CN100346786C - 取代的苯并咪唑化合物和它们在治疗癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

新的式I的苯并咪唑化合物和它们作为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂化合物的用途以及包含它们的新的药用组合物。

Description

取代的苯并咪唑化合物和它们在治疗癌症中的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗由细胞增生引起或加剧的病理状态的化合物、包含这些化合物的药用组合物以及抑制哺乳动物细胞增生的方法。
发明背景
肿瘤疾病是人类和其他哺乳动物最主要的死亡原因之一，该病的特征为细胞增生不受正常细胞增生的控制。癌症的化学疗法已提供了新的和更有效的药物以治疗这些疾病，并且已经证实这些为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的药物对抑制肿瘤细胞增生有效。
细胞周期关卡上存在的调节器控制着细胞是否经历细胞周期。细胞周期的进行是由依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)驱动，并且这些激酶任选被细胞周期蛋白家族变动的成员激活，从而引致底物磷酸化并最终引发细胞分裂。另外，CDK的内源抑制剂(INK4家族和KIP/CIP家族)可以对CDK活性产生负调节。正常细胞的生长是源于CDK(细胞周期蛋白)活化剂和CDK内源抑制剂的平衡作用。在几种类型的癌症中，人们已经描述了几种细胞周期成分的异常表达或活性异常。
Cdk4在细胞周期G1期中起作用，并且由D-型细胞周期蛋白活化，从而引致底物磷酸化并发展至S期。唯一已知的cdk4底物为成视网膜细胞瘤基因产物(pRb)，该产物可作为主要的关卡发挥控制作用，从而调节G1期向S期的转化。由CDK引发的pRb高度磷酸化导致了与pRb连接的E2F(一个转录因子家族)的释放，随后使细胞周期进行所需要的基因发生活化，如胸苷激酶、胸苷酸合成酶、细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白A。在许多类型的癌症(乳腺、卵巢、膀胱、食道(esophogeal)、肺、淋巴瘤)中，细胞周期蛋白DI被扩增或过度表达，然而在许多类型的肿瘤中，pl6基因(cdk4内源性抑制剂)则会缺失、突变或异常甲基化。据报道，在黑素瘤中存在一个cdk4的点突变，致使酶不能与pl6连接而成为活性组成酶。所有上文中所述的条件均可引起cdk4的活化和细胞周期进行，从而使肿瘤细胞生长。
提及CDK2可作为抗癌药物的争论可以在下列文献中找到：“细胞周期蛋白E使能够将pRb磷酸化从而发生不可逆的细胞分裂并转入S期的Cdk2活化”(PL Toogood，Medicinal Research Reviews(2001)，21(6)；487-498)和“在G1期转入S期过程中需要CDK2并且还可能需要CDK3。在同细胞周期蛋白E形成复合物后，CDK2可以使pRb继续过度磷酸化，从而继续使G1期转入S期。此外，还鉴定出多个其他的CDK2-细胞周期蛋白的靶....在与细胞周期蛋白A形成的复合物中，CDK2起着使E2F失活的作用，并且也是使S期完成所必需的”(TD.Davies等，(2001)Structure9，389-397)。
存在一个增加CDK活性水平的调节。依赖细胞周期蛋白的激酶活化酶(CAK)是CDK的正向调节剂。CAK在保守型苏氨酸残基上使催化的CDK磷酸化，以使目标酶完全活化。
由于细胞周期分子中的缺陷可以引起CDK活化和随后的细胞周期进行，所以，抑制CDK酶活性可以阻碍细胞周期进行和肿瘤细胞生长是符合逻辑的。
第一个进入临床试验的CDK抑制剂是已知为Flavopiridol的化合物。该化合物目前在II期临床试验中，并且是目前处于临床阶段的此类化合物中的唯一一个。本发明的目标是生产比Flavopiridol更具活性的分子。
由公开的WO00/41669可知，苯并咪唑氨基甲酸酯衍生物为可用于治疗癌症的破坏血管的药物，在此专利申请中要求保护的sulfonoester衍生物完全没有在实施例中公开，而且也没有介绍它们的抗癌作用方式。本发明具体涉及氨基甲酸酯的sulfonester衍生物。
发明概述
在本发明的一个实施方案中，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
●其中A为芳基或杂芳基基团，
●其中R1选自：
-任选被一个烷氧基、杂烷基、芳基、酰基、酰基衍生物、卤素取代的烷基，
-任选被一个烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、羟基烷基酰胺基团取代的烷氧基或全氟代烷氧基或任选被酰胺取代的烷硫基或全氟烷硫基，
-任选被一个或多个烷基基团、烷氧基基团、硝基基团、氰基基团、酰基衍生物、全氟烷氧基基团、全氟烷基基团、杂芳基基团、芳氧基基团取代的芳基或杂芳基，
-卤素，
-4NH2，
-任选被酰基、酰基衍生物、羟基、氨基、烷氧基、杂环基或芳基基团取代的4NH烷基或环烷基，
-4N咪唑基，
-当A为苯基时的3SO2Me，
-其中R2选自下列基团：
-任选被氨基、酸、酸衍生物、烷氧基、芳基或OH基团取代的CO-烷基，
-任选被烷氧基、卤素、氨基、酸或酸衍生物取代的CO-芳烷基，
-任选取代的CO-芳基，
-任选被芳基取代的CO-烷氧基，
-CO-氨基、CO-NHR3、CO-NR3R4，其中R3和R4独立选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氟代烷基、炔基(alcynyl)、杂烷基、烷基杂烷基、芳基、芳烷基，或者R3和R4一起形成包括1-4个杂原子的亚烷基链(alkylenchain)，
-任选被杂环烷基、烷基、芳基、烷氧基、氨基、氟代烷基、酰基衍生物、卤素取代的芳基或芳烷基。
在式(I)化合物中，优选那些其中A代表苯基、噻吩、异唑、唑、吡唑、呋喃、吡啶基团、更优选A代表苯基基团的化合物。
在式(I)化合物中，优选那些其中芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的化合物：卤素、烷氧基、烷基、羟基烷基、烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、杂环基氨基、芳氨基、杂芳氨基、杂芳基、硝基、杂环烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷硫基、酰基衍生物。
在式(I)化合物中，优选那些其中R2为氨基羰基基团并任选被选自单烷基氨基或单芳基氨基的取代基所取代的化合物。在式(I)化合物中，优选那些R2中含有氨基取代基、进一步优选单烷基氨基或单芳基氨基取代基的化合物，并且更优选那些含有具有酰基衍生物的单烷基氨基取代基的化合物。
取代的烷基或亚烷基取代基包括那些被一个或多个选自下列的基团取代的取代基：氨基、氨基烷基、氨基烷氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、酰基、酰基衍生物、烷基、杂烷基、芳基烷基、芳氨基、芳氧基或芳基基团。
烷氧基或烷硫基取代基包括被一个或多个选自下列的基团取代的烷氧基或烷硫基取代基：氨基、酰基、酰基衍生物、烷基、芳基烷基或芳基基团。
酰基基团或酰基衍生物基团包括羧酸和磺酸，它们的衍生物主要为酯或氨基甲酰酯。
本发明的烷基链包括含有1-10个碳原子的直链、支链或环链。本发明的烷氧基链包括含有1-4个碳原子的直链、支链或环链。所述芳基基团包括苯基或萘基基团、含有1-4个选自S、N或O的杂原子的杂芳基基团，例如呋喃基、噻吩、异唑、唑、吡唑、呋喃、吡啶。所述杂环基基团含有1-4个选自N、O、S的杂原子和2-6个碳原子。
在这些化合物中，优选那些含有1-10个碳原子的烷基链和那些含有3-5个碳原子的环烷基链。当所述烷基链被烷氧基基团取代时，优选该烷氧基具有1个碳原子。
在式(I)化合物中，更加优选下列化合物：
5-(4-[2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[4-羟丁基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-吡啶基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-乙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[N-氨基乙酰基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[1-甲基-2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-甲基-2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-异丙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[1-乙基-2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-丁氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[3-甲氧基丙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸酯
5-(4-甲氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-磺酰基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-二乙氨基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[1-四氢呋喃基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
5-(4-[2-苯基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，
N-[5-(4-咪唑基-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲，
N-[5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲，
N-[5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-二甲基脲，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-苯甲酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-苯基乙酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
N-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯，
4-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，
4-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(环己烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-戊酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-己酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-环丙基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-环己基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-苯甲酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-苯基乙酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
N-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯，
4-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(环己烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-戊酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-己酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-环丙基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-环己基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-环丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-环丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-异丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-异丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-异丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-异丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-环丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-环丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-苯基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-环己基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-环己基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯；
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-环戊基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-苄基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-苄基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸甲酯，
4-{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯
4-{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸甲酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2S-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸，
1-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2S-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-哌啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-羟基-环己基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-羟基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(2S-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-羟基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-异丙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-3S-羟基-丙酸甲酯，
4-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸甲酯，
4-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯，
{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸甲酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸，
1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-哌啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-羟基-环己基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-羟基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-羟基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-异丙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-3-羟基-丙酸甲酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(4-羟基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-环丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-甲氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-丁氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-羟基甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-环己氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1S-羟基甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二异丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-苯氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2R-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-二甲氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-氨基甲酰基-环己氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-乙酰氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环丁氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，3-二羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-咪唑-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-苯氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-甲基-2-苯氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，2-二甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-二甲氨基-苯氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-吡咯烷-1-基-丁氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，3-二甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-丙-2-炔氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(乙基-m-甲苯基-氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-环己氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(2-羟基-乙氨基)-丙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2R-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢呋喃-2S-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-丁氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-甲氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1S，2-二氨基甲酰基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-3R-羟基-丙酸甲酯，
4-(2-氨基甲酰基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3，4，5-三甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯
4-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-丙酸甲酯，
4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(5-羟基-戊氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(5S-氨基-2，2，4S-三甲基-环戊基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基甲基-苯氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-乙氧基-苯氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-乙氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-磺基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯，
4-({4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-甲基)-苯甲酸，
4-[(1-亚氨基氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-3-苯基-丙酸，
4-哌啶-1-基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-甲基-4-氧代-咪唑烷-2-亚基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-异丁氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-丙氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环丙氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-吗啉-4-基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-乙酰氨基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-环己氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-乙氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-吡咯烷-1-基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-丙氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-环己氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-氨基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-异丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-丙酸，
4-[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-二甲氨基-苄氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(喹喔啉-5-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-己酸甲酯，
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(2-羟基-乙基)-苯基-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-氮丙啶-2-甲酸甲酯，
4-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-(5-羟基-萘-1-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-3-甲酸，
4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基甲基-苯氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-亚基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-哌啶-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-羟基甲基-丁氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，6-顺式-二甲基-吗啉-4-基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2S-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(环丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂-1-基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3，5-二甲基-异唑-4-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
5-(1-甲基-5-三氟代甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，
2-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，
2，6-二氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-(2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯，
3，4-二甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-硝基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-三氟代甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，
2-氰基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-三氟代甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，
2，4-二氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
5-氟代-2-甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，
3-氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氰基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
2-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯，
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
2，4，6-三氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-乙氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸
4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(3-二乙氨基-丙氨基甲酰基)-甲氧基]-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-苯氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3，5-二甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(4-甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(4-二甲氨基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-甲氧基-5-三氟代甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[2-2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氟代-苯磺酸2-[(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氟代-苯磺酸2-(3-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-氟代-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-[(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氧基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氧基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氧基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氧基-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苄氨基-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(1-乙基-吡咯烷-2基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-氟代-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苯乙氨基-苯磺酸2-(3-苯乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-氟代-苄氨基)-苯磺酸2-[3-(4-氟代-苄基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羟基-3-甲基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-[3-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-吗啉-4-基-苯磺酸2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-苯基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-羟基甲基-环戊氨基)-苯磺酸2-[3-(1-羟基-甲基-环戊基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
3-(4-{2-[3-(3-甲氧基羰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯氨基)-丙酸甲酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-吗啉-4-基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-吗啉-4-基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(3-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苯乙氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-羟基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(1-苯基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯，
苯甲酸4-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基-磺酰基}-苯基酯，
苯甲酸4-[2-([3-吡啶-2-基甲基]-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基-磺酰基)-苯基酯，
2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，和
2，6-二氟代-苯磺酸3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基酯。
在另一个实施方案中，公开了式(I)化合物在癌症疾病治疗中的用途。
在另一个实施方案中，公开了抑制需要此类治疗的哺乳动物CDK4酶的方法，此类治疗包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，公开了含有治疗有效量的式(I)化合物与药学上可接受的载体的药用组合物。
此处使用的术语“药学上可接受的盐”，意指适合与人和低级动物组织接触的盐。药学上可接受的盐的详细情况在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1及其引用的资料中有描述，在此引入这些文献的内容作参考。典型的酸加成盐包括乙酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、草酸盐和磷酸盐。
合成方法
本发明的化合物可以容易地自2-氨基-5-(-4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯制备，其制备方法在US 3,996,368中有描述。
在第一步骤中，在适当的溶剂中，使这个起始原料与具有R1基团的胺反应。在适于溶解2-氨基-5-(-4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯和胺的反应溶剂中，可以提及二醇(如乙基乙二醇)、质子惰性溶剂(如二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)。优选的反应温度为在室温和回流温度范围内。为回收中间体产物，优选用盐酸沉淀中间体。
在第二步骤中，用氢来氢化步骤1得到的化合物，并且优选在阮内镍(硝基基团还原方法A)或披钯炭(硝基基团还原方法B)存在下，在适当的选自步骤1中给出的相同溶剂与醇如甲醇的混合物中进行反应。反应后，过滤除去催化剂。
在第三步骤中，通过1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在得自步骤2的未经分离的中间体上的作用将苯并咪唑环闭合。搅拌下，将反应混合物加热至回流。减压蒸发溶剂后，将终产物(甲基-苯并咪唑-2-氨基甲酸酯)分离并溶解于乙酸乙酯，然后结晶。在甲醇中，用在相同的溶剂中的结晶化进行最终的纯化。
可以通过在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮)中、在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下、在压力容器中，周胺处理将苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯转化为苯并咪唑-2-脲。该反应的优选温度为室温至120℃。
苯并咪唑-2-氨基甲酸叔丁基酯可以通过采用上述的第三步骤，并用1，3-双(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲取代1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲来制备。这些衍生物可以采用本领域技术人员已知的脱保护方法，将氨基甲酸叔丁酯转化为相应的2-氨基苯并咪唑衍生物。可以采用本领域技术人员已知的方法，通过与甲酸衍生物反应，将2-氨基苯并咪唑转化为相应的酰胺。
治疗方法
本发明也提供了包括将本发明的化合物与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一同配制的药用组合物。该药用组合物可以特别配制为以固体或液体形式口服给药的形式或胃肠外注射给药的形式。
此处使用的术语“胃肠外”意指给药方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下和输注的方式。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉剂和粒剂。在这类的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起混合。
在软和硬明胶胶囊中，也可以将类似的固体组合物作为填充物使用。
本发明的化合物也可以单独或与其他抗癌药物联合使用。在可能的组合中，可能提到
●烷化剂，特别是环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、瘤可宁、白消安、塞替派、泼尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪(decarbazine)、替莫唑胺、丙卡巴肼和六甲密胺(hexamethylmelamine)，
●铂衍生物，例如特别是顺铂、卡铂或奥沙利铂，
●抗生素，例如特别是博来霉素、丝裂霉素、更生霉素，
●抗微管药物，例如特别是长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、taxoids(紫杉醇和多西他赛)，
●蒽环霉素，例如特别是阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌，
●I型和II型拓扑异构酶，例如依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、依立替康、拓扑替康和雷替曲塞，
●氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶、UFT、氟尿苷，
●胞嘧啶核苷类似物，例如5-氮杂胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤，
●腺嘌呤核苷类似物，例如喷司他丁、阿糖胞苷或氟达拉滨磷酸盐，
●甲氨蝶呤和亚叶酸，
●各种酶和化合物，例如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右雷佐生、阿米福汀、赫赛汀以及雌激素和雄激素。
也可以将放射治疗与本发明的化合物联合治疗。这种治疗可以同时、分别或顺次进行。由执业医师来确定这种治疗是否适合所治疗的病人。
本发明将在下文的实施例中充分描述，但这不用于限制本发明。
分析测定方法
液相色谱法与质谱分析(LC/MS)联合
在连接至HP1100型的质谱仪LCT型上进行LC/MS分析。采用HPG1315A(型号)光电二极管阵列检测器，于200-600nm的波长范围内以及Sedex 65(型号)蒸发式光散射检测器检测化合物的丰度。在160-2000amu范围内得到质谱。用Micromass MassLynx软件分析数据。在HypersilHighpurity C18，5μm粒度柱(50×4.6mm)上分离，用在10-90％乙腈(含有0.05％(v/v)三氟代乙酸(TFA))的水(含有0.05％(v/v)TFA)溶液进行线性梯度洗脱，洗脱时间为6.50分钟，流速为1ml/分钟。
纯化方法
用LC/MS进行纯化
采用Waters FractionLynx系统，将化合物通过LC/MS纯化，所述系统包括一个Waters 600型梯度泵、一个Waters 515型再生泵、一个Waters Reagent Manager配制泵、一个Waters 2700型自动进样器、两个Rheodyne型LabPro开关、一台Waters 996型光电二极管阵列检测器、一台Waters ZMD型质谱仪和一个Gilson 204型馏分收集器。用WatersFractionLynx软件控制仪器。可以采用两个Waters Symmetry柱(C18，5μm，19×50mm，目录号186000210)交替进行分离，一个柱用于通过含有0.07％TFA(v/v)的95/5(v/v)水/乙腈混合物进行再生，另一个则用于分离。用含有0.07％(v/v)TFA的乙腈在含有0.07％(v/v)TFA的水中溶液进行线性梯度洗脱，于8分钟内由5-95％(v/v)，用在含有0.07％(v/v)TFA的95％乙腈洗脱2分钟，流速为10ml/分钟。在分离柱的出口，采用LC PackingAccuRate分流器将液流分为1/1000的比例；将1/1000的液流与甲醇(0.5ml/分钟的流速)混合并送入检测器，将该液流再分流，并将3/4的液流送入光电二极管阵列检测器，送入质谱仪中；剩余的柱输出量(999/1000)送入馏分收集器中，除经FractionLynx软件测定到所需的质谱信号外，也可以将液流直接弃去。在FractionLynx软件中配置了预期化合物的分子式，当检测到相应的[M+H]+和[M+Na]+质谱信号，那么则开始收集化合物。在某些情况下(根据LC/MS分析结果，当检测到强的[M+2H]++离子峰时)，FractionLynx软件内还设置有计算半数分子量(MW/2)的程序，在这种条件下，当检测到相应的[M+2H]++和[M+Na+H]++质谱信号时，也可以开始收集。在柏油玻璃试管中收集化合物。收集后，将溶剂在Jouan RC 10.10型离心蒸发器或Genevac HT8型离心蒸发器上蒸发，溶剂蒸发后，通过称量试管的重量确定化合物的量。
制备本发明化合物的方法
2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔点161℃)，起始原料，可以根据U.S.专利号3,996,368中的方法制备。
实施例1：5-(4-[2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500421
步骤1：在圆底烧瓶中，将15.6g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯与25ml乙醇胺在100ml乙基乙二醇中混合。将反应混合物加热至回流90分钟，然后在冰上冷却。用250ml的2N HCl水溶液将反应混合物稀释，得到化合物沉淀并将其抽吸滤出。用水洗涤沉淀并干燥，得到15.5g的2-氨基-5-(4-[2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔点180℃)。
步骤2：常压下，在催化量的阮内镍(方法A)存在下，将15.5g的2-氨基-5-(4-[2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯的75ml甲醇和75ml的二甲基甲酰胺溶液氢化。停止吸收氢后，抽吸滤除催化剂，用甲醇洗涤，并减压浓缩滤液。
步骤3：将步骤2的浓缩滤液溶于150ml甲醇和30ml冰乙酸，加入10.3g的1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，搅拌加热反应混合物至回流3小时。减压蒸发溶剂，浓缩液溶于热的乙酸乙酯，冷却结晶并用乙酸乙酯洗涤。然后将化合物溶于250ml回流的甲醇中，冷却结晶并用甲醇洗涤，干燥得到7.4g目标化合物。(熔点170℃，LC/MS分析：保留时间＝2.8分钟，质谱：407.24，[M+H]+)
实施例2：5-(4-[4-羟丁基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯
步骤1：在圆底烧瓶中，将19.7g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯与20g丁醇胺在200ml的N-甲基吡咯烷酮中混合。反应混合物加热至回流120分钟，然后减压蒸发溶剂。将浓缩液溶于乙酸乙酯并用2N的HCl溶液和水提取，随后经硫酸钠干燥，减压蒸发。浓缩液在异丙醇中重结晶，抽吸过滤，用异丙醇洗涤并干燥，得到13.1g的2-氨基-5-(4-[4-羟丁基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔点105℃)。
步骤2：于大气压下，在催化量的阮内镍存在下，将13.1g的2-氨基-5-(4-[4-羟丁基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氢化(方法A)。氢气吸收完成后，抽吸滤除催化剂，用甲醇洗涤，并减压浓缩滤液。
步骤3：将步骤2的浓缩滤液溶于100ml甲醇和20ml冰乙酸，加入8.2g的1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，搅拌加热反应混合物至回流3小时。减压蒸发溶剂，浓缩液用2N的氨水、水洗涤，干燥。随后将浓缩液溶于热的乙酸乙酯，冷却结晶，用乙酸乙酯洗涤。将化合物溶于回流的甲醇，冷却结晶并用甲醇洗涤，干燥得到6.3g目标化合物(熔点180℃，LC/MS分析：保留时间＝2.9分钟，质谱：435.29，[M+H]+)。
实施例3：5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
步骤1：在圆底烧瓶中，将15.6g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯与35ml甲氧基乙胺在100ml二烷中混合。加热反应混合物至回流8小时，然后冷却至40℃并用250ml的水提取两次。浓缩液溶于乙酸乙酯，并用2N的HCl溶液和水提取，减压干燥有机相，得到19.2g的2-氨基-5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔点105℃)。
步骤2：于大气压下，在催化量的阮内镍存在下，将18.2g的2-氨基-5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氢化(方法A)。氢气停止吸收后，抽吸滤除催化剂，用甲醇洗涤，并减压浓缩滤液。
步骤3：将步骤2的浓缩滤液溶于150ml甲醇和25ml冰乙酸，加入12.3g的1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，然后搅拌加热反应混合物至回流3小时。减压蒸发溶剂，浓缩液用氨水饱和的甲醇结晶，用水和甲醇洗涤并干燥，得到12g目标化合物(熔点155℃，LC/MS分析：保留时间＝3.1分钟，质谱：421.25，[M+H]+)。
实施例4：5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500441
步骤1：在圆底烧瓶中，将15.6g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯与20.7g咪唑在100ml的二甲基甲酰胺中混合。加热反应混合物至回流3小时并冷却至室温。加入水沉淀出反应混合物，过滤，将沉淀用水洗涤并干燥。残留物再溶于热的甲基乙二醇，冷却结晶并将晶体用甲醇洗涤并干燥，得到10.4g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔点209℃)。
步骤2：于大气压下，在催化量的阮内镍存在下，将10.4g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氢化。氢气停止吸收后，抽吸滤除催化剂，用甲醇洗涤，并于减压下浓缩滤液(方法A)。
也可以于30℃、5巴气压、6小时内，在10％(w/w)的披钯炭存在下，将5g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯在475ml甲醇和25ml的二甲基甲酰胺中氢化(方法B)，得到4.18g(91％)所需的产物。
步骤3：将步骤2的浓缩滤液溶于150ml甲醇和25ml冰乙酸中，加入10.3g的1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，然后搅拌加热反应混合物至回流3小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，沉淀反应混合物，抽吸过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液再溶于50ml二甲基甲酰胺，并加入250ml甲醇。冷却将混合物结晶，晶体用甲醇洗涤并减压干燥，得到9.4g目标化合物(熔点258℃，LC/MS分析：保留时间＝2.5分钟，质谱：414.23，[M+H]+；382.19氨基甲酸酯断裂：甲醇流失，NMR，IR)。
实施例5：5-(4-[2-吡啶基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500451
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使2-氨基甲基吡啶与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.6分钟，质谱：454.28，[M+H]+；907.53，[2M+H]+；422.24，氨基甲酸酯断裂：甲醇流失)。
实施例6：5-(4-乙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500452
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使乙胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.2分钟，质谱：390.98，[M+H]+)
实施例7：5-(4-[N-氨基乙酰基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使甘氨酸与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.8分钟，质谱：421.21，[M+H]+)。
实施例8：5-(4-[1-甲基-2-羟基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500461
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使2-氨基丙醇与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.9分钟，质谱：421.27，[M+H]+)。
实施例9：5-(4-[2-甲基-2-羟基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500462
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使1-甲基-2-氨基乙醇与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.9分钟，质谱：421.27，[M+H]+)。
实施例10：5-(4-异丙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500463
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使异丙基胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.4分钟，质谱：405.27，[M+H]+)。
实施例11：5-(4-[1-乙基-2-羟基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使2-氨基丁醇与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.0分钟，质谱：435.30，[M+H]+)。
实施例12：5-(4-丁氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500472
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使丁胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.6分钟，质谱：419.25，[M+H]+)。
实施例13：5-(4-[3-甲氧基丙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基-的制备
Figure C0281874500473
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使3-甲氧基丙醇胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.2分钟，质谱：435.27，[M+H]+)。
实施例14：5-(4-甲氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使甲胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.0分钟，质谱：377.22，[M+H]+)。
实施例15：5-(4-[2-磺酰基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500481
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使2-氨基乙磺酸与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.6分钟，质谱：471.19，[M+H]+；941.41，[2M+H]+)。
实施例16：5-(4-氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500482
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使氨与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.9分钟，质谱：363.19，[M+H]+)。
实施例17：5-(4-[2-二乙氨基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500483
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使2-二乙氨基乙胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.6分钟，质谱：462.34，[M+H]+；923.65，[2M+H]+；430.30，氨基甲酸酯断裂：甲醇流失)。
实施例18：5-(4-[1-四氢呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使四氢呋喃甲基胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.2分钟，质谱：447.24，[M+H]+)。
实施例19：5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500492
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使环戊基胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.6分钟，质谱：431.29，[M+H]+)。
实施例20：5-(4-[2-苯基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制备
Figure C0281874500493
以实施例1-4的类似方法，用上文中所述的步骤1的程序，并采用方法A还原硝基基团，使苯乙胺与2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.6分钟，质谱：467.26，[M+H]+)。
实施例21：2-氨基-5-[4-(1-咪唑基)-苯基磺酰基氧基]-1H-苯并咪唑：酰胺产物合成的一个中间体的制备
Figure C0281874500501
步骤1和2，以实施例4的步骤1和2的类似方法得到目标化合物的中间体。
步骤3：在250ml圆底烧瓶中，将8g步骤2的化合物溶于128ml甲醇和21.6ml乙酸。将混合物加热至回流，加入9.13g的1，3-双(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲。搅拌加热反应混合物至回流4小时。冷却至0℃1小时，得到固体，用乙酸乙酯洗涤、研磨并于玻璃料上干燥得到7.55g化合物。
步骤4：将步骤3的化合物溶于80ml的二氯甲烷和40ml三氟代乙酸中。在室温下，将反应混合物搅拌4小时。减压蒸发溶剂。将浓缩的滤液溶于75ml水。加入50ml的碳酸钠水溶液(10％w/w)。得到的沉淀用二氯甲烷洗涤，并于玻璃料上干燥得到5.3g目标化合物。
实施例22：N-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基：酰胺产物合成的一个中间体的制备
Figure C0281874500502
步骤1和2，以实施例19的步骤1和2的类似方法得到目标化合物的中间体。
步骤3和4，以实施例21的类似方法得到目标化合物。
实施例23：N-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀亚胺酸甲酯的制备
Figure C0281874500503
步骤1：将8.9mg的琥珀酰胺酸甲酯、25mg的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和12μl二异丙基-乙胺溶于0.4ml的二甲基甲酰胺。于室温下搅拌反应混合物1小时，加入2-氨基-5-[4-(1-咪唑基)-苯基磺酰基氧基]-1H-苯并咪唑的0.2ml二甲基甲酰胺。然后于室温下搅拌反应混合物24小时。在Jouan RC 10.10型离心蒸发器上蒸发溶剂，并将目标化合物溶于0.5ml二甲基亚砜来用LCMS进行纯化，得到3.9mg的N-[5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯(LC/MS分析：保留时间＝2.70分钟，质谱：470.34，[M+H]+)。
实施例24：4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
步骤1：将11.3mg的N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸、25mg的HBTU和12μl的二异丙基乙胺溶于0.4ml二甲基甲酰胺。于室温下，搅拌反应混合物1小时，加入2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑的0.2ml二甲基甲酰胺。于室温下，搅拌反应混合物24小时。在Jouan RC 10.10型离心蒸发器上蒸发溶剂，然后将目标化合物溶于0.5ml二甲基亚砜来用LCMS进行纯化，得到2.4mg的N-[5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-叔-丁氧基羰基甘氨酰胺(LC/MS分析：保留时间＝3.87分钟，质谱：530.38，[M+H]+)。
实施例25：N-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯的制备
Figure C0281874500512
以类似于实施例24的方法，使琥珀酰胺酸甲酯与2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.72分钟，质谱：487.34，[M+H]+)。
实施例26：4-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备
Figure C0281874500521
以类似于实施例24的方法，使丁酸甲酯与2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.75分钟，质谱：501.36，[M+H]+)。
实施例27：4-环戊氨基-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500522
以类似于实施例24的方法，使环丙烷甲酸与2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.76分钟，质谱：441.36，[M+H]+)。
实施例28：4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500523
以类似于实施例24的方法，使甲氧基乙酸与2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.66分钟，质谱：445.34，[M+H]+)。
实施例29：4-环戊氨基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500524
以类似于实施例24的方法，使N，N--二甲基甘氨酸与2-氨基-5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.36分钟，质谱：458.36，[M+H]+)。
实施例30：N-[5-(4-[咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲
Figure C0281874500531
将10mg 5-(4-[咪唑基]-苯磺酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例4)与50μl甲胺(2.0M的四氢呋喃)和5μl的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃(1/1)混合。在24孔inox培养板上进行高压反应。将反应混合物置于10巴的氩气压下，加热至80℃4小时，然后冷却至室温。将化合物置于分析试管中，减压蒸发四氢呋喃，并于上文所述条件下，将在N-甲基吡咯烷酮中的化合物通过制备性LCMS直接纯化。纯化后，将溶液在JOUAN RC1010蒸发器中干燥-浓缩(LC/MS分析：保留时间＝2.23分钟，质谱：413.23，[M+H]+)。
实施例31：N-[5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲
Figure C0281874500532
以类似于实施例30的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与甲胺(2.0M的四氢呋喃)反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.30分钟，质谱：430.27，[M+H]+)。
实施例32：N-[5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-二甲基脲
Figure C0281874500533
将10mg 5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与50μl二甲胺(2.0M的四氢呋喃)和5μl的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml二甲基甲酰胺反应，得到目标化合物。在24孔inox培养板上进行高压反应。将反应混合物置于10巴氩气压下，加热至80℃4小时，然后在室温下冷却。将化合物置于分析试管中，将二甲基甲酰胺在JOUAN RC1010蒸发器中干燥浓缩蒸发。将化合物在0.5ml二甲基亚砜中稀释，进行LC/MS纯化，得到9mg所需产物(LC/MS分析：保留时间＝3.35分钟，质谱：444.29，[M+H]+)。
实施例33：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-环丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500541
将10mg 5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与25μl环丙基胺和10μl的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃(0.8/1.2)混合。在24孔inox培养板上进行高压反应。将反应混合物置于10巴氩气压下，加热至60℃40小时，然后在室温下冷却。将化合物置于分析试管中，减压蒸发四氢呋喃，并将N-甲基吡咯烷酮中的化合物经LC/MS进行直接纯化，得到8.7mg目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.66分钟，质谱：456.36，[M+H]+)。
实施例34：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-异丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500542
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与异丙基胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.78分钟，质谱：458.36，[M+H]+)。
实施例35：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500543
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与丁胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.90分钟，质谱：472.39，[M+H]+)。
实施例36：4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500551
以类似于实施例30的方法，使5-(4-[咪唑基]-苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例4)与2-氟代-苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.03分钟，质谱：493.28，[M+H]+)。
实施例37：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与2-氟代-苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.99分钟，质谱：510.32，[M+H]+)。
实施例38：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500553
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与m-甲氧基苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝4.02分钟，质谱：522.33，[M+H]+)。
实施例39：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500554
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与p-甲氧基苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.97分钟，质谱：522.34，[M+H]+)。
实施例40：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500561
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与4-氯代苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝4.20分钟，质谱：526.28，[M+H]+)。
实施例41：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苄基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500562
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与3-氟代-苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.96分钟，质谱：524.33，[M+H]+)。
实施例42：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500563
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与3-氯代苯胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝4.21分钟，质谱：526.28，[M+H]+)。
实施例43：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-异丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与异丁胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.88分钟，质谱：472.38，[M+H]+)。
实施例44：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500572
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与N，N-二甲基乙二胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.22分钟，质谱：487.38，[M+H]+)。
实施例45：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯；
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与乙胺(33％的水溶液)反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.64分钟，质谱：444.35，[M+H]+)。
实施例46：{3-[5-(4-环戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸
Figure C0281874500574
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与甘氨酸反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.48分钟，质谱：474.31，[M+H]+)。
实施例47：4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
以类似于实施例30的方法，使甲基-5-(4-[咪唑基]-苯基磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸酯(实施例4)与2-氨基乙烷磺酸反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.40分钟，质谱：507.21，[M+H]+)。
实施例48：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500582
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与2-甲氧基乙胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.60分钟，质谱：474.34，[M+H]+)。
实施例49：4-环戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500583
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与N，N-二甲基-1，4-亚苯基二胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.42分钟，质谱：535.34，[M+H]+)。
实施例50：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500584
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与2-氨基甲基吡啶反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.30分钟，质谱：507.33，[M+H]+)。
实施例51：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-环丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500591
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与环丁胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.84分钟，质谱：470.36，[M+H]+)。
实施例52：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
Figure C0281874500592
以类似于实施例33的方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与4-(氨基甲基)吡啶反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.24分钟，质谱：507.33，[M+H]+)。
实施例53：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
以类似于实施例33方法，使5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与叔-丁胺反应，得到目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝3.93分钟，质谱：472.36，[M+H]+)。
实施例54：4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
将10mg 5-(4-[1-四氢呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例18)与50μl甲胺(2.0M的四氢呋喃)和5μl的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃(1/1)混合。在24孔inox培养板上进行高压反应。将反应混合物置于10巴氩气压下，加热至80℃4小时，然后在室温下冷却。将化合物置于分析试管中，减压蒸发四氢呋喃，并将N-甲基吡咯烷酮中的化合物经上文所述制备性LCMS进行直接纯化，纯化后，将溶液在JOUAN RC1010蒸发器上干燥-浓缩(LC/MS分析：保留时间＝2.91分钟，质谱：446.07，[M+H]+)。
实施例55：4-氟代-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
Figure C0281874500602
步骤1：于23℃、40巴气压下，在催化量的披钯炭存在下，将10g 4-氨基-3-硝基苯酚在180ml乙醇中氢化。反应于inox烧瓶中高压进行。氢气停止吸收后，抽吸滤除催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，得到8g粗品3，4-二氨基苯酚。
步骤2：在圆底烧瓶中，将5.75g的3，4-二氨基苯酚与15.5g的1，3-双(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在150ml甲醇和22ml乙酸中混合。搅拌加热反应混合物至回流3小时。减压蒸发溶剂，得到7.13g粗品(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯。
步骤3：将5.98g(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯与4.67g的4-氟代苯磺酰氯和6.75ml的三乙胺在100ml丙酮中混合。于室温下，搅拌反应混合物1小时。减压蒸发溶剂，得到6.45g粗品4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯。
步骤4：将6.45g的4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯与15ml三氟代乙酸在60ml二氯甲烷中混合。于室温下，搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂。残留物用乙醚洗涤，在玻璃料上干燥，得到6.58g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯三氟乙酸盐。
步骤5：将5.53g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯三氟乙酸盐与1.8ml环丙烷碳酰氯和5ml三乙胺在75ml二氯甲烷中混合。于室温下，搅拌反应混合物1小时。减压蒸发溶剂。残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤并经干燥硫酸镁干燥。减压蒸发二氯甲烷，并将得到的沉淀在玻璃料上干燥，得到4.88g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-3-环丙烷羰基-3H-苯并咪唑-5-基酯。
步骤6：将3.27g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-3-环丙烷羰基-3H-苯并咪唑-5-基酯与106mg的4-(二甲氨基)吡啶在80ml乙腈中混合。于85℃，搅拌加热反应混合物72小时。得到的黄色溶液在二氯甲烷中稀释，用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到3.19g目标化合物。
实施例56：4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备。
Figure C0281874500611
使12mg的4-氟代-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯(实施例55)与21mg的2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷和50mg碳酸铯在的600μl二甲基亚砜中反应，得到目标化合物。反应在24孔inox培养板中高压下进行。将反应混合物置于10巴氩气压下，然后加热至110℃50小时。滤除碳酸铯，并将DMSO中的化合物直接经LCMS进行纯化，得到10.7mg目标化合物(LC/MS分析：保留时间＝2.58分钟，质谱：483.99，[M+H]+)。
实施例57：
采用类似于实施例30的制备方法，将5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯前体(实施例4)与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
  实施例号   前体实施例 胺 化合物 [M+H]+   保留时间(分钟)
Figure C0281874500621
Figure C0281874500631
实施例58：
采用类似于实施例33的制备方法，将5-(4-环戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例19)与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500632
Figure C0281874500641
Figure C0281874500651
Figure C0281874500671
Figure C0281874500681
实施例59：
采用类似于实施例54的制备方法，将5-(4-[1-四氢呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(实施例18)与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500682
Figure C0281874500691
Figure C0281874500701
实施例60：
采用类似于实施例56的制备方法，将4-氟代-苯磺酸2-(环丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯(实施例55)与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500711
Figure C0281874500721
Figure C0281874500741
Figure C0281874500751
Figure C0281874500761
Figure C0281874500791
Figure C0281874500801
Figure C0281874500811
Figure C0281874500821
Figure C0281874500831
Figure C0281874500841
Figure C0281874500851
Figure C0281874500861
Figure C0281874500881
Figure C0281874500891
Figure C0281874500911
Figure C0281874500921
实施例61：4-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500922
步骤1：在催化量的披钯炭(800mg，10％Pd/C)存在下，将7.82g的4-氨基-3-硝基苯酚在460ml的甲醇中氢化。氢气停止吸收后，滤除催化剂，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到6g粗品3，4-二氨基苯酚。
步骤2：将6g的3，4-二氨基苯酚与9.8g的1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在50ml甲醇和30ml乙酸中混合。将反应混合物回流4小时。减压蒸发溶剂，得到10.8g粗品(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。残留物经快速层析，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇(9∶1；v/v)混合物，得到5.6g米黄色固体。质谱：208[M+H]+，保留时间＝0.56分钟。
步骤3：将搅拌的(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(100mg)和4-三氟代甲氧基-苯磺酰氯(126mg)在丙酮(3ml)中的溶液用三乙胺(130μl)处理。在室温下搅拌4小时后，蒸发反应混合物。残留物经硅胶快速层析，洗脱剂为乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)的混合物，得到4-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯(65mg)，为灰白色固体。质谱：432[M+H]+；保留时间＝15.04分钟。
实施例62：
采用类似于实施例61的制备方法，将(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯与适当的苯磺酰氯混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500931
Figure C0281874500941
Figure C0281874500951
实施例63：4-苄氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500961
步骤1：将搅拌的4-氨基-3-硝基-苯酚(3g)和苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯(5.7g)的丙酮(80ml)溶液用三乙胺(5.4ml)处理。于室温下搅拌14小时后，蒸发反应混合物。残留物用二异丙醚研磨，滤出并真空干燥，得到5.22g的苯甲酸4-氨基-3-硝基-苯氧基磺酰基-苯基酯(5.22g)，为黄色固体。质谱：401[M+H]+；保留时间＝4.59分钟。
步骤2：将苯甲酸4-氨基-3-硝基-苯氧基磺酰基-苯基酯(3g)溶液和2N氢氧化钠水溶液的甲醇溶液(55ml)回流2小时。浓缩反应混合物，加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。有机层经硫酸镁干燥、蒸发得到1.77g粗品4-羟基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯。
步骤3：将碳酸铯(156mg)的水(0.3ml)溶液加至4-羟基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(150mg)和苄基溴(58μl)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。于80℃，加热反应混合物3小时，然后冷却至室温，倾至水(25ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥、蒸发得到189mg粗品4-苄氧基-苯磺酸4-氨基-3-硝基苯基酯。
步骤4：于80℃，将连二硫酸钠(624mg)加至4-苄氧基-苯磺酸4-氨基-3-硝基苯基酯(180mg)和氢氧化钠(0.5N，3.1ml)的乙醇(6ml)溶液中。于80℃，搅拌反应混合物10分钟，然后过滤并将滤液蒸发。将残留物用乙酸乙酯(15ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥，然后蒸发得到137mg粗品4-苄氧基-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯。
步骤5：4-苄氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
于80℃，向4-苄氧基-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯(134mg)的乙酸(0.83ml)和甲醇(2.5ml)的溶液中加入1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(89mg)。将反应混合物回流2小时，然后冷却至室温，并于此温度下搅拌14小时。过滤产生的沉淀。用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-苄氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，为米黄色固体。
质谱：454[M+H]+；保留时间＝11.46分钟。
实施例64：
采用类似于实施例63的制备方法，在步骤3中将4-羟基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯与适当的烷基卤化物混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500971
实施例65：4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯的制备
Figure C0281874500981
将[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸(40mg，实施例64-e)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液用N-{(二甲氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亚甲基}-N-甲基甲铵(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物(39mg)和二异丙基乙胺(50μl)处理。于室温下，搅拌30分钟，加入吡咯烷(21μl)，于室温下，将混合物继续搅拌3小时。真空除去溶剂，将残留物用LC/MS进行纯化，得到4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯，为灰白色固体。质谱：475[M+H]+；保留时间＝8.39分钟。
实施例66
采用类似于实施例65的制备方法，将[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874500982
实施例67：4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874500991
步骤1：4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯的制备
于110℃，将4-氟代-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(800mg)和环丙基甲胺(890μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(8ml)在密封的试管中加热14小时。将反应混合物倾至水(150ml)中，并用乙酸乙酯(40ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混和液(50∶50，v/v)，得到4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(786mg)，为黄色固体。
步骤2：于80℃，将连亚硫酸钠(3g)加至4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(783mg)和氢氧化钠(0.5N，15ml)的乙醇溶液(30ml)中。于80℃，搅拌反应混合物10分钟，过滤并蒸发滤液。残留物用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥，蒸发得到652mg的4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯。
步骤3：于80℃，向4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯(648mg)的乙酸(4.5ml)和甲醇(40ml)溶液中加入1，3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(580mg)。将反应混合物回流4小时，然后冷却至室温并在此温度下搅拌14小时。过滤产生的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯(378mg)，为米黄色固体。质谱：417[M+H]+；保留时间＝13.16分钟。
实施例68：
采用类似于实施例67的制备方法，将4-氟代-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯在步骤1中与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
实施例 胺 化合物   保留时间(分钟)   质谱[M+H]+
Figure C0281874501001
实施例69：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
步骤1：将1-苄基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(3g)的无水四氢呋喃(65ml)的溶液冷却至-78℃，用n-丁基锂的己烷溶液(12ml，15％)处理。搅拌45分钟后，将混合物用N-氯代琥珀酰亚胺(2.24g的65ml四氢呋喃溶液)处理，然后将其缓慢加热至室温。于室温下，搅拌反应混合物2小时，用饱和的氯化铵水溶液(100ml)处理，用乙酸乙酯(65ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物经硅胶柱快速层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1，v/v)洗脱，得到1-苄基-2-氯代-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(2.09g)，为黄色固体。质谱：273[M+H]+，保留时间＝3.93分钟。
步骤2：于回流下，将1-苄基-2-氯代-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(600mg)、氢溴酸(48％，11ml)和冰乙酸(6ml)的混合物加热1小时。混合物冷却后，用10％的碳酸氢钠溶液中和后用二氯甲烷(30ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥，然后蒸发得到3-苄基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇(470mg)，为黄色固体。质谱：259[M+H]+保留时间＝3.4分钟。
步骤3：于150℃，在密封的试管内，将3-苄基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇(250mg)和4-氨基邻二甲氧基苯(296mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(3ml)加热4小时，然后冷却。将反应混合物倾至水(30ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95∶5，v/v)，得到3-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-醇(141mg)，为黄色固体。
质谱：376[M+H]+保留时间＝3.44分钟。
步骤4：将搅拌的3-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-醇(141mg)和4-氟代-苯磺酰氯(190mg)的丙酮溶液(8ml)用三乙胺(258μl)处理。于室温下，搅拌4小时，蒸发反应混合物。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)混合物，得到4-氟代-苯磺酸3-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(157mg)，为黄色固体。质谱：534[M+H]+，保留时间＝3.7分钟。
步骤5：于110℃，在密封的试管内，将4-氟代-苯磺酸3-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(151mg)和环戊基胺(118μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(1.5ml)加热3小时。冷却反应混合物后倾至水(30ml)中，并用乙酸乙酯提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥后蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)的混合物，得到4-环戊氨基-苯磺酸3-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(122mg)，为棕色固体。质谱：599[M+H]+，保留时间＝4.0分钟。
实施例70：
采用类似于实施例69的制备方法，将3-苄基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇在步骤3中与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874501021
Figure C0281874501031
实施例71：4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501032
将3-苯基丙酸(9.7mg)的无水二甲基甲酰胺溶液(0.6ml)用N-{(二甲氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亚甲基}-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(21mg)和二异丙基乙胺(12μl)处理。在室温下搅拌30分钟，加入4-环戊氨基-苯磺酸2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(20mg)，于室温下再搅拌混合物3小时。真空除去溶剂。残留物通过LC/MS进行纯化，得到4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体(11mg)。质谱：505[M+H]+；保留时间＝4.59分钟。
实施例72：4-环戊氨基-苯磺酸2-[2-2-甲氧基-乙氧基]-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501033
采用类似于上述实施例71的方法，但用(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸制备4-环戊氨基-苯磺酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体。质谱：489[M+H]+；保留时间＝4.06分钟。
实施例73：4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501041
步骤1：将搅拌的4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(实施例55(步骤3)，200mg)的无水二甲基甲酰胺溶液(3ml)用氢化钠(12mg，60％，悬浮于矿物油中)处理。搅拌30分钟后，将该混合物用3-氯代-4-甲氧基-苄基溴(94mg)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)处理，继续搅拌3小时。将反应混合物倾至水(10ml)并用乙酸乙酯(10ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为乙酸乙酯和庚烷(1∶2，v/v)的混合物，得到4-氟代-苯磺酸2-[叔-丁氧基羰基-(3-氯代-4-甲氧基-苄基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯(70mg)，为米黄色固体。
步骤2：4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制备
将三氟乙酸(1ml)加至4-氟代-苯磺酸2-[叔-丁氧基羰基-(3-氯代-4-甲氧基-苄基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯(67mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中。冷却后，将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液中和。加入水(10ml)，并将溶液用二氯甲烷(10ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)混合物，得到4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(53mg)，为灰白色固体。质谱：462[M+H]+；保留时间＝7.69分钟。
实施例74：
采用类似于实施例73的制备方法，将4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯与适当的苄基卤化物混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
实施例 苄基卤化物 化合物   保留时间(分钟) 质谱[M+H]+
Figure C0281874501051
实施例75：4-环戊氨基-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501052
于110℃，在密封的试管中，将4-氟代-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(20mg)和环戊基胺(21μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.5ml)加热2小时。反应混合物经LC/MS进行纯化，得到4-环戊氨基-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体(4mg)。质谱：463[M+H]+；保留时间＝8.35分钟。
实施例76：
采用类似于实施例75的制备方法，将环戊基胺与适当的4-氟代-苯磺酸2-苄氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(实施例73、74a-74c)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
实施例 前体 化合物   保留时间(分钟)   质谱[M+H]+
76-a 74-a   4-环戊氨基-苯磺酸2-[(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯 3.91 531
76-b 74-c   4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯 8.41 493
76-c 73   4-环戊氨基-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-苄氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯 3.58 527
实施例77：4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
于90℃，将4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(实施例67，40mg)和2-(氨基甲基)-吗啉(125mg)的四氢呋喃(2ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.2ml)溶液加热36小时。蒸发反应混合物并经LC/MS进行纯化，得到4-(环丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体(27mg)。质谱：515[M+H]+；保留时间＝5.97分钟。
实施例78：
采用类似于实施例77的制备方法，将4-(取代的-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯[实施例63、67、68]与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
实施例 前体 胺 化合物   保留时间(分钟)   质谱[M+H]+
Figure C0281874501071
Figure C0281874501081
Figure C0281874501091
实施例79：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501101
于110℃，将4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(200mg，实施例55(步骤3)和4-羟基哌啶(554mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(6ml)加热24小时。将反应混合物倾至水(120ml)并用乙酸乙酯(50ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95C∶5，v/v)混合物，得到(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(125mg)，为米黄色固体。质谱：516[M+H]+，保留时间＝6.51分钟。
实施例80：
采用类似于实施例79的制备方法，将4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874501102
Figure C0281874501111
Figure C0281874501121
实施例81：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501131
于95℃，将4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(实施例79，20mg)和2-(氨基甲基)-吗啉(50mg)的四氢呋喃(1ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.2ml)溶液加热22小时。然后将反应混合物蒸发并经LC/MS进行纯化，得到4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体(7mg)。质谱：545[M+H]+；保留时间＝5.47分钟。
实施例82：
采用类似于实施例81的制备方法，将[实施例80a-u]的化合物与适当的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874501132
Figure C0281874501141
Figure C0281874501151
Figure C0281874501161
Figure C0281874501171
Figure C0281874501181
Figure C0281874501191
实施例83：1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲的制备
Figure C0281874501192
于90℃，在密封的试管中，将(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(300mg，实施例61)和2-甲氧基-乙胺(630μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(8ml)加热20小时。将反应混合物倾至水(160ml)并用乙酸乙酯(40ml)提取3次。合并的提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶快速层析，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95C∶5C，v/v)的混合物，得到1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲，为黄色固体(180mg)。质谱：251[M+H]+；保留时间＝0.55分钟。
实施例84(a)：1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲的制备
Figure C0281874501201
采用类似于上述实施例83的方法，但用2-氨基甲基吡啶制备1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲，为米黄色固体。质谱：284[M+H]+；保留时间＝0.55分钟。
实施例84(b)：1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲的制备
Figure C0281874501202
采用类似于上述实施例83的方法，但用2-氨基乙基吗啉制备1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲，为米黄色固体。质谱：306[M+H]+；保留时间＝1.02分钟。
实施例84(c)：1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲的制备
Figure C0281874501203
采用类似于上述实施例83的方法，但用2-氨基乙基吗啉制备1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲，为米黄色固体。质谱：367[M+H]+；保留时间＝1.36分钟。
实施例85：噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
将搅拌的1-乙基-3-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(35mg，实施例84-c)和噻吩-2-磺酰氯(18mg)的丙酮(3ml)溶液用三乙胺(25μl)处理。于室温下搅拌4小时，蒸发反应混合物。过滤残留物并蒸发滤液。将残留物直接经LCMS进行纯化，得到噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(14mg)，为灰白色固体。质谱：367[M+H]+；保留时间＝7.88分钟。
实施例86：
采用类似于实施例85的制备方法，将噻吩-2-磺酰氯与适当的1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(实施例83、84)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
实施例87：苯甲酸4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯
Figure C0281874501212
将搅拌的1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲(31mg，实施例82)和苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯(37mg)的丙酮溶液(0.6ml)用三乙胺(33μl)处理。于室温下搅拌4小时后，蒸发反应混合物。过滤残留物并蒸发滤液。将残留物直接经LCMS进行纯化，得到苯甲酸4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯(7.2mg)，为灰白色固体。质谱：511[M+H]+；保留时间＝9.90分钟。
实施例88：
采用类似于实施例87的制备方法，将苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯与适当的1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(实施例83、84)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留时间在下表中给出)。
Figure C0281874501221
实施例89(a)：2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure C0281874501222
将搅拌的1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲(50mg，实施例83-a)和2，6-二氟代-苯-磺酰氯(38mg)的丙酮溶液(1ml)用三乙胺(48μl)处理。于室温下搅拌4小时后，蒸发反应混合物。过滤残留物并蒸发滤液。将残留物直接经LC/MS进行纯化，得到苯甲酸2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(29.6mg)，为灰白色固体。质谱：427[M+H]+；保留时间＝7.86分钟。
实施例89(b)：2，6-二氟代-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯的制备
采用类似于上述实施例89(a)的方法，但用1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲制备2，6-二氟代-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，为灰白色固体。质谱：427[M+H]+；保留时间＝7.86分钟。
生物测定
本申请所述的试验是用于测定与星形孢菌素(一种非特异性丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂)相比Cdk4抑制剂的“体外”细胞毒性。
将化合物制备为10mM的DMSO储备液，并于-20℃存储。随后的稀释液用28％的DMSO配制，向HeLa细胞中加入3μl的各种浓度的药物。
所有的细胞系于37℃下、含有5％CO2的湿润的环境下培养。
人宫颈癌细胞上皮细胞系得自美国典型培养物保藏中心(Rockville，MD，USA)。细胞以单层在含有2mM的L-谷氨酰胺、200I.U./ml青霉素、200μg/ml链霉素的添加了10％(v/v)加热灭活的胎牛血清的Dubelcco改良Eagle培养基中生长。经胰蛋白酶处理后，将细胞以105细胞/ml的浓度在75cm2烧瓶中每周传递2次。在试验当天，每个烧瓶制备2份用于测定。
细胞生长抑制
在两个独立的制备物中，将指数生长期的细胞经胰蛋白酶消化并以2.5×104个细胞/ml的浓度悬浮于培养基中。将细胞悬浮液分配于96孔的Cytostar微量培养板(Amersham)(0.2ml/孔，5000个细胞)的各孔中。于37℃，将人宫颈癌细胞包被4小时。然后加入[14C]-胸腺嘧啶核苷(0.1μCi/孔)和10种终浓度为20-0.03μM的细胞(3μl)。标记开始后48小时，用Microbeta Trilux计数仪(Wallac)测定[14C]-胸腺嘧啶核苷的摄取量。
也可以相同的方式测定参照化合物星形孢菌素。
将所试物质加入培养基48小时后测定CPM，将其与用0.4％终浓度的DMSO的对照孔获得的数据进行比较。
IC50为将特异性信号减少一半的药物浓度，可由以一式两份测定的10种药物浓度的剂量反应曲线获得，。这是由非线性回归分析确定并由曲线中点的浓度来计算的。
由所有试验物质的2个独立的试验中得到IC50值。
CDK4/细胞周期蛋白D1 Flashplate测定：96-孔板
该测定为在用链霉抗生物素包被的96孔板上并采用生物素标记的Rb肽作为底物进行的CDK4/细胞周期蛋白D1激酶测定。
每个测定以一式两份进行。
生物素标记的Rb：生物素-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR
激酶缓冲液：
HEPES，pH 8             50mM
MgCl2 6H2O，pH 7      10mM
DTT                     1mM
1.制备底物：在PBS中新鲜制备的1mg/ml溶液。
2.向Flashplate的每孔中加入100μg。
3.于室温下培养2小时。
4.由DMSO中的10mM抑制剂储备液，制备1mM、300μM、100μM、30μM和10μM的一系列DMSO中的稀释液。
5.用300μl的PBS洗涤Flashplate 3次以除去未结合的肽底物。
6.加入CDK4/细胞周期蛋白D1激酶：每孔70ng，在体积90μl的激酶缓冲液中(除“无酶”的对照孔外)。
7.每孔加入1μl抑制剂，使每孔的终浓度为10μM、3μM、1μM、0.3μM和0.1μM，每孔100μl。
8.轻微摇动Flashplate 1分钟。
9.在湿润的冰上培养30分钟。
10.每孔中加入10μl含有终浓度1μM的冷的ATP和1μCi33p-ATP的激酶缓冲液开始反应。
11.轻微摇动Flashplate1分钟。
12.于室温下培养45分钟(不摇动)。
13.用300μl的PBS洗涤Flashplate 3次。
14.计数测定激酶催化33P-ATP掺入至Rb磷酸化点的数目。
        CDK2/细胞周期蛋白E Flashplate测定：96-孔板
该测定为在用链霉抗生物素包被的96孔板上并采用生物素标记的Rb肽作为底物进行的CDK2/细胞周期蛋白E激酶测定。
每个测定以一式两份进行。
生物素标记的Rb：生物素
-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH
激酶缓冲液：
HEPES，pH 8.0        50mM
MgCl26H2O          10mM
DTT                  1mM
1.制备底物：在PBS中新鲜制备的1mg/ml溶液。
2.向Flashplate的每孔中加入4μg。
3.于室温下培养2小时。
4.用10mM抑制剂的DMSO储备液制备1mM、300μM、100μM、30μM和10μM的一系列DMSO中的稀释液。
5.用300μl的PBS洗涤Flashplate 3次除去未结合的肽底物。
6.加入CDK2/细胞周期蛋白E激酶：每孔加入200ng，在体积90μl的激酶缓冲液中(除“无酶”对照孔外)。
7.每孔加入1μl抑制剂，使100μl的各孔中终浓度分别为10μM、3μM、1μM、0.3μM和0.1μM。
8.轻微摇动Flashplate1分钟。
9.在湿润的冰上培养30分钟。
10.在各孔中加入10μl含有冷的1μM最终浓度的ATP和1μCi最终浓度的33P-ATP的激酶缓冲液开始反应。
11.轻微摇动Flashplate1分钟。
12.于室温下培养45分钟(不摇动)。
13.用300μl的PBS洗涤Flashplate 3次。
14.计数测定激酶催化33P-ATP掺入至Rb磷酸化点的数目。
  实施例号   IC50CDK4/细胞周期蛋白D1(μM)   IC50CDK2/细胞周期蛋白E(μM)
  1   1.5   0.6
  2   2   0.7
  3   2.4   0.5
  4   6.3   1.5
  5   1.12   2.2
  6   0.84   0.3
  7   0.47   2
  8   1.1   Nd
  9   2   Nd
  10   0.7   0.8
  11   0.93   0.5
  12   10μM时抑制为14％   Nd
  13   0.4   2
  14   0.3   0.2
  15   0.3   1.8
  16   0.37   1.8
  17   6.3   2
  18   1.3   0.6
  19   2.92   0.7
  20   ＞3   ＞10
22 1.77   Nd
23 3.1   0.4
24 0.6   0.4
25 0.13   0.08
26 0.68   0.13
27 0.6   0.042
28 1.03   0.6
29 1.7   0.6
30 1.8   0.9
31 0.5   0.1
32 ＞5   1.1
33 0.64 0.06
34 1.18 0.12
35 1.1 0.12
36 0.77 0.53
37 0.57 0.45
38 1.25 4.3
39 1.62 0.29
40 3.71 1.09
41 2.8 0.06
42 10μM时抑制为84％ 0.91
43 1.9 0.2
44 0.6 0.13
45 0.6 0.06
46 0.012 0.06
47 0.8 0.16
48 0.3 0.04
49 10μM时抑制为88％ 0.4
50 0.3 0.04
51 0.8 0.14
52 1 0.08
53 10μM时抑制为83％ 0.8
54 0.5 0.005
57-a 1 0.24
57-b 10μM时抑制为51％ 1.9
57-c 10μM时抑制为60％ 0.6
57-d 10μM时抑制为70％ 0.5
57-e 10μM时抑制为90％ 0.3
57-f 10μM时抑制为88％ 0.5
57-g 10μM时抑制为52％ 0.6
57-h 4.4 0.1
57-i 10μM时抑制为27％ 5.2
57-j 3 0.1
57-k 10μM时抑制为49％ 0.6
57-l 1 0.07
58-a 10μM时抑制为96％ 0.38
58-b 10μM时抑制为70％ 0.9
58-c 10μM时抑制为60％ 0.6
58-d 10μM时抑制为84％ 1.6
58-e 0.1 0.04
58-f 10μM时抑制为91％ 0.7
58-g 10μM时抑制为69％ 1
58-h 3 0.1
58-i 10μM时抑制为81％ 0.3
58-j 0.5 0.009
58-k 0.5 0.04
58-l 1 0.03
58-m 0.24 0.03
58-n 0.6 Nd
58-o 0.029 0.02
58-p 0.6 Nd
58-q 1 Nd
58-r 10μM时抑制为80％ Nd
58-s 0.012 0.02
58-t 9 Nd
58-u 0.29 0.01
58-v 0.11 0.1
58-w 0.19 0.25
58-x 0.31 0.04
58-y 0.27 0.01
58-z 2.23 Nd
58-aa 0.34 0.1
58-ab 0.22 0.002
58-ac 0.17 0.013
58-ad 0.13 0.016
58-ae 1.49 Nd
58-af 0.21 0.18
58-ag 0.39 0.04
58-ah 0.33 0.03
58-ai 0.33 0.15
58-aj 0.38 0.37
58-ak 0.18 0.1
58-al 0.25 0.15
58-am 0.24 0.08
58-an 0.2 0.1
59-a 0.1 0.008
59-b 0.3 0.007
59-c 1 0.007
59-d 0.5 0.015
59-e 1.6 0.1
59-f 1.8 0.06
59-g 1.8 0.2
59-h 1.1 0.2
59-i 1.2 0.04
59-j 0.9 0.007
59-k 0.3 0.02
59-l 0.3 0.004
59-m 1.2 0.03
59-n 0.13 0.036
59-o 0.8 0.04
59-p 0.18 0.017
59-q 0.75 0.11
59-r 1.8 0.22
60-a 0.8 Nd
60-b 0.15 Nd
60-c 0.34 Nd
60-d 0.9 Nd
60-e 0.9 Nd
60-f 1 Nd
60-g 1.5 Nd
60-h Nd Nd
60-i 0.3 Nd
60-j Nd Nd
60-k Nd Nd
60-l 0.4 Nd
60-m 0.5 Nd
60-n 2 Nd
60-o 5 Nd
60-p 1.2 Nd
60-q 1.8 Nd
60-r 0.6 Nd
60-s 8 Nd
60-t 2 Nd
60-u Nd Nd
60-v 4.2 Nd
60-w 0.5 Nd
60-x 5 Nd
60-y 2.5 Nd
60-z 3 Nd
60-aa 3.9 Nd
60-ab 4 Nd
60-ac 0.8 Nd
60-ad 1.3 Nd
60-ae 2.2 Nd
60-af Nd Nd
60-ag Nd Nd
60-ah 0.55 Nd
60-ai 1.6 Nd
61 2.06 Nd
62-a 10μM时抑制为50％ Nd
62-b 0.44 0.2
62-c 3 0.8
62-d 1.3 Nd
62-e 4.6 1
62-f 3 1.5
62-g 3 1
62-h 0.8 0.07
62-i 1.5 1
62-j 3 1.5
62-k 3 Nd
62-l 2.5 Nd
62-m 1.2 Nd
62-n 1 Nd
62-o 1 Nd
62-p 0.7 Nd
62-q 1.6 Nd
62-r 2.5 Nd
62-s 1.75 Nd
63 1.5 Nd
64-a 1 Nd
  64-b   10μM时为50％
64-c 4.37 Nd
  64-d   10μM时为50％
64-e Nd Nd
65 Nd 1
66-a 10μM时抑制为19％ Nd
66-b 3.05 Nd
66-c Nd 1
  67   10μM时抑制为91％
  68-a   10μM时抑制为97％
68-b 10μM时抑制为78％ Nd
69 0.84 0.13
70-a 1.18 Nd
70-b 0.67 3
70-c 2 0.8
70-d 0.65 0.3
70-e 0.5 0.8
70-f Nd 5
70-g 5 1.5
70-h 0.14 0.25
78-e 0.6 Nd
78-f 0.1 Nd
78-h 10μM时抑制为90％ Nd
78-i 10μM时抑制为97％ Nd
78-k 10μM时抑制为78％ Nd
78-l 10μM时抑制为100％ Nd
78-n 10μM时抑制为54％ Nd
78-o 10μM时抑制为54％ Nd
78-q 10μM时抑制为94％ Nd
78-s 10μM时抑制为88％ Nd
78-t 10μM时抑制为55％ Nd
78-u 10μM时抑制为93％ Nd
78-v 10μM时抑制为46％ Nd
78-w 10μM时抑制为90％ Nd
80-c 10μM时抑制为100％ Nd
80-m 10μM时抑制为103％ Nd
82-h 10μM时抑制为92％ Nd

Claims (9)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物：
Figure C028187450002C1
·其中A为芳基或杂芳基基团，
·其中R1选自一个或多个选自下列的类似的基团：
-任选被一个烷氧基、杂烷基、芳基、酰基、酰基衍生物、卤素取代的烷基，
-任选被一个烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、羟基烷基酰胺基团取代的烷氧基或全氟代烷氧基或任选被酰胺取代的烷硫基或全氟烷硫基，
-任选被一个或多个烷基基团、烷氧基基团、硝基基团、氰基基团、酰基衍生物、全氟烷氧基基团、全氟烷基基团、杂芳基基团、芳氧基基团取代的芳基或杂芳基，
-卤素，
-4NH2，
-任选被酰基、酰基衍生物、羟基、氨基、烷氧基、杂环基或芳基基团取代的4NH烷基或环烷基，
-4N咪唑基，
-当A为苯基时的3SO2Me，
·其中R2选自下列基团：
-任选被氨基、酸、酸衍生物、烷氧基、芳基或OH基团取代的CO-烷基，
-任选被烷氧基、卤素、氨基、酸或酸衍生物取代的CO-芳烷基，
-任选取代的CO-芳基，
-任选被芳基取代的CO-烷氧基，
-CO-氨基、CO-NHR3、CO-NR3R4，其中R3和R4独立选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氟代烷基、炔基、杂烷基、烷基杂烷基、芳基、芳烷基，或者R3和R4一起形成包括1-4个杂原子的亚烷基链，
-任选被杂环烷基、烷基、芳基、烷氧基、氨基、氟代烷基、酰基衍生物、卤素取代的芳基或芳烷基，
前提是：当R2为-CO-烷氧基时，R1不为卤素、烷基或烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中A选自苯基、噻吩、异唑、唑、吡唑、呋喃、吡啶。
3.权利要求2的化合物，其中A为苯基。
4.权利要求1的化合物，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、烷氧基、烷基、羟基烷基、烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、杂环基氨基、芳氨基、杂芳氨基、杂芳基、硝基、杂环烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷硫基、酰基衍生物。
5.权利要求1的化合物，其中所述烷基或亚烷基取代基任选被一个或多个氨基、氨基烷基、氨基烷氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、酰基、酰基衍生物、烷基、杂烷基、芳基烷基、芳氨基、芳氧基或芳基基团取代。
6.权利要求1的化合物，其中所述烷氧基或烷硫基取代基任选被一个或多个氨基、酰基、酰基衍生物、烷基、芳基烷基或芳基基团取代。
7.权利要求1的化合物，其中所述酰基基团或酰基衍生物基团包括羧酸和磺酸或其衍生物。
8.权利要求5的化合物，其中所述酸衍生物包括烷基酯和氨基甲酰酯。
9.式(I)化合物在制备治疗癌症疾病的药物中的用途。
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