CZ20031964A3 - Deriváty močoviny jako antagonisté alfa4 integrinů - Google Patents

Deriváty močoviny jako antagonisté alfa4 integrinů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031964A3
CZ20031964A3 CZ20031964A CZ20031964A CZ20031964A3 CZ 20031964 A3 CZ20031964 A3 CZ 20031964A3 CZ 20031964 A CZ20031964 A CZ 20031964A CZ 20031964 A CZ20031964 A CZ 20031964A CZ 20031964 A3 CZ20031964 A3 CZ 20031964A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
ureido
dichlorobenzoylamino
amino
Prior art date
Application number
CZ20031964A
Other languages
English (en)
Inventor
Mayorga Juan Miquel Jimenez
Tana Jordi Bach
Ontoria Jesus Maria Ontoria
Romero Eloisa Navarro
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma, S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S. A.
Publication of CZ20031964A3 publication Critical patent/CZ20031964A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Deriváty močoviny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty a4 integrinů, α4β1 integrinu {VLA-4, Velice pozdní antigen-4 nebo CD49d/CD29) a/nebo a4S7 integrinu (LPAM-1 a α4βρ) a tím blokují vazbu α4β1 na jeho různé ligandy, jako je VCAM-1, osteopontin a oblasti fibronektinu a/nebo vazbu α4β7 na jeho různé ligandy, jako je MadCAM-1, VCAM-1 a fibronektin.
Tímto působením inhibují sloučeniny podle tohoto vynálezu adhezi, aktivaci, migraci, proliferaci a diferenciaci buněk (například leukocytú) a jsou použitelné při léčení, prevenci a potlačování imunitních či zánětlivých poruch a dalších onemocnění zprostředkovaných vazbou α4β1 a/nebo α4β7 a/nebo buněčnou adhezi a aktivací, jako jsou mnohočetná skleróza, astma, alergická rhinitida, alergická konjuktivitida, zánětlivá plicní onemocnění, revmatická arthritida, septická arthritida, diabetes typu I, orgánová transplantace, restenóza, transplantace autologní kostní dřeně, zánětlivé následky virových onemocnění, atopická dermatitida, myokarditida, zánětlivá střevní onemocnění včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy choroby, určité typy toxické nefritidy a nefritidy na imunitní bázi, kontaktní dermální přecitlivělost, psoriáza, metastázy tumorů, atheroskleróza a mozková ischemie.
Tento vynález se též týká prostředků obsahujících tyto sloučeniny, způsobů jejich přípravy a způsobů léčby s použitím těchto sloučenin. Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu původci vynálezu poskytují konkrétní skupinu sloucenin, které jsou účinnými inhibitory vazby α4β1 a/nebo α4β7 integrinů na jejich ligandy.
Dosavadní stav techniky
Četné fyziologické procesy vyžadují, aby buňky přicházely do těsného styku s jinými buňkami a/nebo s extracelulární matricí. Tyto děje adheze se mohou požadovat pro buněčnou aktivaci, migraci, proliferaci a diferenciaci. Interakce buňka-buňka a buňka-matrice se zprostředkovávají několika skupinami molekul buněčné adheze (CAM) včetně skupiny selektinů, integirnů, kadherinů a imunoglobulinů. CAM hrají zásadní úlohu při normálních či patofyziologických procesech. Proto je cílení specifických a relevantních CAM při určitých chorobných stavech bez interference s normálními funkcemi buněk zásadním přístupem k účinnému a bezpečnému terapeutickému prostředku, který inhibuje interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Uvažuje se, že jedna skupina molekul adheze hraje zvláště důležitou úlohu při regulaci imunitních a zánětlivých odpovědí ve skupině integrinů.
Tato skupina integrinů zahrnuje strukturně a funkčně příbuzné glykoproteiny skládající se z a a β heterodimerních transmembránových receptorových molekul přítomných v různých kombinacích téměř u každého typu savčí buňky. Ohledně přehledů viz: E. C. Butcher, Cell, £7, 1033 (1991), T. A. Springer, Cell, 7£, 301 (1994), D. Cox a kol., The Pharmacology of Integrins, Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) a V. W. Engleman a kol., Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets v Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, svazek 31, J. A. Bristol, red., Acad. Press, NY, 1996, str. 191. Bylo identifikováno alespoň 14 různých řetězců integrinů o; a 8 různých řetězců integrinů β (A. Sonnenberg, φ φ φφφ
Current Topics in Microbiology and Immunology, 184. 7 (1993). Členové této skupiny se obvykle nazývají podle svého heterodimerního složení, i když je v této oblasti rozšířené triviální názvosloví. Integrin nazývaný α4β1 se tedy skládá z řetězce integrinů «4 spojeného s řetězcem integrinu βΐ a integrin zvaný α?4β7 se skládá z řetězce integrinu a4 spojeného s řetězcem integrinů S7. V přírodě nelze pozorovat všechny možné způsoby párování řetězců integrinu oi a integrinu β a skupina integrinů se dále dělí na základě zjištěného párování (A. Sonnenberg, tamtéž, S. A. Mousa a kol., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).
Jedna konkrétní skupina integrinů, která je předmětem zájmu, zahrnuje řetězec «4, který se může párovat s dvěma různými řetězci β, βΐ a β7. ο;4β1 (VLA-4, velmi pozdní antigen-4 nebo CD49d/CD29) je integrin exprimovaný na všech leukocytech kromě destiček, včetně dendritických buněk a buněk makrofágního typu a je klíčovým mediátorem interakcí buňka-buňka a buňka-matrice těchto buněčných typů (viz Μ. E. VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions and their Role on Leukocytes, Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)) . Ligandy α4β1 zahrnují vaskulární molekulu buněčné adheze 1 (VCAM-1), doménu CS-1 fibronektinu (FN) a osteopontin. VCAM-1 je členem nadskupiny Ig a exprimuje se in vivo na buňkách endothelu v místě zánětu (viz R. Lobb a kol., Vascular Cell Adhesion Molecule-1 v Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C. G. Cochrane a M. A. Gimbrone, red., Acad. Press, San Diego, 1993, str. 151). VCAM-l se vytváří buňkami vaskulárního endothelu jako odpověď na protizánětlivé cytokiny (viz A. J. H. Gearing a W. Neman, Circulating adhesion molecules in disease, Immunol. Today,
14, 506 (1993). Doména CS-1 je sekvence 25 aminokyselin vznikající alternativním spojováním v oblasti fibronektinu.
»· ···· « · (Ohledně přehledu viz R. O. Hyneš Fibronectins, Springer-Verlag, NY, 1990). Navrhuje se úloha a4Sl/CS-l interakcí v zánětlivých stavech (viz M. J. Elices, The integrin α4β1 (VLA-4) as a therapeutic target v Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, str. 79). Osteopontin se exprimuje řadou buněčných typů včetně osteoklastů, osteoblastů, makrofágů, aktivovaných T-buněk, buněk hladkého svalstva a buněk epithelu (viz C. M. Giachelli a kol., Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease, Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).
α4β7 (též popisovaný jako LPAM-1 a ο?4βρ) je integrin exprimovaný na leukocytech a je klíčovým mediátorem pohybu a umístění lymfocytů v gastrointestinálním traktu (viz C. M. Parker a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., USA, 89, 1924 (1992)) . Ligandy pro ο?4β7 zahrnují molekuly buněčné adheze 1 zaměřené na sliznice (MadCAM-1) a při aktivaci cc4B7 zahrnující VCAM-1 a fibronektin (Fn). MadCAM-1 je členem nadskupiny Ig a exprimuje se in vivo v buňkách endothelu sliznic tenkého a tlustého střeva (Peyer's Patches) a v mléčných žlázách v průběhu laktace (viz M. J. Briskin a kol., Nátuře, 363. 461 (1993), A. Hammann a kol., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). MadCAM-1 se může indukovat in vitro prozánětlivými podněty (viz E. E. Sikarosky a kol., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 se selektivně exprimuje v místech extravazace lymfocytů a specificky se váže na integrin α4β7.
Neutralizující protilátky proti »4 či blokující peptidy inhibující interakci mezi α4β1 a/nebo α4β7 a jejich ligandy jsou účinné profylakticky i terapeuticky na několika zvířecích modelech zánětu a u lidí (X. D. Yang a kol., Proč.
Nat. Acad. Sci., USA, 90, 10494 (1993), P. L. Chishoim
a kol., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T. A. Yednock a kol., Nátuře, 356, 63 (1992), R. R. Lobb a kol., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect.,
14. 346 (2001), N. Turbridy a kol., Neurology, 53, 466 (1999)). Primárním mechanismem působení těchto protilátek je inhibice interakcí lymfocytů a monocytů s CAM spojenými s komponenty extracelulární matrice a s vaskulárním endothelem, čímž se omezuje migrace leukocytů k extravaskulárním místům poranění či zánětu a/nebo se omezuje priming a/nebo aktivace leukocytů.
Od objevení jejich klíčové úlohy při zprostředkování zánětlivé patofyziologie se α4β! a α?4β7 stávají předmětem značného zájmu jako cíle při navrhování léků. Důležitý pokrok se dosahuje při identifikaci účinných a selektivních kandidátů dalšího rozvoje s úvahou, že σ4βΐ a α4β7 by měly být traktabilními cíli pro malé molekuly (S. P. Adams a kol., Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4) v Ann. Repts. in Medicinal Chemistry, Díl 34, W. K. Hagmann, red., Acad. Press, NY, 1999, str. 179).
Nadále zůstává potřeba specifických inhibitorů α4βΐ a α4β7 dependentní buněčné adheze o nízké molekulové hmotnosti se zlepšenými farmakokínetickými a farmakodynamickými vlastnostmi, jako je perorální biologická dostupnost a prodloužená doba působení. Takové sloučeniny by byly použitelné pro léčení, prevenci či potlačování různých patologických stavů zprostředkovaných vazbou ατ4β1 a α4β7 a buněčnou adhezí a aktivací.
Sloučeniny s příbuznými strukturami se popisují jako kalcitoninová mimetika a inhibitory proteintyrosinfosfatasy ve dvou patentech.
9 · · · 4 4
4 4 4 · • ······ · • β · · ·· · ··♦
V patentové přihlášce W09937604 (US99/01151) se popisují deriváty močoviny znázorněné následujícím obecným vzorcem
ve kterém
Rl je substituovaná arylová a substituovaná alkylarylová skupina, n a m může být 0,
Z a X se nezávisle volí z případů NH, O, S nebo NR,
R3 je 2,5 disubstituovaná arylová skupina, ve které každý substituent je nezávisle alkylová či arylová skupina .
Tyto sloučeniny se zřejmě liší od sloučenin tohoto vynálezu ve smyslu definice skupin R3 a Rl a v mechanismu působení a v požadovaných indikacích.
Navíc další patentová přihláška W09911606 (US98/17327) popisuje sloučeniny znázorněné obecným vzorcem
Φ Φ · • · · • · φ φ • φ φ φ φ φ * φφφ
ve kterém
G1 může být -NR8R9,
G2 je C0NHR3, H, CHaOH, CH=CHR3,
R8 je substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina a heterocyklický kruh.
Tyto sloučeniny se též liší od sloučenin požadovaných v tomto vynálezu, jelikož G2 je vždy skupina amidu, atom vodíku, skupina primárního alkoholu nebo alkenu.
WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260,
WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 a WO 00/71572 popisují sloučeniny, které inhibují vazbu a4Sl a/nebo o;4S7 integrinů na jejich receptory a jejich využití při léčení či prevenci chorob zprostředkovaných vazbou α4β1 a/nebo a4S7 a/nebo buněčnou adhezí a aktivací, jako jsou mnohočetná skleróza, astma, alergická rhinitida, alergická konjuktivitida, zánětlivá plicní onemocnění, revmatická arthritida, septická arthritida, diabetes typu I, transplantace orgánů, restenóza, transplantace autologní dřeně, zánětlivé následky vírových infekcí, atopická dermatitida, myokarditida, zánětlivá střevní onemocnění včetně ulcerativ• · · • · · · • · · · · · · • · · ní kolitidy a Crohnovy choroby, určité typy toxické nefriti dy a nefritidy na imunitní bázi, kontaktní dermální přecitlivělost, psoriáza, metastázy tumoru, atheroskleróza a mozková ischemie.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
R2 R3
I I ,/L. x-Ns. /2 . Rr XX XX
W R4 X—L_ ' R5 (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve které
Rl je C3 alkylová skupina, C3_io alkenylová skupina, 03_^ο alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C alkylová) skupina, cykloalkyl-(C ιθ alkenylová) skupina, cykloalkyl-(C2_io alkynylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl- (Ci__lo alkylová) skupina, heterocyklyl- (C θ alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C2_io alkynylová) skupina, arylová skupina, aryl- (Ci ;lo alky lová) skupina, aryl-{C2io alkenylová) skupina, aryl-(C2_io alkynylová) skupina, heteroarylová skupi na, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl-(C alkenylová) skupina nebo heteroaryl-(C • · · ·· ···· alkynylová) skupina, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být identické nebo rozdílné a volí se nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
R2 je atom vodíku, Cxs alkylová skupina, Co_2 alkylcykloalkylová skupina, C alkylarylová skupina, C alkylheteroarylová skupina, cykloalkyl-(Co_2 alkylová) skupina, aryl-(C alkylová) skupina nebo heteroaryl-(C 2 alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
R3 a R4 se nezávisle volí z případů atom vodíku nebo alkylová skupina,
R2 a R3 spolu s atomy, ke kterým se připojují, mohou tvořit čtyřčlenný až osmičlenný kruh,
R5 je CJ_6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx_4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl- (Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-{Cx_4 alkylová) skupina, kde alkylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které
0000 • 0 0 0 • · 0 0 · 0
0 · ·
mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
LI je -S-, -S(0)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH2-, -CH2N{Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)_N(Rc)- nebo -N(Rc)S(O)2-,
L2 je kovalentní vazba, -0-, -S-, -S(0)~, -S(0) -,
-C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -0C(0)N(Rc)-, CSN(Rc)-, -N(Rc)C0-, -N (Rc) C (0) 0-, -N(Rc)CS~, -S{O)2N{RC)-N(Rc)S{0)2-, -N (Rc) CON (Rc) nebo -N(Rc)CSN(Rc)-, kde pokud jsou přítomny dva substituenty Rc, mohou být totožné či rozdílné,
W je 0, S, NH, N(Rc) nebo NCN,
X je -(CH2) -arylová skupina nebo -(CH) -heteroarylová skupina, kde arylové a heteroarylové zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
Y je monocyklická arylová skupina nebo monocyklická heteroarylová skupina obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a kde arylové a heteroarylové zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb, φ
φ φ
φ
Z je -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S (O) _N(Rd) (Rd) ,
-C{O)NH2, -C(O)N(Re)S(0)2Rd, -S(0)2N(Re)C(0)Rd, -5-tetrazolylová skupina nebo -C(0)Rd, kde pokud jsou přítomny dvě skupiny Rd, mohou být totožné nebo rozdílné,
Ra je hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atom halogenu, skupina -S(0)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe) mNReRe, -C(0)Re, -CO2Re, -C02(CReRe)mCONReRe,
-0C(0)Re, -CN, -C(0)NReRe, -NReC(O)Re, -0C(0)NReRe, -NReC(0)ORe, -NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2,
-CF2H nebo -CF3, kde pokud jsou přítomny dvě či více skupin Re, mohou být totožné nebo rozdílné,
Rb je skupina zvolená z případů hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atom halogenu, skupina -S(O)Re, -S(0)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(0)NReRe, -S(0)2NReRe, -NReRe, -0(CReRe)mNReRe, -C(0)Re,
-C02Re, -C02(CReRe)mCONReRe, -0C(0)Re, -CN,
-C(0)NReRe, -NReC(0)Re, -0C(0)NReRe, -NReC(0)ORe, -NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH , -CFH, -CF,, C alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C^ alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C^^ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylové skupina nebo heteroaryl-(C 4 alkylová) skupina, kde alkylové, alkenylové, alkynylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny nebo zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či ·· ···· rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
Rc je atom vodíku, C alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, kde alkylové nebo cykloalkylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním az čtyřmi substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se z Ra,
Rd je atom vodíku, C;l_s alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C;L_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci_4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C14 alkylová) skupina, kde alkylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny čí zbytky jsou nesubstituované či substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné nebo rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
Re je atom vodíku nebo C=L_4 alkylová skupina, n je celé číslo od 0 do 2, m je celé číslo od 1 do 6.
Alkylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, označuje přímou či rozvětvenou skupinu Či zbytek, která, pokud se nepopisuje jinak, obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku.
Ci_3_o alkylová skupina či zbytek je obvykle Ci_e alkylovou skupinou či zbytkem. C_L_g alkylová skupina či zbytek je obecně C alkylová skupina či zbytek, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina a terc-butylová skupina. C3_ιθ • · alkylová skupina či zbytek je obvykle C3 e alkylovou skupinou či zbytkem, jako je například propylová skupina, butylová skupina nebo hexylová skupina. C 2 alkylová skupina či zbytek může být vazba, methylová skupina nebo ethylová skupina. Alkylová skupina či zbytek může být nesubstituované nebo substituovaná jedním až čtyřmi substituenty, které se, pokud se nepopisuje jinak, volí z Ra. Tam, kde jsou přítomny dva či více substituentů, mohou tyto substituenty být totožné či odlišné.
Alkenylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, je přímá či rozvětvená skupina či zbytek, který, pokud se nepopisuje jinak, obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku. V alkenylové skupině či zbytku může být přítomná jedna či více dvojných vazeb, obvykle jedna dvojná vazba. C2_χο alkenylová skupina či zbytek je obvykle ethenylová skupina nebo C alkenylová skupina či zbytek. C3_io alkenylová skupina či zbytek je obvykle C3_6 alkenylová skupina či zbytek, například propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina nebo hexenylová skupina. C2_4 alkenylová skupina či zbytek je ethenylová skupina, propenylová skupina nebo butenylová skupina .
Alkynylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, je přímá či rozvětvená skupina či zbytek, která, pokud se nepopisuje jinak, obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku. V této alkenylové skupině či alkynylovém zbytku může být přítomná jedna či více trojných vazeb a případně jedna či více dvojných vazeb, obvykle jedna trojná vazba. C alkynylová skupina či zbytek je obvykle ethynylová skupina nebo C3_io alkynylová skupina či zbytek. C3;lo alkynylová skupina či zbytek je obvykle C3_e alkynylová skupina či zbytek, například propynylová skupina, butynylová skupina, pentynylová skupina nebo hexynylová skupina. C alkynylová skupina či zbytek je ethynylová skupina, propynylová skupina nebo butynylová sku pina.
Cykloalkylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, je obvykle 3 členná až 10 členná skupina či zbytek, přednostně 3 členná až 6 členná skupina či zbytek, kterou může být monocyklický kruh nebo která se může skládat ze dvou či více kondenzovaných kruhů. Příklady cykloalkylových skupin či zbytků zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.
členný až 8 členný kruh, který mohou vytvářet R2 a R3, je nasycený či nenasycený, aromatický či nearomatický kruh, který je obvykle 5 členný nebo 6 členný. Přítomné heteroatomy jsou obvykle pouze dva atomy dusíku připojené k R2 a R3. Tento kruh může být nesubstituovaný či substituo váný v kterékoliv poloze jedním až čtyřmi substituenty, kte ré jsou totožné či rozdílné a volí se z Ra.
Heterocyklylová skupina či zbytek je obvykle nearoma tická nasycená či nenasycená, 3 členná až 10 členná skupina či zbytek, obvykle 5 členná či 6 členná skupina či zbytek obsahující jeden či více heteroatomů, například 1, 2 nebo 3 atomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry. Přednostně je nenasycená. Heterocyklylová skupina či zbytek může být monocyklickým kruhem nebo se může skládat ze dvou či více kondenzovaných kruhů, z nichž alespoň jeden obsahuje hetero atom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady heterocyklylových skupin a zbytků zahrnují piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, aziridylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, chinuklidinylovou sku<· ···· • · · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · t · · • · · • · · • · · · ·· ·· pinu, thioxanylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, 1,3-dioxanylovou skupinu a 1,4-dioxanylovou skupinu. Preferovanou heterocyklickou skupinou či zbytkem je piperazinylová skupina.
Arylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, obvykle obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku. Arylová skupina či zbytek může být monocyklickým kruhem, například fenylová skupina nebo, pokud se nepopisuje jinak, se může skládat ze dvou či více kondenzovaných kruhů, například naftylových. Arylová skupina či zbytek je obvykle nesubstituované či substituovaná jedním nebo dvěma substituenty. Preferovanými substituenty arylové skupiny či zbytku jsou obecně nitroskupina, atom chloru, methylová skupina a methoxyskupina.
Heteroarylová skupina či zbytek, jak se zde uvažuje, je obvykle 5 členná až 10 členná skupina či zbytek, jako je 5 členná nebo 6 členná skupina či zbytek a obsahuje jeden nebo dva nebo, pokud se nepopisuje jinak, tři či více heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry. Heteroarylová skupina může být monocyklickým kruhem, jako je pyridylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina nebo triazolylová skupina nebo, pokud se nepopisuje jinak, se může skládat z dvou či více kondenzovaných kruhů, z nichž alespoň jeden obsahuje heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady kondenzovaných heteroarylových skupin zahrnují benzothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, • · fr · · fr chinazolinylovou skupinu a cinnolinylovou skupinu. Preferovanými heteroarylovými skupinami či zbytky jsou pyridylová a thienylová skupina. Heteroarylové skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty. Preferované substituenty pro heteroarylovou skupinu či zbytek obecně zahrnují nitroskupinu, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu.
Atomem halogenu je obvykle atom fluoru, chloru nebo bromu.
Přednostně je Rl C3_s alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-{Ci4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylové skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, kde alkylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované a kde cykloalkylová, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny či zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být identické nebo rozdílné a nezávisle se volí z Rb. Přednostněji je Rl cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, piperidinylová skupina, piperidinylmethylová skupina, piperazinylová skupina, piperazinylmethylová skupina, thienylová skupina, thienylmethylová skupina, terc-butylová skupina nebo cyklopentylová skupina, kde Rl je skupina buď nesubstituovaná nebo substituovaná jednom či dvěma skupinami Rb, pokud Rl není terc-butylová skupina, v kterémžto případě je nesubstituovaná či substituovaná jedním či dvěma substituenty Ra. Nejpreferovanější skupiny Rb, které mohou představovat substituenty Rl, zahrnují alkylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu a -OC alkylovou skupinu, přednostněji methylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo methoxyskuI «· ·
4 4 4 4
44444 4 4 4 · ·
O · · ·· re4 pinu.
Přednostně je LI skupina -CH^-, -S-, -S(0)-, -S(0)
-C (0) -, -NH-, -CON(Rc)- nebo -S(0)2N(Rc)-, kde atomy uhlíku a síry v posledních 2 zbytcích se připojují ke skupině Y. Obvykle se tyto preferované zbytky LI zvolí z případů skupin -CH2-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NH-, -CON(Rc)- a -S (O)2N(Rc)-. Přednostněji je LI skupina -CH -S(0)-, -S(0)
-C(0)~, -NH-, -CON(Rc)- nebo -S(0)2N(Rc)-, kde Rc je přednostně atom vodíku nebo C alkylová skupina, nejlépe atom vodíku. Obvykle se tyto preferovanější zbytky LI volí z případů -S(0)-, -S(0)2-, -CON(Rc)- nebo -S (0} _N(Rc) -, kde Rc je přednostně atom vodíku nebo Ci_4 alkylová skupina, nejlépe atom vodíku.
Pokud je Y monocyklická arylová skupina, je to přednostně fenylová skupina. Pokud je Y monocyklická heteroarylová skupina, je to přednostně thienylová skupina nebo pyridylová skupina, kde thienylové a pyridylové skupiny jsou obvykle připojené v poloze 3. Nejlépe je Y monocyklická arylová skupina. Substituent Ll-Rl může být v kterékoliv poloze kruhu, obvykle v poloze 2, 4 nebo 6. Y navíc k tomu, že je substituovanou skupinou Ll-Rl, může být též substituovaný jednou či více skupinami Rb. Y je obecně nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či více skupinami Rb, nejlépe nesubstituovaný nebo substituovaný jednou skupinou Rb. Skupina (skupiny) Rb, pokud jsou přítomny, mohou být v kterékoliv poloze kruhu. Přednostně je substituent Rb na skupině Y skupina Ra, přednostněji atom halogenu nebo skupina -ORe, hydroxylová skupina nebo trifluormethylové skupina, zejména atom chloru, atom bromu nebo methoxyskupina.
Obvykle je R2 atom vodíku, Cis alkylová skupina, ·· · cykloalkyl-(Co_2 alkylová) skupina, aryl-(C alkylová) skupina nebo heteroaryl- (C alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny a zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty, které mohou být totožné nebo rozdílné a volí se nezávisle z Ra. R2 je přednostně atom vodíku, Ci_s alkylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, benzylová skupina nebo cyklopropylmethylová skupina, přednostněji atom vodíku, 0χ_5 alkylová skupina nebo cyklopropylmethylová skupina. Obvykle se tyto preferované substituenty R2 volí z případů atom vodíku a C 4 alkylová skupina, obvykleji atom vodíku a methylová skupina. R3 je přednostně atom vodíku nebo methylová skupina, přednostněji atom vodíku. R4 je přednostně atom vodíku nebo methylová skupina, nejlépe atom vodíku. W je přednostně atom kyslíku nebo atom síry.
Obvykle je Z -C(O)ORd, -C(O)NH2, -C (OjN(Re)S (O) 2Rd, -5-tetrazolylová skupina nebo -C(O)Rd, kde pokud jsou přítomny dvě skupiny Rd, mohou být totožné nebo rozdílné. Z je přednostně -C(O)ORd, -P(O)_ORd, -S(O)_,ORd, -S (0) _N{Rd) (Rd) , -S(0)2N(Re)C(0)Rd, -5-tetrazolylová skupina nebo -C(OjRd, přednostněji -C(O)ORd, kde Rd je přednostně atom vodíku nebo Ci_s alkylová skupina. Nejpreferovanějšími skupinami Z jsou karboxylové skupina a skupina -C(0)0Me.
X je přednostně -CH -arylová skupina nebo -CH -hete_ roarylová skupina, nejlépe benzylová skupina. Substituent L2-R5 může být v poloze kruhu, obvykle 2,4 nebo 6. X kromě toho, že je substituovaný skupinou L2-R5, může být též substituovaný jednou či více skupinami Rb. Skupina (skupiny)
Rb, pokud jsou přítomny, mohou být v kterékoliv poloze kruhu. Obvykle není X substituovaný skupinou Rb, avšak pokud je taková skupina přítomná, je to obvykle atom halogenu, -C «·« ·· ·»
0000 :
alkylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -ORe nebo trifluormethylová skupina, nejlépe atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina.
L2 je přednostně kovalentní vazba nebo skupina -N(Rc)CO-, -OC(0)N(Rc)-, -N(Rc)- nebo -0-, kde atom dusíku a atom kyslíku je připojený ke skupině X v prvních dvou zbytcích. Obvykle se tyto preferované definice L2 volí z případů kovalentní vazba a -N(Rc)C0-, -OC(O)N(Rc)- a -0-, kde Rc je obvykle atom vodíku nebo C alkylová skupina. Zejména je L2 přednostněji skupina -N(RcjC0-, -0C(0)N(Rc)-, -N(Rc)- nebo -0-, kde Rc je přednostně atom vodíku nebo C alkylová skupina, nejlépe atom vodíku. R5 je přednostně arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, přednostněji arylová skupina, heteroarylové skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina, přednostněji arylová skupina nebo heteroarylové skupina, jako je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo naftyridinylová skupina, kde arylová skupina nebo heteroarylové skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty Rb. Obvykle je arylová nebo heteroarylové skupina substituovaná dvěma substituenty Rb, které mohou být ve kterékoliv poloze kruhu, jako je poloha 2 a 6. Substituenty Rb připojené k R5 jsou přednostně atom vodíku, 0χ_β alkylová skupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina -ORe, přednostněji atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina. Nejpreferovanější skupiny R5 zahrnují 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,5-dichlorpyridylovou skupinu, methylovou skupinu, 4-methylpiperazinovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, [2,6]naftyridinylovou skupinu, [2,7]naftyridinylovou skupinu, 3-kyano[1,6]naftyridinylovou skupinu. Obvykle se tyto nejpreferovanější skupiny R5 volí
ΦΦ φ t φ φφφ •φφφφ φ φ · z případů 2,6-dichlorfenylová skupina, 2,6-dimethoxyfenylová skupina a 3,5-dichlorpyridylová skupina.
Preferované příklady skupiny -L2-R5 zahrnují 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dimethoxyfenylovou skupinu,
3.5- dichlorpyridylovou skupinu, 2,6-dichlorfenoxyskupinu,
2.6- dimethoxyfenoxyskupinu, 3,5-dichlorpyridyloxyskupinu,
2.6- dichlorbenzoylaminoskupinu, 2,6-dimethoxybenzoylaminoskupinu, 3,5-dichlorpyridin-4-karbonylaminoskupinu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, 4-methylpiperazinkarbamoylovou skupinu, 2,6-dichlorbenzylaminoskupinu, 3,5-dichlorpyridin-4-methylenaminoskupinu, 2-kyanofenylovou skupinu,
2-methoxyfenylovou skupinu, [2,6]naftyridinyloxyskupinu, [2.6] naftyridinylaminoskupinu, [2,7]naftyridinyloxyskupinu, [2.7] naftyridinylaminoskupinu a 3-kyano[1,6]naftyridinylaminoskupinu, zejména 2,6-dichlorbenzoylaminoskupinu,
2.6- dimethoxybenzoylaminoskupinu, 3,5-dichlorpyridin-4-karbonylaminoskupinu, 2,6-dichlorbenzylaminoskupinu,
3.5- dichlorpyridin-4-methylenaminoskupinu, [2,6]naftyridinyl oxy skupinu, [2,6]naftyridinylaminoskupinu, [2,7]naftyridinyloxyskupinu a [2,7]naftyridinylaminoskupinu. Obvykle se tyto preferované příklady volí z případů 2,6-dichlorfenylová skupina, 2,6-dimethoxyfenylová skupina, 3,5-dichlorpyridylová skupina, 2,6-dichlorfenoxyskupina, 2,6-dimethoxyfenoxyskupina, 3,5-dichlorpyridyloxyskupina, 2,6-dichlorbenzoylaminoskupina, 2,6-dimethoxybenzoylaminoskupina a 3,5-dichlorpyridin-4-karbonylaminoskupina, zejména 2,6-dichlorbenzoylaminoskupina, 2,6-dimethoxybenzoylaminoskupina a
3.5- dichlorpyridin-4-karbonylaminoskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat enantiomery v závislosti na jejich asymetrii a diastereoisomery. Jednotlivé isomery a směsi isomerů patří do obsahu tohoto vynálezu.
·· * • · · • φφφ • φ φφφ* * • · φ ·· ····
Preferované sloučeniny obecného vzorce I mají konfiguraci S na atomu uhlíku alfa vzhledem ke skupině Z.
Nejpreferovanější sloučeniny obecného vzorce I pro použití v tomto vynálezu jsou sloučeniny obecného Ia popsané níže a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(Ia) ve kterých
Rl, R2, R5, Ll, L2, Rb, W a Z jsou podle výše popsané definice a preferované definice pro každý z těchto substituentů se rovněž popisují výše.
A představuje skupinu -CH- nebo atom dusíku a p j e od 0 do 4, přednostně 0, 1 nebo 2.
Zvláště preferované sloučeniny obecného vzorce Ia zahrnují látky podle následujícího seznamu:
methylester kyseliny (S)-2-(3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)β · 0 · · 0 • 0
0 9,
00000 0 • * » 0 0 0 0· 0 0 fenyl]ureido}-3 -[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-{cyklohexyImethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,β-dichlorbenzoylamino)fenyl] propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-{cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-{cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] -2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureidoJpropionové, kyselina (S)-3- [4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] -2-{3-[2-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] -2-{3-[2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] -2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S) -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureido}propionová, ·
I
4 • 4 4 4
I Ulil I I ΐ
4
ιι methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylisopropylkarbamoyl) -5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylisopropylkarbamoyl)-5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoyl)fenyl]-2 -[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2- [3- (2-fenylaminofenyl)ureido]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzensulfonylfenyl)ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(4-benzensuifonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylaminoj fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]ureidojpropionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(butylthiofen-2-ylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, • · · · · ♦ · • · · kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-(3-{2-[(thiofen-2-ylmethyl)sulfamoyl]fenyl }ureido) propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3 -(2-f enylsulfamoy 1fenyl)ure ido ]propionová, kyselina (S) -2- [3- (2-benzensulf onyl fenyl) -3-methylu:reido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureido]propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-{cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-{cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]• * • · · • ···?
propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] -2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido[propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-{2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] ·♦·· ·· · • · • · · · • · · ® ·· ··
-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl) ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibrom-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2,4-dibrom-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylaminoj fenyl] -2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2 -{3 -12 -(toluen-4-sulfonyl)-5-tri fluormethylfenyl]ure ido}propionová, • · · · · φ • φ • · » φ Φ··Φ · methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-chlor-5-{toluen-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3 -[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3 -[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-{4-[{3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-{piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propio• ΦΦΦ • φ • φ · φ φ·· nová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-{cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[{3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propi onové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-{2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenylJpropionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)•· φφφφ
ΦΦ φ φ φ φ • φ · · φ φ φφφφ φφφ φ · · t · · • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-methyl-3-[2-{piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-methyl-3-[2-{piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-3-{4-{[1-{3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1-fenylmethanoyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4- {[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová,
99·· • · • · · • 9999 *· ♦ kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina <S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-cyklopropylmethylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl ]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2 -{3-benzyl-3-[2-{cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-cyklohexylmethyl-3-[2-{cyklohexylmethylkarbamoyl) fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové, • frfrfr • fr frfrfr • frfrfrfr fr kyselina (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-{piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-cyklopentansulfonyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-[3-{2-cyklopentansulfonyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]- 32 ·· · • · · · • · · · • ©·©··· ·· ···· amino}fenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenylJureido}propionová, methylester kyseliny (Sj-3-(4-{[1-(3,5-díchlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperaz in -1 -sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin~4-yl)methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)fenyl]urei do}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl] aminojfenyl) propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]aminojfenyl)- 33 • · · • · · · • ····· · • · · ·
propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionová,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyl}fenylester 4-methoxypiperazin-1-karboxylové kyseliny, • · ·· ····
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl}fenylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyljfenylester 3,5-dichlorisonikotinové kyseliny,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl}fenylester 3,5-dichlorisonikotinové kyseliny, methylester kyseliny (S)-3-(21-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-{2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová, methylester kyseliny (S)-3-(2’-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(2’-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylaraino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-{[2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· · ·· ···· methylester kyseliny (S)-2-[3-{2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino) fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido] -3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureidojpropionové,
000
0
0 ·
0
0 0
00
000 ·· 0 0 0 0
0 0 0 • 0 0000 0
0 0
0 • 0 00 kyselina (S)-3-[4-{[2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(pipěridin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(pipěridin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(pipěridin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7] nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido] -3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl) fenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové, • · • · · • t kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylthioureido}-3-(4- {[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]thioureido}propi onová a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu jsou Rl, R2, R3, R4, R5, LI, L2, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n a m podle definice popsané výše s podmínkou, že buď
A) i) jestliže Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina, potom L2 není kovalentní vazba, -0-, -N(Rc)-, -(Oj CO- nebo -OC(Oj a ii) jestliže Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina a L2 je -C(0)~, potom R5 nemůže být Cs alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkyl-(Ci4 alkylová) skupina nebo
B) Z je skupina -C(O)ORd, kde Rd je podle definice popsané výše nebo
C) pokud je skupina Y substituovaná jedním či více substituenty odlišnými od Ll-Rl, které mohou být totožné či rozdílné, volí se tyto substituenty z Ra nebo
D) pokud je Y fenylová skupina nebo pyridylová skupina, potom zbytek Rl-Ll je jiný než alkylová skupina a skupina CO2R, kde R je přímá či rozvětvená cyklická alkylová skupina o 1 aš 7 atomech uhlíku.
Při podmínce A výše přednostně, pokud Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina, potom L2 není kovalentní vazba -0-, -N(Rc)-, -(O)CO-, -0C(0)- nebo -C(0)-. Nejpreferovanějšími skupinami L2 při podmínce A výše, pokud Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina, jsou -N(Rc)C0a -0C(0)N(Rc)-, kde Rc je přednostně atom vodíku nebo C14 alkylová skupina, nejlépe atom vodíku. Nejpreferovanějšími sloučeninami při podmínce A jsou ty, ve kterých Y není 2,5-disubstituovaná arylová skupina. Při podmínce A se rovněž preferuje, aby skupina Y nesla dvě skupiny Rb, jednu skupinu Rb, která je v poloze 3,4 nebo 6 nebo aby Y nenesla žádné substituenty Rb.
Při podmínce B výše je Z přednostně -C(O)OH nebo -C(0)0Me.
Při podmínce C výše substituent (substituenty) skupiny Y, jiné než je -Ll-Rl, jsou přednostně atom halogenu nebo skupina -ORe, hydroxylová skupina nebo trifluormethylová skupina, zejména atom chloru, atom bromu nebo methoxyskupina .
Sloučeniny podle podmínky (D) jsou například použitelné při léčení a prevenci zánětlivého střevního onemocnění.
V tomto ztělesnění mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu plnit některé nebo všechny z požadavků A až D výše. Proto v tomto ztělesnění sloučeniny podle vynálezu mohou
·· *
splňovat podmínky AaB, AaC, AaD, BaC, BaD, CaD, A, BaC, A, BaD, C, BaD nebo A, B, CaD.
Tento vynález též poskytuje způsoby přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je karboxylová skupina, se tedy může obdržet hydrolýzou esteru obecného vzorce II
TV R4 X
R5 (II) ve kterém se Rd definuje stejně jako výše s tím rozdílem, že Rd není atom vodíku.
Hydrolýzu lze provést s použitím buď kyseliny nebo báze v závislosti na povaze Rd, například báze, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve směsi některých vodných organických rozpouštědel, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, při teplotě od 20 °C do 100 °C. V případě kyselé hydrolýzy v kyselině, jako je kyselina trifluoroctová, se reakce provádí při teplotě místnosti.
Estery obecného vzorce II, ve kterých R2 a R3 jsou atomy vodíku, lze připravit reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce III '· • · ·
• · ···· * h2n
COORd
R4 X—£
R5 (III) nebo jeho soli s odpovídajícím isokyanátem, ve kterém W je atom kyslíku nebo isothiokyanátem, ve kterém W je atom síry, obecného vzorce IV
RX Y' (IV)
Tuto reakci lze provést za podmínek, které se standardně používají pro tento typ reakce. Tato reakce se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, při teplotě od teploty místnosti do 50 °C.
Pokud není isokyanát nebo isothiokyanát obecného vzorce IV komerčně dostupný, lze tyto sloučeniny připravit za standardních podmínek zpracováním odpovídajícího aminu V
R1
Y'
NH2 (V) trifosgenem, difosgenem, fosgenem nebo thiofosgenem za pří• · · · · · • · · · · • · · · · * • · · · · ·
A·· ··· ·· >· tomnosti báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, hydrogenuhličitan sodný, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, diethylether nebo ve vodné směsi halogenderivátu, jako je chloroform, například při teplotě od 0 °C do 80 °C.
Estery obecného vzorce II, ve kterých R2 se popisuje výše a R3 je atom vodíku, lze připravit reakcí odpovídajícího aminu VI
R2
NH
R1 (VI) s isokyanáty, ve kterých W je atom kyslíku, nebo isothiokyanáty, ve kterých W je atom síry, obecného vzorce VII
W=Y=N\/C00Rd
Λ
R4 X—L,
R5 (VII)
Reakce mezi aminem VI a isokyanátem nebo isothiokyanátem VII se může provést v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, například při teplotě od teploty místnosti do 130 °C.
- 42 obecného vzorce VII lze
III s trifosgenem, diIsokyanát nebo isothiokyanát obdržet reakcí odpovídajícího aminu fosgenem nebo fosgenem za přítomnosti báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Alternativně lze isothiokyanát připravit reakcí odpovídajícího aminu III s trifosgenem za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, například ve vodné směsi rozpouštědel, jako je chloroform, dioxan, tetrahydrofuran, například při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Alternativně lze estery obecného vzorce II, ve kterém R2 a R3 se popisují výše, připravit reakcí odpovídajícího aminu VIII
R3
HFL /COORd
R4 X—L \
R5 (VIII) s odpovídajícím aminem VII za přítomnosti trifosgenu, difosgenu, thiofosgenu nebo karbonyldiimidazolu a báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, hydrogenuhličitan sodný, například s použitím inertního organického rozpouštědla, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen, například při teplotě od 0 °C do 100 °C.
Navíc lze amin obecného vzorce VI též derivátizovat s obdržením močoviny reakcí aminu VI s 4-nitrofenylchlorformiátem v některém inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od -25 °C do zhruba 0 °C. Zpracování výsledného karbamátu přebytkem báze, jako je triethylamin, s následným přidáním aminu VIII poskytuje odpovídající ester obecného vzorce II.
Alternativně se v dalším způsobu přípravy močovin přidává ke karbamylchloridu IX amin obecného vzorce VIII
R2
I
Y
Cl
R1 (ix) v některém inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran, například při teplotě od teploty místnosti do 70 °C.
Karbamylchloridy obecného vzorce IX lze obdržet reakcí odpovídajícího aminu VI, ve kterém R2 není atom vodíku, s trifosgenem, difosgenem nebo fosgenem za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, například v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě od 0 °C do 80 °C.
Aminy obecného vzorce VI a VIII, ve kterých R2 a R3 nejsou atomy vodíku, lze připravit z odpovídajících aminů obecného vzorce V respektive III alkylaci s použitím odpoví• · · · · · ·· ·
4 4 4 • · · * • 4 4444 4
9 4 · * dajícího halidového, sulfonátového či sulfátového derivátu, například přednostně v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, dioxan, tetrahydrofuran, aceton, methyl(isobutyl)keton, dimethylformamid, například za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid česný, například při teplotě od teploty místnosti do 130 °C. Alternativně lze použít způsob redukční alkylace za použití odpovídajícího aldehydu a borohydridu, například natrium-triacetoxyborohydridu nebo natrium-kyanoborohydridu v rozpouštědle, jako je dichlormethan, aceton, ethanol, methanol, trimethylorthoformiát, za přítomnosti některé kyseliny, pokud je to třeba, jako je kyselina octová, při teplotě od teploty místnosti do 80 °C.
Aminy obecného vzorce V, které nejsou komerčně dostupné, lze obdržet redukcí odpovídajícího nitroderivátu obecného vzorce X (X) například katalytickou hydrogenací s použitím vodíku za přítomnosti kovového katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí, Raneyova niklu1’· v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethyl-acetát, tetrahydrofuran, například chemickou redukcí s použitím kovů, jako je cín, železo, zinek, v některých případech za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, chlorid amonný, atd.
• · · • · · • · · <
• φ···♦ φ ♦ · ·
Nitroderiváty obecného vzorce X jsou bud' komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo je lze připravit ze zná mých výchozích látek použitím způsobů analogických těm, kte ré se používají pro přípravu známých sloučenin.
V jednom příkladu tedy lze připravit sloučeninu obec ného vzorce XI
R1
(XI) ve kterém Xa je -CO- nebo -S0 -
Ό (XII) reakcí odpovídajícího halogenderivátu XII s odpovídajícím aminem obecného vzorce XIII • «0
0 0 0
0 0 0 0
0 0
0 • 0 0
0 0 0 0 0 ·0 0
00
R1
NH
Rc (XIII) ve kterém Rl a Rc jsou podle definice popsané výše.
Tuto reakci lze provést za podmínek, které jsou pro tento typ reakcí standardní. Provádí se přednostně v některém jiném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, pyridin, tetrahydrofuran, za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, pyridin, uhliči tan draselný, hydroxid sodný, například při teplotě od 0 °C do 50 °C.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je skupina -C(O)NH2, obdržet za standardních podmínek. Pro ilustraci lze podrobit ester obecného vzorce II reakci s nasyceným roztokem amoniaku v methanolu, ethanolu nebo dioxanu, například při teplotě místnosti, s obdržením odpovídajícího primárního amidu.
Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich meziprodukty, ve kterých Zje tetrazolová skupina, obdržet za standardních podmínek zpracováním odpovídajícího nitrilo vého derivátu obecného vzorce XIV
R2
I
Ν
R3
I
Ν.
• · * • · · · • ····«« • · ♦ ·· · ·
R4 Κ L2
R5 (XIV) azidem sodným nebo tributylstannumazidem v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, xylen, tetrahydrofuran, například v některých případech za přítomnosti některé kyseliny, jako je chlorid amonný, například při teplotě od teploty místnosti do 140 °C.
Nitrily obecného vzorce XIV lze připravit z odpovídajícího primárního amidu způsoby, které jsou známy jako takové, například Z. Groznka a kol., Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 45, 967 (1971).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je skupina -C(O)N(Re)SO2Rd, kde Rd a Re jsou podle výše popsané definice, lze připravit spojováním karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve které Rd je atom vodíku, s některým sulfonamidovým derivátem obecného vzorce XV 'N'
I
Re
O
Rd (XV) kde Rd a Re jsou podle definice popsané výše, za konvenčních podmínek spoj ování.
• · • ·« *
• · • ·
Tato spojovací reakce se obvykle provádí s použitím dobře známých spojovacích činidel, jako jsou karbodiimidy, BOP (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfonát) a podobně. Vhodné diimidy například zahrnují dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDC) a podobně. Navíc lze použít dobře známé promotory spojování, jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobně pro usnadnění spojovací reakce. Tato reakce se obvykle provádí reakcí kyseliny obecného vzorce I, ve které Rd je atom vodíku, se spojovacím činidlem a sulfonamidem obecného vzorce XV v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid, například za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, například při teplotě od 0 °C do teploty místnosti .
Alternativně lze kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Rd je atom vodíku, převést na halidy kyselin způsoby, které jsou známy jako takové, a tyto halidy se potom spojují se sulfonamidovým derivátem obecného vzorce XV. Tato reakce se provádí za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, diisopropyethylaminu, N-methylmorfolinu, hydridu sodného, hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, voda, při teplotě od 0 °C do 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je skupina -C(O)Rd, kde Rd se definuje výše, lze připravit reakcí amidu Weinrebova typu obecného vzorce XVI
s některým organokovovým činidlem, jako je Grignardovo činidlo nebo organolithiovým činidlem obecného vzorce RdMgX nebo RdLi, kde Rd se definuje výše. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aprotická organická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, například při teplotě od -78 °C do teploty místnosti. Grignardova činidla a organolithiová činidla jsou buď komerčně dostupná nebo je lze připravit způsoby dobře známými v oboru. Například RdLi lze připravit zpracováním organického halidu obecného vzorce RdX, ve kterém X je atom halogenu, organickou bází, jako je butyllithium.
Amidy Weinrebova typu XVI lze připravit spojováním odpovídají kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Rd je atom vodíku, s N-methoxy-N-methylaminem známými způsoby spojování .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W je skupina NCN, lze připravit z odpovídají thiomočovíny obecného vzorce XVII
R1
(XVII) • · ··· • φ · ·· · reakcí s CNNH^ za přítomnosti spojovacích prostředků, jako jsou karbodiimidy. Vhodné karbodiimidy zahrnují například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 -ethylkarbodiimid (EDC) a podobně. Reakce se provádí v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid, například za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, například při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W je skupina N(Rc), kde Rc odpovídá popisu výše, připravit z odpovídajícího karbodiimidu obecného vzorce XVIII R1/L,^N-%S^N\^z
R4 X—L ρς (XVIII) a aminu obecného vzorce NH(Rc), ve kterém Rc je podle popisu popsaného výše, s použitím známých způsobů, například N. Yamamoto a kol., Chem. Lett., 12., 2299 (1994).
Karbodiimidy obecného vzorce XVIII lze připravit z odpovídajích derivátů močoviny a thiomočoviny známými způsoby, například R. Appel a kol., Chem. Ber., 104. 1335 (1971) .
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 tvoří kruh, lze připravit reakcí odpovídající močoviny obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku, s dvojitě alkylač0 0 ním prostředkem, jako je 1,2-dibromethan, 1,3-dibrompropan. Tato reakce se přednostně provádí v některém inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dioxan, za přítomnosti některé báze, jako je například hydrid sodný, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C.
Meziprodukty obecného vzorce III jsou známé sloučeniny, nebo je lze připravit ze známých výchozích látek způsoby dobře známými v literatuře (WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372).
Ve kterémkoliv způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se zde popisuje, mohou meziprodukty ve kterémkoliv stupni obsahovat chránící skupiny pro ochranu funkčních skupin, které by jinak reagovaly za popsaných podmínek. Tyto chránící skupiny se připojují a odstraňují v příslušných stupních v průběhu přípravy sloučenin obecného vzorce I a chemická podstata této protekce a deprotekce se dobře popisuje v dřívější literatuře {například T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protécting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., 3. vydání, 1999).
Pokud se požaduje obdržení konkrétního enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, lze jej získat z odpovídající směsi enantiomerů s použitím vhodného konvenčního postupu pro rozlišení enantiomerů. Například diastereomerní deriváty, například soli, lze obdržet reakcí směsí enantiomerů obecného vzorce I, například racemické směsi, a příslušné chirální sloučeniny, například chirální báze. Diastereomery lze poté separovat kterýmikoliv konvenčními způsoby, například krystalizací a získat požadovaný enantiomer, například zpracováním kyselinou v případech, kdy diastereomerem je sůl. V dalším procesu rozlišení lze separovat racemát obec• ·
ného vzorce I chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií .
Alternativně lze v případě požadavku obdržet konkrét ní enantiomer použitím příslušného chirálního meziproduktu v jednom z výše popsaných způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I lze převést známými způ soby na farmaceuticky přijatelné soli, přednostně na kyselé adiční soli zpracováním organickými či anorganickými kyseli námi, jako je kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina chlorovodíková. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselou skupinu lze též převést na farmakologicky přijatelné soli reakcí s hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydro xid draselný nebo s organickou bází. Kyselé nebo zásadité adiční soli, které se obdrží tímto způsobem, se mohou opatřovat vhodným farmaceuticky přijatelným protiiontem s použi tím známých způsobů.
Farmakologické působení
Tento vynález též poskytuje způsob léčby subjektu ovlivněného patologickým stavem náchylným ke zlepšení antagonismem integrinů a4Sl a/nebo ce4S7 podáváním tomuto subjek tu efektivního množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmakologicky přijatelné soli, stejně tak jako použití sloučeniny podle tohoto vynálezu při výrobě léku pro léčení patologického stavu, který lze zlepšit nebo kterému lze brá nit antagonismem integrinů α4β1 a/nebo a4S7.
Ti, kdo mají zkušenost v oboru, jsou si dobře vědomi patologických stavů, které lze zlepšovat antagonismem inte• · grinů «4β1 a/nebo α?4β7. Tyto stavy zahrnují například stavy, které lze zlepšovat podáním známé protilátky proti o?4. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze tedy použít pro zlepšení kteréhokoliv patologického stavu, který má tendenci ke zlepšení protilátkou proti a4.
Následující rozbory prokazují účinnost těchto sloučenin.
Adheze buněk U-937 na lidský VCAM-l (esej vazby α4β1)
Rekombinantní lidský rozpustný VCAM-l (R&D Systems Ltd., UK) o koncentraci 2 gg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem se immobilizuje přes noc na mikrotitračních miskách. Nevázaný VCAM-l se odstraní opláchnutím a misky potažené VCAM-l se blokují bovinním serumalbuminem (BSA), 2,5% roztok ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem, po dobu 2 h při teplotě místnosti. Buňky U-937 se označí 5-karboxyfluorescein-diacetátem (5-CFDA) pro detekci buněk vázaných na jamky. Sloučeniny se přidají k.jamkám, poté se přidají buňky U-937 a analýza adheze se provádí po dobu 1 h při teplotě 37 °C. Po inkubaci se jamky vyprázdní a promyjí. Inhibice vazby se měří na základě množství fluorescence navázané na desku pro každou z různých koncentrací zkoušené látky, stejně tak jako pro kontroly bez zkoušené látky s použitím systému pro měření fluorescence Cytofluor 2300.
Adheze buněk RPMI 8866 na myší MAdCAM-1 (esej vazby α4β7) jamková deska se přes noc potáhne rekombinantním myším MAdCAM-1. Nenavázaný MAdCAM-12 se odstraní opláchnutím a desky se blokují 0,5% roztokem bovinního serumalbuminu.
Buňky se označí BCECF-AM a přidají do jamek potažených li•4 4444 gandem. Do jamek se přidají zkoušené látky a poté se přidá RPMI 8866 a esej adheze se provádí po dobu 45 min při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky vyprázdní a promyjí. Inhibice vazby se měří podle množství fluorescence navázané na desku pro každou z různých koncentrací zkoušené látky stejně tak jako pro kontroly neobsahující žádnou zkoušenou látku s použitím systému pro měření fluorescence Cytofluor 2300.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecně vykazuj í hodnoty ICso v rozborech α4β1 a α4β7 nižší než 10 μΜ. Sloučeniny podle příkladů mají obvykle hodnoty ICso 1 pm a méně. Nejpreferovanější sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují hodnoty IC5O nižší než 100 nM v jednom či v obou rozborech adheze.
Sloučeniny následujících příkladů mají hodnoty ICso při analýzách α4β1 mezi 1 μΜ a 100 nM: 6, 8, 14, 19, 24,
25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142.
Sloučeniny podle následujících příkladů mají hodnoty
IC 5 O v analýzách o?4fil nižší než 100 nM: 2, 20, 21, 22, 23,
32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72,
74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94,
96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124, 128 , 130,
134, 136, 140, 144, 146, 147,
Sloučeniny podle následujících příkladů mají hodnoty ICso v analýzách α4β7 mezi 10 μΜ a 1 μΜ: 23, 38, 40, 74,
76, 114.
Sloučeniny podle následujících příkladů mají hodnoty ICso v analýzách α4β7 mezi 1 μΜ a 100 nM: 62, 64, 66, 68, • · · · · · •» ·
70, 88, 106.
Sloučeniny podle následujících příkladů mají hodnoty ICso v analýzách a4E7 nižší než 100 nM: 82, 83, 90.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I působit antagonisticky na činnost ce4El a/nebo a4S7 integrinů činí tyto sloučeniny použitelnými při inhibici buněčné (například leukocytární) adheze včetně buněčné aktivace, migrace, proliferace a diferenciace, čímž se brání symptomům imunitních a zánětlivých poruch a dalších patologických stavů, které jsou zprostředkované vazbou o;4Sl a/nebo «4S7 na jejich příslušné ligandy. Subjektem, který potřebuje takovou léčbu, je obvykle savec, zejména člověk.
Přednostně se popisovaný patologický stav, choroba či porucha volí z případů mnohočetné sklerózy, astmatu, alergické rhinitidy, alergické konjuktividy, zánětlivých onemocnění plic, revmatické arthritidy, polydermatomyositidy, septické arthritidy, diabetů typu I, odmítnutí transplantace orgánu, restenózy, autologní transplantace kostní dřeně, zánětlivých následků virových onemocnění, atopické dermatitidy, myokarditidy, zánětlivého střevního onemocnění včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy choroby, určitých typů toxické nefritidy a nefritidy na imunitním základu, kontaktní dermální přecitlivělosti, psoriázy, metastáz tumoru, atherosklerózy a mozkové ischemie.
Míra profylaktické či terapeutické dávky sloučeniny obecného vzorce I se ovšem mění s povahou závažnosti stavu, který se má léčit a s konkrétní sloučeninou obecného vzorce
I a cestou jejího podávání. Bude se též měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta. Obecně je denní dávka v rozmezí od zhruba 0,001 mg do zhruba 100 mg na kg tělesné hmotnosti savce, přednostně 0,01 mg až zhruba 50 mg na kg a nejlépe 0,1 až 10 mg na kg v jedné dávce nebo v dílčích dávkách. Na druhé straně je v některých případech třeba použít dávkování mimo tato rozmezí.
Lze použít jakoukoliv vhodnou cestu podávání pro zajištění savci, zejména člověku, účinného dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu. Například perorální, rektální, lokální, parenterální, oční, plicní, nosní a podobně. Dávkové formy zahrnují tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, tobolky, krémy, masti, aerosoly a podobně.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. V souladu s tím může způsob léčení či použití tohoto vynálezu též zahrnovat farmaceutické prostředky obsahující kteroukoliv sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pojem prostředek, jako je farmaceutický prostředek, zahrnuje přípravek obsahující účinnou složku (účinné složky) a inertní složku (složky) (farmaceuticky přijatelné pomocné látky), které tvoří nosič, stejně tak jako kterýkoliv přípravek, který se obdrží přímo či nepřímo kombinací komplexní tvorby nebo agregace kterýchkoliv dvou či více složek nebo disociací jedné či více složek. V souladu s tím zahrnuje prostředek podle tohoto vynálezu jakýkoliv prostředek obdržený smísením sloučeniny podle tohoto vynálezu, další z aktivních složek a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli se týká solí « · · • · · · • · ···· · • <· ♦ ·· 4 • ·' připravených z farmaceuticky přijatelných netoxických bází či kyselin včetně anorganických bází či kyselin a organických bází či kyselin.
Přípravky zahrnují přípravky vhodné pro peroirální, rektální, místní, parenterální {včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), oční (oftalmické), plicní (inhalací aerosolů) nebo nasální podávání, i když nejvhodnější cesta v každém daném případu bude záviset na povaze a závažnosti stavů, které se mají léčit a na povaze aktivní složky. Mohou se vhodným způsobem předkládat v jednotkové dávkové formě a připravovat kterýmkoliv ze způsobů dobře známých v oboru farmacie.
Při praktickém použití lze sloučeniny podle tohoto vynálezu kombinovat jako účinné složky v přímé směsi s farmaceutickým nosičem podle konvenčních způsobů farmaceutické přípravy. Tento nosič může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podávání, například perorální či parenterální (včetně intravenózního). Při přípravě přípravků pro perorální dávkovou formu lze použít kterékoliv z běžných farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační přísady, barviva a podobně při přípravě perorálních kapalných přípravků, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky nebo lze použít nosiče, jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační prostředky, maziva, pojivá, rozvolňovadla a podobně v případě tuhých perorálních přípravků, jako jsou například prášky, tobolky a tablety, a tuhé perorální přípravky se preferují oproti kapalným přípravkům. Vzhledem ke snadnému způsobu podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější perorální formu dávkových jednotek, ve které se zřejmě používají tuhé farmaceutické nosi» · • · • Φ 9 • · · · · Φ · k Δ • · · · φ φ • · φ « · · • φ φ • » · φ φ«· ·Φ če. V případě požadavku lze tablety potahovat s použitím standardních vodných i nevodných způsobů.
Přípravky pro parenterální injekce lze připravovat z rozpustných solí, které mohou nebo nemusí být lyofilizované a které mohou být rozpuštěné v nepyrogenních vodných médiích nebo jiné vhodné parenterální injekční kapalině.
Pro podávání inhalací se sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodným způsobem dodávají ve formě aerosolové spreje vypouštěné z tlakových náplní nebulizérů. Tyto sloučeniny lze též dodávat jako prášky, které lze formulovat a tento prášek lze inhalovat za pomoci insuflačního práškového inhalátoru. Preferovanými systémy dodávky pro inhalaci jsou zařízení pro podávání odměřované dávky aerosolu (MDI), kterou lze formulovat jako suspenzi či roztok sloučeniny obecného vzorce I ve vhodných hnacích plynech, jako jsou fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky a aerosolová inhalační zařízení se suchým práškem (DPI), který lze formulovat jako suchý prášek sloučeniny obecného vzorce I s přítomností nebo bez přítomnosti dalších pomocných látek.
Vhodné lokální přípravky sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují transdermální pomůcky, aerosoly, krémy, masti, pleťové vody, zásypy a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a meziproduktů pro použití při těchto přípravách znázorňují následující příklady včetně příkladů přípravy (Přípravy 1 až
28), které neomezuji žádným způsobem rozsah tohoto vynálezu.
• · · · · ·
Spektra nukleární magnetické resonance 1H se zaznamenávají na spektrometru Varian Gemini-2000 (300 MHz). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (m/z) se zaznamenávají na hmotnostním spektrometru Micromass ZMD s použitím způsobu ESI. Teploty tání se zjištují pomocí zařízení Perkin Elmer DSC-7. Chromatografické separace se provádějí na systému Waters 2690 vybaveném kolonou Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). Mobilní fáze je kyselina mravenčí (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a voda (1000 ml) (A) a kyselina mravenčí (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), methanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) (B): nejprve od 0 % do 95 % B v průběhu 20 min a poté min s 95 % B. Čas pro znovuustavení rovnováhy mezi dvěma nástřiky je 5 min. Průtok je 0,4 ml/min. Objem nástřiku je μΐ. Zpracování chromatogramů souborem diod probíhá při vlnové délce 210 nm.
Příprava 1
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-isokyanátpropionové
K míchanému roztoku trifosgenu (0,24 g, 0,83 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě 0 °C pomalu přidává roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové (1 g, 2,43 mmol) a triethylamin (0,24 g, 2,43 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Poté se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,49 g, 4,86 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 min. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku bez vnějšího zahřívání. Výsledný surový produkt se zpracuje ethyl-acetátem a tuhá látka se odfiltruje. Zfiltrované rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vý·· β sledná surová olejovitá kapalina {0,9 g, 90 %) se použije v další reakci bez další purifikace.
Příprava 2
2-Amino-N-cyklohexyl-N-methylbenzensulfonamid
K míchanému roztoku cyklohexylmethylaminu (0,57 g, mmol) v pyridinu (8 ml) se pomalu při teplotě 0 °C přidává 2-nitrobenzensulfonylchlorid (1,10 g, 5 mmol) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pyridin se odpaří za sníženého tlaku a obdržená surová směs se zředí ethyl-acetátem, promyje roztokem kyseliny chlorovodíkové (25 ml), vodou (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná surová olejovitá kapalina (1,40 g) se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje za přítomnosti katalytického množství Raneyova niklu. Katalyzátor se odfiltruje CelitemR a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením žluté tuhé látky (0,80 g, 60 %) .
(DMSO-d6): 7,45 (d, 1H), 7,26 {t, 1H), 6,82 (d,
1H), 6,60 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (m,
2H), 1,38 (m, 8H).
Příprava 3
2-(Piperidin-1-sulfonyl)fenylamin
Sloučenina podle nadpisu (0,59 g, 58 %) se obdrží ve formě hnědé tuhé látky z piperidinu a 2-nitrobenzensulfonylchloridu podle způsobu, který se popisuje v přípravě 2.
• · · · · · ·
• 9 9 • 9 9 9
9 9 4 9
9 9
δ (DMS0-d6): 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,82 (d,
1H), 6,64 (t, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,43 (m, 6H).
Příprava 4
Methyl[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]amin
Směs sloučenin z přípravy 3 (0,5 g, 2,08 mmol), dimethyl-sulfátu (0,31 g, 2,49 mmol) a uhličitanu draselného (4,16 g, 4,16 mmol) v acetonu (4 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová směs se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,26 g, 50 %) ve formě žluté tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,26 (m,
1H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (d, 3H), 1,50 (m, 6H).
Příprava 5 (2-Benzensulfonylfenyl)methylamin
Sloučenina podle nadpisu (0,07 g, 32 %) se obdrží ve formě žluté tuhé látky z 2-benzensulfonylfenylaminu způsobem popsaným v přípravě 4.
δ (DMSO-d6): 7,98 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m,
3H), 7,42 (t, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,34 (m, 1H) , 2,80 (d, 3H).
Příprava 6 ·· 0 0 0 0
0 0 0 • 0 0 0 0
0 0
-Amino-Ν-cyklohexy1-N-methylbenzamid
Roztok 2-nitrobenzoylchloridu (1,0 g, 5,4 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidává po kapkách k míchanému roztoku cyklohexylmethylaminu (0,068 g, 6 mmol), triethylaminu (1,12 ml, 8 mmol) a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu v dichlormethanu (4 ml) při teplotě 0 °C. Po 1 h při teplotě 0 °C se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. zředí se dichlormethanem a promyje kyselinou chlorovodíkovou 1 N (10 ml), hydroxidem sodným 2 N (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením N-cyklohexyl-N-methyl-2-nitrobenzamidu (1,05 g, 74 %), který se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Roztok surového N-cyklohexyl-N-methyl-2-nitrobenzamidu (1,05 g, 4 mmol) a katalytického množství Raneyova niklu v methanolu (25 ml) se míchá přes noc pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,89 g, 96 %).
δ (CDC1J : 7,11 (m, 2H) , 6,64 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) ,
1,80-0,90 (m, 11H).
Příprava 7 ··· ·· ···· · *··· · · · · · • ····» ♦ · · · · · ·
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-methylaminobenzamid
Směs N-cyklohexyl-N-methylaminu (0,17 g, 0,62 mmol) a
1- methyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu (0,25g, 0,56 mmol) v dioxanu (7,5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,28 g, 97 %) ve formě oranžové tuhé látky.
δ (CDC13): 7,34 (m, ÍH), 7,05 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,90 (široký s, ÍH), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, ÍH), 2,80 (s,
3H), 1,80 až 1,00 (m, 10H).
Příprava 8
2- (4-Methylpiperazin-l-sulfonyl)fenylamin
Sloučenina podle nadpisu (2,1 g, 80 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky z N-methylpiperazinu a 2-nitrobenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v přípravě 2.
δ (DMSO-d6): 7,38 (m, 2H), 6,84 (d, ÍH) , 6,64 (t,
ÍH), 6,04 (široký s, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
Příprava 9 terc-Butylester 4-(2-aminobenzensulfonyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (2 g, 82 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky z terc-butylesteru piperazin-l-karbo-
xylové kyseliny a 2-nitrobenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v přípravě 2.
δ (DMSO-Č6): 7,34 (ra, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (t,
1H), 6,04 (široký s, 2H), 3,29 (m, 4H}, 2,82 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
Příprava 10 terc-Butylester 4-<2-methylaminobenzensulfonyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (0,24 g, 20 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 9 způsobem popsaným v přípravě 4.
δ (DMSO-d6): 7,44 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,24 (m,
1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (d, 3H), 1,30 (s, 9H)
Příprava 11 (2-Benzylfenyl)methylamin
Sloučenina podle nadpisu (0,15 g, 28 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzylaminu způsobem popsaným v přípravě 4.
δ (DMSO-d6): 7,18 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,44 (m,
2H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 (d, 3H).
Příprava 12
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-propylaminobenzamid
·· 9 • · · · • 9 9999
9 9
Sloučenina podle nadpisu (0,24 g, 73 %) se obdrží ve formě žluté tuhé látky z N-cyklohexyl-N-methylaminu a 1-propyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-díonu způsobem popsaným v přípravě 7.
δ (DMS0-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m,
1H), 5,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (S,
3H), 1,60 (m, 10H), 1,05 (m, 2H) , 0,90 (m, 3H).
Příprava 13
N-Cyklohexyl-2-(cyklopropylmethylamino)-N-methylbenzamid
Sloučenina podle nadpisu (0,29 g, 75 %) se obdrží ja ko žlutá tuhá látka z N-cyklohexyl-N-methylaminu a 1-cyklopropylmethyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu způsobem popsaným v přípravě 7.
δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64 (m,
2H), 5,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m,
8H), 1,15 (m, 3H), 0,44 (m, 2Ή), 0,18 (m, 2H).
Příprava 14
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-pentylami nobenz amid
Sloučenina podle nadpisu (1 g, 67 %) se obdrží ve formě žluté tuhé látky z N-cyklohexyl-N-methylaminu a 1-pentyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu způsobem popsaným v přípravě 7.
δ (DMS0-Č6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, ·· ····
2H) , 5,00 (s, 1Η) , 3,05 (tn, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 1,65 (m,
10H) , 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 3H) .
Příprava 15
N-Cyklohexyl-2-(cyklohexylmethylamino)-N-methylbenzamid
Sloučenina podle nadpisu (0,3 g, 67 %) se obdrží ve formě oranžové tuhé látky z N-cyklohexyl-N-methylaminu a l-cyklohexylmethyl-ÍH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu způso bem popsaným v přípravě 7.
δ (DMSO-d6): 7,18 (t, ÍH), 6,94 (d, ÍH), 6,58 (m,
2H), 5,20 (m, ÍH), 3,04 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H), 2,80 (s,
3H) , 1,64 (m, 12H), 1,14 (m, 8H).
Příprava 16
2-Benzylamino-N-cyklohexyl-N-methylbenzamid
Sloučenina podle nadpisu (0,35 g, 82 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky z N-cyklohexyl-N-methylaminu a 1-benzyl -ΙΗ-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu způsobem popsaným v přípravě 7.
δ (DMSO-d6) : 7,32 (m, 5H), 7,15 (t, ÍH) , 7,00 (d,
ÍH), 6,58 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,34 (d, 2H) , 2,82 (m,
ÍH), 2,80 (s, 3H), 1,62 (m, 8H), 1,02 (m, 2H).
Příprava 17
2-Cyklopentansulfonylfenylamin ·· · ·· ···· φφφ · • · · · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ · φφ φφ
Roztok cyklopentylmerkaptanu {0,36 g, 3,54 mmol) v tetrahydrofuranu {4 ml) se po kapkách přidává k míchanému roztoku hydridu sodného (0,14 g, 4,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0 °C. Po 30 min při teplotě 0 °C se přidá roztok fluornitrobenzenu (0,5 g, 3,54 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu dalších 5 h. Směs se vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje ethyl-acetátem (100 ml) a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením l-cyklopentylsulfanyl-2-nitrobenzenu (0,79 g, 100 %), který se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Roztok surového l-cyklopentylsulfanyl-2-nitrobenzenu (0,79 g, 3,54 mmol) a magnesium-monoperoxyftalátu ve směsi dichlormethanu (41 ml) a methanolu (8 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná surová látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií (hexan/diethylether 1:1) s obdržením l-cyklopentansulfonyl-2-nitrobenzenu (0,66 g,
%) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 8,24 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,92 (m,
4H) , 1,62 (nt, 4H) .
Roztok l-cyklopentansulfonyl-2-nitrobenzenu (0,66 g, 2,6 mmol) a chloridu cínatého (2,4 g, 10,34 mmol) v ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Rozpouš* φ • · · · • · · · • · · · · · 0 • · ·
- 68 - ‘
tědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná surová látka se rozpustí v ethyl-acetátu (100 ml) a promyje 2N roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sod ného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,38 g, 66 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 7,42 (d, IH), 7,36 (t, IH) , 6,82 (d,
IH), 6,64 (t, IH), 3,72 (m, IH), 1,90 (m, 4H) , 1,60 (m, 4H)
Příprava 18
2-(2-Methylpropan-2-sulfonyl)fenylamin
Sloučenina podle nadpisu (0,2 g, 95 %) se obdrží ve formě bílé tuhé látky z terc-butylmerkaptanu a fluornitrobenzenu způsobem popsaným v přípravě 17.
δ (DMSO-d6): 7,28 (m, 2Ή), 6,74 (d, IH), 6,58 (t,
IH), 6,16 (široký s, 2H), 1,18 (m, 9H).
Příprava 19
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(3-kyano[1,6]nafthyridín-2-ylamino)fenyl]propionové
Roztok methylesteru kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropionové (0,25 g, 0,84 mmol), 2-chlor[1,6]nafthyridin-3-karbonitrilu (0,15 g, 0,77 mmol) [připravený podle způsobu Ε. M. Hawese a kol., J. Med. Chem., 16. 849 (1973)] a diisopropylethylaminu (0,11 g,
0,84 mmol) v ethanolu (1 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku
- 69 » · 1 » · · « ·· ·· a výsledná surová směs se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí dichlormethan/ethyl-acetat 1:1) s obdržením methylesteru (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-(3-kyano[l,6]nafthyridin-2-ylamino)fenyl]propionové kyseliny (0,12 g, 34 %) ve formě žluté tuhé látky.
Methylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-(3-kyano[1,6]nafthyridin-2-ylamino)fenyl]propionové (0,12 g) se rozpustí v dioxanu (2 ml) a zpracuje se nasyceným roztokem chlorovodíku v dioxanu (2 ml) v průběhu 2 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,1 g, 96 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 9,92 (široký s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (S, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,80 (d, 2H) , 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H).
Příprava 20
Methylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]propionové
Směs 2-benzensulfonylfenylaminu (1,88 g, 8,04 mmol) a difosgenu (0,48 ml, 4,02 mmol) v dioxanu (25 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Roztok surového isokyanátu (8,04 mmol) v dichlormethanu (14 ml) se pomalu přidává k roztoku hydrochloridu methylesteru (S)-4-nitrofenylalaninu (2,31 g, 8,84 mmol) a triethylaminu (3,7 ml, 26,52 mmol) v dichlormethanu (14 ml) a výsledná reakční směs se míchá pří teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ·· ···· ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-nitrofenyl)propionové (3,64 g, 94 %), která se použije v dalším kroku bez další purifikace.
δ (CDC13) : 8,82 (s, 1H), 8,11 (m, 3H) , 7,95 (d, 1H) ,
7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H) , 7,35 (d, 2H), 7,18 (t, 1H) ,
5,58 (d, 1H), 4,82 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H), 3,23 (m, 2H) .
Roztok methylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-nitrofenyl)propionové (3,64 g, 7,53 mmol) v ethanolu (70 ml) se hydrogenuje za přítomnosti katalytického množství Raneyova niklu. Katalyzátor se odfiltruje Celitem1* a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla ku. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,1 g, 91 %) ve formě žluté tuhé látky.
δ (DMSO -d6) : 8,41 (S, 1H) , 8,01 (d, 1H),7,88 (m,
3H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,50 (m, 3H), 7,18 (t,
1H) , e, 84 (d, 2H) , 6,43 (d, 2H) , 4,89 (široký s, 2H) , 4,19
(m, 1H) , 3,58 (S, 3H) , 2 ,73 (m, 2H) .
Příprava 21
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl) ureido] -3-(4-hydroxyfenyl)propionové • · · · · ·
- 71 ·· · • · · · • · · · • ····· ·
Roztok 2-benzensulfonylfenylisokyanátu (600 mg, 2,31 mmol, připravený podle popisu v přípravě 20) v dichlormethanu (4 ml) se pomalu přidává k roztoku hydrochloridu methylesteru L-tyrosinu (589 mg, 2,54 mmol) a triethylaminu (0,64 ml, 4,62 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (930 mg, 89 %) ve formě viskózní olej ovité kapaliny.
δ (CDC1J : 8,78 (s, IH), 8,08 (d, IH), 7,98 (d,
7,82 (d, 2H), 7,45 (m, 4H) , 7, 15 (t, IH), 6,98 (d, 2H)
6,70 (d, 2H), 5,43 (d, IH) , 4, 77 (m, IH), 3,78 (S, 3H)
3,02 (m, 2H) .
Příprava 22
Kyselina 3,5-dimethoxyisonikotinová
Roztok 3,5-dimethoxypyridinu (600 mg, 4,3 mmol) [připravený způsobem, který popisuje L. Testaferri a kol., Tetrahedron, 41, 1373 (1985)3 v tetrahydrofuranu (2,6 ml) se přidá k roztoku LDA [získaného z n-butyllithia (1,9 ml, 2,5 M roztok v hexanu, 4,73 mmol) a diisopropylaminu (0,6 ml, 5,16 mmol)] v tetrahydrofuranu (2,6 ml) při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá po dobu 30 min při teplotě -78 °C, přenese se kanylou do suspenze drceného tuhého oxidu uhličitého (30 g) v toluenu (100 ml) za energického míchání a ohřeje se na teplotu místnosti. Reakce se • ·' · · · · ukončí přídavkem vody (20 ml) a 1 M roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a vodná vrstva se oddělí, okyselí na pH 4 ledovou kyselinou octovou a extrahuje 10% methanolem v dichlormethanu (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu {502 mg, 63 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 7,90 (s, 2H), 3,75 (s, 6H).
Příprava 23
Hydrochlorid methylesteru (S)-2-amino-3-(21-kyanobifenyl-4-yl)propionové kyseliny
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,27 ml, 19,47 mmol) se pomalu přidává k roztoku methylesteru Boc-L-tyrosinu (5,0 g, 16,93 mmol) a pyridinu {4,11 ml,
50,79 mmol) v dichlormethanu (145 ml) při teplotě 0 °C a výsledný oranžový roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Reakce se ukončí přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením methylesteru (S)-2-terc-butoxykarbonylamino- 3- (4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové kyseliny (6,52 g, 90 %), která se použije v dalším kroku bez další purifikace.
δ (CDC13): 7,23 (m, 4H), 5,02 {m, IH), 4,60 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Do suché baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml opatřené zpětným chladičem, připojené troj čestným ventilem ke zdroji vakua a dusíku se přidá methylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (3,26 g, 7,63 mmol), chlorid lithný (3,56 g, 83,93 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium {0,44 g, 0,38 mmol) a poté 36 ml suchého dioxanu. Směs se míchá po dobu 5 min a poté se přidá hexamethyld.itin (5,0 g, 15,26 mmol). Reakční směs se zbaví vzduchu a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 20 h. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí 75 ml hexanu a míchá s obdržením sraženiny. Suspenze se zfiltruje CelitemR a odpaří ve vakuu s obdržením kaučukovité látky. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (Směs hexan/ethyl-acetát 15:1 až 3:1) s obdržením 1,23 g (36 %) methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3 -(4 -1rimethylstannylfenyl)propionové.
δ (CDC13): 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,00 (d, IH), 4,60 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,45 (m, 9H),
0,30 (S, 9H).
Do suché baňky s kulatým dnem o obsahu 25 ml opatřené zpětným chladičem připojeným troj čestným ventilem ke zdroji vakua a dusíku se přidá 2-brombenzonitril (557 mg, 3,06 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (51 mg,
0,056 mmol), chlorid lithný (353 mg, 8,34 mmol) a trifenylarsin (68 mg, 0,22 mmol) a poté 13 ml N-methylpyrrolidinonu. Směs se zbaví vzduchu a míchá se po dobu 10 min. Poté se přidá roztok methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trimethylstannylfenyl)propionové (1,23 g,
2,78 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (4,5 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 h a ponechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí • ·
ethyl-acetátem (25 ml), přidá se 10 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a směs se míchá po dobu 20 min. Rozdělí se mezi vodu (40 ml) a ethyl-acetát (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (6 x 40 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a výsledná surová látka se purifikuje mžikovou chromatografii (směsí hexan/ethyl-acetát 9:1 až 7:3) s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)propionová (570 mg, 54 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (CDC1J : 7,78 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,50 (m, 4H) , 7,24 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se přidají k roztoku methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)propionová (513 mg, 1,35 mmol) v dioxanu (4 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (425 mg, 99 %), která se použije v dalším kroku bez další purifíkace.
δ (DMSO-d6): 8,75 (široký s, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 4,36 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
Příprava 24
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-(2'-methoxy bi f enyl-4-yl)propionové « 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9
Methylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (1,88 g, 4,39 mmol), připravený podle podle popisu přípravy 23, se rozpustí v glymu (58 ml) a vodě (4 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina 2-methoxyfenylboronová (2,0 g, 13,16 mmol), tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (2,79 g, 2,41 mmol) a uhličitan draselný (2,12 g, 15,37 mmol). Reakční směs se zbaví vzduchu a poté se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 h. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 9:1 až 4:1) s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2’-methoxybifenyl-4-yl)propionové (1,1 g, 65 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (CDC13): 7,48 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,00 (široký s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s,
3H), 3,80 (s, 3H) , 3,10 (d, 2H), 1,43 (s, 9H).
ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se přidá k roztoku methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(21-methoxybifenyl-4-yl)propionové (1,1 g, 2,83 mmol) v dioxanu (4,5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Rozpouštěd lo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (898 mg, 99 %), která se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Příprava 25
Methylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové
Methylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropionové (574 mg, 1,95 mmol), l-chlor-2,6-nafthyridin (350 mg, 2,13 mmol) (připravený způsobem, který popisuje H. C. Plas a kol., J. Heterocyclic Chem., 18, 1349 (1981)] a DIPEA (372 μΐ, 2,13 mmol) v 2-ethoxyethanolu (0,5 ml) se mícha při teplotě 130 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát (70 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 5:1 až 1:1) s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-([2,6]nafthyridin -1-ylamino)fenyl]propionové (385 mg, 47 %) ve formě oranžové
pánovité látky.
δ (CDC13) : 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,21 (d, 1H) ,
7,63 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H),
3,70 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Roztok methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxy-
karbonylamino-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylaminojfenyl]propionové (405 mg, 0,96 mmol) v dichlormethanu (11,5 ml) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (11,5 ml) a míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (80 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje zpět ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (síranem horečnatým) a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (308 mg, 100 %) ve formě tmavé viskózní olej ovité kapaliny.
δ (CDC13) : 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) ,
7,70 (m, 3H) , 7, 20 (m, 4H), 3,78 (S, 3H) , 3, 70 (m, 1H) ,
3,10 (m, 1H), 2, 85 (m, 1H) .
Příprava 26
Methylester (S)-2-amino-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě oranžové viskózní olejovité kapaliny (42 %) z methylesteru (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylamínopropionové kyseliny a l-chlor-2,7-nafthyridinu (připraveného způsobem, který popisuje A. A. Failli, US patent č. 4 859 671) způsobem popsaným v přípravě 25.
δ (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,63 (d,
1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 3,64 (s,
3H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H).
Příprava 2 7
Methylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,6]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionové
K roztoku methylesteru N-(terc-butyloxykarbonyl)tyrosinu (359 mg, 1,22 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml) se přidá l-chlor-2,6-nafthyridin (200 mg, 1,22 mmol) a uhličitan česný (416 mg, 1,28 mmol) a reakční směs se míchá při • · ·
- 78 *teplotě 45 °C pod atmosférou dusíku po dobu 48 h. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml) a organická vrstva se oddělí, promyje vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 7:3 až 1:1) s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-([2,6]nafthyridin-1-yloxy) fenyl]propionová (280 mg, 54 %).
δ (CDC13): 9,25 (s, IH) , 8,77 (d, IH) , 8,15 (d, IH) ,
8,09 <d, IH), 7,42 (d, IH) , 7,20 (m, 4H), 5, 04 (d, IH) ,
4,60 (m, IH), 3,76 (s, 3H) , 3,12 (m, 2H), 1, 42 (m, 9H) .
Roztok methylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-([2,6]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionové (271 mg, 0,64 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (7,5 ml) a míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (60 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje zpět ethyl-acetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (206 mg, 100 %) ve formě olejovité kapalíny, která se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Příprava 28
Methylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě viskózní olejovité kapaliny (76 %) z methylesteru N-(terč-butyloxy• · 8
8 9 9
• · karbonyl)tyrosinu a l-chlor-2,7-nafthyridinu způsobem popsaným v přípravě 2 7.
Příklad 1
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Roztok 2-amino-N-cyklohexyl-N-methylbenzamidu (0,3 g, 1,27 mmol) a isokyanátu z přípravy 1 (0,5 g, 1,27 mmol) v dichlorméthanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (50 ml) a vodu (100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Obdržená surová olejovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,4 g, 50 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,57 (m,
5H), 7,20 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3Ή), 3,40 (m,
1H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
Příklad 2
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl)ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Roztok výše popsané tuhé látky (0,4 g, 0,64 mmol) • · · • · · · • · ···· · ·· ···· ·· ·· a monohydrát hydroxidu lithného (0,06 g, 1,54 mmol) v tetrahydrofuranu {5 ml) a vodě (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Oganické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok se okyselí 5% kyselinou citrónovou na pH 6. Sraženina se oddělí filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,30 g, 77 %) ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 183 °C.
δ (DMSO-d6): 12,75 (široký s, 1H) , 10,68 (s, 1H) ,
7,90 (m, 3H), 7,58 (m, 5H) , 7,18 (m, 5H) , 4,40 (m, 1H) ,
3,38 (m, 1H), 2,90 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 1,54 (m, 8H) ,
0,90 (m, 2H) .
Příklad 3
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl) -6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-3-methoxy-N-methylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (DMSO-d6, směs rotamerů): 10,70 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 4,35 a 4,15 (široký s, 1H, větší/menší), 3,75 a 3,70 (s,3H, větší/menší), 3,47 (s,
3H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,70 a 2,60 (s, 3H, větší/menší), 1,40 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
Příklad 4
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová · · 0
0 0 • 0 0 • 0 0 • · 0 • ·
- 81··000 00 ··
Sloučenina podle nadpisu (40 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 3 hydrolýzou způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 175 °C.
δ (DMSO-d6), směs rotamerů): 12,80 (široký s, IH), 10,71 (s, IH), 7,47 (m, 6H) , 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, IH), 6,73 (d, IH), 6,54 a 6,45 (m, IH, větší/menší), 4,34 a 4,21 (široký s, IH, větší/menší), 3,79 a 3,77 (s, 3H, větší/menší), 2,95 (m, 2H), 2,80 a 2,65 (s, 3H, větší/menší), 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 2H).
Příklad 5
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-methyl-N-fenylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (CDC13) : 8,62 (s, IH), 8,10 (d, IH) , 7,56 (d,
7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (d, 2H) , 6, 80 (d, IH)
6,65 (t, IH), 5,45 (d, IH), 4,84 (m, IH) , 3, 79 (s, 3H)
3,48 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) .
Příklad 6
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (62 %) se připraví ze slou•» ···· ·· · 9 • · · ·· ·· · · · ···· · · · · · • · ···· · · · · · · · ··· · · ···· β? ·-? * ··* *·· ·· ·· čeniny příkladu 5 hydrolýzou způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 178 °C.
δ (DMS0-d6): 10,66 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) , 7,78 (d,
1H), 7,52 (m, 6H) , 7,05 (m, 7H), 6,70 (d, 1H) , 6,55 (d,
1H), 6,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (m, 2H) .
Příklad 7
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-{piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureidojpropionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a (2-aminofenyl)piperidin-1-ylmethanonu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (CDC1 3>: 8,10 (s, 1H) , 8 ,00 (d, 1H) , 7,55 (d,
7,30 (m, 3H) , 7, 08 (m, 5H) , 6,70 (m, 1H), 5, 54 (d, 1H)
4,80 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 3, 12 (m, 2H)
1,60 (m, 6H) .
Příklad 8
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3 -[2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureidojpropionová
Sloučenina podle nadpisu (45 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 7 hydrolýzou způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 191 °C.
δ (DMSO-d6): 10,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d,
2H), 7,54 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,60 (m,
1H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (ra, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
• · 0 • 0 · * 0 0 9 • 0 0 0 0 0 9
Příklad 9
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a (2-amino-3-methoxyfenyl)piperidin-l-ylmethanonu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (DMS0-d6): 10,70 (s, IH), 7,60 (m, 5H), 7,19 (m,
3H) , 7,00 (d, IH) , 6,75 (d, IH) , 6,68 (m, IH) , 4,42 (m,
IH) , 3,80 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,43 (m, 2H), 3,10 (m,
2H) , 2,95 (m, 2H) , 1,40 (m, 6H) .
Příklad 10
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-karbonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (25 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 9 hydrolýzou způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 176 °C.
δ (DMSC >-<36) : 12, 80 (široký S, IH), 10,70 (s, IH) ,
7,35 (m, 5H) , 7,14 (m, 3H) , 7,05 (s, IH), 6,72 (d, IH) ,
6,50 (m, IH) , 4,35 (m, IH) , 3,80 <S, 3H), 3,53 (m, 2H) ,
3,05 (m, 4H) , 1,45 (m, 6H) •
Příklad 11
Methylester kyseliny (S)-2-(3-[2-(cyklohexylisopropyl···· • ····· · · I · · ·
karbamoyl)-5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-N-isopropyl-3-methoxybenzamidu způsobem popsaným v příkladu
1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 6H) , 5,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,70 <s,
3H) , 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,25 {m, 1H), 2,90 (m,
2H), 1.37 (m, 11H), 0,90 (m, 5H).
Příklad 12
Kyselina (S)-2-{3-[2-{cyklohexylisopropylkarbamoyl)-5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (40 %) se připraví ze slou čeniny příkladu 11 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,35 (m,
1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,95 (m, 3H) , 1,50 (m, 11H) , 1,02 (τη, 5H) .
Příklad 13
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propionové • · • · * • I ·# • · · • · · • · · · • · · · · • · ·
- 85 - ·° *
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a N-fenylbenzen-1,2-diaminu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (DMSC >-d6) : 10, 70 (s i, 1H) t 8, 21 (s, 1H), 7,95 (d,
1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,50 (m, 1H) , Ί, 35 (S, 1H), 7,22 (d,
1H) , 7,15 (m, 5H) , 7,20 (t, 1H) , 6, 90 (t, 1H), 6,70 (m,
3H) , 4,52 (m, 1H) , 3,65 (S, 3H) , 3, 00 (dd, 1H), 2,90 (dd,
1H) .
Příklad 14
Kyselina (S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3 -(2-fenylaminofenyl)ureido]propionová
Sloučenina podle nadpisu (52 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 13 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 174 °C.
δ (DMS0-d6): 10,65 (s, 1H), 8,60 (Široký s, 1H),
7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,15 (m, 6H), 6,90 (m, 2H),
6,75 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
Příklad 15
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy l a 4-benzensulfonylfenylaminu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 9,27 (s, 1H) , 7,90 (d, « »
2H), 7,82 (d, 2Η), 7,59 (m, 10Η), 7,18 (d, 2H), 6,61 (d,
IH), 4,52 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,10 (m, 2H).
Příklad 16
Kyselina (S)-2-[3-(4-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu {30 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 15 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 222 °C.
δ (DMSO-d6): 10,62 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (m, 12H), 7,18 (d, 2H), 4,25 (m, IH) , 3,00 (m,
2H) .
Příklad 17
Methylester kyseliny (S)-3 -[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-{4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako bílá tuhá látka ze sloučeniny přípravy 1 a 4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenylaminu způsobem popsaným v příkladu 1.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, IH), 9,38 (s, IH), 8,40 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (m, 7H), 7,20 (d,
2H), 6,64 (d, IH), 4,56 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H)
Příklad 18
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (45 %) se připraví ze slou čeniny příkladu 17 hydrolýzou způsobem podobným příkladu 2 Její teplota tání je 223 °C.
δ (DMSO-d.6) : 10,71 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 8,16 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 7H), 7,20 (d,
2H) , 6,52 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,00 (m, 2H) .
Příklady 19 až 23
Tyto sloučeniny se připraví ze sloučeniny podle nad pisu přípravy las použitím příslušných odpovídajících re akčních složek podle způsobu popsaného v příkladu 1 a příkladu 2. Tabulka 1 shrnuje údaje o hmotnostní spektrometr! ESI/MS a retenčních časech při vysokovýkonné kapalinové chromatografií.
Tabulka 1 • a · · ♦ · • · · • · · • · · · • · · · · a · » a · • 9, » ·· ····
Příklad Y Mol . vzorec Hm. sp. ESI m/e [M+H]* Ret. čas (min) Vý- těžek (%)
19 0^3-· NH C29H29CI2N5O5 599 13,4 40
20 o \Αλ»· s ?~o ČT C32H32CI2N4O6S2 704 18,6 10
21 &· C28H24CI2N4O6S2 648 16,8 32
22 σ-' C29H24CI2N4O6S 628 16,8 60
23 C^sÍch. ď C30H25CI2N3O6S 627 10,1 43
Příklad 24
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
a) K roztoku 2-amino-N-benzylbenzamidu (0,23 g, 1 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá roztok isokyanátu z přípravy l (0,39 g, 1 mmol) v dichlormethanu (4 ml) při teplotě místnosti. Po 48 h se reakční směs zfiltruje a obdržená tuhá látka se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
b) Surová látka z odstavce a) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml) a vodě (6 ml). Poté se přidá hydroxid lithný (0,024 g, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Po odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku a přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,3 ml) se obdrží surový produkt ve formě bílé tuhé látky. Filtrace a purifikace mžikovou chromatografii (směsí chloroform/methanol 10:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,25 g, 41 %) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 165 °C.
δ (DMSO-d6): 12,70 (široký s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,20 (t, 1H), 8,18 (d, 1H) , 7,52 (m, 7H),
7,28 (m, 8H), 6,94 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,27 (m, 1H),
3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
Příklad 25
Kyselina (S)-2-[3-(2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido]-3- [4- (2,6-dichlorbenzoylami.no) fenyl] propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl·· ···· benzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 178 °C.
δ (DMSC i-d6) : 10, 67 (S , 1H) , 9, 86 (s ÍH) r 8, 37 (d,
1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,52 (m, 7HJ , 7,29 (m, 3H) , 6 z 93 (t,
ÍH) , 4,25 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH) , 3,04 (m, ÍH) , 2, 84 <m,
ÍH) , 1,78 (m, 4H) , 1,59 (m, ÍH) , 1,29 (m, 5H) .
Příklad 26
Kyselina (S)-3-14-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureido]propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-fenylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 184 °C.
ÍH) , 4H) , ÍH) ,
δ (DMSO-d6)
8,12 (d, ÍH) ,
7,45 (m, ÍH) ,
7,02 (t, ÍH) ,
10, 66 (s, ÍH), 10, 40
7,72 (m, 2H) , 7,61 (m
7,34 <m, 4H), 7,22 (m
4,26 (m, 1H), 3,03 (m
(s, ÍH), 9,26
ÍH), 7,55 (m, 2H), 7,10 (t, ÍH), 2,83 (m, (S,
ÍH) .
Příklad 27
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexylmethylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 201 °C.
• · · · · ·
δ (DMSC >-d6) : 10,65 (s 1H) , 9, 99 (S :, ih; ), 8, 59 (m,
1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,48 (m, 6H) , 7,31 (t, 2H) , 7,21 (ra,
2H) , 6,92 (t, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,06 (m, 3Ή) , 2,86 (m,
1H) , 1,65 (m, 6H) , 1,13 (m, 3H) , 0,92 (m, 2H) .
Příklad 28
Kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-terc-butylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 191 °C.
δ (DMSO-d6): 10,66 (s, IH), 9,57 (s, IH), 7,99 (d,
IH) , 7,92 (S, IH), 7,55 (m, 7H), 7,29 (t, IH) , 7,23 (ra,
2H) , 6,92 (t, IH), 4,23 (m, IH) , 3,02 (m, IH), 2,83 (m,
IH) , 1,37 (S, 9H).
Příklad 29
Kyselina (S)-2-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-3,5-dichlor-N-cyklohexyl-N-methylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 202 °C.
δ (DMS0-d6, směs rotamerů): 12,85 (široký s, 1H), 10,68 a 10,65 (s, 1H, menší/větší), 8,24 (m, 1H), 7,66 (s, • · · · · ·
1H) , 7,51 (m, 5H), 7,28 (m, IH), 7,17 (ra, 2H) , 6,56 (m,
IH), 4,21 (m, IH), 3,59 (m, IH), 2,90 (m, 2H), 2,80 a 2,65 (s, 3H, menší/větší), 1,80-0,80 (m, 10H) .
Příklad 30
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-3,N-dimethylbenzamidu způsobem popsaným v příkladu 24. Její teplota tání je 193 °C.
(DMSO-d6, směs rotamerů); 12,70 {široký s, IH), 10,69 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,56 (m, 5H), 7,18 (m, 4H),
6,95 (m, IH) , 6,49 (m, IH), 4,35 (m, IH), 3,36 (m, IH) ,
3,00 (m, 2H), 2,82 a 2,75 (s, 3H, menší/větší), 2,12 (s,
3H), 1,75-0,70 (m, 10H).
Příklad 31
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl) fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Roztok sloučeniny z přípravy 7 (0,15 g, 0,63 mmol) a isokyanátu z přípravy 1 (0,25 g, 0,63 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 4 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (10 ml) a vodu (25 ml). Fáze se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhliči• · φ
Φ Φ φ Φ · 9 9 • ΦΦΦΦΦ· · • Φ Φ · ·· Φ »*· · tanu sodného (10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Obdržená surová olejovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,1 g, 25 %).
δ (DMS0-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,18 (m,
7H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H) , 2,98 (s, 3Ή) , 2,95 (m,
2H), 1,55 (m, 8H), 0,85 (m, 2H).
Příklad 32
Kyselina (S) -2-{3-(2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (0,06 g, 62%) se připraví ze sloučeniny příkladu 31 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 201 °C.
δ (DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 7,60 (m, 5H) , 7,40 (m,
2H), 7,25 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 3,00 (m, 8H), 1,76 (m,
2H), 1,16 (m, 3H), 1,35 (m, 3Ή), 1,00 (m, 2H) .
Příklad 33
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)thiofen-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 1 a 4-(4-chlorbenzensulfonyl)• · · • * thiofen-3-ylaminu způsobem popsaným v příkladu 31.
δ (CDC1J 8,15 (S, 1H), 8 ,07 (d, 1H) , 7 ,77 (d, 2H) ,
7,72 (d, 1H), 7, 60 (d, 2Ή), 7,40 (m, 6H), 7,18 (d, 2H) ,
5,55 <d, 1H), 4, 82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m. 2H) .
Příklad 34
Kyselina (S)-2-{3-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)thiofen-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (40%) se připraví ze sloučeniny příkladu 33 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 202 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (s,
1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (m, 8H), 7,23 (d,
2H), 4,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
Příklad 35
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
K míchanému roztoku trífosgenu (0,084 g, 0,28 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidává roztok 2-benzensulfonylfenylaminu (0,2 g, 0,87 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Poté se po kapkách při teplotě 0 °C přidává triethylamin (0,17 g, 1,74 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu 3 h. K tomuto roztoku se pomalu přidává směs hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlor• · · • · · · • · · · · · • · · ·· · benzoylamino)fenyl]propionové {0,35 g, 0,87 mmol) a triethylamin {0,9 g, 0,87 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií {Flash Biotage, dichlormethan/ethyl-acetát 3:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu {0,26 g, 50 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d,
1H), 7,92 (m, 4H) , 7,60 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 4,40 (m,
1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
Příklad 36
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (0,15 g, 58 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 35 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 227 °C.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d,
1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (m, 9H), 7,28 (d,
2H), 7,22 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H).
Příklad 37
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 3 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]- 96 ·· ···· propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMS0-d6): 10,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,55 (m, 7H) , 7,20 (m, 3H) , 4,42 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 {dd, 1H), 2,90 (m, 5H), 1,40 (m,
6H) .
Příklad 38
Kyselina (S)-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (20 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 37 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 225 °C.
δ (DMSO -d6) : 12,72 ( široký s, 1H) , 10,71 (S, 1H),
7,92 (m, 2H) , 7,55 (m, 7H), 7,25 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H),
4,33 (m, 1H) , 3,07 (dd, 1H) , 2,87 (m, , 5H) , 1,43 (m, 4H),
1,35 (m, 2H) .
Příklad 39
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl) fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 2 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,06 (d,
1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,22 (d,
- 97 2H), 7,10 (t, 2Η), 4,45 (m, 1Η), 3,68 (s, 3H), 3,52 (m,
1Η), 3,10 (dd, 1Η), 2,85 (dd, IH), 2,60 (s, 3H), 1,52 (m,
4H), 1,15 (m, 6H).
Příklad 40
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (52 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 39 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 185 °C.
δ (DMSO-d6) : 10,70 (S, IH) , 8,32 (s, IH) , 7,8 9 (d,
2H) , 7,71 (d, IH), 7,56 (m, 4H) , 7,49 (m, 2H), 7,24 <a,
2H) , 7,11 (t, IH), 4,34 (m, IH), 3,47 (m, IH), 3,07 (dd,
IH) , 2,82 (dd, IH) , 2,52 (s, 3Ή), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m,
4H) , 1,02 (m, 3H).
Příklad 41
Methylester kyseliny (S)-2-[3-{2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzylfenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,65 (m,
6H), 7,19 (m, 7H), 6,95 (m, 4H), 4,55 (m, IH) , 3,91 (s,
2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
·· ···· ·· ·
Příklad 42
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-{2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu {43 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 41 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 232 °C.
δ (DMSO-d6): 10,68 (s, 1H), 8,18 (S, 1H), 7,74 (d,
1H), 7,54 (m, 6H), 7,15 (m, 8Ή), 6,92 (m, 1H), 6,70 (d,
1H), 4,30 (ra, 1H), 3,92 (dd, 2H), 3,00 (ra, 2H).
Příklad 43
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-fenylsulfanylfenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 7,00 (t,
1H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (ra, 2H).
Příklad 44
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3- (2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionová
Sloučenina podle nadpisu (60 %) se připraví ze slou- 99 ·· ···· ceniny příkladu 43 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 220 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,58 (m, 6H) , 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 7,00 (t,
1H), 4,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
Příklad 45
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMSO -d6) : 10,72 (s, 1H) , 7, 33 (široký S, 1H),
8,48 (s, 1H) , 8,25 (S, 1H), 7,95 (m, 4H) , 7,60 (m, 5H) ,
7,28 (m, 4H) , 4,32 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) , 3,02 (dd, 1H) ,
2,90 (dd, 1H) .
Příklad 46
Kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (80 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 45 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 239 °C.
·· ···· • « · • · · • · · · • · · · >· ·· δ <DMSO-d6): 10,70 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,12 (m,
6H) , 7,61 (m, 7H) , 7,25 (m, 3H) , 4,21 (m, IH) , 3,10 (dd,
IH), 2,85 (dd, IH).
- 100 ·· • · • · · • ···· · • ·
Příklad 47
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzensulfonyl-5-chlorfenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (DMSO-d6): 10,74 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,35 (d,
IH), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H) , 7,26 (m, 4H), 4,40 (m,
IH), 3,70 (S, 3H), 3,10 (dd, IH), 2,90 (dd, IH).
Příklad 48
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (25 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 47 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 242 °C.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, IH), 8,58 (s, IH), 7,80 (m,
4H), 7,53 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 4,30 (m, IH) , 3,00 (m, 2H).
Příklad 49 »· · · · ·
- 101 • 0 · t • · · · ·· 00
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibrom-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3 -[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-amino-3,5-dibrom-N-cyklohexyl-N-methylbenzamidu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 35.
δ (CDC13, směs rotamerů): 7,98 (m, IH), 7,67 (m,
3H), 7,24 (m, 7H), 6,76 (m, IH), 4,32 (m, IH), 3,67 a 3,53 (s, 3H, větší/menší), 3,49 (m, IH), 3,04 (m, 2H) , 2,86 a 2,58 (s, 3H, větší/menší), 1,80-0,80 (m, 10H).
Příklad 50
Kyselina (S)-2-{3-[2,4-dibrom-6-{cyklohexylmethylkarbamoy1)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (65 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 49 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 193 °C.
δ (DMSO-d6, směs rotamerů): 12,85 (široký s, IH), 10,70 (s, IH), 8,19 a 8,13 (s, IH, větší/menší), 7,91 (s,
IH), 7,57 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,62 (m, IH), 4,40 (m,
IH), 4,19 (m, IH), 2,98 (m, 2H), 2,76 a 2,64 (s, 3H, větší/menší), 1,80-0,80 (m, 10H).
Příklad 51 ·· ·
9
- 102 • · 9 β · ·
9 9 999
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenyl]u re i do}prop i ono vé
Směs 2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenylaminu (0,2 g, 0,63 mmol) a difosgenu (0,061 g, 0,31 mmol) v dioxanu (2 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový isokyanát se pomalu přidává k roztoku hydrochloridu methylesteru kyseliny (S) -2-amino-3- [4- (2,6-dichlorbenzoylaniino) fenyl]propionové (0,25 g, 0,63 mmol) a triethylaminu (0,063 g, 0,63 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Obdržená sraženina se oděli filtrací, promyje několikrát dichlormethanem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,36 g, 82 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 10,74 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,42 (d,
IH), 8,30 (d, IH), 8,20 (d, IH), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d,
2H), 7,58 (m, 6H), 7,30 (m, 4H), 4,40 (m, IH), 3,70 (s,
3H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Příklad 52
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenyl]ureidojpropionová
Sloučenina podle nadpisu (60 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 51 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 233 °C.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,32 (s,
IH), 8,20 (d, IH), 7,88 (d, 2H), 7,56 (m, 7H), 7,32 (d, • « · · · ·
2H), 7,25 (d, 2Η), 4,20 (m, 1Η), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd,
1H), 2,37 (S, 3H) .
Příklad 53
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl) fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl)fenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl] propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
S (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d,
2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m,
3H), 7,30 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd,
1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
Příklad 54
Kyselina (S)-2-{3-[2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (32 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 53 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání 241 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (široký s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H) , 2,40 (s, 3H) .
• · · · · ·
- 104
Příklad 55
Methylester kyseliny (S)-2~{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl) fenyl] ureido} -3- [4-(2,6-díchlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSC >-d6) : 10,68 (s 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8, 34 (d,
1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m,
5H) , 7,20 (m, 5H) , 4,38 (m, 1H), 3,89 (S, 3H), 3,62 (s,
3H) , 3,58 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) .
Příklad 56
Kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl] propionová
Sloučenina podle nadpisu (43 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 55 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je ISO °C.
δ (DMSO-d.6) : 10,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s,
1H), 7,95 (Široký s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s,
3H) , 2,95 (m, 2H) .
Příklad 57
- 105 a a a · • · · a a a a a a a · • a a a a a a · • · · · aa φ aaa · aa ···· aa
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzensulfonylpyridin-3-ylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6); 10,75 (S, ÍH), 8,92 (s, ÍH) , 8,48 (d,
1H) , 8,35 (d, ÍH) , 8,22 (s, ÍH), 7,98 (m, 2H) , 7,60 (m,
9H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Příklad 58
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (71 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 57 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,69 (s, ÍH), 8,94 (s, ÍH), 8,43 (d,
ÍH), 8,19 (S, ÍH) , 8,03 (m, 3H) , 7,68 (m, 9H), 7,27 (d,
2H), 4,30 (m, ÍH), 3,00 (m, 2H).
Příklad 59
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(21,6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzensulfonylfenylaminů a hydrochloridu methyl- 106 esteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2',6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
• · ·
0 · ·
0 0 0 0 0
0 0 ft
00 0000
0 0 0 0 β » r • 0 0 0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 0 · ·
δ (CDC1 8,68 (s, IH) , 8,04 (dd, IH) , 7,81 (d,
IH) , 7,46 (m, 4H) , 7,27 (m, 6H), 6,63 (d, 2H) , 5,53 (d,
IH) , 4,81 (m, IH) , 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 6H) , 3,19 (d, 2H)
Příklad 60
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (92 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 59 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 119 °C.
δ (DMSO-d6): 12,70 (široký s, IH), 8,55 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,00 (m, 3H), 7,82 (d, IH) , 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,71 (d, 2H), 4,34 (m, IH) , 3,68 (s, 6H), 3,17 (m,
IH), 2,93 (m, IH).
Příklad 61
Methylester kyseliny (S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny z přípravy 3 a trifluoracetátu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, IH), 8,81 (s, 2H), 8,42 (s, • · · · · ·
- 107
7,28 (τη,
1,43 (m, 6Η).
1Η), 8,08 (d, 1Η), 7,92 (d, 1Η), 7,63 (m, 4Η),
3Η), 4,42 (τη, 1Η) , 3,68 (s, 3Η), 2,98 (τη, 6Η),
Φ · φ φφφ φ • φφφ • φ φ φ φ φ · φφ φ φ φ φ . φ φφφ • φ « φ φ φ φ φφ φφ
Příklad 62
Kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (92 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 61 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 223 °C.
δ (DMS0-d6): 10,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,39 (s,
1H), 7,90 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,38 (m,
1H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 6H) .
Příklad 63
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenylaminu a trifluoracetátu methylesteru kyseliny (Sj-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSC i-d6) : 10, 85 (s, 1H) , 8,82 (s 2H) , 8, 62 (S,
1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,12 (S, IH), 7,84 (d, IH) , 7,70 (S,
1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,23 (m, 5H) , 4,38 (m, IH) , 8,83 (S,
3H) , 3,60 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H), 2,85 (m, 2H) .
•· ····
- 108 • · 9 • 9 9 • 9 9 9 • · · · · ·
9 9 ♦
Příklad 64
Kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]f enyl}prop ionová
Sloučenina podle nadpisu (91 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 78 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 168 °C.
δ (DMSO-Ú6) : 10,82 (s, IH) , 8,78 (s, 2H), 8,58 (s,
1H) , 8,18 (S, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7, 72 (s, 1H) , 7,50 (d,
2H) , 7,15 (m, 5H) , 4,28 (m, 1H) , 3,80 (S, 3H), 3,65 (s,
3H) , 2,94 (m, 2H) .
Příklad 65
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl) fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 2 a trifluoracetátu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSC >-d6) : 10, S )0 (s , ih: ), 8,Č Í0 (S , 2H) , 8,2 S9 (S,
1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,70 (d, IH) , 7,56 (m,
3H) , 7,24 (d, 2H) , 7,12 (t, IH) , 4,43 (m, IH) , 3,66 (s,
3H) , 3,62 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 1,50 (m,
4H) , 1,20 (m, 6H) .
Příklad 66 • Φ · • · · * φ · · φ · · a ♦ · · ·· · • · · · · · · φ · · φ φ φ · φ · • ΦΦΦ · • · · · · • φφ φ φ φ φ
- 109 Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl] ureido}-3-{4-[{3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenylJpropionová
Sloučenina podle nadpisu (85 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 65 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 214 °C.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,30 (s,
1H), 7,90 (m, 2H) , 7,64 (d, 1H), 7,56 (m, 3H) , 7,24 (d,
2H), 7,15 (t, 1H) , 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H) , 3,00 (m,
2H), 2,64 (s, 3H) , 1,52 (m, 4H) , 1,20 (m, 6H) .
Příklad 67
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl) ureido] - 3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino] fenyl}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-benzensulfonyl-5-chlorfenylaminu a trifluoracetátu methylesteru kyseliny (Sj-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO -d6) : 10,90 (S, 1H) , 9,40 (široký s, 1H)
8,82 (s, 2H) , 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H) , 8,00 (m, 4H)
7,62 (m, 5H) , 7,30 (m, 3H), 4,42 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H)
3,00 (m, 2H) .
Příklad 68
- 110
ΦΦΦ·· ·
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-{4-[{3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenylJpropionová
Sloučenina podle nadpisu (73 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 67 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota táni je 204 °C.
δ (DMSO-d6) : 12,80 (široký s, IH) , 10, 90 (S, IH) ,
8,80 (s, 2H), 8,58 (s, IH) , 8,25 (d, IH) , 8,00 (m, 4H) ,
7,64 (m, 5H), 7,28 (m, 3H) , 4,38 (s, IH) , 3,00 (m, 2H) .
Příklad 69
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido] -3-{4 - [(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové
Sloučenina podle nadpisu se získá ve formě bílé tuhé látky z 2-benzensulfonylfenylaminu a trifluoracetátu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, IH), 8,84 (d, 2H), 8,52 (s, IH), 8,20 (d, IH), 7,90 (m, 4H), 7,60 (m, 6H) , 7,26 (m, 3H), 4,40 (m, IH), 3,70 (s, 3H) , 3,00 (m, 2H).
Příklad 70
Kyselina (S)-2- [3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová
Sloučenina podle nadpisu (56 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 69 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu
2. Její teplota tání je 214 °C.
δ (DMS0-d6) : 10,90 (s, 1H) , 8,80 (d, 2H) , 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 5H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m,
3H), 3,00 (m, 2H).
Příklad 71
Methylester kyseliny (S)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se získá ve formě bílé tuhé látky z 2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-ylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (CDC13): 9,32 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) ,
7,96 (d, 2H), 7,58 (m, 4H) , 7,30 (m, 7H), 5,43 (d, 1H) ,
4,81 (m, 1H), 3,79 (S, 3H) , 3,18 (m, 2H) .
Příklad 72
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-{toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl3ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (75 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 71 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 180 °C.
δ (CDC1J: 10,71 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,44 (d,
1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,57 (m,
- 112 -
8H), 7,26 (d, 2Η), 4,35 (m, 1Η), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
Příklad 73
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu se získá ve formě bílé tuhé látky z 2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-ylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (CDC1 3): 9,42 (s, 1H), 8,77 (d, 1H) , 8,20 (d,
7,88 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,27 (m, 9H), 5,40 (d, 1H) ,
4,83 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) .
Příklad 74
Kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (84 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 73 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,62 (m,
8H), 7,41 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m,
1H), 2,51 (S, 3H).
Příklad 75 • · • · ·
- 113 • · · · · • · ···· · · • · · · ·· · ···
Methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Trifosgen (0,04 g, 0,13 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku sloučeniny přípravy 4 (0,11 g, 0,42 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a diisopropylethylaminu (0,16 g, 1,26 mmol). Po 30 min míchání při teplotě 0 °C se přidá roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové (0,17 g, 0,42 mmol) a diisopropylethylaminu (0,22 g, 1,68 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Zředí se ethyl-acetátem a promyje 5% roztokem kyseliny citrónové (10 ml), vody (10 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (10 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Obdržená surová olej ovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:3) s obdržením sloučeniny
podle nadpisu (0,11 9/ 43 % ) ve formě bílé tuhé látky.
δ (CDC1 3): 8 ,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7 , 55 (m, 4H) ,
7,38 (m, 4H) , 6,93 (m, 3H) , 4,63 (m, 1H), 4,42 (d, 1H) ,
3,72 (s, 3H) , 3,15 (s, 3H) , 3,10 (m, 6H) , 1,60 (m, 4H) ,
1,22 (m, 2H) .
Příklad 76
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu (0,06 g, 55 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 75 hydrolýzou, způsobem podobným tt
- 114
příkladu 2.
δ (DMS0-d6): 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m,
8H), 7,15 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 3,08 (s, 3H) , 2,93 <m,
6H) , 1,37 (m, 4H), 1,10 (m, 2H).
Příklad 77
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1-fenylmethanoyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 1-(3-aminofenyl)-1-fenylmethanonu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 24.
δ (DMS0-d6): 10,95 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) , 8,80 (s,
2H), 7,70 (m, 10H), 7,25 (m, 3H) , 6,50 (d, 1H), 4,50 (m,
1H), 3,00 (m, 2H).
Příklad 78
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido] -3-{4-{ [-1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl] amino}fenyl)propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 11 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[{3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 31.
δ (DMSO-d6): 10,79 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,44 (d, ·· · • · · • · · · • · ···· ·
- 115 2H) , 7,32 až 6,82 {m, 12H) , 4,36 (m, ÍH) , 3,68 (τη, 2H) ,
3,56 (s, 3Η), 2,84 (m, 2Η), 2,72 (s, 3Η).
Příklad 79
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[-1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (14 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 78 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 153 °C.
δ (DMS0-d6): 10,89 (s, ÍH), 8,80 (s, 2H), 7,52 (d,
2H), 7,29 až 7,02 (m, 12H), 4,30 (m, ÍH), 3,76 (m, 2H),
2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Příklady 80 až 86
Tyto sloučeniny se připraví ze sloučenin příprav 6,
7, 12, 13, 14, 15 a 16 a a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S) -2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenylJpropionové způsobem popsaným v příkladech 31 a 32. Údaje hmotností spektrometrie ESI, retenční časy vysokovýkonné kapalinové chromatografíe a výtěžky shrnuje tabulka 2.
Tabulka 2 ·· · • · · · • · · · • · ···· · • · · ·· · 9
116
Příklad R2 Mol. vzorec Hm. sp. ESI m/e [M+H] - Ret. čas (min) Vý- těžek (%)
80 H C30H31CI2N5O5 613 16 30
81 Me C31 Η33θ!2Ν5θ5 627 16 21
82 Pr C33H37CI2N5O5 . . 655 15 15
83 C34H37CI2N5O5 657 14,9 10
84 Pn OjstUiC^NgOg 683 10,6 20
85 Bn C37H37CI2NgOg 703 10,2 16
86 A- C37H43CÍ2NgOg 109 10,9 14
Příklad 87
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 4 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,86 (d,
1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 3,64 (s,
3H), 3,15 (s, 3H) , 2,94 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
Příklad 88 ·· ·· © · · • · · · · • · · · · © • · · · · · ··· ·«· ·· ·©
- 117 ·· · • « · • · · · • ·«··· • · · ·· · ·· ····
Kyselina (S)-3-(4-{(l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (20 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 87 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 167 °C.
δ (DMS0-d6): 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H) , 7,86 (d,
1H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,15 (s,
3H), 2,98 (m, 6H), 1,44 (m, 6H).
Příklad 89
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 8 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-((3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,38 (s,
1H) , 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7, 64 (m, 4H), 7, 22 (m,
3H), 4,42 (m, 1H), 3,64 (S, 3H), 2,95 (m, 6H), 2, 26 (m,
4H) , 2,12 (s, 3H) .
Příklad 90
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová fr · fr · · * · • frfr frfrfrfr fr fr ♦ · · · • ·····> · · • frfr · · ·· « frfrfr frfrfr
Sloučenina podle nadpisu (46 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 89 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 189 °C.
δ (DMS0-d6): 10,94 (s, IH), 8,78 (s, 2H), 8,38 (s, IH), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,02 (m, IH), 2,90 (m,
6H) , 2,26 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
Příklad 91
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-cyklopentansulfonylfenyl)ureido] -3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridín-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 17 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSC >-d6) : 10, 90 (s, IH ), 8,80 (s, 2H) , 8,48 (s,
IH) , 8,12 (d, IH) , 7,88 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,58 (m,
3H) , 7,22 (m, 3H) , 4,42 (m, IH) , 3,62 (s, 3H), 3,66 (m,
IH) , 2,96 (m, 2H) , 1,90 až 1,42 (m, 8H).
Příklad 92
Kyselina (S)-2-[3-(2-cyklopentansulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (35 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 91 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu ·· · • · · ♦· ·· · · · • · · Μ · · · · · * ·····» · · · · · · ·· · · · · ···
2. Její teplota tání je 233 °C.
δ (DMS0-d6): 10,88 (s, IH), 8,82 (s, 2H), 8,44 (s,
IH), 7,94 (d, IH) , 7,74 (d, IH), 7,58 (m, 4H) , 7,20 <m,
3H), 4,26 (m, IH), 3,66 (m, IH), 2,96 (ra, 2H) , 1,96 až 1,42 (m, 8H) .
Příklad 93
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-<3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 18 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, IH), 8,74 (s, 2H), 8,68 (S,
IH), 8,18 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,56 (m, 4Hj , 7,18 (m,
3H) , 4,38 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H) .
Příklad 94
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl] u re i do}p rop i onová
Sloučenina podle nadpisu (38%) se připraví ze sloučeniny příkladu 93 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu
2. Její teplota tání je 228 °C.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, IH), 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, • 00 ·· ·9 ·· • 00« 0 0 00 • ······ · 0 ·0 0 • · · · 0 0 0
1Η), 8,02 (d, 1Η), 7,96 (m, IH), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m,
3H), 4,38 (m, IH), 2,94 (m, 2H).
Příklad 95
Methylester kyseliny (S)-3-{4-{[1-{3,5-dichlorpyridin-4-yl) methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2, 3-b] pyrazin-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)fenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, IH), 8,82 (s, 2H), 8,58 (s, IH), 8,18 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 7,10 (m, 3H), 4,52 (m,
IH), 3,62 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Příklad 96
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-{7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu {60 %) se připraví ze slou čeniny příkladu 93 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 193 °C.
δ (DMS0-Ú6): 10,94 (s, IH), 8,81 (s, 2H), 8,58 (s, IH), 8,16 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 4,42 (m,
IH), 2,94 (m, 2H), 2,78 (S, 3H).
• ♦ • · ·
0999 ·
- 121 • · • · ft ϊ
Příklad 97
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl) methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido)propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky z 2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)fenylaminu a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4- [ (3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl)propionové způ sobem popsaným v příkladu 51.
δ (DMSO-d6): 10,96 (s, IH), 8,80 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,52 (s, IH), 7,72 {d, IH), 7,60 (d, 2H) , 7,24 (m,
4H), 6,92 (m, 2H), 4,54 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H)
Příklad 98
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl) fenyl]ureidojpropionová
Sloučenina podle nadpisu (40 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 97 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 211 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, IH), 8,78 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,64 (S, 2H), 8,50 (s, IH), 7,70 (d, IH), 7,58 (d,
2H), 7,18 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, IH), 3,02 (m, 2H)
Příklad 99
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl) φ
- 122 • · · • · · ♦ • · · · · · « • · · »· · methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílé tuhé látky ze sloučeniny přípravy 3 a ze sloučeniny přípravy 19, způsobem popsaným v příkladu. 51.
δ (DMSC >-d6) : 8,46 (s, IH) , , 8,82 (d, 2Ή) , 8,54 (d,
IH) , 8,42 (s, IH), 8,12 (d, IH) , 7, 89 (d, IH), 7,58 (m,
5H) , ' 7,25 (m, 3H) , 4,45 (m, IH) , 3,64 (s, 3H), 3,00 (m,
6H) , 1,40 (m, 6H) .
Příklad 100
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl)-2-{3-[2-(piperidin-l-ylsulfonyl)fenyl] ureido}prop ionová
Sloučenina podle nadpisu (23 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 99 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je vyšší než 300 °C.
δ (DMSO-d6): 11,32 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,62 (široký s, IH), 8,52 (d, IH), 8,40 (s, IH) , 8,02 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (m, 3H) , 7,14 (m, 3H), 4,05 (m, IH), 3,00 (m, 6H), 1,38 (m, 6H) .
Příklad 101
Methylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové as a a a a
- 123 • · * • ···«
Směs sloučenin z přípravy 10 (0,24 g, 0,62 mmol) a difosgenu (0,061 g, 0,31 mmol) v dioxanu (2 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový isokyanát se pomalu přidává k roztoku hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové (0,25 g, 0,63 mmol) a triethylaminu (0,063 g, 0,63 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Obdržená sraženina se oddělí filtrací, promyje několikrát dichlormethanem a vysuší ve vakuu. Výsledná tuhá látka se zpracuje nasyceným roztokem chlorovodíku v dioxanu (2 ml) v průběhu 2 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,1 g, 25 %) ve formě bílé tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, ÍH), 8,78 (s, 2H), 7,45 (m,
4H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, ÍH), 6,64 (m, 2H), 6,25 (m,
ÍH), 4,18 (m, ÍH), 3,45 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (m, 9H).
Příklad 102
Kyselina (S) -3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(píperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]ureido)propionová
Sloučenina podle nadpisu (10 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 101 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 2. Její teplota tání je 171 °C.
δ (DMSO-d6): 10,78 (s, ÍH), 8,78 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,28 (m, ÍH), 6,10 (d, 1H), 3,80 (m, ÍH), 3,25 (m, 4H), 2,74 (m, 9H).
« ·
- 124
Příklad 103
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1-(2-chlor-6-methylpyrídin-3-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
K suspenzi kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové (75 mg, 0,44 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá oxalylchlorid (42 μΐ, 0,484 mmol) a kapka dimethylformamidu a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky, která se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Tento roztok se přidává k míchanému roztoku aminu z přípravy 20 (200 mg,
0,44 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,32 mmol) a katalytického množství 4-DMAP v dichlormethanu (3 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí dichlormethan/ethyl-acetát 8:2 až 7:3) s obdržením methylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové (147 mg, 55 %) Roztok výše popsané tuhé látky (147 mg, 0,242 mmol) a hydroxidu lithného (7,0 mg, 0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a vodě (2,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok se okyselí kyselinou octovou na pH 4. Sraženina se oddělí filtrací s obdržením sloučeniny • · · · • · ··· ·· ·· · · · ···· · · · · ♦ • · ···♦ ♦ · · * · · · • · · · · · · · · • · v ·«···· · · · · podle nadpisu {120 mg, 84 %). Její teplota tání je 210 °C.
δ (DMSC i-d6) : 12, 85 (široký S, ÍH) , 10,57 (S, ÍH) ,
8,50 (s, ÍH) , 8,08 (d, ÍH) , 7,92 (m, 4H) , 7, 84 (d, 1H) ,
7,59 (m, 6H) , 7,41 (d, ÍH) , 7,26 (m, 3H) , 4,30 (m, ÍH) ,
3,07 (m, ÍH) , 2,86 (m, ÍH) , 2,52 ís, 3H) .
Příklad 104
Kyselina (S)-2- [3-{2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-{[1- (2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (37 %) se připraví z kyseliny 2,6-dichlornikotinové a aminu z přípravy 20 způsobem podobným příkladu 103. Její teplota tání je 207 °C.
δ (DMSO i-d6) : 12, ,90 (široký S, ÍH) , 10,67 (S, ÍH) ,
8,49 (s, ÍH) , 8,17 Cd, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) , 7,95 (m, 4H) ,
7,84 (d, ÍH) , 7,73 (d, ÍH) , 7,62 Cm, 3H) , 7,53 (m, 3H) ,
7,24 (m, 3H) , 4,28 Cm, ÍH) , 3,06 (dd, ÍH) , , 2,87 (dd, ÍH)
Příklad 105
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]aminojfenyl) propionová
Sloučenina podle nadpisu (39 %) se připraví z kyseliny nikotinové přípravy 22 a aminu z přípravy 20 způsobem podobným příkladu 103. Její teplota tání je 196 °C.
δ (DMSO-d6): 12,80 (široký s, ÍH), 10,41 (s, 1H),
8,48 (s, ÍH), 8,21 (s, 2H), 7,92 (m, 4H), 7,85 (d, ÍH),
0
- 126 • · · · · • · · · · • ······ · • · · ·
0 ··· •
t <
• 0
7,61 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,29 (m, IH), 3,88 (s, 6H), 3,06 (m, IH) , 2,82 (m, IH).
Příklad 106
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu se připraví z kyseliny 3,5-dibromisonikotinové [připravené způsobem Y. G. Gu a Ε. T. Bayburta, Tetrahedron Lett., 37. 2565 (1996)] a ami nu z přípravy 20 způsobem příkladu 103. Její teplota tání j 231 °C.
2H) , IH) , IH) ,
δ (DMSO-d6): 12,90 (S, IH), 10,87 (s, IH), 8,88 (s,
8,49 (S, IH), 8,08 (d, IH), 7,92 (m, 3H), 7,85 (d,
7,59 (m, 6H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, IH), 3,05 (m,
2,87 (m, IH) .
Příklad 107
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionové
Směs 2,6-dichlorbenzaldehydu (112 mg, 0,64 mmol) a aminu z přípravy 20 (300 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 h. Reakční směs se po té ochladí na teplotu 0 °C a přidá se natrium-kyanoborohydrid (166 mg, 2,64 mmol). Reakční směs se míchá při teplo tě místnosti po dobu 2 h a poté se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se rozdělí, promyje nasyceným roz tokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným • · • · · · · • ·
- 127 roztokem chloridu sodného {30 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 4:1 až 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (280 mg, 71 %).
δ (CDC1 3> = 8,70 (d, IH) , 8,04 (d, IH) , 7 ,98 (d, IH),
7, 81 (d, 2H) , 7,46 (m, 5H), 7,20 (m, 4H) , 6,98 (d, 2H) ,
6, 75 (d, 2H) , 5,23 (d, IH) , 4,68 (m, IH) , 4,58 (S, 2H) ,
3, 77 (s, 3H) , 3,02 (m, 2H) .
Příklad 108
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (78 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 107 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 116 °C.
δ (DMSO-d6): 12, ,72 (široký s, IH) , 8,47 (s, IH) ,
7,94 (m, 4H), 7,81 (d, IH) , 7,52 (m, 6H) , 7,39 (m, IH) ,
7,21 (t, IH), 7,03 (d, 2H) , 6,66 (d, 2H) , 5,67 (m, IH) ,
4,37 (d, 2H), 4,18 (m, IH) , 2,94 (dd, IH) , 2,71 (dd, IH).
Příklad 109
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]fenyl}propionové
Sloučenina podle nadpisu (50 %) se připraví z 3,5-dichlorpyridin-4-karboxaldehydu (připraveného způsobem A. O. Stewarta a kol., WO99/62908) a aminu z přípravy 20
- 128 způsobem popsaným v příkladu 107.
δ (CDC1 3> : 8 ,78 (s, 1H) , 8,46 (s, 2H) , 8 ,08 (d,
7,96 (d, 1H) , 7, 83 (d, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H) ,
7,16 (t, 1H) , 7, 00 (d, 2H) , 6,69 (d, 2H), 5,22 (d, 1H) ,
4,71 (m, 1H) , 4, 59 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H), 3,01 (d, 2H) .
Příklad 110
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4- [ (3,5-dichlorpyridin-4-yl.methyl) amino] fenyl}propionová
Sloučenina podle nadpisu (80 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 109 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 194 °C.
δ (DMSO »-d6) : 12 ,75 (široký s, 1H) , 8, 64 (S, 2H) ,
8,47 (s, 1H) , 7,97 (m, 4H) , 7,81 (d, 1H) , 7,52 (m, 4H) ,
7,21 (t, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 6,64 (d, 2H) , 5,90 (t, 1H) ,
4,39 (d, 2H) , 4,18 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) .
Příklad 111
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionové
Roztok sloučeniny z přípravy 21 (300 mg, 0,66 mmol), dimethylkarbamoylchloridu (0,12 ml, 1,32 mmol) a katalytické množství 4-DMAP v pyridinu (1 ml) se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (40 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 30 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku
- 129 • · · 00 • 000 · • >·00· 0 ·
0 0 ·
0 ··· a výsledná surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1 až 3:7) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (281 mg, 81 %) ve formě olejovité kapaliny.
(CDC13): 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,50 (d, 1H),
4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (široký s, 5H), 2,97 (s,
3H) .
Příklad 112
Kyselina (S)-2- [3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (77 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 111 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 115 °C.
δ (DMSO-Ú6) : 12 ,86 (široký S, 1H) , 8,49 (s, 1H) ,
8,08 (d, 1H) , 8, 00 (d, 1H) , 7,37 {d, 2H) , 7,82 (d, 1H) ,
7,66 (m, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,28 (d, 2H) , 7,20 (m, 1H) ,
7,07 (d, 2H) , 4,31 (m, 1H) ,.3,07 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) ,
2,91 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H) «
Příklad 113
4-{(S)-2-[3-(2-Benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyljfenylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (83 %) se připraví z hydrochloridu 4-methyl-l-piperazinkarbonylchloridu a sloučeniny • · · · · · z přípravy 21 způsobem popsaným v příkladu 111.
(CDC13): 8,71 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,55 (d, IH),
4,79 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 3,70 (široký s, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,60 (široký S, 4H), 2,42 (s, 3H).
Příklad 114
4-{(S)-2-[3-(2-Benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl}fenylester 4-methylpiperazin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (42 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 113 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 160 °C.
δ (DMSC >-d6) : 8,46 (S, IH) , 8,06 (d, IH), 7,89 (m,
3H) , 7, 79 (d, IH) , 7,62 (d, IH) , 7, 48 (m, 3H), 7,23 (m,
3H) , 7,05 (m, 2H) , 4,28 (m, IH) , 3,55 (m, 2H), 3,41 (m,
2H) , 3,05 (m, IH) , 2,87 (m, IH) , 2,39 (široký s, 4H) , 2,22
(s, 3H).
Příklad 115
4-{(S)-2-[3-(2-Benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyl}fenylester 3,5-dichlorisonikotinové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (82 %) se připraví z 3,5-dichlorisonikotinové kyseliny a sloučeniny z přípravy 21 způsobem popsaným v příkladu 111.
δ (CDC13): 8,82 [s, IH), 8,63 (s, 2H), 8,08 (d, IH), 7,96 (d, IH), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), • · · · · ·
- 131
5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H) .
Příklad 116
4-{(S)-2-[3-(2-Benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl}fenylester 3,5-dichlorisonikotinové kyseliny
Sloučenina podle nadpisu (44 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 115 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 186 °C.
δ (DMSO-d6): 8,91 (s, 2H), 8,50 (s, 1H) , 7,96 (m,
4H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,28 (m, 3H) , 4,31 (m,
1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
Příklad 117
Methylester kyseliny (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Roztok sloučeniny z přípravy 3 (72 mg, 0,30 mmol) a difosgenu (18 μΐ, 0,15 mmol) v dioxanu (1 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový isokyanát se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a tento roztok se pomalu přidává k roztoku sloučeniny z přípravy 23 (95 mg, 0,30 mmol) a triethylaminu (0,10 ml, 0,7 mmol) v dichlorméthanu (1 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se
- 132 ·· ···· • · · • ···· · • · ·· · purifikuje mžikovou chromatografií {směsí hexan/ethyl-acetát 8:2 až 6:4) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (129 mg, 79 %).
δ (CDC1 : 8 /70 (s, IH) , 8 ,18 (Ú, IH), 7 ,70 (m,
7,50 (m, 5H) , 7, 30 (d, 2H) , 7,14 (t, IH), 5,38 (d, IH)
4,84 (m, IH) , 3, 78 (s, 3Ή) , 3,20 (m, 2Ή), 3,02 (m, 4H)
1,63 (m, 4H) , 1, 44 (m, 2H) .
Příklad 118
Kyselina (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (80 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 117 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 140 °C.
δ (DMSO-d6): 12 ,95 (široký S, IH) , 8,43 (d, IH) ,
8,01 (d, IH), 7,95 (m, 2H) , 7,79 (t, IH) , 7,60 (m, 6H) ,
7 f 44 (m, 2H), 7,16 (t, IH) , 4,43 (m, IH) , 3,21 (m, 2H) ,
2,94 (m, 4H) , 1,42 (m, 4H) , 1,30 (m, 2H) .
Příklad 119
Methylester kyseliny (S)-3-(2’-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu (34 %·) se připraví ze sloučeniny přípravy 24 způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC13): 8,63 (s, IH), 8,17 (d, IH), 7,68 (d, IH), 7,50 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 5,25 (d, IH), ·· ····
4,83 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H),
2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H).
Příklad 120
Kyselina (S)-3-(2'-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (82 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 119 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 177 °C.
δ (DMSO-d6): 12,89 (široký s, IH) , 8,43 (s, IH) ,
7,94 (m, 2H), 7,64 (d, IH), 7,54 (t, IH), 7,34 (m, 2H) ,
7,25 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (t, IH), 4,38 (m, IH) ,
3,74 (s, 3H), 3,35 {široký s, 4H), 3,11 (m, IH) , 2 ,83 (m,
IH) , 1,43 (široký s , 4H), 1,32 (široký s, 2H).
Příklad 121
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (73 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 25 a 2-benzensulfonylfenylisokyanátu (připraveného podle popisu v přípravě 20) způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC1 3) : 9 ,18 (S, IH) , 8,81 (S, IH), 8,64 (d,
8,18 (m, 2H) , 7, 94 (d, IH), 7,85 (d, 2H), 7,68 (m, 3H)
7,50 (m, 4H) , 7, 20 (m, 5H) , 5,61 (d, IH), 4,85 (m, IH)
3,78 (s, 3H) , 3, 16 (m, 2Ή) .
- 134
Příklad 122
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-{[2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (89 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 121 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 192 °C.
δ (DMSO-d6): 12 ,85 (široký s, 1H) , 9,37 (s, 1H) ,
9,24 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,53 (θ, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,
8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 3H) , 7,87 (m, 3H) , 7,58 (m, 4H) ,
7,30 (m, 4H) , 4,33 (m, 1H) , 3,08 (dd, 1H), , 2,88 (dd, 1H).
Příklad 123
Methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu (57 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 25 a 2-(piperidin-1-sulfonyl)fenylisokyanátu způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC1 : 9,35 (s, 1H), 9 ,22 (s, 1H), 8,70 (d,
8,42 (m, 2H) , 8, 10 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H) ,
7,65 (d, 1H) , 7, 59 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,44 (m, 1H) ,
3,67 (s, 3H) , 2, 95 (m, 6H), 1,42 (m, 3H), 1,30 (m, 3H) .
Příklad 124
Kyselina (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové • :» · · · ·
- 135 φ · φ • · · • · · · • · ♦*
Sloučenina podle nadpisu {87 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 123 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 207 °C.
δ (DMS0-d6): 9,33 (s, 1H), 9,22 (S, 1H), 8,67 (d,
1H) , 8,43 (m, 2H) , 8,14 (d, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 7,65 (d,
1H) , 7,54 (t, 1H) , 7,30 (m, 3Ή) , 7,15 (t, 1H) , 4,35 (m.
1H) , 3,08 (d, 1H) , 2,95 (m, 5H) , 1,45 (m, 3H) , 1,26 (m, 3H)
Příklad 125
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové
Roztok sloučeniny z přípravy 11 (123 g, 0,622 mmol) a difosgenu (38 μΐ, 0,311 mmol) v dioxanu (2 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustí v ACN (2 ml), přidá se k roztoku sloučeniny z přípravy 25 (182 mg, 0,566 mmol) a triethylaminu (196 μΐ, 1, 42 mmol) v ACN (2 ml) a výsledná reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 h. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (30% až 100% směs ethyl-acetát/hexan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (48 mg, 16 %).
δ (DMSC »-d6) : 9,19 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H), 8,22 (m,
1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,58 (t, 2Ή) , 7,21 (m, 11H), 6,93 (t,
2H) , 4,68 (m, 1H) , 4,49 (d, 1H) , 3,93 (tn, 1H), 3,72 (tn,
1H) , 3,70 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) .
Příklad 126 • · · · · ·
- 136
Kyselina (S)-2-[3-{2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (72 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 125 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 141 °C.
δ (DMSO-d6): 12,85 (široký s, IH), 9,31 (s, IH), 9,24 (S, IH) , 8,68 (d, IH), 8,40 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,75 (m, 2H), 7,21 (m, 12H), 5,24 (m, IH), 4,29 (m, IH), 3,75 (m,
2H), 3,00 (m, 2H), 2,83 (s, 3H) .
Příklad 127
Methylester kyseliny (S)-2-[3-{2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (86 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 26 a 2-benzensulfonylfenylisokyanátu (připravený podle popisu v přípravě 20) způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC1 3>: 9,83 (s, IH), 9,58 (d, IH) , 8,66 (d,
8,52 (s, IH) , 8,21 (m, 2Ή) , 7,91 (m, 6H), 7, 72 (d, IH)
7,60 (m, 4H) , 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, IH), 4, 39 (m, IH)
3,65 (s, 3H) , 3,00 (tn, 2H) .
Příklad 128
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (84 %) se připraví ze slou» ·
- 137
«· ·· čeniny příkladu 127 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 184 °C.
δ (DMSC »-d6) : 9,85 (s, ÍH) , 9,59 (d, 1H) , 8,66 (d,
1H) , 8,53 (s, ÍH) , 8,17 (d, ÍH) , 8, 09 (d, 1H) , 7,98 (m,
3H) , 7,84 (m, 3H) , 7,69 (d, ÍH) , 7,58 (m, 4H) , 7,27 (m,
3H) , 7,13 (d, ÍH) , 4,32 (m, ÍH) , 3,08 (m, 1H) , 2,88 (m, ÍH)
Příklad 129
Methylester kyseliny (S)-3-[4-{[2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl] ureido}propionové
Sloučenina podle nadpisu {78 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 25 a 2-{piperidin-1-sulfonyl) způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC1 9,97 (S, 1H), 8,65 (s, ÍH) , 8,60 (d,
8,28 (d, ÍH) , 8,17 (d, ÍH), 7,77 (d, 2H) , 7,70 (d, 1H) ,
7,60 (d, ÍH) , 7,51 (t, ÍH), 7,22 (tn, 3H) , 7,17 (d, ÍH) ,
7,08 (d, ÍH) , 5,65 (d, ÍH), 4,82 (d, ÍH) , 3,78 (s, 3H) ,
3,17 (m, 2H) , 2,95 (m, 4H) , 1,60 (m, 3H) , 1,32 (m, 3H) .
Příklad 130
Kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionová
Sloučenina podle nadpisu (90 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 129 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu
2. Její teplota tání je 179 °C.
δ (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 9,56 (s, ÍH), 8,65 (d,
- 138
1H) , 8,44 (s
2H) , 7,66 (m
2H) , 4,34 (m
4H) , 1,30 (m
1H) , 8,16 (d,
2H) , 7,54 (t,
1H) , 3,11 (m,
2H) .
1H) , 7,93 (m
1H) , 7,24 (d
1H) , 2,93 (m
2H) , 7,76 (m
2H) , 7,14 (m
5H) , 1,45 (m
Příklad 131
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (14 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 26, způsobem popsaným v příkladu 125.
δ (CDC1 y • c >,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (m, 1H) ,
7,55 (m, 4H) , 7, 20 (m, 10H) , 6,90 (t, . 2H) , 4,68 (m, 1H) ,
4,49 (d, 1H) , 3, 92 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) ,
2,97 (s, 3H) , 2, 90 (m, 2H) .
Příklad 132
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (72 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 131 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 157 °C,
δ (DMSO-d6): 12,73 (široký S, 1H) , 9,84 (s, 1H) ,
9,54 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (d, 1H) , 7,69 (m, 3H),
7,10 (m, 12H) , 5,29 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,71 (m, 1H),
3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H) .
Příklad 133
- 139
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido] -3-[4-([2,6]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (98 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 27 a 2-benzensulfonylfenylisokyanátu (připraveného podle popisu v přípravě 20), způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC13) : 9,28 (s, IH) , 8 ,78 (m, 2H) , 8,13 (m,
7,98 (d, IH), 7, 83 (d, 2H), 7, 50 (m, 5H) , 7,23 (m, 4H)
7,12 (t, IH), 5, 70 (d, IH), 4, 85 (tti, IH) , 3,79 (s, 3H)
3,20 (d, 2H) .
Příklad 134
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (95 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 133 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 136 °C.
δ (DMSC >-d6) : 9,44 (s, IH) , , 8,78 (d, IH). , 8,53 (S,
IH), 8,11 (m, 3H) , 7,98 (m, 3H) , 7,86 (d, IH) , 7,60 (m,
5H), 7,41 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 4,33 (m, IH), 3,19 (m,
IH), 2,92 (m, IH) .
Příklad 135
Methylester kyseliny (S)-3-[4-{[2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové
·· ··· ·
Sloučenina podle nadpisu {91 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 27 a 2-(piperidin-l-sulfonyl)fenylisokyanátu způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC1 A : 9 ,29 (s, 1H) , 8 ,78 (d, 1H) , θ ,64 (s,
8,19 (m, 2H) , 8, 05 (d, 1H) , 7, 68 (d, 1H) , 7, 50 (t, 1H)
7,43 (d, 1H) , 7, 22 (m, 5H) , 5, 63 (d, 1H) , 4, 89 (m, 1H)
3,79 (s, 3H) , 3, 20 (d, 2H) , 2, 99 (m, 4H) , 1, 60 (m, 4H)
1,40 (m, 2H) .
Příklad 136
Kyselina (S)-3-[4-{[2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (90 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 135 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 140 °C.
δ (DMSC i-d6) : 12, , 80 (široký S, 1H) , 9,44 (S, 1H) ,
8,78 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,8,16 (d, 1H) , 8,10 (d, 1H) ,
7,95 (m, 2H) , 7,68 (m, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,36 (m, 2H) ,
7,10 (m, 3H) , 4,40 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 2,94 (m, 5H) ,
1,46 (m, 4H) , 1,32 (m, 2H)
Příklad 137
Methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (98 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 28 a 2-benzensulfonylfenylisokyanátu (připraveného podle popisu v přípravě 20) způsobem popsaným v přikladu 117.
δ (CDC1 3): 9 ,84 (s, IH) , 8,80 (S, 2H), 8 ,18
7,99 (d, IH) , 7,87 (d, 2H) , 7, 72 (d, IH), 7,50 (m,
7,23 (m, 5H) , 7,17 (t, IH) , 5, 68 (d, IH) , 4,83 (m.
3,79 (s, 3H) , 3,20 (d, 2H) .
(m, 2H) , 4H) ,
IH) ,
Příklad 138
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (85 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 137 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 164 °C,
δ (DMSC i-d6) : 9,71 (s, IH), 8,82 (d, IH) , 8,54 (S
IH), 8,13 (d, 2H) , 7,97 (m, 3Ή) , 7,87 (m, 2H) , 7,64 (m,
IH), 7,59 (m, 4H) , 7,41 <d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,23 (t,
IH), 4,35 (m, IH) , 3,17 (m, IH), 2,94 (m, IH) .
Příklad 139
Methylester kyseliny (S)-3-[4-{[2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureidoJpropionové
Sloučenina podle nadpisu (93 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 28 a 2-(piperidin-1-sulfonyl)fenylisokyanátu způsobem popsaným v příkladu 117.
δ (CDC13): 9,81 (S, IH), 8, 79 (d, IH) , 8 , 68 (S, IH),
8,20 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, IH) , 7,23 (m, 5H) ,
7,15 (t, IH), 5,52 <d, IH), 4,89 (m, IH) , 3,79 (s, 3H) ,
·· · ··· β · 9
- 142 3,21 (m, 2Η) , 3,00 (m, 4Η) , 1,60 (tn, 4Η) , 1,40 (τη, 2Η) .
Příklad 140
Kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová
Sloučenina podle nadpisu (85 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 139 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 159 °C.
δ (DMSC »-d6) : 9,68 (s, , IH), , 8,81 (d, IH) , , 8,45 (s
IH) , 8,14 (d, IH) , 7,96 (d, 2H) , 7,89 (d, IH) , 7,65 (d,
IH) , 7,53 (m, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 7,15 (t,
IH) , 4,38 (m, IH) , 3,16 (m, IH) , 2,92 (m, 5H) , 1,46 (m,
4H) , 1,33 (m, 2H) .
Příklad 141
Methylester kyseliny (Sj-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido] -3-[4-{[2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové
Sloučenina podle nadpisu (35 %) se připraví ze sloučeniny z přípravy 28 způsobem popsaným v příkladu 125.
δ (CDC1 3> : S >,80 (s, IH), 8 ,78 (d, IH), 8,07 (m, IH) ,
7,63 (d, IH) , 7, 24 (m, 7H) , 7,04 (m, 7H), 4,70 (m, IH) ,
4,47 (d, IH) , 3, 95 (m, IH) , 3,73 (m, IH), 3,70 (s, 3H) ,
3,02 (S, 3H) , 2, 90 (m, 2H) .
Příklad 142
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[49 9 • ·
- 143
- ([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propionová
Sloučenina podle nadpisu (84 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 141 hydrolýzou, způsobem popsaným v příkladu 2. Její teplota tání je 128 °C.
δ (DMSO-d6): 12,82 (Široký s, 1H) , 9,68 (s, 1H),
8,82 (d, 1H), 8,11 (široký s, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7,53 (d,
1H), 7,22 (m, 13H), 5,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65 (m,
2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Příklad 143
Methylester kyseliny (S)-2-{3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové
Methylester kyseliny (S)-2-amino-3-{4-{(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové (0,25 g, 0,62 mmol) se přidá při teplotě místnosti k tetrahydrofuranovému roztoku (3 ml) thiokarbonyldiimidazolu (0,12 g, 0,68 mmol) a triethylaminu (0,062 g, 0,62 mmol) a míchá se po dobu 2 h. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a přidá se sloučenina z přípravy 11 v acetonitrilu (3 ml) a míchá se při teplotě 80 °C po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (hexan/ethyl-acetát 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,23 g, 62 %) ve formě žluté tuhé látky.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 až 6,68 (m, 14H), 5,03 (m, 1H), 3,70 (dd, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
• · · · · ·
- 144 • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Přiklad 144
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
K míchanému roztoku výše popsané tuhé látky v methanolu/ tetrahydrofuranu (1 ml/1 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 1 ml). Sraženina se oddělí filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,09 g, 40 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 198 °C.
δ (DMSO-d6): 10,92 (s, IH), 8,78 (s, 2H), 7,58 až 6,82 (m, 14H), 4,84 (m, IH), 3,72 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
Příklad 145
Methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl) fenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové
Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě světle žluté tuhé látky ze sloučeniny přípravy 7 a hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové způsobem popsaným v příkladu 143.
δ (DMSO-d6, směs rotamerů): 10,94 (s, IH), 8,82 (s,
2H), 7,60 až 7,05 (m, 9H), 5,15 a 4,92 (m, IH větší/meněí), 3,62 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,84 a 2,72 (s, 3H
- 145 ·· ·
I φ · » · · · » · · · · * větší/menší), 1,84 až 0,78 (m, 10H).
Příklad 146
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová
Sloučenina podle nadpisu (43 %) se připraví ze sloučeniny příkladu 145 hydrolýzou, způsobem podobným příkladu 144. Její teplota tání je 175 °C.
δ (DMSO-d6, směs rotamerů): 10,92 (s, IH), 8,78 (s, 2H) , 7,60 až 6,95 (m, 9H), 5,00 a 4,96 (m, IH větší/menší), 3,15 (m, 6H), 2,82 a 2,72 (s, 3H menší/větší), 1,84 až 0,80 (m, 10H) .
Příklad 147
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]thioureido } prop i onová
Isothiokyanát sloučeniny z přípravy 3 (0,85 g, 3 mmol) se přidá k roztoku kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové (0,78 g, mmol) ve směsi pyridin/voda (1:1, 20 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný vodný roz tok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 ml) a extra huje ethyl-acetátem (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií (smě
- 146 ·· ····
sí ethyl-acetát/kyselina octová 99:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 170 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, ÍH), 9,26 (s, ÍH), 9,02 (d,
ÍH), 8,78 (S, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,34 (m,
3H), 5,02 (m, ÍH), 3,15 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,42 (m, 6H).
Následující příklady popisují farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu a způsob jejich přípravy.
Příklad 148
Příprava farmaceutického přípravku: tablety
Složení:
Sloučenina podle tohoto vynálezu 5,0 mg
Laktosa 113,6 mg
Mikrokrystalická celulosa 28,4 mg
Lehký anhydrid kyseliny křemičité 1,5 mg
Stearát hořečnatý 1,5 mg
S použitím mísičky se 15 g sloučeniny podle tohoto vynálezu smísí s 340,8 g laktosy a 85,2 g mikrokrystalické celulosy. Směs se podrobí tváření tlakem s použitím válečkového zhutňovače s obdržením vločkovitého stlačeného materiálu. Vločkovitý stlačený materiál se práškuje s použitím kladívkového mlýnu a práškovací materiál se prosévá sítem 850 μτα. Do prosetého materiálu se přidá podíl 4,5 g lehkého anhydridu kyseliny křemičité a 4,5 g stearátu hořečnatého. Produkt z mísičky se převede do tabletovacího stroje vybaveného systémem lisovadla o průměru 7,5 mm a obdrží se 3000 tablet při hmotnosti jedné tablety 150 mg.
·· ··»·
- 147 ·· · ·· ··
Příklad 149
Příprava farmaceutického prostředku: potahované tablety
Složení:
Sloučenina podle tohoto vynálezu 5,0 mg
Laktosa 95,2 mg
Kukuřičný škrob 40,8 mg
Polyvinylpyrrolidon 7,5 mg
Stearát hořečnatý 1,5 mg
Hydroxypropylcelulosa 2,3 mg
Polyethylenglykol 0,4 mg
Oxid titaničitý 1,1 mg
Purifikovaný mastek 0,7 mg
S použitím granulátoru s fluidní náplní se 15 g sloučeniny podle tohoto vynálezu smísí s 285,6 g laktosy a 122,4 g kukuřičného škrobu. Zvlášť, se rozpustí 22,5 g polyvinylpyrrolidonu ve 127,5 g vody s obdržením roztoku pojivá. S použitím granulátoru s fluidní náplní se roztok pojivá rozstřikuje na výše popsanou směs s obdržením granulátu.
K obdrženému granulátu se přidá podíl 4,5 g stearátu hořečnatého a směs se promísí. Obdržená směs se zpracuje na tabletovacím stroji vybaveném bikonkávním systémem lisovadla o průměru 6,5 mm a obdrží se 3000 tablet o hmotnosti jedné tablety 150 mg.
Odděleně se připraví potahovací roztok suspendováním
6,9 g hydroxypropylmethylcelulosy 2910, 1,2 g polyethylenglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g purifikovaného mastku v 72,6 g vody. S použitím High Coated se 3000 výše připravených tablet potáhne potahovacím roztokem s ob• φ φ
148 • · φ · · • ···· · držením tablet potahovaných filmem o hmotnosti jedné tablety 154,5 mg.
Příklad 150
Příprava farmaceutického prostředku: kapalný inhalační přípravek
Složení:
Sloučenina podle tohoto vynálezu 400 gg
Fyziologický roztok 1 ml
Podíl 40 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v 90 ml fyziologického roztoku a celkový objem roztoku se upraví tímtéž roztokem na 100 ml, rozdělí se na podíly po 1 ml do ampulí o obsahu 1 ml a poté se sterilizuje při teplotě 115 °C po dobu 30 min s obdržením kapalného inhalačního přípravku.
Příklad 151
Příprava farmaceutického prostředku: práškovitý inhalační přípravek
Složení:
Sloučenina podle tohoto vynálezu 200 gg
Laktosa 4000 gg
Podíl 20 g sloučeniny podle tohoto vynálezu se promísí se 400 g laktosy a podíl 200 mg této směsi se plní do práškového inhalátoru pro výlučné použití jako práškového inhalačního přípravku.
0000
000
- 149 • 0 0 0 0 0
0 0 0
0 0000 0
0 0
0
0 0
000
0 0
0 · · ·
0 0 0
00
Příklad 152
Příprava farmaceutického prostředku: inhalační aerosol
Složení:
Sloučenina podle tohoto vynálezu 200 /xg
Dehydrovaný (absolutní) ethylalkohol USP 8400 ptg
1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134A) 46810
Koncentrát účinné složky se připraví rozpuštěním 0,0480 g sloučeniny podle tohoto vynálezu v 2,0160 g ethylalkoholu. Tento koncentrát se přidává do příslušného plnící ho zařízení. Koncentrát účinné složky se rozděluje do aerosolových nádobek, jejich vrchní prostor se promývá dusíkem nebo parami HFC-134A (promývací složky by neměly obsahovat více než 1 ppm kyslíku) a nádobky se uzavřou ventilem. Poté se do uzavřené nádobky plní 11,2344 g hnacího plynu HFC-134A.

Claims (25)

1. Sloučenina obecného vzorce I
R1
R2 R3 \Λ/ R4 X l-2 (I)
R5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém
Rl je C3_1Q alkylová skupina, C3_10 alkenylová skupina, c3-10 alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Cg_10 alkylová) skupina, cykloalkyl“(c2-l0 alkenylová) skupina, cykloalkyl-(C2_10 alkynylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl- (Cg_10 alkylová) skupina, heterocyklyl-(C2_10 alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C2_10 alkynylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C1_10 alkylová) skupina, aryl-(C2_10 alkenylová) skupina, aryl-(C2_10 alkynylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (Cg_10 alkylová) skupina, heteroaryl-(C2_lo alkenylová) skupina nebo heteroaryl-(C2_10 alkynylová) skupina, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny či části zbytky jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být identické nebo rozdílné a volí se nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroary• · · • · ♦ ·
8 · · · · · • · · (upravená strana) ·· ·
- 151 - lové skupiny či části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
R2 je atom vodíku, C^_6 alkylová skupina, CQ_2 alkylcykloalkylová skupina, Co_2 alkylarylová skupina, C0_2 alkylheteroarylová skupina, cykloalkyl-(Co_2 alkylová) skupina, aryl-(C0_2 alkylová) skupina nebo heteroaryl-(Cq_2 alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny či části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
R3 a R4 se nezávisle volí z atomu vodíku nebo C1-4 alkylové skupiny,
R2 a R3 spolu s atomy, ke kterým se připojují, mohou tvořit čtyřčlenný až osmičlenný kruh,
R5 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C1-4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C1-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-ÍCg^ alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C1-4 alkylová) skupina, kde alkylové skupiny či části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny či části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb, • · · · · · (upravená strana)
- 152 LI je -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-,
-N(RC)-, “CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)- nebo -N(Rc)S(O)2-,
L2 je kovalentní vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-,
-C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc)-, CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, -N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)nebo -N(Rc)CSN(Rc)-, kde pokud jsou přítomny dva substituenty Rc, mohou být totožné či rozdílné,
W je O, S, NH, N(Rc) nebo NCN,
X je -(CH2)n~arylová skupina nebo -(CH2^-heteroarylová skupina, kde arylové a heteroarylové části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
Y je monocyklická arylová skupina nebo monocyklická heteroarylová skupina obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a kde arylové a heteroarylové části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Rb,
Z je -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(0)2N(Rd)(Rd) ,
-C(O)NH2, -C(O)N(Re)S(O)2Rd, -S(0)2N(Re)C(0)Rd,
-5-tetrazolylová skupina nebo -C(O)Rd, kde pokud jsou přítomny dvě skupiny Rd, mohou být totožné nebo rozdílné, (upravená strana)
- 153 Ra je hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atom halogenu, skupina -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2,
-CF2H, Ra nebo -CF3, kde pokud jsou přítomny 2 či více skupin Re, mohou být totožné nebo rozdílné,
Rb je skupina zvolená z případů hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atom halogenu, skupina -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re,
-CO2Re, -C02(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN,
-C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe,
-NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, Ra, -CF3 , C^_6 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl- (C-|__4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cj_4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C1_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(0χ_4 alkylová) skupina, kde alkylové, alkenylové, alkynylové, cykloalkylová, heterocyklylové, arylové a heteroarylová skupiny nebo části jsou nesubstituované či substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné či rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
Rc je atom vodíku, C1_1Q alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, kde alkylové nebo cykloalkylové skupiny či části jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, které mohou být totožné • · · e · · * • · · · • · · · · · Λ (upravená strana) ·· · ·
- 154 či rozdílné a volí se z Ra,
Rd je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C1_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C1-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C2_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cj__4 alkylová) skupina, kde alkylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny či části jsou nesubstituované či substituované l až 4 substituenty, které mohou být totožné nebo rozdílné a volí se nezávisle z Ra,
Re je atom vodíku nebo 01-4 alkylová skupina, n je celé číslo od 0 do 2, a m je celé číslo od 1 do 6.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rl je C-^g alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C1-4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(01-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-CC-^ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C1-4 alkylová) skupina a tyto alkylové skupiny či části jsou nesubstituované.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, ve které LI je skupina -CH2-, -S-, -S(0)-, -S(0)2~, -C(0), -NH-, -CON(Rc)- nebo -S(O)2N(Rc)-.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které LI je skupina -CH2-, -S(0)-, -S(0)2-, -CON(Rc)- nebo -S(0)2N(Rc)-.
(upravená strana)
- 155
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které Y je fenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které R2 je atom vodíku, C1-5 alkylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, benzylová skupina nebo cyklopropylmethylová skupina.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které R3 je atom vodíku nebo methylová skupina,
R4 je atom vodíku nebo methylová skupina a W je atom síry nebo atom kyslíku.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které Z je skupina -C(O)ORd, -P(O)2QRd,
-S(O)2ORd, -S(0)2(Rd)(Rd), -S(0)2N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolylová skupina nebo skupina -C(O)Rd.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které Z je karboxylová skupina nebo methylesterová skupina vzorce -C(O)O-methyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které X je skupina -CH2-aryl- nebo -CH2~heteroaryl-.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které L2 je kovalentní vazba nebo skupina -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- nebo -0-.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které R5 je arylová skupina, aryl·-(<3^4 alkylová) • · • · (upravená strana)
- 156 ·· ·· skupina, heteroarylová skupina nebo heteroyryl-(C1-4 alkylová ) skupina.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které -L2-R5 je 3,5-dichlorpyridin-4-karbonylaminoskupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, 4-methylpiperazinkarbamoylová skupina, 2,6-dichlorbenzylaminoskupina, 3,5-dichlorpyridin-4-methylnaminoskupina, 2-kyanofenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, [2,6]nafthyridinyloxyskupina, [2,6]nafthyridinylaminoskupina, [2,7]nafthyridinyloxyskupina, [2,7]nafthyridinylaminoskupina nebo 3-kyano[1,6]nafthyridinylaminoskupina.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž tato sloučenina obecného vzorce I na uhlíku alfa vzhledem ke skupině Z má konfiguraci S.
15. Sloučenina obecného vzorce la podle nároku
14, která má strukturu (la) ve kterém
Rl, R2, R5, Ll, L2, Rb, W a Z jsou definovány stejně jako ve • · · • · · • · · · • ······ • · · (upravená strana) ’* *
- 157 I · 1 » · · I ·· ·· kterémkoliv z nároků 1 až 13,
A je skupina -CH- nebo atom dusíku a p je od 0 do 4.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde sloučeninou obecného vzorce la je methylester kyseliny (S)-2-(3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl )fenyl]ureido)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S) -2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl ] propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido)propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(methylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]ureido)propionové, kyselina (S)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2·· ···· (upravená strana)
- 158 -{3-[2-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-[2—(cyklohexylisopropylkarbamoyl)-5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino ) fenyl ] propionové , kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylisopropylkarbamoyl)-5-methoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl ] propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoyl)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propionové, kyselina (S)—3—[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(4-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionové, ·· φ • φ φ φ (upravená strana)
- 159 kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(butylthiofen-2-ylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)—3—[4—(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-(3-{2-[(thiofen-2-ylmethyl)sulfamoyl]fenyl}ureido)propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfamoylfenyl)ureido]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S) — 2— [ 3 — (2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido] -3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureido]propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, • · · • · · · · · (upravená strana)
- 160 kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-6-methylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]—2 —{3 — [2—
-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl](upravená strana)
- 161 • · ···* ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino )fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl )fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(4-chlorbenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibrom-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino ) fenyl ] propionové , kyselina (S)—2—{3—[2,4-dibrom-6-(cyklohexylmethylkarbamoyl )fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]·· · • · · • · · · • · ···· • · · (upravená strana)
- 162 propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-(3-(2-(toluen-4-sulfonyl)-5-trifluormethylfenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-(2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl)fenyl]ureido}— 3 —(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-(2-chlor-5-(toluen-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-(5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-(5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido)-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybifenyl-4-yl)propionové, kyselina (S)-2-(3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(2’,6'·· · • · · · • · · · fr · ···· · (upravená strana) *··* · ·
- 163 • · ·« frfrfrfr • < fr · I ·· ··
-dimethoxybifenyl-4-yl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbony1)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-{3-[5-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl )fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]feny1}propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido}—3—{4—[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonyl-5-chlorfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, β(upravená strana)
- 164 • 9 9 • · · · * · · · · · · methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluen-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-{3-[2-(4-chlorbenzensulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1-fenylmethanoyl)fenyl]ureido}propionová, • * (upravená strana)
- 165 • · methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyllamino}fenyl)propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyllamino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoy1]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-cyklopropylmethylureido}-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-y1)methanoy1]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-{3-benzyl-3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoy1]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-(3-cyklohexylmethyl-3-[2-(cyklohexylmethyl(upravená strana)
- 166 karbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-([l-(3,5-dichlorpyridin-4-y1)methanoyl]amino}fenyl)-2-(3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yljmethanoyl]amino}fenyl)-2-(3-methyl-3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureidojpropionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-(3-(2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropionové, kyselina (S)-3-(4-((1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-(3-(2-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]ureidojpropionová, methylester kyseliny (S)-2-(3-(2-cyklopentansulfonyl)ureido]-3-(4-([l-(3,5-dichlorpyridin-4-yljmethanoyl]amino}fenyl)propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklopentansulfonyl)ureido]—3—(4—
-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{(l-(3,5-dichlorpyridin-4-yljmethanoyl]amino}fenyl)-2-(3-(2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl]ureido jpropionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yljmethanoyl]amino}fenyl)-2-(3-(2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl](upravená strana)
- 167 • 0 0 0 0 • 00 00 ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-y1)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyra zin-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S) — 3 —(4 —{[1—(3 ,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl) f enyl]ure ido}propionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)—2—{3—[2—(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, (upravená strana)
- 168 kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4—{[1—(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl]amino}feny1)propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3 ,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, kyselina (S)-2-[ 3- (2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]fenyl}propionové, kyselina (S)—2—[3—(2-benzensulfpnylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]fenyl[propionová, methylester kyseliny (S)—2—[3—(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionové, ·· ···· • · · · • · · · · · · (upravená strana) ’··* J - 169 • · 4 4
44 4 4 kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimethylkarbamoyloxyfenyl)propionová,
4-{(S)-2-[3- (2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyl}fenylester kyseliny 4-methoxypiperazin-l-karboxylové,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl}fenylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-methoxykarbonylethyl}fenylester kyseliny 3,5-dichlorisonikotinové,
4-{(S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyethyl} fenylester kyseliny 3,5-dichlorisonikotinové, methylester kyseliny (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-3-(2'-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-(2'-methoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová, (upravená strana)
- 170 methylester kyseliny (S)—3—[4—([2,6]nafthyridin-l-ylamino)f enyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl] -2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido ]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido] -3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)f enyl]propionová, methylester kyseliny (S)—3—[4—([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]—2—{3—[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido)propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido ]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)(upravená strana)
- 171 — ureido]—3—[4—([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzensulfonylfenyl)ureido]-3—[4—([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionové, kyselina (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl] -2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]ureido}propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionové, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propionová, methylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)propionové, (upravená strana)
- 172 kyselina (S)—2—[3-(2-benzylfenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3 ,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyllamino}fenyl)propionová, methylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmethylkarbamoyl )fenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[l-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoy1]amino}fenyl)propionové, kyselina (S) — 2—{3 — [2—(cyklohexylmethylkarbamoyl)fenyl]-3-methylthioureido)-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyllamino)fenyl)propionová nebo kyselina (S)—3—(4—{[1—(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl]thioureido}propionová nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I jak je definovaná ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, ve kterém skupina Z je skupina -COORd, R3 je atom vodíku a R2 je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci aminu obecného vzorce III
R5 (III) ve kterém (upravená strana)
- 173 Rd, R4, R5, L2 a X mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce IV ·· ··· · (IV)
N:
:W ve kterém
W je atom kyslíku nebo atom síry a
Rl, LI a Y mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16.
18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I jak je definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, ve kterém skupina Z je skupina -COORd, R3 je atom vodíku a R2 má význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, v y z n a č ující se tím, že zahrnuje reakci aminu obecného vzorce VI
R1
R2
I
NH (VI) ve kterém
Rl, R2, LI a Y mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, (upravená strana)
- 174 s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce VII
W=4=N ;
Λ
R4 X—!_2 (VII)
R5 ve kterém
W je atom kyslíku nebo atom síry a
R4, R5, Rd a L2 mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16.
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I jak je definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 16, ve kterém skupina Z je skupina -COORd a R2 a R3 mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároků 1 až 16,vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje reakci aminu obecného vzorce VIII
R3
HJ\L .COORd
R4 X—U \
R5 (VIII) ve kterém
R3, R4, R5, Rd, X a L2 mají význam definovaný ve kterémkoliv z nároku 1 až 16, s karbamoylchloridem obecného vzorce IX ·· · • · · • · · · • · · · · · · ···· • · (upravená strana)
- 175 • · ·· ··
R2
I
O (IX) ve kterém
Rl, R2, LI a Y mají význam definovaný v kterémkoliv z nároků
1 až 16.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce I jak je definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení patologického stavu náchylného ke zlepšení antagonismem α4β1 a/nebo α4β7 integrinů.
21. Použití podle nároku 20, kde toto léčiva je pro léčení patologického stavu náchylného ke zlepšení inhibici či prevencí procesů buněčné adheze zprostředkované α4β1 a/nebo α4β7 integriny.
22. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 21, kde toto léčivo je pro prevenci nebo léčení imunitní či zánětlivé choroby nebo poruchy náchylné ke zlepšení antagonismem α4β1 a/nebo α4β7 integrinů.
23. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, kde tímto patologickým stavem či onemocněním je mnohočetná skleróza, astma, alergická rhinitida, alergická konjuktivitida, zánětlivé plicní onemocnění, revmatická arthritida, polydermatomyositida, septická arthritida, diabetes typu I, odmítnutí transplantace orgánu, restenóza, transplantace autolog·· ···· (upravená strana)
- 176 ·· · • 9 9
9 9 9 9 • · ···· • · · ·· · • · · • · · • · · • · · 9
99 99 ní kostní dřeně, zánětlivé následky virových infekcí, atopická dermatitida, myokarditida, zánětlivé střevní onemocnění včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy choroby, určité typy nefritidy na toxické a imunitní bázi, kontaktní dermální přecitlivělost, psoriáza, metastázy tumoru, atheroskleróza nebo mozková ischemie.
24. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny jak je definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
25. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jak je definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 16 pro použití při způsobu léčení pacienta postiženého patologickým stavem náchylným ke zlepšení antagonismem α4β1 a/nebo α4β7 integri-
CZ20031964A 2001-01-19 2002-01-15 Deriváty močoviny jako antagonisté alfa4 integrinů CZ20031964A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200100126A ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2001-01-19 Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031964A3 true CZ20031964A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=8496447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031964A CZ20031964A3 (cs) 2001-01-19 2002-01-15 Deriváty močoviny jako antagonisté alfa4 integrinů

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7253171B2 (cs)
EP (1) EP1383750B1 (cs)
JP (1) JP4173003B2 (cs)
KR (1) KR100861471B1 (cs)
CN (1) CN100536839C (cs)
AR (1) AR032256A1 (cs)
AT (1) ATE374191T1 (cs)
AU (1) AU2002228048B2 (cs)
BG (1) BG108004A (cs)
BR (1) BR0206588A (cs)
CA (1) CA2434939A1 (cs)
CY (1) CY1107086T1 (cs)
CZ (1) CZ20031964A3 (cs)
DE (1) DE60222647T2 (cs)
DK (1) DK1383750T3 (cs)
EC (1) ECSP034707A (cs)
EE (1) EE200300327A (cs)
ES (2) ES2200617B1 (cs)
HU (1) HUP0303722A3 (cs)
IL (1) IL156939A0 (cs)
MX (1) MXPA03006363A (cs)
MY (1) MY129423A (cs)
NO (1) NO327002B1 (cs)
NZ (1) NZ527031A (cs)
PL (1) PL369120A1 (cs)
PT (1) PT1383750E (cs)
RU (1) RU2296120C2 (cs)
SK (1) SK9232003A3 (cs)
UA (1) UA81603C2 (cs)
UY (1) UY27127A1 (cs)
WO (1) WO2002057242A2 (cs)
ZA (1) ZA200305535B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ES2219177B1 (es) * 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2005019193A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
US8008425B2 (en) 2005-08-18 2011-08-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compound having sulfonyl group and process for producing the same
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
KR100588821B1 (ko) * 2006-01-06 2006-06-12 모악개발 주식회사 균일 팽창이 가능한 패커를 구비하는 하수관로 부분보수장치
US20080045521A1 (en) * 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
JP2010518014A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2318407B1 (en) 2008-07-23 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2732765A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
KR101038486B1 (ko) * 2008-09-03 2011-06-01 쌍용건설 주식회사 패커를 이용한 비굴착식 하수관로 보수 장치 및 방법
EP2759535A1 (en) * 2008-12-05 2014-07-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2010129668A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
FI20095678A0 (fi) * 2009-06-16 2009-06-16 Biotie Therapies Oy Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
CN102869663A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡嗪激酶抑制剂
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2012031196A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. 4- { [ ( pyridin- 3 - yl -methyl) aminocarbonyl] amino} benzene - sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer
DK3054936T5 (da) 2013-10-10 2024-03-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzensulfonamid derivater som 12-lipoxygenase inhibitorer
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
HUE070112T2 (hu) 2018-10-30 2025-05-28 Gilead Sciences Inc 3-(Kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dion-származékok mint alpha4beta7 integrin gátlók gyulladásos betegségek kezelésére
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
JP2023552490A (ja) * 2020-10-16 2023-12-15 セントルイス ユニバーシティ Ｒｅｖ－ｅｒｂアゴニスト

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740611A (en) * 1986-10-30 1988-04-26 The Standard Oil Company N,N'-disubstituted ureas
US4705864A (en) * 1986-11-10 1987-11-10 The Standard Oil Company Aryl oxime derivatives of hydantoins
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
AU2603697A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl(thio)ureas useful as matrix metalloprotease inhibitors
SG124234A1 (en) 1996-07-25 2006-08-30 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
BR9711342A (pt) * 1996-08-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
ATE249421T1 (de) 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
AU749132B2 (en) 1997-08-28 2002-06-20 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
IL135176A0 (en) 1997-11-10 2001-05-20 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
HUP0100178A3 (en) 1997-12-17 2002-12-28 Merck & Co Inc Tetrahydro-naphtiridinyl-imidazolydinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US6221913B1 (en) 1998-01-21 2001-04-24 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
PL348260A1 (en) * 1998-12-16 2002-05-20 Bayer Ag New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
EP1150997A1 (en) 1999-01-25 2001-11-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
DE19909979A1 (de) * 1999-03-06 2000-09-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin
NZ515248A (en) 1999-05-07 2004-01-30 Texas Biotechnology Corp Heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives useful for inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UY27127A1 (es) 2002-03-22
HK1058361A1 (en) 2004-05-14
KR100861471B1 (ko) 2008-10-02
US7253171B2 (en) 2007-08-07
ES2291448T3 (es) 2008-03-01
CN1531425A (zh) 2004-09-22
JP4173003B2 (ja) 2008-10-29
JP2004517143A (ja) 2004-06-10
SK9232003A3 (en) 2004-05-04
NO20033269D0 (no) 2003-07-18
EE200300327A (et) 2003-10-15
NO20033269L (no) 2003-09-19
PT1383750E (pt) 2007-12-26
EP1383750A2 (en) 2004-01-28
MY129423A (en) 2007-03-30
ECSP034707A (es) 2003-10-28
DE60222647D1 (de) 2007-11-08
CN100536839C (zh) 2009-09-09
ES2200617B1 (es) 2005-05-01
ZA200305535B (en) 2004-10-18
NZ527031A (en) 2005-09-30
BG108004A (bg) 2004-09-30
CY1107086T1 (el) 2012-10-24
NO327002B1 (no) 2009-03-30
PL369120A1 (en) 2005-04-18
WO2002057242A3 (en) 2003-11-27
DE60222647T2 (de) 2008-06-26
RU2003125367A (ru) 2005-01-10
UA81603C2 (ru) 2008-01-25
US20070238763A1 (en) 2007-10-11
DK1383750T3 (da) 2008-01-28
HUP0303722A2 (hu) 2004-03-01
KR20030069219A (ko) 2003-08-25
US20040142982A1 (en) 2004-07-22
BR0206588A (pt) 2004-06-22
EP1383750B1 (en) 2007-09-26
HUP0303722A3 (en) 2005-12-28
IL156939A0 (en) 2004-02-08
RU2296120C2 (ru) 2007-03-27
MXPA03006363A (es) 2004-04-20
ATE374191T1 (de) 2007-10-15
WO2002057242A2 (en) 2002-07-25
ES2200617A1 (es) 2004-03-01
AR032256A1 (es) 2003-10-29
CA2434939A1 (en) 2002-07-25
AU2002228048B2 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031964A3 (cs) Deriváty močoviny jako antagonisté alfa4 integrinů
AU2002228048A1 (en) Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists
CA2440559C (en) Novel non-imidazole compounds
CA2301377C (en) N-aroylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
AU2008300822A1 (en) Small molecule bradykinin B1 receptor antagonists
WO2009090054A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
EP1742925A1 (de) SUBSTITUIERTE 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-PYRIDO-4, 3-d|PYRIMIDIN-2-YL- UND 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-CHINAZOLIN-2-YL-VERBINDUNGEN
CN100558701C (zh) 作为整联蛋白α4拮抗剂的N-(2-苯基乙基)磺酰胺衍生物
HK1058361B (en) Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists