CN1531425A - 作为整联蛋白α4的拮抗剂的脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

新型的通式I的α4β1整联蛋白和/或α4β7整联蛋白的拮抗剂：其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如权利要求1至13中任一项的定义，A表示－CH－基或氮原子，p为0至4。

Description

作为整联蛋白α4的拮抗剂的脲衍生物
本发明涉及的脲衍生物为α4整联蛋白的拮抗剂，包括α4β1整联蛋白(VLA-4，″极迟出现抗原-4″或CD49d/CD29)和/或α4β7整联蛋白(LPAM-1和α4βp)的拮抗剂，这类拮抗剂阻断了α4β1与其各种配体，如VCAM-1、骨桥蛋白和纤连蛋白的各区域的结合，和/或阻断了α4β7与其各种配体，如MadCAM-1、VCAM-1和纤连蛋白的结合。
由于具有这种作用机理，本发明化合物可抑制细胞(如白细胞)的粘着、活化、迁移、增值和分化，并因此可用于治疗、预防和抑制免疫疾病或炎性疾病，以及其它由α4β1和/或α4β7结合和/或由细胞粘着和活化所介导的疾病，如多发性硬化、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、肺炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染炎性后遗症、特异性皮炎、心肌炎、肠炎(包括溃疡性结肠炎和Crohn氏病)、某些类型的中毒性肾炎和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏、牛皮癣、肿瘤转移、动脉粥样硬化和脑局部缺血。
本发明还涉及含这些化合物的组合物，它们的制备方法及使用这些化合物进行治疗的方法。本发明的一个方面提供了一组特别的化合物，它们为α4β1和/或α4β7整联蛋白与其配体结合的有效的抑制剂。
许多生理学过程要求细胞与其它细胞和/或胞外基质紧密接触。这种粘着对于细胞活化、迁移、增值和分化来说是必要的。细胞和细胞以及细胞和基质的相互作用由几种细胞粘着分子(CAM)家族，包括选择蛋白、整联蛋白、钙粘着蛋白和免疫球蛋白超家族所介导。各种CAM在正常生理学和病理生理学过程中发挥了重要的作用。因此，在不会干扰正常细胞功能的情况下靶向处于某些疾病状态的特定CAM和相关CAM对于抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用的有效和安全药物是相当重要的。一种认为对调节免疫和炎性响应发挥特别重要作用的粘着分子家族是整联蛋白家族。
整联蛋白家族由结构和功能上相关的糖蛋白构成，所述糖蛋白由α和β异源二聚的跨膜受体分子组成，几乎在每种哺乳动物细胞中均能发现这种跨膜受体分子的各种结合(关于这方面的综述参见：E.C.Butcher，Cell，67，1033(1991)；T.A.Springer，Cell，76，301(1994)；D.Cox等人，″The pharmacology of Integrins(整联蛋白药理学)″，MedicinalResearch Rev.，14，195(1995)和V.W.Engleman等人，″Cell AdhesionIntegrins as Pharmaceutical Targets(作为药物标靶的细胞粘着整联蛋白)″Ann.Repts.In Medicinal Chemistry，31卷，J.A.Bristol编；Acad.Press，NY，1996，191页)。已鉴别出至少14种不同的整联蛋白α链和8种不同的整联蛋白β链(A.Sonnenberg，Current Topics in Microbiologyand Immunology(微生物学和免疫学的目前论题)，184，7，(1993))。虽然本领域通常按通俗命名法命名，但是该家族的各成员一般根据它们的异源二聚体的组成命名。因此，称为α4β1的整联蛋白由整联蛋白α4链结合整联蛋白β1链组成，而称为α4β7的整联蛋白由整联蛋白α4链结合整联蛋白β7链组成。并非所有可能的整联蛋白α和β链的配对均能在自然界观察到，基于已鉴别出的配对再将整联蛋白家族细分(A.Sonnenberg，出处同上；S.A.Mousa等人，Drugs DiscoveryToday(当今药物发现)，2，187(1997))。
一种具体的目标整联蛋白亚族包括α4链，该链可与两条不同的β链，即β1和β7配对。α4β1(″极迟出现抗原-4″或CD49d/CD29)为在除血小板外的所有白细胞(包括树枝状细胞和巨噬细胞)上表达的整联蛋白，并且为这些细胞类型的细胞-细胞和细胞-基质间相互作用的主要介体(参见M.E.″VLA Proteins in the Family：Structures，Functions，and their Role on Leukocytes(整联蛋白家族中的VLA蛋白：结构、功能和它们对白细胞的作用)″Ann.Rev.Immunol.，8，365(1990))。α4β1的配体包括血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)、纤连蛋白的CS-1结构域(FN)和骨桥蛋白。VCAM-1为Ig(免疫球蛋白)超家族的成员，在体内的发炎部位的内皮细胞上表达(参见R.Lobb等人，″Vascular CellAdhesion Molecule-1(血管细胞粘着分子-1)″，Cellular and MolecularMechanisms of Inflammation(发炎的细胞和分子机理)，C.G.Cochrane和M.A.Gimbrone编辑；Acad.Press出版，San Diego，1993，151页)。VCAM-1由血管内皮细胞响应促炎细胞因子而产生(参见A.J.H.Gearing和W.Newman，″Circulating adhesion molecules in disease(疾病中循环粘着分子)″，Immunol.Today，14，506(1993))。CS-1结构域为在纤连蛋白区域中的25个氨基酸序列交替结合产生(关于这方面的综述参见R.O.Hynes″Fibronectins(纤连蛋白)″，Springer-Verlag，NY，1990)。已有人提出了在发炎情况下α4β1/CS-1相互作用的作用(参见M.J.Elices，″The integrin α4β1(VLA-4)as a therapeutic target(作为药物标靶的整联蛋白α4β1(VLA-4))″，Cell Adhesion and Human disease(细胞粘着和人类疾病)，Ciba Found.Symp.，John Wiley & Sons，NY，1995，79页)。骨桥蛋白由许多类型的细胞表达，这些细胞包括破骨细胞、成骨细胞、巨噬细胞、活化的T-细胞、平滑肌细胞和上皮细胞(C.M.Giachelli等人，″Molecular and cellular biology of osteopontin：Potentialrole in cardiovascular disease(骨桥蛋白的分子和细胞生物学：在心血管疾病中的潜在作用)″，Trends Card.Med.，5，88(1995))。
α4β7(也称为LPAM-1和α4βp)为一种在白细胞上表达的整联蛋白，其为肠胃道中白细胞的传输和复位的重要介体(参见C.M.Parker等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，89，1924(1992))。α4β7的配体包括粘膜地址素细胞粘着分子-1(MadCAM-1)和在α4β7活化后的VCAM-1和纤连蛋白(Fn)。MadCAM-1为免疫球蛋白超家族的成员，在体内的小肠和大肠的肠道粘膜组织(″淋巴集结″)和在哺乳期乳腺的内皮细胞上表达(参见M.J.Briskin等人，Nature，363，461(1993)；A.Hammann等人，J.Immunol.，152，3282(1994))。在体外，MadCAM-1可通过促炎刺激诱导(参见E.E.Sikarosky等人，J.Immunol.，151，5239(1993))。MadCAM-1在淋巴细胞溢出物的部位上选择性表达，并与整联蛋白α4β7特异性结合。
中和抗-α4抗体或阻断抑制α4β1和/或α4β7与它们的配体相互作用的肽在对多种发炎的动物模型和人类进行预防和治疗中已被证明是有效的(X.-D.Yang等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，90，10494(1993)，P.L.Chisholm等人，Eur.J.Immunol.，23，682(1993)，T.A.Yednock等人，Nature，356，63(1992)，R.R.Lobb等人，J.Clin.Invest.，94，1722(1994)，J.Relton，Drug News Perspect.，14，346(2001)，N.Turbridy等人，Neurology，53，466(1999))。这类抗体作用的基本机理似乎为抑制淋巴细胞和单核细胞与各种CAM与细胞外基质和血管内皮的组分有关的相互作用，由此限制白细胞迁移到受伤或发炎的细胞外部位和/或限制白细胞的引发和/或活化。
由于发现了α4β1和α4β7在介导炎性病理生理学中的重要作用，将它们用作药物设计的标靶已受到广泛的关注。在确定供进一步开发的有效和具有选择性的候选者方面已取得的重要进展强烈地表明α4β1和α4β7应为易加工的小分子标靶(S.P.Adams等人，″Inhibitors ofInterin Alpha4 Beta1(VLA-4)(整联蛋白α4β1(VLA-4)抑制剂)″，Ann.Repts.In Medicinal Chemistry，34卷，W.K.Hagmann编辑；Acad.Press，NY，1999，179页)。
仍需要低分子量的依赖于α4β1和α4β7细胞粘着的特异性抑制剂，这类抑制剂具有改进的药代动力学和药效性能，如口服生物利用度和显著的作用持续时间。这类化合物将被证明可用于治疗、预防或抑制各种由α4β1和α4β7结合和细胞粘着和活化所介导的病症。
具有相应结构的化合物已在两篇专利中被描述为降钙素模拟物和蛋白质酪氨酸磷酸酯酶抑制剂。
在专利申请WO9937604(US99/01151)中公开了脲衍生物，该化合物具有以下通式：
Figure A0280652500231
其中：
R1为取代的芳基和取代的烷芳基；
n和m可为0；
Z和X独立选自NH、O、S或NR基团；
R3为2，5-二取代的芳基，其中所述取代基各自独立为烷基或芳基。
这些化合物与本发明化合物明显不同之处在于R3和R1基团的不同，还有作用机理和所要求保护的内容不同。
另外，另一篇专利申请WO9911606(US98/17327)公开了具有下式结构的化合物：
其中：
G1可为-NR8R9；
G2为CONHR3、H、CH2OH、CH＝CHR3；
R8为取代的苯基、萘基和杂环。
这些化合物也与本发明所要求保护的化合物不同，其区别之处在于本发明中G2总是酰胺、氢、伯醇或烯烃。
WO00/67746、WO00/51974、WO00/43415、WO00/73260、WO98/58902、WO98/04247、WO99/26921、WO98/53818和WO00/71572公开了抑制α4β1和/或α4β7整联蛋白与它们的受体结合的化合物，以及它们在治疗或预防由α4β1和/或α4β7结合和/或细胞粘着和活化所介导的疾病，如多发性硬化症、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、肺炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染炎性后遗症、特异性皮炎、心肌炎、肠炎(包括溃疡性结肠炎和Crohn氏病)、某些类型的中毒性肾炎和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏、牛皮癣、肿瘤转移、动脉粥样硬化和脑局部缺血中的用途。
本发明提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
                        式I
其中：
R1为C3-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、环烷基、环烷基-C1-10烷基、环烷基-C2-10链烯基、环烷基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10链烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10链烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10链烯基或杂芳基C2-10炔基；其中所述烷基、链烯基和炔基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
R2为氢、C1-6烷基、C0-2烷基环烷基、C0-2烷芳基、C0-2烷基杂芳基、环烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或杂芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
R3和R4独立为氢或C1-4烷基；
R2和R3可与它们连接的原子一起形成4-8元环；
R5为C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
L1为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CH2-、-CH2N(Rc)-、-CON(Rc)-、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-或-N(Rc)S(O)2-；
L2为共价键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CON(Rc)-、-OC(O)N(Rc)、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)C(O)O-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-、N.(Rc)S(O)2-、-N(Rc)CON(Rc)-或-N(Rc)CSN(Rc)-，其中如果存在两个Rc取代基，则它们可相同或不同；
W为O、S、NH、N(Rc)或NCN；
X为-(CH2)n芳基-或-(CH2)n杂芳基-；其中所述芳基和杂芳基部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
Y为单环芳基或含1或两个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基，其中所述芳基和杂芳基部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
Z为-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、-5-四唑基或-C(O)Rd；其中如果存在两个Rd取代基，则它们可相同或不同；
Ra为-OH、-ORe、-NO2、卤素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H或-CF3；其中如果存在两个或多个Re取代基，则它们可相同或不同；
Rb为选自-OH、-ORe、-NO2、卤素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H、-CF3、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Rc为氢、C1-10烷基或环烷基；其中所述烷基或环烷基基团或部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Rd为氢、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Re为氢或C1-4烷基；
n为0至2的整数；
m为1至6的整数。
本文中所用的烷基基团或部分为直链或支链的基团或部分，除非另有声明，否则它们含有1至10个碳原子。C1-10烷基基团或部分一般为C1-6烷基基团或部分。C1-6烷基基团或部分通常为C1-4烷基基团或部分，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。C3-10烷基基团或部分一般为C3-6烷基基团或部分，如丙基、丁基、戊基或己基。C0-2烷基基团或部分可为键、甲基或乙基。烷基基团或部分可为未取代或被1至4个取代基取代，除非另有声明，否则这些取代基选自Ra。当存在两个或多个取代基时，它们可相同或不同。
本发明中所用的链烯基基团或部分为直链或支链的基团或部分，除非另有声明，否则它们含有2至10个碳原子。在这些链烯基基团或部分中可存在一个或多个双键，一般含有一个双键。C2-10链烯基基团或部分一般为乙烯基或C3-10链烯基基团或部分。C3-10链烯基基团或部分一般为C3-6链烯基基团或部分，如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。C2-4链烯基基团或部分为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
本文中所用的炔基基团或部分为直链或支链的基团或部分，除非另有声明，否则它们含有2至10个碳原子。在这些炔基基团或部分中可存在一个或多个三键，任选存在一个或多个双键，一般存在一个三键。C2-10炔基基团或部分一般为乙炔基或C3-10炔基基团或部分。C3-10炔基基团或部分一般为C3-6炔基基团或部分，如丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。C2-4炔基基团或部分为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
本文中所用的环烷基基团或部分一般为3-至10-元基团或部分，优选3-至6-元基团或部分，这些基团或部分可为单环或可由两个或多个稠合环构成。环烷基基团或部分的例子包括环丙基、环戊基和环己基。
可由R2和R3构成的4-至8-元环为饱和或不饱和、芳族或非芳族环，它们一般为5-或6-元环。一般，唯一存在的杂原子为两个与R2和R3相连的氮原子。所述环可为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
本文中所用的杂环基基团或部分一般为非芳族、饱和或不饱和的3-至10-元基团或部分，一般为5-或6-元基团或部分，含有一个或多个杂原子，如1、2或3个选自N、O和S的杂原子。优选其不饱和。杂环基基团或部分可为单环或可由两个或多个稠合环构成，其中至少一个环含有选自N、O和S的杂原子。杂环基基团和部分的例子包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、奎宁环基、噻噁烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧杂环己烷基和1，4-二氧杂环己烷基。优选的杂环基团或部分为哌嗪基。
本文中所用的芳基基团或部分一般含有6至10个碳原子。芳基基团或部分可为单环，如苯基或可由两个或多个稠合环构成，如萘基，另有声明除外。芳基基团或部分一般为未取代或被一个或两个取代基取代。优选的芳基基团或部分的取代基一般包括硝基、氯基、甲基和甲氧基。
本文中所用的杂芳基基团或部分一般为5-至10-元基团或部分，如5-或6-元基团或部分，并含有一个或两个，或可含有三个或多个选自N、O和S的杂原子，另有声明除外。杂芳基可为单环，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三唑基，或可由两个或多个稠合环构成，其中至少一个环含有选自N、O和S的杂原子，另有声明除外。稠合杂芳基的例子包括苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。优选的杂芳基基团或部分包括吡啶基和噻吩基。杂芳基可为未取代或被一个或两个取代基取代。优选的杂芳基基团或部分的取代基一般包括硝基、氯基、甲基和甲氧基。
本文中所用的卤素一般为氟、氯或溴。
优选R1为C3-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基团或部分为未取代；并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代或取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb。更优选R1为环己基、环己基甲基、苯基、苄基、哌啶基、哌啶基甲基、哌嗪基、哌嗪基甲基、噻吩基、噻吩基甲基、叔丁基或环戊基，其中R1为未取代或被一个或两个Rb取代，若R1为叔丁基，则其为未取代或被一个或两个Ra所取代。最优选的R1上的取代基Rb包括C1-4烷基、硝基、卤素和-OC1-4烷基，更优选甲基、硝基、氯基或甲氧基。
优选L1为-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-、或-S(O)2N(Rc)-，后两个部分中的碳原子和硫原子与Y基团相连。这些优选的L1部分一般选自-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-和-S(O)2N(Rc)-，更优选L1为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-，其中优选Rc为氢或C1-4烷基，最优选为氢。这些更优选的L1部分一般选自-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-和-S(O)2N(Rc)-，其中优选Rc为氢或C1-4烷基，最优选为氢。
当Y为单环芳基时，优选其为苯基。当Y为单环杂芳基时，优选其为噻吩基或吡啶基，其中所述噻吩基和吡啶基一般在3-位与其它基团成键。最优选Y为单环芳基。取代基L1-R1可在环的任何位置取代，一般在2、4或6-位取代。Y除了可被L1-R1取代外，还可被一个或多个Rb取代。Y通常不被取代，或被一个或两个Rb取代，最优选不被取代或被一个Rb取代。如果存在Rb，其可在环上的任何位置取代。优选Y上的取代基Rb为Ra，更优选为卤素或-ORe、-OH或-CF3，尤其是氯、溴或-OMe基团。
R2通常为氢、C1-6烷基、环烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或杂芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和杂芳基基团和部分为未取代或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；优选R2为氢、C1-5烷基、环己基甲基、苄基或环丙基甲基，更优选为氢、C1-5烷基或环丙基甲基。这些优选的R2取代基一般选自氢和C1-4烷基，更常为氢和甲基。优选R3为氢或甲基，最优选为氢。优选R4为氢或甲基，最优选为氢。优选W为O或S。
Z一般为-C(O)ORd、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-5-四唑基或C(O)Rd，其中如果存在两个Rd基团，则它们可相同或不同。优选Z为-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、5-四唑基或-C(O)Rd，更优选为-C(O)ORd，其中优选Rd为氢或C1-6烷基。最优选的Z基团为C(O)OH和-C(O)OMe。
优选X为-CH2-芳基-或-CH2-杂芳基-，最优选为苄基。取代基L2-R5可在环上的任何位置取代，一般在2、4或6-位取代。X除了可被L2-R5基团取代外，还可被一个或多个Rb基团取代。如果存在Rb基团，则其可在环上的任何位置取代。X一般不为Rb基团所取代，但如果存在该基团，则其一般为卤素、-C1-6烷基、-OH、-ORe或-CF3，最优选为氯、溴、甲基或-OMe。
优选L2为共价键或-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-，在前面两部分氮原子和氧原子与X相连。这些优选的L2定义一般选自共价键和-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-和-O-，其中Rc一般为氢或C1-4烷基。具体地讲，更优选L2为-N(Rc)CO-或-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-，其中优选Rc为氢或C1-4烷基，最优选为氢。优选R5为芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，更优选为芳基或杂芳基，如苯基、吡啶基或1，5-二氮杂萘基，其中所述芳基或杂芳基为未取代或被一个或两个Rb取代基取代。所述芳基或杂芳基一般在环上的任何位置，如2和6位被两个Rb取代基取代。与R5相连的取代基Rb优选为卤素、C1-6烷基、-OH、-CF3或-ORe，更优选为氯、溴、甲基或-OMe。最优选的R5基团包括2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、甲基、4-甲基哌嗪、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮杂萘基、[2，7]二氮杂萘基、3-氰基[1，6]二氮杂萘基。这些最优选的R5基团一般选自2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基和3，5-二氯吡啶基。
-L2-R5基团的优选例子包括2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、2，6-二氯苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、3，5-二氯吡啶基氧基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪氨基甲酰基、2，6-二氯苄基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亚甲基氨基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮杂萘基氧基、[2，6]二氮杂萘基氨基、[2，7]二氮杂萘基氧基、[2，7]二氮杂萘基氨基和3-氰基[1，6]二氮杂萘基氨基，尤其是2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、2，6-二氯苄基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亚甲基氨基、[2，6]二氮杂萘基氧基、[2，6]二氮杂萘基氨基、[2，7]二氮杂萘基氧基和[2，7]二氮杂萘基氨基。通常这些优选的例子选自2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、2，6-二氯苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、3，5-二氯吡啶基氧基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基和3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基，尤其是2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基和3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基。
本发明的式I化合物可包括由它们的不对称性产生的对映异构体或非对映异构体。单独的异构体和各种异构体的混合物也包括在本发明的范围内。
优选的式I化合物中与Z基团邻位的碳原子具有S-构型。
本发明最优选的式I化合物为具有下式Ia的化合物，及其药学上可接受的盐：
                     式Ia
其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如上定义，这些取代基中每一种的优选定义也如上所述。A表示-CH-基或氮原子，p为0至4，优选0、1或2。
特别优选的式Ia的化合物包括：
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-(2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(丁基噻吩-2-基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基]苯基}脲基)丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨磺酰基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-环己基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲酰基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-叔丁基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[3-(1苯基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-丙基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-环丙基甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-戊基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-苄基-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-环己基甲基-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-(3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[-4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]硫脲基}丙酸
及其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n和m如上定义，条件是：
A)i)当Y为2，5二取代的芳基时，则L2不为共价键、-O-、-N(Rc)-、-(O)CO-或-OC(O)-；和
ii)当Y为2，5二取代的芳基以及L2为-C(O)-时，R5可不为C1-6烷基、环烷基或环烷基-C1-4烷基；或
B)Z为-C(O)ORd基团，其中Rd如上定义；或
C)当Y被一个或多个除L1-R1外的取代基所取代时，所述取代基可相同或不同，并选自Ra；或
D)当Y为苯基或吡啶基时，所述R1-L1不为烷基和-CO2R，其中R为具有1-7个碳原子的直链、支链或环烷基。
优选在上述条件A中，当Y为2，5二取代的芳基时，则L2不为共价键、-O-、-N(Rc)-、-(O)CO-、-OC(O)-或-C(O)-。在上述条件A(当Y为2，5二取代的芳基)中最优选的L2基团为-N(Rc)CO-和OC(O)N(Rc)-，其中优选Rc为氢或C1-4烷基，最优选为氢。按照条件A的最优选的化合物为那些其中Y不为2，5-二取代芳基的化合物。按照条件A还优选Y带有两个Rb基团，其中一个位于3、4或6-位，或Y不带任何Rb取代基。
在上述条件B中，优选Z为-C(O)OH或-C(O)OMe。
在上述条件C中，优选Y上的除-L1-R1外的取代基为卤素或-ORe、-OH或-CF3，尤其是氯、溴或-OMe基团。
按照条件(D)的化合物可用于如治疗和预防肠炎。
在该实施方案中，本发明的化合物应满足上述A至D要求中的一部分或全部。因此，在该实施方案中，本发明的化合物可满足要求A和B，A和C，A和D，B和C，B和D，C和D，A、B和C，A、B和D，C、B和D或A、B、C和D。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法。因此其中Z为-COOH基团的式I化合物可通过水解式(II)的酯来制备：
其中Rd如上定义，但其不为氢。
所述水解可根据Rd的性质而使用酸或碱，例如氢氧化锂、钠或钾的碱，在各种含水有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷的混合物中及在20℃至100℃下实施。在酸水解的情况下，在酸如三氟乙酸中在室温下进行所述反应。
其中R2和R3为H的式(II)的酯可通过使相应的式(III)的胺或其盐：
Figure A0280652500432
与相应的式(IV)的异氰酸酯(其中W为O)或异硫氰酸酯(其中W为S)反应制得：
所述反应可在该类型反应的标准条件下进行。优选该反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷，乙腈，甲苯，二噁烷，四氢呋喃，乙醚中，在室温至50℃的温度下实施。
当式(IV)的异氰酸酯或异硫氰酸酯不能通过商业渠道购置时，这些化合物可通过在标准条件下，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠存在下，在惰性溶剂二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙醚或卤代溶剂如氯仿的含水混合物中，如在0℃至80℃下用三光气、双光气、光气或硫光气处理相应的胺(V)制得：
Figure A0280652500441
其中R2如上定义和R3为H的式(II)的酯可通过使相应的胺(VI)：
与式(VII)的异氰酸酯(其中W为O)或或异硫氰酸酯(W为S)反应制得：
所述胺(VI)和异氰酸酯或异硫氰酸酯(VII)间的反应可在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、甲苯中，如在室温至130℃下进行。
式(VI1)的异氰酸酯或异硫氰酸酯可通过相应的胺(III)与三光气、二光气或光气在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU存在下，如在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷中，在0℃至室温下反应制得。或者，所述异硫氰酸酯可通过使相应的胺(III)与硫光气在碱如碳酸氢钠、三乙胺存在下，如在溶剂如氯仿、二噁烷、四氢呋喃的含水混合物中，如在0℃至室温下反应制得。
或者，其中R2和R3如上定义的式(II)的酯可通过使相应的胺(VIII)：
与相应的胺(VI)在三光气、二光气、硫光气或羰基二咪唑和碱如三乙胺，二异丙基乙胺，DBU，碳酸氢钠存在下，使用惰性有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙醚，甲苯，在0℃至100℃下反应制得。
另外，式(VI)的胺也可衍生形成脲，这可通过使胺(VI)与氯甲酸4-硝基苯酯在惰性溶剂如二氯甲烷中，在-25℃至约0℃下反应来实现。用过量的碱如三乙胺处理所得的氨基甲酸酯，接着加入胺(VIII)得到相应的式(II)的酯。
或者，在另一个制备脲的方法中，在室温至70℃下，将式(VIII)的胺加入到氨基甲酰氯(IX)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃)的溶液中：
式(IX)的氨基甲酰氯可通过使相应的胺(VI)(其中R2不为氢)与三光气、二光气或光气，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU存在下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷中，在0℃至80℃下反应制得。
其中R2和R3不为H的式(VI)和(VII)的胺可分别由相应的式(V)和(III)的胺，优选在惰性有机溶剂如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺中，通过在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化铯存在下，在室温至130℃下使用相应的卤化物、磺酸酯、硫酸酯衍生物进行烷基化制得。或者，可使用相应的醛和硼氢化物，如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在溶剂如二氯甲烷、丙酮、乙醇、甲醇、原甲酸三甲酯中，如需要可在酸如乙酸存在下，在室温至80℃下进行还原烷基化制得。
未能从商业渠道购得的式(V)的胺可通过使相应的式(X)的硝基衍生物的还原反应制得：
Figure A0280652500461
例如通过在金属催化剂如披钯碳、Raney-Ni的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中采用氢进行催化氢化制得，或者通过在酸(在一些情况下使用)如盐酸、氯化铵存在下，使用金属如锡、铁、锌进行化学还原制得。
式(X)的硝基衍生物可从商业渠道购置或为已知的化合物或可由已知的原料，使用制备已知化合物的类似方法制得。
因此，在一个例子中，其中Xa为-CO-或-SO2-的式(XI)的化合物：
可通过使相应的卤基衍生物(XII)：
Figure A0280652500463
与相应的式(XIII)的胺反应制得：
Figure A0280652500464
其中R1和Rc如上定义。
该反应可采用用于这些类型反应的标准条件来实施。优选所述反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、碳酸钾、氢氧化钠存在下，在0℃至50℃下实施。
或者，其中Z为-C(O)NH2的式I的化合物可通过在标准条件下得到。例如，可在室温下用氨在甲醇、乙醇或二噁烷中的饱和溶液处理式(II)的酯得到相应的伯酰胺。
或者，其中Z为四唑基的式I的化合物或其中间体可通过在标准条件下，在室温至140℃下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中，在酸(在一些条件下使用)如氯化铵存在下用叠氮化钠或叠氮化三丁基锡处理相应的式(XIV)的腈衍生物得到：
式(XIV)的腈可由相应的伯酰胺，通过本领域已知的方法，如Z.Groznka等人，Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum(1971)，45,967所描述的方法制得。
其中Z为-C(O)N(Re)SO2Rd基团(其中Rd和Re如上定义)的式I化合物可通过在常规的偶合条件下偶合式I的羧酸(其中Rd为H)与式(XV)的磺酰胺的衍生物制得：
Figure A0280652500472
其中Rd和Re如上定义。
该偶合反应一般使用众所周知的偶合剂如碳二亚胺、BOP试剂(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻)等来实施。合适的碳二亚胺包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等。另外，可使用众所周知的偶合促进剂如N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三唑等来促进偶合反应。该反应一般通过使式I的酸(其中Rd为H)与偶合剂及式(XV)的磺酰胺在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺存在下，在0℃至室温下反应来实施。
或者，式I的酸(其中Rd为H)可采用本领域已知的方法转化为酰卤，所得产物再与式(XV)的磺酰胺衍生物偶合。该反应可在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、氢化钠、氢氧化钠存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、水中，在0℃至100℃下实施。
其中Z为-C(O)Rd基团(其中Rd如上定义)的式I化合物可通过使Weinreb型的式(XVI)的酰胺：
Figure A0280652500481
与有机金属试剂如式RdMgX或RdLi(其中Rd如上定义)的格氏试剂或有机锂试剂反应制得。适用于该反应的溶剂有惰性非质子有机溶剂如乙醚、四氢呋喃，反应温度为-78℃至室温。所述格氏试剂或有机锂试剂为商业可得的或可通过本领域已知的方法制得。例如，RdLi可通过用有机碱如丁基锂处理式RdX(其中X为卤基)的有机卤化物制得。
Weinreb型酰胺(XVI)可通过采用本领域已知的方法偶合相应的式I的酸(其中Rd为H)与N-甲氧基-N-甲胺制得。
其中W为NCN基的式I化合物可由相应的式(XVII)的硫脲：
Figure A0280652500482
与CNNH2在偶合剂如碳二亚胺存在下反应制得。合适的碳二亚胺包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等。所述反应在惰性有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺存在下，在0℃至室温下进行。
另外，其中W为N(Rc)基团(其中Rc如上定义)的式I化合物可由相应的式(XVIII)的碳二亚胺：
Figure A0280652500491
和式NH(Rc)的胺(其中Rc如上定义)，使用本领域已知的方法，如N.Yamamoto等人在Chem.Lett.(1994)，12，2299中描述的方法制得。
式(XVIII)的碳二亚胺可由相应的脲或硫脲衍生物，通过本领域已知的方法，如R.Appel等人在Chem.Ber.(1971)，104，1335中描述的方法制得。
其中R2和R3形成环的式I的化合物可通过使相应的式I的脲(其中R2和R3为H)与双烷基化剂(如1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷)反应制得。优选所述反应在惰性有机溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷，在碱如氢化钠，在室温至100℃下进行。
式III的中间体为已知的化合物，或可由已知的原料，通过在文献(WO98/58902、WO99/10312、WO99/10313、WO99/36393、WO00/43372)中熟知的方法制得。
在前面对式I化合物的合成的任何总体描述中，任何阶段的中间体化合物可含有保护基以保护在所描述条件下会发生反应的官能团。这些保护基在式I化合物的合成过程中的适合阶段加入或除去，这种保护和脱保护的化学机理在现有技术中已有充分的描述(如：T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″；John Wiley and Sons，Inc.；第三版，1999)。
当需要获得式I化合物的具体的对映异构体时，可使用合适的常规的拆分对映异构体的方法，由相应的对映异构体的混合物制得。因此如非对映异构体衍生物如盐可通过式I的对映异构体的混合物如外消旋体和合适的手性化合物如手性碱反应来制备。随后可通过任何方便的方法，如通过结晶将所得的非对映异构体分离，并通过如用酸(当所述非对映异构体为盐时)处理回收所需的对映异构体。在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱法来分离式I的外消旋体。
或者，如果需要可在上述任何一种方法中使用合适的手性中间体来获得具体的对映异构体。
式I的化合物可通过本领域已知的方法转化为药学上可接受的盐，优选通过用有机或无机酸，如富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或氢氯酸处理而转化为酸加成盐。其中具有酸性基团的式I化合物还可通过与碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或有机碱反应而转化为药学上可接受的盐。由此形成的酸或碱加成盐可按照本领域已知的方法与合适的药学上可接受的相反离子相互置换。
药理学作用
本发明了提供了一种治疗患有可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的病理学症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及本发明的化合物在制备用于治疗可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而得到改善或抑制的病理学症状的药物中的用途。
本领域技术人员熟悉这些可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而得到改善的病理学症状。这些症状包括如可通过给予已知的抗α4抗体而改善的症状。因此本发明的化合物可用于改善由抗α4抗体所改善的任何病理学症状。
以下测试证明所述化合物的活性。
U-937细胞对人VCAM-1的粘着(α4β1结合测试)
将浓度为2μg/ml的重组人可溶的VCAM-1(R & D Systems Ltd.，UK)在PBS中的溶液固定在微量滴定板上过夜。将未结合的VCAM-1洗去，室温下用2.5％的牛血清清蛋白的PBS溶液将涂敷了VCAM-1的板阻断2小时。用5-羧基荧光素二乙酸盐(5-CFDA)标记U-937细胞以检测出结合到孔上的细胞。将受测化合物和U-937细胞依次加入到所述孔中，在37℃下进行粘着测试1小时。经过温育后，将所述孔清空并洗涤。采用Cytofluor 2300荧光测量系统，根据各种浓度的受测化合物的每一种的结合到板上的荧光的量，以及不含受测化合物的对照物的结合到板上的荧光的量测量对结合的抑制作用。RPMI 8866细胞对小鼠MAdCAM-1的粘着(α4β7结合测试)
将重组的小鼠MAdCAM-1涂敷在96孔板上过夜。将未结合的MAdCAM-1洗去，用0.5％BSA阻断所述板。用BCECF-AM标记细胞，并加入到配体涂敷的孔中。依次将受测化合物和RPMI 8866加入到所述孔中，在室温下进行粘着测试45分钟。经过温育后，将所述孔清空并洗涤。采用Cytofluor 2300荧光测量系统，根据各种浓度的受测化合物的每一种的结合到板上的荧光的量，以及不含受测化合物的对照物的结合到板上的荧光的量测量对结合的抑制作用。
在α4β1和α4β7测试中，本发明化合物通常具有低于10μM的IC50。实施例的化合物一般具有1μM及以下的IC50。本发明的最优选的化合物在一个或两个粘着测试中均显示出低于100nM的IC50值。
以下实施例在α4β1测试中具有1μM至100nM的IC50值：6、8、14、19、24、25、26、27、28、29、30、34、46、50、52、56、60、100、104、108、112、114、118、120、126、132、138、142。
以下实施例在α4β1测试中具有低于100nM的IC50值：2、20、21、22、23、32、36、38、40、42、44、48、54、58、62、64、66、68、70、72、74、76、77、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、92、94、96、98、102、103、105、106、110、116、122、124、128、130、134、136、140、144、146、147。
以下实施例在α4β7测试中具有10μM至1μM的IC50值：23、38、40、74、76、114。
以下实施例在α4β7测试中具有1μM至100nM的IC50值：62、64、66、68、70、88、106。
以下实施例在α4β7测试中具有低于100nM的IC50值：82、83、90。
式I化合物拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白的能力使得它们可抑制细胞(如白细胞)粘着过程，包括细胞活化、迁移、增殖和分化，由此可预防或逆转免疫和炎性疾病的症状，以及其它已知由α4β1和/或α4β7结合到它们各自的配体所介导的病理学症状。需要治疗的患者一般为哺乳动物，尤其是人类。
优选所述病理学症状、疾病或病症选自：多发性硬化、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、肺炎、类风湿性关节炎、多发性皮肤肌炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染炎性后遗症、特异性皮炎、心肌炎、肠炎包括溃疡性结肠炎和Crohn氏病、某些类型的中毒性肾炎和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏、牛皮癣、肿瘤转移、动脉粥样硬化和脑局部缺血
当然，式I化合物的预防剂量或治疗剂量的值随待治疗的症状的严重性，以及随具体的式I化合物及其给药方式而异。还应根据患者个人的年龄、提供和反应而不同。通常，日剂量为每千克哺乳动物体重约0.001mg至约100mg，优选每千克0.01mg至约50mg，最优选每千克0.1至10mg，以单剂量或分剂量形式给药。另一方面，在一些情况下需要使用超出这些范围的剂量。
对于哺乳动物、尤其是人类可使用任何适合的给药途径，以有效的剂量给予本发明的化合物。这些途径如口服途径、直肠途径、局部途径、肠胃外途径、眼途径、肺途径、鼻途径等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。
本发明另一方面提供了包含本发明化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐。因此，本发明的治疗方法或用途还可涉及包括本发明任何化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在药物组合物中的术语“组合物”将包括含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)，以及由任何两种或多种这些成分的组合、络合或聚集直接或间接得到的任何产物的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物、其它活性成分及药学上可接受的赋形剂得到的组合物。
“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。
所述组合物包括适合口服、直肠、局部、肠胃外给药(包括皮下、肌内和静脉内给药)、肺途径给药(气雾剂吸入给药)或鼻途径给药的组合物，然而在任何给定的情况下最优选的给药途径取决于待治疗的症状的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可方便地以单剂型存在，并可通过药学领域所熟知的方法制得。
在具体的应用中，本发明化合物可作为活性成分与药学载体按照常规的制药配混技术进行紧密混合。根据制剂给服形式，如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可为各种各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物使，可采用任何常规的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂的情况下，在采用如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、泡腾剂等，固体口服制剂优于液体制剂。由于片剂和胶囊剂容易给药，因此它们代表最佳的口服剂型，在这种情况下显然使用固体药用载体。如需要，可通过标准的水或非水技术来对片剂进行包衣。
用于肠胃外注射的组合物可由适合的盐制得，这些盐可经冷冻干燥或无须冷冻干燥，并可溶解在热原无水介质或其它适当的肠胃外注射流体中。
为了经吸入给药，本发明化合物可方便地从加压的喷雾器的塞子以气雾剂的形式传送给药。所述混合物还可以散剂形式传送给药，配制这些散剂并在吸入散剂吸入器的辅助下将粉末组合物吸入。优选的用于吸入的传送系统为定量吸入(MDI)气雾剂(可配制成式I化合物在适合的推进剂，如氟化碳或烃中的混悬剂或溶剂)和干粉吸入(可配制成式I化合物，在其它赋形剂或没有赋形剂存在下的干粉形式)气雾剂。
适合的本发明化合物的局部制剂包括透皮剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。
实施例
本发明化合物的合成及在合成中所用的中间体的合成将由以下实施例(包括制备实施例(制备1-28))进行举例说明，但这些实施例并不对本发明范围作出任何的限定。
1H核磁共振波谱由Varian Gemini2000(300MHz)光谱仪测定。低分辨率质谱(m/z)由Micromass ZMD质谱仪(使用ESI)测定。熔点采用Perkin Elmer DSC-7仪器测定。层析分离采用装备了SymmetryC18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters2690系统：流动相为甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)和随(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)：初始时为0％至95％的B，运行20min，随后为95％的B，运行4分钟；两次注射进样间的再平衡时间为5min；流速0.4ml/min；注射体积为5μl；二极管阵列检测器在210nm进行检测。
制备1
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-异氰酸酯丙酸甲酯
0℃下往搅拌着的三光气(0.24g，0.83mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(1g，2.43mmol)和三乙胺(0.24g，2.43mmol)。将所得的混合液在0℃下搅拌15min。随后在0℃下加入三乙胺(0.49g，4.86mmol)并将反应混合液在0℃下再搅拌30分钟。室温下搅拌3小时后，在没有加热下减压除去溶剂。所得的粗产物用乙酸乙酯处理，过滤除去固体物。减压除去滤液中的溶剂，所得粗制油状物(0.9g，90％)未经进一步纯化直接用于下一步中。
制备2
2-氨基-N-环己基-N-甲基苯磺酰胺
0℃下往搅拌着的环己基甲胺(0.57g，5mmol)的吡啶(8ml)溶液中缓慢加入2-硝基苯磺酰氯(1.10g，5mmol)，将所得的反应混合液温热至室温，并搅拌过夜。减压除去吡啶，所得的粗制混合物用乙酸乙酯稀释，依次用盐酸溶液(25ml)、水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得的粗制油状物(1.40g)溶解在乙醇中，并在催化量的Raney-Ni存在下氢化。经Celite过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到黄色固体(0.80g，60％)。
δ(DMSO-d6)：7.45(d，1H)，7.26(t，1H)，6.82(d，1H)，6.60(t，1H)，3.64(m，1H)，2.68(s，3H)，1.70(m，2H)，1.38(m，8H).
制备3
2-(哌啶-1-磺酰基)苯胺
按照制备2中描述的相同的方法，由哌啶和2-硝基苯磺酰氯得到题述化合物(0.59g，58％)的棕色固体。
δ(DMSO-d6)：7.40(d，1H)，7.35(t，1H)，6.82(d，1H)，6.64(t，1H)，2.90(m，4H)，1.43(m，6H).
制备4
甲基[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]胺
将制备3所得的化合物(0.5g，2.08mmol)、硫酸二甲酯(0.31g，2.49mmol)和碳酸钾(4.16g，4.16mmol)在丙酮(4ml)中的混合液加热回流过夜。减压除去溶剂，使粗制混合物在水和乙酸乙酯间分配。有机层用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到题述化合物(0.26g，50％)的黄色固体。
δ(DMSO-d6)：7.42(d，2H)，6.75(m，2H)，6.26(m，1H)，3.05(m，4H)，2.81(d，3H)，1.50(m，6H).
制备5
(2-苯磺酰基苯基)甲胺
按照制备4中描述的相同的方法，由2-苯磺酰基苯胺得到题述化合物(0.07g，32％)的黄色固体。
δ(DMSO-d6)：7.98(d，2H)，7.80(d，1H)，7.65(m，3H)，7.42(t，1H)，6.75(m，2H)，6.34(m，1H)，2.80(d，3H).
制备6
2-氨基-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺
0℃下，将2-硝基苯甲酰氯(1.0g，5.4mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到搅拌着的环己基甲胺(0.068g，6mmol)、三乙胺(1.12ml，8mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(4ml)的溶液中。在0℃下1h后，将所述反应混合液温热至室温并搅拌过夜。将所述反应混合液用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸(10ml)、2N氢氧化钠(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并减压浓缩得到N-环己基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.05g，74％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
室温下，在氢气气氛中将粗制的N-环己基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.05g，4mmol)和催化量的Raney-Ni的甲醇(25ml)溶液搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。将所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压除去溶剂得到题述化合物的白色固体(0.89g，96％)
δ(CDCl3)：7.11(m，2H)，6.64(m，2H)，2.89(s，3H)，1.80-0.90(m，11H).
制备7
N-环己基-N-甲基-2-甲基氨基苯甲酰胺
在100℃下加热N-环己基-N-甲基胺(0.17g，0.62mmol)和1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.25，0.56mmol)在二噁烷(7.5ml)中的混合液。减压除去溶剂，粗产物经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到题述化合物的橙色固体(0.28g，97％)。
δ(CDCl3)：7.34(m，1H)，7.05(d，1H)，6.64(d，2H)，4.90(bs，1H)，2.92(s，3H)，2.90(m，1H)，2.80(s，3H)，1.80 to 1.00(m，10H).
制备8
2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯胺
按照制备2中描述的相同的方法，由N-甲基哌嗪和2-硝基苯磺酰氯得到题述化合物的白色固体(2.1g，80％)。
δ(DMSO-d6)：7.38(m，2H)，6.84(d，1H)，6.64(t，1H)，6.04(bs，2H)，2.94(m，4H)，2.36(m，4H)，2.14(s，3H).
制备9
4-(2-氨基苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照制备2中描述的相同的方法，由哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-硝基苯磺酰氯得到题述化合物的白色固体(2g，82％)。
δ(DMSO-d6)：7.34(m，2H)，6.80(d，1H)，6.58(t，1H)，6.04(bs，2H)，3.29(m，4H)，2.82(m，4H)，1.30(s，9H).
制备10
4-(2-甲基氨基苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照制备4中描述的相同的方法，由制备9所得的化合物得到题述化合物的白色固体(0.24g，20％)。
δ(DMSO-d6)：7.44(m，2H)，6.72(m，2H)，6.24(m，1H)，3.39(m，4H)，2.92(m，4H)，2.80(d，3H)，1.30(s，9H).
制备11
(2-苄基苯基)甲胺
按照制备4中描述的相同的方法，由2-苄基胺得到题述化合物的白色固体(0.15g，28％)。
δ(DMSO-d6)：7.18(m，6H)，6.58(d，1H)，6.44(m，2H)，5.04(m，1H)，3.74(s，2H)，2.65(d，3H).
制备12
N-环己基-N-甲基-2-丙基氨基苯甲酰胺
按照制备7中描述的相同的方法，由N-环己基-N-甲基胺和1-丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到题述化合物(0.24g，73％)的黄色固体。
δ(DMSO-d6)：7.20(t，1H)，6.95(d，1H)，6.60(m，1H)，5.80(m，1H)，5.00(m，1H)，3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，1.60(m，10H)，1.05(m，2H)，0.90(m，3H).
制备13
N-环己基-2-(环丙基甲基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照制备7中描述的相同的方法，由N-环己基-N-甲基胺和1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到题述化合物的黄色固体(0.29g，75％)。
δ(DMSO-d6)：7.20(t，1H)，7.00(d，1H)，6.64(m，2H)，5.10(m，1H)，2.95(m，3H)，2.80(s，3H)，1.70(m，8H)，1.15(m，3H)，0.44(m，2H)，0.18(m，2H).
制备14
N-环己基-N-甲基-2-戊基氨基苯甲酰胺
按照制备7中描述的相同的方法，由N-环己基-N-甲基胺和1-戊基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到题述化合物的黄色固体(1g，67％)。
δ(DMSO-d6)：7.20(t，1H)，6.95(d，1H)，6.60(m，2H)，5.00(s，1H)，3.05(m，2H)，2.80(s，3H)，1.65(m，10H)，1.30(m，4H)，1.10(m，2H)，0.90(m，3H).
制备15
N-环己基-2-(环己基甲基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照制备7中描述的相同的方法，由N-环己基-N-甲基胺和1-环己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到题述化合物的橙色固体(0.3g，67％)。
δ(DMSO-d6)：7.18(t，1H)，6.94(d，1H)，6.58(m，2H)，5.20(m，1H)，3.04(m，2H)，2.84(m，2H)，2.80(s，3H)，1.64(m，12H)，1.14(m，8H).
制备16
2-苄基氨基-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺
按照制备7中描述的相同的方法，由N-环己基-N-甲基胺和1-苄基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到题述化合物的白色固体(0.35g，82％)。
δ(DMSO-d6)：7.32(m，5H)，7.15(t，1H)，7.00(d，1H)，6.58(m，2H)，5.74(m，1H)，4.34(d，2H)，2.82(m，1H)，2.80(s，3H)，1.62(m，8H)，1.02(m，2H).
制备17
2-环戊烷磺酰基苯胺
0℃下将环戊基硫醇(0.36g，3.54mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液滴加至搅拌着的NaH(0.14g，4.29mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。0℃下30分钟后，加入氟基硝基苯(0.5g，3.54mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，所得的反应混合液在室温下再搅拌5h。将所述反应混合液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压浓缩得到1-环戊基硫基-2-硝基苯(0.79g，100％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
室温下将所述粗制的1-环戊基硫基-2-硝基苯(0.79g，3.54mmol)和magnesium monoperoxiftalate在二氯甲烷(41ml)和MeOH(8ml)的混合物中的溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，将所得的粗产物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压除去溶剂，粗产物经快速层析纯化(己烷∶乙醚，1∶1)得到环戊烷磺酰基-2-硝基苯的白色固体(0.66g，80％)。
δ(DMSO-d6)：8.24(m，2H)，4.14(m，1H)，1.92(m，4H)，1.62(m，4H)。
将1-环戊烷磺酰基-2-硝基苯(0.66g，2.6mmol)和SnCl2(2.4g，10.34mmol)的EtOH(10ml)溶液加热回流2小时。减压除去溶剂并将所得的粗产物溶解在AcOEt(100ml)中并依次用2N氢氧化钠(30ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压除去溶剂得到题述化合物的白色固体(0.38g，66％)。
δ(DMSO-d6)：7.42(d，1H)，7.36(t，1H)，6.82(d，1H)，6.64(t，1H)，3.72(m，1H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H).
制备18
2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯胺
按照制备17中描述的相同的方法，由叔丁基硫醇和氟基硝基苯得到题述化合物的白色固体(0.2g，95％)。
δ(DMSO-d6)：7.28(m，2H)，6.74(d，1H)，6.58(t，1H)，6.16(bs，2H)，1.18(m，9H).
制备19
(S)-2-氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮杂萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐
将(S)-3-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(0.25g，0.84mmol)、2-氯[1，6]二氮杂萘-3-腈(0.15g，0.77mmol)(按照E.M.Hawes等人在J.Med.Chem.1973，16,849中描述的方法制备)和二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)的EtOH(1ml)溶液加热回流3小时。减压除去溶剂，将所得粗产物将所得粗产物经快速层析纯化(二氯甲烷∶AcOEt，1∶1)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮杂萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯的黄色固体(0.12g，34％)。
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮杂萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯(0.12g)溶解在二噁烷(2ml)中，并在室温下用氯化氢在二噁烷中的饱和溶液(2ml)处理2小时。减压除去溶剂得到题述化合物的白色固体(0.1g，96％)。
δ(DMSO-d6)：9.92(bs，1H)，9.29(s，1H)，9.16(s，1H)，8.62(d，1H)，8.56(m，2H)，7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.26(d，2H)，4.38(m，1H)，3.75(s，3H)，3.15(m，2H).
制备20
(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]丙酸甲酯
将2-苯磺酰基苯胺(1.88g，8.04mmol)和二光气(0.48ml，4.02mmol)的二噁烷(25ml)溶液在60℃下加热16h。减压除去溶剂。将粗制的异氰酸酯(8.04mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液缓慢加入到(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(2.31g，8.84mmol)和三乙胺(3.7ml，26.52mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜。将所述反应混合液用二氯甲烷(100ml)稀释，并依次用1N盐酸(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压浓缩得到(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(3.64g，94％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
δ(CDCl3)：8.82(s，1H)，8.11(m，3H)，7.95(d，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，4H)，7.35(d，2H)，7.18(t，1H)，5.58(d，1H)，4.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.23(m，2H).
在催化量的Raney-Ni存在下将(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(3.64g，7.53mmol)的乙醇(70ml)溶液氢化。经Celite过滤除去催化剂并减压除去溶剂。将粗产物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压浓缩得到题述化合物的黄色固体(3.1g，91％)。
δ(DMSO-d6)：8.41(s，1H)，8.01(d，1H)，7.88(m，3H)，7.76(d，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，3H)，7.18(t，1H)，6.84(d，2H)，6.43(d，2H)，4.89(bs，2H)，4.19(m，1H)，3.58(s，3H)，2.73(m，2H).
制备21
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将2-苯磺酰基苯基异氰酸酯(600mg，2.31mmol按照制备20的方法制备)的二氯甲烷(4ml)溶液缓慢加入到L-酪氨酸甲酯盐酸盐(589mg，2.54mmol)和三乙胺(0.64ml，4.62mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜。将所述反应混合液用二氯甲烷(50ml)稀释，并依次用1N盐酸(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)并减压浓缩得到题述化合物的粘稠油状物(930mg，89％)。
δ(CDCl3)：8.78(s，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.82(d，2H)，7.45(m，4H)，7.15(t，1H)，6.98(d，2H)，6.70(d，2H)，5.43(d，1H)，4.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.02(m，2H).
制备22
3，5-二甲氧基异烟酸
在-78℃下及氮气气氛中，将3，5-二-甲氧基吡啶(600mg，4.3mmol)(按照Testaferri，L.等人在Tetrahedron，1985，41,1373中描述的方法制备)的THF(2.6ml)溶液加入到LDA[由n-BuLi(1.9ml，2.5M的己烷溶液，4.73mmol)和二异丙基胺(0.6ml，5.16mmol)制得]的THF(2.6ml)溶液中。-78℃下将所得反应混合液搅拌30分钟，经插管转移至剧烈搅拌着的碎干冰(30g)的甲苯(100ml)悬浮液中，并温热至室温。加入水(20ml)和1M NaOH(10ml)猝灭反应，并分离出水层，用冰醋酸将pH值酸化至4，用10％MeOH的二氯甲烷(3×50ml)溶液萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)并真空除去溶剂得到题述化合物的白色固体(502mg，63％)。
δ(DMSO-d6)：7.90(s，2H)，3.75(s，6H)。
制备23
(S)-2-氨基-3-(2′-氰基联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐
0℃下将三氟甲磺酸酐(3.27ml，19.47mmol)缓慢加入到Boc-L-酪氨酸甲酯(5.0g，16.93mmol)和吡啶(4.11ml，50.79mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液中，室温下将所得的橙色溶液搅拌4小时。加入碳酸氢钠溶液(150ml)淬灭反应，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。减压浓缩溶剂得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯(6.52g，90％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
δ(CDCl3)：7.23(m，4H)，5.02(m，1H)，4.60(m，1H)，3.71(s，3H)，3.07(m，2H)，1.40(m，2H).
在干燥的装备有回流冷凝管(该冷凝管经三路阀与真空源和氮气连接)的100ml的圆底烧瓶中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯(3.26g，7.63mmol)、LiCl(3.56g，83.93mmol)和Pd(PPh3)4(0.44g，0.38mmol)，接着加入36ml无水二噁烷。搅拌所得混合液5min，随后加入六甲基二锡烷(5.0g，15.26mmol)。将所述反应混合液脱气并在80℃下搅拌20小时。接着将所述混合液冷却至室温，用75ml己烷稀释并搅拌得到沉淀物。悬浮液经Celite过滤，并真空浓缩得到胶状物。剩余物经快速层析纯化(15∶1至3∶1己烷/EtOAc)得到1.23g(36％)的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基甲锡烷基苯基)丙酸甲酯。
δ(CDCl3)：7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，5.00(d，1H)，4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.10(m，2H)，1.45(m，9H)，0.30(s，9H).
在干燥的装备有回流冷凝管(该冷凝管经三路阀与真空源和氮气连接)的25ml的圆底烧瓶中加入2-溴苄腈(557mg，3.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(51mg，0.056mmol)、LiCl(353mg，8.34mmol)和AsPh3(68mg，0.22mmol)，接着加入13ml N-甲基吡咯烷酮。将所述混合液脱气并搅拌10min。随后入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基甲锡烷基苯基)丙酸甲酯(1.23g，2.78mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.5ml)溶液，并将所述反应液在80℃下加热5h，并在室温下静置过夜。所述反应混合液用EtOAc(25ml)稀释，加入10ml饱和氟化钾溶液淬灭并搅拌20min。将所述反应混合液在水(40ml)和EtOAc(100ml)间分配。分离出有机层，用水(6×40ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将所得粗产物经快速层析纯化(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-氰基-联苯-4-基)丙酸甲酯的白色固体(570mg，54％)。
δ(CDCl3)：7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50(m，4H)，7.24(d，2H)，5.04(d，1H)，4.63(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18(m，2H)，1.42(s，9H).
将3ml HCl的二噁烷饱和溶液加入至(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-氰基-联苯-4-基)丙酸甲酯(513mg，1.35mmol)的二噁烷(4ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌3小时。真空浓缩溶剂得到题述化合物(425mg，99％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
δ(DMSO-d6)：8.75(bs，3H)，7.98(d，1H)，7.80(t，1H)，7.60(m，4H)，7.40(d，2H)，4.36(t，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，2H).
制备24
(S)-2-氨基-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酸基苯基)丙酸甲酯(1.88g，4.39mmol，按照制备23的方法制得)溶解在甘醇二甲醚(58ml)和水(4ml)中。往该溶液中加入2-甲氧基苯基硼酸(2.0g，13.16mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(2.79g，2.41mmol)和碳酸钾(2.12g，15.37mmol)。将所述反应混合液脱气，随后在80℃下加热6h。将所述混合液用EtOAc(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤并用硫酸镁干燥。将所述混合液过滤并真空浓缩。剩余物经硅胶快速层析纯化(9∶1至4∶1己烷/EtOAc)得到(S)2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯的白色固体(1.1g，65％)。
  δ(CDCl3)：7.48(d，2H)，7.30(d，2H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，5.00(bs，1H)，4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.10(d，2H)，1.43(s，9H).
将7ml饱和的HCl二噁烷溶液加入到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-甲氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯(1.1g，2.83mmol)的二噁烷(4.5ml)溶液中，室温下将所得的混合液搅拌3h。真空浓缩溶剂得到题述化合物(898mg，99％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
制备25
(S)-2-氨基-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
在130℃及氮气气氛下将(S)-3-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(574mg，1.95mmol)、1-氯-2，6-二氮杂萘(350mg，2.13mmol)(按照Van der Plas，H.C.等人在J.Heterocyclic Chem.1981，18，1349中描述的方法制备)和DIPEA(372μl，2.13mmol)的2-乙氧基乙醇(0.5ml)溶液搅拌过夜。将所述反应混合液在EtOAc(70ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)间分配。分离各相，并再次用EtOAc(3×30ml萃取水层。干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)，真空除去溶剂。剩余物经快速层析纯化(5∶1至1∶1己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯的橙色泡沫体(385mg，47％)。
δ(CDCl3)：9.20(s，1H)，8.64(d，1H)，8.21(d，1H)，7.63(m，3H)，7.18(m，4H)，5.00(d，1H)，4.60(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08(m，2H)，1.41(s，9H).
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(405mg，0.96mmol)的二氯甲烷(11.5ml)溶液用三氟乙酸(11.5ml)处理并在室温下搅拌2小时。真空除去挥发份，剩余物在EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)间分配。分离各相，水层再次用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到题述化合物的深色粘稠油状物(308mg，100％)。
δ(CDCl3)：9.20(s，1H)，8.64(d，1H)，8.22(d，1H)，7.70(m，3H)，7.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70(m，1H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H).
制备26
(S)-2-氨基-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
按照制备25中描述的相同的方法，由(S)-3-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯和1-氯-2，7二氮杂萘(按照Failli，A.A.在美国专利4,859,671中描述的方法制得)得到题述化合物橙色粘稠油状液(42％)。
δ(DMSO-d6)：9.81(s，1H)，9.55(s，1H)，8.63(d，1H)，8.16(d，1H)，7.72(m，3H)，7.17(m，3H)，3.64(s，3H)，3.60(m，1H)，2.80(m，2H).
制备27
(S)-2-氨基-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
往N-(叔丁氧基羰基)酪氨酸甲酯(359mg，1.22mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入1-氯-2，6-二氮杂萘(200mg，1.22mmol)和碳酸铯(416mg，1.28mmol)，将所得反应混合液在45℃及氮气气氛下搅拌48小时。使所述反应混合液在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)间分配，分离出有机层，用水(3×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空挥发去溶剂。剩余物经快速层析纯化(7∶3 to 1∶1己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(280mg，54％)。
δ(CDCl3)：9.25(s，1H)，8.77(d，1H)，8.15(d，1H)，8.09(d，1H)，7.42(d，1H)，7.20(m，4H)，5.04(d，1H)，4.60(m，1H)，3.76(s，3H)，3.12(m，2H)，1.42(m，9H).
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(271mg，0.64mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液用三氟乙酸(7.5ml)处理并在室温下搅拌2h。真空除去挥发份，使剩余物在EtOAc(60ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)间分配。分离各相，水层再次用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)真空挥发得到题述化合物的油状液(206mg，100％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步中。
制备28
(S)-2-氨基-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
按照制备27中描述的相同的方法，由N-(叔丁氧基羰基)酪氨酸甲酯和1-氯-2，7-二氮杂萘得到题述化合物的粘稠油状物(76％)。
实施例1
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
室温下搅拌2-氨基-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺(0.3g，1.27mmol)和由制备1得到的异氰酸酯(0.5g，1.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液过夜。真空除去挥发份，使剩余物在乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)间分配。分离各相，将水层再次用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得的粗制油状物经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到题述化合物的白色固体(0.4g，50％)。
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，7.90(m，3H)，7.57(m，5H)，7.20(m，5H)，4.47(m，1H)，3.65(s，3H)，3.40(m，1H)，2.90(m，2H)，2.83(s，3H)，1.60(m，8H)，0.90(m，2H).
实施例2
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
室温下搅拌上述固体(0.4g，0.64mmol)和LiOH·H2O(0.06g，1.54mmol)在四氢呋喃(5ml)和H2O(5ml)中溶液2小时。减压除去有机溶剂，用5％柠檬酸酸化所得的水溶液直至pH值为6。过滤收集沉淀物，得到题述化合物的浅黄色固体(0.30g，77％)。
m.p.：183℃
δ(DMSO-d6)：12.75(bs，1H)，10.68(s，1H)，7.90(m，3H)，7.58(m，5H)，7.18(m，5H)，4.40(m，1H)，3.38(m，1H)，2.90(m，2H)，2.86(s，3H)，1.54(m，8H)，0.90(m，2H).
实施例3
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-环己基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺得到题述化合物白色固体。
m.p.：175℃
δ(DMSO-d6，外消旋体的混合物)：10.70(s，1H)，7.50(m，6H)，7.05(m，4H)，6.60(m，2H)，4.35和4.15(bs，1H，主要/次要)，3.75和3.70(s，3H，主要/次要)，3.47(s，3H)，3.20(m，1H)，2.83(m，2H)，2.70和2.60(s，3H，主要/次要)，1.40(m，8H)，0.90(m，2H)。
实施例4
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例3的化合物制得题述化合物(40％)。
m.p.：175℃
δ(DMSO-d6，外消旋体的混合物)：12.80(bs，1H)，10.71(s，1H)，7.47(m，6H)，7.16(m，3H)，7.01(d，1H)，6.73(d，1H)，6.54和6.45(m，1H，主要/次要)，4.34和4.21(bs，1H，主要/次要)，3.79和3.77(s，3H，主要/次要)，2.95(m，2H)，2.80和2.65(s，3H，主要/次要)，1.50(m，8H)，1.00(m，2H)。
实施例5
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：8.62(s，1H)，8.10(d，1H)，7.56(d，2H)，7.32(m，4H)，7.20(m，6H)，7.05(d，2H)，6.80(d，1H)，6.65(t，1H)，5.45(d，1H)，4.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.48(s，3H)，3.18(m，2H).
实施例6
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例5的化合物制得题述化合物(62％)。
m.p.：178℃
δ(DMSO-d6)：10.66(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(d，1H)，7.52(m，6H)，7.05(m，7H)，6.70(d，1H)，6.55(d，1H)，6.20(t，1H)，4.30(m，1H)，3.32(s，3H)，3.05(m，2H).
实施例7
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和(2-氨基苯基)哌啶-1-基甲酮得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，2H)，7.30(m，3H)，7.08(m，5H)，6.70(m，1H)，5.54(d，1H)，4.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.52(m，4H)，3.12(m，2H)，1.60(m，6H).
实施例8
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例7的化合物制得题述化合物(45％)。
m.p.：191℃
δ(DMSO-d6)：10.64(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，2H)，7.54(m，5H)，7.14(m，4H)，6.98(t，1H)，6.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.40(m，4H)，2.95(m，2H)，1.45(m，6H).
实施例9
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和(2-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基甲酮得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.60(m，5H)，7.19(m，3H)，7.00(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68(m，1H)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，3.43(m，2H)，3.10(m，2H)，2.95(m，2H)，1.40(m，6H).
实施例10
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例9的化合物制得题述化合物(25％)。
m.p.：176℃
d(DMSO-d6)：12.80(bs，1H)，10.70(s，1H)，7.35(m，5H)，7.14(m，3H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，6.50(m，1H)，4.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53(m，2H)，3.05(m，4H)，1.45(m，6H).
实施例11
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-环己基-N-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.59(m，6H)，5.15(m，3H)，6.98(d，1H)，2.65(m，2H)，4.45(m，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)，3.46(m，1H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，1.37(m，11H)，0.90(m，5H).
实施例12
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例11的化合物制得题述化合物(40％)。
m.p.：181℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.57(m，6H)，7.17(m，3H)，6.98(d，1H)，6.69(m，1H)，6.51(m，1H)，4.35(m，1H)，3.45(m，1H)，2.95(m，3H)，1.50(m，11H)，1.02(m，5H).
实施例13
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和N-苯基苯-1，2-二胺得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H)，7.60(m，4H)，7.50(m，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(m，5H)，7.20(t，1H)，6.90(t，1H)，6.70(m，3H)，4.52(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H).
实施例14
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例13的化合物制得题述化合物(52％)。
m.p.：174℃
δ(DMSO-d6)：10.65(s，1H)，8.60(bs，1H)，7.90(d，1H)，7.52(m，6H)，7.15(m，6H)，6.90(m，2H)，6.75(m，3H)，4.25(m，1H)，2.94(m，2H).
实施例15
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和4-苯磺酰基苯胺得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，9.27(s，1H)，7.90(d，2H)，7.82(d，2H)，7.59(m，10H)，7.18(d，2H)，6.61(d，1H)，4.52(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(m，2H).
实施例16
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例15的化合物制得题述化合物(30％)。
m.p.：222℃
δ(DMSO-d6)：10.62(s，1H)，7.90(d，2H)，7.75(d，2H)，7.54(m，12H)，7.18(d，2H)，4.25(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例17
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例1中描述的方法，由制备1的化合物和4-(4-硝基苯磺酰基)苯胺得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，9.38(s，1H)，8.40(d，2H)，8.14(d，2H)，7.85(d，2H)，7.58(m，7H)，7.20(d，2H)，6.64(d，1H)，4.56(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例18
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例17的化合物制得题述化合物(45％)。
m.p.：223℃
d(DMSO-d6)：10.71(s，1H)， 9.52(s，1H)，8.40(d，2H)，8.16(d，2H)，7.85(d，2H)，7.60(m，7H)，7.20(d，2H)，6.52(d，1H)，4.38(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例19-23
按照实施例1和实施例2中描述的方法，由制备1的题述化合物并分别使用相应的反应剂合成这些化合物。ESI/MS数据、HPLC保留时间和产率见表1。
                           表1
实施例24
(S)-2-[3-(2-苄基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
a)室温下往2-氨基-N-苄基苯甲酰胺(0.23g，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入由制备1得到的异氰酸酯(0.39g，1mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。48小时后，过滤所述反应混合液，将所得的固体物溶解在二氯甲烷(50ml)中，依次用1M盐酸溶液和盐水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩；
b)将由a)得到的粗产物溶解在四氢呋喃(6ml)和水(6ml)中。随后加入LiOH(0.024g，1mmol)，室温下搅拌所述反应混合液3小时。减压除去四氢呋喃并加入浓盐酸(0.3ml)后，得到粗制酸的白色固体。过滤并经快速层析纯化(氯仿∶甲醇10∶1)得到题述化合物的白色固体(0.25g，41％)。
m.p.：165℃
δ(DMSO-d6)：12.70(bs，1H)，10.69(s，1H)，10.03(s，1H)，9.20(t，1H)，8.18(d，1H)，7.52(m，7H)，7.28(m，8H)，6.94(t，1H)，4.49(d，2H)，4.27(m，1H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H).
实施例25
(S)-2-[3-(2-环己基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-环己基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：178℃
δ(DMSO-d6)：10.67(s，1H)，9.86(s，1H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，7.52(m，7H)，7.29(m，3H)，6.93(t，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，1H)，3.04(m，1H)，2.84(m，1H)，1.78(m，4H)，1.59(m，1H)，1.29(m，5H).
实施例26
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲酰基苯基)脲基]丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-苯基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：184℃
δ(DMSO-d6)：10.66(s，1H)，10.40(s，1H)，9.26(s，1H)，8.12(d，1H)，7.72(m，2H)，7.61(m，1H)，7.55(m，4H)，7.45(m，1H)，7.34(m，4H)，7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，7.02(t，1H)，4.26(m，1H)，3.03(m，1H)，2.83(m，1H).
实施例27
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-环己基甲基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：201℃
δ(DMSO-d6)：10.65(s，1H)，9.99(s，1H)，8.59(m，1H)，8.15(d，1H)，7.48(m，6H)，7.31(t，2H)，7.21(m，2H)，6.92(t，1H)，4.19(m，1H)，3.06(m，3H)，2.86(m，1H)，1.65(m，6H)，1.13(m，3H)，0.92(m，2H).
实施例28
(S)-2-(3-(2-叔丁基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-叔丁基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：191℃
δ(DMSO-d6)：10.66(s，1H)，9.57(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(s，1H)，7.55(m，7H)，7.29(t，1H)，7.23(m，2H)，6.92(t，1H)，4.23(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H)，1.37(s，9H).
实施例29
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-3，5-二氯-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：202℃
δ(DMSO-d6，mixture of rotamers)：12.85(bs，1H)，10.68 and 10.65(s，1H，minor/major)，8.24(m，1H)，7.66(s，1H)，7.51(m，5H)，7.28(m，1H)，7.17(m，2H)，6.56(m，1H)，4.21(m，1H)，3.59(m，1H)，2.90(m，2H)，2.80 and 2.65(s，3H，minor/major)，1.80-0.80(m，10H).
实施例30
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照实施例24中描述的方法，由制备1的化合物和2-氨基-N-环己基-3，N-二甲基苯甲酰胺得到题述化合物的白色固体。
m.p.：193℃
δ(DMSO-d6，mixture of rotamers)：12.70(bs，1H)，10.69(s，1H)，7.75(m，1H)，7.56(m，5H)，7.18(m，4H)，6.95(m，1H)，6.49(m，1H)，4.35(m，1H)，3.36(m，1H)，3.00(m，2H)，2.82 and 2.75(s，3H，minor/major)，2.12(s，3H)，1.75-0.70(m，10H).
实施例31
(S)-2-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
将制备7得到的化合物(0.15g，0.63mmol)和由制备1得到的异氰酸酯(0.25g，0.63mmol)的乙腈(5ml)溶液在70℃下加热4h。真空除去挥发份，使剩余物在乙酸乙酯(10ml)和水(25ml)间分配。分离各相，将水层再次用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得的粗制油状物经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到题述化合物的黄色固体(0.1g，25％)。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.59(m，5H)，7.18(m，7H)，4.30(m，2H)，3.10(s，3H)，2.98(s，3H)，2.95(m，2H)，1.55(m，8H)，0.85(m，2H).
实施例32
(S)-2-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例31的化合物制得题述化合物(0.06g，62％)。
m.p.：201℃
δ(DMSO-d6)：10.67(s，1H)，7.60(m，5H)，7.40(m，2H)，7.25(m，5H)，4.28(m，2H)，3.00(m，8H)，1.76(m，2H)，1.16(m，3H)，1.35(m，3H)，1.00(m，2H).
实施例33
(S)-2-{3-[4-(4-氯-苯磺酰基)噻吩-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例31中描述的方法，由制备1的化合物和4-(4-氯-苯磺酰基)噻吩-3-基胺得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：8.15(s，1H)，8.07(d，1H)，7.77(d，2H)，7.72(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(m，6H)，7.18(d，2H)，5.55(d，1H)，4.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.17(m，2H).
实施例34
(S)-2-{3-[4-(4-氯-苯磺酰基)噻吩-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例33的化合物制得题述化合物(40％)。
m.p.：202℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.45(d，1H)，8.23(s，1H)，8.07(d，2H)，7.89(d，1H)，7.56(m，8H)，7.23(d，2H)，4.32(m，1H)，3.05(m，1H)，2.86(m，1H).
实施例35
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
0℃下往搅拌着的三光气(0.084g，0.28mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中缓慢加入2-苯磺酰基苯胺(0.2g，0.87mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，将所得混合液在0℃下搅拌15min。随后在0℃下滴加入三乙胺(0.17g，1.74mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室温下搅拌所述反应液3小时。往该溶液中缓慢加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(0.35g，0.87mmol)和三乙胺(0.9g，0.87mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室温下搅拌所得的反应混合液过夜。减压除去挥发份，剩余物经柱层析纯化(Flash Biotage，二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)得到题述化合物的白色固体(0.26g，50％)。
δ(DMSO-d6)：10.75(s，1H)，8.50(s，1H)，8.16(d，1H)，7.92(m，4H)，7.60(m，9H)，7.25(m，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08(dd，1H)，2.90(dd，1H).
实施例36
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例35的化合物制得题述化合物(0.15g，58％)。
m.p.：227℃
δ(DMSO-d6)：10.75(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，1H)，7.59(m，9H)，7.28(d，2H)，7.22(t，1H)，4.31(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.86(dd，1H).
实施例37
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由制备3的化合物和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.55(m，7H)，7.20(m，3H)，4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(m，5H)，1.40(m，6H).
实施例38
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例37的化合物制得题述化合物(20％)。
m.p.：225℃
δ(DMSO-d6)：12.72(bs，1H)，10.71(s，1H)，7.92(m，2H)，7.55(m，7H)，7.25(d，2H)，7.16(t，1H)，4.33(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.87(m，5H)，1.43(m，4H)，1.35(m，2H).
实施例39
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由制备2的化合物和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(m，6H)，7.22(d，2H)，7.10(t，2H)，4.45(m，1H)，3.68(s，3H)，3.52(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.60(s，3H)，1.52(m，4H)，1.15(m，6H).
实施例40
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例39的化合物制得题述化合物(52％)。
m.p.：185℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，2H)，7.71(d，1H)，7.56(m，4H)，7.49(m，2H)，7.24(d，2H)，7.11(t，1H)，4.34(m，1H)，3.47(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.52(s，3H)，1.45(m，3H)，1.20(m，4H)，1.02(m，3H).
实施例41
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由2-苄基苯胺和(S)-2氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，6H)，7.19(m，7H)，6.95(m，4H)，4.55(m，1H)，3.91(s，2H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例42
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例41的化合物制得题述化合物(43％)。
m.p.：232℃
d(DMSO-d6)：10.68(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(d，1H)，7.54(m，6H)，7.15(m，8H)，6.92(m，1H)，6.70(d，1H)，4.30(m，1H)，3.92(dd，2H)，3.00(m，2H).
实施例43
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由2-苯基硫基苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(m，6H)，7.32(m，5H)，7.15(m，4H)，7.00(t，1H)，4.45(m，1H)，3.64(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例44
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例43的化合物制得题述化合物(60％)。
m.p.：220℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(d，1H)，7.58(m，6H)，7.32(m，5H)，7.12(m，4H)，7.00(t，1H)，4.28(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.86(dd，1H).
实施例45
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由5-氯-2-(4-氯苯磺酰基)苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，7.33(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)；7.95(m，4H)，7.60(m，5H)，7.28(m，4H)，4.32(m，1H)，3.70(s，3H)，3.02(dd，1H)，2.90(dd，1H).
实施例46
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例45的化合物制得题述化合物(80％)。
m.p.：239℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.12(m，6H)，7.61(m，7H)，7.25(m，3H)，4.21(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.85(dd，1H).
实施例47
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由2-苯磺酰基-5-氯苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.74(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(d，1H)，7.92(m，4H)，7.60(m，7H)，7.26(m，4H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H).
实施例48
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例47的化合物制得题述化合物(25％)。
m.p.：242℃
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.58(s，1H)，7.80(m，4H)，7.53(m，7H)，7.15(m，4H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例49
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例35中描述的方法，由2-氨基-3，5-二溴-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3，外消旋体的混合物)：7.98(m，1H)，7.67(m，3H)，7.24(m，7H)，6.76(m，1H)，4.32(m，1H)，3.67 and 3.53(s，3H，主要/次要)，3.49(m，1H)，3.04(m，2H)，2.86和2.58(s，3H，主要/次要)，1.80-0.80(m，10H)。
实施例50
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例49的化合物制得题述化合物(65％)。
m.p.：193℃
δ(DMSO-d6，外消旋体的混合物)：12.85(bs，1H)，10.70(s，1H)，8.19和8.13(s，1H，主要/次要)，7.9l(s，1H)，7.57(m，6H)，7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，4.40(m，1H)，4.19(m，1H)，2.98(m，2H)，2.76 and 2.64(s，3H，主要/次要)，1.80-0.80(m，10H)。
实施例51
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯
60℃下将2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯胺(0.2g，0.63mmol)和二光气(0.061g，0.31mmol)的二噁烷(2ml)溶液加热16h。减压除去溶剂。将所述粗制的异氰酸酯缓慢加入到(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(0.25g，0.63mmol)和三乙胺(0.063g，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜。过滤收集所得的沉淀物，用二氯甲烷洗涤数次，真空干燥得到题述化合物的白色固体(0.36g，82％)。
δ(DMSO-d6)：10.74(s，1H)， 8.65(s，1H)，8.42(d，1H)，8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，7.86(d，2H)，7.65(d，2H)，7.58(m，6H)，7.30(m，4H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H)，2.39(s，3H).
实施例52
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例51的化合物制得题述化合物(60％)。
m.p.：233℃
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，1H)，7.88(d，2H)，7.56(m，7H)，7.32(d，2H)，7.25(d，2H)，4.20(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.37(s，3H).
实施例53
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，2H)，7.95(m，2H)，7.82(m，2H)，7.70(d，2H)，7.60(m，3H)，7.30(m，5H)，4.35(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.40(s，3H).
实施例54
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例53的化合物制得题述化合物(32％)。
m.p.：241℃
δ(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(bs，1H)，7.92(m，4H)，7.70(d.2H)，7.60(m，5H)，7.28(m，5H)，4.18(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.40(s，3H).
实施例55
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由5-氯-2-(2，5二甲氧基苯磺酰基)苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体.
δ(DMSO-d6)：10.68(s，1H)，8.65(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，1H)，7.73(s，1H)，7.52(m，5H)，7.20(m，5H)，4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.58(s，3H)，2.95(m，2H).
实施例56
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例55的化合物制得题述化合物(43％)。
m.p.：180℃
δ(DMSO-d6)：10.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.45(m，5H)，7.15(m，5H)，4,24(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，2.95(m，2H).
实施例57
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-苯磺酰基吡啶-3-基胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.75(s，1H)，8.92(s，1H)，8.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.60(m，9H)，7.23(m，2H)，4.44(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例58
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例57的化合物制得题述化合物(71％)。
m.p.：181℃
δ(DMSO-d6)：10.69(s，1H)，8.94(s，1H)，8.43(d，1H)，8.19(s，1H)，8.03(m，3H)，7.68(m，9H)，7.27(d，2H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例59
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-苯磺酰基苯胺和(S)-2-氨基-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：8.68(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.46(m，4H)，7.27(m，6H)，6.63(d，2H)，5.53(d，1H)，4.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72(s，6H)，3.19(d，2H).
实施例60
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例59的化合物制得题述化合物(92％)。
m.p.：119℃
δ(DMSO-d6)：12.70(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，1H)，8.00(m，3H)，7.82(d，1H)，7.56(m，4H)，7.24(m，6H)，6.71(d，2H)，4.34(m，1H)，3.68(s，6H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H).
实施例61
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基)-2-(3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备3的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.82(s，1H)，8.81(s，2H)，8.42(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.63(m，4H)，7.28(m，3H)，4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，2.98(m，6H)，1.43(m，6H).
实施例62
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例61的化合物制得题述化合物(92％)。
m.p.：223℃
δ(DMSO-d6)：10.84(s，1H)，8.80(s，2H)，8.39(s，1H)，7.90(d，2H)，7.56(m，4H)，7.20(m，3H)，4.38(m，1H)，2.95(m，6H)，1.42(m，6H).
实施例63
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由5-氯-2-(2，5二甲氧基苯磺酰基)苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.85(s，1H)，8.82(s，2H)，8.62(s，1H)，8.36(d，1H)，8.12(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，2H)，7.23(m，5H)，4.38(m，1H)，8.83(s，3H)，3.60(s，3H)，3.56(s，3H)，2.85(m，2H).
实施例64
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例63的化合物制得题述化合物(91％)。
m.p.：168℃
δ(DMSO-d6)：10.82(s，1H)，8.78(s，2H)，8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，1H)，7.72(s，1H)，7.50(d，2H)，7.15(m，5H)，4.28(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，2.94(m，2H).
实施例65
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备2的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.60(s，2H)，8.39(s，1H)，8.15(d，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.56(m，3H)，7.24(d，2H)，7.12(t，1H)，4.43(m，1H)，3.66(s，3H)，3.62(m，1H)，3.00(m，2H)，2.62(s，3H)，1.50(m，4H)，1.20(m，6H).
实施例66
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例65的化合物制得题述化合物(85％)。
m.p.：214℃
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.68(s，2H)，8.30(s，1H)，7.90(m，2H)，7.64(d，1H)，7.56(m，3H)，7.24(d，2H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，3.60(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64(s，3H)，1.52(m，4H)，1.20(m，6H).
实施例67
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-苯磺酰基-5-氯苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.82(s，2H)，8.60(s，1H)，8.38(d，1H)，8.00(m，4H)，7.62(m，5H)，7.30(m，3H)，4.42(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例68
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例67的化合物制得题述化合物(73％)。
m.p.：204℃
δ(DMSO-d6)：12.80(bs，1H)，10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.58(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(m，4H)，7.64(m，5H)，7.28(m，3H)，4.38(s，1H)，3.00(m，2H).
实施例69
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-苯磺酰基苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.84(d，2H)，8.52(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90(m，4H)，7.60(m，6H)，7.26(m，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例70
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例69的化合物制得题述化合物(56％)。
m.p.：214℃
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.80(d，2H)，8.48(s，1H)，7.92(m，5H)，7.50(m，6H)，7.26(m，3H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例71
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：9.32(s，1H)，8.78(d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(d，2H)，7.58(m，4H)，7.30(m，7H)，5.43(d，1H)，4.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.18(m，2H).
实施例72
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例71的化合物制得题述化合物(75％)。
m.p.：180℃
δ(DMSO-d6)：10.71(s，1H)，8.91(s，1H)， 8.44(d，1H)，8.19(s，1H)，8.11(m，1H)，7.97(m，2H)，7.57(m，8H)，7.26(d，2H)，4.35(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H).
实施例73
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(CDCl3)：9.42(s，1H)，8.77(d，1H)，8.20(d，1H)，7.88(d，2H)，7.62(d，2H)，7.27(m，9H)，5.40(d，1H)，4.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.19(m，2H)，2.41(s，3H).
实施例74
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例73的化合物制得题述化合物(84％)。
m.p.：181℃
δ(DMSO-d6)：10.85(s，1H)，9.07(s，1H)，8.58(d，1H)，8.32(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，2H)，7.62(m，8H)，7.41(d，2H)，4.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.05(m，1H)，2.51(s，3H).
实施例75
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
0℃下将三光气(0.04g，0.13mmol)加入到制备4的化合物(0.11g，0.42mmol)的二氯甲烷(2ml)和二异丙基乙胺(0.16g，1.26mmol)溶液中。0℃下搅拌30分钟后，加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)-苯基]丙酸甲酯盐酸盐(0.17g，0.42mmol)和二异丙基乙胺(0.22g，1.68mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将所述反应混合液温热至室温并搅拌过夜。将所述反应混合液用乙酸乙酯稀释，并依次用5％柠檬酸(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤；用硫酸钠干燥、过滤并减压挥发。所得的粗制油状物经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶3)得到题述化合物(0.11g，43％)的白色固体。
δ(CDCl3)：8.32(d，1H)，7.95(d，1H)，7.55(m，4H)，7.38(m，4H)，6.93(m，3H)，4.63(m，1H)，4.42(d，1H)，3.72(s，3H)，3.15(s，3H)，3.10(m，6H)，1.60(m，4H)，1.22(m，2H).
实施例76
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例75的化合物制得题述化合物(0.06g，55％)。
δ(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58(m，8H)，7.15(m，3H)，4.25(s，1H)，3.08(s，3H)，2.93(m，6H)，1.37(m，4H)，1.10(m，2H).
实施例77
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[3-(1-苯基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例24中描述的方法，由1-(3-氨基苯基)-1-苯基甲酮和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(s，2H)，7.70(m，10H)，7.25(m，3H)，6.50(d，1H)，4.50(m，1H)，3.00(m，2H).
实施例78
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸甲酯
按照实施例31中描述的方法，由制备11的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.79(s，1H)，8.74(s，2H)，7.44(d，2H)，7.32 to 6.82(m，12H)，4.36(m，1H)，3.68(m，2H)，3.56(s，3H)，2.84(m，2H)，2.72(s，3H).
实施例79
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例78的化合物制得题述化合物(14％)。
m.p.：153℃
δ(DMSO-d6)：10.89(s，1H)，8.80(s，2H)，7.52(d，2H)，7.29 to 7.02(m，12H)，4.30(m，1H)，3.76(m，2H)，2.95(m，2H)，2.81(s，3H).
实施例80-86
按照实施例31和实施例32中描述的方法，由制备6、7、12、13、14、15和16的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐合成这些化合物。ESI/MS数据、HPLC保留时间和产率见表2。
                             表2
实施例87
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯。
按照实施例51中描述的方法，由制备4的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.92(s，1H)，8.82(s，2H)，7.86(d，1H)，7.58(m，5H)，7.18(m，3H)，4.34(m，1H)，3.64(s，3H)，3.15(s，3H)，2.94(m，6H)，1.40(m，6H).
实施例88
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例87的化合物制得题述化合物(20％)。
m.p.：167℃
δ(DMSO-d6)：10.88(s，1H)，8.80(s，2H)，7.86(d，1H)，7.58(m，5H)，7.16(m，3H)，4.24(m，1H)，3.15(s，3H)，2.98(m，6H)，1.44(m，6H).
实施例89
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备8的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，8.38(s，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，1H)，7.64(m，4H)，7.22(m，3H)，4.42(m，1H)，3.64(s，3H)，2.95(m，6H)，2.26(m，4H)，2.12(s，3H).
实施例90
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例89的化合物制得题述化合物(46％)。
m.p.：189℃
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.78(s，2H)，8.38(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58(m，5H)，7.18(m，3H)，4.02(m，1H)，2.90(m，6H)，2.26(m，4H)，2.14(s，3H).
实施例91
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备17的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.48(s，1H)，8.12(d，1H)，7.88(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(m，3H)，7.22(m，3H)，4.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.66(m，1H)，2.96(m，2H)，1.90 to 1.42(m，8H).
实施例92
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例91的化合物题述化合物(35％)。
m.p.：233℃
δ(DMSO-d6)：10.88(s，1H)，8.82(s，2H)，8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58(m，4H)，7.20(m，3H)，4.26(m，1H)，3.66(m，1H)，2.96(m，2H)，1.96 to 1.42(m，8H).
实施例93
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备18的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.82(s，1H)，8.74(s，2H)，8.68(s，1H)，8.18(d，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，4H)，7.18(m，3H)，4.38(m，1H)，3.58(s，3H)，2.94(m，2H).
实施例94
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例93的化合物制得题述化合物(38％)。
m.p.：228℃
δ(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.72(s，1H)，8.02(d，1H)，7.96(m，1H)，7.62(m，4H)，7.22(m，3H)，4.38(m，1H)，2.94(m，2H).
实施例95
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-基硫基)苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，8.58(s，1H)，8.18(m，3H)，7.54(m，5H)，7.10(m，3H)，4.52(m，1H)，3.62(s，3H)，3.00(m，2H)，2.82(s，3H).
实施例96
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例95的化合物制得题述化合物(60％)。
m.p.：193℃
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.81(s，2H)，8.58(s，1H)， 8.16(m，3H)，7.56(m，4H)，7.20(m，4H)，4.42(m，1H)，2.94(m，2H)，2.78(s，3H).
实施例97
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：10.96(s，1H)，8.80(s，2H)，8.70(s，2H)，8.52(s，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，2H)，7.24(m，4H)，6.92(m，2H)，4.54(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例98
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例97的化合物制得题述化合物(40％)。
m.p.：211℃
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.78(s，2H)，8.64(s，2H)，8.50(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，2H)，7.18(m，4H)，6.86(m，2H)，4.46(m，1H)，3.02(m，2H).
实施例99
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例51中描述的方法，由制备3的化合物和制备19的化合物得到题述化合物的白色固体。
δ(DMSO-d6)：8.46(s，1H)，8.82(d，2H)，8.54(d，1H)，8.42(s，1H)，8.12(d，1H)，7.89(d，1H)，7.58(m，5H)，7.25(m，3H)，4.45(m，1H)，3.64(s，3H)，3.00(m，6H)，1.40(m，6H).
实施例100
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例99的化合物制得题述化合物(23％)。
m.p.：＞300℃
δ(DMSO-d6)：11.32(s，1H)，9.00(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，2H)，7.72(d，2H)，7.58(m，3H)，7.14(m，3H)，4.05(m，1H)，3.00(m，6H)，1.38(m，6H).
实施例101
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
在60℃下将制备10的化合物(0.24g，0.62mmol)和二光气(0.061g，0.31mmol)的二噁烷(2ml)溶液加热16小时。减压除去溶剂。将所述粗制的异氰酸酯缓慢加入到(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐(0.25g，0.63mmol)和三乙胺(0.063g，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤数次，真空干燥。所得的固体在室温下用饱和氯化氢的二噁烷(2ml)溶液处理2小时。减压除去溶剂得到题述化合物的白色固体(0.1g，25％)。
δ(DMSO-d6)：10.82(s，1H)，8.78(s，2H)，7.45(m，4H)，7.16(d，2H)，6.90(d，1H)，6.64(m，2H)，6.25(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(s，3H)，3.23(m，4H)，2.78(m，9H).
实施例102
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照与实施例2类似的水解方法，由实施例101的化合物制得题述化合物(10％)。
m.p.：171℃
δ(DMSO-d6)：10.78(s，1H)，8.78(s，2H)，7.44(m，4H)，6.98(d，2H)，6.74(m，2H)，6.28(m，1H)，6.10(d，1H)，3.80(m，1H)，3.25(m，4H)，2.74(m，9H).
实施例103
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{(1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
往2-氯-6-甲基烟酸(75mg，0.44mmol)的二氯甲烷(1.5mi)悬浮液中加入草酰氯(42μl，0.484mmol)和一滴DMF，室温下搅拌所得的溶液4小时。真空除去溶剂得到固体物，将所述固体物溶解在二氯甲烷(2ml)中。将该溶液缓慢加入到搅拌着的制备20的胺(200mg，0.44mmol)、Et3N(0.18ml，1.32mmol)和催化量的4-DMAP的二氯甲烷(3ml)的溶液中，室温下搅拌所述反应混合液过夜。随后将所述反应混合液用二氯甲烷(50ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并减压浓缩。剩余物经快速层析纯化(8∶2至7∶3 DCM/EtOAc)得到(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酰基氨基}苯基)丙酸甲酯(147mg，55％)。
室温下将上述固体物(147mg，0.242mmol)和LiOH(7.0mg，0.30mmol)的四氢呋喃(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液搅拌2小时。减压除去有机溶剂，将所得水溶液用乙酸酸化至pH值为4。过滤收集沉淀物得到题述化合物(120mg，84％)。
m.p.：210℃
δ(DMSO-d6)：12.85(bs，1H)，10.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(m，4H)，7.84(d，1H)，7.59(m，6H)，7.41(d，1H)，7.26(m，3H)，4.30(m，1H)，3.07(m，1H)，2.86(m，1H)，2.52(s，3H).
实施例104
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)-甲酰基]氨基}苯基)丙酸
按照与实施例103类似的方法，由2，6-二氯烟酸和制备20的胺制得题述化合物(37％)。
m.p.：207℃
δ(DMSO-d6)：12.90(bs，1H)，10.67(s，1H)，8.49(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(m，4H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(m，3H)，7.53(m，3H)，7.24(m，3H)，4.28(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.87(dd，1H).
实施例105
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
按照实施例103中描述的方法，由制备22的酸和制备20的胺制得题述化合物(39％)。
m.p.：196℃
δ(DMSO-d6)：12.80(bs，1H)，10.41(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(s，2H)，7.92(m，4H)，7.85(d，1H)，7.61(m，6H)，7.23(m，3H)，4.29(m，1H)，3.88(s，6H)，3.06(m，1H)，2.82(m，1H).
实施例106
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
按照实施例103中描述的方法，由3，5-二溴异烟酸(按照Gu，Y.G.和Bayburt，E.K.在Tetrahedron Lett.，1996，37，2565中描述的方法制得)和制备20的胺制得题述化合物。
m.p.：231℃
δ(DMSO-d6)：12.90(bs，1H)，10.87(s，1H)，8.88(s，2H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(m，3H)，7.85(d，1H)，7.59(m，6H)，7.30(m，3H)，4.31(m，1H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H).
实施例107
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸甲酯
将2，6-二氯苯甲醛(112mg，0.64mmol)和制备20的胺(300mg，0.66mmol)的EtOH(2ml)溶液在50℃下加热1h。随后将所述反应混合液冷却至0℃，加入NaBH3CN(166mg，2.64mmol)。室温下搅拌所述反应混合液2小时，随后使其在DCM(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)间分配。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，剩余物经快速层析纯化(4∶1至1∶1己烷/EtOAc)得到题述化合物(280mg，71％)。
δ(CDCl3)：8.70(d，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(d，2H)，7.46(m，5H)，7.20(m，4H)，6.98(d，2H)，6.75(d，2H)，5.23(d，1H)，4.68(m，1H)，4.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(m，2H).
实施例108
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例107的化合物水解制得题述化合物(78％)。
m.p.：116℃
δ(DMSO-d6)：12.72(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.94(m，4H)，7.81(d，1H)，7.52(m，6H)，7.39(m，1H)，7.21(t，1H)，7.03(d，2H)，6.66(d，2H)，5.67(m，1H)，4.37(d，2H)，4.18(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.71(dd，1H).
实施例109
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例107中描述的方法，由3，5-二氯吡啶-4-甲醛(按照Stewart A.O.等人在WO99/62908中描述的方法制得)和制备20的胺制得题述化合物(50％)。
δ(CDCl3)：8.78(s，1H)，8.46(s，2H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.83(d，2H)，7.45(m，4H)，7.22(d，1H)，7.16(t，1H)，7.00(d，2H)，6.69(d，2H)，5.22(d，1H)，4.71(m，1H)，4.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(d，2H).
实施例110
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例109的化合物水解制得题述化合物(80％)。
m.p.：194℃
δ(DMSO-d6)：12.75(bs，1H)，8.64(s，2H)，8.47(s，1H)，7.97(m，4H)，7.81(d，1H)，7.52(m，4H)，7.21(t，1H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，5.90(t，1H)，4.39(d，2H)，4.18(m，1H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H).
实施例111
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸甲酯
将制备21的化合物(300mg，0.66mmol)、二甲氨基甲酰氯(0.12ml，1.32mmol)和催化量的4-DMAP的吡啶(1ml)溶液在70℃下加热过夜。真空除去溶剂，将剩余物溶解在二氯甲烷(40ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×30ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将所得粗产物经快速层析纯化(1∶1至3∶7己烷/EtOAc)得到题述化合物的油状物(281mg，81％)。
δ(CDCl3)：8.72(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，2H)，7.50(m，4H)，7.10(m，5H)，5.50(d，1H)，4.79(m，1H)，3.74(s，3H)，3.07(bs，5H)，2.97(s，3H).
实施例112
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例111的化合物水解得到题述化合物(77％)。
m.p.：115℃
δ(DMSO-d6)：12.86(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.97(d，2H)，7.82(d，1H)，7.66(m，1H)，7.48(m，3H)，7.28(d，2H)，7.20(m，1H)，7.07(d，2H)，4.31(m，1H)，3.07(m，1H)，3.04(s，3H)，2.91(s，3H)，2.88(m，1H).
实施例113
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
按照实施例111中描述的方法，由4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐和制备21的化合物制得题述化合物(83％)。
δ(CDCl3)：8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，4H)，7.10(m，5H)，5.55(d，1H)，4.79(m，1H)，3.79(s，3H)，3.70(bs，4H)，3.12(m，2H)，2.60(bs，4H)，2.42(s，3H).
实施例114
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
按照实施例2中描述的方法，由实施例113的化合物水解得到题述化合物(42％)。
m.p.：160℃
δ(DMSO-d6)：8.46(s，1H)，8.06(d，1H)，7.89(m，3H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(m，3H)，7.23(m，3H)，7.05(m，2H)，4.28(m，1H)，3.55(m，2H)，3.41(m，2H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.39(bs，4H)，2.22(s，3H).
实施例115
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
按照实施例111中描述的方法，由3，5-二氯异烟酰氯和制备21的化合物制得题述化合物(82％)。
δ(CDCl3)：8.82(s，1H)，8.63(s，2H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，2H)，7.50(m，4H)，7.20(m，5H)，5.43(d，1H)，4.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.18(m，2H).
实施例116
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
按照实施例2中描述的方法，由实施例115的化合物水解制得题述化合物(44％)。
m.p.：186℃
δ(DMSO-d6)：8.91(s，2H)，8.50(s，1H)，7.96(m，4H)，7.83(d，1H)，7.54(m，6H)，7.28(m，3H)，4.31(m，1H)，3.16(m，1H)，2.93(m，1H).
实施例117
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
将制备3的化合物(72mg，0.30mmol)和二光气(18μl，0.15mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液在60℃下加热16h。减压除去溶剂。将粗制的异氰酸酯溶解在二氯甲烷(1ml)中，将该溶液缓慢加入到制备23的化合物(95mg，0.30mmol)和三乙胺(0.10ml，0.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜。将所述反应混合液在二氯甲烷(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中分配。分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。真空除去溶剂，所得的剩余物经快速层析纯化(8∶2至6∶4己烷/EtOAc)得到题述化合物(129mg，79％)。
δ(CDCl3)：8.70(s，1H)，8.18(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(m，5H)，7.30(d，2H)，7.14(t，1H)，5.38(d，1H)，4.84(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20(m，2H)，3.02(m，4H)，1.63(m，4H)，1.44(m，2H).
实施例118
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例117的化合物水解制得题述化合物(80％)。
m.p.：140℃
δ(DMSO-d6)：12.95(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(m，2H)，7.79(t，1H)，7.60(m，6H)，7.44(m，2H)，7.16(t，1H)，4.43(m，1H)，3.21(m，2H)，2.94(m，4H)，1.42(m，4H)，1.30(m，2H).
实施例119
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备24的化合物制得题述化合物(34％)。
δ(CDCl3)：8.63(s，1H)，8.17(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(m，3H)，7.30(m，2H)，7.10(m，5H)，5.25(d，1H)，4.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.20(m，2H)，2.98(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
实施例120
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例119的化合物水解制得题述化合物(82％)。
m.p.：177℃
δ(DMSO-d6)：12.89(bs，1H)，8.43(s，1H)，7.94(m，2H)，7.64(d，1H)，7.54(t，1H)，7.34(m，2H)，7.25(m，4H)，7.18(m，2H)，7.01(t，1H)，4.38(m，1H)，3.74(s，3H)，3.35(bs，4H)，3.11(m，1H)，2.83(m，1H)，1.43(bs，4H)，1.32(bs，2H).
实施例121
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备25的化合物和2-苯磺酰基苯基异氰酸酯(按照制备20中的方法制得)得到题述化合物(73％)。
δ(CDCl3)：9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.64(d，1H)，8.18(m，2H)，7.94(d，1H)，7.85(d，2H)，7.68(m，3H)，7.50(m，4H)，7.20(m，5H)，5.61(d，1H)，4.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.16(m，2H).
实施例122
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例121的化合物水解制得题述化合物(89％)。
m.p.：192℃
δ(DMSO-d6)：12.85(bs，1H)，9.37(s，1H)，9.24(s，1H)，8.69(d，1H)，8.53(s，1H)，8.42(d，1H)，8.12(m，2H)，7.98(m，3H)，7.87(m，3H)，7.58(m，4H)，7.30(m，4H)，4.33(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.88(dd，1H).
实施例123
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备25的化合物和2-(哌啶-1-磺酰基)苯基异氰酸酯制得题述化合物(57％)。
δ(CDCl3)：9.35(s，1H)，9.22(s，1H)，8.70(d，1H)，8.42(m，2H)，8.10(m，2H)，7.98(d，1H)，7.86(d，2H)，7.65(d，1H)，7.59(t，1H)，7.20(m，4H)，4.44(m，1H)，3.67(s，3H)，2.95(m，6H)，1.42(m，3H)，1.30(m，3H).
实施例124
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例123的化合物水解制得题述化合物(87％)。
m.p.：207℃
δ(DMSO-d6)：9.33(s，1H)，9.22(s，1H)，8.87(d，1H)，8.43(m，2H)，8.14(d，1H)，7.93(m，2H)，7.83(m，2H)，7.65(d，1H)，7.54(t，1H)，7.30(m，3H)，7.15(t，1H)，4.35(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.95(m，5H)，1.45(m，3H)，1.26(m，3H).
实施例125
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
将制备11的化合物(123mg，0.622mmol)和二光气(38μl，0.311mmol)的二噁烷(2ml)溶液在60℃下加热16h。减压除去溶剂。将所述粗产物溶解在ACN(2ml)中，并将所得混合液加入到制备25的化合物(182mg，0.566mmol)和三乙胺(196μl，1.42mmol)的ACN(2ml)的溶液中，将所得的反应混合液在70℃下加热3h。真空浓缩反应液，剩余物经快速层析纯化(30％至100％EtOAc/己烷)得到题述化合物(48mg，16％)。
δ(DMSO-d6)：9.19(s，1H)，8.63(d，1H)，8.22(m，1H)，7.69(d，1H)，7.58(t，2H)，7.21(m，11H)，6.93(t，2H)，4.68(m，1H)，4.49(d，1H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，2.95(s，3H)，2.85(m，2H).
实施例126
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例125的化合物水解制得题述化合物(72％)。
m.p.：141℃
δ(DMSO-d6)：12.85(bs，1H)，9.31(s，1H)，9.24(s，1H)，8.68(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(d，1H)，7.75(m，2H)，7.21(m，12H)，5.24(m，1H)，4.29(m，1H)，3.75(m，2H)，3.00(m，2H)，2.83(s，3H).
实施例127
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备26的化合物和2-苯磺酰基苯基异氰酸酯(按照制备20的方法制得)得到题述化合物(86％)。
δ(CDCl3)：9.83(s，1H)，9.58(d，1H)，8.66(d，1H)，8.52(s，1H)，8.21(m，2H)，7.91(m，6H)，7.72(d，1H)，7.60(m，4H)，7.27(m，3H)，7.15(d，1H)，4.39(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(m，2H).
实施例128
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例127的化合物水解制得题述化合物(84％)。
m.p.：184℃
δ(DMSO-d6)：9.85(s，1H)，9.59(s，1H)，8.66(d，1H)，8.53(s，1H)，8.17(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(m，3H)，7.84(m，3H)，7.69(d，1H)，7.58(m，4H)，7.27(m，3H)，7.13(d，1H)，4.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H).
实施例129
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备25的化合物和2-(哌啶-1-磺酰基)制得题述化合物(78％)。
δ(CDCl3)：9.97(s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(d，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.77(d，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.51(t，1H)，7.22(m，3H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，5.65(d，1H)，4.82(d，1H)，3.78(s，3H)，3.17(m，2H)，2.95(m，4H)，1.60(m，3H)，1.32(m，3H).
实施例130
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例129的化合物水解制得题述化合物(90％)。
m.p.：179℃
δ(DMSO-d6)：9.83(s，1H)，9.56(s，1H)，8.65(d，1H)，8.44(s，1H)，8.16(d，1H)，7.93(m，2H)，7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，7.54(t，1H)，7.24(d，2H)，7.14(m，2H)，4.34(m，1H)，3.11(m，1H)，2.93(m，5H)，1.45(m，4H)，1.30(m，2H).
实施例131
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例125中描述的方法，由制备26的化合物制得题述化合物(14％)。
δ(CDCl3)：9.42(s，1H)，8.63(d，1H)，8.21(m，1H)，7.55(m，4H)，7.20(m，10H)，6.90(t，2H)，4.68(m，1H)，4.49(d，1H)，3.92(m，1H)，3.72(m，1H)，3.71(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90(m，2H).
实施例132
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例131的化合物水解制得题述化合物(72％)。
m.p.：157℃
δ(DMSO-d6)：12.73(bs，1H)，9.84(s，1H)，9.54(s，1H)，8.66(d，1H)，8.17(d，1H)，7.69(m，3H)，7.10(m，12H)，5.29(m，1H)，4.34(m，1H)，3.71(m，1H)，3.54(m，1H)，2.94(m，2H)，2.85(s，3H).
实施例133
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备27的化合物和2-苯磺酰基苯基异氰酸酯(按照制备20的方法制得)得到题述化合物(98％)。
δ(CDCl3)：9.28(s，1H)，8.78(m，2H)，8.13(m，3H)，7.98(d，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，5H)，7.23(m，4H)，7.12(t，1H)，5.70(d，1H)，4.85(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H).
实施例134
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例133的化合物水解制得题述化合物(95％)。
m.p.：136℃
δ(DMSO-d6)：9.44(s，1H)，8.78(d，1H)，8.53(s，1H)，8.11(m，3H)，7.98(m，3H)，7.86(d，1H)，7.60(m，5H)，7.41(m，2H)，7.27(m，3H)，4.33(m，1H)，3.19(m，1H)，2.92(m，1H).
实施例135
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备27的化合物和2-(哌啶-1-磺酰基)苯基异氰酸酯制得题述化合物(91％)。
δ(CDCl3)：9.29(s，1H)，8.78(d，1H)，8.64(s，1H)，8.19(m，2H)，8.05(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，5H)，5.63(d，1H)，4.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H)，2.99(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
实施例136
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例135的化合物水解制得题述化合物(90％)。
m.p.：140℃
δ(DMSO-d6)：12.80(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.78(d，1H)，8.45(s，1H)，8.16(d，1H)，8.10(d，1H)，7.95(m，2H)，7.68(m，2H)，7.56(t，1H)，7.36(m，2H)，7.10(m，3H)，4.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.94(m，5H)，1.46(m，4H)，1.32(m，2H).
实施例137
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备28的化合物和2-苯磺酰基苯基异氰酸酯(按照制备20的方法制得)得到题述化合物(98％)。
δ(CDCl3)：9.84(s，1H)，8.80(s，2H)，8.18(m，2H)，7.99(d，1H)，7.87(d，2H)，7.72(d，1H)，7.50(m，4H)，7.23(m，5H)，7.17(t，1H)，5.68(d，1H)，4.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H).
实施例138
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例137的化合物水解制得题述化合物(85％)。
m.p.：164℃
δ(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.82(d，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，2H)，7.97(m，3H)，7.87(m，2H)，7.64(m，1H)，7.59(m，4H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.23(t，1H)，4.35(m，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，1H).
实施例139
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
按照实施例117中描述的方法，由制备28的化合物和2-(哌啶-1-磺酰基)苯基异氰酸酯制得题述化合物(93％)。
δ(CDCl3)：9.81(s，1H)，8.79(d，1H)，8.68(s，1H)，8.20(m，2H)，7.68(d，2H)，7.54(t，1H)，7.23(m，5H)，7.15(t，1H)，5.52(d，1H)，4.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.21(m，2H)，3.00(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
实施例140
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例139的化合物水解制得题述化合物(85％)。
m.p.：159℃
δ(DMSO-d6)：9.68(s，1H)，8.81(d，1H)，8.45(s，1H)，8.14(d，1H)，7.96(d，2H)，7.89(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(m，2H)，7.38(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，3.16(m，1H)，2.92(m，5H)，1.46(m，4H)，1.33(m，2H).
实施例141
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
按照实施例125中描述的方法，由制备28的化合物制得题述化合物(35％)。
δ(CDCl3)：9.80(s，1H)，8.78(d，1H)，8.07(m，1H)，7.53(d，1H)，7.24(m，7H)，7.04(m，7H)，4.70(m，1H)，4.47(d，1H)，3.95(m，1H)，3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.90(m，2H).
实施例142
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
按照实施例2中描述的方法，由实施例141的化合物水解制得题述化合物(84％)。
m.p.：128℃
δ(DMSO-d6)：12.82(bs，1H)，9.68(s，1H)，8.82(d，1H)，8.11(bs，1H)，7.89(d，1H)，7.53(d，1H)，7.22(m，13H)，5.50(m，1H)，4.38(m，1H)，3.65(m，2H)，3.05(m，2H)，2.84(s，3H).
实施例143
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
室温下将(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(0.25g，0.62mmol)加入到硫代羰基二咪唑(0.12，0.68mmol)和三乙胺(0.062，0.62mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液内，并搅拌2h。接着减压除去溶剂，加入制备11的化合物的乙腈(3ml)溶液，在80℃下搅拌3h。减压除去溶剂，剩余物经快速层析纯化(己烷∶AcOEt，1∶1)得到题述化合物的黄色固体(0.23g，62％)。
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，7.60 to 6.68(m，14H)，5.03(m，1H)，3.70(dd，2H)，3.58(s，3H)，3.02(m，2H).
实施例144
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
往上述固体物的甲醇/四氢呋喃(1ml/1ml)混合溶液中加入氢氧化钠(2M，1ml)水溶液，并在室温下搅拌2h。减压除去有机溶剂，所得的水溶液用盐酸(2M，1ml)酸化。过滤收集沉淀物得到题述化合物的黄色固体(0.09g，40％)。
m.p.：198℃
δ(DMSO-d6)：10.92(s，1H)，8.78(s，2H)，7.58 to 6.82(m，14H)，4.84(m，1H)，3.72(dd，2H)，3.00(m，2H).
实施例145
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
按照实施例143中描述的方法，由制备7的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐得到题述化合物的浅黄色固体。
δ(DMSO-d6，外消旋体的混合物)：10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，7.60至7.05(m，9H)，5.15和4.92(m，1H主要/次要)，3.62(s，3H)，3.15(m，6H)，2.84和2.72(s，3H主要/次要)，1.84至0.78(m，10H)。
实施例146
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
按照与实施例144类似的方法，由实施例145的化合物水解制得题述化合物(43％)。
m.p.：175℃
δ(DMSO-d6，外消旋体的混合物)：10.92(s，1H)，8.78(s，2H)，7.60至6.95(m，9H)，5.00和4.96(m，1H主要/次要)，3.15(m，6H)，2.82和2.72(s，3H次要/主要)，1.84至0.80(m，10H)。
实施例147
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]硫脲基}丙酸
将制备3化合物的异硫氰酸酯(0.85g，3mmol)加入到(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(0.78g，2mmol)的吡啶/水(1/1，20ml)溶液中，并在室温下搅拌3h。减压除去有机溶剂所得的水溶液用盐酸(2M，5ml)酸化并用AcOEt(50ml)萃取。干燥有机层(硫酸镁)并减压除去溶剂。粗产物经快速层析纯化(AcOEt∶AcOH，99∶1)得到题述化合物(0.66g，80％)浅黄色固体。
m.p.：170℃
δ(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，9.26(s，1H)，9.02(d，1H)，8.78(s，2H)，7.75(m，2H)，7.62(m，3H)，7.34(m，3H)，5.02(m，1H)，3.15(m，2H)，2.92(m，4H)，1.42(m，6H).
以下实施例举例说明本发明的药物组合物及它们的制备方法。
实施例148
药物组合物的制备：片剂
配方：
本发明化合物 5.0mg
乳糖 113.6mg
微晶纤维素 28.4mg
轻质硅酸酐 1.5mg
硬脂酸镁 1.5mg
使用混合设备将15g本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。使用滚筒式压缩机将所得混合物压缩得到饼状压缩物。使用锤磨机将所述饼状压缩物粉碎，并将粉碎物过20目的筛。将4.5g轻质硅酸酐和4.5g硬脂酸镁加入经过筛的物质并混合。用装备有模/冲压系统，直径为7.5mm的制片机将所述混合产物制片，由此得到3,000个片剂，每个重150mg。
实施例149
药物组合物的制备：包衣片剂
配方：
本发明化合物 5.0mg
乳糖 95.2mg
玉米淀粉 40.8mg
聚乙烯基吡咯烷酮 7.5mg
硬脂酸镁 1.5mg
羟丙基纤维素 2.3mg
聚乙二醇 0.4mg
二氧化钛 1.1mg
经纯化的滑石粉 0.7mg
使用流化床造粒机将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。另一方面，将22.5g聚乙烯基吡咯烷酮溶解在127.5g水中制得粘合溶液。使用流化床造粒机将粘合溶液喷洒在上述混合物上以得到颗粒。将4.5g硬脂酸镁加入所得的颗粒中并混合。用装备有模/冲压双凹形系统，直径为6.5mm的制片机将所述混合产物制片，由此得到3,000个片剂，每个重150mg。另一方面，通过将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g经纯化的滑石粉混悬在72.6g水中制得包衣溶液。使用High Coated将3,000片按上述方式制得的片剂用所述包衣溶液包衣得到薄膜包衣的片剂，各重154.5mg。
实施例150
药物组合物的制备：液体吸入剂
配方：
本发明化合物 400μg
生理盐水 1ml
将40mg本发明化合物溶解在90ml生理盐水中，用相同的生理盐水将所述溶液调节至总体积为100ml，将1ml等分试样加入到1ml容量的安瓿瓶中，随后在115℃下灭菌30分钟得到液体吸入剂。
实施例151
药物组合物的制备：粉末吸入剂
配方：
本发明化合物 200μg
乳糖 4,000μg
将20g本发明化合物与400g乳糖均匀混合，将200mg混合物装入专用的粉末吸入器中，得到粉末吸入剂。
实施例152
药物组合物的制备：吸入气雾剂
配方：
本发明化合物 200μg
脱水的(无水)乙醇USP 8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A) 46,810μg
通过将0.04480g本发明化合物溶解在2.0160g乙醇中制得活性成分的浓缩物。将该浓缩物加入到适当的填充设备中。将该活性成分浓缩物装入气雾剂容器中，将该容器的顶部空间用氮气或HFC-134A蒸气吹扫(吹扫成分不应含有多于1ppm的氧)，用阀门密封。随后在加压下往密封容器中加入11.2344gHFC-134A推进剂。

Claims (29)

1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A028065250002C1
式I
其中：
R1为C3-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、环烷基、环烷基-C1-10烷基、环烷基-C2-10链烯基、环烷基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10链烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10链烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10链烯基或杂芳基C2-10炔基；其中所述烷基、链烯基和炔基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
R2为氢、C1-6烷基、C0-2烷基环烷基、C0-2烷芳基、C0-2烷基杂芳基、环烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或杂芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
R3和R4独立为氢或C1-4烷基；
R2和R3可与它们连接的原子一起形成4-8元环；
R5为C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
L1为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CH2-、-CH2N(Rc)-、-CON(Rc)-、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-或-N(Rc)S(O)2-；
L2为共价键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CON(Rc)-、-OC(O)N(Rc)、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)C(O)O-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-、N.(Rc)S(O)2-、-N(Rc)CON(Rc)-或-N(Rc)CSN(Rc)-，其中如果存在两个Rc取代基，则它们可相同或不同；
W为O、S、NH、N(Rc)或NCN；
X为-(CH2)n芳基-或-(CH2)n杂芳基-；其中所述芳基和杂芳基部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
Y为单环芳基或含1或两个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基，其中所述芳基和杂芳基部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Rb；
Z为-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、-5-四唑基或-C(O)Rd；其中如果存在两个Rd取代基，则它们可相同或不同；
Ra为-OH、-ORe、-NO2、卤素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H，Ra或-CF3；其中如果存在两个或多个Re取代基，则它们可相同或不同；
Rb为选自-OH、-ORe、-NO2、卤素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H，Ra、-CF3、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Rc为氢、C1-10烷基或环烷基；其中所述烷基或环烷基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Rd为氢、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团或部分为未取代的或被1至4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，并独立选自Ra；
Re为氢或C1-4烷基；
n为0至2的整数；
m为1至6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C3-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基团或部分为未取代的。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中L1为-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-。
4.权利要求的化合物3，其中L1为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为苯基、噻吩基或吡啶基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢、C1-5烷基、环己基甲基、苄基或环丙基甲基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为氢或甲基，R4为氢或甲基且W为S或O。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、5-四唑基或-C(O)Rd。
9.权利要求的化合物8，其中Z为-COOH或-C(O)O-甲基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中X为-CH2-芳基-或-CH2-杂芳基-。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中L2为共价键或-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中-L2-R5表示3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪氨基甲酰基、2，6-二氯苄基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亚甲基氨基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮杂萘基氧基、[2，6]二氮杂萘基氨基、[2，7]二氮杂萘基氧基、[2，7]二氮杂萘基氨基和3-氰基[1，6]二氮杂萘基氨基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中式I化合物中与Z基团邻位的碳原子具有S-构型。
15.权利要求14的化合物，所述化合物具有式Ia的结构：
Figure A028065250005C1
式Ia
其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如权利要求1至13中任一项的定义，A表示-CH-基或氮原子，p为0至4。
16.权利要求15的化合物，其中式Ia的化合物为：
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-(2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基异丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(丁基噻吩-2-基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基]苯基}脲基)丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨磺酰基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-环己基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲酰基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-叔丁基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)苯基]脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[3-(1苯基甲酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-丙基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-环丙基甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-戊基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-苄基-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-环己基甲基-3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-环戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基苯基)丙酸
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯
3，5-二氯异烟酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(2′-氰基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-(2′-甲氧基联苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-(3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，6]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[-4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯
(S)-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮杂萘-1-基氧基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苄基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯
(S)-2-{3-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸，或
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]硫脲基}丙酸；
及其药学上可接受的盐。
17.一种制备权利要求1至16中任一项所定义的式I化合物的方法，其中Z基团为-COORd基团，R3为H和R2为H，所述方法包括使式(III)的胺：
Figure A028065250016C1
其中Rd、R4、R5、L2和X如权利要求1至16中任一项的定义，与相应的式(IV)的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应：
Figure A028065250016C2
其中W为O或S，R1、L1和Y如权利要求1至16中任一项的定义。
18.一种制备权利要求1至16中任一项所定义的式I化合物的方法，其中Z基团为-COORd基团，R3为H和R2如权利要求1至16中任一项的定义，所述方法包括使式(VI)的胺：
Figure A028065250016C3
其中R1、R2、L1和Y如权利要求1至16中任一项的定义，与式(VII)的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应：
Figure A028065250017C1
其中W为O或S，R4、R5、Rd和L2如权利要求1至16中任一项的定义。
19.一种制备权利要求1至16中任一项所定义的式I化合物的方法，其中Z基团为-COORd基团，R2和R3如权利要求1至16中任一项的定义，所述方法包括使式(VIII)的胺：
Figure A028065250017C2
其中R3、R4、R5、Rd、X和L2如权利要求1至16中任一项的定义，与式(IX)的氨基甲酰氯反应：
其中R1、R2、L1和Y如权利要求1至16中任一项的定义。
20.权利要求1至16中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的病理学症状的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述药物用于治疗可通过抑制或预防由α4β1和/或α4β7整联蛋白所介导的细胞粘着过程而改善的病理学症状。
22.权利要求20或21的用途，其中所述药物用于预防或治疗可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的免疫或炎性疾病或病症。
23.权利要求20至22中任一项的用途，其中所述病理学症状或疾病为多发性硬化、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、肺炎、类风湿性关节炎、多发性皮肤肌炎(Polydermatomyositis)、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染炎性后遗症、特异性皮炎、心肌炎、肠炎包括溃疡性结肠炎和Crohn氏病、某些类型的中毒性肾炎和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏、牛皮癣、肿瘤转移、动脉粥样硬化和脑局部缺血。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的权利要求1至16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
25.用于治疗患有可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的病理学症状的患者的方法的权利要求1至16中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种治疗患有可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的病理学症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1至16中任一项的式I的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述病理学症状可通过抑制或预防由α4β1和/或α4β7整联蛋白所介导的细胞粘着过程而得到改善。
28.权利要求26或27中任一项的方法，其中所述病理学疾病为可通过拮抗α4β1和/或α4β7整联蛋白而改善的免疫或炎性疾病或病症。
29.权利要求26至28中任一项的方法，其中所述病理学症状或疾病为多发性硬化、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、肺炎、类风湿性关节炎、多发性皮肤肌炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染炎性后遗症、特异性皮炎、心肌炎、肠炎包括溃疡性结肠炎和Crobn氏病、某些类型的中毒性肾炎和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏、牛皮癣、肿瘤转移、动脉粥样硬化或脑局部缺血。
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