CN110577543A - 一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的二氢咪唑并吡嗪酮化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。本发明化合物及其组合物可用于治疗由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的增殖性疾病且具有更优良的药代动力学性质。

Description

一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的(R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的的增殖性疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
蛋白激酶在几乎细胞生物学的各个方面起着调节作用。哺乳动物的MAP激酶由参与从质膜到细胞核的细胞信号转导的胞浆蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶组成。存在多种MAPK信号传导级联，每种由3种组分组成：MAP3K、MAP2K以及MAPK。激活的MAP激酶磷酸化多种底物，这些底物包括其他蛋白激酶、蛋白磷酸酶、转录因子以及其他功能蛋白。RAS-RAF-MEK-ERK信号传导级联参与调节细胞周期进程、细胞增殖、存活、代谢以及转录。
ERK1和ERK2是参与RAS-RAF-MEK-ERK信号传导级联的广泛表达的MAPK激酶，除了提供另外的功能特异性的激酶结构域内的31氨基酸残基插入之外，它们均包含提供信号传导特异性的独特的N末端和C末端延伸。ERK1和ERK2在种类广泛的细胞类型中通过诱导有丝分裂和其他的刺激物激活，从而引起RAS(HRAS、NRAS和KRAS)的多种同种型的激活。RAS的激活导致RAF同种型(ARAF、BRAF和CRAF)的募集和激活以及随后导致MEK1和MEK2，介导ERK1和ERK2的酪氨酸和苏氨酸的磷酸化作用的双特异性蛋白激酶的激活。ERK1和ERK2具有大量识别的细胞质和细胞核的底物(参见Yoon S，Seger R，胞外信号调节的激酶：多种底物调节不同的细胞功能(The extracelluar signal-regulated kinase:multiple substratesregulate diverse cellular functions)，生长因子(Growth Factors)2006,24,21-44)。
RAS-RAF-MEK-ERK信号传导级联在多种疾病中脱调节(deregulate)，这些疾病包括颅脑损伤、癌症、心脏肥大、糖尿病以及炎症。例如，在胰腺癌中以大约58％，在结肠直肠癌中以33％，并且在胆管癌中以31％发生KRAS的突变，并且在黑素瘤中以18％发生NRAS突变。RAS中的致癌突变导致在多种肿瘤中ERK活性升高。此外，在黑素瘤中以40％-60％，在甲状腺癌中以40％，在结肠直肠癌中以20％发生BRAF的突变。这些观察表明RAS-RAF-MEK-ERK信号传导级联是对于在大范围的人肿瘤抗癌治疗有吸引力的途径。
AZD0364(化学名称为(R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮，其具有以下结构式)是阿斯利康研发的一款ERK1/2抑制剂，具有在RAS-RAF-MEK-ERK信号传导级联上对ERK超过其他激酶的抑制选择性，其在国际专利公开号WO2017/080979中被公开。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
因此，本领域仍需开发对使用作治疗ERK介导病症具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物。本发明提供一款新型的以AZD0364为母体化合物进行氘代修饰的ERK抑制剂，通过氘代策略降低或消除不希望的代谢物；增加母体化合物的半衰期；减少所希望的效果所需要的剂量数目；减少实现所希望的效果所需要的剂量数量；增加活性代谢物的形成(如果形成的话)；减少在特定组织中有害代谢物的产生；产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否有意向的)。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种新型的氘取代的二氢咪唑并吡嗪酮化合物及其包含该化合物的组合物及其用途，其对ERK激酶(特别是ERK2激酶)具有的更高的抑制活性和选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗和/或预防由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的的增殖性疾病。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)-(IV)所示的化合物(包括各式的子集)。该术语还包括及式(I)-(IV)化合物的互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，所述的药物组合物还含有另外的治疗剂，所述的另外的治疗剂选自MEK抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种制备本发明化合物或上述组合物用于治疗和/或预防增生性疾病的药物的用途。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的病症。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为ERK激酶介导的病症。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为ERK2激酶介导的病症。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为KRAS激酶介导的病症。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为BRAF突变型激酶介导的病症。在具体实施方案中，所述的增生性疾病是特征为BRAF V600E突变型激酶介导的病症。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
在一个具体实施方案中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和X3，各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然同位素含量5％，更佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一个具体实施方案中，本发明化合物中至少含有一个氘原子，更佳地含有二个氘原子，更佳地含有三个氘原子，更佳地含有四个氘原子，更佳地含有五个氘原子，更佳地含有六个氘原子，更佳地含有七个氘原子，更佳地含有八个氘原子，更佳地含有九个氘原子，更佳地含有十个氘原子，更佳地含有十一个氘原子，更佳地含有十二个氘原子，更佳地含有十三个氘原子，更佳地含有十四个氘原子，更佳地含有十五个氘原子，更佳地含有十六个氘原子，更佳地含有十七个氘原子，更佳地含有十八个氘原子，更佳地含有十九个氘原子，更佳地含有二十个氘原子，更佳地含有二十一个氘原子，更佳地含有二十二个氘原子，更佳地含有二十三个氘原子。
在该实施方案中，“Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基”包括Y1选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y2选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y3选自氢、氘、卤素或三氟甲基，以此类推，直至Y7选自氢、氘、卤素或三氟甲基的技术方案。更具体地，包括Y1为氢、Y1为氘、Y1为卤素(F、Cl、Br或I)或Y1为三氟甲基，Y2为氢、Y2为氘、Y2为卤素(F、Cl、Br或I)或Y2为三氟甲基，Y3为氢、Y3为氘、Y3为卤素(F、Cl、Br或I)或Y3为三氟甲基，以此类推，直至Y7为氢、Y7为氘、Y7为卤素(F、Cl、Br或I)或Y7为三氟甲基的技术方案。
在该实施方案中，“R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢或氘”包括R1选自氢或氘，R2选自氢或氘，R3选自氢或氘，以此类推，直至R6选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R1为氢或R1为氘，R2为氢或R2为氘，R3为氢或R3为氘，以此类推，直至R6为氢或R6为氘的技术方案。
在该实施方案中，“X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D”包括X1选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D和X3选自CH3、CD3、CHD2或CH2D的技术方案。更具体地，包括X1为CH3、X1为CD3、X1为CHD2或X1为CH2D，X2为CH3、X2为CD3、X2为CHD2或X2为CH2D，X3为CH3、X3为CD3、X3为CHD2或X3为CH2D的技术方案。
在一方面，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢。
在另一方面，R1和R2是氢。
在另一方面，R1和R2是氘。
在另一方面，R3和R4是氢。
在另一方面，R3和R4是氘。
在另一方面，R5和R6是氢。
在另一方面，R5和R6是氘。
在另一方面，X1是CH3。
在另一方面，X1是CD3。
在另一方面，X2是CH3。
在另一方面，X2是CD3。
在另一方面，X3是CH3。
在另一方面，X3是CD3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X2为CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X2为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3。在该实施方案中，优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3。在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X2为CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X2为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3。在该实施方案中，优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3。在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R3和R4为氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X2为CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X2为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X2为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X1为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X3选自CH3或CD3。在该实施方案中，优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CH3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CH3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，X3为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；优选地，X3为CD3，R1和R2各自独立地选自氢或氘，R3和R4选自氢，X1选自CH3或CD3，X2为CH3。在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氢，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，上述化合物至少含有一个氘原子。
在该实施方案中，优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X1、X2和X3各自独立地选自CH3或CD3；优选地，R1和R2选自氘，R3和R4选自氢，X2选自CH3，X1和X3各自独立地选自CH3或CD3。
在更优选的一个实施方案中，本发明化合物选自以下化合物：
在更优选的另一实施方案中，本发明化合物选自以下化合物：
在更优选的另一实施方案中，本发明化合物选自以下化合物：
一些具有式(I)-(IV)的化合物具有手性中心并且认识到此类具有化学式(I)-(IV)的化合物可以在或不在另外以任何相关比例的一种或多种具有化学式(I)-(IV)的其他2种可能的对映异构体的条件下制备、分离和/或提供。富含对映体的/对映体纯的化合物的制备可以通过本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如通过对富含对映体的/对映体纯的起始材料合成，合成过程中使用适当的富含对映体的或对映体纯的催化剂，和/或通过拆分外消旋体的或部分富含的立体异构体混合物(例如通过手性色谱法)进行。
对于在药学背景下，优选地是在不存在大量其它立体异构体形式的情况下提供具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施例中提供了一种组合物，该组合物包含具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其它立体异构体形式一起，其中该具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(ee％)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥99％。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于上文所述的那些化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
制备本发明化合物的方法
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)，其通过引用整体并入本文中。
本发明化合物可通过化合物的消旋混合物与光学活性的拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯度的対映体，制备成其单个立体异构体。对映体拆分时可使用本发明化合物的非对映体衍生物进行，优先可解离的复合物(例如，结晶非对映体盐)。非对映体具有显著不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并可通过这些不相似性的优势容易地得到分离。非对映体可通过色谱，优选通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过不会消旋化的任何实际手段，回收光学纯对映体，连同拆分试剂。适用于从消旋混合物开始拆分得到化合物立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1 H.Wilen，“对映体、消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”)，John Wiley And Sons，Inc.,1981。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
下面的通用制备路线可用于合成本发明式(I)结构的化合物。合成路线如下所示：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和X3如本发明发明内容所定义，M是一个离去基团(例如，碘、溴、氯、三氟甲磺酰氧基等)和V是一个离去基团(例如，碘、溴、氯、三氟甲磺酰氧基等)。
式(I)化合物可通过式(D)化合物与式(C)化合物反应制备。反应在过渡金属催化剂(例如，XantPhos-Pd-G2)和适宜的碱(例如，碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)存在下在适宜的溶剂(例如，DME或dioxane)中在约80℃至约150℃的温度范围进行。式(D)化合物可通过式(A)化合物与式(B)化合物在适宜的碱(例如，氢化钠或氢化钾等)和适宜的无水溶剂(例如，DMF或DMA等)存在下反应。反应在约20℃至60℃的温度范围进行，可需约2-4小时完成。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
在另一方面，本发明提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗增生性疾病或由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的病症。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造预防和/或治疗增生性疾病或由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的病症所使用的药物的用途。
在另一方面，提供一种用于预防和/或治疗增生性疾病或由RAS/RAF/MEK/ERK激酶调节的病症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上文所定义的具有化学式(I)-(IIII)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗增生性疾病或由ERK介导的病症。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造预防和/或治疗增生性疾病或由ERK介导的病症所使用的药物的用途。
在另一方面，提供一种用于预防和/或治疗增生性疾病或由ERK介导的病症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗对ERK的抑制敏感的那些肿瘤。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造预防和/或治疗对ERK的抑制敏感的那些肿瘤所使用的药物的用途。
在另一方面，提供一种用于预防和/或治疗对ERK的抑制敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对ERK的抑制作用。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造在提供对ERK的抑制作用中所使用的药物的用途。
在另一方面，提供一种用于提供对ERK的抑制作用的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对ERK2的抑制作用。
在另一方面，提供一种如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造在提供对ERK2的抑制作用中所使用的药物的用途。
在另一方面，提供一种用于提供对ERK2的抑制作用的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐可以有效治疗RAS/RAF/MEK/ERK激酶通路被激活的任何癌症。已报道的具有此类活化的癌症的实例包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、脑癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、非小细胞癌、小细胞癌、黑色素瘤、I型神经纤维瘤病、胆道癌。
在一个方面，化合物可以有效治疗选自非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、儿童I型神经纤维瘤、甲状腺分化癌或胆道癌。
在一个方面，化合物可以有效治疗KRAS或BRAF突变型癌症。
在一个方面，化合物可以有效治疗MAPK通路依赖性癌症，例如，非小细胞肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌。
在另一个方面，化合物可以有效治疗BRAF突变型黑色素瘤。
在另一个方面，化合物可以有效治疗选自NRAS突变型黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、儿童I型神经纤维瘤、甲状腺分化癌或胆道癌。
联合疗法
本发明提供了具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种另外的治疗剂，用于联合治疗癌症。
另外的治疗剂包括以下列别中的一者或多者：
(i)抗增生/抗肿瘤药物和它们的组合，如用于医学肿瘤学，例如烷化剂(例如-顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)抗激素剂，如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬以及艾多昔芬)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特以及乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林以及布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、维拉唑以及依西美坦)以及5α还原酶抑制剂(如非那雄安)；
(iii)生长因子功能的和它们的下游信号传导途径的抑制剂：
包括任何生长因子或生长因子受体靶的Ab调节剂、由施特恩(Stern)等人综述(肿瘤学/血液病学中的关键综述(Critical Reviews in Oncology/Haematology)，2005,54、11-29页)；还包括的是此类靶的小分子抑制剂，例如激酶抑制剂-实例包括anti-erbB2抗体曲妥珠单抗[HercepitnTM]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗EGFR抗体西妥昔单抗[爱必妥、C225]和酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶抑制剂包括erb B受体家族的抑制剂，例如表皮生长因子家族受体(EGFR/erbB1)酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼或埃罗替尼，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼，以及混合的erb1/2抑制剂，例如阿法替尼；类似策略可用于其他类别的生长因子和它们的受体，例如：肝细胞生长因子家族或它们的受体(包括c-met和ron)的抑制剂；胰岛素和胰岛素生长因子家族或它们的受体(IGFR、IR)的抑制剂，血小板-衍生生长因子家族或它们的受体(PDGFR)的抑制剂，以及由其他受体酪氨酸激酶，例如c-kit、AnLK和CSF-1R介导的信号传导的抑制剂；
还包括以上未列出的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，举例来说，如维罗非尼的raf抑制剂，如司美替尼(AZD6244ARRY-142886)、考比替尼或GDC-0623(参见例如WO 2015/0832840)的MEK抑制剂，如伊马替尼或尼罗替尼的Abl抑制剂，如依鲁替尼的Btk抑制剂，如福他替尼的Syk抑制剂，极光激酶抑制剂(例如AZD1152)，如JAK、STAT以及IRAK4的其他ser/thr激酶抑制剂，以及细胞周期素依赖性激酶抑制剂；
(iv)DNA损伤信号传导路径的调节剂，例如PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)、ATR抑制剂或ATM抑制剂；
(v)细胞凋亡和细胞死亡路径的调节剂，例如Bcl家族调节剂(例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199)；
(vi)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂，[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、阿西替尼、帕佐泮尼、舒尼替尼以及凡德他尼(以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂以及血管生长抑素))]；
(vii)血管破坏剂，如考布他汀A4；
(viii)抗侵袭剂，例如c-Src激酶家族抑制剂，像(达沙替尼，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，2004,47,6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或针对肝素酶的抗体]；
(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离-体和体-内方法，如以如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的细胞因子转染，减少T-细胞无变应性的方法，使用如细胞因子-转染的树突状细胞的经转染免疫细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗-个体基因型抗体的方法。特定实例包括靶向PD-1(例如BMS-936558)、PDL-1或CTLA4(例如伊匹单抗和曲美单抗)的单克隆单抗抗体；
(x)反义或基于RNAi的疗法，例如有关所列目标的那些疗法。
(Xi)基因疗法方法，包括例如置换异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因-定向酶前-药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的那些方法；以及增强患者对化学疗法或放射线疗法的耐受性的方法(如多重-耐药性基因疗法)。
根据这一方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，包括如上文所定义的具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种抗肿瘤剂，尤其是在上文的(i)-(xi)下所列的抗肿瘤剂中的任一者。具体地，在以上(i)-(xi)列出的抗肿瘤剂为要治疗的具体癌症的护理标准；本领域普通技术人员将理解“护理标准”的含义。
因此，在另一个方面中，提供一种具有化学式(I)-(IV)的化合物或其医药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合，尤其是选自于在此上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂。
根据另一个方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐与选自于在此上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合，与药学上可接受的稀释剂或载体相联合。
根据另一个方面，提供一种用于治疗增生性疾病的药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐与选自于在此上文的(i)-(ix)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合，与药学上可接受的稀释剂或载体相联合。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
本文所用的缩写具有以下含义：
实施例1(R)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2- a]吡嗪-8(5H)-酮(中间体A-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物2的合成
在-15℃下，将异丁酰氯(14.96g，110mol)的无水THF(20mL)溶液缓慢滴加到化合物1(21.8g，99.54mmol)和N-甲基吗啉(11.2g，110mmol)的无水THF(100mL)溶液中，滴加完毕后，在-15℃下继续反应20min。
将NaBH4(12.00g,318mmol)的H2O(20mL)溶液缓慢加入到上述反应液中，然后在-15℃下反应45min。加入EtOAc(700mL)稀释反应液，用稀盐酸(2M)将体系调至中性，分离有机层，再用饱和的食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝20％)纯化得到13g淡黄色油状物，产率：62.83％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.19(s,1H),3.83–3.60(m,3H),3.59–3.44(m,2H),3.35(s,3H),2.96(s,1H),1.43(s,9H).
步骤2化合物3的合成
冰浴下，将MSCl(2.27g，19.83mmol)的无水DCM(20mL)溶液缓慢加入到化合物2(3.4g，16.58mmol)和TEA(2.06g，20.4mmol)的无水DCM(100ml)溶液中，反应液在室温下搅拌反应2.5h。加水(30mL)淬灭反应，分离有机层，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色油状物直接用于下一步反应。收率100％。
步骤3化合物5的合成
冰浴下，将NaH(6.42g，160.5mmol)加入到化合物4(15g，107.04mmol)的无水DMF(75mL)溶液中，搅拌30min后再将SEMCl(28.47mL，160.56mmol)加入到反应液中，反应在室温下搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(100mL x 4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝10％)纯化得到17g淡黄色油状物，产率：58.9％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),5.79(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.54(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),0.94–0.90(m,2H),-0.03(s,9H).
步骤4化合物6的合成
冰浴下，将NBS(4.93g，27.70mmol)分批加入到化合物5(6.8g，25.18mmol)的无水DMF(30mL)和无水DCM(30mL)混合溶液中，室温下反应24h。加水(100mL)淬灭反应，减压除去DCM，乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(100mL x 4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝10％)纯化得到5g淡黄色油状物，产率：57％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝14.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.44(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.74(m,2H),-0.06(s,9H).
步骤5化合物7的合成
氮气保护下，将X-phos(410mg)和Pd2(dba)3CHCl3(370mg)加入到化合物6(5.00g，14.36mmol)、B2(pin)2(4.36g)和乙酸钾(4.20g)的无水二氧六环(60mL)溶液中，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，用二氧六环洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到淡黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤6化合物8的合成
将上述化合物7溶于二氧六环(90mL)和水(15mL)的混合溶剂中，再加入化合物2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.60g，15.80mmol)和Cs2CO3(9.34g,28.72mmol)，氮气置换空气，氮气保护下将Pd(PPh3)4(1.00g)加入到反应液中，85℃下反应2.5h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压除去二氧六环，加入50mL水淬灭反应，乙酸乙酯(200mLx 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝5％)纯化得到3.72g淡黄色固体，产率：65.4％。LC-MS(APCI):m/z＝397.0(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.13(s,1H),5.82(s,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.71–3.50(m,2H),2.70(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.91(m,2H),-0.01(s,9H).
步骤7化合物9的合成
将TFA(13.0mL)加入到化合物8(3.7g，9.34mmol)的DCM(13mL)溶液中，室温下反应过夜。减压除去反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，搅拌2h，固体过滤，用水洗涤，固体真空下干燥得到2.25g淡黄色固体，产率：91.0％。LC-MS(APCI):m/z＝267.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.96(s,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.59(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8化合物10合成
将Cs2CO3(2.70，8.28mmol(2-3eq))加入到化合物9(1.10g，4.14mmol，1eq.)和化合物3(3.0-4eq)的无水DMF(15mL)溶液中，反应液在氮气保护下，100℃下反应20h。冷却至室温，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 4)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30mLx 4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝20％)纯化得到820mg淡黄色固体，产率：40.0％。LC-MS(APCI):m/z＝454.1(M+1)+，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.95(s,1H),5.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),4.60–4.33(m,3H),4.22(s,1H),3.49(dd,J＝6.8,3.3Hz,2H),3.37(s,3H),2.69(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(s,9H).
步骤9化合物11合成
将HCl(15mL)的二氧六环溶液加入到化合物10(770mg，1.70mmol)中，室温下搅拌过夜，固体过滤，乙酸乙酯(15mL)洗涤，固体真空干燥。直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝354.1(M+1)+。
步骤10化合物A-1合成
将上述化合物11加入到MeOH/NH3(30mL，7N)的溶液中，室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，浓缩液柱层析(DCM/MeOH＝5％)纯化得到465mg淡黄色固体，两步产率：87.4％。LC-MS(APCI):m/z＝308.0(M+1)+。
实施例2 2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-((甲氧基-d3)甲基)-6,7-二氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(中间体A-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物13的合成
在冰浴下，将NaH(2.67g，66.75mol)加入到化合物12(12.18g，63.69mmol)的无水THF(200mL)溶液中，滴加完毕后，室温下继续反应30min。
冰浴下，将氘代碘甲烷(8.70g,60.00mmol)的无水THF(20mL)溶液缓慢加入到上述反应液中，室温反应3h。加入水(200mL)淬灭反应。减压除去THF，加入EtOAc(700mL)稀释反应液，用稀盐酸(2M)将体系调至中性，分离有机层再用饱和的食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝20％)纯化得到3.1g淡黄色油状物，产率：20.1％。
步骤2化合物14的合成
冰浴下，将MsCl(1.40g)的无水DCM(10mL)溶液缓慢加入到化合物13(2.1g，10.24mmol)和TEA(1.27g)的无水DCM(70ml)溶液中，反应液在室温下搅拌反应2.5h。加水(30mL)淬灭反应，分离有机层，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色油状物直接用于下一步反应。收率100％。
步骤3化合物15的合成
将Cs2CO3(3.05g，9.38mmol)加入到化合物9(1.00g，3.75mmol，1eq.)和上述化合物14(10.24mmol)的无水DMF(15mL)溶液中，反应液在氮气保护下，100℃下反应20h。冷却至室温，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(30mL x4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝20％)纯化得到760mg淡黄色固体，产率：44.4％。LC-MS(APCI):m/z＝457.1(M+1)+。
步骤4化合物16的合成
将HCl(15mL)的二氧六环溶液加入到化合物15(760mg，1.66mol)中，室温下搅拌过夜，固体过滤，乙酸乙酯(15mL)洗涤，固体真空干燥。直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝357.1(M+1)+。
步骤5化合物A-2的合成
将上述化合物16加入到MeOH/NH3(30mL，7N)的溶液中，室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，浓缩液柱层析(DCM/MeOH＝5％)纯化得到530mg淡黄色固体，两步产率：100％。LC-MS(APCI):m/z＝311.1(M+1)+。
实施例3 4-(溴甲基-d2)-1,2-二氟苯(中间体B-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物(3,4-二氟苯基)甲烷-d2-醇的合成
在冰浴下，将化合物3,4-二氟苯甲酸甲酯(2.00g，11.62mmol)的无水THF(10mL)溶液缓慢滴加到LiAlD4(490mg，11.62mmol)的无水THF(40mL)溶液中，滴加完毕后，室温下继续反应60min。冰浴下，将重水(3mL)加入到上述反应液中，继续搅拌30min。硅藻土过滤，用THF洗掉滤饼，无水硫酸钠干燥滤液，减压浓缩得到淡黄色液体，直接用于下一步反应。
步骤2化合物4-(溴甲基-d2)-1,2-二氟苯(中间体B-1)的合成
将HBr(33％，10mL)加入到上述化合物(3,4-二氟苯基)甲烷-d2-醇中，反应液回流反应1h。冷却至室温，用DCM(50mL x 2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝1％)纯化得到1.7g淡黄色液体，产率：80％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.26–7.17(m,1H),7.15–7.08(m,2H).
实施例4 1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-胺(中间体C-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物1-(甲基-d3)-5-硝基-1H-吡唑的合成
将氘代碘甲烷(2.90g，20.0mmol)加入到化合物5-硝基-1H-吡唑(1.13g，10.00mmol)和K2CO3(4.14g，30.00mmol)的无水DMF(40mL)溶液中，反应液在氮气保护下，45℃下反应24h。冷却至室温，加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和的食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析(PE/EtOAc＝35％)纯化得到100mg淡黄色油状物。
步骤2化合物1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-胺(中间体C-1)的合成
将5％Pt-C(50mg)加入到化合物1-(甲基-d3)-5-硝基-1H-吡唑(100mg)的无水甲醇中，氢气下反应4h。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝10％)得到70mg淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.96(d,J＝1.7Hz,1H),5.22(d,J＝1.8Hz,1H),5.08(s,2H).
实施例5(R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-(甲基-d3)- 1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-1)的 制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物D-1的合成
室温下，将化合物B-2(460mg，2.22mmol)加入到化合物A-1(456mg，1.48mmol)和NaH(152mg，3.82mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，室温下反应2.5h。加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝4％)得到620mg淡黄色固体，产率：96.75％。LC-MS(APCI):m/z＝434.2(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝0.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.25–7.19(m,1H),7.18–7.08(m,2H),5.33(d,J＝15.0Hz,1H),4.42(dd,J＝13.2,1.0Hz,1H),4.28–4.17(m,2H),3.85–3.78(m,1H),3.38(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.31–3.25(m,4H),2.76(s,3H).
步骤2化合物I-1的合成
氮气保护下，将XantPhos-Pd-G2(15mg，0.015mmol)加入到化合物D-1(120mg，0.27mmol)，化合物C-1(64mg，0.64mmol)和Cs2CO3(190mg，0.58mmol)的无水二氧六环(8mL)溶液中，100℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入DCM(200mL)，饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5％)纯化得到125mg褐色固体，产率：92.9％。纯度：96.78％(HPLC)；LC-MS(APCI):m/z＝498.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.50–7.34(m,2H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),5.06(d,J＝15.4Hz,1H),4.56–4.29(m,3H),4.10–3.93(m,1H),3.42–3.34(m,2H),3.16(s,3H),2.49(s,3H).
实施例6(R)-7-((3,4-二氟苯基)甲基-d2)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1- 甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I- 2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物D-2的合成
室温下，将化合物B-1(205mg，0.98mmol)加入到化合物A-1(200mg，0.65mmol)和NaH(65mg，1.63mmol)的无水DMF(8mL)溶液中，室温下反应2.5h。加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝4％)得到190mg淡黄色固体，产率：67.2％。LC-MS(APCI):m/z＝436.2(M+1)+。
步骤2化合物I-2的合成
氮气保护下，将XantPhos-Pd-G2(10mg)加入到化合物D-2(95mg，0.22mmol)，化合物C-2(50mg，0.54mmol)和Cs2CO3(142mg，0.44mmol)的无水二氧六环(6mL)溶液中，100℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入DCM(100mL)，饱和食盐水洗涤(25mL x 3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6％)纯化得到90mg褐色固体，产率：83.2％。纯度：98.69％(HPLC)；LC-MS(APCI):m/z＝497.2(M+1)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.51–7.34(m,2H),7.33–7.29(m,1H),7.29–7.17(m,1H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),4.58–4.33(m,2H),4.07–3.92(m,1H),3.68(s,3H),3.41–3.36(m,1H),3.31–3.25(m,1H),3.16(s,3H),2.49(s,3H).
实施例7(R)-7-((3,4-二氟苯基)甲基-d2)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1- (甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化 合物I-3)的制备。
采用以下路线进行合成：
氮气保护下，将XantPhos-Pd-G2(20mg)加入到化合物D-2(110mg，0.25mmol)，化合物C-1(60mg，0.63mmol)和Cs2CO3(165mg，0.50mmol)的无水二氧六环(8mL)溶液中，100℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入DCM(120mL)，饱和食盐水洗涤(25mL x 3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6％)纯化得到115mg褐色固体，产率：92.0％。纯度：99.19％(HPLC)；LC-MS(APCI):m/z＝500.2(M+1)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.54–7.34(m,2H),7.31(s,1H),7.27–7.17(m,1H),6.28(s,1H),4.57–4.35(m,2H),4.09–3.94(m,1H),3.40–3.36(m,2H),3.15(s,3H),2.49(s,3H).
实施例8 7-(3,4-二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基- 1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-4)、 (R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基) 氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-4-1)和(S)-7-(3,4- 二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4- 基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-4-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物D-3的合成
室温下，将化合物B-2(536mg，2.59mmol)加入到化合物A-2(530mg，1.72mmol)和NaH(172mg，4.30mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，室温下反应2.5h。加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝4％)得到660mg淡黄色固体，产率：87.8％。LC-MS(APCI):m/z＝437.1(M+1)+。
步骤2化合物I-4的合成
氮气保护下，将XantPhos-Pd-G2(44mg)加入到化合物D-3(220mg，0.50mmol)，化合物C-2(121.4mg，1.25mmol)和Cs2CO3(325mg，1.00mmol)的无水二氧六环(10mL)溶液中，100℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入DCM(200mL)，饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5％)纯化得到205mg褐色固体消旋化合物I-4。LC-MS(APCI):m/z＝498.3(M+1)+。
步骤3化合物I-4-1和化合物I-4-2的合成
通过手性柱拆分消旋化合物I-4得到化合物I-4-1和化合物I-4-2。
实施例9 7-(3,4-二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-(甲基- d3)-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I- 5)、(R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-(甲基-d3)-1H-吡 唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-5-1)、(S)- 7-(3,4-二氟苄基)-6-((甲氧基-d3)-甲基)-2-(5-甲基-2-((1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基) 氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物I-5-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物I-5的合成
氮气保护下，将XantPhos-Pd-G2(44mg)加入到化合物D-3(220mg，0.50mmol)，化合物C-1(125mg，1.25mmol)和Cs2CO3(325mg，1.00mmol)的无水二氧六环(10mL)溶液中，100℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入DCM(200mL)，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5％)得到225mg褐色固体消旋化合物I-5。LC-MS(APCI):m/z＝501.3(M+1)+。
步骤2化合物I-5-1和化合物I-5-2的合成
通过手性柱拆分消旋化合物I-5得到化合物I-5-1和化合物I-5-2。
生物活性测试。
(1)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，SigmaLife Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物和对照品化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。取398μL的人肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人肝微粒体的代谢稳定性。采用未经氘代的化合物AZD0364作为对照品。在人肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物AZD0364对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。代表性实施例化合物的肝微粒体实验结果如下表1所示。
表1：
(2)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
(3)ERK2激酶抑制作用
试剂和耗材：
ERK2激酶(Promega,目录号V1961)，RET(V804M),Active(Signalchem,目录号R02-12GG)，ADP-Glo TM试剂盒(Promega,目录号V9102)，GDC-0994(MCE,目录号HY-15947)，ATP(Promega,目录号V910B)，DMSO(Sigma,目录号D8418)，DTT(Invitrogen,目录号P2325)，384孔板(Greiner,目录号784075)，聚丙烯384孔板(Labcyte,目录号P-05525-BC)，聚丙烯96孔板(Nunc,目录号249944)，板震荡仪(Thermo，目录号4625-1CECN/THZ Q)，离心机(Eppendorf，目录号5810R)，多功能酶标仪Envision 2104 multi-label Reader(PerkinElmer，目录号74785)，Echo声学分配器(Labcyte,目录号550)。
具体实验方法：
化合物配制：将受试化合物溶于DMSO配成10mM母液。然后，在DMSO中等梯度3倍稀释，稀释十次。加药时再用缓冲液稀释10倍。
ERK2激酶检测：在1x激酶缓冲液中，将ERK2激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物混合10分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照：阴性为空白对照，阳性为GDC-0994)。反应完毕加入检测试剂(ADP-Glo TM试剂盒内的试剂)，室温孵育40分钟后，通过Envision 2104 multi-label Reader酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，使用GraphPad Prism 6.0软件分析数据，利用非线性曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物，与AZD0364相比，本发明化合物对ERK2激酶具有更强效的活性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表2中。
表2：
实施例化合物 ERK2激酶IC<sub>50</sub>(nM)
AZD0364 4.01
I-3 3.31
I-4-1 3.09
I-5-1 2.75
(4)A375细胞测试
取对数生长期细胞，用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整细胞浓度，分别加150μL细胞悬液至96孔板中，37℃、5％CO2培养16h。待测药物最高浓度为10μM，3倍梯度稀释，10个浓度。96孔板中每孔加入50μL药物溶液，双复孔，继续培养4h。去除培养基后，每孔加入0.2ml细胞裂解液和1ml PMSF,冰上孵育30min,4℃离心10min，得到细胞裂解液。采用Phospho-p90RSK(Thr359)的固相夹心酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒(Phospho-p90RSK(Thr359)Sandwich ELISA Kit)(CST，目录号91959C)检测化合物对磷酸-p90RSK的抑制率，每孔加入100μL细胞裂解液，4℃孵育过夜。洗板，加入100μL重组检测抗体(reconstituted Detection Antibody)，37℃孵育1h。洗板，加入100μL辣眼根过氧化物酶(HRP)标记二抗(reconstituted HRP-Linked secondaryantibody)，37℃孵育30min。洗板，加入100μL TMB显色液(TMB Substrate)，25℃孵育30min后，加入100μl的STOP Solution，采用EnVision(Perkin Elmer 2104)检测荧光值，并计算不同浓度化合物作用下的抑制率。IC50的计算采用Prism Graphpad 8.0.软件。
在A375细胞系中进行磷酸-p90RSK细胞测定，该细胞系具有上调MAPK通路的BRAFV600E突变的人类恶性黑色素瘤，并且因此具有提高磷酸-ERK和磷酸-p90RSK的内源水平。实验结果表明，与与AZD0364相比，本发明化合物对磷酸-p90RSK的抑制效果更好。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表3中。
表3：
实施例化合物 A375 IC<sub>50</sub>(nM)
AZD0364 38.68
I-1 30.15
I-3 34.64
I-4-1 24.93
I-5-1 29.65
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)的化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(III)的化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
4.根据权利要求2所述的化合物，其为式(IV)的化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R3和R4为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X2为CH3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氘。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，X1是CD3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，X2是CD3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
11.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；优选地，其还包含另外的治疗剂；
优选地，其中，所述的另外的治疗剂选自MEK抑制剂。
12.制备权利要求1-10中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，或权利要求11所述的药物组合物用于治疗和/或预防由选自以下激酶调节的增生性疾病的药物的用途：RAS/RAF/MEK/ERK激酶、ERK激酶、KARS激酶或BRAF突变型激酶；
优选地，其中，所述ERK激酶是ERK2激酶；
优选地，其中，所述BRAF突变型激酶是BRAF V600E突变型激酶。
13.权利要求12所述的用途，其中，所述增生性疾病选自非小细胞肺癌、胰腺癌或结肠直肠癌。
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