CN105503865A - 新型吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物 - Google Patents

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CN105503865A CN201510993200.6A CN201510993200A CN105503865A CN 105503865 A CN105503865 A CN 105503865A CN 201510993200 A CN201510993200 A CN 201510993200A CN 105503865 A CN105503865 A CN 105503865A
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张孝清
包金远
宋志春
翟洪
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Abstract

本发明提供一种具有优异的抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物，该抗肿瘤化合物用式I表示，其中，M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；X1、X2、X3和X4定义与说明书中定义相同；本发明还提供式I所示抗肿瘤剂制备方法及其在肺癌、结肠癌和卵巢癌抗肿瘤药物中的应用,本发明化合物具有较好的抗肿瘤活性。

Description

新型吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物
技术领域
本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种新型抗肿瘤化合物或其药用盐及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，其发病率仅次于心血管类疾病。目前，肿瘤化疗取得了一定的进展，明显延长了患者的生存时间，但仍没有取得令人满意的疗效。近年来，人们对肿瘤学和肿瘤病灶部位分子水平研究的深入及许多新的治疗靶点的发现，为新型抗肿瘤药的开发提供了可能。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，新型抗肿瘤药物的设计与研究越来越受到关注。现有的抗肿瘤药物仍远远无法满足日益增长的癌症患者的需要，抗肿瘤药物仍是研发的重要方向。
发明专利CN103534254A公开了一种作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其药学上可接受的盐，其互变异构体，其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制备方法和用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途。其结构如下所示：
发明专利CN102131807A披露了一种用作蛋白激酶抑制剂的下式的化合物，还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法，其结构如下所示：
发明专利CN101544634A公布了一种具有治疗肿瘤和病毒等疾病的药物化合物2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-A]吡啶类衍生物及其制备方法和用途。其中R1、R2、R3和R4的定义同其说明书的定义。同时公开了包含作为抗肿瘤和病毒的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。其结构如下所示：
还有一系列具有生物活性的吡啶并吡唑类化合物有待研究，开发出具有优异的抗肿瘤活性的新型吡唑并吡啶类化合物在抗肿瘤医药领域具有重大意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物或其药用盐及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述化合物在抗肿瘤药物制备中的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物及其异构体，
其中，
M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；
Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；
X1选自取代或非取代的烷基、环烷基、苄基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羟基的一种或几种；
X2选自取代或非取代的烷基、环烷基、含氮杂环烷基、芳基；X3选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中X2和X3的取代基分别独立地任选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑基、芳基和杂芳基；
X4选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。
进一步地，式I中所述烷基分别独立地选自C1-6烷基；环烷基分别独立地选自C3-8环烷基。
进一步地，式I中所述的芳基分别独立地选自5～6元单环芳基，杂芳基分别独立地选自含氮或硫的5～6元单环杂芳基。
进一步地，式I中所述的芳基分别独立地选自取代或非取代的苯基。
在一种方案中，式I中所述的杂芳基分别独立地选自取代或非取代的吡啶基。
在另一种方案中，式I中所述的Y代表哌啶基。
下面给出了本发明的化合物的举例性的、非限制性的具体实例：
进一步，本发明还提供通式I化合物的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者直接购买的。式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、及其异构体的制备方法如下：
步骤一：
技术领域内的技术人员可以根据式I目标分子的结构特征，选用化合物a作为起始原料，溶解在有机溶剂中，在还原试剂例如是硼氢化钠的作用下进行还原反应生成化合物b，其中化合物a中的含N环表示含一个氮原子的5～8元环，步骤二至七中的含N环的定义与说明书上文中的定义相同。
步骤二：
将化合物b溶解在有机溶剂中，在有机碱例如是三乙胺或吡啶的催化作用下，与甲磺酰氯反应生成化合物c。
步骤三：
将化合物c、d溶解在有机溶剂中，在碳酸铯的催化作用下，90～120℃反应得到化合物e。
步骤四：
将化合物e在有机溶剂中进行脱BOC保护基反应，得化合物g。
步骤五：
根据式I目标分子的结构特征，选用含有羧基、酰氯、卤代烃、卤代芳烃、磺酸甲酯的化合物R(例如：4-吡啶甲酸、丙烯酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸环戊酯等等)与化合物g在有机溶剂中进行反应得到化合物I’，Y的定义与说明书上文中的定义相同。
当R为含羧酸化合物时反应条件为：将化合物g、缩合剂(例如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU)，有机碱(例如三乙胺或吡啶)加到DMF中，于室温下搅拌反应一段时间后得化合物I’；
当R为酰氯类化合物时反应条件为：将化合物g、有机碱加到二氯甲烷中，于室温下搅拌反应一段时间后得化合物I’；
当R为卤代烃或卤代芳烃时反应条件为：将化合物g、碳酸钾、碘化钾、四丁基溴化胺和卤代烃或卤代芳烃加到DMSO中，于60～80℃下搅拌反应一段时间后得化合物I’；
当R为磺酸甲酯时反应条件为：将化合物g、碳酸铯和磺酸甲酯加入DMF中，于100℃下搅拌反应一段时间后得到化合物I’；
另也可在化合物I’的基础上再进一步反应得相应的取代化合物I”(例如脲类结构)。
将化合物g与三光气在二氯甲烷溶剂中反应得化合物f。
将化合物f溶解到二氧六环中，再加入三乙胺和H2N-X4，室温反应得化合物I”，X4的定义与说明书上文中的定义相同。
步骤六：
将化合物I’在氢氧化钠的乙醇和水的混合溶液中皂化反应，得通式I中对应的羧酸化合物I”’。
步骤七：
将化合物I”’加到M-OH化合物的有机溶剂中，低温下滴加氯化亚砜，然后升温回流反应得化合物I，M和Y的定义与说明书上文中的定义相同。
本发明进一步提供了式I所述抗肿瘤化合物的药物组合物，其中含有治疗有效量的所述化合物或其药用盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的抗肿瘤化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
含式I所述化合物活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1－6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”表示饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧酸基、羧酸酯基、-OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NHS(O)mR11、-C(O)R11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
“硝基”表示-NO2基团。
“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地，芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑；优选地，杂芳基为含硫5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还提供了所述化合物或其药用盐及异构体在抗肿瘤方面的应用，研究显示其具有显著的抗肿瘤活性。初步药物活性研究结果表明：该类化合物对肺癌、结肠癌和卵巢癌肿瘤细胞具有较好的抑制作用，同时以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，结果表明本发明化合物具有显著的药代吸收效果，在抗肿瘤药物领域，尤其是肺癌、结肠癌和卵巢癌抗肿瘤药物领域具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1化合物I-1的制备
投入原料T-160g，加入250ml甲醇溶清,再缓慢加入0.35摩尔当量的NaBH4，保持温度在10℃以下，得到约60.5g，收率99.8％。
投入原料T-260g，加入300ml的二氯甲烷溶清,再加入1.5摩尔当量的三乙胺(TEA)，置于0℃以下，滴加1.5摩尔当量(eq)的甲磺酰氯。经后处理得到约80g，收率96％。
投入原料T-313.6g，加入100ml的DMF,再加入1.0eq的T-4、1.5eq的碳酸铯，升温至100℃反应。经后处理柱层析得到约8g，收率42.37％。
投入原料T-313.6g，加入100ml无水乙醇,低温下滴加25ml浓盐酸，转移40℃反应。经后处理得到约3.1g，收率52.54％。1HNMR(DMSO-d6)δ,9.03(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝2Hz,1H),7.82～7.28(br,1H),5.19～5.11(m,1H),4.48～4.40(m,2H),3.41～3.21(m,2H),3.19～3.11(m,2H),2.57(s,3H),2.46～2.30(m,2H),2.12～2.04(m,2H),1.40～1.32(m,3H).m/z＝289(M+H+).
实施例2化合物I-2的制备
3-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑并[3,4-b〕吡啶-5-羧酸
投入原料I-10.5g，加入10ml无水乙醇,1.5g氢氧化钠加水溶清后加入，至于室温反应。经后处理得到约0.34g，收率85％。1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(br,1H),9.02(d,J＝2Hz,1H),8.77(d,J＝2Hz,1H),7.41(br,1H),5.19～5.11(m,1H),3.41～3.21(m,2H),3.19～3.11(m,2H),2.57(s,3H),2.46～2.30(m,2H),2.12～2.04(m,2H).m/z＝261(M+H+).
实施例3化合物I-3的制备
投入原料I-10.29g，加入1.0eq的化合物T-7，1.5eq的酰胺化反应催化剂HBTU，1.5eq的TEA，再加10ml的DMF，于室温下搅拌反应24h。经后处理得到约0.21g，收率46.67％。1HNMR(DMSO-d6)δ:9.13(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.67(d,J＝2Hz,1H),8.54(d,J＝2Hz,1H),6.54(s,1H),5.12(m,1H),4.42(m,2H),3.29～3.03(m,4H),2.60(s,3H),2.57(s,3H),2.46～2.30(m,2H),2.12～2.04(m,2H),1.42(m,3H),.m/z＝448(M+H+)
实施例4化合物I-4的制备
投入原料I-10.29g，加入10ml的DMSO、1.5eq的碳酸钾、0.1eq的碘化钾、0.1eq的TABA和1.2eq的溴乙烷，60℃下搅拌反应12h，经后处理得到约0.19g，收率60.1％。1HNMR(DMSO-d6)δ:9.04(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝2Hz,1H),5.12(m,1H),4.85～4.60(m,4H),4.42～4.34(m,2H),3.20～3.03(m,4H),2.57～1.78(m,5H),1.33(m,6H).m/z＝317(M+H+)
实施例5化合物I-5的制备
投入原料I-40.29g，加入10ml乙醇和10ml水，再加入0.2g氢氧化钠，室温搅拌12h，TLC检测反应完全，调PH值＝5～6，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，拌样过柱分离得到0.2g类白色固体，1HNMR(DMSO-d6)δ:9.02(d,J＝2Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H),6.41(br,1H),4.89(m,1H),3.14～3.11(m,2H),2.60～2.53(m,4H),2.34～2.18(m,5H),1.97～1.90(m,2H),1.24(m,3H).m/z＝289(M+H+).
实施例6化合物I-6的制备
投入原料I-50.29g，加入10ml甲醇，置于0℃下搅拌10min，再滴入2eq的氯化亚砜，低温下搅拌10min，然后升温回流反应3h，TLC检测反应完全，直接旋干得到0.31g类白色固体，1HNMR(DMSO-d6)δ:9.04(d,J＝2Hz,1H),8.74(d,J＝2Hz,1H),5.19(m,1H),3.14～3.11(m,3H),2.61～2.54(m,4H),2.24～2.13(m,5H),1.99～1.93(m,2H).m/z＝289(M+H+)
实施例7化合物I-7的制备
投入原料I-10.29g，加入10mlDCM，置于0℃下搅拌10min，再滴入1.0eq的三光气用DCM溶解后滴入，低温下搅拌3h，TLC检测反应完全，水洗有机相2次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤、旋干得到0.2g黄色油状物即为化合物a。
投入0.2g黄色油状物化合物a用10ml二氧六环溶解再加入1.3eq的苯胺和1.3eq三乙胺，置于室温下搅拌36h，TLC检测反应完全，直接拌样过柱得到0.15g淡黄色固体即化合物I-7。1HNMR(DMSO-d6)δ:9.04(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),7.68～7.66(m,2H),7.40～7.36(m,2H),7.19～7.15(m,1H),5.13(m,1H),4.32(m,2H),3.42～3.02(m,4H),2.57(s,3H),2.14～2.10(m,2H),1.99～1.90(m,2H),1.41(m,3H).m/z＝408(M+H+)。
实施例8化合物I-8的制备
投入原料I-10.29g，加入10mlDMF和0.25ml吡啶，置于0℃下搅拌3h，TLC检测反应完全，水洗有机相2次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤、旋干得到0.3g类白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ:9.05(d,J＝2Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),7.43～7.38(m,2H),7.26～7.21(m,1H),7.19～7.16(m,2H),5.12(m,1H),4.35(m,2H),4.34～4.30(dd,J＝11.6Hz,1H),3.45～3.30(m,4H),2.59(s,3H),2.17～1.99(m,4H),1.35(m,3H).m/z＝409(M+H+).
实施例9～51的制备参照说明书上文的工艺路线，化合物的制备过程与实施例1～8的方法类似。下表给出了各实施例的实验目标产物的测试数据。
表1实施例9～51列表
药理活性测试：
药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物的结构式见实施例。
化合物对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用
应用CCK-8(CellCountingKit)检测试剂盒检测本发明说明书中的化合物对6个肿瘤细胞株(A549,NCI-H1299,NCI-H460,HCT-116，HT-29&SK-OV-3)的细胞毒性测试。
1.细胞株:
A549人非小细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu150)
NCI-H1299人非小细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu160)
NCI-H460人大细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu205)
HCT-116人结肠癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu99)
HT-29人结肠癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu103)
SK-OV-3人卵巢癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心，Cat#TCHu185)
2.试剂和耗材：
CellCountingKit-8(Cat#CK04-13，Dojindo)
96孔培养板(Cat#3599，CorningCostar)
培养基和胎牛血清(GIBCO)
台式酶标仪:SpectraMaxM5MicroplateReader(MolecularDevices)
受试化合物:实施例各化合物。
3.培养基的配制
表2
细胞系 培养基
A549 RPMI 1640+10％FBS
NCI-H1299 RPMI 1640+10％FBS
NCI-H460 RPMI1640+10％FBS
HCT-116 DMEM+10％FBS
HT-29 Mccoy’s 5A+10％FBS
SK-OV-3 Mccoy’s 5A+10％FBS
4.IC50实验(CCK-8检测)
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜，配成化合物DMSO溶液，化合物的作用终浓度为100μM、25μM、6.25μM、1.5625μM、0.390625μM、0.097656μM、0.024414μM、0.006104μM、0.001526μM；
c)细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
d)吸弃培养基，加入含10％CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育1-4小时。
e)轻轻震荡后在SpectraMaxM5MicroplateReader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
5.数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件GraphpadPrism5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，如下表所示：
表3化合物对多种人肿瘤细胞株的IC50值
结果：本发明化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予化合物I-2、化合物I-10、化合物I-26、化合物I-51后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
实验方案：
1.剂量选择
给药剂量为5mg/kg。
2.受试动物
受试大鼠实验前给予2天的环境适应期。
取SD大鼠24只，雌雄各半，体重约为200g。根据平均体重将雌/雄大鼠组进行随机分成4个受试组(每组6只，雌雄各半)。
3.血浆样品处理
取大鼠血浆50μl，加入200μl蛋白沉淀剂，振荡3min沉淀蛋白，20000rcf*10min离心后，转移80μl上清液至进样瓶，2μl进样分析。
4.实验过程
大鼠禁食12h，分别依次灌胃(i.g.)给予5mg/kg化合物I-2、化合物I-10、化合物I-26、化合物I-51。大鼠给药后，自眼眶静脉丛采集给药前(0)及给药后15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h大鼠静脉血约200μl至采血管(采血管预先用0.5％肝素钠抗凝)中，以4000rpm离心5min后转移上层血浆，血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析，测定血浆中化合物的经时浓度。
5.药代动力学参数结果
将SD大鼠单次灌胃给药5mg/kg本发明的化合物后，体内实测药物经时血药浓度使用DAS软件求算其在SD大鼠体内的药代动力学参数，结果分别列于表3～7。
表4化合物I-2在大鼠体内的药动学参数(禁食)
表5化合物I-10在大鼠体内的药动学参数(禁食)
表6化合物I-26在大鼠体内的药动学参数(禁食)
表7化合物I-51在大鼠体内的药动学参数(禁食)
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (9)

1.式I结构所示的化合物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，
M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；
Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；
X1选自取代或非取代的烷基、环烷基、苄基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羟基的一种或几种；
X2选自取代或非取代的烷基、环烷基、含氮杂环烷基、芳基；X3选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中X2和X3的取代基分别独立地任选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑基、芳基和杂芳基；
X4选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I
中所述烷基分别独立地选自C1-6烷基；环烷基分别独立地选自C3-8环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I中所述的芳基分别独立地选自5～6元单环芳基，杂芳基分别独立地选自含氮或硫的5～6元单环杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I中所述的芳基分别独立地选自取代或非取代的苯基。
5.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I中所述的杂芳基分别独立地选自取代或非取代的吡啶基。
6.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I中所述的Y代表哌啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于化合物选自：
8.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
9.含有权利要求1所述的化合物的药物组合物，在肺癌、结肠癌和卵巢癌抗肿瘤药物中的应用。
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