JP2002531439A - α４インテグリン阻害剤としてのβ−アラニン誘導体 - Google Patents

α４インテグリン阻害剤としてのβ−アラニン誘導体

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セルテック セラピューティックス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（１）：Ａｒ1（Ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2ＣＨ（Ｒ1）Ｃ（Ｒa）（Ｒa'）Ｒで示されるアルカン酸誘導体とその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドを述べる：上記式中、Ａｒ1は置換されてもよい芳香族若しくはヘテロ芳香族基であり；Ｌ1は共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；Ａｒ2は置換されてもよいフェニレン又は窒素含有六員ヘテロアリーレン基であり；Ｒはカルボン酸（−ＣＯ 2Ｈ）又はその誘導体である。これらの化合物はα４インテグリンがそれらのリガンドに結合することを阻害し、免疫障害又は炎症性障害の予防と治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一連のアルカン酸誘導体、それらの製造方法及び医療におけるそれら
の使用に関する。
【０００２】 この数年間にわたって、炎症性白血球の相互の物理的相互作用と、身体の他の
細胞との物理的相互作用が免疫応答及び炎症応答の調節に重要な役割を果たすこ
とがますます明らかになってきた［Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ
，３４６，４２５（１９９０）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ｃｅｌｌ，７６ ，３０１（１９９４）］。これらの相互作用の多くは、集約的に細胞接着分子と
呼ばれる、特異的な細胞表面分子によって仲介される。
【０００３】 細胞接着分子はそれらの構造に基づいて種々なグループに細分類されている。
免疫応答及び炎症応答の調節に特に重要な役割を果たすと考えられる接着分子の
１つのファミリーは、インテグリン・ファミリーである。細胞表面糖タンパク質
のこのファミリーは、典型的な非共有結合ヘテロダイマー構造を有する。少なく
とも１４種類の異なるインテグリンα鎖と８種類の異なるインテグリンβ鎖が同
定されている［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉ
ｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８４，７（
１９９３）］。このファミリーのメンバーは典型的にはそれらのヘテロダイマー
組成に基づいて命名されるが、普通名(trivial nomenclature)がこの分野で普及
している。したがって、α４β１と命名されたインテグリンはインテグリンβ１
鎖と結合したインテグリンα４鎖から成るが、Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇ
ｅｎ４又はＶＬＡ４とも広範囲に呼ばれている。インテグリンα鎖とβ鎖との可
能なペアリングの総てが実際に観察されている訳ではなく、インテグリンファミ
リーは認識されているペアリングに基づいて多くのサブグループに細分類されて
いる［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．上記文献］。
【０００４】 ヒト白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンのファ
ミリーの１つが発現されない白血球接着性欠損症（Leukocyte Adhesion Deficie
ncy)（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝的欠損疾患によってさらに強調されている｛Ｍａ
ｒｌｉｎ，Ｓ．Ｄ．等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６４，８５５（１９８６）］。
この疾患を有する患者は、白血球を炎症部位に補充する能力の低下を有し、極端
な場合には致命的でありうる再発性感染症に罹りやすい。
【０００５】 免疫応答及び炎症応答を有利に調節するような方法で接着分子を修飾する可能
性は動物モデルにおいて、これらの分子の種々な機能をブロックする特異的モノ
クローナル抗体を用いて広範囲に研究されている［例えば、Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，
Ｔ．Ｂ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３９４（１９９２）；Ｌｉ，Ｚ．等，Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３，Ｌ７２３（１９９２）；Ｂｉｎｎｓ，Ｒ．Ｍ．等
，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，４０９４（１９９６）］。接着分子機能をブロ
ックする多くのモノクローナル抗体がヒト疾患におけるそれらの治療的可能性に
関して現在研究されている。
【０００６】 重要な１つの特定のインテグリンサブグループは、２種類の異なるβ鎖β１及
びβ７とペアになることができるα４鎖を含む［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．上
記文献］。α４β１ペアリングは多くの循環白血球（例えば、リンパ球、単球及
び好酸球）上に生じるが、循環好中球上には存在しないか又は低レベルでのみ存
在する。α４β１は炎症部位の内皮細胞上で頻繁にアップレギュレートされる(u
p-regulated)接着分子（ＶＣＡＭ−１としても知られるＶａｓｃｕｌａｒ Ｃｅ
ｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）に結合する［Ｏｓｂｏｒｎｅ
，Ｌ．Ｃｅｌｌ，６２，３（１９９０）］。この分子がマトリックス分子フィブ
ロネクチンの少なくとも３部位に結合することも判明している｛Ｈｕｍｐｈｒｉ
ｅｓ，Ｍ．Ｊ．等，Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１ ８９ ，１７７（１９９５）］。動物モデルにおいてモノクローナル抗体によって
得られたデータに基づいて、α４β１と、他の細胞及び細胞外マトリックス上の
リガンドとの間の相互作用が白血球の遊走と活性化に重要な役割を果たすことが
考えられる［Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｔ．Ａ．等，Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９
９２）；Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２，
３７３（１９９３）；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．９３，７７６（１９９４）］。
【０００７】 α４とβ７とのペアリングによって作製されるインテグリンはＬＰＡＭ−１と
名づけられており［Ｈｏｌｚｍａｎｎ，Ｂ．とＷｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．，ＥＭＢ
Ｏ Ｊ．８，１７３５（１９８９）］、α４β１と同様に、ＶＣＡＭ−１及びフ
ィブロネクチンに結合する。さらに、α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１と名づけら
れた、粘膜組織への白血球のホーミングに関与すると考えられる接着分子に結合
する［Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．等，Ｃｅｌｌ，７４，１８５（１９９３）］。α４β
７とＭＡｄＣＡＭ−１との間の相互作用は粘膜組織の外側の炎症部位においても
重要であると考えられる［Ｙａｎｇ，Ｘ−Ｄ．等，ＰＮＡＳ，９１，１２６０４
（１９９４）］。
【０００８】 α４β１とα４β７とがそれらのリガンドに結合するときに、α４β１とα４
β７とによって認識されるペプチド配列の領域は同定されている。α４β１はフ
ィブロネクチン中のＬＤＶ、ＩＤＡ又はＲＥＤＶペプチド配列と、ＶＣＡＭ−１
中のＱＩＤＳＰ配列とを認識するように思われ［Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．
等，上記文献］、α４β７はＭＡｄＣＡＭ−１中のＬＤＴ配列を認識するように
思われる［Ｂｒｉｓｋｉｎ，Ｍ．Ｊ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６，７１９
（１９９６）］。これらの短いペプチド配列の修飾から設計された、これらの相
互作用の阻害剤についての幾つかの報告が存在している［Ｃａｒｄａｒｅｌｌ，
Ｐ．Ｍ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１８６６８（１９９４）；Ｓｈ
ｒｏｆｆ，Ｈ．Ｎ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， ６ ，２４９５（１９９６）；Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ，Ｐ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１５８，１７１０（１９９７）］。フィブロネクチン中のα４β１結合部
位に由来する短いペプチド配列がトリニトロクロロベンゼン感作マウスにおける
接触過敏症反応を阻害しうることも報告されている［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｔ．Ａ
．等，ＰＮＡＳ，８８，８０７２（１９９１）］。
【０００９】 インテグリンのα４サブグループは主として白血球上に発現するので、それら
の阻害が多くの免疫又は炎症疾患状態に有利であると期待することができる。し
かし、インテグリン・ファミリーの偏在的分布と、このファミリーの他のメンバ
ーによって果たされる広範囲な機能のために、α４サブグループの選択的阻害剤
を同定可能であることが非常に重要である。
【００１０】 本発明者は、α４インテグリンの強力な、選択的阻害剤である化合物グループ
を現在発見している。このグループのメンバーは例えばα４β１及び／又はα４
β７のようなα４インテグリンを、それらが他のサブグループのαインテグリン
に一般に阻害作用を全く及ぼさないか又は最小の阻害作用を及ぼすに過ぎない濃
度で阻害することができる。したがって、これらの化合物は医療に、例えば、以
下で述べるような免疫及び炎症障害の予防及び治療に有用である。
【００１１】 したがって、本発明の１態様によると、式（１）： Ａｒ1（Ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2ＣＨ（Ｒ1）Ｃ（Ｒa）（Ｒa'）Ｒ （１） で示される化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドを提供す
る、上記式中、 Ａｒ1は置換されてもよい芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； Ｌ1は共有結合であるか、又は−ＣＯＮ（Ｒ2）−［この場合、Ｒ2は水素原子
若しくはＣ1−Ｃ3アルキル基である］、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ2）−若しくは−Ｏ−から選択されるリンカー原子若しくは基であり； Ａｒ2は置換されてもよいフェニレン又は窒素含有六員ヘテロアリーレン基で
あり； Ｒ1は−ＮＨＣＯＲ3［この場合、Ｒ3は置換されてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪
族、脂環式、多脂環式(polycycloaliphatic)、ヘテロ脂環式、ヘテロ多脂環式(h
eteropolycycloaliphatic)、芳香族又はヘテロ芳香族基である］、−ＮＨＳＯ2
Ｒ3、−ＮＨＲ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＨＣＳＲ3、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ3）
（Ｒ3a）［この場合、Ｒ3aは水素原子若しくは基Ｒ3であり、Ｒ3とＲ3aは同じ又
は異なるものである］、−ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3a）、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ3）
（Ｒ3a）、−ＣＯＮ（Ｒ3）（Ｒ3a）又は−ＣＳＮ（Ｒ3）（Ｒ3a）から選択され
る基であり； ＲaとＲa'は、同じ又は異なるものであることができ、それぞれ独立的に、水
素原子、ハロゲン原子、又は置換されてもよい直鎖若しくは分枝鎖アルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキルチオ、又は−（Ａｌｋb）mＲb基｛この場合、ＡｌｋbはＣ1−Ｃ3アルキレ
ン鎖であり、ｍは０若しくは整数１であり、Ｒbは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−
ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒc（この場合、Ｒcは置換されてもよい直鎖若しくは
分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である）、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲc、−ＳＯ2Ｒc、−Ｓ
Ｏ3Ｒc、−ＯＣＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ
（Ｓ）Ｒc、−ＮＲdＲe［この場合、ＲdとＲeは同じ若しくは異なるものである
ことができ、それぞれ、水素原子若しくは置換されてもよい直鎖若しくは分枝鎖
アルキル基である］、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒd）（Ｒe）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒd）（
Ｒe）、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＣＳＮ（Ｒd）（Ｒe）、−Ｎ（Ｒ）dＣ（Ｓ
）Ｒe、−ＳＯ2Ｎ（Ｒd）（Ｒe）、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＮ（
Ｒe）（Ｒf）［この場合、Ｒfは水素原子若しくは置換されてもよい直鎖若しく
は分枝鎖アルキル基である］、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）若しくは
−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｎ（Ｒe）（Ｒf）基である｝から選択される； Ａｌｋaは置換されてもよい脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり； ｒは０又は整数１であり； Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）又はその誘導体である。
【００１２】 式（１）化合物が１つ以上のキラル中心を有して、エナンチオマー又はジアス
テレオマーとして存在しうることは理解されるであろう。本発明がこのようなエ
ナンチオマー、ジアステレオマー及び、ラセメートを含めた、それらの混合物の
総てに及ぶことを理解すべきである。式（１）及び以下の式は、他に記載しない
又は示さない限り、個々の異性体及びそれらの混合物の総てを表すように意図さ
れる。
【００１３】 式（１）によって表される本発明の化合物及び以下のより詳細な説明において
、置換基に関連して用いられる、ある一定の一般的用語が、他に指定されない限
り、次の原子又は基を包含することを理解すべきである。
【００１４】 したがって、本明細書で用いる限り、“直鎖若しくは分枝鎖アルキル”なる用
語は、基又は基の一部のいずれとして存在するかに拘わらず、Ｃ1−Ｃ6アルキル
基、例えばＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル又はｔ−ブチル基を包含する。同様に、“直鎖若しくは分枝鎖アルケニル
”又は“直鎖若しくは分枝鎖アルキニル”なる用語は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2−Ｃ6アルキニル、例えばＣ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル基を意
味するように意図される。
【００１５】 “ハロゲン原子”なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を包含する
ように意図される。
【００１６】 “直鎖若しくは分枝鎖ハロアルキル”なる用語は、直前に記載したハロゲン原
子の１、２又は３個によって置換された直前に挙げたアルキル基を包含するよう
に意図される。このような基の特定の例は−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨＦ2、−
ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2Ｆ及び−ＣＨ2Ｃｌ基を包含する。
【００１７】 本明細書で用いる限り、“直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ”なる用語は、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、例えばＣ1−Ｃ4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、ｉ−プロポキシ又はｔ−ブトキシを包含する。本明細書で用いる
限り、“ハロアルコキシ”とは、上述したような、１、２又は３個のハロゲン原
子によって置換されたアルコキシ基のいずれをも包含する。特定の例は−ＯＣＦ 3 、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2Ｆ及び−ＯＣＨ2Ｃｌ
基を包含する。
【００１８】 本明細書で用いる限り、“直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ”なる用語は、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルチオ、例えばＣ1−Ｃ4アルキルチオ、例えばメチルチオ若しくは
エチルチオ基を包含する。
【００１９】 式（１）化合物において、カルボン酸基Ｒの誘導体はカルボン酸のエステル及
びアミドを包含する。特定のエステル及びアミドは、本明細書に記載するような
−ＣＯ2Ａｌｋ1及び−ＣＯＮＲ5Ｒ6基を包含する。
【００２０】 Ａｌｋaが式（１）化合物中に置換されてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖と
して存在する場合に、これは例えば、以下に挙げる、Ｒ3に関して記載した脂肪
族又はヘテロ脂肪族基に対応する任意の二価鎖でありうる。
【００２１】 本発明の化合物における基Ａｒ1によって表される芳香族基は、例えば、単環
式又はニ環式縮合環Ｃ6−Ｃ12芳香族基、例えばフェニル、１−若しくは２−ナ
フチル、１−若しくは２−テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基
を包含する。
【００２２】 式（１）化合物における基Ａｒ1によって表されるヘテロ芳香族基は、例えば
、酸素、硫黄又は窒素原子から選択された、例えば１、２、３又は４個のヘテロ
原子を含有するＣ1−Ｃ9ヘテロ芳香族基を包含する。一般に、ヘテロ芳香族基は
例えば単環式又は又はニ環式縮合環ヘテロ芳香族基でありうる。単環式ヘテロ芳
香族基は、例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択された、例えば１、２、３
又は４個のヘテロ原子を含有する五員又は六員ヘテロ芳香族基を包含する。ニ環
式ヘテロ芳香族基は、例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択された、例えば
１、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含有する八員〜十三員縮合環ヘテロ芳香族
基を包含する。
【００２３】 これらの種類のヘテロ芳香族基の特定の例は、ピロリル、フリル、チエニル、
イミダゾリル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル
、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オ
キサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３
−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イ
ンダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル
、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフ
チリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、
ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、
５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリニル、及びイミジル、例えばスクシンイミジル、フタルイミジル又は、例
えば１，８−ナフタルイミジルのような、ナフタルイミジルを包含する。
【００２４】 基Ａｒ1によって表される各芳香族基又はヘテロ芳香族基は任意の利用可能な
炭素上で、又は存在する場合には窒素原子上で任意に置換されることができる。
１、２、３個又はそれ以上の同じ又は異なる置換基が存在することができ、各置
換基は例えば原子又は−Ｌ2（Ａｌｋ）tＬ3（Ｒ4）u｛式中、Ｌ2とＬ3は同じ又
は異なるものであることができ、それぞれ、共有結合、又はリンカー原子若しく
は基であり、ｔは０又は整数１であり、ｕは整数１、２又は３であり、Ａｌｋは
脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ4は水素若しくはハロゲン原子又は、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、−ＯＲ5［この場合、Ｒ5は水素原子若しくは置換されてもよいＣ1 −Ｃ6アルキル基である］、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ6［この場合、Ｒ6はＲ5に関して
直前で定義した通りであり、同じでも異なるものでもよい］、−ＮＯ2、−ＣＮ
、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3Ｒ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＯＣＯ2Ｒ5 、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＯＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＯＣＯ
Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＲ6、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−
Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）［この場合、Ｒ7は水素原
子若しくは置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である］、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＮ
（Ｒ6）（Ｒ7）又は−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）から選択される基である
、但し、ｔが０であり、Ｌ2とＬ3の各々が共有結合である場合には、ｕは整数１
であり、Ｒ4は水素原子以外である｝から選択されうる。
【００２５】 Ｌ2及び／又はＬ3がこれらの置換基中にリンカー原子又は基として存在する場
合には、Ｌ2及び／又はＬ3は任意の二価結合原子又は結合基でありうる。特定の
例は−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−［この場
合、Ｒ8は水素原子若しくは置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である］、−
ＣＯＮ（Ｒ8）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＳＮ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）
ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）
−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ
Ｎ（Ｒ8）−、又は−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）−基を包含する。リンカー基が２
個のＲ8置換基を含有する場合には、これらのＲ8は同じでも異なるものでもよい
。
【００２６】 Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8がＣ1−Ｃ6アルキル
基として存在する場合には、これらは直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基、例え
ばＣ1−Ｃ3アルキル基、例えばメチル若しくはエチル基でありうる。このような
基上に存在しうる任意の置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素
、臭素若しくはヨウ素原子、又はヒドロキシ若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、例え
ばメトキシ若しくはエトキシ基から選択された、同じ又は異なる基でありうる１
、２又は３置換基を包含する。
【００２７】 Ａｌｋが脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合には、これは例えば、
以下に挙げる、Ｒ3に関して記載した脂肪族又はヘテロ脂肪族基に対応する任意
の二価鎖でありうる。
【００２８】 任意のＡｒ1置換基中のＲ4によって表されるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭
素又はヨウ素原子を包含する。
【００２９】 本発明の化合物のＡｒ1中に存在する場合の−Ｌ2（Ａｌｋ）tＬ3（Ｒ4）uによ
って表される置換基の例は、原子又は基−Ｌ2ＡｌｋＬ3Ｒ4、−Ｌ2ＡｌｋＲ4、
−Ｌ2Ｒ4及び−ＡｌｋＲ4［この場合、Ｌ2、Ａｌｋ、Ｌ3及びＬ4は上記で定義し
た通りである］を包含する。このような置換基の特定の例は、−Ｌ2ＣＨ2Ｌ3Ｒ4 、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｌ3Ｒ4、−Ｌ2ＣＨ2（ＣＨ2）2Ｌ3Ｒ4、−Ｌ2ＣＨ2Ｒ4、
−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ4、−Ｌ2（ＣＨ2）2Ｒ4、−ＣＨ2Ｒ4、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ 4 、−（ＣＨ2）2Ｒ4及び−Ｒ4基を包含する。
【００３０】 したがって、本発明の化合物中のＡｒ1は、例えば、１、２、３個若しくはそ
れ以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、及び／
又はＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル若しくはｔ−ブチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ
若しくはエチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル
、ヒドロキシエチル若しくは−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2、カルボキシＣ1−Ｃ6アル
キル、例えばカルボキシエチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、例えばメチルチオ若し
くはエチルチオ、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルチオ、例えばカルボキシメチルチ
オ、２−カルボキシエチルチオ若しくは３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、置換されてもよいＣ6−Ｃ12ア
リールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6ア
ルコキシ、例えば２−ヒドロキシエトキシ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、例えば−Ｃ
Ｆ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えば−ＯＣＦ3、−Ｏ
ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2Ｆ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ若しくは
エチルアミノ、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、例えばアミノメ
チル若しくはアミノエチル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ
若しくはジエチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、例えばエ
チルアミノエチル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、例えばジエチ
ルアミノエチル、アミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばアミノエトキシ、ヒドロキ
シＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばヒドロキシエチルアミノ若しくはヒドロキシ
プロピルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメチルア
ミノエトキシ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばジメチル
アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ若し
くはジメチルアミノプロポキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−
ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ａｌ
ｋ1［この場合、Ａｌｋ1は以下で定義する通りである］、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル
、例えばアセチル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1−Ｃ6アルキル、例えばチオメ
チル若しくはチオエチル、チオＣ1−Ｃ6アルキルＣ6−Ｃ12アリール、例えばチ
オベンジル、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、−ＳＯ3Ａｌｋ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルス
ルフィニル、例えばメチルスルフィニル若しくはエチルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6 アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ2Ｎ
Ｈ2）、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニル若
しくはエチルアミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノスルホニル、例えば
ジメチルアミノスルホニル若しくはジエチルアミノスルホニル、置換されてもよ
いフェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ6アル
キルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニル若しくはエチルアミノカ
ルボニル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボ
ニル若しくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボ
ニル、例えばアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−
Ｃ6アルキルアミノカルボニル、例えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル
、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルアミノ、例えば
メチルアミノカルボニルアミノ若しくはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1−
Ｃ6ジアルキルアミノカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミ
ノ若しくはジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニ
ルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミ
ノチオカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニルアミノ、例え
ばメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはエチルアミノチオカルボニルアミ
ノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノチ
オカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルアミノチオカルボニルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばエチルアミノチオ
カルボニルメチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルス
ルホニルアミノ若しくはエチルスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルスルホニ
ルアミノ、例えばジメチルスルホニルアミノ若しくはジエチルスルホニルアミノ
、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−ス
ルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニルアミノ若しくはエチルアミノス
ルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチル
アミノスルホニルアミノ若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルカノイルアミノ
、例えばアミノアセチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルカノイ
ルアミノ、例えばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルアミノ
Ｃ1−Ｃ6アルキル、例えばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカル
ボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ若
しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基によって任意に置換されることができる
。
【００３１】 基Ｒ3が式（１）化合物中に置換されてもよい脂肪族基として存在する場合に
は、Ｒ3は置換されてもよいＣ1−Ｃ10脂肪族基でありうる。特定の例は置換され
てもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、又はＣ2−Ｃ6 アルキニル基を包含する。
【００３２】 基Ｒ3によって表されるヘテロ脂肪族基は、各基が付加的に１、２、３又は４
個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を有する以外は直前に挙げた通りの脂肪族
基を包含する。特定のヘテロ原子又は基は原子又は基Ｌ4を包含し、この場合Ｌ4 は、Ｌ2がリンカー原子若しくは基であるときにＬ2に関して上記で定義した通り
である。各Ｌ4原子又は基は脂肪族基を中断することができる、又は脂肪族基の
末端炭素に位置して、該基を隣接原子若しくは基に結合させることができる。
【００３３】 基Ｒ3によって表される脂肪族基の特定の例は、置換されてもよい−ＣＨ3、−
ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−
Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4ＣＨ3、−（ＣＨ2）5ＣＨ3、−ＣＨＣＨ2、−ＣＨ
ＣＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、−ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ3
、−（ＣＨ2）2ＣＨＣＨ2、−ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ3、−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＣＣ
Ｈ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＣＣＨ3、又は−（ＣＨ2）2ＣＣＨ基を包含する。適当であ
る場合には、前記基の各々は１若しくは２個の原子及び／又は基Ｌ4によって任
意に中断されて、置換されてもよいヘテロ脂肪族基を形成することができる。特
定の例は、置換されてもよい−Ｌ4ＣＨ3、−ＣＨ2Ｌ4ＣＨ3、−Ｌ4ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2Ｌ4ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2Ｌ4ＣＨ3、−Ｌ4（ＣＨ2）3ＣＨ3、及び−
（ＣＨ2）2Ｌ4ＣＨ2ＣＨ3基を包含する。
【００３４】 基Ｒ3によって表される脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖上に存在しうる任意の置換
基は１、２、３個又はそれ以上の置換基を包含し、この場合に、各置換基は同じ
又は異なるものであることができ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若
しくはヨウ素、又はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ若しくは
エトキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、例えばメチルチオ若しくはエチル
チオ、アミノ若しくは置換アミノ基から選択される。置換アミノ基は−ＮＨＲ9
と−Ｎ（Ｒ9）2基［この場合、Ｒ9は、Ｒ4に関して上記で定義したような、置換
されてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である］を包含する。２個のＲ 9 基が存在する場合には、これらは同じものでも異なるものでもよい。Ｒ3によっ
て表される置換基の特定の例は、１、２又は３個の例えばフッ素原子のようなハ
ロゲン原子によって置換された直前に挙げた特定の基、例えば−ＣＨＣＦ3、−
ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＦ3）2及び−Ｃ（ＣＦ3
）2ＣＨ3の種類の基を包含する。
【００３５】 本発明の化合物における基Ｒ3によって表される置換されてもよい脂環式基は
、置換されてもよいＣ3−Ｃ10脂環式基を包含する。特定の例は置換されてもよ
いＣ3−Ｃ10シクロアルキル、例えばＣ3−Ｃ7シクロアルキル又はＣ3−Ｃ10シク
ロアルケニル、例えばＣ3−Ｃ7シクロアルケニル基を包含する。
【００３６】 基Ｒ3によって表される置換されてもよいヘテロ脂環式基は、置換されてもよ
いＣ3−Ｃ10ヘテロ脂環式基を包含する。特定の例は置換されてもよいＣ3−Ｃ10 ヘテロシクロアルキル、例えばＣ3−Ｃ7ヘテロシクロアルキル又はＣ3−Ｃ10ヘ
テロシクロアルケニル、例えばＣ3−Ｃ7ヘテロシクロアルケニル基を包含し、前
記基の各々は１、２、３又は４個のヘテロ原子又は上記で定義したようなヘテロ
原子含有基Ｌ4を含有する。
【００３７】 基Ｒ3によって表される置換されてもよい多脂環式基は、置換されてもよいＣ7 −Ｃ10ビ−若しくはトリシクロアルキル又はＣ7−Ｃ10ビ−若しくはトリシクロ
アルケニル基を包含する。基Ｒ3によって表される置換されてもよいヘテロ多脂
環式基は、各基が付加的に１、２、３又は４個のＬ4原子又は基を有する以外は
直前に挙げた通りの多脂環式基を包含する。
【００３８】 基Ｒ3によって表される脂環式、多脂環式、ヘテロ脂環式及びヘテロ多脂環式
基の特定の例は、置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シ
クロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、アダマンチル、ノル
ボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、ピロリン、例えば２−若し
くは３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサ
ゾリジノン、ジオキソラニル、例えば１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル
、例えば２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば２−ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、例え
ば２−若しくは４−ピラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、１，４−ジオキサ
ニル、モルホリニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル、例えば２Ｈ−１，３
−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−若しくは４Ｈ−１，４−
オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、イソオキサジニル、例えばｏ−
若しくはｐ−イソオキサジニル、オキサチアジニル、例えば１，２，５−若しく
は１，２，６−オキサチアジニル、又は１，３，５−オキサジアジニル基を包含
する。
【００３９】 基Ｒ3によって表される脂環式、多脂環式、ヘテロ脂環式及びヘテロ多脂環式
基上に存在しうる任意の置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素
、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル若しくはエチ
ル、ヒドロキシルによって置換されてもよいハロＣ1−Ｃ6アルキル、例えばハロ
メチル若しくはハロエチル、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチ
ル、例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例え
ばメトキシ若しくはエトキシ、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばハロメトキシ若
しくはハロエトキシ、例えばジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ
、チオール、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、例えばメチルチオ若しくはエチルチオ、又
は−（Ａｌｋ2）vＲ10基｛式中、Ａｌｋ2は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ3アルキ
レン鎖であり、ｖは０若しくは整数１であり、Ｒ10は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ 11 ）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＮＯ2、−ＣＯＮ（Ｒ11）2、−ＣＳＮ（Ｒ11） 2 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11、−ＣＳＮ（Ｒ11）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ11
、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＲ11、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯ3Ｒ11
、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ11、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ11）2 、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）2若しくは−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2［この
場合、Ｒ11はＲ8に関して本明細書で定義する通りの原子若しくは基であるか、
又はＲ3に関して前記で定義した通りの置換されてもよい脂環式若しくはヘテロ
脂環式基である］芳香族若しくはヘテロ芳香族基である｝からそれぞれ選択され
た１、２、３個又はそれ以上の置換基を包含する。２個のＲ11原子又は基がこれ
らの置換基中に存在する場合に、これらのＲ11は同じものでも異なるものでもよ
い。
【００４０】 さらに、基Ｒ3が１個以上の窒素原子を含有するヘテロ脂環式基である場合に
は、各窒素原子は基−（Ｌ5）p（Ａｌｋ3）qＲ12［式中、Ｌ5は−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＯＮ（Ｒ1 1 ）−、−ＣＳＮ（Ｒ11）−、−ＳＯＮ（Ｒ11）−又はＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−であり
；ｐは０若しくは整数１であり；Ａｌｋ3は置換されてもよい脂肪族鎖若しくは
ヘテロ脂肪族鎖であり；ｑは０若しくは整数１であり；Ｒ12は水素原子若しくは
置換されてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、多脂環式、多ヘテロ脂環式、芳香族若
しくはヘテロ芳香族基である］によって任意に置換されることができる。
【００４１】 Ａｌｋ3によって表される置換されてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族基は、Ｒ3 に関して上記で挙げたような置換されてもよい鎖を包含する。 Ｒ12によって表される脂環式、ヘテロ脂環式、多脂環式、又は多ヘテロ脂環式
基は、基Ｒ3に関して直前に挙げたような基を包含する。これらの基上に存在し
うる任意の置換基は、Ｒ3脂肪族及びヘテロ脂肪族鎖に関して上記で挙げた置換
基を包含する。
【００４２】 本発明の化合物中の基Ｒ3によって表される置換されてもよい芳香族及びヘテ
ロ芳香族基は、Ａｒ1に関して上記で挙げたような基を包含する。これらの芳香
族及びヘテロ芳香族基は、式（１）化合物の残部に任意の適当な炭素原子又はヘ
テロ原子、例えば窒素原子によって結合することができる。
【００４３】 基Ｒ3によって表される芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在しうる任意の置換
基は、原子又は基Ｒ13からそれぞれ選択される１、２、３個又はそれ以上の置換
基を包含し、この場合、Ｒ13は−Ｒ13a又は−Ａｌｋ4（Ｒ13a）m｛式中、Ｒ13a
はハロゲン原子、アミノ（−ＮＨ2）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ
、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−Ｃ
Ｏ2Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−Ｃ
ＯＲ14［この場合、Ｒ14は−Ａｌｋ4（Ｒ13a）m、アリール若しくはヘテロアリ
ール基である］、−ＣＳＲ14、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2
ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ14、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−Ｃ
ＯＮＨＲ14、−ＣＳＮＨＲ14、−ＣＯＮ［Ｒ14］2、−ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（
Ｒ11）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11
）ＳＯ2ＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ14、−
Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ14
）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ
（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＲ14、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＳＯ2ＮＨ
ｅｔ1［この場合、−ＮＨｅｔ1は、任意に１個以上の他の−Ｏ−若しくは−Ｓ−
原子又は−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｓ）−基を含有する置換
されてもよいＣ5−Ｃ7環式アミノ基である］、−ＣＯＮＨｅｔ1、−ＣＳＮＨｅ
ｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）
ＣＳＮＨｅｔ1、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ2［この場合、Ｈｅｔ2は、任意に１個
以上の他の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−若しく
は−Ｃ（Ｓ）−基を含有する置換されてもよい単環式Ｃ5−Ｃ7炭素環基である］
、−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−Ｎ（Ｒ1 1 ）ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、アリール又
はヘテロアリール基であり；Ａｌｋ4は、１、２若しくは３個の−Ｏ−若しくは
−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ［この場合、ｎは整数１若しくは２である］によっ
て任意に中断される、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニレン若しくはＣ2−Ｃ6アルキニレン鎖又は−Ｎ（Ｒ15）−基［この場合、Ｒ15 は水素原子若しくはＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル若しくはエチル基である］
であり；ｍは０又は整数１、２若しくは３である｝である。上記置換基の１つに
２個のＲ11又はＲ14が存在する場合には、これらのＲ11又はＲ14は同じものでも
異なるものでもよい。
【００４４】 基−Ａｌｋ4（Ｒ13a）m中で、ｍが整数１、２又は３である場合には、置換基
（単数又は複数）Ｒ13aが−Ａｌｋ4中の任意の適当な炭素原子上に存在しうるこ
とを理解すべきである。２個以上のＲ13a置換基が存在する場合には、これらは
同じものでも異なるものでもよく、−Ａｌｋ4中の同じ又は異なる原子上に存在
することができる。ｍが０であり、置換基Ｒ13aが存在しない場合には、明らか
に、Ａｌｋ4によって表されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖は
アルキル、アルケニル又はアルキニル基になる。
【００４５】 Ｒ13aが置換アミノ基である場合には、これは例えば基−ＮＨＲ14［この場合
、Ｒ14は上記で定義した通りである］又は基−Ｎ（Ｒ14）2［この場合、各Ｒ14
基は同じ若しくは異なる基である］であることができる。
【００４６】 Ｒ13aがハロゲン原子である場合には、これは例えばフッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素原子であることができる。 Ｒ13aが置換ヒドロキシル又は置換チオール基である場合には、これは例えば
、それぞれ、基−ＯＲ14若しくは−ＳＲ14又は−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2基である
ことができる。
【００４７】 基Ｒ13aによって表されるエステル化カルボキシル基は式−ＣＯ2Ａｌｋ1で示
される基を包含し、この式中、Ａｌｋ1は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル若しくはｔ−ブチル基の
ような置換されてもよい直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ8アルキル基；例えば置換さ
れてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル
若しくは２−ナフチルメチル基のようなＣ6−Ｃ12アリールＣ1−Ｃ8アルキル基
；例えば置換されてもよいフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基のよ
うなＣ6−Ｃ12アリール基；例えば置換されてもよいフェニルオキシメチル、フ
ェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル若しくは２−ナフチルオキシメ
チル基のようなＣ6−Ｃ12アリールオキシＣ1−Ｃ8アルキル基；例えばピバロイ
ルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル若しくはプロピオニルオキシプロピ
ル基のような、置換されてもよいＣ1−Ｃ8アルカノイルオキシＣ1−Ｃ8アルキル
基；又は例えば置換されてもよいベンゾイルオキシエチル若しくはベンゾイルオ
キシプロピル基のようなＣ6−Ｃ12アロイルオキシＣ1−Ｃ8アルキル基である。
Ａｌｋ1基上に存在する任意の置換基は、上記で挙げたＲ13a置換基を包含する。
【００４８】 Ａｌｋ4が置換基中に又は置換基として存在する場合には、これは、任意に１
、２又は３個の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−若
しくは−Ｎ（Ｒ12）−基によって中断される、例えばメチレン、エチレン、ｎ−
プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ
−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン
、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン又は３−ブチニレン鎖である
ことができる。
【００４９】 基Ｒ13a又はＲ14によって表されるアリール又はヘテロアリール基は、基Ａｒ1 に関して上記で挙げたような単環式又はニ環式の置換されてもよいＣ6−Ｃ12芳
香族又はＣ1−Ｃ9ヘテロ芳香族基を包含する。これらの芳香族基及びヘテロ芳香
族基は式（１）化合物の残部に、必要に応じて、任意の炭素原子又はヘテロ原子
、例えば窒素原子によって結合することができる。
【００５０】 −ＮＨｅｔ1又は−Ｈｅｔ2が置換基Ｒ13の一部を形成する場合には、これらの
各々は例えば置換されてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基であるこ
とができる。さらに、Ｈｅｔ2は例えば置換されてもよいシクロペンチル又はシ
クロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ1又は−Ｈｅｔ2上に存在しうる
任意の置換基は、上記でＲ3脂環式基に関して挙げたような置換基を包含する。
【００５１】 Ｒ13によって表される、特に有用な原子又は基は、フッ素、塩素、臭素若しく
はヨウ素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル若しくはｔ−ブチル、置換されてもよいフェニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ若しくはエチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ヒ
ドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル若しくはヒドロキシエチル、カルボ
キシＣ1−Ｃ6アルキル、例えばカルボキシエチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、例え
ばメチルチオ若しくはエチルチオ、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルチオ、例えばカ
ルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ若しくは３−カルボキシプロピ
ルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、ヒドロキシＣ 1 −Ｃ6アルコキシ、例えば２−ヒドロキシエトキシ、置換されてもよいフェノキ
シ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ、例えば３，５−ジメト
キシフェニルチオ若しくはピリジルチオ、Ｃ5−Ｃ7シクロアルコキシ、例えばシ
クロペンチルオキシ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ若しくはプロピルアミノ、置換されてもよい
Ｃ6−Ｃ12アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、アミノ（
−ＮＨ2）、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、例えばアミノメチル若しくはアミノエチ
ル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ若しくはジエチルアミノ
、アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばアミノメチルアミノ、アミノエチルア
ミノ若しくはアミノプロピルアミノ、置換されてもよいＨｅｔ1ＮＣ1−Ｃ6アル
キルアミノ、例えばモルホリノプロピルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−
Ｃ6アルキル、例えばエチルアミノエチル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6
アルキル、例えばジエチルアミノエチル、アミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばア
ミノエトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメチルアミ
ノエトキシ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばジメチルア
ミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ若しく
はジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばヒド
ロキシエチルアミノ若しくはヒドロキシプロピルアミノ、イミド、例えばフタル
イミド若しくはナフタルイミド、例えば１，８−ナフタルイミド、ニトロ、シア
ノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキ
シル（−ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ａｌｋ5［この場合、Ａｌｋ5は上記で定義する通り
である］、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、例えばアセチル、置換されてもよいベンゾイ
ル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1−Ｃ6アルキル、例えばチオメチル若しくはチ
オエチル、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル若しくはプロ
ピルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、エ
チルスルホニル若しくはプロピルスルホニル、置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリ
ールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ジクロロフェニルスルホニル、ア
ミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、例えば
メチルアミノスルホニル若しくはエチルアミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキル
アミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニル若しくはジエチルアミノス
ルホニル、置換されてもよいフェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−Ｃ
ＯＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニ
ル若しくはエチルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノカルボニル、例
えばジメチルアミノカルボニル若しくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ1
−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、例えばアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ1−
Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、例えばジエチルアミ
ノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ
カルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルアミノ若しくはエチルアミノ
カルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノカルボニルアミノ、例えばジメチ
ルアミノカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアミノカルボニルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばメチルアミノカルボ
ニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アミノチ
オカルボニルアミノ、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはエチル
アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ
、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノチオカル
ボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル−アミ
ノ、例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）
ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ若
しくはエチルスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルスルホニルアミノ、例えば
ジメチルスルホニルアミノ若しくはジエチルスルホニルアミノ、置換されてもよ
いフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、
Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニルアミ
ノ若しくはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノスルホニ
ルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニルアミノ若しくはジエチルアミノスル
ホニルアミノ、置換されてもよいモルホリンスルホニルアミノ若しくはモルホリ
ンスルホニルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されてもよいフェニルアミノスルホ
ニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノＣ1
−Ｃ6アルカノイルアミノ、例えばアミノアセチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキル
アミノＣ1−Ｃ6アルカノイルアミノ、例えばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ 1 −Ｃ6アルカノイルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、Ｃ 1 −Ｃ6アルカノイルアミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、例えばアセトアミドエチル
アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は置
換されてもよいベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベン
ジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ1−Ｃ6アルキ
ル、例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、チオベンジル、ピリジルメ
チルチオ又はチアゾリルメチルチオ基を包含する。
【００５２】 必要な場合には、２個のＲ13置換基が一緒に結合して、例えばメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシのようなＣ1−Ｃ6アルキレンジオキシ基のように、例え
ば環式エーテルのような環式基を形成することができる。
【００５３】 ２個以上のＲ13置換基が存在する場合に、これらのＲ13置換基が必ずしも同じ
原子及び／又は基である必要がないことは、理解されるであろう。一般に、置換
基（単数又は複数）は、Ｒ3によって表される芳香族又はヘテロ芳香族基中の任
意の利用可能な環位置に存在することができる。
【００５４】 式（１）化合物中の基Ａｒ2によって表される窒素含有六員ヘテロアリーレン
基は、ピリジイル(pyridiyl)、ピリミジンジイル(pyrimidindiyl)、ピリダジン
ジイル(pyridazindiyl)、ピラジンジイル(pyrazindiyl)及びトリアジンジイル(t
riazindiyl)基を包含する。各基は分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を
介して結合することができる。
【００５５】 Ａｒ2によって表されるフェニレン基と窒素含有六員ヘテロアリーレン基は、
本明細書に記載される原子又は基−Ｌ2（Ａｌｋ）tＬ3（Ｒ4）uから選択された
１又は２個の置換基によって任意に置換されることができる。これらの原子又は
基の２個が存在する場合に、これらの原子又は基は同じものでも異なるものでも
よい。
【００５６】 式（１）化合物中のある一定の置換基の存在は、化合物の塩が形成されるのを
可能にしうる。適当な塩は製薬的に受容される塩、例えば無機酸及び有機酸に由
来する酸付加塩と、無機塩基及び有機塩基に由来する塩を包含する。
【００５７】 酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩
、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオン酸塩、アリ
ールスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシレート(besylate)又
はナプシレート(napsylate)、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩を包含する
。
【００５８】 無機塩基又は有機塩基に由来する塩は、例えばナトリウム塩若しくはカリウム
塩のようなアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩若しくはカルシウム塩のよう
なアルカリ土類金属塩、及び例えばモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミ
ン塩又はジエチルアミン塩のような有機アミン塩を包含する。
【００５９】 本発明による化合物の特に有用な塩は製薬的に受容される塩、特に製薬的に受
容される酸付加塩を包含する。
【００６０】 本発明による化合物において、基Ａｒ1は好ましくは置換されてもよいフェニ
ル又は単環式ヘテロ芳香族基である。この種類の特に有用な基は、前述したよう
な、置換されてもよい五員又は六員ヘテロ芳香族基、特に、酸素、硫黄又は窒素
原子から選択された１又は２個のヘテロ原子を含有する五員又は六員ヘテロ芳香
族基である。窒素含有基、特にピリジル又はピリミジニル基が特に有用である。
Ａｒ1基上に存在する特に有用な置換基は、式（１）化合物に関連して上記に挙
げたような、ハロゲン原子又はアルキル、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ
Ｏ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、ＮＯ2又は−ＣＮ基を包含する。 例えば、式（１）化合物の１グループでは、ＲaとＲa'はそれぞれ水素原子で
あり、ｒは０であり、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）である。
【００６１】 本発明による化合物の特に有用なグループは、式（２）： ［式中、−Ｗ＝は−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；Ｒ１６とＲ１７は同じ又は異なる
ものであることができ、それぞれ、水素原子又は原子若しくは基−Ｌ2（Ａｌｋ
）tＬ3（Ｒ4）u（式中、Ｌ2、Ａｌｋ、ｔ、Ｌ3、Ｒ4及びｕは上記で定義した通
りである）であり；Ａｌｋa、Ｌ1、Ｒ1、Ａｒ2、Ｒa及びＲは式（１）に関して
定義した通りである］ で示される化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドである。
【００６２】 式（２）化合物中の−Ｗ＝は好ましくは−Ｎ＝である。 式（２）化合物中のＲ16とＲ17はそれぞれ好ましくは、水素原子以外は、式（
１）化合物に関して上記で挙げた通りである。特に有用なＲ16とＲ17置換基はハ
ロゲン原子、特にフッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ハロメチル、特に−Ｃ
Ｆ3、−ＣＨＦ2若しくは−ＣＨ2Ｆ、メトキシ若しくはハロメトキシ、特に−Ｏ
ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2若しくは−ＯＣＨ2Ｆ基を包含する。特に好ましいＲ16とＲ1 7 置換基は塩素原子である。 式（１）及び（２）の化合物におけるＲは好ましくは−ＣＯ2Ｈ基である。
【００６３】 式（１）及び（２）の化合物の好ましい１グループでは、ｒは好ましくは０で
あり、Ｌ1は好ましくは−ＣＯＮ（Ｒ2）−である。特に有用なＬ1基は−ＣＯＮ
Ｈ−である。
【００６４】 式（１）及び（２）の化合物の他の好ましいグループでは、ｒは好ましくは整
数１であり、Ａｌｋaは好ましくは好ましくは脂肪族鎖、特にＣ1−Ｃ6アルキル
鎖、最も好ましくは−ＣＨ2−基である。このグループの化合物において、Ｌ1は
好ましくは−Ｏ−原子である。
【００６５】 式（１）及び（２）の化合物中のＲaは好ましくは水素原子又は−ＯＨ基であ
る。式（１）及び（２）の化合物中の特に好ましいＲa原子は水素原子である。
【００６６】 式（１）及び（２）の化合物中の基Ａｒ2は好ましくは置換されてもよいフェ
ニレン基である。特に有用な基は置換されてもよい１，４−フェニレン基を包含
する。
【００６７】 本発明の化合物中の特に有用なＲ1基は、Ｒ1が−ＮＨＣＯＲ3又は−ＮＨＲ3基
であるような基である。 一般に、式（１）及び（２）の化合物において、基Ｒ3は特に、本明細書にお
いて定義されるような、置換されてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘ
テロ芳香族基でありうる。この種類の特に有用な基は置換されてもよいＣ5−Ｃ7 脂環式、特に置換されてもよいシクロペンチル及びシクロヘキシル、置換されて
もよいＣ5−Ｃ7ヘテロ脂環式、特に置換されてもよいピロリジニル又はチアゾリ
ジニル、置換されてもよいフェニル及び置換されてもよいＣ5−Ｃ7ヘテロ芳香族
、特に置換されてもよいピリジル及び１，３，５−トリアジニル基を包含する。
【００６８】 これらの基上の任意の置換基は特に、Ｒ3が芳香族又はヘテロ芳香族基である
Ｒ13原子又は基を包含する。特に有用なＲ13原子又は基はハロゲン原子、特にフ
ッ素若しくは塩素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、特にメトキシ、置換されてもよいフェ
ノキシ及びフェニルチオ、特にフェノキシ及び２，５−ジメトキシフェニルチオ
、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、特にヒドロキシエチルアミノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルスルフィニル、特にプロピルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニ
ル、特にプロピルスルホニル若しくはＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、特にフェ
ニルスルホニル又はジクロロフェニルスルホニルを包含する。Ｒ3が例えばピロ
リジニル又はチアゾリジニル基のような窒素含有ヘテロ脂環式基である場合には
、 任意の置換基は特に、前述したような−（Ｌ5）p（Ａｌｋ3）qＲ12基を包含する
。
【００６９】 特に有用な−（Ｌ5）p（Ａｌｋ3）qＲ12基は、ｐが整数１であり、Ｌ5が−Ｃ
Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）2−基である基を包含する。Ｌ5が−ＣＯ−である場合には、
Ａｌｋ3が好ましくは存在して（即ち、ｑは好ましくは整数１である）、特に−
ＣＨ2−鎖である。この種類の基におけるＲ12は好ましくは水素原子である。Ｌ5 が−Ｓ（Ｏ）2−である場合に、ｑは好ましくは０である。Ｒ12が置換されても
よい芳香族又はヘテロ芳香族基、特に置換されてもよいフェニル、例えばジクロ
ロフェニル、ピリジル又はイミダゾリル基である、この種類の化合物が特に好ま
しい。
【００７０】 本発明の特に有用な化合物は、 ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
−（｛４−［２−ヒドロキシエチル−アミノ］−６−メトキシ−１，３，５−ト
リアジン−２−イル｝アミン）プロパン酸； ３−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−３−｛４−［（３，
５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸； ３−（｛［（４Ｓ）−３−アセチル−１，３−チアゾリナン−４−イル］カル
ボニル｝アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］
フェニル｝プロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
−［（｛（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］テトラヒ
ドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸； （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）ア
ミノ］フェニル｝−３−｛［（（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）
スルホニル］テトラヒドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］アミノ｝
−２−ヒドロキシプロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
−［（｛２−［（２，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３−ピリジニル｝カル
ボニル）アミノ］プロパン酸； 並びにこれらの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドを包含する。
【００７１】 本発明による化合物はα４インテグリンの強力で、選択的な阻害剤である。こ
れらの化合物がこのように作用する能力は例えば以下の実施例に述べるような試
験を用いることによって簡単に評価することができる。
【００７２】 これらの化合物は、細胞接着の調節に有用であり、特に、白血球の管外遊出が
関与する炎症を含む疾患又は障害の予防及び治療に有用であり、本発明はこのよ
うな使用に及びこのような疾患又は障害を治療するための薬剤の製造への化合物
の使用に及ぶ。
【００７３】 この種類の疾患又は障害は、例えば慢性関節リウマチ脈管炎又は多発性皮膚筋
炎のような炎症性関節炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、例えば乾癬
又は皮膚炎のような炎症性皮膚症、喘息及び炎症性腸疾患を包含する。
【００７４】 疾患の予防と治療のために、本発明による化合物を薬剤組成物として投与する
ことができ、本発明の他の態様によると、式（１）化合物を１種類以上の製薬的
に受容されるキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００７５】 本発明による薬剤組成物は経口、頬側、非経口、鼻腔、局所又は直腸投与に適
した形態又は吸入若しくはガス注入(insufflation)による投与に適した形態をと
ることができる。
【００７６】 経口投与のために、該薬剤組成物は、慣用的な手段によって、例えば結合剤（
例えば、プレゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン若しくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セル
ロース若しくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉若しくはグ
リコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のよ
うな製薬的に受容される賦形剤を用いて製造された、例えば錠剤、トローチ剤又
はカプセルの形態をとることができる。錠剤は当該技術分野において周知の方法
によって被覆することができる。経口投与のための液体製剤は例えば溶液、シロ
ップ若しくは懸濁液の形態をとることができる、又はこれらは使用前に水若しく
は他の適当なビヒクルによって構成される乾燥製品として提供されることができ
る。このような液体製剤は、慣用的な手段によって、例えば懸濁化剤、乳化剤、
非水性ビヒクル及び防腐剤のような製薬的に受容される添加剤を用いて製造する
ことができる。これらの製剤は緩衝剤塩、フレーバー剤、着色剤及び甘味剤を必
要に応じて含有することもできる。
【００７７】 経口投与用製剤は、活性化合物を制御放出するように適当に製剤化することが
できる。 頬側投与のためには、組成物は慣用的方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤
の形態をとることができる。
【００７８】 式（１）化合物は注射による、例えばボラス注射又は注入(bolus injection o
r infusion)による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は単位
投与形で、例えばガラスアンプル入りで、又は多重投与量容器(multi dose cont
ainer)、例えばガラスバイアル入りで提供されることができる。注射用組成物は
油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとるこ
とができ、例えば懸濁化剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤のような処方用剤
(formulatory agent)を含有することができる。或いは、有効成分は使用前に適
当なビヒクルによって、例えば無菌の、発熱物質を含まない水によって構成する
ための粉末形であることができる。
【００７９】 上記製剤の他に、式（１）化合物をデポ剤として製剤化することもできる。こ
のような長時間作用性製剤は移植によって又は筋肉内注射によって投与すること
ができる。
【００８０】 鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明によって用いる化合物は、必
要な場合には、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス
若しくはガス混合物を用いて、加圧パック用エーロゾルスプレー形(aerosol spr
ay presentation)又はネブライザーとして便利に供給される。
【００８１】 組成物は、有効成分を含有する１個以上の単位投与形を含有しうるパック又は
ディスペンサーデバイス入りで提供することができる。パック又はディスペンサ
ーデバイスには投与のための指示を添えることができる。
【００８２】 特定の状態の予防又は治療に必要な本発明の化合物量は、選択された化合物及
び治療される患者の状態に依存して変化する。しかし、一般に、１日量は経口又
は頬側投与のためには約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、非経口投与のためには約１０
ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、鼻腔内投与又は吸入若しくはガ
ス注入による投与のためには約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５
ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲でありうる。
【００８３】 本発明の化合物は、以下で一般的に、以後の実施例においてより詳しく説明す
るように多くの方法によって製造することができる。以下の方法の説明では、示
した式で用いる場合の記号Ａｒ1、Ａｌｋa、Ｌ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒa、Ｒa'及びＲ
は、他に指示しない限り、式（１）に関して上記で挙げたような基を表すと理解
すべきである。以下に述べる反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又
はカルボキシ基のような反応性官能基を、これらが最終生成物中に望ましい場合
に、反応へのこれらの好ましくない関与を避けるために保護することが必要であ
りうる。慣用的な保護基を標準的なやり方に従って用いることができる［例えば
、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｂｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ
，１９９１参照］。場合によっては、脱保護が式（１）化合物合成の最終工程で
ある可能性があり、以後に述べる本発明による方法が保護基のこのような除去に
及ぶことを理解すべきである。簡便さのために、以下で述べる方法は総て式（１
）化合物の製造に関するが、この説明が式（２）化合物の製造にも同様に適用さ
れることは明らかである。
【００８４】 したがって、本発明の他の態様によると、Ｒが−ＣＯ2Ｈ基である式（１）化
合物は式（３）： Ａｒ1（Ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2ＣＨ（Ｒ1）ＣＨ（Ｒa）（Ｒa'）ＣＯ2Ｒg （３） ［式中、Ｒgはアルキル基、例えば上記で挙げたようなＣ1−Ｃ6アルキル基であ
る］で示されるエステルの加水分解によって得ることができる。
【００８５】 加水分解はＲgの性質に依存して酸又は塩基のいずれか、例えば、トリフルオ
ロ酢酸のような有機酸又は例えば水酸化リチウム若しくは水酸化カリウムのよう
な無機塩基を用いて、任意に水性有機溶媒、例えば、アミド、例えばジメチルホ
ルムアミドのような置換アミド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくは
ジオキサンのような環式エーテル、又はアルコール、例えばメタノール中でほぼ
周囲温度において行われうる。望ましい場合には、このような溶媒の混合物を用
いることができる。
【００８６】 Ｒ1が−ＮＨＣＯＲ3基である式（３）エステルは、式（４）： で示されるアミン又はその塩を酸Ｒ3ＣＯＯＨ又はその活性誘導体とカップリン
グさせることによって製造することができる。酸の活性誘導体は無水物、エステ
ル及びハロゲン化物を包含する。
【００８７】 カップリング反応は、この種類の反応のための標準条件を用いて、行うことが
できる。したがって、例えば、この反応は溶媒中、例えばアミド（例えばジメチ
ルホルムアミドのような置換アミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフランの
ような環式エーテル）又はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のよう
な不活性有機溶媒中、低温（例えば約−３０℃〜約周囲温度）において、任意に
塩基の存在下、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジン
又は例えばＮ−メチルモルホリンのような環式アミンのような有機塩基の存在下
で行うことができる。
【００８８】 酸 Ｒ3ＣＯ2Ｈを用いる場合には、この反応はさらに、縮合剤、例えば１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシ
クロ−ヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下で、有利には、例えば
Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）
のようなＮ−ヒドロキシ化合物のような触媒の存在下で行うことができる。或い
は、この酸を式（４）アミンとの反応の前に例えばエチルクロロホルメートのよ
うなクロロホルメートと反応させることができる。
【００８９】 同様な反応条件と試薬を用いて、Ｒ1が−ＣＯＮＨＲ3基である式（３）の中間
体エステルをアミン Ｒ3ＮＨ2又はその塩と、酸 Ａｒ1（ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2
ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）Ｃ（Ｒa）（Ｒa'）ＣＯ2Ｒg又はその活性誘導体とから製造する
ことができる。同様に、同様な反応条件と試薬を用いて、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）
ＯＲ3基である式（３）のエステルを式（４）アミンと適当なクロロホルメート
ＣｌＣＯ2Ｒ3とから得ることができる。
【００９０】 Ｒ1が−ＮＨＣＳＲ3又は−ＣＳＮＨＲ3基である式（３）のエステルは、Ｒ1が
−ＮＨＣＯＲ3又は−ＣＯＮＨＲ3基である対応エステルを例えばＬａｗｅｓｓｏ
ｎ’ｓ試薬のようなチオ化試薬(thiation reagent)によって、例えば環式エーテ
ル（例えば、テトラヒドロフラン）のような無水溶媒中で例えば還流温度のよう
な高温において処理することによって製造することができる。
【００９１】 この反応は、他のカルボニル基が例えばＡｒ1、Ａｒ2及び／又はＲ3中に存在
して、反応に好ましくなく関与しうる出発物質によっては特に不適切でありうる
。これを避けるために、チオ化試薬との反応を本発明の化合物の合成における早
期に、他のカルボニル基が存在しない中間体によって行い、次に、続いて必要な
カルボニル基を例えばアシル化によって以下で一般的に述べるように導入する。
【００９２】 Ｒ1が−ＮＨＣＯＮＨＲ3又は−ＮＨＣＳＮＨＲ3基である式（３）の中間体エ
ステルは、式（４）の対応アミンから、イソシアネートＲ3ＮＣＯ又はイソチオ
シアネートＲ3ＮＣＳとの反応によって製造することができる。この反応は例え
ばアセトニトリル又はエーテルのような溶媒中で例えば還流温度のような高温に
おいて行うことができる。
【００９３】 式（４）のアミンを用いて、例えばアミド、例えば置換アミドのような溶媒中
の例えば無機塩基、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、例えば周囲
温度において試薬Ｒ3ＳＯ2Ｌ6（この場合、Ｌ6は例えばハロゲン原子、例えば臭
素、ヨウ素又は塩素原子のような脱離基である）との反応によって、Ｒ1が−Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ3基である式（３）の中間体エステルを得ることもできる。
【００９４】 Ｒ1が−ＮＨＲ3基である式（３）の中間体エステルは、式（４）アミンを試薬
Ｒ3Ｘ2［式中、Ｘ2は脱離原子又は基、例えばハロゲン原子、例えば、フッ素、
臭素、ヨウ素若しくは塩素原子、又はスルホニルオキシ基、例えばアルキルスル
ホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはアリールス
ルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基である］とカップリン
グさせることによって製造することができる。
【００９５】 カップリング反応はこの種類の反応のための標準条件を用いて実施することが
できる。したがって、例えば、この反応は例えばアルコール、例えばメタノール
又はエタノールのような溶媒中で、任意に、例えばトリエチルアミン若しくはＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は例えばＮ−メチルモルホリン若しくはピ
リジンのような環式アミンのような塩基の存在下で、行うことができる。
【００９６】 式（４）の中間体アミンを用いて、例えばピリジンのような有機塩基の存在下
の例えば還流温度のような高温におけるスルファミドＲ3ＮＨＳＯ2ＮＨ2との反
応によって、Ｒ1が−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ3基である式（３）エステルを得ることも
できる。
【００９７】 他の実施例では、本発明の化合物を、樹脂結合（例えば、Ｗａｎｇ樹脂）アミ
ノ酸、例えば適当にＮ−保護された、例えばフルオレニルメトキシカルボニル保
護されたアリールアミノ酸から得ることができる。式（４）の樹脂結合アミン（
Ｒｇは樹脂リンカーを表す）は、例えば、適当な樹脂結合アミノ酸、例えばニト
ロアリールアミノ酸のニトロ［−ＮＯ2］基を例えば塩化第１スズのようなスズ
試薬によって、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような適当なアミドのよ
うな溶媒中、例えば周囲温度において還元させ、続いて、新たに形成されたアミ
ノ（−ＮＨ2）基を例えば酸塩化物Ａｒ1（Ａｌｋa）rＣＯＣｌ又はイソシアネー
トＡｒ1（Ａｌｋ）rＮＣＯと、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素のような溶媒中で、任意に例えばジイソプロピルエチルアミンのようなアミン
のような有機アミンの存在下、例えば周囲温度において反応させ、続いて、例え
ばアミド、例えばジメチルホルムアミドのような適当なアミドのような溶媒中で
例えばピペリジンのような有機アミンによってＮ−脱保護することによって得る
ことができる。式（３）の樹脂結合化合物は、式（３）エステルの製造に関して
前述したように、式（４）の樹脂結合化合物を例えば酸（Ｒ3ＣＯ2Ｈ）、イソシ
アネート（Ｒ3ＮＣＯ）、イソチオシアネート（Ｒ3ＮＣＳ）、スルホニルハライ
ド（Ｒ3ＳＯ2Ｌ6）、又はハライド（Ｒ3Ｘ）と反応させることによって得ること
ができる。本発明の化合物は式（３）の樹脂結合化合物から、例えばジクロロメ
タンのようなハロゲン化炭化水素のような有機溶媒中で例えばトリフルオロ酢酸
のような有機酸による樹脂からの切断によって得ることができる。
【００９８】 式（４）アミンは、以下に下記実施例において述べるように、置換、酸化、還
元又は切断反応を用いる１つ以上の標準合成方法によってより簡単な既知化合物
から得ることができる。特定の置換アプローチは慣用的なアルキル化、アリール
化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、
ニトロ化、ホルミル化及びカップリング方法を包含し、例えば、式（３）エステ
ルを得るために直前に述べた方法を包含する。これらの方法を用いて、適当な官
能基が化合物中に存在する、式（１）及び（２）の他の化合物を得る又は修飾す
ることもできることは理解されるであろう。さらに、上記カップリング反応に用
いるための多くのＲ3含有中間体と酸Ａｒ1（ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ
）Ｃ（Ｒa）（Ｒa'）ＣＯ2Ｒgとが知られているが、これらの標準合成方法を用
いて、さらに他のＲ3含有中間体と酸がこれらから誘導されうる。
【００９９】 したがって、本発明の化合物とその中間体とはアルキル化、アリール化又はヘ
テロアリール化によって製造することができる。例えば、−Ｌ2Ｈ又は−Ｌ3Ｈ基
（この場合、Ｌ2とＬ3とはそれぞれリンカー原子又は基である）を含有する化合
物を試薬（Ｒ4）uＬ3Ａｌｋ3Ｘ2又はＲ4aＸ2（この場合、Ｘ2は既述した通りで
あり、Ｒ4aはアルキル基である）によって、それぞれ処理することができる。
【０１００】 この反応は例えば炭酸塩（例えば、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム）、ア
ルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）又は水素化物（例えば、水素化
ナトリウム）のような塩基の存在下、例えば、置換アミド（例えばジメチルホル
ムアミド）のようなアミド又は例えば環式エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）のようなエーテルのような双極性非プロトン性溶媒中で実施することができ
る。
【０１０１】 他の実施例では、上記で定義したような−Ｌ2Ｈ又は−Ｌ3Ｈ基を含有する化合
物をアシル化又はチオアシル化によって、例えば、直前に述べた、但しＸ2が−
Ｃ（Ｏ）Ｘ3、−Ｃ（Ｓ）Ｘ3、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＸ3又は−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｓ）Ｘ3 （この場合、Ｘ3はＸ2に関して述べたように脱離原子又は基である）によって置
換されているアルキル化剤の１つとの反応によって官能化する(functionalize)
ことができる。この反応は例えば水素化物（例えば、水素化ナトリウム）又はア
ミン（例えば、トリエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン）のような塩基
の存在下、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくは四塩化
炭素）又はアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で、例えば
周囲温度において行うことができる。或いは、アシル化又はチオアシル化は同じ
条件下で、酸又はチオ酸（例えば、Ｘ2が−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＳＨ基によって置
換されている上記アルキル化剤の１つ）によって、例えばジイミド（例えば、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）のような縮合剤の存在下で、有利には例えば
Ｎ−ヒドロキシ化合物、例えば、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール、例えば１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在下で行うことができる。或いは、
所望のアシル化反応の前に、この酸をクロロホルメート、例えばエチルクロロホ
ルメートと反応させることができる。
【０１０２】 他の実施例では、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基のような塩基の存
在下、例えば置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のようなアミドのよ
うな溶媒中で、上記アルキル化剤［但し、この場合はＸ2が−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌ又
は−ＳＯ2Ｈａｌ基（この場合、Ｈａｌは例えば塩素原子のようなハロゲン原子
である）によって置換されている］の１つとの、例えば周囲温度における反応に
よる−ＯＨ基含有化合物のスルホニル化によって、化合物を得ることができる。
【０１０３】 他の実施例では、上記で定義したような−Ｌ2Ｈ又は−Ｌ3Ｈ基を含有する化合
物を、直前に述べた、但しＸ2が−ＯＨ基によって置換されているアルキル化剤
の１つと、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、例えばトリフェニルホス
フィンのようなホスフィン及び例えばジエチル−、ジイソプロピル−又はジメチ
ルアゾジカルボキシレートのような活性剤の存在下においてカップリングさせる
ことができる。
【０１０４】 他の実施例では、化合物中のエステル基−ＣＯ2Ｒ5又は−ＣＯ2Ａｌｋ1を、基
Ｒ5又はＡｌｋ1の性質に依存して、酸又は塩基触媒加水分解のいずれかによって
対応する酸［−ＣＯ2Ｈ］に転化させることができる。酸又は塩基触媒加水分解
は例えば水性溶媒中の有機酸若しくは無機酸、例えばトリフルオロ酢酸、又は例
えばジオキサンのような溶媒中の例えば塩酸のような鉱酸、又は水性アルコール
、例えば水性メタノール中の例えば水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化
物による処理によって達成することができる。
【０１０５】 他の実施例では、式（１）化合物中の−ＯＲ5又は−ＯＲ14基［この場合、Ｒ5 又はＲ14はそれぞれ例えばメチル基のようなアルキル基を表す］を、例えばハロ
ゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、例えば約−７８℃のよ
うな低温において三臭化ホウ素との反応によって切断して、対応するアルコール
−ＯＨを得ることができる。
【０１０６】 アルコール［−ＯＨ］基は、例えばエタノールのような溶媒中、ギ酸アンモニ
ウム、シクロヘキサジエン又は水素の存在下、ほぼ周囲温度から還流温度までに
おいて例えば炭素のような担体付きパラジウムのような金属触媒を用いて、対応
する−ＯＣＨ2Ｒ14基（この場合、Ｒ14はアリール基である）を水素化すること
によっても得ることができる。他の実施例では、−ＯＨ基を対応するエステル［
−ＣＯ2Ａｌｋ1若しくはＣＯ2Ｒ5］又はアルデヒド［−ＣＨＯ］から、例えばメ
タノールのような溶媒中での例えば水素化アルミニウムリチウム又はホウ水素化
ナトリウムのような複合金属水素化物(complex metal hydride)を用いた還元に
よって形成することもできる。
【０１０７】 他の実施例では、化合物中のアルコール−ＯＨ基を、例えばテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、例えばトリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び例え
ばジエチル−、ジイソプロピル−又はジメチルアゾジカルボキシレートのような
活性剤の存在下において試薬Ｒ5ＯＨとカップリングさせることによって、対応
する−ＯＲ5基に転化させることができる。
【０１０８】 他の実施例では、化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ2ＮＨ2］基
を、例えば対応するアミン［−ＮＨ2］とスルファミドとの例えばピリジンのよ
うな有機塩基の存在下、例えば還流温度のような高温における反応によって得る
ことができる。
【０１０９】 他の実施例では、アミン（−ＮＨ2）基を還元アルキル化方法を用いて、例え
ばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン
）又はアルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中、必要な場合には、例
えば酢酸のような酸の存在下、ほぼ周囲温度においてアルデヒドとホウ水素化物
、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム若しくはシアノホウ水素化ナトリ
ウムを用いてアルキル化することができる。
【０１１０】 他の実施例では、式（１）化合物中のアミン［−ＮＨ2］基を、例えばアルコ
ール（例えば、エタノール）のような溶媒中、周囲温度におけるヒドラジンとの
反応による対応イミドからの加水分解によって得ることができる。
【０１１１】 他の実施例では、ニトロ［−ＮＯ2］基をアミン［−ＮＨ2］に、例えば、テト
ラヒドロフランのようなエーテル若しくは例えばメタノールのようなアルコール
のような溶媒中での例えば、炭素のような担体付きパラジウムのような金属触媒
の存在下で例えば水素を用いた触媒水素化によって、又は例えば塩酸のような酸
の存在下での例えばスズ若しくは鉄のような金属を用いた化学的還元によって 還元することができる。
【０１１２】 化合物中の芳香族ハロゲン置換基に例えばテトラヒドロフランのような溶媒中
で、任意に例えば約−７８℃のような低温において例えばリチウム塩基（例えば
、ｎ−ブチルリチウム若しくはｔ−ブチルリチウム）のような塩基によってハロ
ゲン−金属交換を受けさせ、次に求電子試薬によってクエンチして、所望の置換
基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基は求電子試薬とし
てジメチルホルムアミドを用いて導入することができ；チオメチル基は求電子試
薬としてジメチルジスルフィドを用いて導入することができる。
【０１１３】 他の実施例では、例えばリンカー基Ｌ2又はＬ3中に存在する場合の、化合物中
の硫黄原子を、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活
性溶媒中、ほぼ周囲温度において例えばペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオ
キシ安息香酸のような酸化剤を用いて、対応するスルホキシド又はスルホンに酸
化することができる。
【０１１４】 式（１）化合物のＮ−オキシドは、例えば、酢酸のような酸の存在下例えば約
７０℃〜８０℃の高温において、例えば過酸化水素のような酸化剤を用いた対応
窒素塩基の酸化によって、或いは例えばジクロロメタンのような溶媒中、周囲温
度における例えば過酢酸のような過酸との反応によって製造することができる。
【０１１５】 式（１）化合物の塩は、例えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はア
ルコール（例えば、エタノール）のような有機溶媒のような、適当な溶媒中又は
溶媒混合物中で慣用的な方法を用いて、式（１）化合物を適当な塩基と反応させ
ることによって製造することができる。
【０１１６】 式（１）化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合には、エナ
ンチオマー分割のための任意の適当な慣用的方法を用いて、これを対応するエナ
ンチオマー混合物から製造することができる。
【０１１７】 したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩を式（１）のエナン
チオマー混合物、例えばラセメートと適当なキラル化合物、例えばキラル塩基と
の反応によって製造することができる。次に、ジアステレオマーを慣用的な手段
によって、例えば結晶化によって分離して、所望のエナンチオマーを例えば、ジ
アステレオマーが塩である場合には、酸による処理によって回収することができ
る。
【０１１８】 他の分割方法では、式（１）のラセメートをキラル高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分離することができる。或いは、必要な場合には、上記方法の１つに
おいて適当なキラル中間体を用いることによって、特定のエナンチオマーを得る
ことができる。
【０１１９】 本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合には、クロマトグラフィ
ー、再結晶及び他の慣用的な分離方法も中間体又は最終生成物に対して用いるこ
とができる。
【０１２０】 下記実施例は本発明を例証する。総ての温度は℃で表す。下記略号を用いる： ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン； ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル； ＢＯＣ：ブトキシカルボニル； Ａｒ：アリール； Ｍｅ：メチル； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド； ａｐｐ：見かけの； ｔＢｕ：ｔ−ブチル； ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＭｅＯＨ：メタノール； ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド； ＥｔＯＨ：エタノール； ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド； ＤＣＭ：ジクロロメタン； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； 総てのＮＭＲ’ｓは３００ＭＨｚにおいて得た。
【０１２１】中間体１ ３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸 ナトリウム（９．３３ｇ，４０５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３３０ｍｌ）とから
製造されたナトリウムエトキシドの熱溶液に、水（１８ｍｌ）中のヒドロキシル
アミン塩酸塩（２８．１７ｇ，４０５ｍｍｏｌ）の熱溶液を加えた。白色沈殿が
直ちに形成された。混合物を急激に冷却し、固体を濾過によって取り出し、Ｅｔ
ＯＨ（４０ｍｌ）によって洗浄した。次に、濾液を反応フラスコに戻し、４−ニ
トロケイ皮酸（３０ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流させ
た。得られた混合物を０°に冷却し、沈殿を濾別し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍｌ
）と、水（５０ｍｌ）と、最後にＥｔＯＨ（５０ｍｌ）とによって洗浄して、標
題化合物を淡黄色固体（１６ｇ，４９％）として得た。
【０１２２】中間体２ メチル−３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノエート ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中の塩化アセチル（５ｍｌ）の溶液に、中間体１（５
ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。
次に、溶媒を真空下で除去し、得られた固体を熱エーテルと共に摩砕し、濾過に
よって回収し、さらなるエーテルによって洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（５
．３５ｇ，１００％）として得た。
【０１２３】中間体３ メチル−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロフェニ ル）プロパノエート ＴＨＦ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の中間体２（５．３５ｇ，２３．
８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（４．１９ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．５８ｍｌ，
２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を室温において一晩攪拌した
。次に、ＴＨＦを真空下で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌｘ３）によ
って抽出した。次に、一緒にした有機層(organics)を１０％クエン酸水溶液（１
００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を熱エーテル中に入れた。次に、この
溶液を冷却して、白色沈殿を生じさせ、これを濾過によって回収して、ヘキサン
によって洗浄して、標題化合物（６．６９ｇ，８７％）を得た。
【０１２４】中間体４ メチル−３−（４−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ）プロパノエート ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３（５．６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）と塩化
スズ（ＩＩ）２水和物（１９．６ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において
一晩攪拌した。次に、ＥｔＯＨを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）
と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。得られた固体沈殿を濾
過によって取り出し、充分な量のＤＣＭによって洗浄した。次に、濾液を分離し
て、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブ
ライン（１５０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ，４
：１）によって精製して、標題化合物を黄色油状物（３．７７ｇ，７４％）とし
て得た。
【０１２５】中間体５ メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−｛４−［（３ ，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体４（３．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＭＭ（１．５５ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）中の３，５−
ジクロロイソニコチニルクロリド（国際特許出願ＷＯ９９／３５１６３に詳述さ
れる方法によって製造）（２．９７ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液とを加えた。
反応混合物を３時間撹拌し、次にＤＣＭ（２００ｍｌ）によって希釈し、水（２
ｘ７５ｍｌ）とブライン（７５ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４），減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣ
Ｍ／ＥｔＯＡｃ，４：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（４．７ｇ
，８１％）として得た。
【０１２６】中間体６ メチル−３−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミ ノ］フェニル｝プロパノエート・トリフルオロ酢酸塩 ＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）中の中間体５（４．７ｇ，１０．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５９ｍｌ，２０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。
この溶液を室温において４時間撹拌した。次に、揮発物を真空下で除去し、得ら
れた黄色油状物をヘキサン／エーテル（〜１：２）と共に摩砕して、粘着性の半
固体を得た。次に、少量のＥｔＯＡｃを加え、この溶液を白色固体が得られるま
で加熱した。次に、溶液を冷却し、濾過して、固体をエーテルによって洗浄して
標題化合物（４．９ｇ，１００％）を白色固体として得た。
【０１２７】中間体７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ０°のＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．６
９ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７．８ｍｌ，４４．８ｍｍｏｌ）の溶液
に、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２０．３６ｍｍ
ｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ加えた。反応混合物を室温において一晩撹
拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）と、クエン酸（１０％，１００ｍｌ）と
、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）とによって洗浄した。有機相を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン，８０：２０）によって、標題化合物（３．７７ｇ）を得た
。
【０１２８】中間体８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリン ＴＨＦ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）中の中間体７（３．７３ｇ，１１．０３
ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム１水和物（５５５ｍｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温において一晩撹拌してから、真空下で濃縮した。水をこの
残渣に加え、１．０Ｍ ＨＣｌによってｐＨをｐＨ１に調節した。得られた沈殿
を濾別して、水によって洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（３．４８
ｇ）として得た。
【０１２９】中間体９ エチル［２ＲＳ，３ＲＳ］−３−アジド−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフ ェニル）プロパノエート ＥｔＯＨ／水（８：１，５０ｍｌ）中のエチル （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（
４−ニトロフェニル−２−オキシラン カルボキシレート［Ｍｏｙｎａ，Ｇ．，
Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｈ．Ｊ．，Ｓｃｏｔｔ，Ａ．Ｉ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，（１９９６）２６，２２３５−９の方法によって製造］（２．５ｇ，１０
．５ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（３．４ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）と、ギ酸
エチル（１０ｍｌ）との混合物を５０°において一晩加熱した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃによって希釈し、水とブラインとによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4），真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ，１：９９）によって、標題化合物を黄色油状物（２．３４ｇ）（低極性
レギオ異性体）として得た。
【０１３０】中間体１０ エチル［２ＲＳ，３ＲＳ］−３−アミノ−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロ キシプロパノエート ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体９（１．３８ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）と木炭
付きパラジウム（１０％ｗｔ，Ｐｄ，１４０ｍｇ）との混合物を水素雰囲気（バ
ルーン）下、室温において一晩加熱した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮し
、標題化合物を黄色ガム（１．１０ｇ）として得た。
【０１３１】中間体１１ ３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロフェニ ル）プロパン酸 １０％炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）
中の３−アミノー３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（３．２ｇ，１５ｍｍ
ｏｌ）の冷（０°）溶液を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５．６ｇ，１７ｍｍｏ
ｌ）によって少量ずつ処理して、混合物を室温において１２時間撹拌した。この
混合物を水（３００ｍｌ）中に注入して、水相をエーテルによって３回洗浄した
。次に、水層を固体クエン酸によって酸性化シテ、エーテルによって抽出した。
一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4），蒸発させて、黄色油状物を得て、
次にこれをヘキサン及びＥｔＯＡｃから摩砕して、標題化合物を黄色固体（２．
８３ｇ）として得た；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４３２（ＭＨ+）。
【０１３２】中間体１２ 樹脂結合３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−アミ ノフェニル）プロパン酸 ＤＭＦ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物中のＷａｎｇ樹脂（Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，２．５ｇ，０．８ｍｍｏｌ／ｇ，２ｍｍｏｌ当
量）を３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン酸（２．６ｇ，６ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジ
ン（２４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（
９４０μｌ，６ｍｍｏｌ）とによって処理して、混合物を窒素雰囲気下、室温に
おいて２４時間撹拌した。樹脂を濾過して、ＤＭＦとＤＣＭとによって洗浄した
。樹脂をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の塩化第１スズ２水和物の１Ｍ溶液によって室温
において８時間処理してから、前記と同様に洗浄して、標題化合物を得た。
【０１３３】 中間体１３樹脂結合３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル ｝−３−アミノプロパン酸 中間体１２（３．３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ／ｇ，０．９ｍｍｏｌ当量）をＤＩ
ＥＡ（１．６ｍｌ，９ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３，５−ジクロロ
−４−ピリジンカルボニルクロリド（１．６ｇ，９ｍｍｏｌ）とによって、室温
において撹拌しながら１２時間処理した。樹脂を濾過して、ＤＭＦとＤＣＭとに
よって洗浄し、続いて、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のピペリジンの２０％溶液によっ
て室温において４０分間処理してから、濾過し、前記と同様に洗浄して、標題化
合物を得た。
【０１３４】中間体１４ 樹脂結合３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−３ −アミノプロパン酸 中間体１４を中間体１３と同様な方法で中間体１２から、２，６−ジクロロベ
ンゾイルクロリドを用いて８時間かけて製造した。
【０１３５】実施例１ メチル−３−［（２−クロロニコチノイル）アミノ］−３−｛４−［（３，５− ジクロロイソニコチニル）アミノ］フェニル｝プロパノエート ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体６（６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、２−クロロニコチン酸（１９５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（２８
７μｌ，２．６１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１９０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と
、ＥＤＣ（２６７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた溶液を室温に
おいて一晩撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍｌ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液（５０ｍｌ）と、水（５０ｍｌ）と、ブライン（５０ｍｌ）とによっ
て洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。次に、残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５）によって精製し
て、標題化合物をクリーミーな固体として得た。
【０１３６】実施例２ ３−［（２−クロロニコチノイル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロ イソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 実施例１化合物（３４０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５
ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化リチウム１水和物（３１ｍｇ，０．７４ｍ
ｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除
去し、水性残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によって酸性化した。得られた白色沈殿
を濾過によって回収し、水によって充分に洗浄した。ＭｅＯＨと水の混合物から
の凍結乾燥によって、標題化合物を白色固体（１９３ｍｇ，５８％）として得た
。
【０１３７】実施例３ メチル−３−（３，５−ジクロロイソニコチノイルアミノ）−３−｛４−［（３ ，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体６（６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＮＭＭ（２８７μｌ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，５−ジクロロ
イソニコチノイルクロリド（２７２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を２時間撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍｌ）によって希釈し、水（２ｘ５０ｍ
ｌ）と、ブライン（５０ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減
圧下で蒸発させた。残留する桃色泡状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９２：８）によって精製して、標題化合物を淡クリーム色
油状物(pale cream oil)（６２９ｍｇ，９４％）として得た。
【０１３８】実施例４ ３−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−３−｛４−［（３，５ −ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 標題化合物を実施例３化合物から実施例２の方法によって淡クリーム色固体（
３５６ｍｇ，５８％）として製造した。
【０１３９】実施例５ メチル−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル ｝−３−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパノエート ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体６（６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＮＭＭ（２８７μｌ，２．６１ｍｍｏｌ）と２，６−ジメトキシベンゾイル
クロリド（２３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物をさらに２時
間撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍｌ）によって希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）
と、ブライン（１ｘ１００ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
減圧下で蒸発させた。得られた半固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９２：８）によって精製して、標題化合物を淡クリーム色油
状物（６５８ｍｇ，１００％）として得た。
【０１４０】実施例６ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸 標題化合物を実施例５化合物から実施例２の方法によって白色固体（２７０ｍ
ｇ，４２％）として製造した。
【０１４１】実施例７ メチル−３−｛４−［（ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ−２−イルアミノ）プロパノエー ト 中間体６（１．０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。これらの相を完全に振とうし
てから、分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一
緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、遊離アミンを残した。
ＭｅＯＨ中のアミン（６２６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアゼン（４０４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）とＮＭ
Ｍ（２３３μｌ，２．３０ｍｍｏｌ）との溶液を６０°において一晩撹拌した。
ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ 3 水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ
７５ｍｌ）によって抽出した。次に、一緒にした有機層を５％クエン酸水溶液（
５０ｍｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）と、ブライン（５０ｍｌ）
とによって洗浄し、乾燥させ（（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９２：８）によって精
製して、標題化合物をクリーム色泡状物（３７０ｍｇ，４３％）として得た。
【０１４２】実施例８ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ−２−イルアミノ）プロパン酸 標題化合物を実施例７化合物から実施例２の方法によって白色粉末（１７０ｍ
ｇ，４７％）として製造した。
【０１４３】実施例９ メチル ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル ｝−３−｛［６−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジニル］アミノ｝プロパ ノエート アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体６（５０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と
、４，６−ビス（プロピルスルホニル）ピリミジン（ＴＨＦ中の４，６−ジクロ
ロピリミジンと、プロパンチオールと、水素化ナトリウムとから製造）（３２１
ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（３４８μｌ，２．００ｍｍｏｌ）との
混合物を５０°に一晩加熱した。混合物をＤＣＭによって希釈し、希ＨＣｌによ
って洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，６：９４）によって精製して、標題化
合物を白色泡状物（３４４ｍｇ）として得た。
【０１４４】実施例１０ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［６−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジニル］アミノ｝プロパン酸 標題化合物を実施例９化合物から実施例２の方法によって白色粉末として製造
した。
【０１４５】実施例１１ メチル ３−［（４−クロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イ ル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フ ェニル｝プロパノエート ０°のアセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体６（１．００４ｇ，２ｍｍｏｌ）
とジイソプロピルエチルアミン（７３２μｌ，４．２ｍｍｏｌ）との混合物に、
アセトニトリル（５ｍｌ）中のジクロロメトキシ−１，３，５−トリアジン（３
９６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間後に、混合物をＤＣＭに
よって希釈し、希ＨＣｌによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸
発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，６５：
３５）によって精製して、標題化合物を無色ガム（６９４ｍｇ）として得た。
【０１４６】実施例１２ メチル ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル ｝−３−（｛４−［２−ヒドロキシエチルアミノ］−６−メトキシ−１，３，５ −トリアジン−２−イル｝アミノ）プロパノエート ＴＨＦ(１０ｍｌ）中の実施例１１化合物（３５０ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ
）と、ＤＩＥＡ（１１９μｌ，０．６８３ｍｍｏｌ）と、エタノールアミン（４
．５μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）との混合物を室温において一晩撹拌した。混合物
をＤＣＭによって希釈し、希ＨＣｌによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
，１０：９０）によって精製して、標題化合物を無色ガラス状物（２０４ｍｇ）
として得た。
【０１４７】実施例１３ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （｛４−［２−ヒドロキシエチルアミノ］−６−メトキシ−１，３，５−トリア ジン−２−イル｝アミノ）プロパン酸 標題化合物を実施例１２化合物から実施例２の方法によって白色固体として製
造した。
【０１４８】実施例１４ メチル ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル ｝−３−［（｛（２Ｓ)−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］テ
トラヒドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロパノエート ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体６（３７．７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、中間
体８（２４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ，０．８２５
ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（１７３μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、ＥＤＣ
（１５８ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において一晩撹拌
してから、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、希ＨＣｌ、
ＮａＨＣＯ3（水性）、水及びブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4
）、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ，５：９５）によって、標題化合物を白色泡状物（４０２ｍｇ）として得た
。
【０１４９】実施例１５ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（｛（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］テトラヒド ロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸 標題化合物を実施例１４化合物から実施例２の方法によって白色固体として製
造した。
【０１５０】実施例１６ エチル （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイ ル）アミノ］フェニル｝−３−［４−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）ア ミノ］−２−ヒドロキシプロパノエート ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体１０（１３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とＮＭＭ
（１４０μｌ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３，５−ジ
クロロイソニコチノイルクロリド（２６９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。室温における３．５時間後に、混合物をＤＣＭによって希釈し、希ＨＣｌ
とＮａＨＣＯ3（水性）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で
蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，７：９
３）によって、標題化合物を白色固体（１９８ｍｇ）として得た。
【０１５１】実施例１７ （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミ ノ］フェニル｝−３−［４−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］− ２−ヒドロキシプロパン酸 標題化合物を実施例１６化合物から実施例２の方法によって乳白色固体として
製造した。
【０１５２】実施例１８ エチル （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−アミノフェニル）−３−［（｛（２Ｓ ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−１−Ｈ− ピロル−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエート ＤＭＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１０（２５０ｍｇ，１．１
２ｍｍｏｌ）と、中間体８（３６３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１
６６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（１３５μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）と
、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温におい
て３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、希ＨＣ
ｌとＮａＨＣＯ3（水性）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下
で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，５：
９５）によって、標題化合物を黄色油状物（１２９ｍｇ）として得た。
【０１５３】実施例１９ エチル （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイ ル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェ ニル）スルホニル］テトラヒドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］ア ミノ｝−２−ヒドロキシプロパノエート ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１８化合物（１２５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）
とＮＭＭ（２８μｌ，０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３
，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（５５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。混合物を室温において一晩撹拌してから、ＤＣＭによって希釈し
、希ＨＣｌによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。カ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，６：９４）によって、
標題化合物を黄色泡状物（１５３ｍｇ）として得た。
【０１５４】実施例２０ （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミ ノ］フェニル｝−３−｛［（（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）ス ルホニル］テトラヒドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］アミノ｝− ２−ヒドロキシプロパン酸 標題化合物を実施例１９化合物から実施例２の方法によって淡褐色固体として
製造した。
【０１５５】実施例２１ ３−（｛［（４Ｓ）−３−アセチル−１，３−チアゾラン−４−イル］カルボニ ル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フ ェニル｝プロパン酸 中間体６とＮ−アセチル−Ｄ−チオプロリンとから実施例１８と２に述べた方
法によって製造。
【０１５６】実施例２２ ３−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾラン−４−イル］カルボニ ル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フ ェニル｝プロパン酸 中間体６とＮ−アセチル−Ｌ−チオプロリンとから実施例１８と２に述べた方
法によって製造。
【０１５７】実施例２３ ３−［４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−３−［（シ クロヘキシルカルボニル）アミノ］プロパン酸 中間体１４（１３０ｍｇ）に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）と、ＤＭＦ中のＤＩＥＡ
（１Ｍ，０．２ｍｌ）と、ＤＭＦ中のシクロヘキサンカルボン酸（１Ｍ，０．３
ｍｌ）と、ＤＭＦ中の［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル］−１，１
，３，３−テトラメチルウロニウム］ヘキサフルオロホスフェート（０．５Ｍ，
０．５ｍｌ）とを加えた。この溶液を室温において１０時間撹拌し、続いて、濾
過し、ＤＭＦとＤＣＭとによって多数回洗浄した。この樹脂をＴＦＡとＤＣＭと
水（６：３：１）の混合物（３ｍｌ）によって撹拌しながら３時間処理してから
、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ
によって精製して、標題化合物（２ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４６４（ＭＨ+）
。
【０１５８】ＨＰＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣ−ＭＳは、ダイオードアレイデテクターを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ １１００／ＭＳＤ ＥＳ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ
系上で、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０ｘ４．６ｍｍ（３μｍ粒度）カラムを用い
て、３分間にわたって９５％［２０ｍＭギ酸アンモニウム，ｐＨ３．５］、５％
［アセトニトリル中０．１％ギ酸］〜１０％［２０ｍＭギ酸アンモニウム，ｐＨ
３．５］、９０％［アセトニトリル中０．１％ギ酸］の勾配を操作し、移動相を
該比率にさらに２分間維持しながら、行った。流量０．８ｍｌ／分。
【０１５９】 実施例２４〜２７の化合物は実施例２３の化合物と同様な方法で、中間体１４
と指定カルボン酸とを用いて製造した。
【０１６０】実施例２４ ３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−３−｛［２ −（３−ピリジニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸 ３−ピリジル酢酸によって標題化合物（４ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．２分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７２（ＭＨ+）
。
【０１６１】実施例２５ ３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−３−［（｛ ２−［（２，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３−ピリジニル｝カルボニル） アミノ］プロパン酸 ２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−３−ピリジンカルボン酸によって
標題化合物（５ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）６２６（ＭＨ+）
。
【０１６２】実施例２６ ３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−３−［（３ ，３−ジメチルブタノイル）アミノ］プロパン酸 ３，３−ジメチルブタン酸によって標題化合物（２ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４５１（ＭＨ+）
。 実施例２７〜４７の化合物は実施例２３の化合物と同様な方法で、中間体１３
と指定出発物質とを用いて製造した。
【０１６３】実施例２７ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（｛２−［（２，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３−ピリジニル｝カルボ ニル）アミノ］プロパン酸 ２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−３−ピリジンカルボン酸によって
標題化合物（４ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．７分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）６２７（ＭＨ+）
。
【０１６４】実施例２８ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸 ２−クロロニコチン酸によって標題化合物（７ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．４分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４９３（ＭＨ+）
。
【０１６５】実施例２９ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）プロ パン酸 １−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸によって標題化
合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．３分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５６０（ＭＨ+）
。
【０１６６】実施例３０ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイル］アミノ）プロパン酸 トランス−ケイ皮酸によって標題化合物（４ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．８分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８４（ＭＨ+）
。
【０１６７】実施例３１ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（４−フェニルブタノイル）アミノ］プロパン酸 ４−フェニルブタン酸によって標題化合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．８分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５００（ＭＨ+）
。
【０１６８】実施例３２ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］プロパン酸 イソニペコチン酸によって標題化合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間２．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４６５（ＭＨ+）
。
【０１６９】実施例３３ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）カルボニル］ アミノ｝プロパン酸 イソデヒドロ酢酸によって標題化合物（２ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．４分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０４（ＭＨ+）
。
【０１７０】実施例３４ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（シクロブチルカルボニル）アミノ］プロパン酸 シクロブタンカルボン酸によって標題化合物（１ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．６分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４３６（ＭＨ+）
。
【０１７１】実施例３５ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］プロパン酸 シクロプロパンカルボン酸によって標題化合物（１ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．５分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４２２（ＭＨ+）
。
【０１７２】実施例３６ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（３−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸 ３−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸によって標題化合物（２ｍｇ）を
得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．０分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７８（ＭＨ+）
。
【０１７３】実施例３７ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸 ４−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸によって標題化合物（２ｍｇ）を
得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．０分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７８（ＭＨ+）
。
【０１７４】実施例３８ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］プロパン酸 ３，３−ジメチルブタン酸によって標題化合物（５ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．７分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４５２（ＭＨ+）
。
【０１７５】実施例３９ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （｛［５−（２−ピラジニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ア ミノ）プロパン酸 ５−（２−ピラジニル）−２−チアゾリルカルボン酸によって標題化合物（２
ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．７分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４５３（ＭＨ+）
。
【０１７６】実施例４０ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）カルボニル］アミ ノ｝プロパン酸 １−メチル−５−ニトロピラゾール−４−カルボン酸によって標題化合物（３
ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．６分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０７（ＭＨ+）
。
【０１７７】実施例４１ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾル−５−イル）カルボニル］アミノ ｝プロパン酸 ４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸によって標題化合
物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．６分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８０（ＭＨ+）
。
【０１７８】実施例４２ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イルカルボニル）アミノ］プロパ ン酸 ベンゾフラザン−５−カルボン酸によって標題化合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．８分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５００（ＭＨ+）
。
【０１７９】実施例４３ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］アミ ノ｝プロパン酸 １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸によって標題化
合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．６分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４９０（ＭＨ+）
。
【０１８０】実施例４４ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸 １−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸によって標題化合物（４ｍｇ）
を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４９８（ＭＨ+）
。
【０１８１】実施例４５ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）プロ パン酸 １−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸によって標題化
合物（５ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．１分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５３２（ＭＨ+）
。
【０１８２】実施例４６ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− （プロパノイルアミノ）プロパン酸 プロパン酸によって標題化合物（２ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．４分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４１０（ＭＨ+）
。
【０１８３】実施例４７ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［２−（３−ピリジニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸 ３−ピリジル酢酸によって標題化合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．１分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７３（ＭＨ+）
。
【０１８４】実施例４８ ３−｛４−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）− ３−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］プロパン酸 中間体１２（２００ｍｇ）に、ピリジン（１０ｍｌ）中の２，５−ジクロロベ
ンゼンスルホニルクロリド（９８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を
室温において１２時間撹拌し、続いて濾過し、ＤＭＦとＤＣＭとによって多数回
洗浄した。この樹脂をＤＭＦ（１０ｍｌ）中ピリジンの２０％溶液によって室温
において３０分間処理してから、濾過し、前記と同様に洗浄した。 この樹脂に、ＤＩＥＡ（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と，ＤＣＭ（１０ｍｌ）
中の３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（８４μｌ，０．４ｍｍｏｌ）
とを加えて、溶液を室温において１２時間撹拌し、続いて濾過し、ＤＭＦとＤＣ
Ｍとによって洗浄した。樹脂をＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡの６０％溶液によっ
て室温において撹拌しながら３時間処理し、次に濾過した。濾液を真空下で蒸発
させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（
３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間３．９分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５６３（ＭＨ+）
。
【０１８５】実施例４９ ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３− ｛［（３，４−ジクロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸 中間体１２（２００ｍｇ）に、ＤＩＥＡ（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と，Ｄ
ＣＭ（１０ｍｌ）中の３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（７０μｌ，
０．４ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液を室温において１２時間撹拌し、続いて、濾
過し、ＤＭＦとＤＣＭとによって多数回洗浄した。樹脂をＤＣＭ（１０ｍｌ）中
のピペリジンの２０％溶液によって室温において３０分間処理し、次に濾過して
、前記と同様に洗浄した。
【０１８６】 この樹脂に、ＤＩＥＡ（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と，ＤＣＭ（１０ｍｌ）
中の３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と
を加えて、この溶液を室温において１２時間撹拌し、続いて、濾過し、ＤＭＦと
ＤＣＭとによって洗浄した。
【０１８７】 樹脂をＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡの６０％溶液によって室温において撹拌し
ながら３時間処理し、次に濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得
て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．７分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４２（ＭＨ+）
。
【０１８８】実施例５０ ３−（４−［（３，４−ジクロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）− ３−［（３，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］プロパン酸 中間体１２（２００ｍｇ）に、ＤＩＥＡ（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と，Ｄ
ＣＭ（１０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７５ｍｇ，０
．４ｍｍｏｌ）とを加え、この溶液を室温において１２時間撹拌し、続いて、濾
過し、ＤＭＦとＤＣＭとによって洗浄した。樹脂をＤＣＭ（１０ｍｌ）中のピペ
リジンの２０％溶液によって室温において３０分間処理し、次に濾過して、前記
と同様に洗浄した。
【０１８９】 この樹脂に、ＤＩＥＡ（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と，ＤＣＭ（１０ｍｌ）
中の３，５−ジクロロニコチノイルクロリド（８４μｇ，０．４ｍｍｏｌ）とを
加えて、この溶液を室温において１２時間撹拌し、続いて、濾過し、ＤＭＦとＤ
ＣＭとによって洗浄した。樹脂をＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡの６０％溶液によ
って室温において撹拌しながら３時間処理し、次に濾過した。濾液を真空下で蒸
発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物
（５ｍｇ）を得た。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間４．１分間；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４２（ＭＨ+）
。
【０１９０】 下記アッセイを用いて、本発明による化合物の効力と選択性を実証することが
できる。これらのアッセイの各々において、各試験化合物のＩＣ50値を測定した
、ＩＣ50値は細胞接着の５０％阻害を達成するために必要な化合物濃度を表し、
１００％は試験化合物が存在しない場合に評価される接着であり、０％は細胞を
受容しなかった穴の吸光度を表す。
【０１９１】ＶＣＡＭ−Ｉｇに対するα４β１インテグリン依存性Ｊｕｒｋａｔ細胞接着 ９６穴ＮＵＮＣプレートに、Ｆ（ａｂ）2フラグメントヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃ
γ特異性抗体［Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０９−０
０６−０９８；０．１Ｍ ＮａＨＣＯ3中２μｇ／ｍｌで１００μｌ，ｐＨ８．
４］を４°において一晩塗布した。プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ
）中で洗浄し（３ｘ）、次に、ロッキングプラットフォーム上、室温においてＰ
ＢＳ／１％ＢＳＡ中で１時間ブロックした。洗浄（ＰＢＳ中３ｘ）後に、ＰＢＳ
／１％ＢＳＡ中で希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇ ９ｎｇ／ｍｌを加えて、
プレートをロッキングプラットフォーム上に室温において６０分間放置した。プ
レートを洗浄し（ＰＢＳ中３ｘ）、次に、滴定済み試験化合物の存在下又は不存
在下で、アッセイを２．５ｘ１０5Ｊｕｒｋａｔ細胞を含有する総量２００μｌ
中で３７℃において３０分間行った。
【０１９２】 各プレートを培地で洗浄し（２ｘ）、接着細胞を１００μｌ ＭｅＯＨによっ
て１０分間固定し、次にさらに洗浄した。ＰＢＳ中の０．２５％Ｒｏｓｅ Ｂｅ
ｎｇａｌ（Ｓｉｇｍａ Ｒ４５０７）１００μｌを室温において５分間にわたっ
て加え、プレートをＰＢＳ中で洗浄した（３ｘ）。ＰＢＳ中５０％（ｖ／ｖ）Ｅ
ｔＯＨ １００μｌを加えて、プレートを６０分間放置し、その後、吸光度（５
７０ｎｍ）を測定した。
【０１９３】ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇに対するα４β７インテグリン依存性ＪＹ細胞接着 このアッセイは、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わりにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５
０んｇ／ｍｌ）を用い、Ｊｕｒｋａｔ細胞の代わりにβ−リンパ芽球細胞系ＪＹ
の亜系(subline)を用いたこと以外は、α４β１アッセイと同じ方法で行った。
各試験化合物のＩＣ50値はα４β１インテグリンアッセイで述べたように測定し
た。
【０１９４】フィブロネクチンに対するα５β１インテグリン依存性Ｋ５６２細胞接着 ９６穴組織培養プレートに、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中５μｇ／ｍ
ｌのヒト血漿フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ Ｆ０８９５）を３７℃において２
時間塗布した。プレートを洗浄し（ＰＢＳ中３ｘ）、次に、ロッキングプラット
フォーム上、室温において１００μｌのＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１時間ブロック
した。ブロック済みプレートを洗浄し（ＰＢＳ中３ｘ）、次に、２．５ｘ１０5
Ｋ５６２細胞と、１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−ミリステート−１３−ア
セテートを含有する総量２００μｌ中で、アッセイを３７℃において、滴定済み
試験化合物の存在下又は不存在下で行った。インキュベーション時間は３０分間
であった。各プレートを上記α４β１アッセイで述べたように固定し、染色した
。
【０１９５】プラスチックに対するαｍβ２依存性ヒト多形核好中球接着 ９６穴組織培養プレートにＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＣＳを３７℃におい
て２時間塗布した。２ｘ１０５の新たに単離されたヒト静脈多形核好中球（ＰＭ
Ｎ）を総量２００μｌで１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−ミリステート−１
３−アセテートの存在下及び試験化合物の存在又は不存在下で穴に加えて、３７
℃において２０分間、次に室温において３０分間インキュベートした。プレート
を培地中で洗浄し、０．０５Ｍ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．
１％（ｗ／ｖ）ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、Ｓｉｇ
ｍａ Ｈ５８８２）１０μｌを各穴に加えた。次に、プレートをロッカー(rocke
r)上に室温において６０分間放置した。次に、内因性ペルオキシダーゼの活性を
テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を用いて次のように評価した：ＰＭＮ溶解物
(lysate)サンプルに０．２２％Ｈ2Ｏ2（Ｓｉｇｍａ）と、０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム／クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中の５０μｇ／ｍｌのＴＭＢ（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）とを混合し、吸光度を６３０んｍにお
いて測定した。
【０１９６】αＩＩｂ／β３依存性ヒト血小板凝集 Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｌｕｍｉａｇｇｒｅｇｏｍｅ
ｔｅｒ上でのインピーダンス凝集を用いて、ヒト血小板凝集を評価した。０．３
８％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウムによって凝血防止した新鮮なヒト静脈血を
２２０ｘｇにおいて１０分間回転させることによって、ヒト血小板富化血漿（Ｐ
ＲＰ）を得て、同源(autologous)血漿中で６ｘ１０8／ｍｌの細胞密度に希釈し
た。キュベット(cuvette)は等量のＰＲＰと濾過済みＴｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液（
ｇ／リットル：ＮａＣｌ，８．０；ＭｇＣｌ2・Ｈ2Ｏ，０．４２７；ＣａＣｌ2
，０．２；ＫＣｌ，０．２；Ｄ−グルコース，１．０；ＮａＨＣＯ3，１．０；
ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ，０．０６５）を含有した。阻害剤の存在下又は不存在下
で、２．５μＭ ＡＤＰ（Ｓいｇま）の添加後、凝集をモニターした。
【０１９７】 上記アッセイにおいて、本発明の好ましい化合物は５０μＭ以上のＩＣ50値を
有し、α４インテグリンに対するそれらの作用の効力と選択性とを実証した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 ４Ｈ００６ 31/506 31/506 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 7/04 7/04 11/06 11/06 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 233/83 Ｃ０７Ｃ 233/83 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 213/81 213/81 213/82 213/82 401/12 401/12 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウォールロウ、グレイアム、ジョン イギリス国 ミドルセクス、ノースウッ ド、ウィーランド ロード ４、オークサ イド (72)発明者 アーチボルド、サラー、キャサリン イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、カレッジ グレン ５ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA39 CA03 CA34 CA39 CA58 CB11 DA01 DA34 DB11 EA01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC43 CC58 CC62 CC78 DD12 DD34 EE01 4C069 AA15 AA23 AA26 BC18 BD06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC19 BC21 BC42 BC64 BC71 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA53 ZB07 ZB11 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA31 KA01 MA01 MA04 ZA53 ZB07 ZB11 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 BJ50 BM30 BM72 BS10 BV22 BV74

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： Ａｒ1（Ａｌｋa）rＬ1Ａｒ2ＣＨ（Ｒ1）Ｃ（Ｒa）（Ｒa'）Ｒ （１） で示される化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシド、 上記式中 Ａｒ1は置換されてもよい芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； Ｌ1は共有結合であるか、又は−ＣＯＮ（Ｒ2）−［この場合、Ｒ2は水素原子
    若しくはＣ1−Ｃ3アルキル基である］、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ2）−若しくは−Ｏ−から選択されるリンカー原子若しくは基であり； Ａｒ2は置換されてもよいフェニレン又は窒素含有六員ヘテロアリーレン基で
    あり； Ｒ1は−ＮＨＣＯＲ3［この場合、Ｒ3は置換されてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪
    族、脂環式、多脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロ多脂環式、芳香族又はヘテロ芳香
    族基である］、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＮＨＲ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＨＣＳ
    Ｒ3、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ3）（Ｒ3a）［この場合、Ｒ3aは水素原子若しくは基Ｒ3
    であり、Ｒ3とＲ3aは同じ又は異なるものである］、−ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3 a ）、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ3）（Ｒ3a）、−ＣＯＮ（Ｒ3）（Ｒ3a）又は−ＣＳＮ（
    Ｒ3）（Ｒ3a）から選択される基であり； ＲaとＲa'は、同じ又は異なるものであることができ、それぞれ独立的に、水
    素原子、ハロゲン原子、又は置換されてもよい直鎖若しくは分枝鎖アルキル、ア
    ルケニル若しくはアルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
    ルキルチオ、又は−（Ａｌｋb）mＲb基｛この場合、ＡｌｋbはＣ1−Ｃ3アルキレ
    ン鎖であり、ｍは０若しくは整数１であり、Ｒbは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−
    ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒc（この場合、Ｒcは置換されてもよい直鎖若しくは
    分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である）、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲc、−ＳＯ2Ｒc、−Ｓ
    Ｏ3Ｒc、−ＯＣＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ
    （Ｓ）Ｒc、−ＮＲdＲe［この場合、ＲdとＲeは同じ若しくは異なるものである
    ことができ、それぞれ、水素原子若しくは置換されてもよい直鎖若しくは分枝鎖
    アルキル基である］、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒd）（Ｒe）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒd）（
    Ｒe）、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＣＳＮ（Ｒd）（Ｒe）、−Ｎ（Ｒ）dＣ（Ｓ
    ）Ｒe、−ＳＯ2Ｎ（Ｒd）（Ｒe）、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＮ（
    Ｒe）（Ｒf）［この場合、Ｒfは水素原子若しくは置換されてもよい直鎖若しく
    は分枝鎖アルキル基である］、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）若しくは
    −Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｎ（Ｒe）（Ｒf）基である｝から選択される； Ａｌｋaは置換されてもよい脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり； ｒは０又は整数１であり； Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）又はその誘導体である。
  2. 【請求項２】 Ｒが−ＣＯ2Ｈ基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒa'が水素原子である、請求項１〜２のいずれか１項に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒaが水素原子又はヒドロキシル基である、請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （Ａｌｋa）rＬ1が−ＣＯＮ（Ｒ2）−基である、請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （Ａｌｋa）rＬ1が−ＣＯＮＨ−基である、請求項５記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ2が置換されてもよい１，４−フェニレン基である、請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ2が１，４−フェニレン基である、請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ1が置換されてもよいピリミジニル、ピリジル又はフェ
    ニル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ1が置換されてもよいピリジル又はフェニル基である
    、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ1が３，５−ジクロロピリジン−４−イル基である、
    請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が基−ＮＨＣＯＲ3又は−ＮＨＲ3である、請求項１〜
    １１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3が置換されてもよいピロリジニル、チアゾリジニル、
    フェニル、ピリミジニル又は１，３，５−トリアジニル基である、請求項１２記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
    −（｛４−［２−ヒドロキシエチル−アミノ］−６−メトキシ−１，３，５−ト
    リアジン−２−イル｝アミン）プロパン酸； ３−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−３−｛４−［（３，
    ５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
    −［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸； ３−（｛［（４Ｓ）−３−アセチル−１，３−チアゾリナン−４−イル］カル
    ボニル｝アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］
    フェニル｝プロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
    −［（｛（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］テトラヒ
    ドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸； （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）ア
    ミノ］フェニル｝−３−｛［（（２Ｓ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）
    スルホニル］テトラヒドロ−１−Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］アミノ｝
    −２−ヒドロキシプロパン酸； ３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−３
    −［（｛２−［（２，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３−ピリジニル｝カル
    ボニル）アミノ］プロパン酸； 並びにこれらの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドである化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物を１種類以上の製薬的に受容される
    キャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
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