SK9232003A3 - Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists - Google Patents

Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK9232003A3
SK9232003A3 SK923-2003A SK9232003A SK9232003A3 SK 9232003 A3 SK9232003 A3 SK 9232003A3 SK 9232003 A SK9232003 A SK 9232003A SK 9232003 A3 SK9232003 A3 SK 9232003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
ureido
dichlorobenzoylamino
amino
Prior art date
Application number
SK923-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mayorga Juan Miguel Jimenez
Tana Jordi Bach
Ontoria Jesus Maria Ontoria
Romero Eloisa Navarro
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of SK9232003A3 publication Critical patent/SK9232003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

DERIVÁTY MOČOVINY AKO ANTAGONISTY a4 INTEGRÍNOV
Oblasť techniky
Deriváty močoviny podľa tohto vynálezu sú antagonisty a4 integrínov, α4β1 integrínu (VLA-4, Veľmi neskorý antigén-4“ alebo CD49d/CD29) a/alebo α4β7 integrínu (ĽPAM-1 a α4βρ) a tým blokujú väzbu α4β1 na jeho rôzne ligandy, ako je VCAM-1, osteopontin a oblasti fibronektínu a/alebo väzbu α4β7 na jeho rôzne ligandy, ako je MadCAM-1, VCAM-1 afibronektín.
Týmto pôsobením inhibujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu adhéziu, aktiváciu, migráciu, proliferáciu a diferenciáciu buniek (napríklad leukocytov) a sú použiteľné pri liečení, prevencii a potláčaní imunitných alebo zápalových porúch a ďalších ochorení sprostredkovaných väzbou α4β1 a/alebo α4β7 a/alebo bunkovou adhéziou a aktiváciou, ako sú skleróza multiplex, astma, alergická rinitída, alergická konjuktivitída, zápalové pľúcne ochorenia, reumatoidná artritída, septická artritída, diabetes typu I, orgánová transplantácia, restenóza, transplantácia autológnej kostnej drene, zápalové následky vírusových ochorení, atopická dermatitída, myokarditída, zápalové črevné ochorenie vrátane ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby, určité typy toxickej nefritídy a nefritídy na imunitnej báze, kontaktná dermálna precitlivenosť, psoriáza, metastázy tumorov, ateroskleróza a mozgová ischémia.
Tento vynález sa tiež týka prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobov ich prípravy a spôsobov liečby s použitím týchto zlúčenín. Podľa jedného aspektu tohto vynálezu pôvodcovia vynálezu poskytujú konkrétnu skupinu zlúčenín, ktoré sú účinnými inhibítormi väzby α4β1 a/alebo α4β7 integrínov na ich ligandy.
Doterajší stav techniky
Početné fyziologické procesy vyžadujú, aby bunky prichádzali do tesného styku s inými bunkami a/alebo s extracelulámou matricou. Tieto deje adhézie sa môžu požadovať pre bunkovú aktiváciu, migráciu, proliferáciu a diferenciáciu.
Interakcie bunka-bunka a bunka-matrica sa sprostredkovávajú niekoľkými skupinami molekúl bunkovej adhézie (CAM) vrátane skupiny selektínov, integrínov, kadherínov a imunoglobulínov. CAM hrajú zásadnú úlohu pri normálnych alebo patofyziologických procesoch. Preto je cielenie špecifických a relevantných CAM pri určitých chorobných stavoch bez interferencie s normálnymi funkciami buniek zásadným prístupom k účinnému a bezpečnému terapeutickému prostriedku, ktorý inhibuje interakcie bunka-bunka a bunka-matrica. Uvažuje sa, že jedna skupina molekúl adhézie hrá zvlášť dôležitú úlohu pri regulácii imunitných a zápalových odpovedí v skupine integrínov.
Táto skupina integrínov zahŕňa štruktúrne a funkčne príbuzné glykoproteíny skladajúce sa z a a β heterodimérnych transmembránových receptorových molekúl prítomných v rôznych kombináciách temer u každého typu cicavčej bunky. Ohľadne prehľadov pozri: E. C. Butcher, Celí, 67, 1033 (1991), T. A. Springer, Celí, 76, 301 (1994), D. Cox a kol., The Pharmacology of Integrins“, Medicína) Research Rev., 14, 195 (1995) a V. W. Engleman a kol., Celí Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets“ v Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, zväzok 31, J. A. Bristol, red., Acad. Press, NY, 1996, str. 191. Identifikovalo sa aspoň 14 rôznych reťazcov integrínov a a 8 rôznych reťazcov integrínov β (A. Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184,7 (1993). Členovia tejto skupiny sa zvyčajne nazývajú podľa svojho heterodimémeho zloženia, aj keď je v tejto oblasti rozšírené triviálne názvoslovie. Integrín nazývaný α4β1 sa teda skladá z reťazca integrínov a4 spojeného s reťazcom integrínu β1 a integrín nazývaný α4β7 sa skladá z reťazca integrínu a4 spojeného s reťazcom integrínov β7. V prírode sa nedajú pozorovať všetky možné spôsoby párovania reťazcov integrínu a a integrínu β a skupina integrínov sa ďalej delí na základe zisteného párovania (A. Sonnenberg, tamtiež, S. A. Mousa a kol., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).
Jedna konkrétna skupina integrínov, ktorá je predmetom záujmu, zahŕňa reťazec oc4, ktorý sa môže párovať s dvoma rôznymi reťazcami β, β1 a β7. α4β1 (VLA-4, veľmi neskorý antigén-4“ alebo CD49d/CD29) je integrín exprimovaný na všetkých leukocytoch okrem doštičiek, vrátane dendritických buniek a buniek makrofágneho typu a je kľúčovým mediátorom interakcií bunka-bunka a bunkamatrica týchto bunkových typov (pozri M. E. VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions and their Role on Leukocytes“, Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Ugandy α4β1 zahŕňajú vaskulámu molekulu bunkovej adhézie 1 (VCAM-1), doménu CS-1 fibronektínu (FN) a osteopontín. VCAM-1 je členom nadskupiny Ig a exprimuje sa in vivo na bunkách endotelu v mieste zápalu (pozri R. Lobb a kol., Vascular Celí Adhesion Molecule-Γ v Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C. G. Cochrane a M. A. Gimbrone, red., Acad. Press, San Diego, 1993, str. 151). VCAM-1 sa vytvára bunkami vaskulámeho endotelu ako odpoveď na protizápalové cytokíny (pozri A. J. H. Gearing a W. Neman, Circulating adhesion molecules in disease“, Immunol. Today, 14, 506 (1993). Doména CS-1 je sekvencia 25 aminokyselín vznikajúca alternatívnym spájaním v oblasti fibronektínu. (Ohľadne prehľadu pozri R. O. Hynes Fibronectins“, Springer-Verlag, NY, 1990). Navrhuje sa úloha a4pi/CS-1 interakcii v zápalových stavoch (pozri M. J. Elices, The integrin α4β1 (VLA-4) as a therapeutic targeť v Celí Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, str. 79). Osteopontín sa exprimuje radom bunkových typov vrátane osteoklastov, osteoblastov, makrofágov, aktivovaných T-buniek, buniek hladkého svalstva a buniek epitelu (pozri C. M. Giachellí a kol., Molecular and cellular biology of osteopontín: Potential role in cardiovascular disease“, Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).
α4β7 (tiež opisovaný ako LPAM-1 a α4βρ) je integrin exprimovaný na leukocytoch a je kľúčovým mediátorom pohybu a umiestnenia lymfocytov v gastrointestinálnom trakte (pozri C. M. Parker a kol., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 89, 1924 (1992)). Ligandy pre α4β7 zahŕňajú molekuly bunkovej adhézie 1 zamerané na sliznice (MadCAM-1) a pri aktivácii α4β7 zahrňujúce VCAM-1 a fibronektín (Fn). MadCAM-1 je členom nadskupiny Ig a exprimuje sa in vivo v bunkách endotelu slizníc tenkého a hrubého čreva (Peyer's Patches“) a v mliečnych žľazách v priebehu laktácie (pozri M. J. Briskin a kol., Náture, 363, 461 (1993), A. Hammann a kol., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). MadCAM-1 sa môže indukovať in vitro protizápalovými podnetmi (pozri E. E. Sikarosky a kol., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 sa selektívne exprimuje v miestach extravazácie lymfocytov a špecificky sa viaže na integrín α4β7.
Neutralizujúce protilátky proti a4 alebo blokujúce peptidy inbibujúce interakciu medzi α4β1 a/alebo α4β7 a ich ligandy sú účinné profylaktický aj terapeuticky na niekoľkých zvieracích modeloch zápalu a u ľudí (X. D. Yang a kol., Proc. Nat. Acad. Sci„ USA, 90, 10494 (1993), P. L. Chishoim a kol., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T. A. Yednock a kol., Náture, 356, 63 (1992), R. R. Lobb a kol., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect., 14, 346 (2001), N. Turbridy a kol., Neurology, 53, 466 (1999)). Primárnym mechanizmom pôsobenia týchto protilátok je inhibícia interakcií íymfocytov a monocytov s CAM spojenými s komponentmi extracelulámej matrice a s vaskulárnym endotelom, čím sa obmedzuje migrácia leukocytov k extravaskulárnym miestam poranenia alebo zápalu a/alebo sa obmedzuje priming a/alebo aktivácia leukocytov.
Od objavenia ich kľúčovej úlohy pri sprostredkovaní zápalovej patofyziológie sa α4β1 a α4β7 stávajú predmetom značného záujmu ako cieľa pri navrhovaní liekov. Dôležitý pokrok sa dosahuje pri identifikácii účinných a selektívnych kandidátov ďalšieho rozvoja s úvahou, že α4β1 a α4β7 by mali byť traktabilnými cieľmi pre malé molekuly (S. P. Adams a kol., “Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)“ v Ann. Repts. in Medicinal Chemistry, Diel 34, W. K. Hagmann, red., Acad. Press, NY, 1999, str. 179).
Naďalej zostáva potreba špecifických inhibitorov α4β1 a α4β7 dependentnej bunkovej adhézie s nízkou molekulovou hmotnosťou so zlepšenými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami, ako je perorálna biologická dostupnosť a predĺžený Čas pôsobenia. Také zlúčeniny by boli použiteľné na liečenie, prevenciu alebo potláčanie rôznych patologických stavov sprostredkovaných väzbou α4β1 a α4β7 a bunkovou adhéziou a aktiváciou.
Zlúčeniny s príbuznými štruktúrami sa opisujú ako kalcítoninové mimetiká a inhibitory proteíntyrozínfosfatázy v dvoch patentoch.
V patentovej prihláške WO9937604 (US99/01151) sa opisujú deriváty močoviny znázornenej nasledujúcim všeobecným vzorcom
z v ktorom
R1 je substituovaná arylová a substituovaná alkyiarylová skupina, n a m môže byť 0,
Z a X sa nezávisle zvolia z prípadov NH, O, S alebo NR,
R3 je 2,5 disubstituovaná arylová skupina, v ktorej každý substituent je nezávisle alkylová alebo arylová skupina.
Tieto zlúčeniny sa zrejme líšia od zlúčenín tohto vynálezu v zmysle definície skupín R3 a R1 a v mechanizme pôsobenia a v požadovaných indikáciách.
Navyše ďalšia patentová prihláška WO9911606 (US98/17327) opisuje zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom
R10
R1 v ktorom
G1 môže byť -NR8R9,
G2 je C0NHR3, H, CH2OH, CH=CHR3,
R8 je substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina a heterocyklický kruh.
Tieto zlúčeniny sa tiež líšia od zlúčenín požadovaných v tomto vynáleze, pretože G2 je vždy skupina amidu, atóm vodíka, skupina primárneho alkoholu alebo alkénu.
WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 a WO 00/71572 opisujú zlúčeniny, ktoré inhibujú väzbu α4β1 a/alebo α4β7 integrínov na ich receptory a ich využitie pri liečení alebo prevencii chorôb sprostredkovaných väzbou α4β1 a/alebo α4β7 a/alebo bunkovou adhéziou a aktiváciou, ako sú skleróza multiplex, astma, alergická rinitída, alergická konjuktivitída, zápalové pľúcne ochorenia, reumatoidná artritída, septická artritída, diabetes typu I, transplantácie orgánov, restenóza, transplantácia autológnej drene, zápalové následky vírusových infekcií, atopická dermatitída, myokarditída, zápalové črevné ochorenie vrátane ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby, určité typy toxickej nefritídy a nefritídy na imunitnej báze, kontaktná dermálna precitlivenosť, psoriáza, metastázy tumoru, ateroskleróza a mozgová ischémia.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
W R4 X—L· \ R5 (D alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v ktorej
R1 je Cy10 alkylová skupina, C^o alkenylová skupina, C3.10 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci.w alkylová) skupina, cykloalkyl-(C2-io alkenylová) skupina, cykloalkyl-(C2.io alkinylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-CCvio alkylová) skupina, heterocyklyl-(C2-io alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C2-io alkinylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_io alkylová) skupina, aryl-(C2-io alkenylová) skupina, aryl-(C2.i0 alkinylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryI-(Ci-i0 alkylová) skupina, heteroaryl(C2.10 alkenylová) skupina alebo heteroaryl-(C2-io alkinylová) skupina, kde alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina, C0.2 alkylcykloalkylová skupina, Co.2 alkylarylová skupina, Co-2 alkylheteroarylová skupina, cykloalkyl-(Co-2 alkylová) skupina, aryl-(Co-2 alkylová) skupina alebo heteroaryl-(Co-2 alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
R3 a R4 sa nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka alebo Cy alkylová skupina,
R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, môžu tvoriť štvorčlenný až osemčlenný kruh,
R5 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci^ alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci^ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl(Ci_4 alkylová) skupina, kde alkylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
L1 je -S, -S(O)-, -S(O)2-, C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)- alebo -N(Rc)S(O)2-,
L2 je kovalentná väzba, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)- -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc)-, CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, -N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)- alebo -N(Rc)CSN(Rc)-, kde pokiaľ sú prítomné dva substituenty Rc, môžu byť totožné alebo rozdielne,
W je O, S, NH, N(Rc) alebo NON,
X je -(CH2)n-arylová skupina alebo -(CH2)n-heteroarylová skupina, kde arylové a heteroarylové zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
Y je monocyklická arylová skupina alebo monocyklická heteroarylové skupina obsahujúca jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a kde arylové a heteroarylové zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
Z je -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -C(O)NH2, -C(O)N(Re)S(O)2Rd, -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolylová skupina alebo -C(O)Rd, kde pokiaľ sú prítomné dve skupiny Rd, môžu byť totožné alebo rozdielne,
Ra je hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atóm halogénu, skupina
-S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H alebo -CF3, kde pokiaľ sú prítomné dve alebo viac skupín Re, môžu byť totožné alebo rozdielne,
Rb je skupina zvolená z prípadov hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atóm halogénu, skupina -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, -CF3, Ci_6 alkylová skupina, C2^ alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-fC^ alkylová) skupina, kde alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
Rc je atóm vodíka, Ci.10 alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, kde alkylové alebo cykloalkylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa z Ra,
Rd je atóm vodíka, C1.6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C^ alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci^ alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(CM alkylová) skupina, kde alkylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
Re je atóm vodíka alebo C1-4 alkylová skupina, n je celé číslo od 0 do 2, m je celé číslo od 1 do 6.
Alkylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, označuje priamu alebo rozvetvenú skupinu alebo zvyšok, ktorá, pokiaľ sa neopisuje inak, obsahuje od 1 do 10 atómov uhlíka. C1.10 alkylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne C1.6 alkylovou skupinou alebo zvyškom. C-|_6 alkylová skupina alebo zvyšok je všeobecne alkylová skupina alebo zvyšok, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina a terc-butylová skupina. C3.10 alkylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne alkylovou skupinou alebo zvyškom, ako je napríklad propylová skupina, butylová skupina alebo hexylová skupina. C0-2 alkylová skupina alebo zvyšok môže byť väzba, metylová skupina alebo etylová skupina. Alkylová skupina alebo zvyšok môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až štyrmi substituentami, ktoré sa, pokiaľ sa neopisuje inak, zvolia z Ra. Tam, kde sú prítomné dva alebo viaceré substituenty, môžu tieto substituenty byť totožné alebo odlišné.
Alkenylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, je priama alebo rozvetvená skupina alebo zvyšok, ktorý pokiaľ sa neopisuje inak, obsahuje od 2 do 10 atómov uhlíka. V alkenylovej skupine alebo zvyšku môže byť prítomná jedna alebo viac dvojitých väzieb, zvyčajne jedna dvojitá väzba. C2-10 alkenylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne etenylová skupina alebo C3.10 alkenylová skupina alebo zvyšok. C3-10 alkenylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne C3-6 alkenylová skupina alebo zvyšok, napríklad propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina alebo hexenylová skupina. C2-4 alkenylová skupina alebo zvyšok je etenylová skupina, propenylová skupina alebo butenylová skupina.
Alkinylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, je priama alebo rozvetvená skupina alebo zvyšok, ktorá, pokiaľ sa neopisuje inak, obsahuje od 2 do 10 atómov uhlíka. V tejto alkenylovej skupine alebo alkinylovom zvyšku môže byť prítomná jedna alebo viac trojitých väzieb a pripadne jedna alebo viac dvojitých väzieb, zvyčajne jedna trojitá väzba. C2-1 o alkinylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne etinylová skupina alebo C3.10 alkinylová skupina alebo zvyšok. C3.10 alkinylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne C3-6 alkinylová skupina alebo zvyšok, napríklad propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina alebo hexinylová skupina. C2-4 alkenylová skupina alebo zvyšok je etinylová skupina, propinylová skupina alebo butinylová skupina.
Cykloalkylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, je zvyčajne 3 členná až 10 členná skupina alebo zvyšok, prednostne 3 členná až 6 členná skupina alebo zvyšok, ktorou môže byť monocyklický kruh alebo ktorá sa môže skladať z dvoch alebo viacerých kondenzovaných kruhov. Príklady cykloalkylových skupín alebo zvyškov zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
4-členný až 8 členný kruh, ktorý môžu vytvárať R2 a R3, je nasýtený alebo nenasýtený, aromatický alebo nearomatický kruh, ktorý je zvyčajne 5 členný alebo 6 členný. Prítomné heteroatómy sú zvyčajne iba dva atómy dusíka pripojené k R2 a R3. Tento kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný v ktorejkoľvek polohe jedným až štyrmi substituentami, ktoré sú totožné alebo rozdielne a zvolia sa z Ra.
Heterocyklylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne nearomatická nasýtená alebo nenasýtená, 3 členná až 10 členná skupina alebo zvyšok, zvyčajne 5 členná alebo 6 členná skupina alebo zvyšok obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, napríklad 1, 2 alebo 3 atómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry. Prednostne je nenasýtená. Heterocyklylová skupina alebo zvyšok môže byť monocyklickým kruhom alebo sa môže skladať z dvoch alebo viacerých kondenzovaných kruhov, z ktorých aspoň jeden obsahuje heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry. Príklady heterocyklylových skupín a zvyškov zahŕňajú piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, aziridylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, tioxanylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydrotiofenylovú skupinu, 1,3-dioxanylovú skupinu a 1,4-dioxanylovú skupinu.
Preferovanou heterocyklickou skupinou alebo zvyškom je piperazinylová skupina.
Arylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, zvyčajne obsahuje od 6 do 10 atómov uhlíka. Arylová skupina alebo zvyšok môže byť monocyklickým kruhom, napríklad fenylová skupina alebo pokiaľ sa neopisuje inak, môže sa skladať z dvoch alebo viacerých kondenzovaných kruhov, napríklad naftylových. Arylová skupina alebo zvyšok je zvyčajne nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami. Preferovanými substituentami arylovej skupiny alebo zvyšku sú všeobecne nitroskupina, atóm chlóru, metylová skupina a metoxyskupina.
Heteroarylová skupina alebo zvyšok, ako sa tu uvažuje, je zvyčajne 5 členná až 10 členná skupina alebo zvyšok, ako je 5 členná alebo 6 členná skupina alebo zvyšok a obsahuje jeden alebo dva alebo pokiaľ sa neopisuje inak, tri alebo viac heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry. Heteroarylová skupina môže byť monocyklickým kruhom, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina alebo triazolylová skupina alebo pokiaľ sa neopisuje inak, môže sa skladať z dvoch alebo viacerých kondenzovaných kruhov, z ktorých aspoň jeden obsahuje heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry. Príklady kondenzovaných heteroarylových skupín zahŕňajú benzotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu a cinolinylovú skupinu. Preferovanými heteroarylovými skupinami alebo zvyškami sú pyridylová a tienylová skupina. Heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami. Preferované substituenty pre heteroarylovú skupinu alebo zvyšok všeobecne zahŕňajú nitroskupinu, atóm chlóru, metylovú skupinu a metoxyskupinu.
Atómom halogénu je zvyčajne atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Prednostne je R1 C3-6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalky 1-(0^ alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci_4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci^ alkylové) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(CM alkylové) skupina, kde alkylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne a nezávisle sa zvolia z Rb. Prednostnejšie je R1 cyklohexylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, piperidinylová skupina, piperidinylmetylová skupina, piperazinylová skupina, piperazinylmetylová skupina, tienylová skupina, tienylmetylová skupina, terc-butylová skupina alebo cyklopentylová skupina, kde R1 je skupina buď nesubstituované alebo substituovaná jednou alebo dvoma skupinami Rb, pokiaľ R1 nie je terc-butylová skupina, v ktorom prípade je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami Ra. Najpreferovanejšie skupiny Rb, ktoré môžu predstavovať substituenty R1, zahrňujú C 1^ alkylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu a -OCi-4 alkylovú skupinu, prednostnejšie metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru alebo metoxyskupinu.
Prednostne je Ľ1 skupina -CH2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)alebo -S(O)2N(Rc)-, kde atómy uhlíka a síry v posledných 2 zvyškoch sa pripájajú ku skupine Y. Zvyčajne sa tieto preferované zvyšky Ľ1 zvolia z prípadov skupín -CH2-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- a -S(O)2N(Rc)-. Prednostnejšie je L1 skupina -CHr, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- alebo -S(O)2N(Rc), kde Rc je prednostne atóm vodíka alebo C1-4 alkylové skupina, najlepšie atóm vodíka. Zvyčajne sa tieto preferovanejšie zvyšky L1 zvolia z prípadov -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- alebo -S(O)2N(Rc)-, kde Rc je prednostne atóm vodíka alebo Cu alkylové skupina, najlepšie atóm vodíka.
Pokiaľ je Y monocyklická arylová skupina, je to prednostne fenylová skupina. Pokiaľ je Y monocyklická heteroarylová skupina, je to prednostne tienylová skupina alebo pyridylová skupina, kde tienylové a pyridylové skupiny sú zvyčajne pripojené v polohe 3. Najlepšie je Y monocyklická arylová skupina. Substituent L1-R1 môže byť v ktorejkoľvek polohe kruhu, zvyčajne v polohe 2, 4 alebo 6. Y navyše k tomu, že je substituovanou skupinou Ľ1-R1, môže byť tiež substituovaný jednou alebo viacerými skupinami Rb. Y je všeobecne nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami Rb, najlepšie nesubstituovaný alebo substituovaný jednou skupinou Rb. Skupina (skupiny) Rb, pokiaľ sú prítomné, môžu byť v ktorejkoľvek polohe kruhu. Prednostne je substituent Rb na skupine Y skupina Ra, prednostnejšie atóm halogénu alebo skupina -ORe, hydroxylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, najmä atóm chlóru, atóm brómu alebo metoxyskupina.
Zvyčajne je R2 atóm vodíka, Cm alkylová skupina, cykloalkyl-(Co-2 alkylová) skupina, aryl-(Co-2 alkylová) skupina alebo heteroaryl-(Co-2 alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny a zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra. R2 je prednostne atóm vodíka, Cm alkylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina alebo cyklopropylmetylová skupina, prednostnejšie atóm vodíka, Cm alkylová skupina alebo cyklopropylmetylová skupina. Zvyčajne sa tieto preferované substituenty R2 zvolia z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina, zvyčajne atóm vodíka a metylová skupina. R3 je prednostne atóm vodíka alebo metylová skupina, prednostnejšie atóm vodíka. R4 je prednostne atóm vodíka alebo metylová skupina, najlepšie atóm vodíka. W je prednostne atóm kyslíka alebo atóm síry.
Zvyčajne je Z -C(O)ORd, -C(O)NH2, -C(O)N(Re)S(O)2Rd, -5-tetrazolylová skupina alebo -C(O)Rd, kde pokiaľ sú prítomné dve skupiny Rd, môžu byť totožné alebo rozdielne. Zje prednostne -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolylová skupina alebo -C(O)Rd, prednostnejšie -C(O)ORd, kde Rd je prednostne atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina. Najpreferovanejšími skupinami Z sú karboxylová skupina a skupina -C(O)OMe.
X je prednostne -CH2-arylová skupina alebo -CH2-heteroarylová skupina, najlepšie benzylová skupina. Substituent L2-R5 môže byť v polohe kruhu, zvyčajne 2, 4 alebo 6. X okrem toho, že je substituovaný skupinou L2-R5, môže byť tiež substituovaný jednou alebo viacerými skupinami Rb. Skupina (skupiny) Rb, pokiaľ sú prítomné, môžu byť v ktorejkoľvek polohe kruhu. Zvyčajne nie je X substituovaný skupinou Rb, avšak pokiaľ je taká skupina prítomná, je to zvyčajne atóm halogénu,
-Cm alkylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -ORe alebo trifluórmetylová skupina, najlepšie atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina.
L2 je prednostne kovalentná väzba alebo skupina -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- alebo -0-, kde atóm dusíka a atóm kyslíka je pripojený ku skupine X v prvých dvoch zvyškoch. Zvyčajne sa tieto preferované definície 12 zvolia z prípadov kovalentná väzba a -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)- a -0-, kde Rc je zvyčajne atóm vodíka alebo CM alkylová skupina. Najmä je L2 prednostnejšie skupina -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- alebo -O-, kde Rc je prednostne atóm vodíka alebo CM alkylová skupina, najlepšie atóm vodíka. R5 je prednostne arylová skupina, aryl-(CM alkylová) skupina, prednostnejšie arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(CM alkylová) skupina, prednostnejšie arylová skupina alebo heteroarylová skupina, ako je fenylová skupina, pyridylová skupina alebo naftyridinylová skupina, kde arylová skupina alebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami Rb. Zvyčajne je arylová alebo heteroarylová skupina substituovaná dvoma substituentami Rb, ktoré môžu byť v ktorejkoľvek polohe kruhu, ako je poloha 2 a 6. Substituenty Rb pripojené k R5 sú prednostne atóm vodíka, Cm alkylová skupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo skupina -ORe, prednostnejšie atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina. Najpreferovanejšie skupiny R5 zahŕňajú 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, 3,5dichlórpyridylovú skupinu, metylovú skupinu, 4-metylpiperazínovú skupinu, 2kyanofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, [2,6]naftyridinylovú skupinu, [2,7]naftyridinylovú skupinu, 3-kyano[1,6]naftyridinylovú skupinu. Zvyčajne sa tieto najpreferovanejšie skupiny R5 zvolia z prípadov 2,6-dichlórfenylová skupina, 2,6dimetoxyfenylová skupina a 3,5-dichlórpyridylová skupina.
Preferované príklady skupiny -L2-R5 zahŕňajú 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6dimetoxyfenylovú skupinu, 3,5-dichlórpyridylovú skupinu, 2,6-dichlórfenoxyskupinu,
2,6-dimetoxyfenoxyskupinu, 3,5-dichlórpyridyloxyskupinu, 2,6-dichlórbenzoylaminoskupinu, 2,6-dimetoxybenzoylaminoskupinu, 3,5-dichlórpyridín-4-karbonylaminoskupinu, N.N-dimetylkarbamoylovú skupinu, 4-metylpiperazínkarbamoylovú skupinu, 2,6-dichlórbenzylaminoskupinu, 3,5-dichlórpyridín-4-metylénaminoskupinu,
2-kyanofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, [2,6]naftyridinyloxyskupinu, [2.6] naftyridinylaminoskupinu, [2,7]naftyridinyloxyskupinu, [2,7]naftyridinylaminoskupinu a 3-kyano[1,6]naftyridinylaminoskupinu, najmä 2,6-dichlórbenzoylaminoskupinu, 2,6-dimetoxybenzoylaminoskupinu, 3,5-dichlórpyridín-4-karbonylaminoskupinu, 2,6-dichlórbenzylaminoskupinu, 3,5-dichlórpyridín-4-metylénaminoskupinu, [2.6] naftyridinyloxyskupinu, [2,6]naftyridinylarninoskupinu, [2,7]naftyridinyloxy- skupinu a [2,7]naftyridinylaminoskupinu. Zvyčajne sa tieto preferované príklady zvolia z prípadov 2,6-dichlórfenylová skupina, 2,6-dimetoxyfenylová skupina, 3,5dichlórpyridylová skupina, 2,6-dichlórfenoxyskupina, 2,6-dimetoxyfenoxyskupina, 3,5dichlórpyridyloxyskupina, 2,6-dichlórbenzoylaminoskupina, 2,6-dimetoxybenzoylaminoskupina a 3,5-dichlórpyridín-4-karbonylaminoskupina, najmä 2,6dichlórbenzoylaminoskupina, 2,6-dimetoxybenzoylaminoskupina a 3,5-dichlórpyridín-
4-karbonylaminoskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu môžu zahrňovať enantioméry v závislosti od ich asymetrie a diastereoizoméry. Jednotlivé izoméry a zmesi izomérov patria do obsahu tohto vynálezu.
Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca I majú konfiguráciu S na atóme uhlíka alfa vzhľadom na skupinu Z.
Najpreferovanejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie v tomto vynáleze sú zlúčeniny všeobecného vzorca la opísané nižšie a ich farmaceutický prijateľné soli.
v ktorých
R1, R2, R5, L1, L2, Rb, W a Z sú podľa vyššie opísanej definície a preferovanej definície pre každý z týchto substituentov sa taktiež opisujú vyššie.
A predstavuje skupinu -CH- alebo atóm dusíka a p je od 0 do 4, prednostne 0,1 alebo 2.
Najmä preferované zlúčeniny všeobecného vzorca la zahŕňajú látky podľa nasledujúceho zoznamu:
metylester kyseliny (S)-2-{ 3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl>fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureido}-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyljureidojpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-karbonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2(piperidín-1-kaľbonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-(3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoyl)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureidojpropiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzénsulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzénsulfonyl)19 fenyl] ureido}propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(4-metylpiperazín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(butyltiofén-2-ylrnetylsulfamoyl)fenyl]iireido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylaminojfenyljpropiónová, kyselina (S)-3-[4-(2I6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-(3-{2-[(tiofén-2-ylmetyl)sulfamoyl]fenyl}ureido)propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfamoylfenyl)ureido]propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(216-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureidojpropiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2I6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlór-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6d ichlórbenzoy lami no)fenyl]prop iónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1 sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]iireido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanyl)ureido]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylaminojfenyljpropiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibróm-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-
3-(4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2l4-dibróm-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4sulfonyl)-5-trifluórmetylfenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)-5trifluórmetylfenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimetoxybifenyl-
4-yl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimetoxybifenyl-4-yl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2(piperidín-l-sulfonyOfenylJureidoJpropiónovej, kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(315dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová1 metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)iireido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4sulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)pyridín-3yľjureidojpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-metyl-3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-metyl-3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1-fenylmetanoyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1 -(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-(4-{[1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-cyklopropylmetylureido}-3(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-benzyl-3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-cyklohexylmetyl-3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlôrpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3metyl-3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3-[2(piperidín-l-sulfonyOfenylJureidoJpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(2-metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3l5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{ 3-(2-(2metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{ 3[2-(7-metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(3,5-dichlórpyridín-4-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(3,5dichlórpyridín-4-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3I5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[ž-ípiperidín-l-sulfonyljfenyľlureidolpropiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidín-
1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3metyl-3-[2-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3-[2(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1-(2-chlór-6metylpyridín-3-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1 -(2,6-dichlórpyridín-3-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(3,5-dimetoxypyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrómpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzylamino)fenylJpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-ylmetyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)aminojfenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónová,
4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester 4- metoxypiperazín-1 -karboxylovej kyseliny,
4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester4-metylpiperazín-
1-karboxylovej kyseliny,
4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester 3,5dichlórizonikotínovej kyseliny,
4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester 3,5- dichlórizonikotínovej kyseliny, metylester kyseliny (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureidojpropiónovej, kyselina (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{ 3-[2-(piperidín-1 -sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropiónovej, kyselina (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1 -sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2I6]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2l6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2I6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenylJpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropiónová.
metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-3(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-3-(4-{[1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(piperidín1 -sulfonyl)fenyl]tioureido} propiónová a ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú R1, R2, R3, R4, R5, L1, Ľ2, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n a m podľa definície opísanej vyššie s podmienkou, že buď
A) i) ak Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina, potom L2 nie je kovalentná väzba, -0-, -N(Rc)-, -(O)-CO- alebo -OC(O) a ii) ak Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina a L2 je -C(O)-, potom R5 nemôže byť Cv6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykloalkyl(C^ alkylová) skupina alebo
B) Zje skupina -C(O)ORd, kde Rd je podľa definície opísanej vyššie alebo
C) pokiaľ je skupina Y substituovaná jedným alebo viacerými substituentami odlišnými od L1-R1, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, zvolia sa tieto substituenty z Ra alebo
D) pokiaľ je Y fenylová skupina alebo pyridylová skupina, potom zvyšok R1L1 je iný ako alkylová skupina a skupina CO2R, kde R je priama alebo rozvetvená cyklická aikylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka.
Pri podmienke A vyššie prednostne, pokiaľ Y je 2,5-disubstituovaná arylová skupina, potom L2 nie je kovalentná väzba -O-, -N(Rc)-, -(O)CO-, -OC(O)- alebo -C(O)-. Najpreferovanejšími skupinami L2 pri podmienke A vyššie, pokiaľ Y je 2,5disubstituovaná arylová skupina, sú -N(Rc)CO- a -OC(O)N(Rc)-, kde Rc je prednostne atóm vodíka alebo CM alkylová skupina, najlepšie atóm vodíka. Najpreferovanejšími zlúčeninami pri podmienke A sú tie, v ktorých Y nie je 2,5disubstituovaná arylová skupina. Pri podmienke A sa taktiež preferuje, aby skupina Y niesla dve skupiny Rb, jednu skupinu Rb, ktorá je v polohe 3, 4 alebo 6 alebo aby Y neniesla žiadne substituenty Rb.
Pri podmienke B vyššie je Z prednostne -C(O)OH alebo -C(O)OMe.
Pri podmienke C vyššie substituent (substituenty) skupiny Y, iné ako je -L1-R1, sú prednostne atóm halogénu alebo skupina -ORe, hydroxylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, najmä atóm chlóru, atóm brómu alebo metoxyskupina.
Zlúčeniny podľa podmienky (D) sú napríklad použiteľné pri liečení a prevencii zápalového črevného ochorenia.
V tomto uskutočnení môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu plniť niektoré alebo všetky z požiadaviek A až D vyššie. Preto v tomto uskutočnení zlúčeniny podľa vynálezu môžu spĺňať podmienky A a B, A a C, A a D, B a C, B a D, C a D, A, B a C, A, B a D, C, B a D alebo A, B, C a D.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Z je karboxylová skupina, sa teda môže získať hydrolýzou esteru všeobecného vzorca II
x
R5:
(II) v ktorom sa Rd definuje rovnako ako vyššie s tým rozdielom, že Rd nie je atóm vodíka.
Hydrolýzu možno uskutočniť s použitím buď kyseliny alebo bázy v závislosti od povahy Rd, napríklad bázy, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný v zmesi niektorých vodných organických rozpúšťadiel, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán, pri teplote od 20 °C do 100 ’C. V prípade kyslej hydrolýzy v kyseline, ako je kyselina trifluóroctová, sa reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti.
Estery všeobecného vzorca II, v ktorých R2 a R3 sú atómy vodíka, možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca III
R5 (III) alebo jeho soli so zodpovedajúcim izokyanátom, v ktorom W je atóm kyslíka alebo izotiokyanátom, v ktorom W je atóm síry, všeobecného vzorca IV
R1
(IV)
Túto reakciu možno uskutočniť za podmienok, ktoré sa štandardne používajú pre tento typ reakcie. Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je ďichlórmetán, acetonitril, toluén, dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter, pri teplote od teploty miestnosti do 50 °C.
Pokiaľ nie je izokyanát alebo izotiokyanát všeobecného vzorca IV komerčne dostupný, možno tieto zlúčeniny pripraviť za štandardných podmienok spracovaním zodpovedajúceho amínu V (V) trifosgénom, difosgénom, fosgénom alebo tiofosgénom za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, hydrogenuhličitan sodný, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter alebo vo vodnej zmesi halogénderivátu, ako je chloroform, napríklad pri teplote od 0 °C do 80 °C.
Estery všeobecného vzorca II, v ktorých R2 sa opisuje vyššie a R3 je atóm vodíka, možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho amínu VI
R1
(VI) s izokyanátmi, v ktorých W je atóm kyslíka alebo izotiokyanátmi, v ktorých W je atóm síry, všeobecného vzorca VII
W==N^C00Rd
R4 X—L \ R5 (VII)
Reakcia medzi amínom VI a izokyanátom alebo izotiokyanátom VII sa môže uskutočniť v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, acetonitril, dioxán, tetrahydrofurán, toluén, napríklad pri teplote od teploty miestnosti do 130 °C.
Izokyanát alebo izotiokyanát všeobecného vzorca VII možno získať reakciou zodpovedajúceho amínu III s trifosgénom, difosgénom alebo fosgénom za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, DBU, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti. Alternatívne možno izotiokyanát pripraviť reakciou zodpovedajúceho amínu III s trifosgénom za prítomnosti bázy, ako je hydrogenuhličitan sodný, trietylamín, napríklad vo vodnej zmesi rozpúšťadiel, ako je chloroform, dioxán, tetrahydrofurán, napríklad pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.
Alternatívne možno estery všeobecného vzorca II, v ktorom R2 a R3 sa opisujú vyššie, pripraviť reakciou zodpovedajúceho amínu VIII
R3
HN^/COORd Λ R4 X—L x
R5 (VIII) so zodpovedajúcim amínom VII za prítomnosti trifosgénu, difosgénu, tiofosgénu alebo karbonyldiimidazolu a bázy, ako je trietylamín, diízopropyletylamín, DBU, hydrogenuhličitan sodný, napríklad s použitím inertného organického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, toluén, napríklad pri teplote od 0 °C do 100 °C.
Navyše možno amín všeobecného vzorca Vi tiež derivatizovať za získania močoviny reakciou amínu VI s 4-nitrofenylchlórmravčanom v niektorom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od -25 °C do zhruba 0 °C. Spracovanie výsledného karbamátu zvyškom bázy, ako je trietylamín, s následným pridaním amínu VIII poskytuje zodpovedajúci ester všeobecného vzorca II.
Alternatívne sa v ďalšom spôsobe prípravy močovín pridáva ku karbamylchloridu IX amín všeobecného vzorca Vili
R2 (IX) v niektorom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, acetonitril, tetrahydrofurán, napríklad pri teplote od teploty miestnosti do 70 °C.
Karbamylchloridy všeobecného vzorca IX možno získať reakciou zodpovedajúceho amínu VI, v ktorom R2 nie je atóm vodíka, s trifosgénom, difosgénom alebo fosgénom za prítomnosti niektorej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, DBU, napríklad v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote od 0 °C do 80 °C.
Amíny všeobecného vzorca VI a VIII, v ktorých R2 a R3 nie sú atómy vodíka, možno pripraviť zo zodpovedajúcich amínov všeobecného vzorca V respektíve III alkyláciou s použitím zodpovedajúceho halogenidového, sulfonátového alebo sulfátového derivátu, napríklad prednostne v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, dioxán, tetrahydrofurán, acetón, metyl(izobutyl)ketón, dimetylformamid, napríklad za prítomnosti niektorej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, DBU, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid cézny, napríklad pri teplote od teploty miestnosti do 130 °C. Alternatívne možno použiť spôsob redukčnej alkylácie s použitím zodpovedajúceho aldehydu a bórhydridu, napríklad nátrium-triacetoxybórhydridu alebo nátrium-kyanobórhydridu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, acetón, etanol, metanol, trimetylortomravčan, za prítomnosti niektorej kyseliny, pokiaľ je to potrebné, ako je kyselina octová, pri teplote od teploty miestnosti do 80 °C.
Amíny všeobecného vzorca V, ktoré nie sú komerčne dostupné, možno získať redukciou zodpovedajúceho nitroderivátu všeobecného vzorca X
R1 (X) napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím vodíka za prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, Raneyovho nikluR v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etylacetát, tetrahydrofurán, napríklad chemickou redukciou s použitím kovov, ako je cín, železo, zinok, v niektorých prípadoch za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, chlorid amónny, atď.
Nitroderiváty všeobecného vzorca X sú buď komerčne dostupné alebo známe zlúčeniny alebo ich možno pripraviť zo známych východiskových látok použitím spôsobov analogických tým, ktoré sa používajú na prípravu známych zlúčenín.
V jednom príklade teda možno pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca XI
(XI) v ktorom Xa je -CO- alebo -SO2-
reakciou zodpovedajúceho halogénderivátu XII so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca XIII
R1 \ ZNH Rc (XIII) v ktorom R1 a Rc sú podľa definície opísané vyššie.
Túto reakciu možno uskutočniť za podmienok, ktoré sú pre tento typ reakcií štandardné. Uskutočňuje sa prednostne v niektorom inom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pyridín, tetrahydrofurán, za prítomnosti niektorej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, DBU, pyridín, uhličitan draselný, hydroxid sodný, napríklad pri teplote od 0 °C do 50 °C.
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Zje skupina -C(O)NH2, získať za štandardných podmienok. Na ilustráciu možno podrobiť ester všeobecného vzorca II reakcii s nasýteným roztokom amoniaku v metanole, etanole alebo dioxáne, napríklad pri teplote miestnosti, za získania zodpovedajúceho primárneho amidu.
Navyše možno zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich medziprodukty, v ktorých Z je tetrazolová skupina, získať za štandardných podmienok spracovaním zodpovedajúceho nitrilového derivátu všeobecného vzorca XIV
(XIV) azidom sodným alebo tributylstannumazidom v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, xylén, tetrahydrofurán, napríklad v niektorých prípadoch za prítomnosti niektorej kyseliny, ako je chlorid amónny, napríklad pri teplote od teploty miestnosti do 140 °C.
Nitrily všeobecného vzorca XIV možno pripraviť zo zodpovedajúceho primárneho amidu spôsobmi, ktoré sú známe ako také, napríklad Z. Groznka a kol., Roczniki Chémii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 45, 967 (1971).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je skupina -C(O)N(Re)SO2Rd, kde Rd a Re sú podľa vyššie opísanej definície, možno pripraviť spájaním karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorej Rd je atóm vodíka, s niektorým sulfónamidovým derivátom všeobecného vzorca XV
V
I Re (XV) kde Rd a Re sú podľa definície opísanej vyššie, spájané za konvenčných podmienok.
Táto spojovacia reakcia sa zvyčajne uskutočňuje s použitím dobre známych spojovacích činidiel, ako sú karbodiimidy, BOP (benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfonát) a podobne. Vhodné diimidy napríklad zahŕňajú dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC) a podobne. Navyše možno použiť dobre známe promotóry spájania, ako je Nhydroxysukcínimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobne na uľahčenie spojovacej reakcie. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje reakciou kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorej Rd je atóm vodíka, so spojovacím činidlom a sulfónamidom všeobecného vzorca XV v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylformamid, napríklad za prítomnosti niektorej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, napríklad pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.
Alternatívne možno kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom Rd je atóm vodíka, previesť na halogenidy kyselín spôsobmi, ktoré sú známe ako také, a tieto halogenidy sa potom spájajú so sulfónamidovým derivátom všeobecného vzorca XV. Táto reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu, diizopropyletylamínu, N-metylmorfolínu, hydridu sodného, hydroxidu sodného, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, voda, pri teplote od 0 °C do 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je skupina -C(O)Rd, kde Rd sa definuje vyššie, možno pripraviť reakciou amidu Weinrebovho typu všeobecného vzorca XVI
R1
R2
R3 O
/ \ x
R4 X—L- Μθ
R5 (XVI) s niektorým organokovovým činidlom, ako je Grignardovo činidlo alebo organolitiovým činidlom všeobecného vzorca RdMgX alebo RdLi, kde Rd sa definuje vyššie. Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aprotické organické rozpúšťadlá, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, napríklad pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti. Grignardove činidlá a organolítiové činidlá sú buď komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť spôsobmi dobre známymi v odbore. Napríklad RdLi možno pripraviť spracovaním organického halogenidu všeobecného vzorca RdX, v ktorom X je atóm halogénu, organickou bázou, ako je butyllítium.
Amidy Weinrebovho typu XVI možno pripraviť spájaním zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom Rd je atóm vodíka, s N-metoxy-Nmetylamínom známymi spôsobmi spájania.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých W je skupina NCN, možno pripraviť zo zodpovedajúcej tiomočoviny všeobecného vzorca XVII
R5
(XVII) reakciou s CNNH2 za prítomnosti spojovacích prostriedkov, ako sú karbodiimidy. Vhodné karbodiimidy zahŕňajú napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC) a podobne. Reakcia sa uskutočňuje v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylformamid, napríklad za prítomnosti niektorej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, napríklad pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.
Navyše možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých W je skupina N(Rc), kde Rc zodpovedá opisu vyššie, pripraviť zo zodpovedajúceho karbodiimidu všeobecného vzorca XVIII
(XVIII) a amínu všeobecného vzorca NH(Rc), v ktorom Rc je podľa opisu opísaného vyššie, s použitím známych spôsobov, napríklad N. Yamamoto a kol., Chem. Lett., 12, 2299 (1994).
Karbodiimidy všeobecného vzorca XVIII možno pripraviť zo zodpovedajúcich derivátov močoviny a tiomočoviny známymi spôsobmi, napríklad R. Appel a kol., Chem. Ber., 104, 1335 (1971).
Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 tvoria kruh, možno pripraviť reakciou zodpovedajúcej močoviny všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 sú atómy vodíka, s dvojito alkylačným prostriedkom, ako je 1,2-dibrómetán, 1,3dibrómpropán. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v niektorom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, dioxán, za prítomnosti niektorej bázy, ako je napríklad hydrid sodný, pri teplote od teploty miestnosti do 100 °C.
Medziprodukty všeobecného vzorca III sú známe zlúčeniny alebo ich možno pripraviť zo známych východiskových látok spôsobmi dobre známymi v literatúre (WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372).
V ktoromkoľvek spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa tu opisuje, môžu medziprodukty v ktoromkoľvek stupni obsahovať chrániace skupiny na ochranu funkčných skupín, ktoré by inak reagovali za opísaných podmienok. Tieto chrániace skupiny sa pripájajú a odstraňujú v príslušných stupňoch v priebehu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a chemická podstata tejto protekcie a deprotekcie sa dobre opisuje v skoršej literatúre (napríklad T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, Inc., 3. vydanie, 1999).
Pokiaľ sa požaduje získanie konkrétneho enantioméru zlúčeniny všeobecného vzorca I, možno ho získať zo zodpovedajúcej zmesi enantiomérov s použitím vhodného konvenčného postupu na rozlíšenie enantiomérov. Napríklad diastereomérne deriváty, napríklad soli, možno získať reakciou zmesi enantiomérov všeobecného vzorca I, napríklad racemickej zmesi a príslušnej chirálnej zlúčeniny, napríklad chirálnej bázy. Diastereoméry možno potom separovať ktorýmikoľvek konvenčnými spôsobmi, napríklad kryštalizáciou a získať požadovaný enantiomér, napríklad spracovaním kyselinou v prípadoch, keď diastereomérom je soľ. V ďalšom procese rozlíšenia možno separovať racemát všeobecného vzorca I chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.
Alternatívne možno v prípade požiadavku získať konkrétny enantiomér použitím príslušného chirálneho medziproduktu v jednom z vyššie opísaných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno previesť známymi spôsobmi na farmaceutický prijateľné soli, prednostne na kyslé adičné soli spracovaním organickými alebo anorganickými kyselinami, ako je kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina chlorovodíková. Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce kyslú skupinu možno tiež previesť na farmakologicky prijateľné soli reakciou s hydroxidom alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo s organickou bázou. Kyslé alebo zásadité adičné soli, ktoré sa získajú týmto spôsobom, sa môžu opatriť vhodným farmaceutický prijateľným protiiónom s použitím známych spôsobov.
Farmakologické pôsobenie
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečby subjektu ovplyvneného patologickým stavom náchylným na zlepšenie antagonizmom integrínov α4β1 a/alebo α4β7 podávaním tomuto subjektu efektívneho množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmakologicky prijateľné soli, rovnako tak ako použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu pri výrobe lieku na liečenie patologického stavu, ktorý možno zlepšiť alebo ktorému možno brániť antagonizmom integrínov α4β1 a/alebo α4β7.
Tí, ktorí majú skúsenosti v odbore, sú si dobre vedomí patologických stavov, ktoré možno zlepšovať antagonizmom integrínov α4β1 a/alebo α4β7. Tieto stavy zahŕňajú napríklad stavy, ktoré možno zlepšovať podaním známej protilátky oproti a4. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno teda použiť na zlepšenie ktoréhokoľvek patologického stavu, ktorý má tendenciu na zlepšenie protilátkou oproti a4.
Nasledujúce rozbory preukazujú účinnosť týchto zlúčenín.
Adhézia buniek U-937 na ľudský VCAM-1 (test väzby α4β1)
Rekombinantný ľudský rozpustný VCAM-1 (R&D Systems Ltd., UK) s koncentráciou 2 pg/ml vo fýziologickom roztoku pufrovanom fosfátom sa imobilizuje cez noc na mikrotitračných miskách. Neviazaný VCAM-1 sa odstráni opláchnutím a misky potiahnuté VCAM-1 sa blokujú bovinným sérumalbumínom (BSA), 2,5 % roztok vo fýziologickom roztoku pufrovanom fosfátom, počas 2 h pri teplote miestnosti. Bunky U-937 sa označia 5-karboxyfluoresceín-diacetátom (5-CFDA) na detekciu buniek viazaných na jamky. Zlúčeniny sa pridajú k jamkám, potom sa pridajú bunky U-937 a analýza adhézie sa uskutočňuje počas 1 h pri teplote 37 °C. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a premyjú. Inhibícia väzby sa meria na základe množstva fluorescencie naviazanej na dosku pre každú z rôznych koncentrácií skúšanej látky, rovnako tak ako pre kontroly bez skúšanej látky s použitím systému na meranie fluorescencie Cytofluor 2300.
Adhézia buniek RPMI 8866 na myšiach MAdCAM-1 (test väzby α4β7) jamková doska sa cez noc potiahne rekombinantným myším MAdCAM-1. Nenaviazaný MAdCAM-12 sa odstráni opláchnutím a dosky sa blokujú 0,5 % roztokom bovinného sérumalbumínu. Bunky sa označia BCECF-AM a pridajú do jamiek potiahnutých ligandom. Do jamiek sa pridajú skúšané látky a potom sa pridá RPMI 8866 a test adhézie sa uskutočňuje počas 45 min pri teplote miestnosti. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a premyjú. Inhibícia väzby sa meria pódia množstva fluorescencie naviazanej na dosku pre každú z rôznych koncentrácií skúšanej látky rovnako tak ako pre kontroly neobsahujúce žiadnu skúšanú látku s použitím systému na meranie fluorescencie Cytofluor 2300.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecne vykazujú hodnoty IC50 v rozboroch α4β1 a α4β7 nižšie ako 10 μΜ. Zlúčeniny podľa príkladov majú zvyčajne hodnoty IC50 1 μιτ) a menej. Najpreferovanejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú hodnoty IC5o nižšie ako 100 nM v jednom alebo v obidvoch rozboroch adhézie.
Zlúčeniny nasledujúcich príkladov majú hodnoty IC50 pri analýzach α4β1 medzi 1 μΜ a 100 nM: 6, 8, 14, 19, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100,
104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov majú hodnoty IC50 v analýzach α4β1 nižšie ako 100 nM: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103,
105, 106, 110, 116, 122, 124, 128, 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov majú hodnoty IC50 v analýzach α4β7 medzi 10 μΜ a 1 μΜ: 23, 38, 40, 74, 76, 114.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov majú hodnoty IC5o v analýzach α4β7 medzi 1 μΜ a 100 nM: 62, 64, 66, 68, 70, 88,106.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov majú hodnoty IC50 v analýzach α4β7 nižšie ako 100 nM: 82, 83, 90.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I pôsobiť antagonistický na činnosť α4β1 a/alebo α4β7 integrínov robí tieto zlúčeniny použiteľnými pri inhibícii bunkovej (napríklad leukocytárnej) adhézie vrátane bunkovej aktivácie, migrácie, proliferácie a diferenciácie, čím sa bráni symptómom imunitných a zápalových porúch a ďalších patologických stavov, ktoré sú sprostredkované väzbou α4β1 a/alebo α4β7 na ich príslušné ligandy. Subjektom, ktorý potrebuje takú liečbu, je zvyčajne cicavec, najmä človek.
Prednostne sa opisovaný patologický stav, choroba alebo porucha zvolia z prípadov sklerózy multiplex, astmy, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, zápalových ochorení pľúc, reumatoidnej artritídy, polydermatomyozitídy, septickej artritídy, diabetu typu I, odmietnutia transplantácie orgánu, restenózy, autológnej transplantácie kostnej drene, zápalových následkov vírusových ochorení, atopickej dermatitídy, myokarditídy, zápalového črevného ochorenia vrátane ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby, určitých typov toxickej nefritídy a nefritídy na imunitnom základe, kontaktnej dermálnej precitlivenosti, psoriázy, metastáz tumoru, aterosklerózy a mozgovej ischémie.
Miera profylaktickej alebo terapeutickej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I sa však mení s povahou závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť a s konkrétnou zlúčeninou všeobecného vzorca I a cestou jeho podávania. Bude sa tiež meniť podľa veku, hmotnosti a odpovede jednotlivého pacienta. Všeobecne je denná dávka v rozmedzí od zhruba 0,001 mg do zhruba 100 mg na kg telesnej hmotnosti cicavca, prednostne 0,01 mg až zhruba 50 mg na kg a najlepšie 0,1 až 10 mg na kg v jednej dávke alebo v čiastkových dávkach. Na druhej strane je v niektorých prípadoch potrebné použiť dávkovanie mimo týchto rozmedzí.
Možno použiť akúkoľvek vhodnú cestu podávania na zaistenie cicavcovi, najmä človeku, účinného dávkovania zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Napríklad perorálne, rektálne, lokálne, parenterálne, očné, pľúcne, nosné a podobne. Dávkové formy zahrňujú tablety, pastilky, disperzie, suspenzie, roztoky, tobolky, krémy, masti, aerosóly a podobne.
Ďalší aspekt tohto vynálezu poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. V súlade s tým môže spôsob liečenia alebo použitie tohto vynálezu tiež zahrňovať farmaceutické prostriedky obsahujúce ktorúkoľvek zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Pojem prostriedok“, ako je farmaceutický prostriedok, zahŕňa prípravok obsahujúci účinnú zložku (účinné zložky) a inertnú zložku (zložky) (farmaceutický prijateľné pomocné látky), ktoré tvoria nosič, rovnako tak ako ktorýkoľvek prípravok, ktorý sa získa priamo alebo nepriamo kombináciou komplexnej tvorby alebo agregácie ktorýchkoľvek dvoch alebo viacerých zložiek alebo disociáciou jednej alebo viacerých zložiek. V súlade s tým zahŕňa prostriedok podľa tohto vynálezu akýkoľvek prostriedok získaný zmiešaním zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ďalší z aktívnych zložiek a farmaceutický prijateľných pomocných látok.
Výraz farmaceutický prijateľné soli“ sa týka solí pripravených z farmaceutický prijateľných netoxických báz alebo kyselín vrátane anorganických báz alebo kyselín a organických báz alebo kyselín.
Prípravky zahŕňajú prípravky vhodné na perorálne, rektálne, miestne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho a intravenózneho), očné (oftalmické), pľúcne (inhaláciou aerosólov) alebo nazálne podávanie, aj keď najvhodnejšia cesta v každom danom prípade bude závisieť od povahy a závažnosti stavov, ktoré sa majú liečiť a od povahy aktívnej zložky. Môžu sa vhodným spôsobom predkladať v jednotkovej dávkovej forme a pripravovať ktorýmkoľvek zo spôsobov dobre známych v odbore farmácie.
Pri praktickom použití možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu kombinovať ako účinné zložky v priamej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa konvenčných spôsobov farmaceutickej prípravy. Tento nosič môže mať radu foriem v závislosti od formy prípravku požadovaného na podávanie, napríklad perorálne alebo parenterálne (vrátane intravenózneho). Pri príprave prípravkov na perorálnu dávkovú formu možno použiť ktorékoľvek z bežných farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, príchute, konzervačné prísady, farbivá a podobne pri príprave perorálnych kvapalných prípravkov, ako sú napríklad suspenzie, elixíry a roztoky alebo možno použiť nosiče, ako sú škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné prostriedky, mastivá, spojivá, rozvoľňovadlá a podobne v prípade tuhých perorálnych prípravkov, ako sú napríklad prášky, tobolky a tablety a tuhé perorálne prípravky sa preferujú oproti kvapalným prípravkom. Vzhľadom na ľahký spôsob podávania predstavujú tablety a tobolky najvýhodnejšiu perorálnu formu dávkových jednotiek, v ktorej sa zrejme používajú tuhé farmaceutické nosiče. V prípade požiadavky možno tablety poťahovať s použitím štandardných vodných a nevodných spôsobov.
Prípravky na parenterálne injekcie možno pripravovať z rozpustných solí, ktoré môžu alebo nemusia byť lyofilizované a ktoré môžu byť rozpustené v nepyrogénnych vodných médiách alebo inej vhodnej parenterálnej injekčnej kvapaline.
Na podávanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodným spôsobom dodávajú vo forme aerosólových sprejov vypúšťaných z tlakových náplní nebulizérov. Tieto zlúčeniny možno tiež dodávať ako prášky, ktoré možno formulovať a tento prášok možno inhalovať za pomoci insuflačného práškového inhalátora. Preferovanými systémami dodávky na inhaláciu sú zariadenia na podávanie odmeriavanej dávky aerosólu (MDI), ktorú možno formulovať ako suspenziu alebo roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vhodných hnacích plynoch, ako sú fluórované uhľovodíky alebo uhľovodíky a aerosólové inhalačné zariadenia so suchým práškom (DPI), ktorý možno formulovať ako suchý prášok zlúčeniny všeobecného vzorca I s prítomnosťou alebo bez prítomnosti ďalších pomocných látok.
Vhodné lokálne prípravky zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú transdermálne pomôcky, aerosóly, krémy, masti, pleťové vody, zásypy a podobne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu a medziproduktov na použitie pri týchto prípravách znázorňujú nasledujúce príklady vrátane príkladov prípravy (Prípravy 1 až 28), ktoré neobmedzujú žiadnym spôsobom rozsah tohto vynálezu.
Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie 1H sa zaznamenávajú na spektrometri Varian Gemeni-2000 (300 MHz). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (m/z) sa zaznamenávajú na hmotnostnom spektrometri Micromass ZMD s použitím spôsobu ESI. Teploty topenia sa zisťujú pomocou zariadenia Perkin Elmer DSC-7. Chromatografické separácie sa uskutočňujú na systéme Waters 2690 vybavenom kolónou Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). Mobilná fáza je kyselina mravčia (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a voda (1000 ml) (A) a kyselina mravčia (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), metanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) (B): najskôr od 0 % do 95 % B v priebehu 20 min a potom 4 min s 95 % B. Čas na znovunastavenie rovnováhy medzi dvoma nástrekmi je 5 min. Prietok je 0,4 ml/min. Objem nástreku je 5 μΙ. Spracovanie chromatográmov súborom diód prebieha pri vlnovej dĺžke 210 nm.
Príprava 1
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-izokyanátpropiónovej
K miešanému roztoku trifosgénu (0,24 g, 0,83 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote 0 °C pomaly pridáva roztok hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej (1 g, 2,43 mmol) a trietylamín (0,24 g, 2,43 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Potom sa pridá pri teplote 0 °C trietylamín (0,49 g, 4,86 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 30 min. Po 3 h miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku bez vonkajšieho zahrievania. Výsledný surový produkt sa spracuje etylacetátom a tuhá látka sa odfiltruje. Prefiltrované rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová olejovitá kvapalina (0,9 g, 90 %) sa použije v ďalšej reakcii bez ďalšej purifikácie.
Príprava 2
2-Amino-N-cyklohexyl-N-metylbenzénsulfónamid
K miešanému roztoku cyklohexylmetylamínu (0,57 g, 5 mmol) v pyridíne (8 ml) sa pomaly pri teplote 0 °C pridáva 2-nitrobenzénsulfonylchlorid (1,10 g, 5 mmol) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Pyridín sa odparí za zníženého tlaku a získaná surová zmes sa zriedi etylacetátom, premyje roztokom kyseliny chlorovodíkovej (25 ml), vodou (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml) a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová olejovitá kvapalina (1,40 g) sa rozpustí v etanole a hydrogenuje za prítomnosti katalytického množstva Raneyovho niklu. Katalyzátor sa odfiltruje CelitomR a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania žltej tuhej látky (0,80 g, 60 %).
δ (DMSO-d6): 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).
Príprava 3
2-(Piperidín-1-sulfonyl)fenylamín
Zlúčenina podľa nadpisu (0,59 g, 58 %) sa získa vo forme hnedej tuhej látky z piperidínu a 2-nitrobenzénsulfonylchloridu podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v príprave
2.
δ (DMSO-d6): 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,43 (m, 6H).
Príprava 4
Metyl[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]amín
Zmes zlúčenín z prípravy 3 (0,5 g, 2,08 mmol), dimetyl-sulfátu (0,31 g, 2,49 mmol) a uhličitanu draselného (4,16 g, 4,16 mmol) v acetóne (4 ml) sa varí pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surová zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku. Surový produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,26 g, 50 %) vo forme žltej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (d, 3H), 1,50 (m, 6H).
Príprava 5 (2-Benzénsulfonylfenyl)metylamín
Zlúčenina podľa nadpisu (0,07 g, 32 %) sa získa vo forme žltej tuhej látky z 2benzénsulfonylfenylamínu spôsobom opísaným v príprave 4.
δ (DMSO-d6): 7,98 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 2,80 (d, 3H).
Príprava 6
2-Amino-N-cyklohexyl-N-metylbenzamid
Roztok 2-nitrobenzoylchloridu (1,0 g, 5,4 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridáva po kvapkách k miešanému roztoku cyklohexylmetylamínu (0,068 g, 6 mmol), trietylamínu (1,12 ml, 8 mmol) a katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu v dichlórmetáne (4 ml) pri teplote 0 °C. Po 1 h pri teplote 0 °C sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zriedi sa dichlórmetánom a premyje kyselinou chlorovodíkovou 1 N (10 ml), hydroxidom sodným 2 N (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku za získania N-cyklohexyl-N-metyl-2-nitrobenzamidu (1,05 g, 74 %), ktorý sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
Roztok surového N-cyklohexyl-N-metyl-2-nitrobenzamidu (1,05 g, 4 mmol) a katalytického množstva Raneyovho niklu v metanole (25 ml) sa mieša cez noc pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,89 g, 96 %).
δ (CDCI3): 7,11 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,80-0,90 (m, 11H).
Príprava 7
N-Cyklohexyl-N-metyl-2-metylaminobenzamid
Zmes N-cyklohexyl-N-metylamínu (0,17 g, 0,62 mmol) a 1-metyl-1 Hbenzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu (0,25 g, 0,56 mmol) v dioxáne (7,5 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,28 g, 97 %) vo forme oranžovej tuhej látky.
δ (CDCI3): 7,34 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,90 (široký s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,80 až 1,00 (m, 10H).
Príprava 8
2-(4-Metylpiperazín-1-sulfonyl)fenylamín
Zlúčenina podľa nadpisu (2,1 g, 80 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky z Nmetylpiperazínu a 2-nitrobenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príprave 2.
δ (DMSO-d6): 7,38 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,04 (široký s, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
Príprava 9 terc-Butylester 4-(2-aminobenzénsulfonyl)piperazín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (2 g, 82 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky z tercbutylesteru piperazín-1-karboxylovej kyseliny a 2-nitrobenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príprave 2.
δ (DMSO-d6): 7,34 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,04 (široký s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
Príprava 10 terc-Butylester 4-(2-metylaminobenzénsulfonyl)piperazín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (0,24 g, 20 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 9 spôsobom opísaným v príprave 4.
δ (DMSO-d6): 7,44 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
Príprava 11 (2-Benzylfenyl)metylamín
Zlúčenina podľa nadpisu (0,15 g, 28 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzylamínu spôsobom opísaným v príprave 4.
δ (DMS0-d6): 7,18 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 (d, 3H).
Príprava 12
N-Cyklohexyl-N-metyl-2-propylaminobenzamid
Zlúčenina podľa nadpisu (0,24 g, 73 %) sa získa vo forme žltej tuhej látky z Ncyklohexyl-N-metylamínu a 1-propyl-1H-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu spôsobom opísaným v príprave 7.
δ (DMSO-d6)ľ 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (m, 10H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
Príprava 13
N-Cyklohexyl-2-(cyklopropylmetylamino)-N-metylbenzamid
Zlúčenina podľa nadpisu (0,29 g, 75 %) sa získa ako žltá tuhá látka z Ncyklohexyl-N-metylamínu a 1-cyklopropylmetyl-1 H-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu spôsobom opísaným v príprave 7.
δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,18 (m, 2H).
Príprava 14
N-Cyklohexyl-N-metyl-2-pentylaminobenzamid
Zlúčenina podľa nadpisu (1 g, 67 %) sa získa vo forme žltej tuhej látky z Ncyklohexyl-N-metylamínu a 1-pentyl-1H-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu spôsobom opísaným v príprave 7.
δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,65 (m, 10H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
Príprava 15
N-Cyklohexyl-2-(cyklohexylmetylamino)-N-metylbenzamid
Zlúčenina podľa nadpisu (0,3 g, 67 %) sa získa vo forme oranžovej tuhej látky z N-cyklohexyl-N-metylamínu a 1-cyklohexylmetyl-1H-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu spôsobom opísaným v príprave 7.
δ (DMSO-d6): 7,18 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,64 (m, 12H), 1,14 (m, 8H).
Príprava 16
2-Benzylamino-N-cyklohexyl-N-metylbenzamid
Zlúčenina podľa nadpisu (0,35 g, 82 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky z N-cyklohexyl-N-metylamínu a 1-benzyl-1H-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu spôsobom opísaným v príprave 7.
δ (DMSO-d6): 7,32 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,62 (m, 8H), 1,02 (m, 2H).
Príprava 17
2-Cyklopentánsulfonylfenylamín
Roztok cyklopentylmerkaptánu (0,36 g, 3,54 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa po kvapkách pridáva k miešanému roztoku hydridu sodného (0,14 g, 4,29 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C. Po 30 min pri teplote 0 °C sa pridá roztok fluómitrobenzénu (0,5 g, 3,54 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas ďalších 5 h. Zmes sa vyleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje etylacetátom (100 ml) a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku za získania 1-cyklopentylsulfanyl-2-nitrobenzénu (0,79 g, 100 %), ktorý sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
Roztok surového 1-cyklopentylsulfanyl-2-nitrobenzénu (0,79 g, 3,54 mmol) a magnézium-monoperoxyftalátu v zmesi dichlórmetánu (41 ml) a metanolu (8 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová látka sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku. Surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (hexán/dietyléter 1:1) za získania 1-cyklopentánsulfonyl-2-nitrobenzénu (0,66 g, 80 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 8,24 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,62 (m, 4H).
Roztok 1-cyklopentánsulfonyl-2-nitrobenzénu (0,66 g, 2,6 mmol) a chloridu cínatého (2,4 g, 10,34 mmol) v etanole (10 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová látka sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a premyje 2N roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,38 g, 66 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,60 (m, 4H).
Príprava 18
2-(2-Metylpropán-2-sulfonyl)fenylamín
Zlúčenina podľa nadpisu (0,2 g, 95 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky z terc-butylmerkaptánu a fluórnitrobenzénu spôsobom opísaným v príprave 17.
δ (DMSO-d6): 7,28 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,16 (široký s, 2H), 1,18 (m, 9H).
Príprava 19
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(3-kyano[1,6]naftyridín-2ylamino)fenyl]propiónovej
Roztok metylesteru kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (0,25 g, 0,84 mmol), 2-chlór[1,6]naftyridín-3-karbonitrilu (0,15 g, 0,77 mmol) [pripravený podľa spôsobu E. M. Hawese a kol., J. Med. Chem., 16, 849 (1973)] a diizopropyletylamínu (0,11 g, 0,84 mmol) v etanole (1 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová zmes sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou dichlórmetán/etylacetát 1:1) za získania metylesteru (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-
3-[4-(3-kyano[1,6]naftyridín-2-ylamino)fenyl]propiónovej kyseliny (0,12 g, 34 %) vo forme žltej tuhej látky.
Metylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-(3-kyano[1,6]naftyridín-2-ylamino)fenyl]propiónovej (0,12 g) sa rozpustí v dioxáne (2 ml) a spracuje sa nasýteným roztokom chlorovodíka v dioxáne (2 ml) v priebehu 2 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,1 g, 96 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 9,92 (široký s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H).
Príprava 20
Metylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]~ propiónovej
Zmes 2-benzénsulfonylfenylamínu (1,88 g, 8,04 mmol) a difosgénu (0,48 ml, 4,02 mmol) v dioxáne (25 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Roztok surového izokyanátu (8,04 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) sa pomaly pridáva k roztoku hydrochloridu metylesteru (S)-4nitrofenylalanínu (2,31 g, 8,84 mmol) a trietylamínu (3,7 ml, 26,52 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 x 50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku za získania metylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-nitrofenyl)propiónovej (3,64 g, 94 %), ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
δ (CDCI3): 8,82 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H),
7,35 (d, 2H) 7,18 (t, 1H), 5,58 (d, 1 H), 4,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
Roztok metylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4nitrofenyl)propiónovej (3,64 g, 7,53 mmol) v etanole (70 ml) sa hydrogenuje za prítomnosti katalytického množstva Raneyovho niklu. Katalyzátor sa odfiltruje CelitomR a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu (3,1 g, 91 %) vo forme žltej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,43 (d, 2H), 4,89 (široký s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (m, 2H).
Príprava 21
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej
Roztok 2-benzénsulfonylfenylizokyanátu (600 mg, 2,31 mmol, pripravený podľa opisu v príprave 20) v dichlórmetáne (4 ml) sa pomaly pridáva k roztoku hydrochloridu metylesteru L-tyrozínu (589 mg, 2,54 mmol) a trietylamínu (0,64 ml,
4,62 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu (930 mg, 89 %) vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny.
δ (CDCI3): 8,78 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,45 (m, 4H),
7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,43 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
Príprava 22
Kyselina 3,5-dimetoxyizonikotínová
Roztok 3,5-dimetoxypyridínu (600 mg, 4,3 mmol) [pripravený spôsobom, ktorý opisuje L. Testaferri a koľ, Tetrahedron, 41, 1373 (1985)] v tetrahydrofuráne (2,6 ml) sa pridá k roztoku LDA [získaného z n-butyllítia (1,9 ml, 2,5 M roztok v hexáne, 4,73 mmol) a diizopropylamínu (0,6 ml, 5,16 mmol)] v tetrahydrofuráne (2,6 ml) pri teplote -78 °C pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min pri teplote -78 °C, prenesie sa kanylou do suspenzie drveného tuhého oxidu uhličitého (30 g) v toluéne (100 ml) za energického miešania a ohreje sa na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí prídavkom vody (20 ml) a 1 M roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a vodná vrstva sa oddelí, okyslí na pH 4 ľadovou kyselinou octovou a extrahuje 10 % metanolom v dichlórmetáne (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (502 mg, 63 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 7,90 (s, 2H), 3,75 (s, 6H).
Príprava 23
Hydrochlorid metylesteru (S)-2-amino-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny
Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (3,27 ml, 19,47 mmol) sa pomaly pridáva k roztoku metylesteru Boc-L-tyrozínu (5,0 g, 16,93 mmol) a pyridínu (4,11 ml,
50,79 mmol) v dichlórmetáne (145 ml) pri teplote 0 “C a výsledný oranžový roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h. Reakcia sa ukončí prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania metylesteru (S)-2-tercbutoxykarbonylamino-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej kyseliny (6,52 g, 90 %), ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
δ (CDCI3): 7,23 (m, 4H), 5,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (m, 2H),
1,40 (m, 2H).
Do suchej banky s guľatým dnom s obsahom 100 ml opatrenej spätným chladičom, pripojenej trojcestným ventilom k zdroju vákua a dusíka sa pridá metylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (3,26 g, 7,63 mmol), chlorid lítny (3,56 g, 83,93 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0,44 g, 0,38 mmol) a potom 36 ml suchého dioxánu. Zmes sa mieša počas 5 min a potom sa pridá hexametyldicín (5,0 g, 15,26 mmol). Reakčná zmes sa zbaví vzduchu a zahrieva sa na teplotu 80 °C počas 20 h. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zriedi 75 ml hexánu a mieša za získania zrazeniny. Suspenzia sa prefiltruje CelitomR a odparí vo vákuu za získania kaučukovitej látky. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (Zmes hexán/etylacetát 15:1 až 3:1) za získania 1,23 g (36 %) metylesteru kyseliny (S)-2 terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trimetylstanylfenyl)propiónovej.
δ (CDCIs): 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,63 (s, 2H),
3,10 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 0,30 (s, 9H).
Do suchej banky s guľatým dnom s obsahom 25 ml opatrenej spätným chladičom pripojeným trojcestným ventilom k zdroju vákua a dusíka sa pridá 2brómbenzonitril (557 mg, 3,06 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (51 mg, 0,056 mmol), chlorid lítny (353 mg, 8,34 mmol) a trifenylarzín (68 mg, 0,22 mmol) a potom 13 ml N-metylpyrolidinónu. Zmes sa zbaví vzduchu a mieša sa počas 10 min. Potom sa pridá roztok m /lesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4trimetylstanylfenyl)propiónovej (1,23 g, 2,78 mmol) v N-metylpyrolidinóne (4,5 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 5 h a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (25 ml), pridá sa 10 ml nasýteného roztoku fluoridu draselného a zmes sa mieša počas 20 min. Rozdelí sa medzi vodu (40 ml) a etylacetát (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (6 x 40 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku a výsledná surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 9:1 až 7:3) za získania metylesteru kyseliny (S)-2-tercbutoxykarbonylamino-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)propiónovej (570 mg, 54 %) vo forme bielej tuhej látky.
t δ (CDCI3): 7,78 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 5,04 (d, 1H),
4,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), ?,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
ml nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pridajú k roztoku metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2'-kyanobifenyl-4yl)propiónovej (513 mg, 1,35 mmol) v dioxáne (4 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (425 mg, 99 %), ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
δ (DMSO-d6): 8,75 (široký s, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 4,36 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
Príprava 24
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)propiónovej
Metylester kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (1,88 g, 4,39 mmol), pripravený podľa opisu prípravy 23, sa rozpustí v glyme (58 ml) a vode (4 ml). K tomuto roztoku sa pridá kyselina 2metoxyfenylboronová (2,0 g, 13,16 mmol), tetrakistrifenylfosfínpaládium (0) (2,79 g,
2,41 mmol) a uhličitan draselný (2,12 g, 15,37 mmol). Reakčná zmes sa zbaví vzduchu a potom sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 6 h. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéii (zmesou hexán/etylacetát 9:1 až 4:1) za získania metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2 '-metoxybifenyl-4yl)propiónovej (1,1 g, 65 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (CDCI3): 7,48 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,00 (široký s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 1,43 (s, 9H).
ml nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pridá k roztoku metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)propiónovej (1,1 g, 2,83 mmol) v dioxáne (4,5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (898 mg, 99 %), ktorá sa použije v dalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
Príprava 25
Metylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónovej
Metylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (574 mg, 1,95 mmol), 1-chlór-2,6-naftyridín (350 mg, 2,13 mmol) [pripravený spôsobom, ktorý opisuje H. C. Plaš a koľ, J. Heterocyclic Chem., 18,
1349 (1981)] a DIPEA (372 μΙ, 2,13 mmol) v 2-etoxyetanole (0,5 ml) sa mieša pri teplote 130 °C pod atmosférou dusíka cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (70 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 5:1 až 1:1) za získania metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-([2,6]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónovej (385 mg, 47 %) vo forme oranžovej penovitej látky.
δ (CDCI3): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Roztok metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónovej (405 mg, 0,96 mmol) v dichlórmetáne (11,5 ml) sa spracuje kyselinou trifluóroctovou (11,5 ml) a mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (80 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje späť etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (síranom horečnatým) a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (308 mg, 100 %) vo forme tmavej viskóznej olejovitej kvapaliny.
δ (CDCI3): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,22 (d, 1 H), 7,70 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H).
Príprava 26
Metylester (S)-2-amino-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propiónovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme oranžovej viskóznej olejovitej kvapaliny (42 %) z metylesteru (S)-3-(4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej kyseliny a 1-chlór-2,7-naftyridínu (pripraveného spôsobom, ktorý opisuje A. A. Failli, US patent č. 4 859 671) spôsobom opísaným v príprave 25.
δ (DMS0-d6): 9,81 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H).
Príprava 27
Metylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,6]naftyridín-1 -yloxy)fenyl]propiónovej
K roztoku metylesteru N-(terc-butyloxykarbonyl)tyrozínu (359 mg, 1,22 mmol) v dimetylformamide (2,5 ml) sa pridá 1-chlór-2,6-naftyridín (200 mg, 1,22 mmol) a uhličitan cézny (416 mg, 1,28 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C pod atmosférou dusíka počas 48 h. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (50 ml) a organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (3 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 7:3 až 1:1) za získania metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4-([2,6]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej (280 mg, 54 %).
δ (CDCI3): 9,25 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,04 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,42 (m, 9H).
Roztok metylesteru kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-[4([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]propiónovej (271 mg, 0,64 mmol) v dichlórmetáne (7,5 ml) sa spracuje kyselinou trifluóroctovou (7,5 ml) a mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (60 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje späť etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (206 mg, 100 %) vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
Príprava 28
Metylester kyseliny (S)-2-amino-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny (76 %) z metylesteru N-(terc-butyloxykarbonyl)tyrozínu a 1-chlór-2,7-naftyridínu spôsobom opísaným v príprave 27.
Príklad 1
Metylester kyseliny (S)-2-{ 3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Roztok 2-amino-N-cyklohexyl-N-metylbenzamidu (0,3 g, 1,27 mmol) a izokyanátu z prípravy 1 (0,5 g, 1,27 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (100 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa postupne premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia za zníženého tlaku. Získaná surová olejovitá kvapalina sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,4 g, 50 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 2
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Roztok vyššie opísanej tuhej látky (0,4 g, 0,64 mmol) a monohydrát hydroxidu lítneho (0,06 g, 1,54 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a vode (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Organické rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný vodný roztok sa okyslí 5 % kyselinou citrónovou na pH 6. Zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,30 g, 77 %) vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 183 °C.
δ (DMSO-d6): 12,75 (široký s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,58 (m, 5H),
7,18 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 3
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureido}-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-3-metoxy-N-metylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade
1.
δ (DMSO-d6, zmes rotamérov): 10,70 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 4,35 a 4,15 (široký s, 1H, väčší/menší), 3,75 a 3,70 (s, 3H, väčší/menší), 3,47 (s, 3H), 3,20 (m, 1H) 2,83 (m, 2H), 2,70 a 2,60 (s, 3H, väčší/menší), 1,40 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 4
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureído}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (40 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 3 hydrolýzou spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 175 °C.
δ (DMS0-d6, zmes rotamérov): 12,80 (široký s, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 a 6,45 (m, 1H, väčší/menší), 4,34 a 4,21 (široký s, 1H, väčší/menší), 3,79 a 3,77 (s, 3H, väčší/menší), 2,95 (m, 2H), 2,80 a 2,65 (s, 3H, väčší/menší), 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 5
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-metyl-N-fenylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (CDCI3): 8,62 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
Príklad 6
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyljureido} propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (62 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 5 hydrolýzou podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 178 °C.
δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (m, 6H) 7,05 (m, 7H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (m, 2H).
Príklad 7
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a (2-aminofenyl)piperidín-1-ylmetanónu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (CDCI3): 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 5H),
6,70 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,12 (m, 2H),
1,60 (m, 6H).
Príklad 8
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-karbonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (45 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 7 hydrolýzou spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 191 °C.
δ (DMSO-d6): 10,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,54 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
Príklad 9
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2(piperidín-1-karbonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a (2-amino-3-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetanónu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,40 (m, 6H).
Príklad 10
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (25 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 9 hydrolýzou spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 176 °C.
δ (DMSO-d6): 12,80 (široký s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,14 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 1,45 (m, 6H).
Príklad 11
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenylJureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-N-izopropyl-3-metoxybenzamidu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 6H), 5,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,37 (m, 11 H), 0,90 (m, 5H).
Príklad 12
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (40 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 11 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (m,
Η), 6,51 (m, 1Η), 4,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 1,50 (m, 11 H), 1,02 (m, 5H).
Príklad 13
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a N-fenylbenzén-1,2-diamínu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (m, 3H),
4,52 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
Príklad 14
Kyselina (S)-2-[3-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (52 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 13 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 174 °C.
δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 8,60 (široký s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 6H),
7,15 (m, 6H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
Príklad 15
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a 4-benzénsiilfonylfenylamínu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,59 (m, 10H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (m, 2H).
Príklad 16
Kyselina (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (30 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 15 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 222 °C.
δ (DMSO-d6): 10,62 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (m, 12H), 7,18 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 17
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzénsulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa ako biela tuhá látka zo zlúčeniny z prípravy 1 a 4-(4-nitrobenzénsulfonyl)fenylamínu spôsobom opísaným v príklade 1.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 18
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzénsulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (45 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 17 hydrolýzou spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 223 °C.
δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklady 19 až 23
Tieto zlúčeniny sa pripravia zo zlúčeniny podľa nadpisu prípravy 1 a s použitím príslušných zodpovedajúcich reakčných zložiek podľa spôsobu opísaného v príklade a príklade 2. Tabuľka 1 zahŕňa údaje o hmotnostnej spektrometri! ESI/MS a retenčných časoch pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii.
Tabuľka 1
Príklad Y Mol. vzorec Hm. sp. ESI m/e [M+H]+ Ret. čas (min) Výťažok (%)
19 NH C29H29CI2N2O5 599 13,4 40
20 fr“ C32H32CI2N4O6S2 704 18,6 10
21 Λ-M? ά1 C28H24C l2 N4O6S2 648 16,8 32
22 C29H24CI2N4O6S 628 16,8 60
23 Q-» ď C30H25CI2N3O6S 627 10,1 43
Príklad 24
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová
a) K roztoku 2-amino-N-benzylbenzamidu (0,23 g, 1 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá roztok izokyanátu z prípravy 1 (0,39 g, 1 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) pri teplote miestnosti. Po 48 h sa reakčná zmes prefiltruje a získaná tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml), premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu.
b) Surová látka z odstavca a) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (6 ml) a vode (6 ml). Potom sa pridá hydroxid lítny (0,024 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Po odparení tetrahydrofuránu za zníženého tlaku a pridaní koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,3 ml) sa získa surový produkt vo forme bielej tuhej látky. Filtrácia a purifikácia okamžitou chromatografiou (zmesou chloroform/metanol 10:1) poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu (0,25 g, 41 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 165 °C.
δ (DMSO-d6): 12,70 (široký s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,20 (t, 1H),
8,18 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,28 (m, 8H), 6,94 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
Príklad 25
Kyselina (S)-2-[3-(2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 178 °C.
δ (DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,29 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (m, 5H).
Príklad 26
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureidojpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-fenylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 184 °C.
δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (m, 1H).
Príklad 27
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyljureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexylmetylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 201 °C.
δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 (m,
6H), 7,31 (t, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,86 (m, 1H),
1,65 (m, 6H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 2H).
Príklad 28
Kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-terc-butylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 191 °C.
δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (m, 7H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,92 (t, 1 H), 4,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Príklad 29
Kyselina (S)-2-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlór-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-3,5-dichlór-N-cyklohexyl-N-metylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 202 °C.
δ (DMSO-d6, zmes rotamérov): 12,85 (široký s, 1H), 10,68 a 10,65 (s, 1H, menší/väčší), 8,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 a 2,65 (s, 3H, menší/väčší), 1,80-0,80 (m, 10H).
Príklad 30
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 2-amino-N-cyklohexyl-3,N-dimetylbenzamidu spôsobom opísaným v príklade 24. Jej teplota topenia je 193 °C.
δ (DMS0-d6, zmes rotamérov): 12,70 (široký s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,82 a 2,75 (s, 3H, menší/väčší), 2,12 (s, 3H), 1,75-0,70 (m, 10H).
Príklad 31
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Roztok zlúčeniny z prípravy 7 (0,15 g, 0,63 mmol) a izokyanátu z prípravy 1 (0,25 g, 0,63 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 4 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (25 ml). Fázy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Spojené organické extrakty sa postupne premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia za zníženého tlaku. Získaná surová olejovitá kvapalina sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme žltej tuhej látky (0,1 g, 25 %).
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 5H),7,18 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 8H), 0,85 (m, 2H).
Príklad 32
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureído}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (0,06 g, 62 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 31 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 201 °C.
δ (DMS0-d6): 10,67 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 3,00 (m, 8H), 1,76 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 33
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[4-(4-chlórbenzénsulfonyl)tiofén-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 1 a 4-(4-chlórbenzénsulfonyl)tiofén-3-ylamínu spôsobom opísaným v príklade 31.
δ (CDCh): 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 5,55 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
Príklad 34
Kyselina (S)-2-{3-[4-(4-chlórbenzénsulfonyl)tiofén-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (40 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 33 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 202 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (m, 8H), 7,23 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
Príklad 35
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
K miešanému roztoku trifosgénu (0,084 g, 0,28 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly pridáva roztok 2-benzénsulfonylamínu (0,2 g, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridáva trietylamín (0,17 g, 1,74 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 3 h. K tomuto roztoku sa pomaly pridáva zmes hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)~ 2-amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej (0,35 g, 0,87 mmol) a trietylamín (0,9 g, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (Flash Biotage, dichlórmetán/etylacetát 3:1) za získania zlúčeniny pódia nadpisu (0,26 g, 50 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1H).
Príklad 36
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (0,15 g, 58 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 35 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 227 °C.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (m, 9H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H).
Príklad 37
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 3 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,55 (m, 7H), 7,20 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (m, 5H), 1,40 (m, 6H).
Príklad 38
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureido] propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (20 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 37 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 225 °C.
δ (DMSO-d6): 12,72 (široký s, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,55 (m, 7H),
7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,87 (m, 5H), 1,43 (m, 4H),
1,35 (m, 2H).
Príklad 39
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 2 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,22 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (m, 1H),
3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,15 (m, 6H).
Príklad 40
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (52 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 39 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 185 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,02 (m, 3H).
Príklad 41
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzylfenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 6H),7,19 (m, 7H), 6,95 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 42
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (43 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 41 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 232 C.
δ (DMSO-d6): 10,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,15 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 43
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2fenylsulfanylfenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 44
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureidoJpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (60 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 43 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 220 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,58 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
Príklad 45
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 5-chlór-2-(481 chlórbenzénsulfonyl)fenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,33 (široký s, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
Príklad 46
Kyselina (S)-2-(3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (80 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 45 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 239 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (m, 6H), 7,61 (m, 7H), 7,25 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Príklad 47
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzénsulfonyl-5-chlórfenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-
3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
Príklad 48
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (25 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 47 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 242 °C.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 49
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibróm-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-
3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-amino-3,5dibróm-N-cyklohexyl-N-metylbenzamidu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 35.
δ (CDCI3, zmes rotamérov): 7,98 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,24 (m, 7H), 6,76 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,67 a 3,53 (s, 3H, väčší/menší), 3,49 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 a 2,58 (s, 3H, väčší/menší), 1,80-0,80 (m, 10H).
Príklad 50
Kyselina (S)-2-{3-[2,4-dibróm-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (65 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 49 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 193 °C.
δ (DMSO-d6, zmes rotamérov): 12,85 (široký s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,19 a 8,13 (s, 1H, väčší/menší), 7,91 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,40 (m,
1H), 4,19 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,76 a 2,64 (s, 3H, väčší/menší), 1,80-0,80 (m, 10H).
Príklad 51
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4sulfonyl)-5-trifluórmetylfenyl]ureido}propiónovej
Zmes 2-(toluén-4-sulfonyl)-5-trifluórmetylfenylamínu (0,2 g, 0,63 mmol) a difosgénu (0,061 g, 0,31 mmol) v dioxáne (2 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový izokyanát sa pomaly pridáva k roztoku hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej (0,25 g, 0,63 mmol) a trietylamínu (0,063 g, 0,63 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje niekoľkokrát dichlórmetánom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,36 g, 82 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 6H), 7,30 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Príklad 52
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)-5trifluórmetylfenyljureidojpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (60 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 51 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 233 °C.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d,
2H), 7,56 (m, 7H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd,
Η), 2,37 (s, 3Η).
Príklad 53
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-chlór-5(toluén-4-sulfonyl)fenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 ( d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
Príklad 54
Kyselina (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (32 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 53 hydrolýzou spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia 241 °C.
δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (široký s, 1H), 7,92 (m, 4H),
7,70 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
Príklad 55
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 5-chlór-2-(2,5dimetoxybenzénsulfonyl)fenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,68 (s, 1H). 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
3,58 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
Príklad 56
Kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (43 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 55 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 180 °C.
δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (široký s, 1 H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4,24 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
Príklad 57
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-benzénsulfonylpyridín-3-ylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,60 (m, 9H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m,
2Η).
Príklad 58
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (71 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 57 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,68 (m, 9H), 7,27 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 59
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimetoxybifenyl-4yl)propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzénsulfonylfenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4(2',6'-dimetoxybifenyl-4-yl)propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (CDCI3): 8,68 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 6H),
6,63 (d, 2H), 5,53 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,19 (d, 2H).
Príklad 60
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimetoxybifenyl-4-yl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (92 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 59 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 119 °C.
δ (DMS0-d6): 12,70 (široký s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (m, 3H),
7,82 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,71 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
Príklad 61
Metylester kyseliny (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 3 a trifluóracetátu metylesteru kyseliny z prípravy 3 a trifluóracetátu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,43 (m, 6H).
Príklad 62
Kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (92 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 61 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 223 °C.
δ (DMSO-d6): 10,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 6H).
Príklad 63
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-388 {4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 5-chlór-2-(2,5dimetoxybenzénsulfonyl)fenylamínu a trifluóracetátu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 8,83 (s, 3H),
3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
Príklad 64
Kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (91 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 78 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 168 °C.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),
2,94 (m, 2H).
Príklad 65
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 2 a trifluóracetátu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMS0-d6): 10,90 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (d,
1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,66 (s, 3H),
3,62 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
Príklad 66
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (85 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 65 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 214 °C.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,00 (m, 2H),
2,64 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
Príklad 67
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzénsulfonyl-5-chlórfenylaminu a trifluóracetátu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-
3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 9,40 (široký s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,62 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (m, 1 H). 3,70 (s, 3H), 3,00 (m,
2H).
Príklad 68
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (73 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 67 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 204 °C.
δ (DMSO-d6): 12,80 (široký s, 1 H), 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,58 (s, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,64 (m, 5H), 7,28 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 69
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2benzénsulfonylfenylamínu a trifluóracetátu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,84 (d, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,60 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 70
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (56 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 69 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 214 °C.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 5H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 71
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4sulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-(toluén-4sulfonyl)pyridín-3-ylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl)propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (CDCI3): 9,32 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,58 (m, 4H),
7,30 (m, 7H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
Príklad 72
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)pyridín-3yljureidojpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (75 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 71 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 180 °C.
δ (CDCI3): 10,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (m, 1H),
7,97 (m, 2H), 7,57 (m, 8H), 7,26 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
Príklad 73
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-(4chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-ylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (CDCIs): 9,42 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,62 (d, 2H),
7,27 (m, 9H), 5,40 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Príklad 74
Kyselina (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureÍdo}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (84 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 73 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 181 °C.
δ (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,62 (m, 8H), 7,41 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H).
Príklad 75
Metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-metyl-3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Trifosgén (0,04 g, 0,13 mmol) sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku zlúčeniny prípravy 4 (0,11 g, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a diizopropyletylamínu (0,16 g,
1,26 mmol). Po 30 min miešania pri teplote 0 °C sa pridá roztok hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej (0,17 g, 0,42 mmol) a diizopropyletylamínu (0,22 g, 1,68 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zriedi sa etylacetátom a premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (10 ml), vody (10 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (10 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Získaná surová olejovitá kvapalina sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:3) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,11 g, 43 %) vo forme bielej tuhej látky.
δ (CDCh): 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (m, 2H).
Príklad 76
Kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-metyl-3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (0,06 g, 55 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 75 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2.
δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 8H), 7,15 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 6H), 1,37 (m, 4H), 1,10 (m, 2H).
Príklad 77
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1-fenylmetanoyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 1-(3aminofenyl)-1-fenylmetanónu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 24.
δ (DMSO-d6): 10,95 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,70 (m, 10H), 7,25 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 78
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 11 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 31.
δ (DMSO-d6): 10,79 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 až 6,82 (m, 12H),
4,36 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,72 (s, 3H).
Príklad 79
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (14 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 78 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 153 °C.
δ (DMSO-d6): 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 až 7,02 (m, 12H),
4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Príklady 80 až 86
Tieto zlúčeniny sa pripravia zo zlúčenín priprav 6, 7, 12, 13, 14, 15 a 16 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príkladoch 31 a 32. Údaje hmotnostnej spektrometrie ESI, retenčné časy vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie a výťažky zhŕňa tabuľka 2.
Tabuľka 2
Príklad R2 Mol. vzorec Hm. Sp. ESI m/e [M+H]+ Ret. čas (min) Výťažok (%)
80 H C30H31CI2N5O5 613 16 30
81 Me C31H33CI2N5O5 627 16 21
82 Pr C33H37CI2N5O5 655 15 15
83 7 C34H37CI2N5O5 657 14,9 10
84 Pn C35H41CI2N5O5 683 10,6 20
85 Bn θ37Η37θΐ2Ν5θδ 703 10,2 16
86 Π3. C37H43CI2N5O5 109 10,9 14
Príklad 87
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3metyl-3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 4 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
Príklad 88
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (20 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 87 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 167 °C.
δ (DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,44 (m, 6H).
Príklad 89
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]ureido} propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 8 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-
4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
Príklad 90
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido} propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (46 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 89 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 189 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,02 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
Príklad 91
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 17 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d,
Η), 7,72 (d, 1Η), 7,58 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,66 (m, 1 H), 2,96 (m, 2H), 1,90 až 1,42 (m, 8H).
Príklad 92
Kyselina (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4yl)metanoyl]amino]fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (35 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 91 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 233 °C.
δ (DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,96 až 1,42 (m, 8H).
Príklad 93
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(2-metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido)propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 18 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
Príklad 94
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{ 3-(2-(2metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (38 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 93 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 228 °C.
δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
Príklad 95
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(7-metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-(7metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfanyl)fenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 7,10 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Príklad 96
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3I5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (60 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 93 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 193 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H).
Príklad 97
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3[2-(315-dichlórpyridín-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky z 2-(3,5dichlórpyridín-4-ylsulfanyl)fenylamínu a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl)propiónovej spôsobom opísaným v príklade 51.
δ (DMSO-d6): 10,96 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 98
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(3,5dichlórpyridín-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (40 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 97 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 211 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,02 (m, 2H).
Príklad 99
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amíno}fenyl)-2-{3[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme bielej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 3 a zo zlúčeniny z prípravy 19, spôsobom opísaným v príklade 51.
100 δ (DMSO-d6): 8,46 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (d,
1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m,
6H), 1,40 (m, 6H).
Príklad 100
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2(piperidín-1-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (23 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 99 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je vyššia ako 300 °C.
δ (DMSO-d6): 11,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (široký s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 1,38 (m, 6H).
Príklad 101
Metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3metyl-3-[2-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zmes zlúčenín z prípravy 10 (0,24 g, 0,62 mmol) a difosgénu (0,061 g, 0,31 mmol) v dioxáne (2 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový izokyanát sa pomaly pridáva k roztoku hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónovej (0,25 g, 0,63 mmol) a trietylamínu (0,063 g, 0,63 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje niekoľkokrát dichlórmetánom a vysuší vo vákuu. Výsledná tuhá látka sa spracuje nasýteným roztokom chlorovodíka v dioxáne (2 ml) v priebehu 2 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,1 g, 25 %) vo forme bielej tuhej látky.
101 δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (m, 9H).
Príklad 102
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3-[2(piperazín-1-ylsulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (10 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 101 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 2. Jej teplota topenia je 171 °C.
δ (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,74 (m, 9H).
Príklad 103
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(2-chlór-6-metylpyridín-3yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
K suspenzii kyseliny 2-chlór-6-metylnikotínovej (75 mg, 0,44 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá oxalylchlorid (42 μί, 0,484 mmol) a kvapka dimetylformamidu a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu za získania tuhej látky, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml). Tento roztok sa pridáva k miešanému roztoku amínu z prípravy 20 (200 mg, 0,44 mmol), trietylamínu (0,18 ml, 1,32 mmol) a katalytického množstva 4-DMAP v dichlórmetáne (3 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou dichlórmetán/etylacetát 8:2 až 7:3) za získania metylesteru kyseliny (S)-2-[3-(2102 benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2-chlór-6-metylpyridín-3-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej (147 mg, 55 %).
Roztok vyššie opísanej tuhej látky (147 mg, 0,242 mmol) a hydroxidu lítneho (7,0 mg, 0,30 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml) a vode (2,5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Organické rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný vodný roztok sa okyslí kyselinou octovou na pH 4. Zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu (120 mg, 84 %). Jej teplota topenia je 210 °C.
δ (DMSO-d6): 12,85 (široký s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,92 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,41 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
Príklad 104
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dichlórpyridín-3-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (37 %) sa pripraví z kyseliny 2,6-dichlórnikotínovej a amínu z prípravy 20 spôsobom podobným príkladu 103. Jej teplota topenia je 207 °C.
δ (DMSO-d6): 12,90 (široký s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
Príklad 105
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxypyridín-4yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (39 %) sa pripraví z kyseliny nikotínovej prípravy 22 a amínu z prípravy 20 spôsobom podobným príkladu 103. Jej teplota topenia je 196 °C.
103 δ (DMSO-d6): 12,80 (široký s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 2H),
7,92 (m, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,88 (s, 6H),
3,06 (m, 1H), 2,82 (m, 1H).
Príklad 106
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrómpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví z kyseliny 3,5-dibrómizonikotínovej [pripravenej spôsobom Y. G. Gu a E. T. Bayburta, Tetrahedron Lett., 37, 2565 (1996)] a amínu z prípravy 20 spôsobom príkladu 103. Jej teplota topenia je 231 °C.
δ (DMSO-d6): 12,90 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H).
Príklad 107
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzylamino)fenyl]propiónovej
Zmes 2,6-dichlórbenzaldehydu (112 mg, 0,64 mmol) a amínu z prípravy 20 (300 mg, 0,66 mmol) v etanole (2 ml) sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa nátrium-kyanobórhydrid (166 mg, 2,64 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h a potom sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva sa rozdelí, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml) a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 4:1 až 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (280 mg, 71 %).
104 δ (CDCI3): 8,70 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,46 (m, 5H),
7,20 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
Príklad 108
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzylamino)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (78 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 107 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 116 °C.
δ (DMSO-d6): 12,72 (široký s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,81 (d, 1H),
7,52 (m, 6H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 5,67 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H).
Príklad 109
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín4-ylmetyl)amino]fenyl}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (50 %) sa pripraví z 3,5-dichlórpyridín-4karboxaldehydu (pripraveného spôsobom A. O. Stewarta a kol., WO99/62908) a amínu z prípravy 20 spôsobom opísaným v príklade 107.
δ (CDCI3): 8,78 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (d, 2H).
Príklad 110
105
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)amino]fenyl}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (80 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 109 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 194 °C.
δ (DMSO-d6): 12,75 (široký s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H).
Príklad 111
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónovej
Roztok zlúčeniny z prípravy 21 (300 mg, 0,66 mmol), dimetylkarbamoylchloridu (0,12 ml, 1,32 mmol) a katalytické množstvo 4-DMAP v pyridíne (1 ml) sa zahrieva cez noc na teplotu 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (40 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 30 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledná surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 1:1 až 3:7) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (281 mg, 81 %) vo forme olejovitej kvapaliny.
δ (CDCI3): 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H),
7,10 (m, 5H), 5,50 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (široký s, 5H), 2,97 (s, 3H).
Príklad 112
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónová
106
Zlúčenina podľa nadpisu (77 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 111 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 115 °C.
δ (DMSO-d6): 12,86 (široký s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1 H),
7,97 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (m, 1H).
Príklad 113
4-{(S)-2-[3-(2-Benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester 4-metylpiperazín-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (83 %) sa pripraví z hydrochloridu 4-metyl-1piperazínkarbonylchloridu a zlúčeniny z prípravy 21 spôsobom opísaným v príklade
111.
δ (CDCh): 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H),
7,10 (m, 5H), 5,55 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (široký s, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,60 (široký s, 4H), 2,42 (s, 3H).
Príklad 114
4-{(S)-2-[3-(2-Benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester 4-metylpiperazín1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (42 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 113 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 160 °C.
δ (DMSO-d6): 8,46 (s, 1 H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (široký s, 4H), 2,22 (s, 3H).
107
Príklad 115
4-{(S)-2-[3-(2-Benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester 3,5dichlórizonikotínovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (82 %) sa pripraví z 3,5-dichlórizonikotínovej kyseliny a zlúčeniny z prípravy 21 spôsobom opísaným v príklade 111.
δ (CDCI3): 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H),
7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
Príklad 116
4-{(S)-2-[3-(2-Benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester 3,5-dichlórizonikotínovej kyseliny
Zlúčenina podľa nadpisu (44 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 115 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 186 °C.
δ (DMSO-d6): 8,91 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (m 4H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,28 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
Príklad 117
Metylester kyseliny (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureidojpropiónovej
Roztok zlúčeniny z prípravy 3 (72 mg, 0,30 mmol) a difosgénu (18 μΙ, 0,15 mmol) v dioxáne (1 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový izokyanát sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a tento roztok sa pomaly pridáva k roztoku zlúčeniny z prípravy 23 (95 mg, 0,30 mmol) a trietylamínu (0,10 ml, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a výsledná reakčná zmes
108 sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (25 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 8:2 až 6:4) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (129 mg, 79 %).
δ (CDCI3): 8,70 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (d, 2H),
7,14 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Príklad 118
Kyselina (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (80 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 117 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 140 °C.
δ (DMSO-d6): 12,95 (široký s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (m, 2H),
7,79 (t, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,44 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
Príklad 119
Metylester kyseliny (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureidojprop iónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (34 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 24 spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCh): 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (m, 2H)
109
7,10 (m, 5H), 5,25 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
Príklad 120
Kyselina (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (82 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 119 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 177 °C.
δ (DMSO-d6): 12,89 (široký s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (d, 1H),
7,54 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,18 (m, 2H) 7,01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,35 (široký s, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,43 (široký s, 4H), 1,32 (široký s, 2H).
Príklad 121
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (73 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 25 a 2benzénsulfonylfenylizokyanátu (pripraveného podľa opisu v príprave 20) spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCI3): 9,18 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,94 (d, 1H),
7,85 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,61 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,16 (m, 2H).
Príklad 122
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)
110 fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (89 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 121 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 192 °C.
δ (DMSO-d6): 12,85 (široký s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,87 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H).
Príklad 123
Metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (57 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 25 a 2(piperidín-l-sulfonyl)fenylizokyanátu spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCI3): 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,10 (m, 2H),
7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 3H), 1,30 (m, 3H).
Príklad 124
Kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1 -sulfonyl)fenyl]ureidojpropiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (87 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 123 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 207 °C.
δ (DMSO-Ó6): 9,33 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,95 (m, 5H), 1,45 (m, 3H), 1,26 (m, 3H).
111
Príklad 125
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónovej
Roztok zlúčeniny z prípravy 11 (123 g, 0,622 mmol) a difosgénu (38 μΙ, 0,311 mmol) v dioxáne (2 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surová látka sa rozpustí v ACN (2 ml), pridá sa k roztoku zlúčeniny z prípravy 25 (182 mg, 0,566 mmol) a trietylamínu (196 μΙ, 1, 42 mmol) v ACN (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 3 h. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (30 % až 100 % zmes etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (48 mg, 16 %).
δ (DMSO-d6): 9,19 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (m 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,21 (m, 11 H), 6,93 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,72 (m 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
Príklad 126
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (72 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 125 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 141 °C.
δ (DMSO-d6): 12,85 (široký s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,21 (m, 12H), 5,24 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Príklad 127
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1
112 ylamino)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (86 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 26 a 2benzénsulfonylfenylizokyanátu (pripravený podľa opisu v príprave 20) spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCI3): 9,83 (s, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,91 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,39 (m, 1H),
3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 128
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (84 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 127 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 184 °C.
δ (DMSO-d6): 9,85 (s, 1H), 9,59 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,17 (d, 1H) 8,09 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,84 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
Príklad 129
Metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (78 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 25 a 2(piperidín-1-sulfonyl) spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCI3): 9,97 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,28 (d, 1 H), 8,17 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,22 ( m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,08
113 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,82 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
Príklad 130
Kyselina (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (90 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 129 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 179 °C.
δ (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H),
4,34 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 5H), 1,45 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
Príklad 131
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (14 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 26, spôsobom opísaným v príklade 125.
δ (CDCIs): 9,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (m, 1 H), 7,55 (m, 4H), 7,20 (m, 10H), 6,90 (t, 2H), 4,68 (m 1H), 4,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
Príklad 132
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenylJpropiónová
114
Zlúčenina podľa nadpisu (72 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 131 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 157 °C.
δ (DMSO-d6): 12,73 (široký s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,10 (m, 12H), 5,29 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1 H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Príklad 133
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1yloxy)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (98 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 27 a 2benzénsulfonylfenylizokyanátu (pripraveného podľa opisu v príprave 20), spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCI3): 9,28 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,13 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H),
7,50 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
Príklad 134
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyljpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (95 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 133 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 136 °C.
δ (DMSO-d6): 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,11 (m, 3H), 7,98 (m,
3H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 3,19 (m,
H), 2,92 (m, 1H).
115
Príklad 135
Metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (91 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 27 a 2(piperidín-l-sulfonyl)fenylizokyanátu spôsobom v príklade 117.
δ (CDCh): 9,29 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,05 (d, 1H),
7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 5,63 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,99 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
Príklad 136
Kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureido}propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (90 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 135 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 140 °C.
δ (DMSO-d6): 12,80 (široký s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (m 2H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,32 (m, 2H).
Príklad 137
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1yloxy)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (98 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 28 a 2benzénsulfonylfenylizokyanátu (pripraveného podľa opisu v príprave 20) spôsobom opísaným v príklade 117.
116 δ (CDCI3): 9,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (d, 2H),
7,72 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
Príklad 138
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenylJpropiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (85 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 137 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 164 °C.
δ (DMSO-d6): 9,71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (t, 1H),
4,35 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,94 (m, 1H).
Príklad 139
Metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (93 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 28 a 2(piperidin-l-sulfonyl)fenylizokyanátu spôsobom opísaným v príklade 117.
δ (CDCIs): 9,81 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,68 (d, 2H),
7,54 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
Príklad 140
Kyselina (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureidojpropiónová
117
Zlúčenina podľa nadpisu (85 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 139 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 159 °C.
δ (DMSO-d6): 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,33 (m, 2H).
Príklad 141
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu (35 %) sa pripraví zo zlúčeniny z prípravy 28 spôsobom opísaným v príklade 125.
δ (CDCI3): 9,80 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (m 7H), 7,04 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
Príklad 142
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (84 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 141 hydrolýzou, spôsobom opísaným v príklade 2. Jej teplota topenia je 128 °C.
δ (DMSO-d6): 12,82 (široký s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,11 (široký s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (m, 13H), 5,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Príklad 143
118
Metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej
Metylester kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej (0,25 g, 0,62 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k tetrahydrofuránovému roztoku (3 ml) tiokarbonyldiimidazolu (0,12 g, 0,68 mmol) a trietylamínu (0,062 g, 0,62 mmol) a mieša sa počas 2 h. Potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a pridá sa zlúčenina z prípravy 11 v acetonitrile (3 ml) a mieša sa pri teplote 80 °C počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (hexán/etylacetát 1:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,23 g, 62 %) vo forme žltej tuhej látky.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 až 6,68 (m, 14H), 5,03 (m, 1H),
3,70 (dd, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
Príklad 144
Kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metyltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
K miešanému roztoku vyššie opísanej tuhej látky v metanole/tetrahydrofuráne (1 ml/1 ml) sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 1 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Organické rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný vodný roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 1 ml). Zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,09 g, 40 %) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 198 °C.
δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,58 až 6,82 (m, 14H), 4,84 (m, 1H),
3,72 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
Príklad 145
119
Metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmety)karbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-3(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej
Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme svetložltej tuhej látky zo zlúčeniny z prípravy 7 a hydrochloridu metylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín4-karbonyl)amino}fenyl)propiónovej spôsobom opísaným v príklade 143.
δ (DMSO-d6, zmes rotamérov): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 až 7,05 (m, 9H), 5,15 a 4,92 (m, 1H väčší/menší), 3,62 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,84 a 2,72 (s, 3H väčší/menší), 1,84 až 0,78 (m, 10H).
Príklad 146
Kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-3-(4-{[1(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová
Zlúčenina podľa nadpisu (43 %) sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 145 hydrolýzou, spôsobom podobným príkladu 144. Jej teplota topenia je 175 °C.
δ (DMSO-d6, zmes rotamérov): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,60 až 6,95 (m, 9H), 5,00 a 4,96 (m, 1H väčší/menší), 3,15 (m, 6H), 2,82 a 2,72 (s, 3H menší/väčší), 1,84 až 0,80 (m, 10H).
Príklad 147
Kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]tioureido}propiónová
Izotiokyanát zlúčeniny z prípravy 3 (0,85 g, 3 mmol) sa pridá k roztoku kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej (0,78 g, 2 mmol) v zmesi pyridín/voda (1:1, 20 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Organické rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný
120 vodný roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 ml) a extrahuje etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (zmesou etylacetát/kyselina octová 99:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 170 °C.
δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,75 (m 2H), 7,62 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,42 (m, 6H).
Nasledujúce príklady opisujú farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu a spôsob ich prípravy.
Príklad 148
Príprava farmaceutického prípravku: tablety
Zloženie:
Zlúčenina podľa tohto vynálezu 5,0mg
Laktóza 113,6mg
Mikrokryštalická celulóza 28,4mg
Ľahký anhydrid kyseliny kremičitej 1,5 mg
Stearát horečnatý 1,5mg
S použitím miešačky sa 15 g zlúčeniny podľa tohto vynálezu zmieša s 340,8 g laktózy a 85,2 g mikrokryštalickej celulózy. Zmes sa podrobí tvarovaniu tlakom s použitím valčekového zhutňovača za získania vločkovitého stlačeného materiálu. Vločkovitý stlačený materiál sa práškuje s použitím kladivkového mlynu a práškový materiál sa preosieva sitom 850 pm. Do preosiateho materiálu sa pridá podiel 4,5 g ľahkého anhydridu kyseliny kremičitej a 4,5 g stearátu horečnatého. Produkt z miešačky sa prevedie do tabletovacieho stroja vybaveného systémom lisovadla s priemerom 7,5 mm a získa sa 3000 tabliet pri hmotnosti jednej tablety 150 mg.
121
Príklad 149
Príprava farmaceutického prostriedku: poťahované tablety
Zloženie:
Zlúčenina podľa tohto vynálezu 5,0mg
Laktóza 95,2mg
Kukuričný škrob 40,8mg
Polyvinylpyrolidón 7,5mg
Stearát horečnatý 1,5mg
Hydroxypropylcelulóza 2,3mg
Polyetylénglykol 0,4mg
Oxid titaničitý 1,1mg
Purifikovaný mastenec 0,7mg
S použitím granulátora s fluidnou náplňou sa 15 g zlúčeniny podľa tohto vynálezu zmieša s 285,6 g laktózy a 122,4 g kukuričného škrobu. Zvlášť sa rozpustí 22,5 g polyvinylpyrolidónu v 127,5 g vody za získania roztoku spojiva. S použitím granulátora s fluidnou náplňou sa roztok spojiva rozstrekuje na vyššie opísanú zmes za získania granulátu. K získanému granulátu sa pridá podiel 4,5 g stearátu horečnatého a zmes sa premieša. Získaná zmes sa spracuje na tabletovacom stroji vybavenom bikonkávnym systémom lisovadla s priemerom 6,5 mm a získa sa 3000 tabliet s hmotnosťou jednej tablety 150 mg.
Oddelene sa pripraví poťahovací roztok suspendovaním 6,9 g hydroxypropylmetylcelulózy 2910, 1,2 g polyetylénglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g purifikovaného mastenca v 72,6 g vody. S použitím ”High Coated“ sa 3000 vyššie pripravených tabliet potiahne poťahovacím roztokom za získania tabliet poťahovaných filmom s hmotnosťou jednej tablety 154,5 mg.
Príklad 150
Príprava farmaceutického prostriedku: kvapalný inhalačný prípravok
122
Zloženie:
Zlúčenina podľa tohto vynálezu Fyziologický roztok
400 pg ml
Podiel 40 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustí v 90 ml fyziologického roztoku a celkový objem roztoku sa upraví tým istým roztokom na 100 ml, rozdelí sa na podiely po 1 ml do ampúl s obsahom 1 ml a potom sa sterilizuje pri teplote 115 °C počas 30 min za získania kvapalného inhalačného prípravku.
Príklad 151
Príprava farmaceutického prostriedku: práškový inhalačný prípravok
Zloženie:
Zlúčenina podľa tohto vynálezu 200 pg
Laktóza 4000 pg
Podiel 20 g zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa premieša so 400 g laktózy a podiel 200 mg tejto zmesi sa plní do práškového inhalátora na výlučné použitie ako práškový inhalačný prípravok.
Príklad 152
Príprava farmaceutického prostriedku: inhalačný aerosól
Zloženie:
Zlúčenina podľa tohto vynálezu 200 pg
Dehydrovaný (absolútny) etylalkohol USP 8400 pg
1,1,1,2-tetrafluóretán (HFC-134A) 46810 pg
Koncentrát účinnej zložky sa pripraví rozpustením 0,0480 g zlúčeniny podľa
123 tohto vynálezu v 2,0160 g etylalkoholu. Tento koncentrát sa pridáva do príslušného plniaceho zariadenia. Koncentrát účinnej zložky sa rozdeľuje do aerosólových nádobiek, ich vrchný priestor sa premýva dusíkom alebo parami HFC-134A (premývacie zložky by nemali obsahovať viac ako 1 ppm kyslíka) a nádobky sa uzavrú ventilom. Potom sa do uzavretej nádobky plní 11,2344 g hnacieho plynu HFC134A.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorom
    R1 je C3-10 alkylová skupina, C3-10 alkenylová skupina, C3-10 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-io alkylová) skupina, cykloalkyl-(C2-io alkenylová) skupina, cykloalkyl-(C2-io alkinylová) skupina, heterocyklylová skupina, hetérocyklyl-CCvio alkylová) skupina, heterocyklyl-(C2-io alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C2-io alkinylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-i0 alkylová) skupina, aryl-(C2-io alkenylová) skupina, aryl-(C2-io alkinylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(CMo alkylová) skupina, heteroaryl-(C2.io alkenylová) skupina alebo heteroaryl-(C2-io alkinylová) skupina, kde alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny alebo časti zvyšku sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
    R2 je atóm vodíka, C1-6 alkylová skupina, C0-2 alkylcykloalkylová skupina, C0-2 alkylarylová skupina, C0-2 alkylheteroarylová skupina, cykloalkyl-(Co-2 alkylová) skupina, aryl-(C0-2 alkylová) skupina alebo heteroaryl-(C0-2
    125 alkylová) skupina, kde arylové a heteroarylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
    R3 a R4 sa nezávisle zvolia z atómu vodíka alebo Cm alkylovej skupiny,
    R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, môžu tvoriť štvorčlenný až osemčlenný kruh,
    R5 je Cm alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(CM alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(CM alkylová) skupina, kde alkylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra a kde cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
    Ľ1 je -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)- alebo N(Rc)S(O)2-,
    L2 je kovalentná väzba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, -N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)alebo -N(Rc)CSN(Rc)-, kde pokiaľ sú prítomné dva substituenty Rc, môžu byť totožné alebo rozdielne,
    W je O, S, NH, N(Rc) alebo NCN,
    X je -(CH2)n-arylová skupina alebo -(CH2)n-heteroarylová skupina, kde arylové a heteroarylové časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4
    126 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
    Y je monocyklická arylová skupina alebo monocyklická heteroarylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a kde arylové a heteroarylové časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Rb,
    Z je -C-(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -C(O)NH2, C(O)N(Re)S(O)2Rd, -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolylová skupina alebo C(O)Rd, kde pokiaľ sú prítomné dve skupiny Rd, môžu byť totožné alebo rozdielne,
    Ra je hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atóm halogénu, skupina -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, CF2H, Ra alebo -CF3, kde pokiaľ sú prítomné 2 alebo viac skupín Re, môžu byť totožné alebo rozdielne,
    Rb je skupina zvolená z prípadov hydroxylová skupina, skupina -ORe, nitroskupina, atóm halogénu, skupina -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(NORe), -CFH2, -CF2H, Ra, -CF3, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2^ alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci-4 alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(Ci-4 alkylová) skupina, kde alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny
    127 alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
    Rc je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, kde alkylové alebo cykloalkylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa z Ra,
    Rd je atóm vodíka, Ci_6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(CM alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C-M alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(CM alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(CM alkylová) skupina, kde alkylové, cykloalkylové, heterocyklylové, arylové a heteroarylové skupiny alebo časti sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne a zvolia sa nezávisle z Ra,
    Re je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina, n je celé číslo od 0 do 2 a m je celé číslo od 1 do 6.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je Cm alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(CiM alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl(Cm alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ci_4 alkylová) skupina a tieto alkylové skupiny alebo časti sú nesubstituované.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, v ktorej L1 je skupina -CH2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- alebo -S(O)2N(Rc)-.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej L1 je skupina -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)alebo -S(O)2N(Rc)-.
    128
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej Y je fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R2 je atóm vodíka, Ci-5 alkylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina alebo cyklopropylmetylová skupina.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R3 je atóm vodíka alebo metylová skupina, R4 je atóm vodíka alebo metylová skupina a W je atóm síry alebo atóm kyslíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej Z je skupina C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5tetrazolylová skupina alebo skupina -C(O)Rd.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej Z je karboxylová skupina alebo metylesterová skupina vzorca -C(O)O-metyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej X je skupina -CH2-aryl- alebo -CH2-heteroaryl-.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej L2 je kovalentná väzba alebo skupina -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- alebo -O-.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R5 je arylová skupina, aryl-(Ci_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-(Ci.4 alkylová) skupina,
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej -L2-R5- je
    3,5-dichlórpyridín-4-karbonylaminoskupina, Ν,Ν-dimetylkarbamoylová skupina, 4metylpiperazínkarbamoylová skupina, 2,6-dichlórbenzylaminoskupina, 3,5dichlórpyridín-4-metylaminoskupina, 2-kyanofenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, [2,6]naftyridinyloxyskupina, [2,6]naftyridinylaminoskupina,
    129 [2,7]naftyridinyloxyskupina, [2,7]naftyridinylaminoskupina alebo 3kyano[1,6]naftyridinylaminoskupina.
  14. 14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom táto zlúčenina všeobecného vzorca I na uhlíku alfa vzhľadom na skupinu Z má konfiguráciu S.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorá má štruktúru všeobecného vzorca la
    R2 H (la) v ktorom
    R1, R2, R5, L1, L2, Rb, W a Z sú definované rovnako ako v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13,
    A je skupina -CH- alebo atóm dusíka a p je od 0 do 4.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde zlúčeninou všeobecného vzorca la je metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová,
    130 metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureido}3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(metylfenylkarbamoyl)fenyl]ureido} propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-karbonyl)fenyljureido} propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2(piperidín-1-karbonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[5-metoxy-2-(piperidín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylizopropylkarbamoyl)-5-metoxyfenyl]ureido}-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoyl)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureidojpropiónovej,
    131 )
    kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylaminofenyl)ureido]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6dichlórbenzoyl-amino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(4-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{ 3-(4-(4nitrobenzénsulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-(4-(4-nitrobenzénsulfonyl)fenyľjureido} propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(4-metylpiperazín-1karbonyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(butyltiofén-2-ylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-(3-{2-[(tiofén-2-ylmetyl)sulfamoyľjfenyl} ureido)propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2fenylsulfamoylfenyl)ureido]-propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)132 fenyljpropiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklohexylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylkarbamoylfenyl)ureidojpropiónová, kyselina (S)-2-[3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-terc-butylkarbamoylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)-fenyl]propiónová, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2,4-dichlór-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-6-metylfenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6dichlórbenzoyl-amino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónová,
    133 metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]-ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyljpropiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanylfenyl)ureido]propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-(2-fenylsulfanyl)ureidoJpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(4-chlórbenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej,
    134 kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2,4-dibróm-6(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2,4-dibróm-6-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4sulfonyl)-5-trifluórmetylfenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)~3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)-5trifluórmetylfenyljureidojpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-chlór-5-(toluén-4-sulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-
    3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-[4-(2,6dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej,
    135 kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylpyridín-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'dimetoxybifenyl-4-yl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(2',6'-dimetoxybifenyl-4-yl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-
    3-{4-[(3.5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[5-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylsulfamoyl)fenyl]ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido}-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonyl-5-chlórfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónová,
    136 metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4karbonyl)amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4suifonyl)pyridín-3-yl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-[2-(toluén-4-sulfonyl)pyridín-
    3-yl]ureido)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}-3-[4(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-{3-[2-(4-chlórbenzénsulfonyl)pyridín-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-[3-metyl-3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-{3-metyl-3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[3-(1fenyl-metanoyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{ [1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová,
    137 kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metylureido}-3-(4-{ [1-(3,5dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[1(3,5-dichlórpyridín-4-yl)rnetanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-cyklopropylmetylureido}-3(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1(S.S-dichlórpyridín-^-yQmetanoyllaminoJfenylJpropiónová, kyselina (S)-2-{3-benzyl-3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3-(4-{[1(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-{3-cyklohexylmetyl-3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]ureido}-3(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónováI metylester kyseliny (S)-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-metyl-3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-[2-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(4metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová,
    138 metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonyl)ureido]-3-(4-{ (1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-cyklopentánsulfonyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-[2-(2-metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(2metylpropán-2-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-[2-(7-metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2-(7metyltieno[2,3-b]pyrazín-3-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-(2-(3,5-dichlórpyridín-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-(2-(3,5dichlórpyridín-4-ylsulfanyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2[3-metyl-3-[2-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej,
    139 kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-metyl-3[2-(piperazín-1 -sulfonyl)fenyl]ureido} propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2-chlór-6-metylpyridín-3yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2I6-dichlórpyridín-3-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxypyridín-4yl)-metanoyl]amino}fenyl)propiónová, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-{ [1 -(3,5-dibrómpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlórbenzylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-(2,6dichlórbenzylamino)fenyl]-propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5dichlórpyridín-4-ylmetyl)amino]fenyl}propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4ylmetyl)-amino]fenyl}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-(4-dimetylkarbamoyloxyfenyl)propiónová,
    1ΔΠ
    4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester kyseliny 4-metoxypiperazín-1 -karboxylovej,
    4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester kyseliny 4metylpiperazín-1 -karboxylovej,
    4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-metoxykarbonyletyl}fenylester kyseliny 3,5-dichlórizonikotínovej,
    4-{(S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-2-karboxyetyl}fenylester kyseliny 3,5dichlórizonikotínovej, metylester kyseliny (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureidojpropiónovej, kyselina (S)-3-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]-ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-(2'-metoxybifenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej,
    141 kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-siilfonyl)fenyl]ureido) propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-ylamino)fenyl]propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4~([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido} propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 ylamino)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-ylamino)fenyljpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]propiónová,
    142 metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2,6]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]ureido}propiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzénsulfonylfenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenylJpropiónová, metylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1sulfonyl)fenyl]ureido}propiónovej, kyselina (S)-3-[4-([2l7]naftyridín-1-yloxy)fenyl]-2-{3-[2-(piperidín-1-sulfonyl)fenylJureidojpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1 yloxy)fenyl]propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metylureido]-3-[4-([2,7]naftyridín-1-yloxy)fenylJpropiónová, metylester kyseliny (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metyltioureido]-3-(4-{ [1 -(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej, kyselina (S)-2-[3-(2-benzylfenyl)-3-metyltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová, metylester kyseliny (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-
    3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónovej,
    143 kyselina (S)-2-{3-[2-(cyklohexylmetylkarbamoyl)fenyl]-3-metyltioureido}-3-(4-{[1(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)propiónová alebo kyselina (S)-3-(4-{[1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)metanoyl]amino}fenyl)-2-{3-[2(piperidín-1-sulfonyl)fenyl]tioureido}propiónová alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, v ktorom skupina Z je skupina -COORd, R3 je atóm vodíka a R2 je atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu amínu všeobecného vzorca III
    HjN^/COORd
    A
    R4 X—L· x R5 (III) v ktorom
    Rd, R4, R5, L2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, so zodpovedajúcim izokyanátom alebo izotiokyanátom všeobecného vzorca IV
    R1 (IV) v ktorom
    W je atóm kyslíka alebo atóm síry a
    R1, L1 a Y majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16.
  18. 18. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je definovaná v
    144 ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, v ktorom skupina Z je skupina -COORd, R3 je atóm vodíka a R2 má význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu amínu všeobecného vzorca VI
    Γ (vi) v ktorom
    R1, R2, L1 a Y majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, s izokyanátom alebo izotiokyanátom všeobecného vzorca VII
    COORd
    R4 X—U x R5 (VII) v ktorom
    W je atóm kyslíka alebo atóm síry a
    R4, R5, Rd a L2 majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, v ktorom skupina Z je skupina -COORd a R2 a R3 majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu amínu všeobecného vzorca VIII v ktorom (VIII)
    145
    R3, R4, R5, Rd, X a L2 majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až s karbamoylchloridom všeobecného vzorca IX
    R2 .NL /Cl (IX) v ktorom
    R1, R2, L1 a Y majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16.
  20. 20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16 alebo jej farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečiva na liečenie patologického stavu náchylného na zlepšenie antagonizmom α4β1 a/alebo α4β7 integrínov.
  21. 21. Použitie podľa nároku 20, kde toto liečivo je na liečenie patologického stavu náchylného na zlepšenie inhibíciou alebo prevenciou procesov bunkovej adhézie sprostredkovaných α4β1 a/alebo α4β7 integrínmi.
  22. 22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 21, kde toto liečivo je na prevenciu alebo liečenie imunitnej alebo zápalovej choroby alebo poruchy náchylnej na zlepšenie antagonizmom α4β1 a/alebo α4β7 integrínov.
  23. 23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, kde týmto patologickým stavom alebo ochorením je skleróza multiplex, astma, alergická rinitída, alergická konjuktivitída, zápalové pľúcne ochorenia, reumatoidná artritída, polydermatomyozitída, septická artritída, diabetes typu I, odmietnutie transplantácie orgánu, restenóza, transplantácia autológnej kostnej drene, zápalové následky vírusových infekcií, atopická dermatitída, myokarditída,
    146 zápalové črevné ochorenie vrátane ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby, určité typy nefritídy na toxickej a imunitnej báze, kontaktná dermálna precitlivenosť, psoriáza, metastázy tumoru, ateroskleróza alebo mozgová ischémia.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  25. 25. Zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie pri spôsobe liečenia pacienta postihnutého patologickým stavom náchylným na zlepšenie antagonizmom α4β1 a/alebo α4β7 integrínov.
SK923-2003A 2001-01-19 2002-01-15 Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists SK9232003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200100126A ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2001-01-19 Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
PCT/EP2002/000331 WO2002057242A2 (en) 2001-01-19 2002-01-15 Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9232003A3 true SK9232003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=8496447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK923-2003A SK9232003A3 (en) 2001-01-19 2002-01-15 Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7253171B2 (sk)
EP (1) EP1383750B1 (sk)
JP (1) JP4173003B2 (sk)
KR (1) KR100861471B1 (sk)
CN (1) CN100536839C (sk)
AR (1) AR032256A1 (sk)
AT (1) ATE374191T1 (sk)
AU (1) AU2002228048B2 (sk)
BG (1) BG108004A (sk)
BR (1) BR0206588A (sk)
CA (1) CA2434939A1 (sk)
CY (1) CY1107086T1 (sk)
CZ (1) CZ20031964A3 (sk)
DE (1) DE60222647T2 (sk)
DK (1) DK1383750T3 (sk)
EC (1) ECSP034707A (sk)
EE (1) EE200300327A (sk)
ES (2) ES2200617B1 (sk)
HK (1) HK1058361A1 (sk)
HU (1) HUP0303722A3 (sk)
IL (1) IL156939A0 (sk)
MX (1) MXPA03006363A (sk)
MY (1) MY129423A (sk)
NO (1) NO327002B1 (sk)
NZ (1) NZ527031A (sk)
PL (1) PL369120A1 (sk)
PT (1) PT1383750E (sk)
RU (1) RU2296120C2 (sk)
SK (1) SK9232003A3 (sk)
UA (1) UA81603C2 (sk)
UY (1) UY27127A1 (sk)
WO (1) WO2002057242A2 (sk)
ZA (1) ZA200305535B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ES2219177B1 (es) * 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2005019193A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
JP5170386B2 (ja) 2005-08-18 2013-03-27 日産化学工業株式会社 スルフォニル基を有するチオフェン化合物及びその製造法
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
KR100588821B1 (ko) * 2006-01-06 2006-06-12 모악개발 주식회사 균일 팽창이 가능한 패커를 구비하는 하수관로 부분보수장치
JP2009539815A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 固形腫瘍の治療用のａ５ｂ１アンタゴニストとしてのＮ−（ベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン誘導体と関連化合物
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
AU2008210455A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
CA2731451A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011000837A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica.
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009279611A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
KR101038486B1 (ko) * 2008-09-03 2011-06-01 쌍용건설 주식회사 패커를 이용한 비굴착식 하수관로 보수 장치 및 방법
CN102272101A (zh) * 2008-12-05 2011-12-07 分子制药洞察公司 用于癌症治疗和成像的ca-ix特异性放射性药物
WO2010129668A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
FI20095678A0 (fi) * 2009-06-16 2009-06-16 Biotie Therapies Oy Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
JP5769733B2 (ja) 2010-01-27 2015-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
CN102869663A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡嗪激酶抑制剂
TW201217359A (en) * 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
ES2968371T3 (es) 2013-10-10 2024-05-09 Eastern Virginia Medical School Derivados de 4-((2-hidroxi-3-metoxibencil)amino) bencenosulfonamida como inhibidores de la 12-lipoxigenasa
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
JP7192139B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740611A (en) * 1986-10-30 1988-04-26 The Standard Oil Company N,N'-disubstituted ureas
US4705864A (en) * 1986-11-10 1987-11-10 The Standard Oil Company Aryl oxime derivatives of hydantoins
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0900211B1 (en) * 1996-04-23 2003-07-02 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Thiadiazolyl(thio)ureas useful as matrix metalloprotease inhibitors
EP0917462B1 (en) 1996-07-25 2006-09-13 Biogen Idec MA Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1998007718A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Warner-Lambert Company Non-peptide bombesin receptor antagonists
EP0998282A4 (en) 1997-05-29 2000-08-30 Merck & Co Inc SULFAMIDES FOR USE AS CELL ADHESION INHIBITORS
WO1998058902A1 (en) 1997-06-23 1998-12-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4β1MEDIATED CELL ADHESION
CA2298601A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
EP1037632B1 (en) 1997-11-10 2006-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
ES2221227T3 (es) 1997-11-24 2004-12-16 MERCK &amp; CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EA003095B1 (ru) 1997-12-17 2002-12-26 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты рецепторов интегринов
CA2284864A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
KR20010086112A (ko) * 1998-12-16 2001-09-07 빌프리더 하이더 인테그린 길항제로서의 신규한 비페닐 및 비페닐 유사화합물
JP2002539080A (ja) 1999-01-25 2002-11-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害する化合物
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
DE19909979A1 (de) * 1999-03-06 2000-09-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin
RO122246B1 (ro) 1999-05-07 2009-03-30 Texas Biotechnology Corporation Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2296120C2 (ru) 2007-03-27
BR0206588A (pt) 2004-06-22
AU2002228048B2 (en) 2008-03-13
ECSP034707A (es) 2003-10-28
ZA200305535B (en) 2004-10-18
PT1383750E (pt) 2007-12-26
WO2002057242A3 (en) 2003-11-27
DE60222647D1 (de) 2007-11-08
CA2434939A1 (en) 2002-07-25
ES2200617B1 (es) 2005-05-01
JP2004517143A (ja) 2004-06-10
ATE374191T1 (de) 2007-10-15
UA81603C2 (ru) 2008-01-25
WO2002057242A2 (en) 2002-07-25
NZ527031A (en) 2005-09-30
HUP0303722A2 (hu) 2004-03-01
AR032256A1 (es) 2003-10-29
MXPA03006363A (es) 2004-04-20
NO327002B1 (no) 2009-03-30
NO20033269D0 (no) 2003-07-18
EE200300327A (et) 2003-10-15
EP1383750A2 (en) 2004-01-28
JP4173003B2 (ja) 2008-10-29
US20070238763A1 (en) 2007-10-11
KR100861471B1 (ko) 2008-10-02
MY129423A (en) 2007-03-30
HK1058361A1 (en) 2004-05-14
EP1383750B1 (en) 2007-09-26
NO20033269L (no) 2003-09-19
CN1531425A (zh) 2004-09-22
US20040142982A1 (en) 2004-07-22
UY27127A1 (es) 2002-03-22
CN100536839C (zh) 2009-09-09
HUP0303722A3 (en) 2005-12-28
KR20030069219A (ko) 2003-08-25
DE60222647T2 (de) 2008-06-26
BG108004A (bg) 2004-09-30
PL369120A1 (en) 2005-04-18
US7253171B2 (en) 2007-08-07
IL156939A0 (en) 2004-02-08
ES2200617A1 (es) 2004-03-01
CZ20031964A3 (cs) 2004-01-14
ES2291448T3 (es) 2008-03-01
RU2003125367A (ru) 2005-01-10
DK1383750T3 (da) 2008-01-28
CY1107086T1 (el) 2012-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2296120C2 (ru) Производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002228048A1 (en) Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists
CA2301377C (en) N-aroylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CA2360360C (en) Piperidyl benzamide compounds, composition containing same and their use thereof
JP2012519196A (ja) スルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンおよびその医薬としての使用
AU2008300822A1 (en) Small molecule bradykinin B1 receptor antagonists
WO2009090054A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
EP1622867B1 (en) N-(2-phenylethyl)sulfamide derivatives as integrin alpha4 antagonists
US20040266761A1 (en) 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and Tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US6743794B2 (en) Methods and compounds for inhibiting MRP1
EP1403247A1 (en) N-Alkanoylphenylalanine derivatives
AU1890400A (en) Amide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application