KR20110039563A - 피라졸로피리딘 키나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화학식I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에 있어서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 I
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 발명은 2008년 7월 23일자로 출원된 미국 가출원 제61/082,929호, 2008년 12월 23일자로 출원된 미국 가출원 제61/140,101호 및 2009년 3월 25일자로 출원된 미국 가출원 제61/163,176호에 대한 우선권을 청구하며, 이의 내용은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절을 책임지는 구조적으로 관련된 효소의 큰 계열(family)을 이룬다[참조: Hardie, G. and Hanks, S., The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995].
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오사이드 트리포스페이트로부터 신호 전달 경로에 관련된 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 수행함으로써 세포내 신호 전달을 매개한다. 이러한 포스포릴화 현상은 표적 단백질 생물학적 기능을 중재하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치(molecular on/off switch)로서 작용한다. 이러한 포스포릴화 현상은 궁극적으로 각종 세포외 자극 및 다른 자극에 대한 반응을 야기한다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들면, 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토카인(예를 들면, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 및 성장 인자(예를 들면, 과립구 대식구-집락 자극 인자(GM-CSF), 및 섬유모세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성 조절, 세포 주기의 생존 및 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
키나제는 이들이 포스포릴화시키는 기질(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의한 계열로 분류될 수 있다. 이러한 각각의 키나제 계열에 일반적으로 상응하는 서열 모티프(sequence motif)가 확인되었다[참조: Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science, 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell, 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell, 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J.,1994, 13, 2352-2361].
세린/트레오닌 키나제, 단백질 키나제 C-세타(PKC-세타)는 T 세포 및 골격근에서 선택적으로 발현되는 신규한 칼슘 비의존성 PKC 아과(subfamily)의 일원이다. 몇몇 증거들이 PKC-세타가 T 세포 활성화에 있어서 필수적인 역할을 가짐을 나타내고 있다. T 세포의 항원 자극시, 다른 PKC 동종체(isoform)는 그렇지 않지만 PKC-세타가 세포질로부터 T 세포와 항원-제시 세포(APC) 사이의 세포 접촉 부위로 신속하게 전좌되고, 여기서, 이것은 T 세포 수용체(T cell receptor; TCR)와 함께 중심 초분자 활성화 클러스터(central supramolecular activation cluster; cSMAC)라고 하는 영역에 편재한다(참조: Monks et al, 1997, Nature, 385: 83-86; Monks et al., 1998, Nature, 395: 82-86).
PKC-세타는 전사 인자 AP-1 및 NF-κB를 선택적으로 활성화시키고, IL-2 프로모터에서 CD28 반응 요소(CD28RE)의 활성화를 야기하는 TCR 및 CD28 동시-자극 신호를 통합하는 것으로 보고되었다(참조: Baier- Bitterlich et al., 1996, Mol. Cell. Biol., 16: 1842-1850; Coudronniere et al., 2000, PNAS, 97: 3394-3399). T 세포의 CD3/CD28 동시-자극(co-stimulation)에 있어서의 PKC-세타의 특이적인 역할은 키나제-사멸 PKC-세타 변이체 또는 안티-센스 PKC-세타의 발현이 CD3/CD28 동시-자극된 NF-κB 활성화를 용량-의존적으로 억제하지만 TNF-알파-자극된 NF-κB 활성화를 억제하지는 않는다는 연구에서 돋보인다. 이것은 다른 PKC 동종체에서는 볼 수 없었다(참조: Lin et al., 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 2933-2940). SMAC로의 PKC-세타의 점증은 이의 N-말단 조절 도메인에 의해 매개되는 것으로 보고되어 있으며, 과발현된 PKC-세타 촉매적 단편은 전좌하지 못하여 NF-κB를 활성화시키지 못하는 반면, PKC-세타 촉매적 도메인-Lck 막-결합 도메인 키메라는 신호 전달를 재구성할 수 있기 때문에 T 세포 활성화에 필요하다(참조: Bi et al., 2001, Nat. Immunol, 2:556- 563).
SMAC로의 PKC-세타의 전좌는 Vav 및 PI3-키나제를 포함한 주로 PLC-감마/DAG-비의존성 메카니즘에 의해 매개되는 것으로 보이는 반면(참조: Villalba et al., 2002, JCB 157: 253-263), PKC-세타의 활성화는 Lck, ZAP-70, SLP-76, PLC-감마, Vav 및 PI3-키나제를 포함한 몇 가지 신호 전달 성분으로부터의 투입을 필요로 한다(참조: Liu et al., 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon et al., 2001, J. Immunol., 166: 5654-5664; Dienz et al., 2002, J. Immunol., 169: 365-372; Bauer et al., 2001 JBC., 276: 31627-31634). 사람 T 세포에서의 이러한 생화학적 연구는 T 세포 기능에 있어서의 이러한 효소의 결정적인 역할을 확인한 PKC-세타 넉아웃 마우스(knockout mice)에서의 연구로부터 신임을 얻었다. PKC-세타-/-마우스는 건강하고 번식능력이 있으며, 정상적으로 발달된 면역계를 갖지만, 성숙한 T 세포 활성화에 있어서 상당한 결함을 나타낸다(참조: Sun et al., 200, Nature, 404:402-407). 항원에 대한 생체내 반응에서와 같이 TCR 및 TCR/CD28 동시-자극에 대한 증식 반응이 억제되었다(>90%). 사람 T 세포에 대한 연구와 일치하게, 전사 인자 AP-1 및 NF-κB의 활성화가 저지되어, IL-2 생성 및 IL-2 R 상향조절의 심각한 결핍을 야기한다(참조: Baier-Bitterlich et al, 1996, MBC, 16, 1842; Lin et al, 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere, 2000, 97, 3394). 보다 최근에, PKC-세타-결핍 마우스를 대상으로 한 연구에서 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염(RA) 및 과민성 대장 질환(IBD)을 포함한 자가면역 질환의 마우스 모델의 발달에 있어서의 PKC-세타의 역할이 제안되었다(참조: Salek-Ardakani et al., 2006; Tan et al., 2006; Healy et al., 2006; Anderson et al., 2006). 이러한 모델에서, PKC-세타-결핍 마우스는 자가반응성 T 세포의 발달 및 효과기 기능에 있어서의 심각한 결함과 관련된 질환 중증도에 있어서의 현저한 감소를 나타내었다.
T 세포 활성화에서의 역할 이외에, PKC-세타는 Fas- 및 UV-유도된 세포사멸로부터 T 세포를 보호하는 포르볼(phorbol) 에스테르-유발 생존 신호를 매개하는 것으로 보고되었다(참조: Villalba et al., 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto et al., 2000, 275: 37246-37250). 사람 PKC-세타 유전자가 T 세포 백혈병 및 림프종을 야기하는 돌연변이와 관련된 영역인 염색체 10(10p15)에 맵핑되기 때문에 이러한 전생존(pro-survival) 역할이 중요하다(참조: Erdel et al., 1995, Genomics 25: 295-297; Verma et al., 1987, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 113: 192-196).
생체내에서, 감염에 대한 면역 반응에서의 PKC-세타의 역할은 직면하는 병원체의 유형에 좌우된다. PKC-세타 결핍 마우스는 몇몇 바이러스 감염 및 원생동물 기생충, 레이쉬마니아 메이저(Leishmania major)에 대한 정상적인 Th1 및 세포독성 T 세포-매개된 반응을 유도하고 이러한 감염을 효과적으로 제거한다(참조: Marsland et al., 2004; Berg-Brown et al., 2004; Marsland et al., 2005; Giannoni et al., 2005). 그러나, PKC-세타 결핍 마우스는 기생충인 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis) 및 특정 알레르겐에 대한 정상적인 Th2 T 세포 반응을 수행할 수 없고(참조: Marsland et al., 2004; Salek-Ardakani et al., 2004), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 감염을 제거할 수 없다(참조: Sakowicz-Burkiewicz et al., 2008). 분명히 몇몇 상황에서는, T 세포 활성화에 있어서의 PKC-세타에 대한 필요가 무시될 수 있고, 이것은 아마도 선천적인 면역계의 세포로부터 또는 직접적으로 병원체 관련 분자 패턴(pathogen associated molecular pattern; PAMP) 형태의 병원체로부터 T 세포에 대한 추가의 신호의 제공을 포함할 것이다(참조: Marsland et al., 2007).
보다 최근에, PKC-세타-결핍 마우스를 대상으로 한 연구에서 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 염증성 대장 질환을 포함한 자가면역 질환의 마우스 모델의 발달에 있어서의 PKC-세타의 역할이 제안되었다. 실험된 모든 경우에서, PKC-세타-결핍 마우스는 새로 발견된 T 세포 부류인, Th17 세포의 발달에 있어서의 심각한 결함과 관련된 질환 중증도에 있어서의 현저한 감소를 나타내었다(참조: Salek-Ardakani et al., 2006; Tan et al., 2006; Healy et al., 2006; Anderson et al., 2006; Nagahama et al., 2008). 따라서, PKC-세타는 자가면역의 맥락에서 병원성 자가-반응성 Th17 세포의 발달에 필수적인 것으로 보인다. 이러한 관찰은 자가면역 T 세포 반응을 표적화하여 (예를 들면, 바이러스 감염에 대한) 다수의 T 세포 반응이 손상되지 않도록 하는 방법을 제공할 것이라는 견해를 뒷받침한다.
T 세포 활성화에 있어서의 역할 이외에, PKC-세타는 Fas- 및 UV-유도된 세포사멸로부터 T 세포를 보호하는 포르볼 에스테르-유발 생존 신호를 매개한다(참조: Villalba et al., 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto et al., 2000, 275: 37246-37250). 사람 PKC-세타 유전자가 T 세포 백혈병 및 림프종을 야기하는 돌연변이와 관련된 영역인 염색체 10(10p15)에 맵핑되기 때문에 이러한 전생존 역할이 중요하다(참조: Erdel et al., 1995, Genomics 25: 295-297; Verma et al., 1987, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 113: 192-196).
이와 함께, 이들 데이터는 PKC-세타가 염증성 장애, 면역 장애, 림프종 및 T 세포 백혈병에서의 치료학적 중재를 위한 매력적인 표적임을 나타낸다.
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 매우 요구된다. 특히, PKC-세타의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이, 특히 이들의 활성화에 관련된 장애의 대부분에 대해 널리 이용가능한 치료가 부적절한 경우에 요구되고 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 일반적으로 키나제 억제제로서 유용한 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타내어진다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고,
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며,
Y는 -Y1-Q1이고,
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, B가 Y로 치환되는 경우, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고,
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되며, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고, 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나; R4는 환 C이고,
환 C는 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고,
Z는 -Y2-Q2이고,
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, C가 Z로 치환되는 경우, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고,
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고,
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)R, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN 또는 -NO2이고,
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고,
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고,
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물을 대상체에 투여함을 포함하여, 대상체에서 단백질 키나제-매개된 상태를 치료하거나 예방하는 방법이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 단백질 키나제-매개된 상태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물의 제조방법이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 조성물은 PKC세타의 억제제로서 효과적이다.
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 기재된 부류, 아부류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 별도의 언급이 없는 한 본원에 한정된 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리가 이의 전문이 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타내어진다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고,
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며,
Y는 -Y1-Q1이고,
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, B가 Y로 치환되는 경우, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고,
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되며, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고, 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나; R4는 환 C이고,
환 C는, 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고,
Z는 -Y2-Q2이고,
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, C가 Z로 치환되는 경우, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고,
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고,
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN 또는 -NO2이고,
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고,
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고,
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타내어진다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고,
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며,
Y는 -Y1-Q1이고,
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고,
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나; R4는 환 C이고,
환 C는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고, 환 C는 하나의 Z로 임의로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되고,
Z는 -Y2-Q2이고,
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고,
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고,
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2이고,
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고,
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고,
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타내어진다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고,
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며,
Y는 -Y1-Q1이고,
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고,
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나; R4는 환 C이고,
환 C는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고, 환 C는 하나의 Z로 임의로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되고,
Z는 -Y2-Q2이고,
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며,
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고,
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고,
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2 , 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고,
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2이고,
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고,
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고,
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
제1 양태에서, 본 발명은 R1이 -H, 할로겐, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고; R2가 -H, 할로겐, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고; 나머지 변수들은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 특정 양태에서, R1은 Cl이 아니다.
제2 양태에서, 본 발명은 R2가 -H이고, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
제3 양태에서, 본 발명은 R1이 -H, 할로겐 또는 C1-C10 할로알킬이고, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 또는 제2 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 특정 양태에서, R1은 Cl이 아니다.
제4 양태에서, 본 발명은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 II]
[화학식 III]
위의 화학식 II 및 III에서,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되며,
q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이거나, t는 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제3 양태에 대해 기재한 바와 같다.
제5 양태에서, 본 발명은 환 B가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 피리도피라다지닐, 피롤로피리디일, 피라졸로피리디일, 피롤로피리미디닐 또는 피롤로피라지닐이고, 여기서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제4 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제6 양태에서, 본 발명은 환 B가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀릴, 피롤로피리디일, 피라졸로피리디일, 피롤로피리미디닐 또는 피롤로피라지닐이고, 여기서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제4 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제7 양태에서, 본 발명은 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된 피리딜이고, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제4 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제8 양태에서, 본 발명은 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된 피라지닐이고, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제4 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제9 양태에서, 본 발명은 환 C가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥스아조카닐, 옥스아제파닐, 아자비사이클로펜틸, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 아자비사이클로노닐, 아자비사이클로데실, 디아자비사이클로헥실, 디아자비사이클로헵틸, 아제티디닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 디하이드로인다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 옥타하이드로피롤로피라질, 옥타하이드로피롤로피리딜, 옥타하이드로피리도피라질, 옥타하이드로피리도피리딜, 디아자비사이클로옥틸, 디아자비사이클로노닐, 디아자비사이클로데실, 티아제파닐 및 티아조카닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 하나의 Z로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제10 양태에서, 본 발명은 환 C가 사이클로헥실, 디아자비사이클로옥틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 인돌릴, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 옥타하이드로피롤로피라질, 옥타하이드로피롤로피리딜, 옥타하이드로피리도피라질, 옥타하이드로피리도피리딜, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐 및 옥스아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 하나의 Z로 독립적으로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제11 양태에서, 본 발명은 환 C가 사이클로헥실, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1.]옥탄, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아제티디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 인돌릴, 테트라하이드로피리딜, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피라질, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질 및 옥스아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 하나의 Z로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제12 양태에서, 본 발명은 환 C가 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아자파닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 하나의 Z로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0, 1 또는 2이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0, 1 또는 2이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0 또는 1이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0, 1 또는 2이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0 또는 1이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
q가 0 또는 1이고,
t가 0 또는 1이거나, t가 0, 1 또는 그 이상이거나, t가 0 또는 1 내지 4이고,
나머지 변수들은 상기하거나 제5 양태 내지 제8 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 예를 들면, (Z)q가 N에 부착된 경우 본원의 화학식에서, q가 0인 경우 N은 NH이다.
제19 양태에서, 본 발명은 R4가 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위가 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'가 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4가 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태 내지 제18 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
제20 양태에서, 본 발명은 R4가 C2-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위가 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'가 -O- 또는 -N(R')-이고; R4가 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되며, 나머지 변수들은 상기하거나 제1 양태, 제2 양태 또는 제19 양태에 대해 기재한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다.
본원에서 사용되는 "하나 이상"은, 예를 들면, 모든 치환 가능한 탄소원자가 치환될 수 있고, 예를 들면, 6개 이하의 탄소원자, 5개 이하의 탄소원자, 3개 이하의 탄소원자, 2개 이하의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자가 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 원자의 특정된 수 범위는 그 안의 어떠한 정수라도 포함한다. 예를 들면, 1개 내지 4개 원자를 갖는 그룹은 1개, 2개, 3개 또는 4개 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부재하고" 및 "결합"은 변수가 해당 양태에서 존재하지 않음, 즉 변수가 원자 또는 원자의 그룹을 나타내지 않음을 의미하기 위해 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 제조, 검지, 회수, 저장, 정제 및 사용에 허용되는 조건에 적용되는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 습기 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 유지시키는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 비-방향족인 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 여전히 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐 및 3급-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭")은 3개 내지 14개의 환 탄소원자를 갖는, 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 비-방향족 모노사이클릭 탄소 함유 환을 나타낸다. 상기 용어는 폴리사이클릭 융합되거나 스피로 또는 브릿징된 카보사이클릭 환 시스템을 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 카보사이클릭 환이 하나 이상의 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 또는 하나 이상의 방향족 환 또는 이의 조합에 융합될 수 있는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하며, 여기서, 상기 라디칼 또는 부착점이 카보사이클릭 환 상에 있다. 융합된 바이사이클릭 환 시스템은 두 개의 인접한 환 원자를 공유하는 두 개의 환을 포함하고, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 3개 또는 4개의 인접한 환 원자를 공유하는 두 개의 환을 포함하며, 스피로 바이사이클릭 환 시스템은 하나의 환 원자를 공유한다. 지환족 그룹의 예는 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구체적인 예는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"(또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭")은 하나 이상의 환 탄소가 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자로 대체되는, 3 내지 14개의 환 원자를 갖는, 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 비-방향족 모노사이클릭 환을 의미한다. 상기 용어는 폴리사이클릭 융합된, 스피로 또는 브릿징된 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. 상기 용어는 또한 헤테로사이클릭 환이 하나 이상의 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 또는 하나 이상의 방향족 환 또는 이의 조합에 융합될 수 있는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하며, 여기서, 상기 라디칼 또는 부착점이 헤테로사이클릭 환 상에 있다. 헤테로사이클의 예는 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥스아조카닐, 옥스아제파닐, 티아제파닐, 티아조카닐, 벤즈이미다졸로닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 예를 들면, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노를 포함한 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올라닐, 벤조디티아닐, 디하이드로-벤즈이미다졸-2-오닐 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-오닐, 아자비사이클로펜틸, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 아자비사이클로노닐, 아자비사이클로데실, 디아자비사이클로헥실, 디아자비사이클로헵틸, 디하이드로인다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 옥타하이드로피롤로피라질, 옥타하이드로피롤로피리딜, 옥타하이드로피리도피라질, 옥타하이드로피리도피리딜, 디아자비사이클로옥틸, 디아자비사이클로노닐 및 디아자비사이클로데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 달리 언급하지 않는 한, 바이사이클릭 환은 이전에 융합되고 브릿징될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중의 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함).
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시", 예를 들면, -O-알킬) 또는 황("티오알킬", 예를 들면, -S-알킬) 원자를 통해 분자에 부착된, 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"(또는 "아미노알킬", "하이드록시알킬" 등)는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이들 용어는 퍼플루오르화 알킬 그룹, 예를 들면, -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로" 및 "할(hal)"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 용어 할로지방족 및 -O(할로지방족)은 모노-, 디- 및 트리-할로 치환된 지방족 그룹을 포함한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 또는 "헤테로아릴"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 카보사이클릭 및 또는 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
카보사이클릭 방향족 환 그룹은 탄소 환 원자(통상적으로 6개 내지 14개)만을 가지며, 모노사이클릭 방향족 환, 예를 들면, 페닐 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 포함하며, 여기서, 두 개 이상의 카보사이클릭 방향족 환이 서로 융합된다. 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릭 방향족 환"의 범위내에는 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환(카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭)에 융합되어 있는 그룹이 포함되며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 방향족 환 상에 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 및 "헤테로방향족 그룹"은 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 폴리사이클릭 방향족 환을 포함하는, 5 내지 14개의 구성원을 갖는 헤테로방향족 환 그룹을 나타내며, 여기서, 모노사이클릭 방향족 환은 하나 이상의 다른 방향족 환에 융합된다. 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 환 헤테로원자를 갖는다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"의 범위내에는 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환(카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭)에 융합되어 있는 그룹이 포함되며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 방향족 환 상에 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바이사이클릭 6,5 헤테로방향족 환은 제2 5원 환에 융합된 6원 헤테로방향족 환이고, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 6원 환 상에 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 2-푸라닐, 3-푸라닐 포함), N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹" 및 "보호성 그룹"은 상호교환 가능하며, 다중 반응 부위를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능 그룹을 일시적으로 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음의 특징들 중의 하나 이상, 또는 바람직하게는 전부를 갖는다: a) 관능 그룹에 양호한 수율로 선택적으로 가해져 보호된 기질을 제공하고, b) 하나 이상의 다른 반응성 부위에서 발생하는 반응에 안정하며, c) 재생된 탈보호된 관능 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거 가능함. 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같이, 몇몇 경우에, 시약은 화합물 중의 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물 중의 다른 반응성 그룹과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (and other editions of the book)]에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "질소 보호 그룹"은 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기한 보호 그룹에 대해 예시된 특징들을 가지며, 특정의 예시적인 질소 보호 그룹이 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
몇몇 양태에서, 지방족 쇄의 나타낸 메틸렌 단위가 임의로 다른 원자 또는 그룹으로 대체되는 경우, 이러한 원자 또는 그룹의 예는 -N(R')-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR')-, -C(=NOR')-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-를 포함하는 G를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 원자 또는 그룹은 조합하여 보다 큰 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 보다 큰 그룹의 예는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR'-, -C(=N-CN), -N(R')C(0)-, -N(R')C(0)0-, -S(O)2N(R')-, -N(R')SO2-, -N(R')C(0)N(R')-, -OC(O)N(R')- 및 -N(R')S02N(R')-를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, R'는 본원에 정의되어 있다.
안정한 구조를 야기하는 그룹의 치환 및 조합만이 고려된다. 임의의 치환이 쇄내 및/또는 쇄의 말단 둘 다에서; 즉 부착점 및/또는 또한 말단부(terminal end) 둘 다에서 발생할 수 있다. 두 개의 임의의 치환은 또한 이것이 화학적으로 안정한 화합물을 야기하는 한 쇄내에서 서로에 대해 인접할 수 있다.
몇몇 양태에서, 임의의 치환은 또한 쇄에서 모든 탄소원자를 완전히 치환시킬 수 있다. 예를 들면, C3 지방족이 -N(R')-, -C(O)- 및 -N(R')-로 임의로 치환되어 -N(R')C(0)N(R')-(우레아)를 형성할 수 있거나, C1 지방족이, 예를 들면, -O-, NH- 등으로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 양태의 특정 경우에, 쇄는 링커이다.
달리 나타내지 않는 한, 치환이 말단부에서 발생하는 경우, 치환 원자는 말단부 상의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 임의로 -0-로 치환되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있거나, -CH2CH3이 임의로 -O-로 치환되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있거나, -CH2CH3이 임의로 -C(O)-로 치환되는 경우, 생성되는 화합물은 -C(O)CH3 또는 -CH2C(O)H일 수 있다.
본원에 명시된 또 다른 양태에서, 3개 이하(0 내지 3개)의 메틸렌 그룹이 G'로 임의로 치환되고, 여기서, G'가 -N(R')-, -O-, -C(O)- 또는 -S(O)p-(여기서, R' 및 p는 본원에 정의된 바와 같다)인 지방족 쇄는 쇄 내에 적어도 하나의 비치환된 메틸렌 단위(-CH(치환체)- 또는 -CH2-)를 필요로 한다. 예를 들면, C1 지방족에서 메틸렌 그룹을, 예를 들면, -OH, -NH2 등으로 치환하여 쇄에 메틸렌 그룹이 없는 치환체로서 -OH 및 -NH2를 제공할 수 없거나, ii) C2 지방족 그룹 중의 두 개의 메틸렌 그룹을 -C(O)- 및 -O-로 치환하여 -C(O)OH를 제공할 수 없다. 이러한 또 다른 양태의 특정 경우에서, 쇄는 링커가 아니라 오히려 하나의 위치에서 단지 분자의 나머지에 결합하는 치환체이다. 이러한 지방족 그룹은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 명시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 입체형태 이성체 및 회전이성체) 형태를 포함하고자 한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 입체형태 이성체가 본 발명에 포함된다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 이해되는 바와 같이, 치환체는 회전 가능한 결합 주위에서 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면, 로서 도시된 치환체는 또한 를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 입체형태 이성체 및 회전이성체 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위내에 있다.
추가로, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 명시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한(isotopically enriched) 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체된 것을 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본원에 기재된 바와 같이, 제시된 본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 열거되거나 본 발명의 특별한 부류, 아부류 및 화학종으로 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환된"은 문구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환 가능하게 사용되는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 붙든지 그렇지 않든지 간에, 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 치환됨을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
안정한 구조를 야기하는 치환체의 선택 및 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 자명할 것이며, 과도한 실험 없이도 결정할 수 있다.
용어 "환 원자"는 방향족 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 환 내에 있는 C, N, O 또는 S와 같은 원자이다.
방향족 또는 비-방향족 환 그룹에서 "치환 가능한 환 원자"는 수소원자에 결합된 환 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환체 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환 가능한 환 원자"는 두 개의 환이 융합되는 경우 공유되는 환 질소 또는 탄소원자를 포함하지 않는다. 또한, "치환 가능한 환 원자"는 구조가 이들이 수소 이외의 잔기에 이미 부착되어 있는 것으로 도시된 경우에 환 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
본원에 정의된 임의로 치환된 아릴 그룹은 적합한 치환체에 결합될 수 있는 하나 이상의 치환 가능한 환 원자를 함유할 수 있다. 아릴 그룹의 치환 가능한 환 탄소원자 상의 적합한 치환체의 예는 R@이다. R@는 -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -O-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -NO2, -NCS, -SO3H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcCO2Ra, -CHO, -CON(RaRb), -OC(O)N(RaRb), -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON(RaRb), -NRcNRcC(O)N(RaRb), -NRcCSN(RaRb), -C(=NRc)-N(RaRb), -C(=S)N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NRcNRaRb, -S(O)pNRaRb, -NRcSO2N(RaRb), -NRcS(O)pRa, -S(O)pRa, -OS(O)pNRaRb 또는 -OS(O)pRa이고; 여기서, p는 1 또는 2이다.
Ra-Rd는 각각 독립적으로 -H, 지방족 그룹, 방향족 그룹, 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 -N(RaRb)이거나, 함께 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. Ra-Rd로 나타내어지는 지방족, 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹 및 -N(RaRb)로 나타내어지는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹은 각각 임의로 독립적으로 R#으로 나타내어지는 하나 이상의 그룹으로 치환된다. 바람직하게는, Ra-Rd는 치환되지 않는다.
R#는 할로겐, R+, -OR+, -SR+, -NO2 , -CN, -N(R+)2, -COR+, -COOR+, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 또는 -C(=NH)-N(R+)2이다.
R+는 -H, C1-C4 알킬 그룹, 모노사이클릭 아릴 그룹, 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, 이들 각각은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, -NO2, 아민, 알킬아민 또는 디알킬아민으로 임의로 치환된다. 바람직하게는 R+은 치환되지 않는다.
본원에 사용된 임의로 치환된 지방족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹의 환 탄소 또는 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체의 예는 R"이다. R"은 R@에 대해 앞서 열거한 치환체 및 =O, =S, =NNHR**, =NN(R**)2, =NNHC(O)R**, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬), =NR**, 스피로 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 사이클로알킬 그룹을 포함한다. R**은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않은 알킬 그룹 또는 치환된 알킬 그룹으로부터 선택된다. R**로 나타내어진 알킬 그룹 상의 치환체의 예는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬을 포함한다.
헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹이 질소원자를 함유하는 경우, 이것은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 방향족 환 중의 질소원자가 치환체를 갖는 경우, 질소는 4급 질소일 수 있다.
비-방향족 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹의 치환을 위한 바람직한 위치는 질소 환 원자이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로아릴 그룹의 질소 상의 적합한 치환체는 -R^, -N(R^)2, C(O)R^, CO2R^, -C(O)C(O)R^, -SO2R^, SO2N(R^)2, C(=S)N(R^)2, C(=NH)-N(R^)2 및 -NR^SO2R^을 포함하고; 여기서, R^은 수소, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환이다. R^로 나타내어지는 그룹 상의 치환체의 예는 알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 설포닐, 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아릴, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐을 포함한다. 바람직하게는 R^는 치환되지 않는다.
환 질소 상에서 치환되고 환 탄소원자에서 분자의 나머지에 부착되는 비-방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N 치환되었다고 한다. 예를 들면, N 알킬 피페리디닐 그룹은 피페리디닐 환의 2, 3 또는 4위치에서 분자의 나머지에 부착되고, 환 질소에서 알킬 그룹으로 치환된다. 환 질소 상에서 치환되고 제2 환 질소원자에서 분자의 나머지에 부착되는 피라지닐과 같은 비-방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N' 치환된-N-헤테로사이클이라고 한다. 예를 들면, N' 아실 N-피라지닐 그룹은 1개의 환 질소원자에서 분자의 나머지에 부착되고 제2 환 질소원자에서 아실 그룹으로 치환된다.
본원에서 사용되는 임의로 치환된 아르알킬은 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 임의로 치환된 아르알킬은 아릴 부분에서 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조와 화학명 둘 다로 나타내어지고 화학 구조와 화학명이 불일치하는 경우, 화학 구조가 화합물을 확인하는데 결정적이다.
본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재하거나, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응들과 같은 부당한 부작용없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물의 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에서 참고로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge, et al., pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계내에서 제조할 수 있다. 산 부가염은 1) 유리-염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성된 아미노 그룹의 염이거나, 이온 교환법과 같은 당해 기술분야에서 사용된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
염기 부가염은 1) 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 계획한다. 수 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 다른 산 및 염기는, 자체로 약제학적으로 허용되지 않더라도, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 또는 염기 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명이 상이한 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/배합물 및 또한 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물의 혼합물/배합물을 포함함을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물 이외에, 약제학적으로 허용되는 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 본 발명의 화합물의 포접 화합물(clathrate)이 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 본 발명의 화합물 중의 하나에 대한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자의 회합으로부터 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물(예를 들면, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "포접 화합물"은 내부에 포획된 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들면, 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해되거나 산화되거나 달리 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건하에서 이러한 반응시 활성화될 수 있거나, 미반응 형태에서 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 프로드럭의 예는 생가수분해 가능한 아미드, 생가수분해 가능한 에스테르, 생가수분해 가능한 카바메이트, 생가수분해 가능한 카보네이트, 생가수분해 가능한 우레이드 및 생가수분해 가능한 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해 가능한 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 프로드럭의 또 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 통상적으로 널리-공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기재된 것을 사용하여 제조할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 필요로 하는 환자에게 투여시, 직접 또는 간접적으로 달리 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 예는 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은 수용자(recipient)에게 투여시, 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체 또는 이의 염을 포함한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물을 환자에게 투여할 경우 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈중에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 모 화학종에 대한 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 문구 "부작용"은 치료제(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제)의 원치않는 불리한 효과를 포함한다. 부작용은 항상 바람직하지 않지만, 원치않는 효과가 반드시 불리한 것은 아니다. 치료제(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제)로부터의 불리한 효과는 유해하거나 거북하거나 위험할 수 있다. 부작용은 열, 냉기, 기면, 위장 독성(위 및 장 궤양 및 미란 포함), 메스꺼움, 구토, 신경독성, 신독성, 신장 독성(유두 괴사 및 만성 간질 신장염과 같은 상태 포함), 간 독성(증가된 혈청 간 효소 수준 포함), 골수독성(myelotoxicity)(백혈구감소증, 골수억제, 혈소판감소증 및 빈혈 포함), 입안 건조, 금속성 미각, 임신기간의 연장, 허약, 졸림, 통증(근육통, 골통 및 두통 포함), 탈모증, 무력증, 현기증, 추체외로 증상(extra-pyramidal symptom), 정좌불능(akathisia), 심혈관 교란 및 성기능 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 의도되는 투여형에 대해 적절하게 선택되고 통상의 약제학적 실시와 일관되는 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 생체적합성이고, 예를 들면, 무독성, 비-염증성, 비-면역성이거나 대상체에 투여시 바람직하지 않은 다른 반응 또는 부작용을 피해야 한다. 표준 약제학적 제형화 기술이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클은 목적하는 특정 투여형에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 예를 들면, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 작용을 생성하거나 달리 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 기타 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써, 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 불혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 영역 내에 있는 것으고 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇가지 예는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-비함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액, 및 다른 무독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않을 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 풍미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제 또한 제형업자의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수 있다.
단백질 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 본원에 정의된 바와 같이 대상체에 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 단백질 키나제-매개된 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 단백질 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 양태이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하여, 단백질 키나제-매개된 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 단백질 키나제-매개된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기재된 유효량의 화합물, 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 유효량의 화합물, 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다. 하나의 양태에서, 단백질 키나제 매개된 질환은 단백질 키나제 C(PKC) 매개된 질환이다. 또 다른 양태에서, 단백질 키나제 매개된 질환은 단백질 키나제 C 세타(PKC세타)-매개된 질환이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체", "환자" 및 "포유동물"은 상호교환 가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물(예를 들면, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 조류, 또는 포유동물), 바람직하게는 비-영장류(예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 랫트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예를 들면, 원숭이, 침팬지 및 사람)를 포함한 포유동물, 보다 바람직하게는 사람을 나타낸다. 하나의 양태에서, 대상체는 비-사람 동물, 예를 들면, 농장 동물(예를 들면, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물(예를 들면, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)이다. 바람직한 양태에서, 대상체는 사람이다.
본원에서 사용되는 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 나타낸다. 본 발명에서, 목적하는 생물학적 반응은 단백질 키나제-매개된 상태의 중증도, 지속기간, 진행 또는 개시를 감소 또는 완화시키거나, 단백질 키나제-매개된 상태의 진전을 예방하거나, 단백질 키나제-매개된 상태의 퇴화를 야기하거나, 단백질 키나제-매개된 상태와 관련된 증상의 재발, 발달, 개시 또는 진행을 예방하거나, 또 다른 치료법의 예방학적 또는 치료학적 효과(들)를 증진시키거나 향상시키는 것이다. 대상체에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 모드, 질환 또는 상태의 유형 및 중증도, 및 대상체의 특징, 예를 들면, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 좌우될 것이다. 이것은 또한 단백질 키나제-매개된 상태의 정도, 중증도 및 유형, 및 투여 모드에 따라 좌우될 것이다. 숙련가들은 이러한 인자 및 다른 인자에 따라 적당한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 약제와 공동-투여하는 경우, 예를 들면, 단백질 키나제-매개된 상태 제제와 공동-투여하는 경우, 제2 제제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 좌우될 것이다. 적합한 투여량은 승인된 제제에 대해 공지되어 있으며, 대상체의 상태, 치료되는 상태(들)의 유형 및 사용되는 본 발명의 화합물의 양에 따라 숙련가에 의해 조절될 수 있다. 양이 명확히 명시되지 않은 경우, 유효량은 추정해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 단백질 키나제-매개된 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속시간의 감소 또는 개선, 또는 하나 이상의 치료법(예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여로부터 야기된 단백질 키나제-매개된 상태의 하나 이상의 증상(바람직하게는, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 개선을 나타낸다. 특정 양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 단백질 키나제-매개된 상태의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들면, 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화에 의해, 또는 둘 다에 의해 단백질 키나제-매개된 상태의 진행이 억제됨을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 단백질 키나제-매개된 상태의 감소 또는 안정화를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"은 소정의 단백질 키나제-매개된 상태의 획득 또는 발병 위험의 감소, 또는 단백질 키나제-매개된 상태의 재발의 감소 또는 억제를 나타낸다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 중의 어느 것에 대해 유전적 소질이 있는 환자, 바람직하게는 사람에게 예방적 조치로서 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 단백질 키나제-매개된 상태를 나타내기 위해 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제가 질병 상태에 관여하는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 키나제 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제에 결합하여 효소 활성을 억제시키는 화합물로 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 단백질 키나제 억제제로 키나제의 효소 활성을 억제시킴으로써 키나제 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 단백질 키나제 억제제는 PKC세타 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 키나제-매개된 상태"는 단백질 키나제가 역할을 하는 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태는 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식 및 과증식 질환, 면역학적으로-매개된 질환, 면역-결핍 장애, 면역조절 또는 면역억제 장애, 골 질환, 대사 질환, 신경성 및 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 당뇨병, 알레르기, 천식 및 알츠하이머병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "PKC-매개된 상태"는 PKC가 역할을 하는 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태는 앞서 열거한 것들, 및 특히, 자가면역 질환, 만성 또는 급성 염증성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 T-세포 매개된 질환, 및 증식성 및 과증식성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "PKC세타-매개된 상태"는 PKC세타가 역할을 하는 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태는 앞서 열거한 것들, 및 특히, 자가면역 질환, 만성 또는 급성 염증성 질환, 및 증식성 및 과증식성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 질환" 또는 "염증성 장애"는 통상적으로 백혈구 침윤에 의해 야기되는, 염증을 야기하는 병리학적 상태를 나타낸다. 이러한 장애의 예는 건선 및 아토피 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 피부 질환; 전신성 경피증 및 경화증; 염증성 대장 질환(IBD)(예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염)과 관련된 반응; 수술적 조직 재관류 손상, 심근 허혈성 상태, 예를 들면, 심근경색, 심장 정지, 심장 수술후 재관류 및 경피 경관 관상동맥형성술 후 협착, 뇌졸중 및 복부 대동맥류를 포함한 허혈성 재관류 장애; 뇌졸중에 속발된 뇌 부종; 뇌 외상; 저혈량 쇼크; 질식; 성인 호흡곤란 증후군; 급성 폐 손상; 베체트병; 피부근염; 다발성 근염; 다발성 경화증(MS); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 골관절염; 루푸스 신염; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염(RA), 쇼그렌 증후군, 혈관염; 백혈구 유출(leukocyte diapedesis)을 수반하는 질환; 중추 신경계(CNS) 염증성 장애, 패혈증 또는 외상에 속발된 다발성 기관 손상 증후군; 알코올성 간염; 세균성 폐렴; 사구체신염을 포함한 항원-항체 복합체 매개된 질환; 패혈증; 유육종증; 조직 또는 기관 이식에 대한 면역병리학적 반응; 늑막염, 치조염, 혈관염, 폐렴, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세기관지염, 과민성 폐렴, 특발성 폐섬유증(IPF) 및 낭성 섬유증을 포함한 폐의 염증 등을 포함한다.
증식성 또는 과증식성 질환은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 한다. 이러한 질환은 암 및 골수증식 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "암"은 다음의 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 표피 경구: 심장: 폐: 위장: 비뇨생식기: 간: 뼈: 신경계: 부인과: 혈액: 갑상선: 및 부신. 혈액암은 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 모발상 세포(hairy cell); 림프성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각질극세포종, 사마귀(moles), 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 건선. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포(cancerous cell)"는 앞서 확인된 상태 중의 임의의 하나에 걸린 세포를 포함한다.
용어 "골수증식 장애"는 진성적혈구증가증, 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생증(myeloid metaplasia with myelofibrosis), 과호산구성 증후군, 연소성 골수구단구성 백혈병, 전신성 비만 세포 질환 및 조혈 장애, 특히, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수성 백혈병(APL) 및 급성 림프성 백혈병(ALL)과 같은 장애를 포함한다.
신경퇴행성 질환의 예는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매 및 양극성 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, PKC세타 매개된 질환은 염증 및 관련 장애와 관련된 질환 또는 장애와 함께 만성 염증, 자가면역 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 류마티스양척추염, 통풍성 관절염 및 기타의 관절염 상태, 다발성 경화증(MS), 천식, 전신 홍반성 루푸스, 성인 호흡곤란 증후군, 베체트병, 건선, 만성 폐 염증성 질환, 이식편 대 숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 복강 질환 및 과민성 대장 증후군을 포함한 염증성 대장 질환(IBD); 알츠하이머병, T-세포 백혈병, 림프종, 이식 거부증, 암 및 피레시스(pyresis)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, PKC세타 매개된 질환은 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 관절 염증, 루푸스, 다발성 경화증, 천식, 건선, 암, T-세포 림프종, 백혈병, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 염증성 대장 질환, 이식 거부증, 크론병 및 대장염과 같은 질환을 포함한다.
자가면역 질환의 예는 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 과민성 대장 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장내, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고 또는 점적제로서), 구강, 경구 또는 비용 스프레이 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주입으로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때 화합물의 흡수율은 용해율에 따라 좌우되며, 또한 용해율은 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리논, 수크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토니트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용 피복 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타의 피복과 같은 피복 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 주지한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용 피복, 방출 제어 피복 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 다른 피복과 같은 피복 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 임의의 필요로 하는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조될 수 있다. 또한, 흡수 향상제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이로서, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼에서와 같이 주사용 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 게면활성제, 예를 들면, 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타의 투여형의 제조에서 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 방향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다,
안과 용도를 위해, 약제학적 조성물은 pH 조절된 등장성 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화 탄소 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물을 사용하는 투여 섭생법은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배설률; 대상체의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염, 치료의 지속시간; 사용되는 특정 화합물과 병용되는 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에서 널리 공지된 인자를 포함한 각종 인자에 따라 선택될 수 있다. 숙련된 전문가들은 질환을 치료, 예를 들면, 예방, 억제(완전히 또는 부분적으로) 또는 진행을 정지시키는데 요구되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여량은 약 0.01 내지 약 100mg/체중 kg/일, 약 0.01 내지 약 50mg/체중 kg/일, 약 0.1 내지 약 50mg/체중 kg/일, 또는 약 1 내지 약 25mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다. 1일당 총량은 1회 용량으로 투여되거나 1일 2회, 3회 또는 4회와 같은 다수 용량으로 투여될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 치료중인 대상체를 위한 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 나타내며, 각각의 단위는 임의로 적합한 약제학적 담체와 회합하여 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여형은 1일 1회 용량을 위한 것이거나 1일 다수 용량 중의 하나(예를 들면, 1일 약 1 내지 4회 또는 그 이상)를 위한 것일 수 있다. 1일 다수 용량이 사용되는 경우, 단위 투여형은 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
유효량은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)을 단독으로 또는 추가의 적합한 치료제, 예를 들면, 암-치료제와 병용하여 사용하여 본 발명의 방법 또는 약제학적 조성물에서 달성될 수 있다. 병용 요법이 사용되는 경우, 유효량은 제1 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 제2 양의 추가의 적합한 치료제를 사용하여 달성될 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 추가의 치료제는 각각 유효량으로(즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료학적으로 유효한 양으로) 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 추가의 치료제는 각각 단독으로는 치료 효과를 야기하지 않는 양(치료 용량 이하(sub-therapeutic dose))으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 유효량으로 투여될 수 있는 반면, 추가의 치료제는 치료 용량 이하로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 치료 용량 이하로 투여될 수 있는 반면, 추가의 치료제, 예를 들면, 적합한 암-치료제는 유효량으로 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "병용하여" 또는 "공동투여(coadministration)"는 하나 이상의 치료(예를 들면, 하나 이상의 예방학적 및/또는 치료학적 제제)의 사용을 나타내기 위해 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 상기 용어의 사용은 치료(예를 들면, 예방학적 및/또는 치료학적 제제)가 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
공동투여는, 예를 들면, 단일 약제학적 조성물, 예를 들면, 고정 비의 제1 및 제2 양을 갖는 캡슐제 또는 정제 또는 각각에 대해 다수의 분리된 캡슐제 또는 정제에서 본질적으로 동시 방식으로, 공동투여의 화합물의 제1 양 및 제2 양의 투여를 포함한다. 게다가, 이러한 공동투여는 또한 임의의 순서로 순차적인 방식으로 각각의 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
공동투여가 제1 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 별도의 투여를 수반하는 경우, 화합물은 목적하는 치료 효과를 갖도록 하는 시간에 충분히 가깝게 투여된다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 야기할 수 있는 각 투여 사이의 시간은 수 분 내지 수 시간에 이를 수 있으며, 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일과 같은 각 화합물의 특성을 고려하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료제는 서로 약 24시간내에, 서로 약 16시간내에, 서로 약 8시간내에, 서로 약 4시간내에, 서로 약 1시간내에 또는 서로 약 30분내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 치료제(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물)는 대상체에 제2 치료제(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제, 예를 들면, 항암제)를 투여하기 전(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 투여함과 동시에 또는 투여한 후(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후)에 투여할 수 있다.
제1 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 공동투여 방법은 개선되거나 상승적인 치료 효과를 야기할 수 있으며, 여기서, 조합된 효과는 제1 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 별도의 투여로부터 야기되는 부가적인 효과보다 큰 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "상승적인"은 치료의 부가적인 효과보다 더 효과적인, 본 발명의 화합물 및 다른 치료(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제)와의 조합을 나타낸다. 치료제들의 병용물(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제의 병용물)의 상승적인 효과는 하나 이상의 치료제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 대상체에 대한 상기 치료제의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 치료제(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제)를 보다 적은 투여량으로 사용하고/하거나 상기 치료제를 덜 빈번하게 투여하는 능력은 장애의 예방, 관리 또는 치료에 있어서의 상기 치료제의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에 대한 상기 치료제의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승적인 효과는 장애의 예방, 관리 또는 치료에 있어서의 제제의 개선된 효능을 야기할 수 있다. 최종적으로, 치료의 조합(예를 들면, 예방학적 또는 치료학적 제제의 조합)의 상승적인 효과는 어느 하나의 치료 단독으로의 사용과 관련된 불리하거나 원치않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
상승적인 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하기 위한 적합한 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 적합한 방법은, 예를 들면, 시그모이드-에맥스(Sigmoid-Emax) 방정식(참조: Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 뢰베 합산(Loewe additivity) 방정식(참조: Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중간-효과(median-effect) 방정식(참조: Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 포함한다. 앞서 나타낸 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 상응하는 그래프를 생성하여 약물 병용의 효과를 평가하는데 도움을 줄 수 있다. 앞서 나타낸 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선(isobologram curve) 및 조합 인덱스 곡선(combination index curve)이다.
몇몇 양태에서, 상기 추가의 치료제는 암-치료제, 예를 들면, 항암제, 항-증식제 또는 화학요법제로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 추가의 치료제는 캄프토테신, MEK 억제제: U0126, KSP(키네신 방추 단백질; kinesin spindle protein) 억제제, 아드리아마이신, 인터페론 및 백금 유도체, 예를 들면, 시스플라틴으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 탁산; bcr-ab1의 억제제(예를 들면, 글리벡, 다사티니브 및 닐로티니브); EGFR의 억제제(예를 들면, 타르세바 및 이레사); DNA 손상제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 토포이소머라제 억제제 및 안트라사이클린); 및 항대사물질(예를 들면, AraC 및 5-FU)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트, 글리벡, 다사티니브 및 닐로티니브로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 Her-2 억제제(예를 들면, 헤르셉틴); HDAC 억제제(예를 들면, 보리노스타트), VEGFR 억제제(예를 들면, 아바스틴), c-KIT 및 FLT-3 억제제(예를 들면, 수니티니브), BRAF 억제제(예를 들면, 바이어의 BAY 43-9006), MEK 억제제(예를 들면, 화이자의 PD0325901); 및 방추체 독(예를 들면, 에포틸론 및 파클리탁셀 단백질-결합 입자(예를 들면, Abraxane®)로부터 선택된다.
본 발명의 제제와 병용되어 사용될 수 있는 또 다른 치료법 또는 항암제는 수술, 방사선요법(몇 가지 예를 들어 언급하자면, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료(brachytherapy) 및 침투성 방사선 동위원소(systemic radioactive isotope)), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(몇 가지 언급하자면, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 한랭요법, 부작용을 약화시키는 제제(예를 들면, 진토제), 및 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질(메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드 및 메게스트롤)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타의 승인된 화학요법 약물, 글리벡TM, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 다음의 치료제 중의 하나와 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스류킨(Prokine®); 알데스류킨(Proleukin®); 알렘투주마브(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바쿠지마브(Avastin®); 벡사로텐 캡슐(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조미브(Velcade®); 정맥내 부설판(Busulfex®); 경구용 부설판(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산 20 임플란트를 갖는 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 리포좀성 시타라빈(DepoCyt®); 다카르바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다르베포에틴 알파(Aranesp®); 리포좀성 다우노루비신(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데닐류킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 리포좀성 독소루비신(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(masterone injection®); 엘리오트의 B 용액(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포사이드 포스페이트(Etopophos®); 에토포사이드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 게피티닙(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 겜투주마브 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도마이드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤리드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 무스타드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토퓨린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자(Abraxane®); 팔리페르민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마스(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉세드 이나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan®); 사르그라모스팀(Leukine®); 사르그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레에이트(Sutent®); 탈크(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로마이드(Temodar®); 테니포사이드, VM-26(Vumon®); 테스톨락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 무스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 졸레드로네이트(Zometa®) 및 보리노스타트(Zolinza®).
업데이트된 암 치료법의 포괄적인 논의에 대해서는 다음을 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다[참조: http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, and The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999].
본 발명의 화합물과 또한 병용될 수 있는 제제의 기타의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아리셉트(Aricept)® 및 엑셀론(Excelon)®과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘와 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®, 코팍손(Copaxone)® 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 싱굴라이르(Singulair)®와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 향신경 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에서 유용하다. 본 발명의 하나의 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체 검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 요, 대변, 정액, 눈물 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다.
생물학적 샘플에서의 단백질 키나제 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 기관-이식 및 생물학적 표본 저장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 효소 분석 및 세포계 분석과 같은 생물학적 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 키나제 활성 또는 활성화된 키나제의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대안적인 시험관내 분석은 억제제가 단백질 키나제에 결합하는 능력을 정량하며, 결합 전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/키나제 복합체를 분리하며, 방사표지된 결합물의 양을 측정함으로써 또는 신규한 억제제를 공지된 방사리간드에 결합된 키나제와 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 아래 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학 최적화를 위한 출발점으로서의 본원에 기재된 화합물 (특히 생화학적 표적에 대한 적당한 관찰된 친화도(IC50 1-10μM)를 갖는 화합물)의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 하나의 측면은 화학적 최적화를 위한 표적 효소에 대한 일반적인 억제 연구에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 결정학을 위한 본원에 기재된 화합물 (특히 생화학적 표적에 대한 적당한 관찰된 친화도를 갖는 화합물)의 용도에 관한 것이다: 특히, 본 발명의 하나의 측면은 본원에 기재된 화합물을 사용한 공-복합체 결정 구조(co-complex crystal structure)의 생성에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 시험관내 및 생체내에서 표적 생물학을 규명하기 위한 화학적 도구로서의 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다: 특히 생화학적 분석에서 적당한 친화도를 갖는 억제제가 질환의 세포에서 및 전체 동물 모델에서 표적 효소를 억제시키는 생물학적 효과를 규명하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 단백질 키나제를 접촉시킴으로써 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
약어
다음의 약어들이 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판설폰산
NMR 핵자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물이 표 1에 나타나 있다. 특정 양태에서, 본원에서 사용되는 변수들은 표 1에 나타낸 바와 같은 특정 양태에 정의된 바와 같다.
일반적인 합성방법
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 일반적으로 공지된 단계들을 사용하여 명세서에 비추어 제조할 수 있다. 이들 화합물은 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광법), HPLC 및 NMR(핵 자기 공명)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 방법으로 분석할 수 있다. 아래에 나타낸 구체적인 조건은 단지 예일 뿐이며, 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 조건의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 이해해야 한다. 대신, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 당해 명세서에 비추어 당업계의 숙련가들에게 자명한 조건을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 다음 반응식에서 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다. 일반적인 반응식:
실시예
질량 분석 샘플은 전자분무 이온화를 사용한 단일 MS 모드로 작동하는 마이크로매스 쿼트로 마이크로 질량 분석기(MicroMass Quattro Micro mass spectrometer)에서 분석하였다. 샘플을 크로마토그래피를 사용하여 질량 분석기 내에 도입하였다. 모든 질량 분석을 위한 이동 상은 10mM pH 7 암모늄 아세테이트 및 1:1 아세토니트릴-메탄올 혼합물로 이루어졌다. 방법 A: 컬럼 구배 조건은 3.5분간의 구배 시간에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-메탄올이고, ACE5C8 3.0 x 75mm 컬럼에서 4.8분간 수행하였다. 유속은 1.2 ml/분이었다. 방법 B: 컬럼 구배는 10분간의 구배 시간에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-메탄올이고, ACE5C8 4.6 x 150mm 컬럼에서 12분간 수행하였다. 유속은 1.5mL/분이었다. 본원에서 사용되는 용어 "Rt(분)"는 화합물과 관련된 분 단위의 LCMS 체류 시간을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 보고된 체류 시간을 수득하는데 사용되는 LCMS 방법은 위에 상세하기 기재한 바와 같다. Rt(분)가 <5인 경우에는 방법 A가 사용되고, Rt(분)가 >5인 경우에는 방법 B가 사용되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 400 기기를 사용하여 400MHz에서 기록하였다.
다음의 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 다음과 같이 제조하고 분석할 수 있다:
[반응식 1]
시약 및 조건: a) n-BuLi 또는 그리냐드 시약, -78℃ 내지 0℃, THF; b) NH2NH2, THF, 80℃; c) i. TrCl, DMF 중의 NaH; ii. K2CO3, DMF, 110℃ 또는 Pd(OAc)2, NaOtBu, DME, 리간드, 90℃; iii. TFA, Et3SiH, DCM.
위의 반응식 1은 화학식 E의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 보여주며, 여기서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다. 바인렙(weinreb) 아미드 A를 n-부틸 리튬 또는 그리냐드 시약의 존재하에서 화합물 B와 커플링시켜 화학식 C의 화합물을 형성한다. 이어서, 화합물 C를 하이드라진의 존재하에서 가열하여 중간체 D를 수득한다. 화학식 D의 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 존재하에서 적합한 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), n-부탄올(n-Bu-OH) 등 속에서 약 70℃ 내지 약 110℃, 약 80℃ 내지 약 100℃, 약 90℃ 내지 약 100℃에서 임의로 보호된 아민에 의해 대체시켜 아민 치환된 헤테로아릴 피라졸로피리딘을 형성한다. 또는, 대체는 촉매로서의 Pd 및 당업계의 숙련가들에 의해 널리 공지된 일련의 염기 및 리간드를 사용하여 부흐발 유형 조건(Buchwall type condition)을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 산성 조건을 사용하여 보호 그룹을 제거하여 목적하는 화합물 E를 수득한다.
실시예 1, N-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피리딘-2-아민
3-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
헥산 중의 2.5M BuLi 용액(55ml, 131mmol, 1.05eq.)을 N2(액체 N2/Et2O 욕)하에 T<-90℃로 냉각시킨 THF(300ml) 중의 디브로모피리딘(31g, 137mmol, 1eq)의 회색 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 온도를 -95℃<T<-90℃에서 유지시켰다. 첨가를 종료하기 전, 현탁액은 미색 용액(straw yellow coloured solution)으로 변하였다. 이를 T<-90℃에서 10분 동안 교반시켰다. THF(20ml) 중의 바인렙(25g, 137mmol, 1.05eq.) 유도체의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이를 -90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -90℃에서 포화 NH4Cl 수용액(20ml)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(400ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 황색 고체를 PE/Et2O(8-2) 혼합물에서 연마하고 여과하였다. 잔류물을 THF 중의 1M 하이드라진의 용액(~250ml)에 흡수시키고, 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 밤새 교반시켰다. 고체를 침전시키고, 여과 제거하였다(여액 1). 고체를 메탄올에서 연마하고, 여과 제거하였다(고체 1). 여액 1을 농축시키고, 메탄올에서 연마하고, 여과 제거하여 고체 2를 수득하였다. 모든 남은 여액을 농축시키고, 고체를 MeOH에서 연마하고 여과 제거하였다(고체 3).
고체를 합하고, 진공에서 건조시켜 생성물 23g을 수득하였다(회백색 분말; 수율: 63%)
3-(6-브로모피리딘-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
무수 DMF(30.00mL) 중의 3-(6-브로모-2-피리딜)-1H-피라졸로[5,4-b]피리딘(3.00g, 10.90mmol)의 교반 현탁액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(479.6mg, 11.99mmol)을 한 분획으로 가하고, 생성된 혼합물은 황색 용액으로 변하였으며, 이를 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트리틸 클로라이드(3.189g, 11.44mmol)를 한 분획으로 가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 60분 동안 교반시키며, 이때 이것은 밝은 황색 현탁액이었다. LCMS로 분석한 결과 목적하는 생성물이 존재하는 것으로 나타났다.
혼합물을 감압하에 농축시켜 DMF를 제거하여 황색 고체를 수득하였다. DCM/MeOH로 연마하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 남은 여액을 건조될 때까지 증발시켰지만, 추가로 시도된 연마는 물질을 세정하지 못하였으므로, 이것을 DCM 용매 시스템 중의 0-20% MeOH로 용출되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(5.64g, 79%)로서 수득하였다.
N-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피리딘-2-아민
DME(1.5mL) 중의 3-(6-브로모-2-피리딜)-1-트리틸-피라졸로[5,4-b]피리딘(100mg, 0.1933mmol) 및 3급-부틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]카바메이트(52.97mg, 0.232mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트(4.340mg, 0.01933mmol)를 가한 다음 디사이클로헥실-[2-(o-톨릴)페닐]포스판(7.046mg, 0.01933mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(27.87mg, 0.2900mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반시키며, 이때 SM의 소모가 관찰되었다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 2.5g 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 합한 세척물을 보다 적은 용적(5ml)으로 되도록 증발시키고, 생성된 용액을 (빙욕의 도움으로) 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란(0.4mL, 과량)에 이어 TFA(0.8mL, 과량)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키며, 이때 LCMS 분석 결과 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, DMSO에 흡수시키고, Fractionlynx 시스템으로 정제하였다. 관련 분획을 함께 합치고 NaHCO3 카트리지를 통해 여과하여 유리 염기를 수득하였다. 세척물을 건조될 때까지 증발시키고, 소량의 MeCN/물에 흡수시키고 동결-건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체(19.5mg, 31%)로서 수득하였다.
실시예 2 : N1-(6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1,2-디아민(화합물 1)
헥산 중의 2.5M BuLi 용액(30ml, 75mmol)을 질소하에 T<-90℃로 냉각시킨 THF(300ml) 중의 디브로모피리딘(16.92g, 71.43mmol)의 회색 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 온도를 -95℃<T<-90℃에서 유지시킨 다음 T<90℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF(20ml) 중의 바인렙 유도체(13.81g, 75mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 -90℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 섬광 크로마토그래피(컴패니온; 330g SiO2; 석유 에테르/EtOAc 0 내지 50%)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 9g, 45%.
(6-브로모-2-피리딜)-(2-플루오로-3-피리딜)메탄온(10g, 35.6mmol) 및 THF 중의 1M 하이드라진(39.14ml, 39.14mmol)의 혼합물을 배합하고, 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 밤새 교반시켰다. 고체가 침전되었으며, 혼합물을 냉각시키고, 소량의 i프로판올로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 7.0g, 72%.
DMF(0.7mL) 중의 3-(6-브로모-2-피리딜)-1H-피라졸로[5,4-b]피리딘(50mg), 탄산칼륨(150.6mg, 1.09mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-디아민(40.1mg, 0.45mmol)의 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 생성된 여액을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10uM, 100A 컬럼, 구배 25mL/분에서 16분에 걸쳐 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN)]로 정제하였다. 분획을 수집하고, 중탄산나트륨 카트리지를 통해 통과시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(33.5mg, 36% 수율)로서 수득하였다. ES+ 283
실시예 3 : N-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 25)
-78℃로 냉각시킨 THF(20.51mL) 중의 6-클로로-2-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘(2.2g, 7.156mmol)의 용액에 THF 중의 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드(2M 3.649mL, 7.299mmol)를 가하고, 용액을 15분 동안 교반시켰다. THF(4.631mL) 중의 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-피리딘-3-카복스아미드(1.450g, 7.872mmol)의 용액을 가하고(대략 1분에 걸쳐), 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl을 가하여 반응물을 -78℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 0-30% EtOAc/석유 에테르 시스템으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 함께 합치고 건조될 때까지 증발시켜 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 = 1.13g, 52%.
THF(1.824mL) 중의 [6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-(2-플루오로-3-피리딜)메탄온(224mg, 0.7353mmol)의 용액을 하이드라진(THF 중의 1.0M)(1M 735.3㎕, 0.7353mmol)으로 처리하였으며, 밝은 황색이었다가 짙은 오렌지색으로 변하였다(실제 온도 상승은 관찰되지 않았다). 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열되도록 한 다음 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 수율 = 207mg, 90%.
DMF(1mL) 중의 3-(6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(100mg, 0.33mmol), K2CO3(55.53mg, 0.40mmol) 및 3급-부틸 N-[4-아미노메틸)사이클로헥실]카바메이트(86.11mg, 0.40mmol)의 혼합물을 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. DCM로 희석시키고, 포화 수성 중탄산염 및 염수로 세척함으로써 반응물을 후처리하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 건조될 때까지 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 TFA/DCM(1ml/3ml)에 흡수시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10uM, 100A 컬럼, 구배 25mL/분에서 16분에 걸쳐 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN)]로 정제하였다. 분획을 수집하고, 중탄산나트륨 카트리지를 통해 통과시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(29mg, 17% 수율)로서 수득하였다.
아래 표 2는 실시예 1에 요약된 바와 유사한 경로에 따라 일반적으로 제조된 화합물 7 내지 14, 18, 20, 21 및 23에 대한 데이타를 나타낸다.
아래 표 2는 실시예 2에 요약된 바와 유사한 경로에 따라 일반적으로 제조된 화합물 1 내지 6, 16, 17, 61, 64 및 68에 대한 데이타를 나타낸다.
아래 표 2는 실시예 3에 요약된 바와 유사한 경로에 따라 일반적으로 제조된 화합물 15, 19, 24 내지 40, 41 내지 60, 62, 63, 65, 66, 67 및 69 내지 86에 대한 데이타를 나타낸다.
일반적으로, 표 1의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 PKC세타의 억제에 효과적이다. 본 발명의 화합물에 의한 PKC세타의 억제에 대한 선택도를 시험하였으며, 그 결과가 하기 실시예에 나타나 있다. 수득된 데이타는 PKC세타, PKC델타 및 PKC알파에 대한 Ki 효능을 보여줌으로써 PKC세타 동종형 선택도에 대한 값을 나타낸다.
실시예 4
PKC 세타
100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.1mM EDTA 및 0.01% Brij로 이루어진 분석 완충 용액을 제조하였다. 최종 분석 농도의 0.00001% Triton X-100, 200㎍/mL 포스파티딜세린, 20㎍/mL 디아실글리세롤, 360μM NADH, 3mM 포스포에놀피루베이트, 70㎍/mL 피루베이트 키나제, 24㎍/mL 락테이트 데하이드로게나제, 2mM DTT, 100μM 기질 펩타이드(ERMRPRKRQGSVRRRV 서열번호 1) 및 18nM PKC 세타 키나제의 시약을 함유하는 효소 완충액을 분석 완충액 속에서 제조하였다. 384 웰 플레이트에서 이러한 효소 완충액 60㎕에 DMSO 중의 VRT 스톡 용액 2㎕를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 10분 동안 평형화시켰다. 240μM의 최종 분석 농도로 되도록 분석 완충액 속에서 제조한 스톡 ATP 용액 5㎕를 가하여 효소 반응을 개시하였다. 초기 속도 데이타는 30℃에서 15분에 걸쳐 모레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플레이트 판독기(Molecular Devices Spectramax plate reader, 제조원; Sunnyvale, CA)를 사용하여 340nM(NADH의 화학양론적 소모량에 상응함)에서의 흡광도의 변화율로부터 측정하였다. 각각의 Ki 측정을 위해, 0 내지 20μM의 VRT 농도 범위를 포함하는 12개 데이타 포인트를 이중으로 수득하였다(DMSO 스톡을 초기 10mM VRT 스톡으로부터 제조한 다음 1:2로 연속 희석시킴). Ki 값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism software package, Prism 4.0a, 제조원; Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀에 의해 초기 속도 데이타로부터 계산하였다. Ki 값은 A < 0.05μM, B < 0.5μM, B* > 0.7μM, C < 2.8μM, C* > 1.25μM, D* > 2μM, D > 2.8μM로서 나타내어진다.
A 화합물은 1, 9, 18, 36, 61, 67 및 68이다.
B 화합물은 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 19, 22, 24, 25, 30, 33, 37, 38, 44, 47, 65, 70, 75 및 79이다.
B* 화합물은 7, 8, 15, 17, 20, 21, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 66, 69, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 84, 85 및 86이다.
C 화합물은 5, 23 및 40이다.
일반적으로, 표 1의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 PKC세타의 억제에 효과적이다.
PKC 델타
100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.1mM EDTA 및 0.01% Brij로 이루어진 분석 완충 용액을 제조하였다. 최종 분석 농도의 0.002% Triton X-100, 200㎍/mL 포스파티딜세린, 20㎍/mL 디아실글리세롤, 360μM NADH, 3mM 포스포에놀피루베이트, 70㎍/mL 피루베이트 키나제, 24㎍/mL 락테이트 데하이드로게나제, 2mM DTT, 150μM 기질 펩타이드(ERMRPRKRQGSVRRRV 서열번호 2) 및 46nM PKC 델타 키나제의 시약을 함유하는 효소 완충액을 분석 완충액 속에서 제조하였다. 384 웰 플레이트에서 이러한 효소 완충액 16㎕에 DMSO 중의 VRT 스톡 용액 1㎕를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 10분 동안 평형화시켰다. 150μM의 최종 분석 농도로 되도록 분석 완충액 속에서 제조한 스톡 ATP 용액 16㎕를 가하여 효소 반응을 개시시켰다. 초기 속도 데이타는 30℃에서 15분에 걸쳐 모레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플레이트 판독기(제조원; Sunnyvale, CA)를 사용하여 340nM(NADH의 화학양론적 소모량에 상응함)에서의 흡광도의 변화율로부터 측정하였다. 각각의 Ki 측정을 위해, 0 내지 20μM의 VRT 농도 범위를 포함하는 12개 데이타 포인트를 이중으로 수득하였다(DMSO 스톡을 초기 10mM VRT 스톡으로부터 제조한 다음 1:2로 연속 희석시킴). Ki 값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism 4.0a, 제조원; Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀에 의해 초기 속도 데이타로부터 계산하였다.
A 화합물은 61이다.
B 화합물은 1, 3, 4, 9, 11, 12, 14, 16, 18, 22, 36, 67 및 68이다.
C 화합물은 2, 5, 6, 10, 13, 19, 23 및 37이다.
C* 화합물은 24 내지 35, 38 내지 60, 62 내지 66 및 69 내지 86이다.
D* 화합물은 7, 8, 15, 17, 20 및 21이다.
PKC 알파
100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.1mM EDTA, 100μM CaCl2 및 0.01% Brij로 이루어진 분석 완충 용액을 제조하였다. 최종 분석 농도의 0.002% Triton X-100, 100㎍/mL 포스파티딜세린, 20㎍/mL 디아실글리세롤, 360μM NADH, 3mM 포스포에놀피루베이트, 70㎍/mL 피루베이트 키나제, 24㎍/mL 락테이트 데하이드로게나제, 2mM DTT, 150μM 기질 펩타이드(RRRRRKGSFKRKA 서열번호 1) 및 4.5nM PKC 알파 키나제의 시약을 함유하는 효소 완충액을 분석 완충액 속에서 제조하였다. 384 웰 플레이트에서 이러한 효소 완충액 16㎕에 DMSO 중의 VRT 스톡 용액 1㎕를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 10분 동안 평형화시켰다. 130μM의 최종 분석 농도로 되도록 분석 완충액 속에서 제조한 스톡 ATP 용액 16㎕를 가하여 효소 반응을 개시하였다. 초기 속도 데이타는 30℃에서 15분에 걸쳐 모레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플레이트 판독기(제조원; Sunnyvale, CA)를 사용하여 340nM(NADH의 화학양론적 소모량에 상응함)에서의 흡광도의 변화율로부터 측정하였다. 각각의 Ki 측정을 위해, 0 내지 20μM의 VRT 농도 범위를 포함하는 12개 데이타 포인트를 이중으로 수득하였다(DMSO 스톡을 초기 10mM VRT 스톡으로부터 제조한 다음 1:2로 연속 희석시킴). Ki 값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism 4.0a, 제조원; Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀에 의해 초기 속도 데이타로부터 계산하였다.
B 화합물은 3, 9, 18, 61, 67 및 68이다.
C 화합물은 1, 5, 6, 11 및 36이다.
C* 화합물은 2, 4, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 19 내지 35, 37 내지 60, 62 내지 66, 69 내지 86이다.
본 발명의 다수의 양태를 기재하였지만, 기본적인 실시예들을 변화시켜 본 발명의 화합물, 방법 및 공정을 사용하는 다른 양태들을 제공할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 예를 들어 나타낸 특정 양태들에 의해서라기 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것으로 인지될 것이다.
Claims (36)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고;
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며;
Y는 -Y1-Q1이고;
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, B가 Y로 치환되는 경우, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고;
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되며, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고, 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나;
R4는 환 C이고;
환 C는, 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고;
Z는 -Y2-Q2이고;
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, C가 Z로 치환되는 경우, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고;
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고;
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)R, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN 또는 -NO2이고;
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고;
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고;
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며;
Y는 -Y1-Q1이고;
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, B가 Y로 치환되는 경우, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고;
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되며, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고, 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나;
R4는 환 C이고;
환 C는, 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고;
Z는 -Y2-Q2이고;
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, C가 Z로 치환되는 경우, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고;
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고;
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN 또는 -NO2이고;
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고;
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
R2는 -H, 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Q는 -N-, -O- 또는 -S-이고;
환 B는 방향족 또는 비-방향족 환에 임의로 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 상기 환 B는 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환되며;
Y는 -Y1-Q1이고;
Y1은 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y1의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y1은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q1은 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고; Q1은 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y1 및 Q1은 둘 다 부재하지 않고;
R3은 부재하거나, -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나의 환 C로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되거나;
R4는 환 C이고;
환 C는, 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되거나 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고;
Z는 -Y2-Q2이고;
Y2는 부재하거나 C1-10 지방족이고, 여기서, Y2의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; Y2는 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되며;
Q2는 부재하거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이고; Q2는 하나 이상의 Je로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, Y2 및 Q2는 둘 다 부재하지 않고;
R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Ja는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 또는 옥소이고;
Jb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2, 옥소, 또는 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Jc는 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, 또는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
Jd는 각각 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2이고;
Je는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-10 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고, 지방족 그룹은 하나 이상의 Jd로 임의로 독립적으로 치환되거나, Je는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-8 지환족이고;
R은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1이 -H, 할로겐, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족이고;
R2가 -H, 할로겐, 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C10 지방족 또는 하나 이상의 Jb로 임의로 독립적으로 치환된 C3-C8 지환족인, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -H인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, 할로겐 또는 C1-C10 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 II
화학식 III
위의 화학식 II 및 III에서,
R4는 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위는 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'는 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4는 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되며;
q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 그 이상이다. - 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 B가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 피리도피라다지닐, 피롤로피리디일, 피라졸로피리디일, 피롤로피리미디닐 또는 피롤로피라지닐이고, 여기서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 B가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀릴, 피롤로피리디일, 피라졸로피리디일, 피롤로피리미디닐 또는 피롤로피라지닐이고, 여기서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된 피리딜인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 B가 하나의 Y로 임의로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jc로 임의로 독립적으로 치환된 피라지닐인, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 환 C가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥스아조카닐, 옥스아제파닐, 아자비사이클로펜틸, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 아자비사이클로노닐, 아자비사이클로데실, 디아자비사이클로헥실, 디아자비사이클로헵틸, 아제티디닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 디하이드로인다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 옥타하이드로피롤로피라질, 옥타하이드로피롤로피리딜, 옥타하이드로피리도피라질, 옥타하이드로피리도피리딜, 디아자비사이클로옥틸, 디아자비사이클로노닐, 디아자비사이클로데실, 티아제파닐 및 티아조카닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 독립적으로 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 환 C가 사이클로헥실, 디아자비사이클로옥틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 인돌릴, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 옥타하이드로피롤로피라질, 옥타하이드로피롤로피리딜, 옥타하이드로피리도피라질, 옥타하이드로피리도피리딜, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐 및 옥스아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 독립적으로 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 환 C가 사이클로헥실, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1.]옥탄, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아제티디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 인돌릴, 테트라하이드로피리딜, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피라질, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질 및 옥스아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 독립적으로 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 환 C가 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아자파닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환이 독립적으로 하나의 Z로 임의로 독립적으로 치환되고 독립적으로 추가로 하나 이상의 Jb로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서,
R4가 C1-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위가 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'가 -O-, -C(O)-, -N(R')- 또는 -S(O)p-이고; R4가 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물. - 제22항에 있어서, R4가 C2-10 지방족이고, 여기서, R4의 3개 이하의 메틸렌 단위가 G'로 임의로 독립적으로 대체되고, 여기서, G'가 -O- 또는 -N(R')-이고; R4가 하나 이상의 Ja로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택된 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물을 대상체에 투여함을 포함하여, 대상체에서 단백질 키나제-매개된 상태를 치료하거나 예방하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 단백질 키나제-매개된 상태가 PKC 매개된 상태인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 PKC-매개된 상태가 PKC세타 매개된 상태인, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 PKC세타 매개된 상태가 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 증식성 또는 과증식성 질환인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 PKC세타 매개된 상태가 천식, 건선, 관절염, 류마티스 관절염, 관절 염증, 다발성 경화증, 당뇨병, 염증성 대장 질환, 이식 거부증, T-세포 백혈병, 림프종 및 루푸스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 PKC세타 매개된 상태가 자가면역 질환인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 과민성 대장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 다발성 경화증인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 류마티스 관절염인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 과민성 대장 질환인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 PKC세타 매개된 상태가 T-세포 백혈병 및 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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