
- 8.
- Agitar suavemente la Flashplate durante 1 minuto.
- 9.
- Incubar 30 minutos en hielo húmedo.
- 10.
- Iniciar la reacción con 10 \mul de tampón quinasa que contiene ATP frío final 1 \muM y 1 \muCi de ^{33}P-ATP final por pocillo.
- 11.
- Agitar suavemente la Flashplate durante 1 minuto.
- 12.
- Incubar 45 minutos a TA (sin agitación).
- 13.
- Lavar la Flashplate 3 veces con 300 \mul de PBS
- 14.
- Contar para detectar la incorporación de ^{33}P-ATP por la acción de la quinasa en el sitio de fosforilación de Rb.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (6)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet en la que A es fenilo
\bullet en la que R_{1} se selecciona entre
uno o más grupos similares seleccionados entre:
- -
- alquilo, eventualmente sustituido con un alcoxi, heteroalquilo, arilo, acilo, derivados de acilo, halógeno
- -
- alcoxi eventualmente sustituido con un alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilamida o un grupo perfluoroalcoxi o un alquiltio eventualmente sustituido con un amida o un perfluoroalquiltio
- -
- arilo o heteroarilo eventualmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, acil alquil éster, carbamoil éster, un grupo perfluoroalcoxi, un grupo perfluoroalquilo, un grupo heteroarilo, un grupo ariloxi
- -
- halógeno
- -
- 4 NH_{2}
- -
- 4 NH alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituido con un acilo, un derivado de acilo, un hidroxi, un amino, alcoxi, heterociclilo o un grupo arilo
- -
- 4 N imidazolilo
- -
- 3 SO_{2}Me
\sqbullet en la que R2 se selecciona entre el
grupo que consiste en
- -
- CO-alquilo eventualmente sustituido con amino, un ácido, un derivado de ácido, alcoxi, arilo o grupos OH
- -
- CO-aralquilo eventualmente sustituido con alcoxi, halógeno, amino, ácido o derivados de ácido
- -
- CO-arilo eventualmente sustituido
- -
- CO-alcoxi eventualmente sustituido con arilo;
- -
- CO-amino, CO-NHR_{3}, CO-NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fluoroalquilo, alquinilo, heteroalquilo, alquilheteroalquilo, arilo, aralquilo o juntos forman una cadena alquileno que incluye eventualmente de uno a 4 heteroátomos
- -
- arilo o aralquilo eventualmente sustituido con heterocicloalquilo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, fluroroalquilo, derivados de acilo, halógeno
o una sal farmacéuticamente aceptable
con la condición de que R_{1} no pueda ser
halógeno, alquilo (C_{2}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), CF_{3} o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) donde R_{2} es
-CO-alcoxi
donde en los sustituyentes anteriores, alquilo
contiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos y
heterocicloalquilo contiene de 1 a 4 heteroátomos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que los grupos arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo están eventualmente sustituidos con uno o más
grupos similares o diferentes seleccionados entre halógeno, alcoxi,
alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, amino, mono o dialquilamino,
heterociclilamino, arilamino, heteroarilamino, heteroarilo, nitro,
heterocicloalquilo, perfluoroalquilo, perfluroroalcoxi,
perfluoroalquiltio o derivados de acilo.
\newpage
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que los sustituyentes alquilo o alquileno están
sustituidos con uno o más grupos amino, aminoalquilo,
aminoalquilamino, hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, acilo, derivados
de acilo, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, arilamino, ariloxi o
arilo.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que los sustituyentes alcoxi o alquiltio están sustituidos
con uno o más grupos amino, acilo, derivados de acilo, alquilo,
arilalquilo o arilo.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que los grupos acilo o grupos derivados de acilo incluyen
ácidos carboxílicos y ácidos o derivados sulfónicos.
6. Uso de los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un fármaco para tratar
enfermedades cancerosas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01402460 | 2001-09-26 | ||
| EP01402460A EP1298125A1 (en) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2301682T3 true ES2301682T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=8182891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02772370T Expired - Lifetime ES2301682T3 (es) | 2001-09-26 | 2002-09-26 | Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso para el tratamiento del cancer. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7041668B2 (es) |
| EP (2) | EP1298125A1 (es) |
| JP (1) | JP4510450B2 (es) |
| KR (1) | KR100891439B1 (es) |
| CN (1) | CN100346786C (es) |
| AR (1) | AR037096A1 (es) |
| AT (1) | ATE386517T1 (es) |
| AU (1) | AU2002337151B2 (es) |
| BR (1) | BR0212856A (es) |
| CA (1) | CA2461622C (es) |
| CO (1) | CO5570675A2 (es) |
| CY (1) | CY1107953T1 (es) |
| DE (1) | DE60225159T2 (es) |
| DK (1) | DK1432417T3 (es) |
| EA (1) | EA006802B1 (es) |
| ES (1) | ES2301682T3 (es) |
| GT (1) | GT200200190A (es) |
| HK (1) | HK1068551A1 (es) |
| HR (1) | HRPK20040293B3 (es) |
| HU (1) | HUP0401756A3 (es) |
| IL (1) | IL161059A0 (es) |
| ME (1) | MEP16808A (es) |
| MX (1) | MXPA04002042A (es) |
| MY (1) | MY135339A (es) |
| NO (1) | NO327008B1 (es) |
| NZ (1) | NZ531246A (es) |
| PA (1) | PA8555501A1 (es) |
| PE (1) | PE20030427A1 (es) |
| PL (1) | PL369527A1 (es) |
| PT (1) | PT1432417E (es) |
| RS (1) | RS50896B (es) |
| SI (1) | SI1432417T1 (es) |
| UY (1) | UY27452A1 (es) |
| WO (1) | WO2003028721A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200401887B (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2011250847B2 (en) * | 2003-06-23 | 2013-06-20 | Bhi Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| AU2004283313A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Exelixis, Inc. | TAO kinase modulators and methods of use |
| DE102004010207A1 (de) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
| FR2868421B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2008-08-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments |
| EP1598348A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2 |
| WO2006085149A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| UA92180C2 (en) * | 2005-09-06 | 2010-10-11 | Смиткляйн Бичам Корпорейшн | Benzimidazole thiophene compounds as plk inhibitors |
| FR2891273B1 (fr) * | 2005-09-27 | 2007-11-23 | Aventis Pharma Sa | NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet |
| DK2089417T3 (en) | 2006-10-12 | 2015-03-23 | Bhi Ltd Partnership | Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid |
| PA8792501A1 (es) | 2007-08-09 | 2009-04-23 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met. |
| PL2722046T3 (pl) * | 2007-10-12 | 2017-06-30 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Postać krystaliczna 1 2-((R)-2-metylopirolidyn-2-ylo)-1H-benzoimidazolo-4-karboksyamidu |
| FR2922550B1 (fr) | 2007-10-19 | 2009-11-27 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet |
| FR2941949B1 (fr) | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
| FR2941950B1 (fr) | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
| FR2941951B1 (fr) | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
| FR2941952B1 (fr) | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
| WO2011091152A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Pablo Gastaminza | Inhibitors of hepatitis c virus infection |
| CN114469984A (zh) | 2015-08-25 | 2022-05-13 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于治疗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin(pcsk9)基因相关障碍的方法和组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2441201C2 (de) * | 1974-08-28 | 1986-08-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2541752A1 (de) | 1975-09-19 | 1977-03-24 | Hoechst Ag | Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy- benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3247615A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB9900752D0 (en) * | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| US6693125B2 (en) * | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
-
2001
- 2001-09-26 EP EP01402460A patent/EP1298125A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-09-17 PE PE2002000913A patent/PE20030427A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-24 UY UY27452A patent/UY27452A1/es unknown
- 2002-09-25 GT GT200200190A patent/GT200200190A/es unknown
- 2002-09-25 MY MYPI20023586A patent/MY135339A/en unknown
- 2002-09-26 WO PCT/EP2002/011353 patent/WO2003028721A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 MX MXPA04002042A patent/MXPA04002042A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 AU AU2002337151A patent/AU2002337151B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 HU HU0401756A patent/HUP0401756A3/hu unknown
- 2002-09-26 ES ES02772370T patent/ES2301682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 PA PA20028555501A patent/PA8555501A1/es unknown
- 2002-09-26 PL PL02369527A patent/PL369527A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 AT AT02772370T patent/ATE386517T1/de active
- 2002-09-26 SI SI200230686T patent/SI1432417T1/sl unknown
- 2002-09-26 CN CNB028187458A patent/CN100346786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 KR KR1020047004365A patent/KR100891439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 EA EA200400475A patent/EA006802B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CA CA002461622A patent/CA2461622C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 DE DE60225159T patent/DE60225159T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 RS YUP-214/04A patent/RS50896B/sr unknown
- 2002-09-26 IL IL16105902A patent/IL161059A0/xx unknown
- 2002-09-26 ME MEP-168/08A patent/MEP16808A/xx unknown
- 2002-09-26 AR ARP020103629A patent/AR037096A1/es unknown
- 2002-09-26 EP EP02772370A patent/EP1432417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 DK DK02772370T patent/DK1432417T3/da active
- 2002-09-26 NZ NZ531246A patent/NZ531246A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 BR BR0212856-0A patent/BR0212856A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 JP JP2003532053A patent/JP4510450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 PT PT02772370T patent/PT1432417E/pt unknown
-
2004
- 2004-03-08 ZA ZA200401887A patent/ZA200401887B/en unknown
- 2004-03-23 NO NO20041214A patent/NO327008B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-25 CO CO04028337A patent/CO5570675A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-25 HR HR20040293A patent/HRPK20040293B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-25 US US10/808,889 patent/US7041668B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 HK HK05101028A patent/HK1068551A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-20 CY CY20081100526T patent/CY1107953T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2301682T3 (es) | Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso para el tratamiento del cancer. | |
| ES2556946T3 (es) | Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis | |
| ES2737696T3 (es) | Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas | |
| TWI414525B (zh) | ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 | |
| AU2003276125B2 (en) | Chemical process | |
| ES2458596T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
| TWI401248B (zh) | Ｔｒｐ-ｐ８活性的小分子調節劑 | |
| ES2374449T3 (es) | Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp. | |
| EP3004098B1 (en) | Kinase inhibitors | |
| AU2002337151A1 (en) | Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer | |
| AU2006309174B2 (en) | Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors | |
| CN113563332A (zh) | 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 | |
| MX2007011500A (es) | Compuestos pirimidina y metodos de uso. | |
| EA020282B1 (ru) | Производные бензимидазола в качестве противовоспалительных средств | |
| KR20100005730A (ko) | 유기 화합물 | |
| JP5227179B2 (ja) | ３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６ｈ−１，３，４−チアジアジン誘導体 | |
| ES2369596T3 (es) | Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer. | |
| CA3078602A1 (en) | Epidermal growth factor receptor inhibitors | |
| BRPI0620362A2 (pt) | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, métodos para produzir um efeito inibidor de csf-1r quinase em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para tratar doença, e, composição farmacêutica | |
| CN110577543A (zh) | 一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| CA3176142A1 (en) | Phd inhibitor compounds, compositions, and use | |
| DE102004004928A1 (de) | Dibenzoxazepine II | |
| AU2022275470B2 (en) | Sulfinylaminobenzamide and sulfonylaminobenzamide derivatives | |
| AU2022275470A1 (en) | Sulfinylaminobenzamide and sulfonylaminobenzamide derivatives |