ES2291448T3 - Derivados de urea como antagonistas de integrina alfa-4. - Google Patents

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Juan Miguel Jimenez Mayorga
Jordi Bach Taña
Jesus Maria Ontoria Ontoria
Eloisa Navarro Romero
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula general I: (Ver fórmula) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: A representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno; R1 es alquilo C3 - 10, alquenilo C3 - 10, alquinilo C3 - 10, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquil C3 - 10-alquilo C1 - 10, cicloalquil C3 - 10-alquenilo C2 - 10, cicloalquil C3 - 10-alquinilo C2 - 10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C1 - 10, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquenilo C2 - 10, heterociclil de 3 a 10 miembros- alquinilo C2 - 10, arilo C6 - 10, aril C6 - 10-alquilo C1 - 10, aril C6 - 10-alquenilo C2 - 10, aril C6 - 10- alquinilo C2 - 10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C1 - 10, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquenilo C2 - 10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquinilo C2 - 10; en donde dichos grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra; y en donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb; R2 es...

Description

Derivados de urea como antagonistas de integrina \alpha4.
Los derivados de urea de la presente invención son antagonistas de las integrinas \alpha4, tanto de la integrina \alpha4\beta1 (VLA-4 "Very Late Antigen-4" o CD49d/CD29) como de la integrina \alpha4\beta7 (LPAM-1 y \alpha4\betap), bloqueando por ello la unión de \alpha4\beta1 a sus diversos ligandos, tal como VCAM-1, osteopontina y regiones de fibronectina y/o la unión de \alpha4\beta7 a sus diversos ligandos, tal como MadCAM-1, VCAM-1 y fibronectina.
Debido a este mecanismo de acción los compuestos de la invención inhiben la adherencia, activación, migración, proliferación y diferenciación de las células (por ejemplo, leucocitos) y por consiguiente son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de trastornos inmunes o inflamatorios y de otras enfermedades mediadas por la unión de \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 y/o por la adherencia y activación celular, tales como esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares inflamatorias, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes de tipo 1, rechazo de trasplante de órganos, reestenosis, autotrasplante de médula ósea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enteropatía inflamatoria incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica y de base inmune, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumoral, ateroesclerosis e isquemia cerebral.
Esta invención se refiere también a composiciones que contienen dichos compuestos, a procedimientos para su preparación y a métodos de tratamiento de dichos compuestos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un grupo particular de compuestos que son potentes inhibidores de la unión de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 a sus ligandos.
Muchos procesos fisiológicos requieren que las células entren en estrecho contacto con otras células y/o matriz extracelular. Dichos episodios de adherencia puede requerir la activación, migración, proliferación y diferenciación celular. Las interacciones célula-célula y célula-matriz están mediadas por varias familias de moléculas de adherencia celular (abreviadamente CAM, por la expresión inglesa Cell Adhesion Molecules) que incluyen la superfamilia de las selectinas, integrinas, cadherinas e inmunoglobulinas. Las CAM desempeñan un papel esencial tanto en los procesos normales como patofisiológicos. Por consiguiente, la dianización de las CAM específicas y pertinentes en ciertos estados morbosos sin interferir con las funciones celulares normales es esencial para un agente terapéutico seguro y eficaz que inhiba las interacciones célula-célula y célula-matriz. Una familia de moléculas de adherencia que se cree que juegan un papel particularmente importante en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias es la familia de las integrinas.
La familia de las integrinas está constituida por glucoproteínas estructural y funcionalmente relacionadas que consisten en moléculas receptoras transmembránicas heterodímeras \alpha y \beta encontradas en diversas combinaciones en casi todos los tipos de células de mamíferos (para su revisión véase: E.C. Butcher, Cell, 67,1033 (1991); T.A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of Integrins", Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) y V.W. Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets" en Ann. Repts., en Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191). Se han identificado al menos 14 cadenas \alpha diferentes de integrina y 8 cadenas \beta diferentes de integrina (A. Sonnenberg, Current Topics in Microbiology y Immunology, 184, 7, (1993)). Los miembros de la familia se denominan típicamente de acuerdo con su composición de heterodímeros aunque en este campo se ha generalizado la nomenclatura vulgar. Así la integrina denominada \alpha4\beta1 consiste en la cadena \alpha4 de integrina asociada a la cadena \beta1 de integrina y la integrina denominada \alpha4\beta7 consiste en la cadena \alpha4 de integrina asociada con la cadena \beta7 de integrina. No todas las parejas potenciales de las cadenas \alpha y \beta de integrina han sido observadas en la naturaleza y la familia de las integrinas se ha subdividido basándose en las parejas que han sido reconocidas (A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).
Un subgrupo de integrinas de particular interés implica la cadena \alpha4, que puede emparejarse con dos cadenas \beta diferentes, \beta1 y \beta7. La \alpha4\beta1 (VLA-4, del inglés "very late antigen-4"; o CD49d/CD29) es una integrina expresada en todos los leucocitos, excepto las plaquetas, incluyendo las células dendríticas y la células similares a macrófagos, y es un mediador clave de las interacciones célula-célula y célula-matriz de estos tipos de células (véase M.E. "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Los ligandos para \alpha4\beta1 incluyen la molécula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1), el dominio CS-1 de la fibronectina (FN) y la osteopontina. La VCAM-1 es un miembro de la superfamilia de las lg y se expresa in vivo en las células endoteliales en los sitios de inflamación. (Véase R. Lobb et al., "Vascular Cell Adhesion Molecule-1" en Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane y M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151). La VCAM-1 es producida por las células endoteliales vasculares en respuesta a las citoquinas proinflamatorias (véase A.J. H. Gearing y W. Newman, "Circulating adhesion molecules in disease", Immunol. Today, 14, 506 (1993)). El dominio CS-1 es una secuencia de 25 aminoácidos que surge del empalme alternativo en una región de fibronectina. (Para su revisión, véase R.O. Hynes "Fibronectins", Springer-Veriag, NY, 1990). Se ha propuesto la función de las interacciones \alpha4\beta1/CS-1 en los estados inflamatorios (véase, M.J. Elices, "The integrin \alpha4\beta1 (VLA-4) as a therapeutic target" en Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, p. 79). La osteopontina es expresada por varios tipos de células que incluyen osteoclastos, osteoblastos, macrófagos, linfocitos T activados, células de los músculos lisos y células epiteliales (C.M. Giachelli et al., "Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease", Trends Card. Med., 88 (1995)).
La \alpha4\beta7 (denominada también LPAM-1 y \alpha4\betap) es una integrina expresada en leucocitos y en un mediador clave del tráfico y alojamiento de los leucocitos en el tracto gastrointestinal (véase C.M. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)). Los ligandos para \alpha4\beta7 incluyen la molécula de adherencia celular 1 adresina de la mucosa (MadCAM-1) y, por activación de \alpha4\beta7, la VCAM-1 y la fibronectina (Fn). La MadCAM-1 es un miembro de la superfamilia de las lg y se expresa in vivo en las células endoteliales de los tejidos mucosos asociados al intestino del intestino delgado y grueso ("Placas de Peyer") y en las glándulas mamarias lactantes. (Veáse, M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). La MadCAM-1 puede ser inducida in vitro por estímulos proinflamatorios (Véase, E.E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). La MadCAM-1 se expresa selectivamente en sitios de extravasación de linfocitos y específicamente se une a la integrina \alpha4\beta7.
Los anticuerpos anti-\alpha4 neutralizantes o los péptidos bloqueantes que inhiben la interacción entre \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 y sus ligandos han demostrado ser eficaces tanto profiláctica como terapéuticamente en diversos modelos de inflamación en animales y seres humanos (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect., 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)). El mecanismo primario de acción de dichos anticuerpos parece que es la inhibición de las interacciones de linfocitos y monocitos con las CAM asociadas a componentes de la matriz extracelular y el endotelio vascular, limitando con ello la migración de leucocitos hasta los sitios extravasculares de lesión o inflamación y/o limitando la iniciación y/o activación de los leucocitos.
Desde el descubrimiento de su papel clave en la mediación de la patofisiología inflamatoria, las \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 han recibido considerable atención como diana para el diseño de fármacos. Se han realizado importantes avances en la identificación de candidatos potentes y selectivos para desarrollos posteriores que han llevado a la conclusión de que \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 deben ser dianas moleculares pequeñas tratables (S.P. Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)" en Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p. 179).
Todavía se siguen necesitando inhibidores de bajo peso molecular específicos de la adherencia celular dependiente de \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 que posean mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, tales como biodisponibilidad oral y duración de acción significativa. Dichos compuestos demostrarían ser útiles para el tratamiento, prevención o supresión de diversas patologías mediadas por la unión, adherencia celular y activación de \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7.
Compuestos con estructuras relacionadas han sido descritos en dos patentes como compuestos miméticos de la calcitonina e inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa.
En la solicitud de patente WO9937604 (US99/01151) se describen derivados de urea, que están representados por la fórmula general siguiente.
1
en donde:
\quad
R1 es arilo sustituido y alquilarilo sustituido,
\quad
n y m pueden ser 0
\quad
Z y X se seleccionan independientemente del grupo NH, O, S o NR.
\quad
R3 es arilo disustituido en las posiciones 2,5, en el que los sustituyentes son cada uno independientemente alquilo o arilo.
Estos compuestos se diferencian claramente de los de la presente invención en la definición de los grupos R3 y R1 y el mecanismo de acción y las indicaciones reivindicadas.
Además, otra solicitud de patente WO9911606 (US98/17327) describe compuestos representados por la fórmula:
2
en donde:
\quad
G_{1} puede ser -NR8R9
\quad
G_{2} es CONHR3, H, CH_{2}OH, CH=CHR3
\quad
R8 es un anillo de fenilo, naftilo y heterocíclico.
Estos compuestos son también diferentes de los compuestos reivindicados en la presente invención debido a que G_{2} es siempre una amida, hidrógeno, alcohol primario o alqueno.
El documento WO 98/07718 describe compuestos de la fórmula
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
\quad
Ar es fenilo o piridilo;
\quad
R1 es H o alquilo;
\quad
R8 es H o forma un anillo cicloalquilo con R1;
\quad
R2 es H, alquilo o cicloalquilo en el que uno o dos miembros del anillo pueden estar reemplazados por oxígeno o nitrógeno;
\quad
R9 es H o forma con R2 un anillo de cicloalquilo en el que uno de sus miembros puede estar reemplazado por oxígeno o nitrógeno;
\quad
Ar^{1} es un grupo Ar incluyendo también piridil-N-óxido, indolilo o imidazol;
\quad
R4, R5, R6 y R7 son H o Me; y
\quad
R3 es Ar, H, OH, NMe_{2}, N-metil-pirrol, imidazol, tetrazol, tiazol,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{2} es fenilo o piridilo, como antagonistas del receptor de bombesina.
Los documentos WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 y WO 00/71572 describen compuestos que inhiben la unión de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 a sus receptores y su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la unión de \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 y/o por la adherencia y activación celular, tales como esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares inflamatorias, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes de tipo 1, rechazo de trasplante de órganos, reestenosis, autotrasplante de médula ósea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enteropatía inflamatoria incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica y de base inmune, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumoral, ateroesclerosis e isquemia cerebral.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
5
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde:
\quad
A representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
\quad
R1 es alquilo C_{3-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquenilo C_{2-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquinilo C_{2-10}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-10}, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquenilo C_{2-10}, heterociclil de 3 a 10 miembros- alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-10}, aril C_{6-10}- alquinilo C_{2-10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-10}, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquenilo C_{2-10}, o heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquinilo C_{2-10}; en donde dichos grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra; y
\quad
en donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb;
\quad
R2 es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-2}-cicloalquilo C_{3-10}, alquil C_{0-2}-arilo C_{6-10}, alquil C_{0-2}-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{0-2}, arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-2} o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{0-2}, en donde dichos grupos o restos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
R5 es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra; y en donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb;
\quad
L_{1} es -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH_{2}-, -CH_{2}N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)_{2}N(Rc)- o -N(Rc)S(O)_{2}-; L_{2} es un enlace covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)_{2}N(Rc)-, -N(Rc)S(O)_{2}-, -N(Rc)CON(Rc)- o -N(Rc)CSN(Rc)-, en donde si están presentes dos sustituyentes Rc, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
W es O, S, NH, N(Rc) o NCN;
\quad
Z es -C(O)ORd, -P(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}N(Rd)(Rd), -S(O)_{2}N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolilo o -C(O)Rd; en donde si están presentes dos grupos Rd, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
Ra es -ORe, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Re, -S(O)_{2}Re, -SRe, -S(O)_{2}ORe, -S(O)NReRe, -S(O)_{2}NReRe, -NReRe, -O(CReRe)_{m}NReRe, -C(O)Re, -CO_{2}Re, -CO_{2}(CReRe)_{m}CONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH_{2}, -CF_{2}H o -CF_{3}; en donde si están presentes dos o más grupos Re, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
Rb es a grupo seleccionado de -ORe, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Re, -S(O)_{2}Re, -SRe, -S(O)_{2}ORe, -S(O)NReRe, -S(O)_{2}NReRe, -NReRe, -O(CReRe)_{m}NReRe, -C(O)Re, -CO_{2}Re, -CO_{2}(CReRe)_{m}CONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH_{2}, -CF_{2}H, -CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros- alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
Rc es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-10}; en donde dichos grupos o restos alquilo o cicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de Ra;
\quad
Rd es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
Re es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
p es un número entero de 0 a 4; y
\quad
m es un número entero de 1 a 6.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto alquilo es un grupo o resto lineal o ramificado, que, salvo indicación contraria, contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Un grupo o resto alquilo C_{1-10} es típicamente un grupo o resto alquilo C_{1-6}. Un grupo o resto alquilo C_{1-6} es generalmente un grupo o resto alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y t-butilo. Un grupo o resto alquilo C_{3-10} es típicamente un grupo o resto alquilo C_{3-6}, por ejemplo propilo, butilo, pentilo o hexilo. Un grupo o resto alquilo C_{0-2} puede ser un enlace, un grupo metilo o un grupo etilo. Un grupo o resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, salvo indicación contraria, de Ra. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto alquenilo es un grupo o resto lineal o ramificado, que, salvo indicación contraria, contiene de 2 a 10 átomos de carbono. En el grupo o resto alquenilo pueden estar presentes uno o más dobles enlaces, típicamente un doble enlace. Un grupo o resto alquenilo C_{2-10} es típicamente etenilo o un grupo o resto alquenilo C_{3-10}. Un grupo o resto alquenilo C_{3-10} es típicamente a grupo o resto alquenilo C_{3-6}, por ejemplo propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo o resto alquenilo C_{2-4} es etenilo, propenilo o butenilo.
Como se usa en la presente memoria un grupo o resto alquinilo es un grupo o resto lineal o ramificado que, salvo indicación contraria, contiene de 2 a 10 átomos de carbono. En el grupo o resto alquinilo pueden estar presentes uno o más triples enlaces, y opcionalmente uno o más dobles enlaces, típicamente un triple enlace. Un grupo o resto alquinilo C_{2-10} es típicamente etinilo o un grupo o resto alquinilo C_{3-10}. Un grupo o resto alquinilo C_{3-10} es típicamente un grupo o resto alquinilo C_{3-6}, por ejemplo propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo o resto alquinilo C_{2-4} es etinilo, propinilo o butinilo.
Como se usa en la presente memoria un grupo o resto cicloalquilo es un grupo o resto de 3 a 10 miembros, preferiblemente un grupo o resto de 3 a 6 miembros, que puede ser un anillo monocíclico o que puede consistir en dos o más anillos condensados. Ejemplos de grupos o restos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria un grupo o resto heterociclilo es un grupo o resto de 3 a 10 miembros no aromático, saturado o insaturado, típicamente un grupo o resto de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados de N, O y S. Preferiblemente es insaturado. Un grupo o resto heterociclilo puede ser un anillo monocíclico o puede consistir en dos o más anillos condensados, al menos uno de los cuales contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de grupos y restos heterociclilo incluyen piperidilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, quinuclidinilo, tioxanilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo. Un grupo o resto heterociclilo preferido es piperazinilo.
Como se usa en la presente memoria un grupo o resto arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Un grupo o resto arilo puede ser un anillo monocíclico, por ejemplo fenilo, o, salvo indicación contraria, puede consistir en dos o más anillos condensados, por ejemplo naftilo. Un grupo o resto arilo está típicamente no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes preferidos para un grupo o resto arilo incluyen generalmente grupos nitro, cloro, metilo y metoxi.
Como se usa en la presente memoria un grupo o resto heteroarilo es un grupo o resto de 5 a 10 miembros, tal como un grupo o resto de 5 o 6 miembros y contiene uno o dos, o salvo indicación contraria, puede contener tres o más, heteroátomos seleccionados de N, O y S. Un grupo heteroarilo puede ser un anillo monocíclico, tales como piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o triazolilo, o, salvo indicación contraria, puede consistir en dos o más anillos condensados, uno de los cuales al menos contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de grupos heteroarilo condensados incluyen benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo. Los grupos o restos heteroarilo preferidos incluyen piridilo y tienilo. Un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes preferidos para un grupo o resto heteroarilo incluyen generalmente grupos nitro, cloro, metilo y metoxi.
Como se usa en la presente memoria un halógeno es típicamente flúor, cloro o bromo.
Preferiblemente, R1 es alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}; donde dichos grupos o restos alquilo están no sustituidos; y donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb. Más preferiblemente, R1 es ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, piperazinilo, piperazinilmetilo, tienilo, tienilmetilo, terc.butilo o ciclopentilo donde R1 está bien no sustituido o sustituido con uno o dos grupos Rb, salvo que R1 sea terc.butilo en cuyo caso está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos Ra. Los grupos Rb más preferidos que pueden representar sustituyentes en R1 incluyen alquilo C_{1-4}, nitro, halógeno y -O-alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo, nitro, cloro o metoxi.
Preferiblemente, L_{1} es -CH_{2}-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- o -S(O)_{2}N(Rc)-, estando estos dos restos unidos al anillo de fenilo/piridilo por los átomos de carbono y azufre. Típicamente, estos restos L_{1} más preferidos se seleccionan de -CH_{2}-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- y -S(O)_{2}N(Rc)-. Más preferiblemente, L_{1} es
-CH_{2}-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -CON(Rc)- o -S(O)_{2}N(Rc)-, en donde Rc es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno. Típicamente, estos restos L_{1} más preferidos se seleccionan de -S(O)-, -S(O)_{2}-, -CON(Rc)- y -S(O)_{2}N(Rc)-, en donde Rc es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno.
Típicamente, R2 es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquil-alquilo C_{0-2}, aril-alquilo C_{0-2} o heteroaril-alquilo C_{0-2}, en donde dichos grupos y restos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra. R2 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, ciclohexilmetilo, bencilo o ciclopropilmetilo, más preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-5} o ciclopropilmetilo. Típicamente, estos sustituyentes R2 preferidos se seleccionan de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, más típicamente hidrógeno y metilo. W es preferiblemente O o S.
Típicamente, Z es -C(O)ORd, -5-tetrazolilo o -C(O)Rd, donde si están presentes dos grupos Rd pueden ser iguales o diferentes. Z es preferiblemente -C(O)ORd, -P(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}N(Rd)(Rd), -S(O)_{2}N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolilo o -C(O)Rd, más preferiblemente -C(O)ORd, donde Rd es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Los grupos Z más preferidos son C(O)OH y -C(O)OMe.
L_{2} es preferiblemente un enlace covalente o un grupo -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- o -O-, estando unidos los átomos de nitrógeno y oxígeno al grupo fenilo en los dos primeros restos. Típicamente, estas definiciones de L_{2} preferidas se seleccionan de un enlace covalente y -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)- y-O-, donde Rc es típicamente hidrógeno o alquilo de C_{1-4}. En particular, L_{2} es más preferiblemente un grupo -N(Rc)CO- o -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- u -O-, donde Rc es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno. R5 es preferiblemente un grupo arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-4}, más preferiblemente un grupo arilo o heteroarilo, tal como fenilo, piridilo o naftiridinilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rb. Típicamente el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con dos sustituyentes Rb que pueden estar en cualquier posición en el anillo, tal como las posiciones 2 y 6, Los sustituyentes Rb unidos a R5 son preferiblemente halógeno, alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3} o -ORe, más preferiblemente cloro, bromo, metilo o -OMe. Los grupos R5 más preferidos incluyen 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, metilo, 4-metilpiperazina, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridinilo, [2,7]naftiridinilo, 3-ciano[1,6]naftiridinilo. Típicamente, estos grupos R5 más preferidos se seleccionan de 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo y 3,5-dicloropiridilo.
Los ejemplos preferidos del grupo -L_{2}-R5 incluyen 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino, 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazincarbamoilo, 2,6-diclorobencilamino, 3,5-dicloropiridin-4-metilenamino, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridiniloxi, [2,6]naftiridinilamino, [2,7]naftiridiniloxi, [2,7]naftiridinilamino y 3-ciano[1,6]naftiridinilamino, en particular 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino, 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino, 2,6-diclorobencilamino, 3,5-dicloropiridin-4-metilenamino, [2,6]naftiridiniloxi, [2,6]naftiridinilamino, [2,7]naftiridiniloxi y [2,7]naftiridinilamino. Típicamente, estos ejemplos preferidos se seleccionan de 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino y 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino, en particular 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino y 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino.
Los compuestos de Fórmula I de la presente invención pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Tanto cada isómero como sus mezclas entran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula I tienen configuración S en el átomo de carbono alfa unido al grupo Z.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen:
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-(3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido} propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-(5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil) fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-carbonil) fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(butiltiofen-2-ilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-(2-[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil] fenil}ureido)propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfamoilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)-3-metilureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-ciclohexilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilcarbamoilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-terc.butilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2,4-dicloro-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metilfenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenilureido)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propió-
nico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-(4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propió-
nico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}pro-
piónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}pro-
piónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]ureido}propió-
nico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fe-
nil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-propilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-ciclopropilmetilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino)fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-pentilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-bencil-3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-ciclohexilmetil-3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino)fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-{(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-{3-(2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil] ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]tioureido}propiónico
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención, R1, R2, R5, L_{1}, L_{2}, W, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, p y m son como se han definido antes, con la condición de que bien:
A)
i)
cuando A es -CH- y el anillo que contiene A está disustituido en las posiciones 2 y 5, entonces L_{2} no es un enlace covalente, -O-, -N(Rc)-, -(O)CO- o -OC(O)-; y
ii)
cuando A es -CH- y el anillo que contiene A está disustituido en las posiciones 2 y 5 y L_{2} es -C(O)-, R5 puede no ser alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo C_{1-4}; o
B)
Z es un grupo -C(O)ORd, donde Rd es como se ha definido antes; o
C)
cuando el anillo que contiene A está sustituido con uno o más sustituyentes distintos de L_{1}-R1, dicho(s) sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de Ra; o
D)
el resto R1-L_{1} es distinto de alquilo y -CO_{2}R, donde R es un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 7 átomos de carbono.
Preferiblemente, en la condición A anterior, cuando A es -CH- y el anillo que contiene A está disustituido en las posiciones 2 y 5, entonces L_{2} no es un enlace covalente, -O-, -N(Rc)-, -(O)CO-, -OC(O)- o -C(O)-. Los grupos L_{2} más preferidos en la condición A anterior, cuando A es -CH- y el anillo que contiene A está disustituido en las posiciones 2 y 5, son -N(Rc)CO- y -OC(O)N(Rc)-, donde Rc es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la condición A son aquellos en los que A no es -CH- y/o el anillo que contiene A no está disustituido en las posiciones 2 y 5, También se prefiere de acuerdo con la condición A que bien p sea 2 y un grupo Rb esté en la posición 3, 4 ó 6, o que p sea 0.
En la condición B anterior, Z está representado preferiblemente por -C(O)OH o -C(O)OMe.
En la condición C anterior, el(los) sustituyente(s) en el anillo que contiene A distintos del sustituyente-L_{1}-R1 son preferiblemente un halógeno o un grupo -ORe, -OH o -CF_{3}, en particular cloro, bromo o un grupo -OMe.
Los compuestos de acuerdo con la condición (D) son, por ejemplo, útiles en el tratamiento y prevención de la enteropatía inflamatoria.
En esta realización, los compuestos de la invención pueden satisfacer algunos o todos los requisitos A a D anteriores. Así, en esta realización los compuestos de la invención pueden cumplir los requisitos A y B, A y C, A y D, B y C, B y D, C y D, A, B y C, A, B y D, C, B y D o A, B, C y D.
Un compuesto de Fórmula I en la que Z es un grupo -COOH puede obtenerse por hidrólisis de un éster de fórmula (II):
6
en donde Rd es como se ha definido antes con la excepción de que Rd no sea hidrógeno.
La hidrólisis puede realizarse usando un ácido o una base dependiendo de la naturaleza de Rd, por ejemplo una base, tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en una mezcla disolvente orgánica acuosa, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano a una temperatura de 20ºC a 100ºC. En el caso de hidrólisis ácida in un ácido, tal como ácido trifluoroácetico la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmula (II), en la que R2 y R3 son H, pueden prepararse por reacción de la amina correspondiente de fórmula (III):
7
o una de sus sales con un isocianato correspondiente en donde W es O o un isotiocianato en donde W es S de fórmula (IV):
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8
La reacción puede efectuarse en condiciones típicas para este tipo de reacción. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 50ºC.
Cuando el isocianato o isotiocianato de fórmula (IV) no está comercialmente disponible, estos compuestos podrían prepararse por condiciones típicas tratando la amina correspondiente (V):
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con trifosgeno, difosgeno, fosgeno o tiofosgeno, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, bicarbonato de sodio por ejemplo, en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, o una mezcla acuosa de un disolvente halogenado, tal como por ejemplo cloroformo, a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Los ésteres de fórmula (II) en la que R2 es como se ha descrito antes y R3 es un H, pueden prepararse por reacción de la amina correspondiente (VI):
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10
con isocianatos en los que W es O o isotiocianatos en los que W es S de fórmula VII:
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11
La reacción entre la amina (VI) y el isocianato o isotiocianato (VII) puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 130ºC.
El isocianato o isotiocianato de fórmula (VII) puede obtenerse haciendo reaccionar una amina correspondiente (III) con trifosgeno, difosgeno o fosgeno en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Alternativamente el isotiocianato puede prepararse haciendo reaccionar una amina correspondiente (III) con tiofosgeno en presencia de una base, tal como por ejemplo bicarbonato de sodio, trietilamina, en una mezcla acuosa de disolventes, tales como por ejemplo cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano, a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Alternativamente, los ésteres de fórmula (II) en donde R2 y R3 son como se han descrito antes, pueden prepararse por reacción de la amina (VIII) correspondiente:
12
con la amina correspondiente (VI) en presencia de trifosgeno, difosgeno, tiofosgeno o carbonildiimidazol y una base, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, bicarbonato de sodio, usando un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno, a una temperatura desde 0ºC a 100ºC.
Adicionalmente, una amina de fórmula (VI) puede también derivatizarse formando una urea por reacción de la amina (VI) con cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura desde -25ºC hasta aproximadamente 0ºC. El tratamiento del carbamato resultante con un exceso de una base, tal como trietilamina, seguido por la adición de la amina (VIII) proporciona el éster correspondiente de fórmula (II).
Alternativamente, en otro método para preparar ureas, se añade una amina de fórmula (VIII) a un cloruro de carbamilo (IX):
13
en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70ºC.
Los cloruros de carbamilo de fórmula (IX) pueden obtenerse haciendo reaccionar la amina correspondiente (VI), en la que R2 es distinto de H, con trifosgeno, difosgeno o fosgeno, en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano a una temperatura desde 0ºC hasta 80ºC.
Las aminas de fórmula (VI) y (VIII), en donde R2 y R3 son diferentes de H, podrían prepararse a partir de las aminas correspondientes de fórmula (V) y (III) respectivamente por alquilación usando por ejemplo el derivado haluro, sulfonato, sulfato correspondiente, preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, metilisobutilcetona, dimetilformamida, en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 130ºC. Alternativamente, podría usarse un proceso de alquilación reductora empleando el aldehído correspondiente y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente, tal como diclorometano, acetona, etanol, metanol, ortoformiato de trimetilo, en presencia de un ácido, cuando sea necesario, tal como ácido acético a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 80ºC.
Las aminas de fórmula (V) que no estén disponibles en el comercio podrían obtenerse por reducción del derivado nitrado correspondiente de fórmula (X):
14
por ejemplo por hidrogenación catalítica usando hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre carbón, Raney-Ni® en un disolvente, tal como por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o por reducción química usando un metal, tal como, estaño, hierro, zinc, en presencia, en algunos casos, de un ácido, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y cloruro de amonio.
Los derivados nitrados de fórmula (X) están disponibles en el comercio o son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos por procedimientos análogos a los usados para la preparación de los compuestos conocidos.
Así como ejemplo, un compuesto de fórmula (XI):
15
en donde Xa es -CO- o -SO_{2}-, puede prepararse por reacción del haloderivado correspondiente (XII):
16
con la amina correspondiente de fórmula (XIII):
17
en donde R1 y Rc son como se han definido antes.
Esta reacción puede efectuarse en condiciones típicas para estos tipos de reacciones. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, piridina, tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, piridina, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula I en donde Z es un grupo -C(O)NH_{2} pueden obtenerse en condiciones típicas. Como ilustración, un éster de fórmula (II) puede tratarse con una solución saturada de amoniaco en, por ejemplo, metanol, etanol o dioxano, a la temperatura ambiente obteniéndose la amida primaria correspondiente.
Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I o uno de sus compuestos intermedios en donde Z es un grupo tetrazol pueden obtenerse en condiciones típicas tratando el derivado de nitrilo correspondiente de fórmula (XIV):
18
con azida de sodio o azida de tributilestaño en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo dimetilformamida, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, en presencia, en algunos casos, de un ácido, tal como por ejemplo cloruro de amonio, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 140ºC.
Los nitrilos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de la amida primaria correspondiente por métodos conocidos per se, por ejemplo, Z. Groznka, et al., Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971), 45, 967.
Los compuestos de Fórmula I en donde Z es un grupo -C(O)N(Re)SO_{2}Rd, donde Rd y Re son como se han definido antes, pueden prepararse acoplando un ácido carboxílico de Fórmula I, en la que Rd es H, con un derivado de sulfonamida de fórmula (XV):
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en donde Rd y Re son como se han definido antes, en condiciones de acoplamiento convencionales.
Esta reacción de acoplamiento se realiza típicamente usando reactivos de acoplamiento muy conocidos, tales como carbodiimidas, reactivo BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio) y similares. Las carbodiimidas adecuadas incluyen, como ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y similares. Adicionalmente, para facilitar la reacción de acoplamiento pueden usarse promotores de acoplamiento muy conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y similares. Esta reacción se realiza típicamente haciendo reaccionar un ácido de Fórmula I, en donde Rd es H, con el reactivo de acoplamiento y la sulfonamida de fórmula (XV) en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Alternativamente, los ácidos de Fórmula I, en donde Rd es H, pueden convertirse en haluros de ácido por métodos conocidos per se, que se acoplan a continuación con un derivado de sulfonamida de fórmula (XV). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, como ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, en un disolvente, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, agua, a una temperatura desde 0ºC hasta 100ºC.
Los compuestos de fórmula I en donde Z es un grupo -C(O)Rd, donde Rd es como se ha definido antes, pueden prepararse haciendo reaccionar una amida de tipo Weinreb de fórmula (XVI):
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con un agente organometálico, tal como un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio de fórmula RdMgX o RdLi respectivamente, donde Rd es como se ha definido antes. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes orgánicos apróticos, tales como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, a una temperatura desde
-78ºC hasta la temperatura ambiente. El reactivo de Grignard y el reactivo de organolitio están disponibles en el comercio o pueden prepararse por métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, RdLi puede prepararse tratando un haluro orgánico de fórmula RdX, donde X es un grupo halógeno con una base orgánica, tal como butil-
litio.
Las amidas de tipo Weinreb (XVI) pueden prepararse acoplando el ácido correspondiente de fórmula (II), en donde Rd es H, con N-metoxi-N-metilamina por métodos de acoplamiento conocidos per se. 
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Los compuestos de fórmula I, en donde W es un grupo NCN, pueden prepararse a partir de la tiourea correspondiente de fórmula (XVII):
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21
por reacción con CNNH_{2} en presencia de agentes de acoplamiento, tales como carbodiimidas. Las carbodiimidas adecuadas incluyen, como ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y similares. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I, en la que W es un grupo N(Rc), donde Rc es como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de la carbodiimida correspondiente de fórmula (XVIII):
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y una amina de fórmula NH(Rc), en donde Rc es como se ha definido antes, por métodos conocidos per se, por ejemplo, N. Yamamoto, et al., Chem. Lett. (1994), 12, 2299.
Las carbodiimidas de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de urea o tioderivados de urea correspondientes por métodos conocidos per se, por ejemplo, R. Appel, et al., Chem. Ber. (1971), 104, 1335.
Un compuesto de Fórmula I en donde R2 y R3 forman un anillo puede prepararse haciendo reaccionar la urea correspondiente de Fórmula I, en donde R2 y R3 son H, con un agente de alquilación doble, tal como por ejemplo 1,2-dibromoetano y 1,3-dibromopropano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, en presencia de una base, tal como por ejemplo hidruro de sodio, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.
Los compuestos intermedios Compuestos intermedios de fórmula (III) son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos por métodos muy conocidos en la bibliografía (WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372).
En cualquier parte de la descripción general anterior de la síntesis de compuestos de Fórmula I, los compuestos intermedios en cualquier etapa pueden contener grupos protectores para proteger las funciones que de otro modo reaccionarían en las condiciones descritas. Dichos grupos protectores se añaden y separan en etapas apropiadas durante la síntesis de los compuestos de Fórmula I y las condiciones químicas de dichas protecciones y desprotecciones están muy descritas en la técnica anterior (por ejemplo: T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis"; John Wiley and Sons, Inc.; Third Edition, 1999).
Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de Fórmula I puede obtenerse de la mezcla de enantiómeros correspondiente usando un procedimiento convencional adecuado para resolver los enantiómeros. Así por ejemplo, puede producirse derivados diastereoisómeros, por ejemplo, sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de Fórmula I, por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo, una base quiral. Los diastereisómeros pueden separarse entonces por medios convenientes, por ejemplo por cristalización y el enantiómero deseado recuperarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereoisómeros sea una sal. En otro proceso de resolución puede separarse un racemato de Fórmula I usando cromatografía de líquidos de alta resolución quiral.
Alternativamente, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular usando un compuesto intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos antes descritos.
Los compuestos de Fórmula I pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de ácido por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido fumárico, tartárico, cítrico, succínico o clorhídrico. También los compuestos de Fórmula I en donde está presente un grupo ácido pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables por reacción con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o potasio, o una base orgánica. Las sales de adición de ácido o álcali así formadas pueden intercambiarse con contraiones farmacéuticamente aceptables adecuados usando procedimientos conocidos per se.
Acción farmacológica
La presente invención proporciona también una composición para el tratamiento de un sujeto afectado de un estado patológico susceptible de mejorar por antagonismo de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7, de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como el uso de un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico susceptible de mejorar o ser evitado por antagomismo de las integrinas \alpha4\beta1y/o \alpha4\beta7 de acuerdo con la reivindicación 13.
Los expertos en la técnica son muy conscientes de los estados patológicos susceptibles de mejorar por antagonismo de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7. Dichos estados incluyen, por ejemplo, estados susceptibles de mejorar por administración de un anticuerpo anti-\alpha4 conocido. Los compuestos de la invención pueden usarse por consiguiente para mejorar cualquier estado patológico susceptible de mejorar por un anticuerpo anti-\alpha4 de acuerdo con la reivindicación 13.
Las siguientes valoraciones demuestran la actividad de los compuestos.
Adherencia de la célula U-937 a VCAM-1 humana (valoración de la unión a \alpha4\beta1)
La VCAM-1 soluble humana recombinante (R&D Systems Ltd., UK) a 2 \mug/ml en PBS se inmovilizó durante una noche en placas de microtitulación. La VCAM-1 no unida se retiró por lavado y las placas recubiertas de VCAM-1 se bloquearon con seroalbúmina bovina (BSA) al 2,5% en PBS durante 2 h a la temperatura ambiente. Las células U-937 se marcaron con diacetato de 5-carboxifluoresceína (5-CFDA) para detectar las células unidas a los pocillos. A los pocillos se añadieron los compuestos de ensayo y después las células U-937 y se realizó la valoración de adherencia durante 1 hora a 37ºC. Después de la incubación, los pocillos se vaciaron y se lavaron. La inhibición de la unión se midió por la cantidad de fluorescencia de la placa para cada una de las diversas concentraciones del compuesto de ensayo, así como para los controles que no contenían el compuesto de ensayo, con un sistema de medida de la fluorescencia Cytofluor 2300.
Adherencia de la célula RPMI 8866 a MAdCAM-1 de ratón (valoración de la unión a \alpha4\beta7)
Una placa de 96 pocillos se recubrió durante una noche con MAdCAM-1 de ratón recombinante. La MAdCAM-1 no unida se retiró por lavado y las placas se bloquearon con BSA al 0,5%. Las células se marcaron con BCECF-AM y se añadieron a pocillos recubiertos del ligando. A los pocillos se añadieron los compuestos de ensayo y a continuación RPMI 8866 y se realizó la valoración de la adherencia durante 45 min a la temperatura ambiente. Después de incubación, los pocillos se vaciaron y lavaron. Se midió la inhibición de la unión por la cantidad de fluorescencia de la placa para cada una de las diversas concentraciones del compuesto de ensayo, así como para los controles que no contenían el compuesto de ensayo, con un sistema de medida de la fluorescencia Cytofluor 2300.
Los compuestos de la invención dan generalmente valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 inferiores a 10 \muM. Los compuestos de los ejemplos dan típicamente valores de la CI_{50} de 1 \muM e inferiores. Los compuestos más preferidos de la actual invención dan valores de la CI_{50} inferiores a 100 \muM en una o ambas de las valoraciones de la adherencia.
Los compuestos de los siguientes ejemplos dan valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta1 entre 1 \muM y 100 nM: 6, 8, 14, 19, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142.
Los compuestos de los siguientes ejemplos dan valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta1 inferiores a 100 nM: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124, 128, 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147.
Los compuestos de los siguientes ejemplos dan valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta7 entre 10 \muM y 1 \muM: 23, 38, 40, 74, 76, 114.
Los compuestos de los siguientes ejemplos dan valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta7 entre 1 \muM y 100 nM: 62, 64, 66, 68, 70, 88, 106.
Los compuestos de los siguientes ejemplos dan valores de la CI_{50} en las valoraciones de \alpha4\beta7 inferiores a 100 nM: 82, 83, 90.
La capacidad de los compuestos de Fórmula I para antagonizar las acciones de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 los hace útiles para inhibir los procesos de adherencia de células (por ejemplo, leucocitos), incluyendo la activación, migración, proliferación y diferenciación celular, evitando o revertiendo los síntomas de trastornos inmunes o inflamatorios y otros estados patológicos que se sabe que son mediados por la unión de \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 a sus diversos ligandos respectivos. El sujeto que necesita dicho tratamiento es típicamente un mamífero, en particular un ser humano.
Dichos estados patológicos, enfermedades o trastornos se seleccionan de esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares inflamatorias, artritis reumatoide, polidermatomiositis, artritis séptica, diabetes de tipo 1, rechazo de trasplante de órganos, reestenosis, autotrasplante de médula ósea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enteropatía inflamatoria incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica o de base inmune, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumoral, ateroesclerosis e isquemia cerebral.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de Fórmula I variará, naturalmente, con la naturaleza de la gravedad del estado que ha de tratarse y con el compuesto particular de Fórmula I y su vía de administración. También variará con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por Kg, y más preferiblemente de 0,1 a 10 mg por kg, en una dosis única o dividida. Por otro lado, en algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos límites.
Puede emplearse cualquier vía adecuada de administración para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden usarse las vías oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares.
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, el método de tratamiento o uso de la presente invención puede implicar también composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "composición", como en composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y el(los) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, complejamiento o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición conseguida mezclando un compuesto de la invención como el(los) ingrediente(s) activo(s) y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (aerosol, inhalación) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las condiciones que han de tratarse y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y ser preparadas por cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica.
En la práctica, los compuestos de la invención pueden combinarse como el ingrediente activo mezclado íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de preparación de composiciones farmacéuticas. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales, tal como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de preparaciones orales, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales a las preparaciones líquidas. Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa empleándose evidentemente en su caso vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas típicas.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden ser o no liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización por aerosol desde envases nebulizadores a presión. Los compuestos pueden también suministrarse en forma de polvos y la composición en polvo puede inhalarse con ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. Los sistemas de administración preferidos para inhalación son aerosol por inhalación con válvula dosificadora (abreviadamente MDI, del inglés metered dose inhalation), que puede formularse como una suspensión o solución del compuesto de Fórmula I en gases propulsores adecuados, tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos y aerosol para inhalación de polvo seco (abreviadamente DPI, del inglés dry powder inhalation), que pueden formularse en forma de un polvo seco de un compuesto de Fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de la invención incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, pomadas, lociones, polvos para espolvorear y similares.
Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención y de los compuestos intermedios para uso en la presente invención se ilustra en los siguientes Ejemplos, que incluyen los Ejemplos de Preparación (Preparaciones 1-28).
Los espectros de resonancia magnética nuclear (^{1}H) se registraron con un espectrómetro Varian Gemini-2000 (300 MHz). Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron con un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (abreviadamente IEP). Los puntos de fusión se midieron con un aparato Perkin Elmer DSC-7, Las separaciones cromatográficas se realizaron en un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil era (A): ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) y (B): ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml); inicialmente desde 0% hasta 95% de B en 20 min y a continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas obtenidos con detector de diodos se procesaron a 210 nm.
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Preparación 1 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-isocianatopropiónico
A una solución agitada de trifosgeno (0,24 g, 0,83 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió lentamente una solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico (1 g, 2,43 mmol) y trietilamina (0,24 g, 2,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min. A continuación, se añadió trietilamina (0,49 g, 4,86 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min más. Después de 3 h agitando a la temperatura ambiente, el disolvente se separó a presión reducida sin calentamiento externo. El producto en bruto resultante se extrajo con acetato de etilo y el sólido se separó por filtración. El disolvente filtrado se separó a presión reducida y el aceite en bruto resultante (0,9 g, 90%) se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación.
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Preparación 2 2-Amino-N-ciclohexil-N-metilbencenosulfonamida
A una solución agitada de ciclohexilmetilamina (0,57 g, 5 mmol) en piridina (8 ml) se añadió lentamente, a 0ºC, cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,10 g, 5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La piridina se separó a presión reducida y la mezcla en bruto obtenida se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de ácido clorhídrico (25 ml), agua (25 ml), salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó a presión reducida y el aceite en bruto resultante (1,40 g) se disolvió en etanol y se hidrogenó en presencia de una cantidad catalítica de Raney-Ni®. El catalizador se separó por filtración
a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida obteniéndose un sólido amarillo (0,80 g, 60%).
\delta (DMSO-d_{6}): 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).
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Preparación 3 2-(Piperidina-1-sulfonil)fenilamina
El compuesto del epígrafe (0,59 g, 58%) se obtuvo en forma de un sólido pardo a partir de piperidina y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,43 (m, 6H).
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Preparación 4 Metil[2-(piperldina-1-sulfonil)fenil]amina
Una mezcla de compuesto de la preparación 3 (0,5 g, 2,08 mmol), dimetilsulfato (0,31 g, 2,49 mmol) y carbonato de potasio (4,16 g, 4,16 mmol) en acetona (4 ml) se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se separó a presión reducida y la mezcla en bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los disolventes se separaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo, 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,26 g, 50%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,42 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (d, 3H), 1,50 (m, 6H).
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Preparación 5 (2-Bencenosulfonilfenil)metilamina
El compuesto del epígrafe (0,07 g, 32%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de 2-bencenosulfonilfenilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 4.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,98 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 2,80 (d, 3H).
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Preparación 6 2-Amino-N-ciclohexil-N-metilbenzamida
Una solución de cloruro de 2-nitrobenzoilo (1,0 g, 5,4 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de ciclohexilmetilamina (0,068 g, 6 mmol), trietilamina (1,12 ml, 8 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en diclorometano (4 ml) a 0ºC. Después de 1 h a 0ºC, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1N (10 ml), hidróxido de sodio 2N (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida obteniéndose N-ciclohexil-N-metil-2-nitrobenzamida (1,05 g, 74%) que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Una solución de N-ciclohexil-N-metil-2-nitrobenzamida en bruto (1,05 g, 4 mmol) y una cantidad catalítica de Raney-Ni® en metanol (25 ml) se agitó durante una noche bajo hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se separaron a presión reducida obteniéndose (0,89 g, 96%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 7,11 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,80-0,90 (m, 11H).
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Preparación 7 N-Ciclohexil-N-metil-2-metilaminobenzamida
Una mezcla de N-ciclohexil-N-metilamina (0,17 g, 0,62 mmol) y 1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (0,25, 0,56 mmol) en dioxano (7,5 ml) se calentó a 100ºC durante una noche. El disolvente se separó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo, 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,28 g, 97%) en forma de un sólido anaranjado.
\delta (CDCl_{3}): 7,34 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,80 a 1,00 (m, 10H).
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Preparación 8 2-(4-Metilpiperazina-1-sulfonil)fenilamina
El compuesto del epígrafe (2,1 g, 80%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de N-metilpiperazina y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,38 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,04 (s ancho, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
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Preparación 9 Éster terc.butílico del ácido 4-(2-aminobencenosulfonil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del epígrafe (2 g, 82%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de éster terc.butílico del ácido piperazina-1-carboxílico y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,34 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,04 (s ancho, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
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Preparación 10 Éster terc.butílico del ácido 4-(2-metilaminobencenosulfonil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del epígrafe (0,24 g, 20%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 9 siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 4.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,44 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
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Preparación 11 (2-Bencilfenil)metilamina
El compuesto del epígrafe (0,15 g, 28%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 4.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,18 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 (d, 3H).
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Preparación 12 N-Ciclohexil-N-metil-2-propilaminobenzamida
El compuesto del epígrafe (0,24 g, 73%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de N-ciclohexil-N-metilamina y 1-propil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 7.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (m, 10H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
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Preparación 13 N-Ciclohexil-2-(ciclopropilmetilamino)-N-metilbenzamida
El compuesto del epígrafe (0,29 g, 75%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de N-ciclohexil-N-metilamina y 1-ciclopropilmetil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 7.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,18 (m, 2H).
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Preparación 14 N-Ciclohexil-N-metil-2-pentilaminobenzamida
El compuesto del epígrafe (1 g, 67%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de N-ciclohexil-N-metilamina y 1-pentil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 7.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,65 (m, 10H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
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Preparación 15 N-Ciclohexil-2-(ciclohexilmetilamino)-N-metilbenzamida
El compuesto del epígrafe (0,3 g, 67%) se obtuvo en forma de un sólido anaranjado a partir de N-ciclohexil-N-metilamina y 1-ciclohexilmetil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 7.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,18 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,64 (m, 12H), 1,14 (m, 8H).
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Preparación 16 2-Bencilamino-N-ciclohexil-N-metilbenzamida
El compuesto del epígrafe (0,35 g, 82%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de N-ciclohexil-N-metilamina y 1-bencil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona siguiendo el mismo procedimiento descrito en la 
\hbox{Preparación 7.}
\delta (DMSO-d_{6}): 7,32 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,62 (m, 8H), 1,02 (m, 2H).
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Preparación 17 2-Ciclopentanosulfonilfenilamina
Una solución de ciclopentilmercaptano (0,36 g, 3,54 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de NaH (0,14 g, 4,29 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC. Después de 30 min a 0ºC, se añadió una solución de fluoronitrobenceno (0,5 g, 3,54 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla de reacción se dejó con agitación a la temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida obteniéndose 1-ciclopentilsulfanil-2-nitrobenceno (0,79 g, 100%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Una solución de 1-ciclopentilsulfanil-2-nitrobenceno en bruto (0,79 g, 3,54 mmol) y monoperoxiftalato de magnesio en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (41 ml) y MeOH (8 ml) se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el producto en bruto resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolventes se separó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:
éter dietílico, 1:1) obteniéndose 1-ciclopentanosulfonil-2-nitrobenceno (0,66 g, 80%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,24 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,62 (m, 4H).
Una solución de 1-ciclopentanosulfonil-2-nitrobenceno (0,66 g, 2,6 mmol) y SnCl_{2} (2,4 g, 10,34 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se separó a presión reducida y el producto en bruto resultante se disolvió en AcOEt (100 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2N (30 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se separaron a presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,38 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,42 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,60 (m, 4H).
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Preparación 18 2-(2-Metilpropano-2-sulfonil)fenilamina
El compuesto del epígrafe (0,2 g, 95%) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de terc.butilmercaptano y fluoronitrobenceno siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 17.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,28 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,16 (s ancho, 2H), 1,18 (m, 9H).
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Preparación 19 Hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]propiónico
Una solución de éster metílico del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-terc.butoxicarbonilaminopropiónico (0,25 g, 0,84 mmol), 2-cloro[1,6]naftiridina-3-carbonitrilo (0,15 g, 0,77 mmol) (preparado de acuerdo con el método de E. M. Hawes et al., J. Med. Chem. 1973,16, 849) y diisopropiletilamina (0,11 g, 0,84 mmol) en EtOH (1 ml) se calentaron a reflujo durante 3 h. El disolvente se separó a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}:AcOEt, 1:1) obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]propiónico (0,12 g, 34%) en forma de un sólido amarillo.
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]propiónico (0,12 g) en dioxano (2 ml) y se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml) durante 2 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,1 g, 96%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 9,92 (s ancho, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H).
Preparación 20 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]propiónico
Una mezcla de 2-bencenosulfonilfenilamina (1,88 g, 8,04 mmol) y difosgeno (0,48 ml, 4,02 mmol) en dioxano (25 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. Se añadió lentamente una solución del isocianato en bruto (8,04 mmol) en diclorometano (14 ml) a una solución de hidrocloruro de éster metílico de (S)-4-nitrofenilalanina (2,31 g, 8,84 mmol) y trietilamina (3,7 ml, 26,52 mmol) en diclorometano (14 ml) y la mezcla de reacción resultantes se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 50 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró a presión reducida obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-nitrofenil)propiónico (3,64 g, 94%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
\delta (CDCl_{3}): 8,82 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
Una solución de éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-nitrofenil)propiónico (3,64 g, 7,53 mmol) en etanol (70 ml) se hidrogenó en presencia de una cantidad catalítica de Raney-Ni®. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (3,1 g, 91%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,43 (d, 2H), 4,89 (s ancho, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (m, 2H).
Preparación 21 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-hidroxifenil)propiónico
Una solución de isocianato de 2-bencenosulfonilfenilo (600 mg, 2,31 mmol, preparado como se ha descrito en la Preparación 20) en diclorometano (4 ml) se añadió lentamente a una solución de hidrocloruro del éster metílico de L-tirosina (589 mg, 2,54 mmol) y trietilamina (0,64 ml, 4,62 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (930 mg, 89%) en forma de un aceite viscoso.
\delta (CDCl_{3}): 8,78 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,43 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
Preparación 22 Ácido 3,5-dimetoxiisonicotínico
Se añadió una solución de 3,5-dimetoxipiridina (600 mg, 4,3 mmol) (preparada de acuerdo con el método de Testaferri, L. et al., Tetrahedron, 1985, 41, 1373) en THF (2,6 ml) a una solución de LDA [generada a partir de n-BuLi (1,9 ml, 2,5 M, en hexano, 4,73 mmol) y diisopropilamina (0,6 ml, 5,16 mmol)] en THF (2,6 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, se transfirió por medio de una cánula a una suspensión de CO_{2} sólido triturado(30 g) en tolueno (100 ml) con agitación vigorosa y se calentó a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió bruscamente por adición de agua (20 ml) y NaOH 1M (10 ml) y la capa acuosa se separó, acidificó hasta pH 4 con ácido acético glacial y se extrajo con MeOH al 10% en diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (502 mg, 63%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,90 (s, 2H), 3,75 (s, 6H).
Preparación 23 Hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(2'-cianobifenil-4-il)propiónico
Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (3,27 ml, 19,47 mmol) a una solución de éster metílico de Boc-L-tirosina (5,0 g, 16,93 mmol) y piridina (4,11 ml, 50,79 mmol) en diclorometano (145 ml) a 0ºC y la solución anaranjada resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió bruscamente por adición de solución de NaHCO_{3} (150 ml) y la capa orgánica se separó, lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se concentró a presión reducida obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (6,52 g, 90%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
\delta (CDCl_{3}): 7,23 (m, 4H), 5,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
En un matraz de fondo redondo seco de 100 ml equipado con un condensador de reflujo ventilado por una válvula de tres vías unida a una fuente de vacío y nitrógeno gaseoso se introdujo éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (3,26 g, 7,63 mmol), LiCl (3,56 g, 83,93 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,44 g, 0,38 mmol) seguido de 36 ml de dioxano anhidro. La mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se añadió hexametildiestaño (5,0 g, 15,26 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 80ºC durante 20 h. A continuación se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 75 ml de hexano y se agitó obteniéndose un precipitado. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío obteniéndose una goma. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos 15:1 a 3:1/EtOAc) obteniéndose 1,23 g (36%) de éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilestannilfenil)propiónico.
\delta (CDCl_{3}): 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 0,30 (s, 9H).
En un matraz de fondo redondo seco de 25 ml equipado con un condensador a reflujo ventilado a través de un válvula de tres vías unida a una fuente de vacío y nitrógeno gaseoso, se introdujeron 2-bromobenzonitrilo (557 mg, 3,06 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), (51 mg, 0,056 mmol), LiCl (353 mg, 8,34 mmol) y AsPh_{3} (68 mg, 0,22 mmol), seguido de 13 ml de N-metilpirrolidinona. La mezcla se desgasificó y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió una solución del éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilestanilfenil)propiónico (1,23 g, 2,78 mmol) a N-metilpirrolidinona (4,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h y se dejó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se extinguió bruscamente por adición de 10 ml de solución saturada de KF y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (6 x 40 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los disolventes se separaron a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos 9:1 a 7:3/EtOAc) obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)propiónico (570 mg, 54%) en forma de un sólido
blanco.
\delta (CDCl_{3}): 7,78 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Se añadieron 3 ml de una solución saturada de HCl en dioxano a una solución del éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)propiónico (513 mg, 1,35 mmol) en dioxano (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (425 mg, 99%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,75 (s ancho, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 4,36 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
Preparación 24 Hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(2'-metoxibifenil-4-il)propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (1,88 g, 4,39 mmol, preparado como se ha descrito en la Preparación 23), en glima (58 ml) y agua (4 ml). A esta solución se añadieron ácido 2-metoxifenilborónico (2,0 g, 13,16 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (2,79 g, 2,41 mmol) y carbonato de potasio (2,12 g, 15,37 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y a continuación se calentó a 80ºC durante 6 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (hexanos 9:1 a 4:1/EtOAc) obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-propiónico (1,1 g, 65%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 7,48 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,00 (s ancho, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 1,43 (s, 9H).
Se añadieron 7 ml de una solución saturada de HCl en dioxano a una solución de éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-(2'-metoxibifenil-4-il)propiónico (1,1 g, 2,83 mmol) en dioxano (4,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (898 mg, 99%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 25 Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-terc.butoxicarbonilamino-propiónico (574 mg, 1,95 mmol), 1-cloro-2,6-naftiridina (350 mg, 2,13 mmol) (preparada de acuerdo con el método de Van der Plas, H. C. et al., J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 1349) y DIPEA (372 \mul, 2,13 mmol) en 2-etoxietanol (0,5 ml) se agitaron a 130ºC bajo N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (70 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos 5:1 a 1:1 /EtOAc) obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico (385 mg, 47%) en forma de una espuma anaranjada.
\delta (CDCl_{3}): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Una solución de éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico (405 mg, 0,96 mmol) en diclorometano (11,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (11,5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (80 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío proporcionado el compuesto del epígrafe (308 mg, 100%) en forma de un aceite viscoso oscuro.
\delta (CDCl_{3}): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H).
Preparación 26 Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite viscoso anaranjado (42%) a partir del éster metílico del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-terc.butoxicarbonilaminopropiónico y 1-cloro-2,7-naftiridina (preparada de acuerdo con el método de Failli, A. A., Patente de EE.UU. 4.859.671) siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 25.
\delta (DMSO-d_{6}): 9,81 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H).
Preparación 27 Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
A una solución de éster metílico de N-(terc.butiloxicarbonil)tirosina (359 mg, 1,22 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadieron 1-cloro-2,6-naftiridina (200 mg, 1,22 mmol) y carbonato de cesio (416 mg, 1,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45ºC bajo N_{2} durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos 7:3 a 1:1/EtOAc) proporcionando el éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico (280 mg, 54%).
\delta (CDCl_{3}): 9,25 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,04 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,42 (m, 9H).
Una solución del éster metílico del ácido (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico (271 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (7,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Los compuestos volátiles se separaron a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (60 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (206 mg, 100%) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 28 Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite viscoso (76%) a partir de éster metílico de N-(terc.butiloxicarbonil)tirosina y 1-cloro-2,7-naftiridina siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación 27.
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Ejemplo 1 Éster metílico del ácido (S)-2-(3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Una solución de 2-amino-N-clohexil-N-metilbenzamida (0,3 g, 1,27 mmol) y el isocianato de la Preparación 1 (0,5 g, 1,27 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El aceite en bruto obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo 1:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,4 g, 50%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
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Ejemplo 2 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Una solución del sólido anterior (0,4 g, 0,64 mmol) y LiOH H_{2}O (0,06 g, 1,54 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y H_{2}O (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se separó a presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido cítrico al 5% hasta pH 6. El precipitado se recogió por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,30 g, 77%) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f.: 183ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,75 (s ancho, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
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Ejemplo 3 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-ciclohexil-3-metoxi-N-metilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 10,70 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 4,35 y 4,15 (s ancho, 1H, principal/secundario), 3,75 y 3,70 (s, 3H, principal/secundario, 3,47 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,70 y 2,60 (s, 3H, principal/secundario), 1,40 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
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Ejemplo 4 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (40%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 3 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 175ºC
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 12,80 (s ancho, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 y 6,45 (m, 1H, principal/secundario), 4,34 y 4,21 (s ancho, 1H, principal/secundario), 3,79 y 3,77 (s, 3H, principal/secundario), 2,95 (m, 2H), 2,80 y 2,65 (s, 3H, principal/secundario), 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 2H).
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Ejemplo 5 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-metil-N-fenilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
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Ejemplo 6 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (62%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 5 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 178ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,66 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,05 (m, 7H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (m, 2H).
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Ejemplo 7 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y (2-aminofenil)piperidin-1-ilmetanona siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (CDCl_{3}): 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 5H), 6,70 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 1,60 (m, 6H).
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Ejemplo 8 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (45%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 7 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 191ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,54 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
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Ejemplo 9 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y (2-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-ilmetanona siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,40 (m, 6H).
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Ejemplo 10 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido)propiónico
El compuesto del epígrafe (25%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 9 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 176ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,80 (s ancho, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,14 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 1,45 (m, 6H).
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Ejemplo 11 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-ciclohexil-N-isopropil-3-metoxibenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H). 7,59 (m, 6H), 5,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,37 (m, 11H), 0,90 (m, 5H).
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Ejemplo 12 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (40%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 11 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 181ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 1,50 (m, 11H), 1,02 (m, 5H).
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Ejemplo 13 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y N-fenilbenceno-1,2-diamina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
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Ejemplo 14 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
El compuesto del epígrafe (52%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 13 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 174ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,65 (s, 1H), 8,60 (s ancho, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,15 (m, 6H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
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Ejemplo 15 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 4-bencenosulfonilfenilamina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,59 (m, 10H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (m, 2H).
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Ejemplo 16 Ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (30%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 15 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 222ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,62 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (m, 12H), 7,18 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 17 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil]ureido}pro- piónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 4-(4-nitrobencenosulfonil)fenilamina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 18 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (45%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 17 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 223ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,71 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplos 19-23
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y usando el reaccionante correspondiente respectivamente, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2. Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención de HPLC y los rendimientos se recogen en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
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23 
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Ejemplo 24 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
a)
A una solución de 2-amino-N-bencilbenzamida (0,23 g, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió una solución de isocianato de la Preparación 1 (0,39 g, 1 mmol) en diclorometano (4 ml) a la temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se disolvió en diclorometano (50 ml), se lavó con solución 1M de ácido clorhídrico y salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
b)
El material en bruto de a) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml) y agua (6 ml). A continuación se añadió LiOH (0,024 g, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Después de la eliminación a presión reducida de tetrahidrofurano y adición de ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml), se obtuvo el ácido en bruto en forma de un sólido blanco. La filtración y purificación por cromatografía de desarrollo rápido (cloroformo: metanol 10:1) proporcionaron el compuesto del epígrafe (0,25 g, 41%) en forma de un sólido blanco.
P.f.: 165ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,70 (s ancho, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,20 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,28 (m, 8H), 6,94 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 25 Ácido (S)-2-[3-(2-ciclohexilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-ciclohexilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.: 178ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,67 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,29 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (m, 5H).
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Ejemplo 26 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilcarbamoilfenil)ureido]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-fenilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.: 184ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,66 (s, 1H). 10,40 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (m, 1H).
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Ejemplo 27 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-ciclohexilmetilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.: 201ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,31 (t, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 1,65 (m, 6H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 2H).
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Ejemplo 28 Ácido (S)-2-[3-(2-terc.butilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-terc.butilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.: 191ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,66 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (m, 7H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
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Ejemplo 29 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2,4-dicloro-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-3,5-dicloro-N-ciclohexil-N-metilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.:202ºC
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 12,85 (s ancho, 1H), 10,68 y 10,65 (s, 1H, secundario/principal), 8,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 y 2,65 (s, 3H, secundario/principal), 1,80-0,80 (m, 10H).
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Ejemplo 30 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metilfenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 2-amino-N-ciclohexil-N,N-dimetilbenzamida siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
P.f.: 193ºC
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 12,70 (s ancho, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,36 (m,1H), 3,00 (m, 2H), 2,82 y 2,75 (s, 3H, secundario/principal), 2,12 (s, 3H), 1,75-0,70 (m, 10H).
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Ejemplo 31 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]propiónico
Una solución del compuesto de la Preparación 7 (0,15 g, 0,63 mmol) y el isocianato de la Preparación 1 (0,25 g, 0,63 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a 70ºC durante 4 h. Los compuestos volátiles se separaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite en bruto obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo 1:1) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,1 g, 25%).
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,18 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 8H), 0,85 (m, 2H).
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Ejemplo 32 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (0,06 g, 62%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 31 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 201ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,67 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 3,00 (m, 8H), 1,76 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
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Ejemplo 33 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[4-(4-clorobencenosulfonil)tiofen-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 1 y 4-(4-clorobencenosulfonil)tiofen-3-ilamina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
\delta (CDCl_{3}): 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 5,55 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
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Ejemplo 34 Ácido (S)-2-{3-[4-(4-clorobencenosulfonil)tiofen-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (40%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 33 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 202ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (m, 8H), 7,23 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 35 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
A una solución agitada de trifosgeno (0,084 g, 0,28 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0ºC se añadió lentamente una solución de 2-bencenosulfonilfenilamina (0,2 g, 0,87 mmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota a 0ºC trietilamina (0,17 g, 1,74 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se dejó con agitación a la temperatura ambiente durante 3 h. A esta solución se añadió lentamente una mezcla de hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico (0,35 g, 0,87 mmol) y trietilamina (0,9 g, 0,87 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Flash Biotage, diclorometano:acetato de etilo 3:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,26 g, 50%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
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Ejemplo 36 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (0,15 g, 58%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 35 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 227ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H). 7,59 (m, 9H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
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Ejemplo 37 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 3 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d; 1H), 7,55 (m, 7H), 7,20 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (m, 5H), 1,40 (m, 6H).
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Ejemplo 38 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (20%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 37 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 225ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,72 (s ancho, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,55 (m, 7H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,87 (m, 5H), 1,43 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
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Ejemplo 39 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 2 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,22 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,15 (m, 6H).
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (52%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 39 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 185ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,02 (m, 3H).
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Ejemplo 41 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencilfenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 6H), 7,19 (m, 7H), 6,95 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (43%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 41 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 232ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,15 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 43 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-fenilsulfanilfenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
El compuesto del epígrafe (60%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 220ºC
\delta (DMSO-d_{6}):10,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,58 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-{2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); 7,95 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (80%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 45 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 239ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (m, 6H), 7,61 (m, 7H), 7,25 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencenosulfonil-5-clorofenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
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Ejemplo 48 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (25%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 47 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 242ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 49 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-amino-3,5-dibromo-N-ciclohexil-N-metil-benzamida e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35.
\delta (CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 7,98 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,24 (m, 7H), 6,76 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,67 y 3,53 (s, 3H, principal/secundario), 3,49 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 y 2,58 (s, 3H, principal/secundario), 1,80-0,80 (m, 10H).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (65%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 49 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 193ºC
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 12,85 (s ancho, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,19 y 8,13 (s, 1H, principal/secundario), 7,91 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,76 y 2,64 (s, 3H, principal/secundario), 1,80-0,80 (m, 10H).
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Ejemplo 51 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propiónico
Una mezcla de 2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenilamina (0,2 g. 0,63 mmol) y difosgeno (0,061 g, 0,31 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El isocianato en bruto se añadió lentamente a una solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico (0,25 g, 0,63 mmol) y trietilamina (0,063 g, 0,63 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El precipitado obtenido se recogió por filtración, se lavó varias veces con diclorometano y se secó a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,36 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 6H), 7,30 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
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Ejemplo 52 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (60%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 51 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 233ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,56 (m, 7H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 53 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd. 1H), 2,40 (s, 3H).
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Ejemplo 54 Ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (32%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 53 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.:241ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
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Ejemplo 55 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenilamina e hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
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Ejemplo 56 Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (43%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 55 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 180ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
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Ejemplo 57 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencenosulfonilpiridin-3-ilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,60 (m, 9H), 7,23 (m. 2H), 4,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 58 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (71%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 57 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 181ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,68 (m, 9H), 7,27 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 59 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencenosulfonilfenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (CDCl_{3}): 8,68 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 6H), 6,63 (d, 2H), 5,53 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,19 (d, 2H).
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Ejemplo 60 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
El compuesto del epígrafe (92%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 59 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.:119ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,70 (s ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,71 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 3 y trifluoroacetato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,82 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98,(m, 6H), 1,43 (m, 6H).
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Ejemplo 62 Ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)aminofenil)-2-(3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (92%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 61 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 223ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 6H).
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Ejemplo 63 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenilamina y triflouroacetato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,85 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 8,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
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Ejemplo 64 Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe (91%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 63 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 168ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 2 y triflouroacetato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propió- nico
El compuesto del epígrafe (85%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 214ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
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Ejemplo 67 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencenosulfonil-5-clorofenilamina y triflouroacetato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 9,40 (s ancho, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,62 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 68 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propió- nico
El compuesto del epígrafe (73%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 67 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 204ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,80 (s ancho, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,64 (m, 5H), 7,28 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-bencenosulfonilfenilamina y triflouroacetato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,84 (d, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,60 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil}amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe (56%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 69 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 214ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 5H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 71 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}pro- piónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-ilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (CDCl_{3}): 9,32 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 7H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (75%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 71 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 180ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,57 (m, 8H), 7,26 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-ilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (CDCl_{3}): 9,42 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,27 (m, 9H), 5,40 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
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Ejemplo 74 Ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (84%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 73 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 181ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,62 (m, 8H), 7,41 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H).
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Ejemplo 75 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Se añadió trifosgeno (0,04 g, 0,13 mmol) a 0ºC a una solución del compuesto de la Preparación 4 (0,11 g, 0,42 mmol) en diclorometano (2 ml) y diisopropiletilamina (0,16 g, 1,26 mmol). Después de 30 min agitando a 0ºC se añadió una solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico (0,17 g, 0,42 mmol) y diisopropiletilamina (0,22 g, 1,68 mmol) en diclorometano (2 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5% (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml); se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El aceite en bruto obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo 1:3) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,11 g, 43%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (m, 2H).
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Ejemplo 76 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (0,06 g, 55%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 75 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 8H), 7,15 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 6H), 1,37 (m, 4H), 1,10 (m, 2H).
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Ejemplo 77 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 1-(3-aminofenil)-1-fenilmetanona e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,95 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,70 (m, 10H), 7,25 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
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Ejemplo 78 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 11 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,79 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 a 6,82 (m, 12H), 4,36 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,72 (s, 3H).
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Ejemplo 79 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (14%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 78 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 153ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 a 7,02 (m, 12H), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
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Ejemplos 80-86
Estos compuestos se sintetizaron a partir de los compuestos de las Preparaciones 6, 7, 12, 13, 14, 15 y 16 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 31 y el Ejemplo 32. Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención de HPLC y los rendimientos se recogen en la tabla 2.
TABLA 2
25 
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Ejemplo 87 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico.
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 4 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,92 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
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Ejemplo 88 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-(3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (20%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 87 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 167ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,44 (m, 6H).
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Ejemplo 89 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 8 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
El compuesto del epígrafe (46%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 89 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 189ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,02 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 17 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,90 a 1,42 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (35%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 91 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 233ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,88 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,96 a 1,42 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 18 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,82 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
El compuesto del epígrafe (38%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 93 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 228ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pi- razin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 7,10 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (60%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 95 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 193ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenilamina e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,96 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (40%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 97 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 211ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,02 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 3 y el compuesto de la Preparación 19 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,46 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro- piónico
El compuesto del epígrafe (23%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 99 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: > 300ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 11,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 1,38 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Una mezcla del compuesto de la Preparación 10 (0,24 g, 0,62 mmol) y difosgeno (0,061 g, 0,31 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El isocianato en bruto se añadió lentamente a una solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico (0,25 g, 0,63 mmol) y trietilamina (0,063 g, 0,63 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El precipitado obtenido se recogió por filtración, se lavó varias veces con diclorometano y se secó a vacío. El sólido resultante se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml) durante 2 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,1 g, 25%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-(3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido)propiónico
El compuesto del epígrafe (10%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 101 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 2.
P.f.: 171ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,78 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,74 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
A una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (75 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (42 \mul, 0,484 mmol) y una gota de DMF y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Los compuestos volátiles se separaron a vacío obteniéndose un sólido que se disolvió en diclorometano (2 ml). Esta solución se añadió lentamente a una solución agitada de la amina de la Preparación 20 (200 mg, 0,44 mmol), Et_{3}N (0,18 ml, 1,32 mmol) y una cantidad catalítica de 4-DMAP en diclorometano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con diclorometano (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (DCM/EtOAc 8:2 a 7:3) obteniéndose éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoilamino}fenil)propiónico (147 mg, 55%).
Una solución del sólido anterior (147 mg, 0,242 mmol) y LiOH (7,0 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y H_{2}O (2,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se separó a presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido acético hasta pH 4. El precipitado se recogió por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe (120 mg, 84%).
P.f.: 210ºC
\global\parskip0.870000\baselineskip
\delta (DMSO-d_{6}): 12,85 (s ancho, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,41 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (37%) se preparó a partir del ácido 2,6-dicloronicotínico y la amina de la Preparación 20 de manera similar al Ejemplo 103.
P.f.: 207ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,90 (s ancho, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (39%) se preparó a partir del ácido de la Preparación 22 y la amina de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 103.
P.f.: 196ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,80 (s ancho, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,92 (m, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,06 (m, 1H), 2,82 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del ácido 3,5-dibromoisonicotínico (preparado de acuerdo con el método de Gu, Y. G. y Bayburt, E. K. Tetrahedron Lett.,1996, 37, 2565) y la amina de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 103.
P.f.: 231ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,90 (s ancho, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil]propiónico
Una solución de 2,6-diclorobenzaldehído (112 mg, 0,64 mmol) y la amina de la Preparación 20 (300 mg, 0,66 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta 0ºC y se añadió NaBH_{3}CN (166 mg, 2,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h antes de repartirse entre DCM (50 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 4:1 a 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (280 mg, 71%).
\delta (CDCl_{3}): 8,70 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
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Ejemplo 108 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (78%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 116ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,72 (s ancho, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 5,67 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Éster metílico del ácido (S)-2-[3(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}pro- piónico
El compuesto del epígrafe (50%) se preparó a partir del 3,5-dicloropiridina-4-carboxaldehído (preparado de acuerdo con el método de Stewart A. O. et al., WO99/62908) y la amina de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 107.
\delta (CDCl_{3}): 8,78 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe (80%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 109 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 194ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,75 (s ancho, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Una solución del compuesto de la Preparación 21 (300 mg, 0,66 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (0,12 ml, 1,32 mmol) y una cantidad catalítica de 4-DMAP en piridina (1 ml) se calentó durante una noche a 70ºC. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (40 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 1:1 a 3:7) obteniéndose el compuesto del epígrafe (281 mg, 81%) en forma de un aceite.
\delta (CDCl_{3}): 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,50 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (s ancho, 5H), 2,97 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (77%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 111 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 115ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,86 (s ancho, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (m, 1H).
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Ejemplo 113 Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del epígrafe (83%) se preparó a partir de hidrocloruro de cloruro de 4-metil-1-piperazinacarbonilo y el compuesto de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 111.
\delta (CDCl_{3}): 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,55 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s ancho, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,60 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del epígrafe (42%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 113 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 160ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 8,46 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (s ancho, 4H), 2,22 (s, 3H).
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Ejemplo 115 Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
El compuesto del epígrafe (82%) se preparó a partir del cloruro de 3,5-dicloroisonicotinoilo y el compuesto de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 111.
\delta (CDCl_{3}): 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
El compuesto del epígrafe (44%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 115 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 186ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 8,91 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,28 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Una solución del compuesto de la Preparación 3 (72 mg, 0,30 mmol) y difosgeno (18 \mul, 0,15 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El isocianato en bruto se disolvió en diclorometano (1 ml) y esta solución se añadió lentamente a una solución del compuesto de la Preparación 23 (95 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,7 mmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 8:2 a 6:4) obteniéndose el compuesto del epígrafe (129 mg, 79%).
\delta (CDCl_{3}): 8,70 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (80%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 117 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 140ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,95 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,44 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
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Ejemplo 119 Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (34%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 5,25 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (82%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 119 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 177ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,89 (s ancho, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,35 (s ancho, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,43 (s ancho, 4H), 1,32 (s ancho, 2H).
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Ejemplo 121 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (73%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 25 y 2-bencenosulfonilfenilisocianato (preparado como se ha descrito en la Preparación 20) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,18 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,61 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,16 (m, 2H).
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Ejemplo 122 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (89%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 121 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 192ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,85 (s ancho, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,87 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe (57%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 25 y 2-(piperidina-1-sulfonil)fenilisocianato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 3H), 1,30 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (87%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 123 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 207ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,33 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,95 (m, 5H), 1,45 (m, 3H), 1,26 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Una solución del compuesto de la Preparación 11 (123 mg, 0,622 mmol) y difosgeno (38 \mul, 0,311 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en ACN (2 ml), se añadió a una solución del compuesto de la Preparación 25 (182 mg, 0,566 mmol) y trietilamina (196 \mul, 1,42 mmol) en ACN (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70ºC durante 3 h. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc 30% a 100%/hexanos) obteniéndose el compuesto del epígrafe (48 mg, 16%).
\delta (DMSO-d_{6}): 9,19 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,21 (m, 11H), 6,93 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (72%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 125 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 141ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,85 (s ancho, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,21 (m, 12H), 5,24 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (86%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 26 y 2-bencenosulfonilfenilisocianato (preparado como se ha descrito en la Preparación 20) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,83 (s, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,91 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (84%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 127 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 184ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,85 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,84 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-(3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propió- nico
El compuesto del epígrafe (78%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 25 y 2-(piperidina-1-sulfonilo) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,97 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (90%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 129 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 179ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 5H), 1,45 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (14%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 26 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 125.
\delta (CDCl_{3}): 9,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,20 (m, 10H), 6,90 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil}propiónico
El compuesto del epígrafe (72%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 131 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 157ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,73 (s ancho, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,10 (m, 12H), 5,29 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (98%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 27 y 2-bencenosulfonilfenilisocianato (preparado como se ha descrito en la Preparación 20) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,28 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,13 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
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Ejemplo 134 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (95%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 133 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 136ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (m, 1H).
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Ejemplo 135 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (91%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 27 y 2-(piperidina-1-sulfonil)fenilisocianato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,29 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 5,63 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,99 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 136 Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (90%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 135 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 140ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,80 (s ancho, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,32 (m, 2H).
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Ejemplo 137 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (98%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 28 y 2-bencenosulfonilfenilisocianato (preparado como se ha descrito en la Preparación 20) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
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Ejemplo 138 Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (85%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 137 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 164ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,94 (m, 1H).
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Ejemplo 139 Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (93%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 28 y 2-(piperidina-1-sulfonil)fenilisocianato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117.
\delta (CDCl_{3}): 9,81 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 140 Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
El compuesto del epígrafe (85%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 139 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 159ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (35%) se preparó a partir del compuesto de la Preparación 28 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 125.
\delta (CDCl_{3}): 9,80 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,04 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
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Ejemplo 142 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
El compuesto del epígrafe (84%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 141 por hidrólisis siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 128ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s ancho, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,11 (s ancho, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (m, 13H), 5,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico (0,25 g, 0,62 mmol) se añadió a la temperatura ambiente a una solución en tetrahidrofurano (3 ml) de tiocarbonildiimidazol (0,12, 0,68 mmol) y trietilamina (0,062, 0,62 mmol) y se agitó durante 2 h. A continuación, el disolvente se separó a presión reducida y se añadió el compuesto de la Preparación 11 en acetonitrilo (3 ml) y se agitó a 80ºC durante 3 h. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano:AcOEt, 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,23 g, 62%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 a 6,68 (m, 14H), 5,03 (m, 1H), 3,70 (dd, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
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Ejemplo 144 Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
A una solución mixta del sólido anterior en metanol/tetrahidrofurano (1 ml/ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 1 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se separó a presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico (2M, 1 ml). Se recogió el precipitado por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,09 g, 40%) en forma de un sólido amarillo.
P.f.: 198ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,58 a 6,82 (m, 14H), 4,84 (m, 1H), 3,72 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro a partir del compuesto de la Preparación 7 e hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 143.
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 a 7,05 (m, 9H), 5,15 y 4,92 (m, 1H principal/secundario), 3,62 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,84 y 2,72 (s, 3H principal/secundario), 1,84 a 0,78 (m, 10H).
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
El compuesto del epígrafe (43%) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 145 por hidrólisis de manera similar al Ejemplo 144.
P.f.: 175ºC
\delta (DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,60 a 6,95 (m, 9H), 5,00 y 4,96 (m, 1H principal/secundario), 3,15 (m, 6H), 2,82 y 2,72 (s, 3H secundario/principal), 1,84 a 0,80 (m, 10H).
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Ejemplo 147 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]tioureido}pro- piónico
Se añadió el isotiocianato del compuesto de la Preparación 3 (0,85 g, 3 mmol) a una solución de ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico (0,78 g, 2 mmol) en piridina/agua (1/1, 20 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente orgánico se separó a presión reducida y la solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico (2M, 5 ml) y se extrajo con AcOEt (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolventes se separó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:AcOH, 99:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,66 g, 80%) en forma de un sólido amarillo
claro.
P.f.: 170ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,42 (m, 6H).
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y el procedimiento para su preparación.
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Ejemplo 148 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos 
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100
101 
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Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se moldeó por compresión con un compactador de rodillo obteniéndose un material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en escamas se pulverizó con un molino de martillos y el material pulverizado se tamizó por un tamiz de malla 20. Al material tamizado se añadió una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado se introdujo en una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema de matriz/troquel de 7,5 mm de diámetro, obteniéndose 3.000 comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Ejemplo 149 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos recubiertos
102
Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución de aglutinante. Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se pulverizó la mezcla anterior con la solución de aglutinante obteniéndose granulados. A los granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se introdujo en una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/troquel de 6,5 mm de diámetro, obteniéndose 3.000 comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Por separado, se preparó una solución de recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando una máquina de alta producción, se recubrieron los 3.000 comprimidos preparados anteriormente con la solución de recubrimiento obteniéndose comprimidos recubiertos con películas, cada una de 154,5 mg de peso.
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Ejemplo 150 Preparación de una composición farmacéutica: líquido para inhalación
103 
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Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención en 90 ml solución salina fisiológica y la solución se ajustó a un volumen total de 100 ml con la misma solución salina, se distribuyó en porciones de 1 ml en ampollas con capacidad de 1 ml y se esterilizó a continuación a 115ºC durante 30 minutos obteniéndose un líquido para inhalación.
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Ejemplo 151 Preparación de una composición farmacéutica: polvo para inhalación
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa y se introdujo una porción de 200 mg de la mezcla en un inhalador de polvo para uso exclusivo en la producción de polvo para inhalación.
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Ejemplo 152 Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación
105
Se preparó el concentrado del ingrediente activo disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en 2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se introdujo en un aparato de llenado apropiado. El concentrado del ingrediente activo se distribuyó en un envase para aerosol, el espacio de cabeza del envase se purgó con nitrógeno o vapor de HFC-134A (los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se cerró con una válvula. A continuación se introdujeron a presión en el recipiente cerrado 11,2344 g del gas propulsor HFC-134A.

Claims (16)

1. Un compuesto de la Fórmula general I:
26
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde:
\quad
A representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
\quad
R1 es alquilo C_{3-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquenilo C_{2-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquinilo C_{2-10}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-10}, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquenilo C_{2-10}, heterociclil de 3 a 10 miembros- alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-10}, aril C_{6-10}- alquinilo C_{2-10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-10}, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquenilo C_{2-10}, o heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquinilo C_{2-10}; en donde dichos grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra; y
\quad
en donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb;
\quad
R2 es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-2}-cicloalquilo C_{3-10}, alquil C_{0-2}-arilo C_{6-10}, alquil C_{0-2}-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{0-2}, arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-2} o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{0-2}, en donde dichos grupos o restos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
R5 es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra; y en donde dichos grupos o restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Rb;
\quad
L_{1} es -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH_{2}-, -CH_{2}N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)_{2}N(Rc)- o -N(Rc)S(O)_{2}-; L_{2} es un enlace covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)_{2}N(Rc)-, -N(Rc)S(O)_{2}-, -N(Rc)CON(Rc)- o -N(Rc)CSN(Rc)-, en donde si están presentes dos sustituyentes Rc, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
W es O, S, NH, N(Rc) o NCN;
\quad
Z es -C(O)ORd, -P(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}ORd, -S(O)_{2}N(Rd)(Rd), -S(O)_{2}N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolilo o -C(O)Rd; en donde si están presentes dos grupos Rd, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
Ra es -ORe, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Re, -S(O)_{2}Re, -SRe, -S(O)_{2}ORe, -S(O)NReRe, -S(O)_{2}NReRe, -NReRe, -O(CReRe)_{m}NReRe, -C(O)Re, -CO_{2}Re, -CO_{2}(CReRe)_{m}CONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH_{2}, -CF_{2}H o -CF_{3}; donde si están presentes dos o más grupos Re, pueden ser iguales o diferentes;
\quad
Rb es a grupo seleccionado de -ORe, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Re, -S(O)_{2}Re, -SRe, -S(O)_{2}ORe, -S(O)NReRe, -S(O)_{2}NReRe, -NReRe, -O(CReRe)_{m}NReRe, -C(O)Re, -CO_{2}Re, -CO_{2}(CReRe)_{m}CONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH_{2}, -CF_{2}H, -CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros- alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
Rc es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-10}; en donde dichos grupos o restos alquilo o cicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de Ra;
\quad
Rd es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de Ra;
\quad
Re es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
p es un número entero de 0 a 4; y
\quad
m es un número entero de 1 a 6.
2. A compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclil de 3 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}- alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}; en donde dichos grupos o restos alquilo no están sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que L_{1} es -CH_{2}-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- o -S(O)_{2}N(Rc)-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que L_{1} es -CH_{2}-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, - CON(Rc)- o -S(O)_{2}
N(Rc)-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, ciclohexilmetilo, bencilo o ciclopropilmetilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W es S u O.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es - COOH o -C(O)O-metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L_{2} es un enlace covalente o un grupo -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- o -O-.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es un grupo arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C_{1-4}.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -L_{2}-R5 representa 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino, 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazincarbamoilo, 2,6-diclorobencilamino, 3,5-dicloropiridin-4-metilenamino, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridiniloxi, [2,6]naftiridinilamino, [2,7]naftiridiniloxi, [2,7]naftiridinilamino y 3-ciano[1,6]naftiridinilamino.
11. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 10, en el que -L_{2}-R5 representa 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino y 3,5-dicloropiridina-4-carbonilamino.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I tiene la configuración S en el carbono alfa unido al grupo Z.
13. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es:
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-(3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-(5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidina-1-carbonil) fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureido]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(4-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobencenosulfonil)fenil] ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-carbonil) fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(butiltiofen-2-ilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-(2-[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}ureido)propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfamoilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)-3-metilureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-ciclohexilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilcarbamoilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-terc.butilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2,4-dicloro-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)-6-metilfenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil] ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)fenilureido)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido}propió-
nico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-(4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}pro-
piónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonil-5-clorofenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}pro-
piónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridina-4-carbonil) amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(4-clorobencenosulfonil)piridin-3-il]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]ureido}propió-
nico
\newpage
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fe-
nil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-propilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-ciclopropilmetilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino)fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-pentilureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-bencil-3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-ciclohexilmetil-3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino)fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-ciclopentanosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}
propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobencilamino)fenil] propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-{4-{(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil) amino]fenil}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-metoxicarboniletil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
Éster 4-{(S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-2-carboxietil}fenílico del ácido 3,5-dicloroisonicotínico
Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido} propiónico
Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-{3-(2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencenosulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}pro-
piónico
Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metilureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-[3-(2-bencilfenil)-3-metiltioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Éster metílico del ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidina-1-sulfonil)fenil]tioureido} propiónico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
14. Uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7, o un estado patológico susceptible de mejorar por la inhibición o prevención de procesos de adherencia celulares mediados por las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7, o una enfermedad o trastorno inmune o inflamatoria susceptible de mejorar por antagonismo de las integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7, donde el estado patológico o enfermedad es esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares inflamatorias, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes de tipo 1, rechazo de trasplante de órganos, reestenosis, autotrasplante de médula ósea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enteropatía inflamatoria incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica o de base inmune, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumoral, ateroesclerosis e isquemia cerebral.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en terapia para el tratamiento de seres humanos o animales.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ES2219177B1 (es) * 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2005019193A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
US8008425B2 (en) 2005-08-18 2011-08-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compound having sulfonyl group and process for producing the same
EP1957476A1 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 AstraZeneca AB L-alanine derivatives
KR100588821B1 (ko) * 2006-01-06 2006-06-12 모악개발 주식회사 균일 팽창이 가능한 패커를 구비하는 하수관로 부분보수장치
JP2009539815A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 固形腫瘍の治療用のａ５ｂ１アンタゴニストとしてのＮ−（ベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン誘導体と関連化合物
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008094992A2 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
KR20110039563A (ko) 2008-07-23 2011-04-19 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피라졸로피리딘 키나제 억제제
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2328896B1 (en) 2008-07-23 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP2011530527A (ja) 2008-08-06 2011-12-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノピリジンキナーゼ阻害剤
KR101038486B1 (ko) * 2008-09-03 2011-06-01 쌍용건설 주식회사 패커를 이용한 비굴착식 하수관로 보수 장치 및 방법
CN102272102A (zh) * 2008-12-05 2011-12-07 分子制药洞察公司 锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法
JP5627675B2 (ja) 2009-05-06 2014-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジン
FI20095678A0 (fi) * 2009-06-16 2009-06-16 Biotie Therapies Oy Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
JP2013518113A (ja) 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピラジンキナーゼ阻害剤
CN102869664A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AR082887A1 (es) * 2010-09-03 2013-01-16 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridin-3-il-metil, y composiciones para la inhibicion de nampt
ES2968371T3 (es) 2013-10-10 2024-05-09 Eastern Virginia Medical School Derivados de 4-((2-hidroxi-3-metoxibencil)amino) bencenosulfonamida como inhibidores de la 12-lipoxigenasa
WO2020092383A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP3873900A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740611A (en) 1986-10-30 1988-04-26 The Standard Oil Company N,N'-disubstituted ureas
US4705864A (en) * 1986-11-10 1987-11-10 The Standard Oil Company Aryl oxime derivatives of hydantoins
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
DE69723258T2 (de) 1996-04-23 2004-01-29 Upjohn Co Thiadiazolyl(thio)harnstoffe und ihre verwendung als matrix-metallprotease inhibitoren
TR199900781T2 (xx) 1996-07-25 1999-07-21 Biogen, Inc. H�cre yap��ma inhibit�rleri
TR199900364T2 (xx) * 1996-08-22 1999-05-21 Warner-Lambert Company Peptid olmayan bombesin resept�r antagonistleri.
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
DE69818049T2 (de) 1997-06-23 2004-07-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
US6353023B1 (en) 1997-08-28 2002-03-05 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
AU9802198A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
ID24289A (id) 1997-11-10 2000-07-13 Bristol Myers Squibb Co Benzotiazol inhibitor-inhibitor protein terosin kinase
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
CA2315189C (en) 1997-12-17 2005-04-19 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2284864A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
ID30235A (id) * 1998-12-16 2001-11-15 Bayer Ag Senyawa bifenil dan analognya sebagai antagonis-antagonis integrin
CA2359114A1 (en) 1999-01-25 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
DE19909979A1 (de) 1999-03-06 2000-09-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin
JP5132855B2 (ja) 1999-05-07 2013-01-30 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU6909300A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

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Publication number Publication date
ES2200617B1 (es) 2005-05-01
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RU2003125367A (ru) 2005-01-10
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UA81603C2 (ru) 2008-01-25

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