CN102272102A - 锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

基于具有取代的吡啶基和咪唑基的配体制备杂环放射性核素的络合物。所述配体是双官能的，具有可用作生物活性分子连接体的氨基酸残基，和可络合所述放射性核素的三齿螯合剂。所述生物活性分子可以是肽或促生长素抑制素。

Description

锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法
相关申请交叉引用
本申请要求2008年12月5日提交的美国临时专利申请第61/120,226号、2009年1月8日提交的美国专利申请第12/350,894号和2009年5月21日提交的美国临时专利申请第61/180,341号的优先权，所有这些申请为任何和所有目的在此通过引用整体并入。
背景
由于其成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断剂或治疗剂。因此，它们的效用不是基于其本身的任何药理作用。大多数这类临床药物是包含发射γ射线的核素的诊断剂，由于其配位的配体的物理、代谢或生化性质，在静脉注射后定位于特定器官。所得的影像可以反映器官的结构或功能。这些影像是借助检测放射性分子发射的电离辐射的分布的γ照相机获得的。
在放射成像中，放射性标记是发射γ射线的放射性核素，并且放射性示踪剂可用γ放射检测照相机定位(这种方法通常称为γ闪烁照相术)。成像部位是可检测的，因为放射性示踪剂被选择为定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast)，或者可选地，放射性示踪剂特别被选择为不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negative contrast)。
目前在核医学领域中实施的许多方法涉及放射性药物，所述放射性药物提供在主要器官和肿瘤内血流(灌流)的诊断影像。这些放射性药物在所关注器官内的区域性摄取与流量成比例；高流量区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无流量的区域则具有相对低的浓度。显示这些区域差异的诊断影像用于鉴定灌流差的区域，但不提供明显低的灌流区域内组织状态的生化或代谢信息。
众所周知，肿瘤可以表达与其恶性表型相关的独特蛋白，或者可以过表达数量多于正常细胞的正常组成型蛋白。特殊蛋白在肿瘤细胞表面上的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成和活性来诊断和鉴定疾病的可能性。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子允许使用非侵袭性的成像技术，例如分子成像或核医学，用于检测肿瘤相关蛋白的存在和数量，从而提供有关疾病诊断和程度、预后和治疗管理选项的重要信息。此外，因为可以制备不仅能够显影疾病而且能够将治疗性放射性核素递送至患病组织的放射性药物，可以实现治疗、特别是癌症治疗。肽受体和其他配体受体在肿瘤上的表达使它们成为用于非侵袭性成像以及靶向放射疗法的有吸引力的靶标。
已知许多放射性核素可用于放射成像，包括Ga-67、Tc-99m、In-111、I-123和I-131。也许最普遍用于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光子适合用于普遍使用的γ照相机。它具有短的(6小时)半衰期，这在考虑患者放射剂量时是希望的。Tc-99m容易通过商业化生产的99Mo/Tc-99m发生器系统以相对低的成本获得。
由于它们的配位化学相似性和它们优良的物理衰变特征分别能够实现成像和治疗，医学上有用的放射性核素锝-99m(99mTc)和铼-186/188(186/188Re)的组合对于开发分子成像和分子放射治疗是有吸引力的。99mTc和186/188Re的配位化学就M(CO)3L3中心而言惊人地相似，其中99mTc和186/188Re的配位络合物是同结构的。即使在1000倍过量竞争螯合剂和配体存在下，得到的络合物在极端pH条件下显示强大的稳定性，并持续延长的时段。
概述
总体上，提供了具有杂环基团(例如吡啶基和咪唑基)的配体，和所述配体与锝(Tc)和铼(Re)的络合物。杂环配体是亲水的，允许与更亲油的类似物相比增强的肾脏排泄。还提供了所述配体及其金属络合物在用于许多临床诊断应用的放射成像中以及用于治疗性应用的放射性药物中的用途。所述配体还可用于将诸如Tc和Re的金属连接至诸如肽的生物分子和小分子拮抗剂而用于成像和治疗性应用，所述生物分子包括促生长素抑制素，所述小分子拮抗剂包括PSMA、CA-IX或Seprase。还描述了用于制备所述配体、锝和铼络合物、以及标记的生物分子的方法。另外，提供了使用所述络合物对哺乳动物区域成像的方法。
附图说明
图1是SSRT2受体介导的111In-DOTA-依度曲肽(上)与99mTc-DpK-依度曲肽(中)和99mTc-COOH-咪唑(化合物2)-依度曲肽(下)在AR42J小鼠肿瘤模型中的组织生物分布图。
图2是化合物22的99mTc络合物在HeLa异种移植中的组织生物分布图，表示为％ID/g±(SEM)。
图3是化合物48的99mTc络合物在正常小鼠中的组织生物分布图，表示为％ID/g±(SEM)。
图4是关于化合物80和48A与seprase+/-细胞饱和结合的饱和结合实验图。
图5是化合物80的化合物在FaDu异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
图6、7和8分别是化合物80的化合物在FaDu、H22(+)和H17(-)异种移植小鼠中的组织分布图，表示为(％ID/g)。
图9是化合物16A的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
图10是化合物26的化合物的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
图11是各种化合物的络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
图12是化合物36的化合物的99mTc络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
图13是各种化合物的络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ID/g)。
具体实施方式
一方面，提供了作为三齿单氨基酸螯合剂(SAAC)配体的化合物。根据一些实施方案，此类配体可用于正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。所述化合物提供具有改善的动力学特征和降低的亲油性的成像，这允许金属中性的快速有力螯合。例如，在一些实施方案中，金属中心是M(CO)3基团。在其他实施方案中，螯合在温和条件下发生，例如，在室温、中性pH和/或基于水的溶剂中。
一般而言，SAAC化合物含有作为螯合基团的官能化的极性杂环，以减少螯合剂在偶联至小分子或并入肽(包括SSTR2肽)时的总体亲油性。此类化合物定位至肿瘤异种移植物，并且明显增强肾清除并减少肝胆摄取。SAAC化合物证明用放射性金属的简易标记，并且表现出强大的络合物稳定性。因为SAAC化合物是氨基酸类似物，它们可以被直接并入肽序列。
另一方面，提供了此类SAAC配体衍生和改变与它们连接的99mTc放射性标记化合物的药代动力学特征。此类衍生的化合物可以形成99mTc-标记的放射性药物的基础。在一个实施方案中，赖氨酸在ε胺用两组不同的具有一个或多个环基团的供电子原子官能修饰，以产生由于连接至所述环原子的氧和氮而具有减少的亲油性的三齿螯合剂。例如，在一些实施方案中，所述还原子是咪唑基和/或吡啶基衍生物。此类衍生的化合物可以表现出增强的肾清除和快速的背景清除。
定义
为了方便，本文和所附权利要求书中使用的某些术语集中在这里。
如本文使用的，“约”会被本领域普通技术人员所理解，并且在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员而言不清楚，考虑其使用的上下文，“约”将表示特定界限的最多加或减10％。
本文示例描述的实施方案可以适合在本文未明确公开的任何一个元素或多个元素、一个限制或多个限制不存在下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被扩展性地且无限制地解读。此外，本文使用的术语和表达作为描述术语而非限制术语而使用，并且此类术语和表达的使用不是要排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是要理解，在要求保护的技术范围内的各种修改是可能的。此外，短语“基本由......组成”将被理解为包括明确提到的那些元素以及那些不实质影响要求保护的技术的基本和新特征的其他元素。术语“由......组成”排除未指明的任何元素。
术语“一个”和“一种”和“所述”和类似指称对象在描述元素的上下文中(特别是在下述权利要求上下文中)的使用将被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。
本文使用的术语“亲油基”和“亲油部分”指对非极性或非水性环境比对极性或水性环境具有更大亲和性的基团、部分或取代基。例如，韦氏在线词典定义“亲油的”为“对脂质(作为脂肪)具有亲和性”。示例性亲油部分包括脂肪族烃基(例如烷基)、芳族烃基和长链酰基；它们都随着组成碳数目的增加而具有增加的亲油性。一般而言，亲油部分添加至特定化合物将增加化合物在标准辛醇/水分配系数测定方案中对辛醇的亲和性，所述方案可用于测量化合物的相对疏水性(亲油性)和亲水性。
术语“路易斯碱”和“路易斯碱性的”指能够在某些反应条件下供给一对电子的化学部分。根据路易斯碱和金属离子的性质，路易斯碱在某些络合物中的特征可能是供给单个电子，但对于大多数目的而言，路易斯碱被最佳理解为双电子供体。路易斯碱性部分的实例包括不带电的化合物(例如醇、硫醇和胺)和带电部分(例如醇盐、硫醇盐、负碳离子和许多其他有机阴离子)。在某些实例中，路易斯碱可以由单原子组成，例如氧化物(O2 -)。在某些不常见的情况下，路易斯碱或配体可以带正电。路易斯碱在与金属离子配位时经常被称为配体。
术语“配体”指以一定方式与另一物类相互作用的物类。在一个实例中，配体可以是能够与路易斯酸形成配位键的路易斯碱。在其他实例中，配体是与金属离子形成配位键的物类，通常是有机物类。配体与金属离子配位时可以具有本领域技术人员已知的多种结合模式，包括例如末端(即，结合至单个金属离子)和桥接(即，路易斯碱的一个原子结合至不止一个金属离子)。
术语“螯合剂”指具有两个或多个可用于供给至金属离子的非共用电子对的分子，通常是有机分子，并且通常是路易斯碱。金属离子通常通过两个或多个电子对配位至螯合剂。术语“双齿螯合剂”、“三齿螯合剂”和“四齿螯合剂”指分别具有两个、三个和四个电子对的螯合剂，所述电子对容易用于同时供给至由螯合剂配位的金属离子。通常，螯合剂的电子对与单个金属离子形成配位键；然而，在某些实例中，螯合剂可以与不止一个金属离子形成配位键，多种结合模式是可能的。
术语“配位”指其中一个多电子对供体配位结合(“配位”)至一个金属离子的相互作用。
术语“络合物”指通过一个或多个能够独立存在的多电子和少电子分子或原子与一个或多个也能独立存在的少电子分子或原子连接形成的化合物。
本文使用的短语“治疗有效量”表示在动物的至少一个细胞亚群中以适用于任何内科治疗的合理益处/风险比有效产生某种希望的治疗效应的化合物、材料或包含化合物的组合物的量。
本文使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”预期也涵盖诊断、预防、治疗和治愈。接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人，和其他哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；和家禽和一般宠物。
术语“药学可接受的”在本文用于指在合理的医疗判断范围内适合用于与人类和动物组织接触、没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、符合合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语“药学可接受的载体”表示参与将本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运送至另一器官或身体部分的药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或包封材料的溶剂。每种载体必须是在与制剂中其他成分相容和对患者无害的意义上“可接受的”。可用作药学可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，例如聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本文使用的短语“胃肠外施用”和“胃肠外地施用”表示不同于肠内和局部施用的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节突点内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文使用的短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”表示化合物、药物或其他材料不同于直接进入中枢神经系统的施用，使得它进入患者全身，并因此经受代谢作用和其他类似过程，例如皮下施用。
术语“氨基酸”指同时包括氨基官能和酸官能的天然或合成的所有化合物，包括氨基酸类似物和衍生物。
术语“杂原子”指不同于碳或氢的任何元素的原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
一般而言，“取代的”指如下定义的烷基或烯基(例如，烷基)，其中一个或多个至其中包含的氢原子的键被至非氢或非碳原子的键替代。取代的基团还包括其中一个或多个至碳或氢原子的键被一个或多个至杂原子的键(包括双键或三键)替代。因此，除非另外规定，取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、烯氧基(alkynoxy)、芳氧基、芳烷基氧基、杂环基氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧基；酯；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；硫氧化物；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即CN)；等。
烷基包括具有1至12个碳原子和通常1至10个碳原子或在一些实施方案中1至8、1至6或1至4个碳原子的直链和支链烷基。直链烷基的实例包括如下基团：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。烷基可以是取代的或未取代的。除非另外规定碳数目，“低级烷基”指如上定义的但在其主链结构中具有1至约10个、可选1至约6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。
术语“环状烷基”或“环烷基”指3至14个碳原子的饱和或部分饱和的非芳族环状烷基，无环杂原子并且具有单环或多环，包括稠合和桥接的环系统。环烷基可以是取代的或未取代。环烷基或环状烷基包括单-、双-或三环烷基，环中具有3至14个碳原子或在一些实施方案中3至12、3至10、3至8或3至4、5、6或7个碳原子。示例性单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双-和三环环系统包括桥接环烷基和稠合环，例如但不限于双环[2.1.1]庚烷、金刚烷基、萘烷基等。
烯基包括上文定义的直链和支链和环烷基，除了两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基在一些实施方案中具有2至约12个碳原子、在其他实施方案中2至10个碳原子、在其他实施方案中2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基、及其他。烯基可以是取代的或未取代的。代表性的取代烯基可以是单取代的或不止一次取代的，例如但不限于用诸如上述那些取代基单-、双-或三取代的。
芳基是不含杂原子的环状芳族烃。芳基包括单环、双环和多环环系统。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、四并苯基、
Figure BDA0000073912990000081
基(chrysenyl)、联苯、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6-14个碳，在其他实施方案中含有6至12或甚至6-10个碳原子。芳基包括取代和未取代的芳基。取代的芳基可以是单取代或不止一次取代。例如，单取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可以用例如上述那些取代基取代。
芳烷基是如上定义的氨基，其中烷基的氢或碳键被如上定义的芳基键替代。在一些实施方案中，芳烷基含有7至20个碳原子、7至14个碳原子或7至10个碳原子。
杂环基包括含有3或多个环成员的非芳族环化合物，所述环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至6、3至10、3至12、或3至15个还原子。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基可以是取代的或未取代的。杂环基包括但不限于氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基(benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、二硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。杂环基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或不止一次取代的，例如但不限于吡啶基或吗啉基，其用诸如上述那些各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，所述环成员的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑吡啶基、二硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
烷氧基是其中氢原子键被如上定义的取代或未取代烷基的碳原子键替代的羟基(-OH)。线性烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷氧基可以用诸如上述那些取代基取代一次或多次。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳是两个相邻环共用的，例如环是“稠合环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥接”环。多环的每个环可以用上述那类取代基所取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“碳环”指其中环的每个原子是碳的芳族或非芳族环。
术语“硝基”指-NO2；术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”表示-OH；并且术语“磺酰基”指-SO2 -。“卤化物”指卤素的相应阴离子，并且“拟卤化物”具有Cotton和Wilkinson的“Advanced Inorganic Chemistry”的560上提出的定义。
术语“胺”和“氨基”是未取代和取代的胺，例如，可由通式-NRαRβ和-[NRαRβRγ]+表示的部分，其中Rα、Rβ和Rγ各自独立代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-Rδ，或者Rα和Rβ与它们连接的N原子一起形成环结构中具有4至8个原子的杂环；Rδ代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是零或1至8的整数。在其他实施方案中，Rα和Rβ(和任选地Rγ)各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-Rδ。因此，术语“烷基胺”包括具有与之连接的取代或未取代的烷基的如上定义的胺基，即，Rα和Rβ的至少一个是烷基。
术语“酰胺基”指可以由通式-N(Rα)C(O)Rβ表示的部分，其中Rα和Rβ如上定义。
术语“酰氨基”是氨基取代的羰基，并且包括可由通式-C(O)NRαRβ表示的部分，其中Rα、Rβ和m如上定义。根据一些实施方案，酰胺不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”指具有与之连接的硫基的如上定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-Rδ表示，其中m和Rδ如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羧基”和“羧酸酯”包括可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0000073912990000111
其中E’是键、O或S；并且Rα和Rβ如上定义。当E’是O且Rα和Rβ不是氢时，所述式代表酯。当E’是O且Rα如上定义时，所述部分在本文称为羧基，并且特别当Rα是氢时，所述式代表羧酸。当E’是O且Rβ是氢时，所述式代表甲酸酯。一般而言，当上式的O被S替代时，该式代表硫醇羰基。当E’是S且Rα和Rβ不是氢时，所述式代表硫醇酯。当E’是S且Rα是氢时，所述式代表硫醇羧酸。当E’是S且Rβ是氢时，所述式代表甲酸硫醇酯。另一方面，当E’是键且Rα不是氢时，上式代表酮。当E’是键且Rα是氢时，上式代表醛。
术语“氨基甲酰基”指-O(C＝O)NRεRκ，其中Rε和Rκ独立为H、脂肪族基团、芳基或杂芳基。术语“氧代”指羰基氧(＝O)。
术语“肟”和“肟醚”指可由以下通式表示的部分：
其中R是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-Rδ，并且Rδ如上定义。当R是H时，所述部分是“肟”；并且当Rω是烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-Rδ时，所述部分是“肟醚”。
术语“烷氧基”或“烷氧基”指具有与之连接的氧基的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。相应地，使烷基变成醚的烷基取代基是或类似烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基或-(CH2)m-Rδ之一表示，其中m和Rδ如上定义。“醚”还涵盖聚醚，其中超过一个醚基团或键合可以存在于给定基团中。“醚”还涵盖环醚和冠醚，其中醚键合在环基团内。
术语“硫酸酯”指可由通式-S(O)2ORπ表示的部分，其中Rπ是电子对、键、氢、烷基、环烷基或芳基。术语“硫酸酯”包括可由通式-OS(O)2ORπ表示的部分。术语“亚磺酰氨基”包括可由通式-N(Rα)S(O)2ORδ表示的部分，其中Rα和Rδ如上定义。术语“氨磺酰”至可由通式-S(O)2NRαRβ表示的部分，其中Rα和Rδ和Rβ如上定义。术语“磺酰基”指可由通式-S(O)2Rη表示的部分，其中Rη是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。术语“亚砜基(sulfoxido)”指可由通式-S(O)Rη表示的部分，其中Rη如上定义。
术语“磷酰基”一般可由下式表示：
Figure BDA0000073912990000122
其中E’是S或O，并且RΦ代表氢、低级烷基或芳基。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式表示：
Figure BDA0000073912990000131
其中E’和RΦ各自独立地如上定义，并且E”代表O、S或N。当E’是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。
当在任何结构中出现不止一次时，每种表达例如烷基、m、n等的定义预期独立于其在相同结构中其他地方的定义。
术语三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟甲磺酰基(nonaflyl)分别指三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基和九氟丁烷磺酰基。术语三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟甲基磺酸酯分别指三氟甲烷硫酸酯、对甲苯硫酸酯、甲烷硫酸酯和九氟丁烷硫酸酯官能团和含有所述基团的分子。缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。有机化学领域普通技术人员利用的缩写的更完整列表见于Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期；该列表通常以表格提出，命名为Standard List of Abbreviations。
组合物中含有的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。此外，化合物还可以是旋光的。化合物还可以包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其其他混合物。其他不对称碳原子可以存在于诸如烷基的取代基中。例如，如果需要化合物的特定对映体，它可以通过不对称合成或通过使用手性助剂衍生来制备，其中得到的非对映体混合物被分离并且辅助基团被裂解以提供纯的所需对映体。可选地，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，非对映体盐用适当的旋光酸或碱生成，由此生成的非对映体随后通过本领域公知的分级结晶或色谱方法拆分，随后回收纯的对映体。
本文使用的短语“保护基”表示保护潜在反应性官能团免受不希望的化学转化的临时取代基。此类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛的缩醛、和酮的缩酮。已经综述了保护基化学领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；Wiley：New York，1999)。
一方面，提供了式I化合物：
其中，R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶(osomerase)、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数；并且R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80。可选地，R70和R71；R71和R72；或R72和R73可以连接形成环；并且R74和R75；R75和R76；或R76和R77可以连接形成环。在一些实施方案中，式I化合物服从如下条件：R70、R71、R72或R73的至少一个不是氢，并且R74、R75、R76或R77的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，式I化合物具有根据以下任何一个的通用结构：
其中，Rv是烷基。根据一些实施方案，Rv是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在其他实施方案中，Rv是甲基。在一些实施方案中，R是羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数。
另一方面，提供了式II化合物：
Figure BDA0000073912990000152
其中R、m和n如上文针对式I化合物所定义。在式II中，Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或2-(硫醇)杂芳基；并且R70、R71、R72和R73各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80。可选地，R70和R71；R71和R72；或R72和R73可以连接形成环。在一些实施方案中，式II化合物服从如下条件：R70、R71、R72和R73的至少一个不是氢，并且R74、R75、R76和R77的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，式II化合物具有如下通用结构
其中，Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子。根据一些实施方案，Rt是H或叔丁基。而在其他实施方案中，Rt是H。
在一些实施方案中，式I或式II化合物与放射性核素络合。
在一些实施方案中，式I或式II化合物与放射性核素络合，其中放射性核素是锝或铼。
在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，m是1。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，n是1。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，m是1；且n是1。
在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R70、R71、R72或R73的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R74、R75、R76或R77的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R70、R71、R72或R73的至少一个是氨基，并且R74、R75、R76或R77的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R71是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R72是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R75是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R76是氨基。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R72是-N(CH3)2。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R75是-N(CH3)2。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R71是-N(R90)2。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R76是-N(R90)2。在一些实施方案中，-N(R90)2是：
在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，m是1；n是1；并且R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式I或式II化合物中，R是氨基酸基团。在一些实施方案中，氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H、-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CO2H、-CH2(CH2)xCO2H、-CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H或-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中x是3至9的整数。
在一些实施方案中，在式II化合物中，Z是羧酸酯。在一些实施方案中，在式II化合物化合物中，Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
另一方面，提供了包含式I或式II化合物和药学可接受赋形剂的制剂。
另一方面，对患者一个区域成像的方法包括给患者施用诊断有效量的式I或式II化合物的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括获得所述患者的所述区域的影像的步骤。
另一方面，制备包含式I或式II化合物的肽结合物的方法包括使用固相肽合成技术合成肽结合物的步骤。
另一方面，提供了式III化合物：
Figure BDA0000073912990000172
其中R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数；D是
Figure BDA0000073912990000181
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77在每次出现时独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80；
另一方面，提供了式IV化合物：
Figure BDA0000073912990000182
其中R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数；Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或2-(硫醇)杂芳基；D是
Figure BDA0000073912990000191
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77在每次出现时独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80。
在一些实施方案中，式III或式IV化合物与放射性核素络合。
在一些实施方案中，式III或式IV化合物与放射性核素络合，其中放射性核素是锝或铼。
在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，m是1。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，n是1。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，m是1；且n是1。
在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R70、R71、R72或R73的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R74、R75、R76或R77的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R70、R71、R72或R73的至少一个是氨基，并且R74、R75、R76或R77的至少一个是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R71是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R72是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R75是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R76是氨基。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R72是-N(CH3)2。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R75是-N(CH3)2。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R71是-N(R90)2。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R76是-N(R90)2。在一些实施方案中，-N(R90)2是：
Figure BDA0000073912990000201
在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，m是1；n是1；并且R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式III或式IV化合物中，R是氨基酸基团。在一些实施方案中，氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H、-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CO2H、-CH2(CH2)xCO2H、-CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H或-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中x是3至9的整数。
在一些实施方案中，在式IV化合物中，Z是羧酸酯。在一些实施方案中，在式IV化合物化合物中，Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
另一方面，提供了包含式III或式IV化合物和药学可接受赋形剂的制剂。
另一方面，提供了对患者一个区域成像的方法，包括给患者施用诊断有效量的式III或式IV化合物的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括获得所述患者的所述区域的影像的步骤。
另一方面，制备包含式III或式IV化合物的肽结合物的方法包括使用固相肽合成技术合成肽结合物的步骤。
另一方面，提供了式V化合物：
其中，R是H、或取代或未取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、烷基酮基、氨基烷氧基烷基、硼酰氧基烷基(boratoalkyl)、膦酰氧基烷基(phosphonatoalkyl)、次膦酰氧基烷基(phosphinatoalkyl)、(CH2)4CH(NH2)CO2H、(CH2)3CH(NH2)CO2H、(CH2)2CH(NH2)CO2H、C(O)CH2(CH)NH2CO2H、C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H、(CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H、(CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H或(CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CO2H)2、-CO2H、-(CH2)d-R80、-C(O)(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数；R81、R82、R83、R84、R85和R86各自独立为氢、卤素、或取代或未取代的烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、-(CH2)d-R80、(CH2)d(CO2H)2、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)nC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、-(CH2)d-R80、(CH2)dR87或-(CH2)d-R88；并且，R87和R88各自独立为15-冠醚-5、18-冠醚-6、四唑、噁唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、异羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，式V化合物服从如下条件：R81、R82或R83的至少一个是亲水基团。在一些实施方案中，式V化合物服从如下条件：R84、R85或R86的至少一个是亲水基团。在一些实施方案中，式V化合物服从如下条件：R81、R82或R83的至少一个是亲水基团，并且R84、R85或R86的至少一个是亲水基团。在一些实施方案中，式V化合物服从R81和R84的至少一个是亲水基团。在一些实施方案中，亲水基团是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，式V化合物服从如下条件：R81、R82或R83的至少一个是亲水基团。
在一些实施方案中，R是H、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、(CH2)dC(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H  、(CH2)dCO2H  、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；并且R81、R82、R83、R84、R85和R86各自独立为H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、(CH2)dC(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H  、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；每个d独立为0至6的整数。
另一方面，提供了式VI化合物：
Figure BDA0000073912990000231
其中R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、(CH2)4CH(NH2)CO2H、(CH2)3CH(NH2)CO2H、(CH2)2CH(NH2)CO2H、C(O)CH2(CH)NH2CO2H、C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H、(CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H、(CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H或(CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CO2H)2、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、(CH2)dC(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数；并且Z是取代或未取代的硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基、2-吡咯烷硼酸或2-(硫醇)杂芳基；R81、R82和R83各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、-(CH2)d-R80、(CH2)d(CO2H)2、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、(CH2)dC(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、-(CH2)d-R80、(CH2)dR87或-(CH2)d-R88；并且R87和R88各自独立为15-冠醚-5、18-冠醚-6、四唑、噁唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、异羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，式VI化合物服从如下条件：R81、R82或R83的至少一个是亲水基团。在一些实施方案中，式VI化合物服从如下条件：R81是亲水基团。在一些实施方案中，亲水基团是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。
在一些实施方案中，R是H、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、(CH2)dC(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H  、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；R81、R82和R83各自独立为H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、(CH2)dC(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；并且每个d独立为0至6的整数。
在一些实施方案中，式V化合物具有根据以下任何一个的通用结构：
Figure BDA0000073912990000261
其中Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子；并且Rv是烷基。根据一些实施方案，Rv是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在其他实施方案中，Rv是甲基。在一些实施方案中，每个Rt独立为H或叔丁基。而在其他实施方案中，Rt是H。在一些实施方案中，R是羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟基酰基、CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、氨基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体的配体、或氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数。
在一些实施方案中，式VI化合物具有根据以下任何一个的通用结构：
Figure BDA0000073912990000271
其中Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子；并且Rv是H或烷基。根据一些实施方案，Rv是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。其他实施方案中，Rv是甲基。在一些实施方案中，每个Rt独立为H或叔丁基。而在其他实施方案中，Rt是H。在一些实施方案中，R是羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟基酰基、CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、氨基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体的配体、或氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；m是0至6的整数；n是0至6的整数。
在一些实施方案中，式V或VI化合物与放射性核素络合。在一些实施方案中，式V或VI化合物与放射性核素络合，其中放射性核素是锝或铼。
在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，m是1。在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，n是1。在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，m是1；且n是1。
在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，R81、R82或R83的至少一个是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，在式V化合物中，R84、R85或R86的至少一个是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，在式V化合物中，R81、R82或R83的至少一个和R84、R85或R86的至少一个是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，R81是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，在式V化合物中，R84是醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。在一些实施方案中，R81和/或R84独立为2-乙氧基乙基、2-(乙氧基甲氧基甲氧基)乙基、2，2-二甲氧基乙基、二甲氧基苯基甲基、2-羟基乙醇基团、3-丙酸、3-丙氧基酰胺基团或15-冠醚-5-醚基团。
具有赖氨酸残基的基础式V的示例性化合物显示如下：
Figure BDA0000073912990000281
Figure BDA0000073912990000291
在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，m是1；n是1；并且R是-(CH2)d-R80。在一些实施方案中，在式V或VI化合物中，R是氨基酸基团。在一些实施方案中，氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H、-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-CH2(CH2)xCO2H、-CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H或-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中x是3至9的整数。
在一些实施方案中，在式VI化合物中，Z是羧酸酯。在一些实施方案中，在式VI化合物中，Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
另一方面，提供了包含式V或VI化合物和药学可接受的赋形剂的制剂。
另一方面，提供对哺乳动物组织成像的方法，包括：给哺乳动物施用成像剂，所述成像剂包含与含有取代的或未取代的二(咪唑基烷基)胺、具有至少一个亲水性取代基的化合物螯合的放射性核素；并检测所述成像剂在哺乳动物中的空间分布。
另一方面，对患者一个区域成像的方法包括给患者施用诊断有效量的式V或VI化合物的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括获得所述患者的所述区域的影像的步骤。
另一方面，制备包含式V或VI化合物的肽结合物的方法包括使用固相肽合成技术合成肽结合物的步骤。
另一方面，提供了式VII化合物，其包含基于1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的螯合剂。
在VII表示的化合物中，R是烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、(CH2)4CH(NH2)CO2H、(CH2)3CH(NH2)CO2H、(CH2)2CH(NH2)CO2H、C(O)CH2(CH)NH2CO2H、C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H、(CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H、(CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H或(CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CO2H)2、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、(CH2)dC(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；d是0至12的整数；并且R84、R85和R86独立为H或烷基。
一些实施方案中，R是CH2CH2OCH2CH3、(CH2)dC(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H和(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H。在一些实施方案中，R84、R85和R86是H。
在一些实施方案中，此类基于DOTA的螯合剂可用于螯合金属，包括但不限于钇、镥、镓和铟。此类金属螯合的化合物可以具有通式VII-M，其中M是Y、Lu、Ga或In：
Figure BDA0000073912990000311
另一方面，提供了包含式VII或式VII-M化合物和药学可接受的赋形剂的制剂。
另一方面，对患者一个区域成像的方法包括给患者施用诊断有效量的式VII或式VII-M化合物的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括获得所述患者的所述区域的影像的步骤。
另一方面，制备包含式VII或式VII-M化合物的肽结合物的方法包括使用固相肽合成技术合成肽结合物的步骤。
上述配体/螯合剂可以作为放射照相成像剂并入放射性核素络合物。而且，这些配体或络合物可以共价或非共价连接至生物活性载体分子，例如抗体、酶、肽、肽模拟物、激素等。所述络合物通过使前述配体的一种与含有放射性核素的溶液在放射性核素络合物形成反应条件下反应而制备。特别是，如果需要锝剂，反应在锝-99m络合物形成反应条件下用酸盐溶液进行。然后可以通过任何适当方式例如蒸发去除溶剂。然后通过溶解或悬浮于药学可接受的媒介物中制备用于施用给患者的络合物。
另一方面，提供含有足够成像的量的上述放射性核素络合物和药学可接受的放射性媒介物的成像剂。放射性媒介物应该适合注射或抽吸，例如人血清白蛋白；水性缓冲溶液，例如三(羟甲基)氨基甲烷(及其盐)、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等；无菌水；生理盐水；和含有盐酸盐和或碳酸氢盐或正常血浆阳离子例如钙、钾、钠和镁的平衡离子溶液。
成像剂在放射性媒介物中的浓度应该足以提供满意的成像。例如，当使用水溶液时，剂量是约1.0至50毫居里。成像剂应该被施用为在患者中保持约1至3小时，但更长和更短的时段也是可接受的。因此，可以准备含有1至10mL水溶液的常规安瓿。
成像可以正常方式进行，例如通过注射足量的成像组合物以提供足够成像，然后用适当仪器例如γ照相机扫描。在某些实施方案中，对患者一个区域成像的方法包括如下步骤：给患者施用诊断有效量的与放射性核素络合的化合物；使所述患者的区域暴露于放射；并获得所述患者的所述区域的影像。在对患者一个区域成像的方法的某些实施方案中，所述患者的所述区域是心脏或胸膛。
另一方面，改善放射性药物化合物从患者的肾清除的方法包括给受试者施用式I、II、III、IV、VI或VII的络合物。在一些实施方案中，所述化合物具有式V或VI。在其他实施方案中，R是亲水基团。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000073912990000331
另一方面，提供式化合物-靶，其中Y源于由式I、II、III、IV、VI和VII表示的化合物，所述靶是关注的药物靶，包括但不限于以下：氧化还原酶，例如但不限于环氧合酶、芳香酶、二氢叶酸还原酶、黄嘌呤氧化酶和5-α睾酮还原酶；转移酶，例如但不限于蛋白酶C、DNA和RNA聚合酶、和酪氨酸激酶；水解酶，例如但不限于天冬氨酰蛋白酶、丝氨酸蛋白酶(例如血纤蛋白溶酶原、凝血酶)、金属蛋白酶(例如ACE、Seprase、PSMA、DPPIV)、半胱氨酸蛋白酶(胱天蛋白酶)、明胶酶(MMP-9)、脂肪酶、磷酸酶、磷酸化酶和GTP酶；裂解酶，例如但不限于碳酸酐酶，特别是CA-IX和鸟苷酰环化酶；异构酶，例如但不限于DNA旋转酶和拓扑异构酶；连接酶，还称为合酶，例如但不限于胸苷酸合酶和mTOR；GPCR，例如但不限于肽受体，例如促生长素抑制素受体和GRP/铃蟾肽受体、血管紧张肽受体、大麻素受体、腺苷受体、GLP-1受体、阿片样物质受体、肾上腺素受体、前列腺素类激素受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体和加压素受体；直接配体门控通道受体，例如但不限于GABA受体和谷氨酸受体；细胞因子受体，例如但不限于TNF-α受体；整联蛋白受体，例如但不限于VLA-4、糖蛋白IIb/IIIa、αvβ3和αvβ6；酪氨酸激酶相关受体，例如但不限于胰岛素受体；核受体(类固醇激素受体)，例如但不限于孕酮受体、雌激素受体和雄激素受体；肽受体，例如但不限于促生长素抑制素受体、GRP/铃蟾肽受体、粘着蛋白；跨膜受体，例如Notch；转录因子；细胞骨架蛋白；结构蛋白；和信号传导蛋白。
另一方面，提供了式Y化合物-靶。在一些实施方案中，所述靶是促生长素抑制素，从而Y-靶是式Y化合物-促生长素抑制素。在此类实施方案中，Y源于由式I、II、III、IV、VI和VII表示的化合物。在一些实施方案中，促生长素抑制素是奥曲肽或3-tyr-奥曲肽。在一些实施方案中，在衍生的式I、II、III、IV、VI和VII的每一个中的R衍生自-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。作为一个实例，衍生的Tyr-3-奥曲肽(依度曲肽)可以具有式DpK-依度曲肽：
Figure BDA0000073912990000341
在该实例中，DpK是[ε-{N，N-二(吡啶基-2-甲基)}α-赖氨酸]的缩写，不管其他SAAC衍生物，例如二(吡啶甲基)胺(DPMA)和二(咪唑基甲基)胺(DIMA)衍生物。促生长素抑制素(例如依度曲肽和奥曲肽)的其他SAAC衍生物包括DOTA的那些，
Figure BDA0000073912990000342
此类化合物可以具有通用结构SAAC-依度曲肽：
Figure BDA0000073912990000343
在一些实施方案中，提供了螯合的-Tc-99m标记药物或生物分子，其中所述药物或生物分子的生物学行为未改变。在这些标记方法中，螯合的放射性核素通过受体结合位点远端的悬垂链结合至生物分子。该设计的优点包括改变悬垂链的长度和位置的能力以及改变螯合部分的能力。
在一些方面，所述化合物被设计为提供从患者肾清除。根据一些实施方案，提供了其中亲油性降低的化合物。在一些实施方案中，亲油性的降低通过将各种醚、胺、酸和其他水溶性官能并入SAAC配体的环系统来实现。通过并入水溶性官能，可以实现SAAC配体以及与SAAC配体连接的生物相关分子的药动学性质。
在式Y化合物-促生长素抑制素的一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000073912990000351
在此类实施方案中，Y是：
Figure BDA0000073912990000352
Figure BDA0000073912990000361
本领域技术人员将发现，上述络合物经羧基的连接只是一种连接方式，因为赖氨酸或其他氨基酸残基具有或可以具有可用于连接的氨基官能。与通过羧基连接至促生长素抑制素的上文所示那些络合物类似，其他与肽或促生长素抑制素的连接可以通过氨基实现。
另一方面，提供了包含药学可接受的赋形剂的化合物Y-促生长素抑制素的制剂。
另一方面，提供了对患者一个区域成像的方法，包括如下步骤：给患者施用诊断有效量的给患者施用诊断有效量的式I或式II化合物的步骤，并获得所述患者的所述区域的影像。
在制备式I或式II化合物的一个非限制性实例中，合成可以通过制备吡啶醛而开始，如方案1所示：
方案1：反应物/条件：(i)与二甲胺在110℃下反应；(ii)二氧化锰。
Figure BDA0000073912990000362
如方案2所示，方案1的产物然后可以被进一步官能化以生成SAAC配体。
方案2：通过受保护的赖氨酸残基的还原性烷基化从2当量的4-二甲基氨基吡啶-2-羧醛合成DPMA。
Figure BDA0000073912990000371
其他DPMA类似物可以根据不同实施方案来合成。例如，还可以制备卤化吡啶基类似物。例如，4-溴-3-氯-1-羟基甲醇吡啶、4-氟-3-氯-1-羟基甲醇吡啶、3，4-二氯-1-羟基甲醇吡啶和3-氯-2-氟-1-羟基甲醇吡啶可用作方案1示例的醛制备的起始材料。方案3说明了通过Buchwald-Hartwig胺化作用制备DPMA类似物的替代路线。
方案3：反应物/条件：(iii)Pd(O)，NH(R90)2。
本领域技术人员已知，方案1、2和3中说明的吡啶基由于氨基取代而比未取代的吡啶基更富含电子。缘于这种取代的吡啶基的极性也增加所述化合物的水溶性。所述化合物还表现出增加的金属螯合。
氮原子络合锝的能力可能与参与络合作用的供体氮的pKa有关。具有比未取代的2-吡啶环系统更富含电子的环系统的杂环可能具有更大的pKa，由此它们会是更弱的酸和因此更强的碱(方案4)。额外的供给能力会提高99mTc和/或Re结合，导致更高比活性的化合物，具有同样强大的稳定性。
方案4：额外的环氮和氮取代对吡啶环系统pKa的影响。
Figure BDA0000073912990000381
与其中由I表示的二吡啶基化合物被并入DPMA类似物的方案2和3中说明的那些化合物类似，由II表示的化合物也一样。其中R是赖氨酰的此类相应化合物可以由VIII表示：
Figure BDA0000073912990000382
其中R70、R71、R72、R73、m、n和Z如上文定义，并且其中NH2基团如所示或可以受保护。在一些实施方案中，Z是羧酸基团。由于Z基团与吡啶基相比较小的立体轮廓，此类SAAC配体更小并且在金属中心受阻较小。
还可以使用式II、IV或VI的化合物的替代合成方案。例如，当R是赖氨酸时，此类化合物可以通过双还原性烷基化受保护的赖氨酸上的序列来制备。添加第一醛，随后还原，可以提供式II、IV或VI化合物以生成式IX化合物。随后用草酸处理IX，然后脱保护，得到式II、IV或VI化合物，其中R是赖氨酸基团。这在方案5中说明，如下：
方案5：如II、IV或VI表示的化合物中所示，X’代表咪唑基或吡啶基。
在一个实施方案中，咪唑醚被衍生化生成赖氨酸咪唑醚(LIMES)。一个示例性合成方案列于方案6。上文所述的和由V和VI表示的化合物的实施方案所表示的LIMES化合物可以随示例描述的V的具体化合物一起制备，其中R81和R84是其中乙烯基将醇、醚、酸或酰胺基团连接至咪唑环的基团。
方案6：LIMES化合物的制备。
Figure BDA0000073912990000401
另一方面，提供了具有含有至少一个亲水性取代基的取代或未取代的二(咪唑基烷基)胺的化合物，或其药学可接受的盐，和生理上可接受的载体。
另一方面，提供了包含与一种或多种药学可接受载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种上述化合物的药学可接受组合物。如下文详细描述的，所述药物组合物可以被特别配制以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：(1)口服施用，例如灌药(水性或非水性溶液或悬液)、片剂(例如针对口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬液、或持续释放制剂；(3)局部应用，例如，作为乳油、软膏或控制释放的贴片或应用于皮肤的喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳油或泡沫剂；(5)舌下；(6)经眼；(7)透皮；或(8)经鼻。
所述化合物的制剂可以部分地基于脂质体。脂质体由磷脂双层组成，磷脂双层形成围绕水性核心的外壳。用于制备给患者施用的脂质体的方法是本领域技术人员已知的；例如美国专利第4,798,734号描述了将生物材料包封于脂质体中的方法。将所述生物材料溶解于水溶液中，添加适当的磷脂和脂质，如果需要，一起添加表面活性剂。然后必要时，对材料进行透析和声处理。已知方法的综述提供于G.Gregoriadis，Chapter 14(“Liposomes”)，Drug Carriers in Biology and Medicine，pp.287-341(AcademicPress，1979)。
所述化合物的制剂部分地基于聚合体微粒。聚合物或蛋白形成的微球也是本领域技术人员公知的，并且可以被设计以穿过胃肠道，例如描述于美国专利第4,906,474、4,925,673和3,625,214号。有许多用于制备微球的公知方法，包括溶剂蒸发和凝聚/相分离。可生物蚀解的微球可以使用为制备用于药物递送的微球而开发的方法的任何一种来制备，描述于例如Mathiowitz等，J.Appl.Polymer Sci.35，755-774(1988)，和P.Deasy，Microencapsulation and Related Drug Processes，pp.61-193，(Dekker，1984)，其教导内容在此并入。方法的选择是根据药物性质和聚合物的选择以及所需要的尺寸、外形和结晶度，例如讨论于Benita等，J.Pharm.Sci.73，1721-1724(1984)，Jalil和Nixon，J.Microencapsulation，7，297-325(1990)，和Mathiowitz等，Scanning Microscopy 4，329-340(1990)，其教导内容在此并入。
在例如Mathiowitz等，(1990)，Benita，和美国专利第4,272,398号(Jaffe)中描述的溶剂蒸发中，聚合物被溶解于挥发性有机溶剂。可溶或粒子形式的药物被添加至聚合物溶液并将混合物悬浮于含有表面活性剂(例如聚乙烯醇)的水相中。搅拌得到的乳状液，直至大部分有机溶剂蒸发，剩下固体微球。可以通过该方法获得各种尺寸(1-1000微米)和形态的微球，其可用于非不稳定的聚合物。
凝聚/相分离技术已经被用于使用各种聚合物包衣包封固体和液体核心材料。例如，Green和Schleichter的美国专利第2,730,456、2,730,457和2,800,457号描述了明胶和明胶-金合欢胶(阿拉伯树胶)包衣系统。简单的凝聚材料单一胶体(例如，明胶水溶液)并且涉及通过对水具有更高亲和性的物质(例如醇和盐)从分散胶体周围去除结合水。络合物凝聚采用不止一种胶体，并且分离主要通过携带相反电荷的胶体的电荷中和而非通过脱水来进行。凝聚还可以使用非水性媒介物诱导，例如描述于Nakano等，Int.J.Pharm，4，29-298(1980)。
由明胶型聚合物例如藻酸盐或聚磷腈或其他二羧基聚合物制成的水凝胶微球可以通过如下进行：将聚合物溶解于水溶液，悬浮待并入混合物的材料，并通过装配有氮气喷咀的微滴形成装置挤出聚合物混合物。得到的微球落入缓慢搅拌的离子硬化浴，例如描述于Salib，等，PharmazeutischeIndustrie 40-11A，1230(1978)，其教导内容在此并入。该系统的优点是在制造后通过用聚阳离子聚合物(例如聚赖氨酸)包裹它们而进一步修饰微球表面的能力，描述于例如Lim等，J.Pharm Sci.70，351-354(1981)。微球粒度取决于挤出器尺寸以及聚合物和气体流速。
可以使用的聚合物的实例包括聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基及其衍生物(包括聚亚烷基二醇、聚烷撑氧、聚对酞酸亚烷基酯)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物(包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷基酯)、聚乙烯聚合物(包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、纤维素(包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸酞酸纤维素、羧基乙基纤维素、三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐)、聚丙烯、聚乙烯(包括聚乙二醇、聚氧化乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯)和聚苯乙烯。
可生物降解聚合物的实例包括合成聚合物和天然聚合物，所述合成聚合物例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚原酸酯、聚氨酯、聚丁酸、聚戊酸和丙交酯-己交酯共聚物，所述天然聚合物例如藻酸盐和其他多糖，包括葡聚糖和纤维素、胶原、其化学衍生物(化学基团例如烷基、亚烷基的取代、添加、羟基化、氧化和本领域技术人员常规进行的其他修饰)、白蛋白和其他亲水蛋白、玉米醇溶蛋白和其他谷醇溶蛋白和疏水蛋白、其共聚物和混合物。一般而言，这些材料通过酶促水解或体内暴露于水、通过表面或主题蚀解而降解。
特别关注的生物粘附聚合物包括可生物蚀解的水凝胶(描述于H.S.Sawhney，C.P.Pathak和J.A.Hubbell，Macromolecules，1993，26，581-587，其教导内容在此并入)、聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷基酯。
组合物中使用的稀释剂可以是能够能够稠化活性成分以产生所需质量的一种或多种化合物。优选的稀释剂是矿物磷酸盐，例如磷酸钙；糖，例如水合乳糖或无水乳糖、或甘露糖醇；和纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉或预胶化淀粉。特别优选的稀释剂是乳糖一水合物、甘露糖醇、微晶纤维素和玉米淀粉，单独或混合使用，例如乳糖一水合物和玉米淀粉的混合物，或乳糖一水合物、玉米淀粉和微晶纤维素的混合物。
组合物中使用的粘合剂可以是能够密实式(I)化合物、将它转化成具有更好流动性的更粗和更致密粒子的一种或多种化合物。优选的粘合剂是藻酸或藻酸钠；纤维素和纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素、明胶；丙烯酸聚合物；和聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮K-30；羟丙基甲基纤维素和聚维酮K-30是特别优选的粘合剂。
崩解剂可以包含在组合物中，并且包括当制备的制剂放入水性介质中时促进它崩解的一种或多种化合物。优选的崩解剂是纤维素或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、纤维素粉末、交聚维酮；预胶化淀粉、葡糖酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠或淀粉。交聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠是优选的崩解剂。
组合物中使用的抗粘着剂可以是能够降低制剂粘性特征的一种或多种化合物，例如，能够防止对金属表面的粘着。适合的抗粘着剂包括含有硅例如二氧化硅或滑石的化合物。
根据一些实施方案，流动促进剂可以包含在组合物中。流动促进剂可以是能够促进所制备的制剂流动的一种或多种化合物。适合的促进剂包括含有硅例如无水胶体二氧化硅或沉淀二氧化硅的化合物。
根据一些实施方案，润滑剂可以包含在组合物中。润滑剂可以是能够防止与制备干形式相关的问题，例如压制或填充期间机械中发生的粘着和/或束缚问题的一种或多种化合物。适合的润滑剂包括脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬质酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌或硬脂酸；氢化植物油，例如氢化蓖麻油；聚亚烷基二醇或聚乙二醇；苯甲酸钠；或滑石。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
根据一些实施方案，使用的着色剂可以包含在组合物中。着色剂可以是能够赋予所制备的制剂所需颜色的一种或多种化合物。着色剂的添加可以用于例如区分含有不同剂量活性成分的制剂。优选的着色剂是氧化铁。
如上所列出的，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并因此能够与药学可接受的酸生成药学可接受的盐。所述盐可以在施用媒介物或剂型生产过程中原位制备，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机酸或无机酸反应并在随后纯化过程中分离由此生成的盐。代表性的盐包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
药学可接受的盐包括所述化合物的无毒盐或季铵盐，例如用无毒有机酸或无机酸制备。例如，此类无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和用有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、异硫羰酸等。
在一些实施方案中，所述化合物含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学可接受的碱生成药学可接受的盐。这些盐同样可以在施用媒介物或剂型生产过程中原位制备，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式与适合的碱、氨或药学可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应，所述碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。用于生成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见Berge等，同上.
组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
所述化合物的制剂包括适合口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可以与载体材料组合产生单剂量形式的活性成分的量将根据治疗宿主、具体施用方式而改变。可以与载体材料组合产生单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效应的化合物的量。一般，以百分比表示，该量范围是约1％至约99％的活性成分，约5％至约70％的活性成分，或约10％至约30％的活性成分。
在某些实施方案中，所述化合物的制剂包括选自环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合体载体(例如聚酯或聚酐)的赋形剂。在某些实施方案中，前述制剂使化合物可口服生物利用。
制备这些制剂或组合物的方法包括使化合物与载体和任选地一种或多种助剂结合的步骤。一般而言，制剂的制备是通过使化合物与液体载体、细碎固体载体或两者均匀且紧密结合，然后必要时使产品成形。
适合胃肠外施用的药物组合物可以包括与一种或多种药学可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、悬液或乳状液组合的一种或多种化合物，或可以在即将使用前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于药物组合物的适合的水载体和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体情况下保持所需粒度，和通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物对本发明化合物的作用可以通过加入各种抗细菌和抗真菌剂来实现，所述抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。可能还需要向组合物中加入等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，注射药物形式的延长吸收可以通过加入延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
在一些情况下，为了延长药物作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体悬液来实现。药物吸收速率则取决于其溶出速率，而溶出速率可以取决于晶体大小和晶形。可选地，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于橄榄油媒介物来实现。
可注射的贮库形式可以通过形成本发明化合物在可生物降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。可注射的贮库制剂还可以通过将药物包埋于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
当化合物作为药物施用给人和动物时，可以使用它们本身或含有与药物可接受载体组合的例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分的药物组合物。
药物制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠给予。当然，它们以适合各自施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式通过注射、吸入、洗眼液、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗液或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。在一些实施方案中，制剂被口服施用。
不考虑所选择的施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法，化合物可以适当的水合形式使用，和/或药物组合物被配制成药学可接受的剂型。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以被改变以获得有效实现特定患者、组合物和施用方式所需的治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。选择的剂量水平将取决于许多因素，包括采用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，排泄率或采用的特定化合物的代谢，治疗持续时间，与采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、状态、健康情况和先前医疗史，以及医学领域公知的类似因素。一般而言，化合物适合的日剂量可以是有效产生治疗效应的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量一般取决于上述因子。一般，当用于标示的镇痛作用时，化合物对患者的静脉内、脑室内和皮下剂量范围是每天每千克体重约0.0001至约100mg。如果需要，活性化合物的有效日剂量可以一天内以适当间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用，任选地以单位剂量形式。
另一方面，提供了药学可接受的组合物。根据一些实施方案，药学可接受的组合物包括治疗有效量的与一种或多种药学可接受载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的一种或多种。如下文详细描述的，药物组合物可以被特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适合以下的那些：(1)口服施用，例如灌药(水性或非水性溶液或悬液)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌肉内或静脉内注射，作为例如无菌溶液或悬液；(3)局部应用，例如，作为乳油、软膏、或应用于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳油或泡沫剂；(5)舌下；(6)经眼；(7)透皮；或(8)经鼻。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物可以本身或与药学可接受的载体混合施用，还可以与抗微生物剂组合施用，所述抗微生物剂例如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类和糖肽类。因此，组合疗法提供了活性化合物的连续、同时和单独施用，方式是当随后活性化合物施用时首先施用的活性化合物的治疗效应还没有完全消失。
一方面，提供了治疗性治疗，包括给有相应需要的哺乳动物施用在药学可接受载体中的、包含取代的或未取代的二(咪唑基烷基)胺、具有至少一个亲水性取代基的治疗剂。
通过参考下述实施例将更容易理解如此大体描述的本发明，下述实施例仅作为示例说明而提供，而不是要限制本发明。
实施例
本公开内容由以下实施例和实例化合物进一步说明，其不应以任何方式被解释是限制性的。
一般方法.所有反应在氩气氛下干燥玻璃器皿中进行。反应通过在中等压力下使用Biotage SP4的柱色谱纯化，或通过使用配备了与VarianProstar型320 UV-可见光检测器连接并在254nm波长监测的半制备型Vydac C18反相柱(250mmx10mmx5μm)的Varian Prostar 210制备型HPLC系统的制备型高效液相色谱纯化。最终锝络合物的纯化使用5-50％ B的二元溶剂梯度经21分钟实现(A＝三乙基磷酸铵(TEAP)pH 3，B＝甲醇)。放射性碘化的化合物的分析型HPLC使用相同方法进行，使用分析型VydacC18反相柱(250mmx4.6mmx5μm)。1H NMR光谱在Bruker 400MHz仪器上获得。光谱报道为ppm并称为在CDCl3、DMSO-d6或甲醇-d4中的溶剂共振。元素分析由revalere Life Sciences，Inc.进行。99mTc以的Na99mTcO4盐水溶液使用，作为商品化99Mo/99mTc发生器洗脱剂(Cardinal Health)。含有99mTc的溶液总是保持在足够的铅屏蔽之后。[99mTc(CO)3(H2O)3]+的使用从可商业途径获得的IsolinkTM试剂盒(Mallinckrodt)来制备。所有溶剂购自SigmaAldrich。反应物购自Sigma Aldrich(St.Louis，MO)、Bachem(Switzerland)、Akaal(Long Beach，CA)或Anaspec(San Jose，CA)。使用下述缩写：Fmoc＝芴甲氧羰基，DPMA＝N，N-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，NaOH＝氢氧化钠，ID/g＝每克注射剂量，PBS＝磷酸盐缓冲盐水，RCP＝放射化学纯度，RCY＝放射化学产额。
上文方案6说明了已经用于或可以用于制备SAAC类似物的一般方法。在该方案中，碱可以是本领域技术人员已知的碱，例如胺碱。示例性的胺碱包括氨；三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、三(正-或异-)丙胺、三(正-、异-或叔-)丁胺；混合的三烷基胺，例如二乙基甲基胺；杂环胺，例如取代或未取代的必定和哌啶(piperadine)、或二氮杂双环十一碳烯。R是亲水基团。
向2-咪唑羧醛的DMF(1mL)溶液添加各自1eq的烷基溴和碳酸钾和催化量的碘化钾。反应在大约110℃加热18小时，随后蒸发至干。然后，使用DCM中5-50％甲醇梯度方法，利用Biotage SP4纯化粗制R-烷基咪唑基羧基醛产物。
向L-Fmoc-赖氨酸-OH HCl(90mg，0.185mmol)的二氯乙烷(DCE)(2mL)溶液添加2.1eq.的R-烷基咪唑基羧基醛。反应在大约50℃加热1小时，随后添加三乙酸基硼氢化钠(36mg，0.185mmol)。然后，反应混合物在室温搅拌12小时，然后蒸发至干。然后，使用DCM中5-50％甲醇梯度方法，利用Biotage SP4纯化fmoc保护的化合物。然后，通过用哌啶的DMF溶液(“碱”，1∶1，1mL)处理对纯化的fmoc保护的化合物(24mg，0.034mmol)脱保护，反应在室温搅拌2小时。在挥发性组分蒸发之后，对残渣进行水提取，并用过量二氯甲烷洗涤，得到作为灰白色固体的想要的化合物。
化合物1：2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯
向2-咪唑羧醛(1.00g，10.4mmol)的DMF(1mL)溶液添加1eq.溴乙酸叔丁酯、碳酸钾和催化量的碘化钾。反应在110℃加热18小时，随后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化，得到想要的化合物(850mg，4.03mmol，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6(s，H)，7.23(s，H)，5.15(s，2H)，1.40(s，9H)。
化合物2：2，2′-(2，2′-(5-氨基-5-羧基戊基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸：
Figure BDA0000073912990000501
向L-Fmoc-赖氨酸-OH HCl(200mg，0.494mmol)的DCE(20mL)溶液添加2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(219mg，1.04mmol)。反应在50℃加热1小时，然后添加三乙酸基硼氢化钠(219mg，1.04mmol)。反应在室温搅拌12小时，随后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化为Fmoc保护的产物(155mg，0.205mmol，42％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H)，7.35(m，4H)，7.30(m，2H)，7.05(s，H)，6.7(s，H)，4.70(s，4H)，4.2(m，4H)，3.4(d，2H)，2.4(m，2H)，1.8(s，2H)，1.39(s，18H).1.2(m，2H).ESMS m/z：758(M+H)+。纯化的化合物通过用哌啶/DMF 1∶1(1mL)处理而被脱保护，反应在室温搅拌18小时。在蒸发至残渣之后，从二氯甲烷水提取，得到作为灰白色固体的想要的产物(25mg，0.047mmol，25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.0(s，2H)，6.65(s，H)，4.70(s，4H)，4.2(m，4H)，3.2(d，2H)，2.4(m，2H)，1.8(s，2H)，1.39(s，18H).1.15(m，2H).ESMS m/z：535(M+H)+.
化合物3：1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛
Figure BDA0000073912990000502
向咪唑-2-羧醛(2.00g，21mmol)的DMF(1mL)溶液添加1.1eq.1-溴-2-乙氧基乙烷(3.51g，22mmol)、碳酸钾和催化量的碘化钾。反应在110℃加热18小时，然后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化，得到想要的化合物(580mg，3.56mmol，17％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，H)，7.6(s，H)，7.21(s，H)，4.45(dd，2H)，3.62(dd，2H)，3.38(m，2H)，1.05(t，3H).
化合物4：2-氨基-6-(双((1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000511
向L-Fmoc-赖氨酸-OH HCl(200mg，0.494mmol)的DCE(20mL)溶液添加1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(169mg，1.04mmol)。反应在50℃加热1小时，然后添加三乙酸基硼氢化钠(219mg，1.04mmol)。反应在室温搅拌12小时，随后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化为Fmoc保护的产物(141mg，0.210mmol，44％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H)，7.35(m，4H)，7.30(m，2H)，7.05(s，H)，6.75(s，H)，3.95(m，4H)，3.58(d，4H)，3.55(s，4H)，3.3(s，4H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.50(m，2H).1.15(s，2H)，1.05(t，6H).ESMS m/z：674(M+H)+。纯化的化合物通过用哌啶/DMF 1∶1(1mL)处理而被脱保护，反应在室温搅拌18小时。在蒸发至残渣之后，从二氯甲烷水提取，得到作为灰白色固体的想要的产物(31mg，0.069mmol，91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，H)，7.98(s，H)，7.05(s，H)，6.75(s，H)，3.95(m，4H)，3.58(d，4H)，3.55(s，4H)，3.3(s，4H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.50(m，2H).1.15(s，2H)，1.05(t，6H).ESMS m/z：451(M+H)+.
化合物5：1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛
Figure BDA0000073912990000512
向咪唑-2-甲醛(0.41g，4.27mmol)的DMF(1mL)溶液添加1.1eq.2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(0.79g，4.69mmol)、碳酸钾和催化量的碘化钾。反应在110℃加热18小时，然后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化，得到想要的化合物(248mg，1.35mmol，32％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.9(s，H)，7.85(s，H)，7.55(s，H)，5.82(m，H)，4.75(d，2H)，3.45(s，6H).
化合物6：2-氨基-6-(双((1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000521
向L-Fmoc-赖氨酸-OH HCl(100mg，0.250mmol)的DCE(20mL)溶液添加1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(95mg，0.52mmol)。反应在50℃加热1小时，然后添加三乙酸基硼氢化钠(110mg，0.52mmol)。反应在室温搅拌12小时，随后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化为Fmoc保护的产物(93mg，0.132mmol，54％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.72(d，2H)，7.41(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(s，H)，6.75(s，H)，4.45(m，3H)，4.2(m，4H)，3.95(d，2H)，3.80(m，H)，3.55(s，2H)，3.2(s，6H)，2.3(m，2H)，1.60(m，H)，1.35(m，H)1.15(m，2H).ESMS m/z：705(M+H)+。纯化的化合物通过用哌啶/DMF 1∶1(1mL)处理而被脱保护，反应在室温搅拌18小时。在蒸发至残渣之后，从二氯甲烷水提取，得到作为灰白色固体的想要的产物(44mg，0.093mmol，76％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，H)，7.05(s，H)，6.85(s，H)，4.45(s，2H)，3.95(m，4H)，3.55(s，2H)，3.2(s，6H)，2.85(m，2H)，2.15(m，2H)，1.40(m，2H).1.15(m，2H).ESMS m/z：483(M+H)+.
化合物7：2，2′-(5-氨基-5-羧基戊基氮烷二基)二乙酸
Figure BDA0000073912990000531
向L-Fmoc-赖氨酸-OH HCl(200mg，0.494mmol)的DCE(20mL)添加2-乙醛酸叔丁酯(134mg，1.04mmol)。反应在50℃加热1小时，然后添加三乙酸基硼氢化钠(219mg，1.04mmol)。反应在室温搅拌12小时，随后蒸发至干，并使用DCM中5-50％甲醇梯度方法利用Biotage SP4纯化为Fmoc保护的产物(100mg，0.168mmol，34％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H)，7.35(m，4H)，7.30(m，2H)，4.70(m，2H)，4.55(m，2H)，3.3(d，2H)，2.4(m，2H)，1.8(s，2H)，1.45(m，2H).ESMS m/z：484(M+H)+。纯化的化合物通过用哌啶/DMF 1∶1(1mL)处理而被脱保护，反应在室温搅拌18小时。在蒸发至残渣之后，从二氯甲烷水提取，得到作为灰白色固体的想要的产物(3mg，0.11mmol，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，2H)，3.5(m，H)，3.3(d，2H)，2.4(m，2H)，1.8(s，2H)，1.45(m，2H).1.15(m，2H).ESMS m/z：263(M+H)+.
化合物8：(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-10-(吡啶-2-基甲基)-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(PAMA-K)
Figure BDA0000073912990000532
Fmoc-Lys-OH·HCl(4.859g，12mmol)和2-吡啶羧醛(1.285g，12mmol)在DCE(100mL)中的悬液在氮气下回流30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(6.36g，30mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯(2.34g，18mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到((S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-10-(吡啶-2-基甲基)-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(1.924g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.89(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)，7.88(t，J＝5.8Hz，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，2H)，7.60-7.53(m，4H)，6.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.22(m，8H)，3.64-3.53(m，2H)，3.12(t，J＝6.8Hz，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.73(s，9H)；MS(ESI)，564(M+H)+.
化合物9：(S)-10-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸
Figure BDA0000073912990000541
Fmoc-Lys-OH(1.47g，4.0mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯(3.60g)的DCE(50mL)溶液在氮气下在75℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(2.12g，10mmol)处理。反应混合物在室温搅拌3小时，并用水分解。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-10-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(1.70g，71％).1H NMR(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，2H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，4.40-4.34(m，3H)，4.22(t，J＝7.2Hz，1H)，3.49(s，4H)，2.83-2.64(m，4H)，1.96-1.77(m，4H)，1.40(s，18H)；MS(ESI)，564(M+H)+.
化合物10：(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-10-(噻唑-2-基甲基)-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(MTMA-K)
Figure BDA0000073912990000542
Fmoc-Lys-OH·HCl(6.07g，15mmol)和噻唑-2-甲醛(1.697g，15mmol)在DCE(100mL)中的悬液在氮气下回流30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(7.95g，37.5mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯(3.53g)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-10-(噻唑-2-基甲基)-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(1.85g，21％).MS(ESI)，580(M+H)+.
化合物11：(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(噻唑-2-基甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000551
向(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-3，12-二氧代-10-(噻唑-2-基甲基)-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(72.5mg，0.125mmol)的DMF(1.0mL)溶液添加哌啶(0.20mL)。混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下蒸发得到残渣，残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(噻唑-2-基甲基)氨基)己酸(25mg，35％).1H NMR(400MHz，CD3OD)7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.52(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.60-1.44(m，13H)；MS(ESI)，358(M+H)+.
化合物12：(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000552
Fmoc-Lys-OH·HCl(1.822g，4.5mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.10g，10mmol)的DCE(50mL)溶液在氮气下75℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(3.165g，15mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(2.30g，92％).MS(ESI)，557(M+H)+.
化合物13：(S)-2-氨基-6-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000561
向(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(556mg，1.00mmol)的DMF(4.0mL)溶液添加哌啶(0.80mL)。混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下蒸发得到残渣，残渣通过Amberchrom纯化，得到(S)-2-氨基-6-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(330mg，99％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.94(s，1H)，7.04(d，J＝3＝1.2Hz，2H)，6.74(d，J＝1.2Hz，2H)，3.54(s，4H)，3.98(brs，1H)，2.88(s，3H)，2.72(s，3H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，1.60-1.54(m，1H)，1.43-1.29(m，3H)，1.16-1.11(m，2H)；MS(ESI)，335(M+H)+.
化合物14：(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-10-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3，12-二氧代-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸
Figure BDA0000073912990000562
按照与化合物1的制备中描述的相同的方法制备标题化合物，除了使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛替代2-吡啶羧醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.2，2.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，4H)，7.01(s，1H)，6.71(s，1H)，4.27-4.18(m，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.72(s，2H)，3.14(s，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.38(s，9H)，1.33-1.21(m，4H)；MS(ESI)，577(M+H)+.
化合物15：(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0000073912990000571
向(S)-1-(9H-芴-9-基)-14，14-二甲基-10-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3，12-二氧代-2，13-二氧杂-4，10-二氮杂十五烷-5-羧酸(190mg，0.33mmol)的DMF(2.0mL)溶液添加哌啶(0.40mL)。混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下蒸发得到残渣，残渣通过Amberchrom纯化，得到(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(115mg，100％).1H NMR(400MHz，DMSO)7.27(brs，1H)，7.04(s，1H)，6.72(s，1H)，3.73(s，2H)，3.64(s，3H)，3.15(s，2H)，3.04(dd，J＝6.8，5.2Hz，1H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.46(m，2H)，1.39(s，9H)，1.30-1.21(m，4H)；MS(ESI)，355(M+H)+.
化合物16(受保护的)：2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)-双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸.
Figure BDA0000073912990000581
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(110mg，0.55mmol)、AcOH(0.10mL)和2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(250mg，1.19mmol)的DCE(20mL)溶液在氮气下80℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(3.165g，15mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸叔丁酯(132mg，41％).1H NMR(400MHz，CD3OD)7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，2H)，6.93(s，2H)，4.58(s，4H)，3.68(s，4H)，2.84-2.74(m，4H)，1.44(s，18H)；MS(ESI)，589.4(M+H)+.
化合物17(在金属络合之前受保护)：2-(2-(((羧基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸.
Figure BDA0000073912990000582
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.70g，3.5mmol)、AcOH(0.20mL)和2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.735g，3.5mmol)的DCE(20mL)溶液在氮气下80℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(2.25g，10.5mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯1(1.80g)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(0.63g，35％).％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，6.76(d，J＝1.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.74(s，2H)，3.24(s，2H)，2.69-2.66(m，4H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)，509(M+H)+.
如上所述，并且由上述受保护的实例16和17表明，下表1的化合物可以或可以不是分离的。相反，所或其他基团可以被保护。
化合物24：4-(2-(双(异喹啉-1-基甲基)氨基)乙基)苯-磺酰胺：
Figure BDA0000073912990000591
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(1.0g，5.0mmol)、AcOH(1.0mL)和异喹啉-1-甲醛(2.09g，13.3mmol)的DCE(50mL)溶液在氮气下75℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(3.165g，15mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到4-(2-(双(异喹啉-1-基甲基)氨基)乙基)苯磺酰胺(1.86g，77％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(t，J＝7.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29(s，2H)，4.01(s，4H)，2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ESI)，483.3(M+H)+.
以下实例通过上述方法制备，分离的或如上针对保护基所述原位的：
Figure BDA0000073912990000611
Figure BDA0000073912990000631
Figure BDA0000073912990000641
Figure BDA0000073912990000651
Figure BDA0000073912990000661
化合物214：[Re(CO)3][(S)-6-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-羧基-4-氧代-4-(4-氨磺酰苯乙基氨基)丁基)脲基)己酸](214-Re)
Figure BDA0000073912990000671
步骤1.(9S，13S)-15-苄基13，9-二叔丁基3，11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4，10，12-三氮杂十五烷-9，13，15-三羧酸酯
Figure BDA0000073912990000672
在氮气下，向冷却至-78℃的L-Glu(OBn)-OtBu盐酸盐(3.13mg，9.49mmol)和三光气(923mg，3.13mmol)的DCE(70mL)溶液添加三乙胺(2.80mL)。在-78℃搅拌2小时后，添加L-Lys(z)-OtBu(3.88g，10.40mmol)和TEA(1.5mL)的DCE(10mL)溶液。使混合物经1小时达到室温，并在室温搅拌过夜。反应用1N HCl猝灭，并用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩，残渣利用Biotage SP4纯化，得到作为无色油的(9S，13S)-15-苄基13，9-二叔丁基3，11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4，10，12-三氮杂十五烷-9，13，15-三羧酸酯(4.71g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，10H)，5.13-5.04(m，6H)，4.97(brs，1H)，4.38-4.28(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.50-2.35(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.58-1.33(m，21H).
步骤2.(S)-4-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸
Figure BDA0000073912990000681
(9S，13S)-15-苄基13，9-二叔丁基3，11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4，10，12-三氮杂十五烷-9，13，15-三羧酸酯(4.30g，6.64mmol)、10％Pd/C(1.0g)和甲酸铵(4.0g)在EtOH(70mL)中的悬液在空气球下室温搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到(S)-4-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(4.07g，70％)，其无需进一步纯化而使用。ESMS m/z：432.3(M/2+H)+.
步骤3.(S)-4-(3-((S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸
Figure BDA0000073912990000682
(S)-4-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(432mg，70％纯，0.70mmol)、AcOH(0.10mL)和2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(470mg，2.0mmol)的DCE(20mL)溶液在氮气下75℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(0.633g，3.0mmol)处理。使反应在室温搅拌下进行过夜。反应混合物用水猝灭并减压浓缩，得到残渣，残渣通过利用DCM中5-50％ MeOH梯度在Biotage SP4上纯化，得到作为无色油的(S)-4-(3-((S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(300mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(s，2H)，6.84(s，2H)，4.57(s，4H)，4.29-4.19(m，2H)，3.66-3.56(m，4H)，2.98-2.90(m，2H)，2.49-2.37(m，4H)，1.95-1.41(m，42H)；ESMS m/z：410.8(M/2+H)+.
步骤4.(S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-1，5-二氧代-5-(4-氨磺酰苯乙基氨基)戊-2-基)脲基)己酸叔丁酯
Figure BDA0000073912990000691
(S)-4-(3-((S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(80mg，0.098mmol)、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(30mg，0.15mmol)、2-(1-H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲烷亚胺(HATU，50mg，0.17mmol)和DIPEA(0.50mL)的DMF(5mL)溶液在40℃搅拌过夜。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过使用DCM中0-20％ MeOH梯度的Biotage SP4纯化，得到(S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-1，5-二氧代-5-(4-氨磺酰苯乙基氨基)戊-2-基)脲基)己酸叔丁酯(100mg，100％).ESMS m/z：501.9(M/2+H)+.
步骤5.[Re(CO)3][(S)-6-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-羧基-4-氧代-4-(4-氨磺酰苯乙基氨基)丁基)脲基)己酸](214)。(S)-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-1，5-二氧代-5-(4-氨磺酰苯乙基氨基)戊-2-基)脲基)己酸叔丁酯(60mg，0.060mmol)和[NEt4]2[ReBr3(CO)3](60mg，0.077mmol)的MeOH(4.0mL)溶液在密封压力管中80℃搅拌过夜。减压下蒸发溶剂，得到残渣。上述分离的残渣的溶液溶解于DCM(2.0mL)，添加三氟乙酸(TFA)(2.0mL)，反应混合物在室温搅拌2小时。减压下除去溶剂，得到残渣，残渣通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(S)-6-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(3-((S)-1-羧基-4-氧代-4-(4-氨磺酰苯乙基氨基)丁基)脲基)己酸](16mg，两步收率25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(brs，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，2H)，7.17(s，2H)，7.03(s，2H)，6.37-6.33(m，2H)，4.83(s，4H)，4.55(d，J＝16.4Hz，2H)，4.39(d，J＝16.4Hz，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05-1.30(m，10H)；ESMS m/z：524.8(M/2+H)+.
化合物217-220、230和231a、b和c全部按照方案7所示路线以20-40％范围的总收率制备。在0℃惰性条件下进行的第一步利用谷氨酸的二叔丁酯与CDI在碱存在下生成中间体Glu-脲-咪唑衍生物2。该中间体使用MeOTf在碱性条件下活化，提供在惰性条件下容易与胺反应的甲基化咪唑3。使用20％TFA的DCM溶液在室温下去除叔丁酯保护基1至4小时。在脱保护完成时，反应在旋转蒸发器上浓缩或用氮气吹干，ing在二氧化硅柱上纯化或重结晶。最终产物在体外和体内测试。
方案7
Figure BDA0000073912990000701
化合物217：[Re(CO)3{(S)-2-(3-((R)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸}].
(S)-2-(3-((R)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸采用与方案7所示相同的一般方法制备，使用2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的采用TFA的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(4.0mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.2(s，2H)，7.0(s，2H)，6.3(s，2H)，4.85(s，4H)，4.55(d，2H)，4.4(d，2H)，4.10(s，2H)，3.5(s，2H)，2.2(m，2H)，1.7(m，6H)，1.25(m，2H).ESMS m/z：866(M+H)+.
化合物218：[Re(CO)3{(14R，18S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸}].
(14R，18S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸采用与方案7所示相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的采用TFA的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(8.0mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，H)，7.2(s，2H)，7.0(2，2H)，6.3(s，2H)，4.85(s，4H)，4.55(d，2H)，4.4(d，2H)，4.1(m，2H)，3.5(s，2H)，2.9(s，4H)，2.2(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.6(m，6H)，1.3(m，4H).ESMS m/z：979(M+H)+.
化合物219：[Re(CO)3{(19R，23S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸}].
(19R，23S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸采用与方案7所示相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的采用TFA的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(7.0mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8(s，H)，7.2(s，2H)，7.0(2，2H)，6.3(s，2H)，4.8(s，4H)，4.55(d，2H)，4.4(d，2H)，4.1(m，2H)，3.5(m，2H)，2.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.05(m，4H)，1.9(m，4H)，1.6(m，4H)，1.4(m，2H)1.3(m，16H).ESMS m/z：525(M/2).
化合物230：[Re(CO)3{(19R，23S)-13，21-二氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸}].
Figure BDA0000073912990000722
C11-PAMA化合物(19R，23S)-13，21-二氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸采用与方案7所示相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(3.0mg，75％)。ESMS m/z：922(M+H)+.
化合物220：[Re(CO)3{(17R，21S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-11，19-二氧代-5，8-二氧杂-2，12，18，20-四氮杂二十三烷-17，21，23-三羧酸}].
(17R，21S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-11，19-二氧代-5，8-二氧杂-2，12，18，20-四氮杂二十三烷-17，21，23-三羧酸采用与方案7所示相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的采用TFA的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(6.0mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，H)，7.2(s，2H)，7.0(s，2H)，6.3(s，2H)，4.85(s，4H)，4.6(d，2H)，4.5(d，2H)，3.80(m，12H)，3.5(m，10H)，2.4(m，4H).ESMS m/z：738(M+H)+.
化合物231a、b和c：
Figure BDA0000073912990000741
化合物231a(n＝2)：Glu-脲-Lys-PEG2-ReDP：[Re(CO)3{(17R，21S)-11，19-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8-二氧杂-2，12，18，20-四氮杂二十三烷-17，21，23-三羧酸}][Br]。PEG2二吡啶基化合物(17R，21S)-11，19-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8-二氧杂-2，12，18，20-四氮杂二十三烷-17，21，23-三羧酸采用与化合物220相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的方法脱保护，得到作为灰白色固体的想要的产物(2mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.8(d)，8.00(dd)，7.55(d)，7.42(dd)，6.45(s)，3.95(m)，3.4-3.6(m)，2.45(m)，1.25(m)，1.1(m)，0.8(m).ESMSm/z：931(M+H)+.
化合物231b(n＝4)：Glu-脲-Lys-PEG4-ReDP：[Re(CO)3{(23R，27S)-17，25-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14-四氧杂-2，18，24，26-四氮杂二十九烷-23，27，29-三羧酸}][Br]。PEG4二吡啶基化合物(23R，27S)-17，25-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14-四氧杂-2，18，24，26-四氮杂二十九烷-23，27，29-三羧酸采用与化合物231a相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的方法脱保护，得到作为白色固体的想要的产物(5.1mg，29.6％)。ESMS m/z：1019(M+H)+.
化合物231c(n＝8)：Glu-脲-Lys-PEG8-ReDP：[Re(CO)3{(35R，39S)-29，37-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14，17，20，23，26-八氧杂-2，30，36，38-四氮杂四十一烷-35，39，41-三羧酸}][Br]。PEG8二吡啶基化合物(35R，39S)-29，37-二氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14，17，20，23，26-八氧杂-2，30，36，38-四氮杂四十一烷-35，39，41-三羧酸采用与化合物231a相同的一般方法制备，使用之前制备和保护的2-[3-(5-氨基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二叔丁酯。铼酯络合物采用与一般铼实验中描述的相同方法制备。化合物使用之前描述的方法脱保护，得到作为白色固体的想要的产物(8.0mg，30.4％)。ESMS m/z：1195(M+H)+.
化合物221：[Re(CO)3][(19S，23S)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸]
Figure BDA0000073912990000751
步骤1.11-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-甲基)氨基)十一烷酸
Figure BDA0000073912990000752
11-氨基十一烷酸(603mg，3.0mmol)、2-吡啶羧醛(630mg，3.0mmol)和AcOH(0.20mL)在DCE(20mL)中的悬液在氮气下回流30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(1.908g，9.0mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯(1.50g，11.5mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶柱biotage纯化，得到作为黄色油的11-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)十一烷酸(343mg，22％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.01(d，J＝1.2Hz，0.46H)，6.99(d，J＝1.2Hz，0.54H)，6.88(d，J＝1.2Hz，0.54H)，6.86(d，J＝1.2Hz，0.46H)，5.30(s，1.08H)，5.07(s，0.92H)，4.67(s，2H)，4.66(s，2H)，3.83(s，0.92H)，3.17(s，1.08H)，2.41-2.32(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.42-1.10(m，14H)；MS(ESI)，510(M+H)+.
步骤2.(19S，23S)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸四叔丁酯
Figure BDA0000073912990000761
(S)-2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(85mg，0.175mmol)、11-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)十一烷酸(89mg，0.175mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)、HOBt(26mg，0.20)和DIPEA(0.30mL)的DCM(5.0mL)溶液在室温搅拌3天。反应混合物通过用在DCM中1％至10％MeOH洗脱的biotage纯化，得到作为黄色油的(19S，23S)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸四叔丁酯(111mg，65％)。MS(ESI)，490.5(M/2+H)+.
步骤3.[Re(CO)3][(19S，23S)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸](221)。(19S，23S)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸四叔丁酯(18.8mg，0.019mmol)的TFA(1.0mL)/DCM(1.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到作为无色油的19S，23S)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-1，19，23，25-四羧酸。向通过2N NaOH调节至pH＝9的、上述脱保护的产物的水(1.0mL)溶液添加Re(CO)3(H2O)OTf(0.50mL，0.10mL/mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，并通过HPLC纯化得到作为白色固体的标题化合物(4.0mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(t，J＝5.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.13(s，2H)，6.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(d，J＝16.4Hz，1H)，4.12(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07-3.90(m，2H)，3.70(d，J＝17.2Hz，1H)，3.40(d，J＝17.2Hz，1H)，2.98-2.94(m，4H)，2.21(q，J＝7.73，2H)，1.99(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.22(m，24H)；MS(ESI)，485.2(M/2+H)+.
化合物222：[Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸]
Figure BDA0000073912990000771
步骤1.(5S，12S，16S)-5-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，14-三氧代-2-氧杂-4，7，13，15-四氮杂-十八烷-12，16，18-三羧酸三叔丁酯
(S)-2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(97mg，0.20mmol)、化合物2(151mg，0.20mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)、HOBt(26mg，0.20)和DIPEA(0.30mL)的DCM(5.0mL)溶液在室温搅拌过夜。反应混合物通过用在DCM中1％至10％MeOH洗脱的biotage纯化，得到作为白色固体的(5S，12S，16S)-5-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，14-三氧代-2-氧杂-4，7，13，15-四氮杂十八烷-12，16，18-三羧酸三叔丁酯(85.7mg，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.6，4.4Hz，2H)，7.02(brs，1H)，6.93(s，2H)，6.80(s，2H)，6.08(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.56(s，2H)，4.55-4.52(m，1H)，4.36-4.29(m，3H)，4.21(d，J＝7.0Hz，1H)，4.13(t，J＝6.8Hz，1H)，3.63(s，4H)，3.48-3.46(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.26(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.77-1.26(m，55H)；MS(ESI)，614.0(M/2+H)+.
步骤2.(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯.
向(5S，12S，16S)-5-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，14-三氧代-2-氧杂-4，7，13，15-四氮杂十八烷-12，16，18-三羧酸三叔丁酯(84mg，0.069mmol)的DMF(0.50mL)溶液添加哌啶(0.50mL)。混合物在室温搅拌2小时。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用在DCM中5％至25％MeOH洗脱的biotage纯化，得到(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯(59mg，86％)。1H NMR(400MHz，，CDCl3)6.96(d，J＝0.8Hz，2H)，6.85(d，J＝0.8Hz，2H)，5.55(brs，1H)，5.43(brs，1H)，4.59(s，4H)，4.37-4.28(m，2H)，3.61(s，4H)，3.35-3.27(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34-2.28(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.26(m，55H)；MS(ESI)，503.0(M/2+H)+.
步骤3.[Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸]。(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯(42mg，0.042mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](42mg，0.055mmol)的MeOH(5mL)溶液在压力管中90℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA(3.0mL)/DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的标题化合物(27.9mg，两步收率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(brs，1H)，8.10(brs，2H)，7.18(s，2H)，7.04(s，2H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(s，4H)，4.56-4.37(m，4H)，4.08-4.01(m，2H)，3.68-3.61(m，3H)，3.11-3.08(m，2H)，2.23-1.29(m，16H)；MS(ESI)，497.7(M/2+H)+.
化合物223：[Re(CO)3][(19S，23S)-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸].
Figure BDA0000073912990000801
步骤1.2，2′-(2-溴代乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯。在室温下，向2，2′-氮烷二基二乙酸叔丁酯(3.00g，12.24mmol)和2-溴乙酰溴(1.39mL，3.23g，16.00mmol)的DCM(100mL)溶液添加Et3N(2.0mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用DCM(300mL)稀释，用水洗涤，并经Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用10％己烷的EtOAc溶液至50％己烷的EtOAc溶液洗脱的biotage纯化，得到2，2′-(2-溴代乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(4.68g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.09(s，2H)，4.07(s，2H)，3.86(s，2H)，1.49(s，9H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)，388，390(M+Na)+.
步骤2.2，2′-(2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯。
Figure BDA0000073912990000811
2，2′-(2-溴代乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(4.55g，12.43mmol)、1H-咪唑-2-甲醛(1.536g，16.0mmol)、DIPEA(5.0mL)和KI(0.64g，4.0mmol)的溶液在80℃搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂之后，反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，并干燥。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用DCM至3％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到2，2′-(2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(3.96g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.76(s，1H)，7.31(s，1H)，7.25(s，1H)，5.30(s，2H)，4.14(s，2H)，4.07(s，2H)，1.51(s，9H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)，382(M+H)+.
步骤3.11-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)十一烷酸
Figure BDA0000073912990000812
11-氨基十一烷酸(100mg，0.50mmol)、2，2′-(2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(381mg，1.0mmol)和AcOH(0.02mL)的DCE(30mL)溶液在氮气下75℃搅拌30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(0.3165g，1.5mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用1-10％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到11-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)十一烷酸(368mg，79％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)6.93(s，2H)，6.76(s，2H)，5.02(s，4H)，4.29(s，4H)，3.93(s，4H)，3.44(s，4H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，2.09(t，J＝7.6Hz，2H)，1.43(s，18H)，1.35(s，18H)，1.29-1.00(m，16H)；MS(ESI)，466.9(M/2+H)+.
步骤4.(19S，23S)-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸三叔丁酯
Figure BDA0000073912990000821
(S)-2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(85mg，0.174mmol)、11-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)十一烷酸(118mg，0.127mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)、HOBt(26mg，0.20)和DIPEA(0.30mL)的DCM(5.0mL)溶液在室温搅拌过夜。反应混合物通过用1％至10％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到作为无色油的(19S，23S)-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸三叔丁酯(38mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.95(d，J＝1.2Hz，2H)，6.83(d，J＝0.80Hz，2H)，5.97(s，1H)，5.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.23(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(s，4H)，4.33-4.25(m，2H)，4.12(s，4H)，4.03(s，4H)，3.63(s，4H)，3.25-3.16(m，2H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33-2.24(m，2H)，2.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.03(m，2H)，2.02-1.20(m，85H)；MS(ESI)，701.6(M/2+H)+.
步骤5.[Re(CO)3][(19S，23S)-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸](223)。(19S，23S)-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸三叔丁酯(28mg，0.02mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](30mg，0.039mmol)的MeOH(5mL)溶液在压力管中90℃搅拌过夜。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA(3.0mL)/DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的标题化合物(17.6mg，两步收率69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(t，J＝4.8Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.03(s，2H)，6.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，4H)，4.37-3.97(m，14H)，3.60-3.57(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.24-1.22(m，28H)；MS(ESI)，640.3(M/2+H)+.
化合物224：[Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸]
Figure BDA0000073912990000831
步骤1.2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸.
Figure BDA0000073912990000841
L-Fmoc-赖氨酸-OH(0.202g，0.50mmol)、2，2′-(2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(0.381g，1.00mmol)在DCE(30mL)中的悬液在80℃加热30min。反应混合物被冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(0.3165g，1.50mmol)处理。反应混合物在室温搅拌12小时，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过使用在DCM中5-25％甲醇梯度方法的Biotage SP4纯化，得到作为白色固体的2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(0.408g，74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.67(t，J＝6.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，2H)，6.92(s，2H)，6.29(s，2H)，6.19(brs，1H)，5.09-5.04(m，2H)，4.81-4.79(m，1H)，4.39-4.30(m，4H)，4.23(t，J＝7.2Hz，1H)，4.22-3.58(m，10H)，3.48(s，2H)，2.34-2.30(m，2H)，1.67-1.26(m，6H)，1.50(s，18H)，1.42(s，18H).ESMS m/z：550.5(M/2+H)+.
步骤2.(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-g，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯
Figure BDA0000073912990000851
(S)-2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(97mg，0.20mmol)、2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(132mg，0.12mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)、HOBt(26mg，0.20)和DIPEA(0.30mL)的DCM(5.0mL)溶液在室温搅拌2天。反应混合物通过用1％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到作为油的(5S，12S，16S)-5-(4-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，14-三氧代-2-氧杂-4，7，13，15-四氮杂十八烷-12，16，18-三羧酸三叔丁酯(不纯)。
向上述产物(5S，12S，16S)-5-(4-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，14-三氧代-2-氧杂-4，7，13，15-四氮杂十八烷-12，16，18-三羧酸三叔丁酯的DMF(1.0mL)溶液添加哌啶(0.50mL)。混合物在室温搅拌2小时。减压下蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用5％MeOH至50％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到作为白色固体的(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯(40mg，25％)。1H NMR(400MHz，，CDCl3)6.96(s，2H)，6.83(d，2H)，6.37(brs，1H)，6.33(brs，1H)，5.05(s，4H)，4.87(brs，2H)，4.27-4.24(m，2H)，4.18(s，4H)，4.10(s，4H)，3.88(d，J＝15.2Hz，2H)，3.62(d，J＝15.2Hz，2H)，3.14-3.12(m，1H)，2.30-1.24(m，83H)；MS(ESI)，674.1(M/2+H)+.
步骤3.[Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸](224)。(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸三叔丁酯(19mg，0.014mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](19mg，0.024mmol)的MeOH(3mL)溶液在压力管中90℃搅拌3小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA(3.0mL)/DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-氨基-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8，16-二氧代-2，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸](14.1mg，两步收率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.43(brs，1H)，8.09(brs，3H)，7.10(s，2H)，7.03(s，2H)，6.51(brs，1H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(s，4H)，4.40-4.01(m，14H)，3.70-3.64(m，3H)，3.11-3.08(m，2H)，2.26-1.29(m，16H)；MS(ESI)，612.8(M+H)/2+.
化合物225：Re(CO)3][(7S，12S，16S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸]
Figure BDA0000073912990000861
步骤1.(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-5-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-1，5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯
Figure BDA0000073912990000871
(S)-5-叔丁氧基-4-(3-((S)-1，5-二叔丁氧基-1，5-二氧代戊-2-基)脲基)-5-氧代戊酸(Kularatne，S.A.；等.Mol.Pharmaceutics，2009，6，790-800)(164mg0.336mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(128mg，0.50mmol)和吡啶(0.10mL)的CH3CN(5.0mL)溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂得到残渣，残渣通过用10％至70％ EtOAc的己烷溶液洗脱的biotage纯化，得到作为白色固体的(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-5-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-1，5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(190mg，97％)。
步骤2.(2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸
Figure BDA0000073912990000872
(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-5-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-1，5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(138mg，0.236mmol)、(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(127mg，0.237mmol)和DIPEA(0.50mL)的DMF(1.0mL)溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂得到残渣，残渣通过用1％至50％ MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到作为白色固体的(2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸(203mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(brs，1H)，6.99(s，2H)，6.79(s，2H)，6.12(brs，1H)，5.62(brs，1H)，4.67-4.28(m，7H)，3.68(d，J＝14.0Hz，2H)，3.62(d，J＝14.0Hz，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.34-2.02(m，8H)，1.83-1.42(m，51H)；MS(ESI)，503.5(M/2+H)+.
步骤3.[Re(CO)3][(7S，12S，16S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸](225)。((2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸(45mg，0.0448mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](45mg，0.058mmol)的MeOH(5mL)溶液在压力管下90℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA(2.0mL)/DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(7S，12S，16S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸](30mg，两步收率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(d，J＝0.8Hz，2H)，7.05(d，J＝1.2Hz，2H)，6.37-6.34(m，2H)，4.85(s，4H)，4.58(dd，J＝16.4，2.8Hz，2H)，4.40(dd，J＝16.0，2.8Hz，2H)，4.22-4.04(m，3H)，3.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25-1.32(m，16H)；MS(ESI)，995.3M+.
化合物226：[Re(CO)3][(7S，12S，16S)-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸]
Figure BDA0000073912990000891
步骤1.(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(190mg，0.173mmol)和哌啶(0.50mL)的DMF(0.50mL)溶液在室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂得到粗制产物。粗制产物通过使用在DCM中5-50％甲醇梯度方法的Biotage SP4纯化，得到(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(0.120g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).6.92(s，2H)，6.76(s，2H)，5.01(s，4H)，4.32(s，2H)，4.31(s，2H)，3.92(s，4H)，3.44(s，4H)，3.01-2.99(m，1H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.43(s，18H)，1.35(m，18H).1.30-1.12(m，4H)；MS(ESI)，439.4(M/2+H)+.
步骤2.(2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸.
Figure BDA0000073912990000901
(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-5-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-1，5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(82mg，0.14mmol)、((S)-2-氨基-6-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(98mg，0.11mmol)和DIPEA(0.50mL)的DMF(2.0mL)溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂得到残渣，残渣通过用1％至40％MeOH的DCM溶液洗脱的biotage纯化，得到作为白色固体的(2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸(125mg，84％)。MS(ESI)，674.6(M/2+H)+.
步骤3.[Re(CO)3][(7S，12S，16S)-1-(1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(双(羧基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸](226)。(2S，7S，11S)-2-(4-(双((1-(2-(双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-16，16-二甲基-4，9，14-三氧代-15-氧杂-3，8，10-三氮杂十七烷-1-酸(54mg，0.040mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](47mg，0.060mmol)的MeOH(5mL)溶液在压力管中90℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA(2.0mL)/DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的标题化合物(44.8mg，两步收率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，2H)，7.03(d，J＝1.2Hz，2H)，6.37-6.33(m，2H)，5.02(s，4H)，4.40-3.98(m，15H)，3.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25-1.32(m，14H)；MS(ESI)，613.3(M+H)/2+.
使用适当反应物选择，通过上述方法制备的其他化合物包括以下的化合物32-37和50。
化合物32：(7S，22S，26S)-9，16，24-三氧代-1-(喹啉-2-基)-2-(喹啉-2-基甲基)-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-7，22，26，28-四羧酸
Figure BDA0000073912990000911
化合物33：(7S，22S，26S)-9，16，24-三氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-7，22，26，28-四羧酸
化合物34：(22S，26S)-9，16，24-三氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-1，7，22，26，28-五羧酸
Figure BDA0000073912990000921
化合物35：(7S，22S，26S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((3-(羧基甲基)-3H-吡咯-2-基)甲基)-9，16，24-三氧代-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-7，22，26，28-四羧酸
化合物36：(19S，23S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-13，21-二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸
Figure BDA0000073912990000923
化合物50：(7S，11S，26S)-26-(4-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸
可以制备并入基于1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的螯合剂的其他化合物。此类基于DOTA的螯合剂可用于螯合成像金属，包括但不限于钇、镥、镓和铟。基于DOTA的螯合剂可以如上所述制备，利用DOTA的酸性基团的一个连接至其他R基团。示例性的基于DOTA的化合物包括但不限于以下，其中M是Y、Lu、Ga或In；并且n是0至20：
Figure BDA0000073912990000941
99mTc和Re络合物的一般制备.99mTc-SAAC的放射性标记. 使用类似方法完成SAAC系统的放射性标记，以在任一自由α-氨基酸上形成络合物或作为适当N保护的氨基酸衍生物，说明了制备容易性和SAAC系统设计的灵活性。99mTc(I)(CO)3 +放射性标记分两步进行，使用可商业途径获得的IsoLinkTM试剂盒(Covidien)以生成[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体，该中间体与适当SAAC配体(10-6M-10-4M)在1∶1等体积的乙腈和磷酸盐缓冲液的混合物中反应。密封管形瓶在100℃加热30分钟。冷却后，通过RP-HPLC分析反应纯度。导致“无载体”产物的HPLC纯化后的放射化学纯度通过HPLC测定并显示始终≥95％。尽管最初结果证明了在低至10-6M的浓度下的放射性标记，但RCY≤80％。为了在75℃实现RCY＞95％，反应浓度需要增加至10-4M。在许多情况下，相应Re络合物被制备并如Tc络合物测试，以制备用于测试和操作目的的非放射性类似物。因此，当可能Re被明确显示时，要理解也包括Tc络合物。
化合物16-Re.实例16化合物的Re(CO)3络合物。2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸叔丁酯(65mg，0.11mmol)和[NEt4]2[ReBr3(CO)3](92.4mg，0.12mmol)的MeOH(3.0mL)溶液在压力管中95℃搅拌4小时。反应混合物通过用MeOH/H2O洗脱的Amberchrom纯化，得到作为白色固体的[Re(CO)3][2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基-氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸叔丁酯](51mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(s，2H)，7.26(d，J＝1.2Hz，2H)，7.12(d，J＝1.2Hz，2H)，4.95(s，4H)，4.74(d，J＝16.4Hz，2H)，4.62(d，J＝16.4Hz，2H)，3.90-3.86(m，2H)，3.16-3.14(m，2H)，1.45(s，18H)；MS(ESI)，859.3M+。然后，[Re(CO)3][2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基-氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸叔丁酯](20mg)的TFA(1.0mL)和DCM(1.0mL)溶液在室温搅拌4小时。然后减压除去溶剂，得到[Re(CO)3][2，2′-(2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸](21.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.23(d，J＝1.2Hz，2H)，7.08(d，J＝1.2Hz，2H)，4.91(s，4H)，4.72(s，4H)，3.89-3.85(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)；MS(ESI)，747.2M+.
化合物17-Re.实例17化合物的Re(CO)3络合物
步骤1.4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.70g，3.5mmol)，AcOH(0.20mL)和2-(2-甲酰-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.735g，3.5mmol)的DCE(20mL)溶液在氮气下80℃加热30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(2.25g，10.5mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯1(1.80g)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(0.63g，35％).％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，6.76(d，J＝1.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.74(s，2H)，3.24(s，2H)，2.69-2.66(m，4H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)，509(M+H)+.
步骤2.2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(40mg，0.079mmol)的DCM(2.0mL)和TFA(2.0mL)溶液在室温搅拌3小时。减压除去溶剂，得到2-(2-(((羧基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸。2-(2-(((羧基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸和[NEt4]2[ReBr3(CO)3](70mg，0.09mmol)的MeOH(2.0mL)和H2O(2.0mL)溶液使用2N NaOH调节至pH＝9。混合物在压力管中95℃搅拌过夜。反应混合物通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][2-(2-(((羧基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸](20mg，38％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，5.05(d，J＝16.4Hz，1H)，4.98(d，J＝16.4Hz，1H)，4.73(d，J＝16.0Hz，1H)，4.43(d，J＝16.0Hz，1H)，4.00(d，J＝16.8Hz，1H)，3.60-3.51(m，3H)，3.10-3.05(m，2H)；MS(ESI)，667.2(M+H)+.
化合物23-Re.实例23的Re(CO)3络合物
Figure BDA0000073912990000961
步骤1.4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(1.60g，8.0mmol)、AcOH(0.30mL)和2-吡啶羧醛(0.76mL，8.0mmol)的DCE(50mL)溶液在氮气下75℃加热30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(6.36g，30mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯1(2.08g)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(1.04g，32％)和2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(0.624g，18％)。2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，CD3OD)8.45(d，J＝4.8Hz，0.42H)，8.40(d，J＝4.8Hz，0.58H)，7.83(t，J＝6.4Hz，0.42H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1.58H)，7.69(t，J＝8.0Hz，0.58H)，7.56(d，J＝7.6Hz，0.58H)，7.34-7.24(m，4H)，5.49(s，1H)，4.70(s，1H)，3.93(s，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)，406(M+H)+；2，2′-(4-氨磺酰苯乙基氮烷二基)二乙酸叔丁酯：1HNMR(400MHz，CD3Cl3)7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.45(s，4H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，1.49(s，18H)；MS(ESI)，429(M+H)+.
步骤2.2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰-苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)的DCM(3.0mL)和TFA(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，得到2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸(129mg，100％).1H NMR(400MHz，CD3OD)8.73(d，J＝5.6Hz，0.46H)，8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.57(t，J＝8.0Hz，0.46H)，8.16(t，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，0.54H)，7.96(t，J＝6.8Hz，0.54H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.06(s，2H)，3.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)；MS(ESI)，355(M+H)+.
步骤3.2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸(61mg，0.173mmol)、[NEt4]2[ReBr3(CO)3](192mg，0.25mmol)和K2CO3(30mg)的MeOH(6.0mL)溶液在压力管中100℃搅拌5小时。反应混合物通过用MeOH/H2O洗脱的Amberchrom(CG-161)纯化，得到作为白色固体的[Re(CO)3][2-((吡啶-2-基甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸](18.9mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.77(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(s，2H)，4.92(d，J＝16.0Hz，1H)，4.77(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10(d，J＝16.4Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.53(d，J＝16.8Hz，1H)，3.14-3.08(m，2H)，；MS(ESI)，620(M+H)+.
化合物24-Re.实例24化合物的Re(CO)3络合物
化合物24(230mg，0.477mmol)和[NEt4]2[ReBr3(CO)3](367mg，0.477mmol)的MeOH(6.0mL)溶液在压力管中100℃搅拌3小时。反应混合物通过用MeOH/H2O洗脱的Amberchrom纯化，得到作为黄色固体的[Re(CO)3][4-(2-(双(异喹啉-1-基甲基)氨基)乙基)苯磺酰胺](173mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.69(d，J＝8.4Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(t，J＝7.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(t，J＝7.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(s，2H)，5.46(d，J＝18.0Hz，2H)，5.25(d，J＝18.0Hz，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.32-2.99(m，2H)；MS(ESI)，753.2M+.
化合物25-Re.实例25的Re(CO)3络合物
Figure BDA0000073912990000982
步骤1.4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(1.40g，7.0mmol)、AcOH(0.30mL)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.77g，7.0mmol)的DCE(40mL)溶液在氮气下80℃加热30min。反应混合物被冷却至0℃，并依次用NaBH(OAc)3(4.45g，21mmol)和粗制乙醛酸叔丁酯1(1.80g)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，并用水分解。反应混合物用DCM萃取。有机层被干燥并减压浓缩。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(0.63g，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝0.8Hz，1H)，6.73(d，J＝0.8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.38(s，3H)，3.28(s，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)，409(M+H)+.
步骤2.2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸叔丁酯(110mg，0.27mmol)的DCM(3.0mL)和TFA(3.0mL)溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，得到2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸。2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)氨基)乙酸、[NEt4]2[ReBr3(CO)3](270mg，0.35mmol)和K2CO3(78mg)的MeOH(6.0mL)溶液在压力管中90℃搅拌4小时。反应混合物通过用MeOH/H2O洗脱的Amberchrom(CG-161)纯化，得到作为白色固体的[Re(CO)3][2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-氨磺酰苯乙基)-氨基)乙酸](105mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，4.76(d，J＝16.4Hz，1H)，4.58(d，J＝16.0Hz，1H)，4.03(d，J＝16.8Hz，1H)，3.67(d，J＝16.8Hz，1H)，3.65-3.49(m，2H)，3.17-3.09(m，2H)；MS(ESI)，623(M+H)+.
化合物34-Re.实例34化合物的Re(CO)3络合物
Figure BDA0000073912990000991
PAMA-K(0.600g，1.047mmol)和哌啶(1.0mL)的DMF(5.0mL)溶液在室温搅拌3小时。减压除去溶剂得到残渣，残渣通过用MeOH/H2O洗脱的Amberchrom(CG-161)纯化，得到(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)己酸(0.256g，70％).MS(ESI)，352(M+H)+.
(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-6-(8-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-8-氧代辛酰氨基)-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(0.528g，0.712mmol)、(S)-2-氨基-6-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)己酸(0.25g，0.712mmol)和DIPEA(1.0mL)的DMF(5.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用DCM/MeOH洗脱的Biotage纯化，得到(7S，11S，26S)-26-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(0.226g，32％).MS(ESI)，489.5(M/2+H)+.
(7S，11S，26S)-26-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(56.5mg，0.075mmol)的TFA(1.0ml)和DCM(1.0mL)溶液在室温搅拌。减压蒸发溶剂得到残渣。上述残渣的MeOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)溶液用N NaOH调节至pH＝9。[NEt4]2[Re(CO)3Br3](50mg，0.064mmol)被添加至反应混合物并在压力管中95℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(7S，22S，26S)-9，16，24-三氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-1，7，22，26，28-五羧酸](13.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.5(brs，4H)，8.74(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.57(t，J＝6.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，4.24-3.98(m，3H)，3.80(d，J＝16.8Hz，1H)，3.38(d，J＝16.8Hz，1H)，2.97-2.95(m，2H)，2.22(q，J＝7.7Hz，2H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.00(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.60(m，8H)，1.52-1.19(m，16H)；MS(ESI)，512.3(M/2+H)+.
化合物35-Re.实例35化合物的Re(CO)3络合物
Figure BDA0000073912990001001
化合物2的化合物(300mg，0.396mmol)和哌啶(0.40mL)的DMF(2.0mL)溶液在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂得到粗制产物。粗制产物通过使用H2O/AcCN洗脱的Amberchrom(CG-161C)纯化，得到(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(0.211g，100％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 7.0(s，2H)，6.65(s，2H)，4.70(s，4H)，4.2(m，4H)，3.2(d，2H)，2.4(m，2H)，1.8(s，2H)，1.39(s，18H).1.15(m，2H)；MS(ESI)，535.4(M+H)+.
通过注射泵向辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(1.47g，4.0mmol)的DMF(80mL)溶液滴加(S)-2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(0.488g，1.0mmol)的DMF(20mL)溶液。2小时后，减压蒸发溶剂得到残渣，残渣通过使用AcCN/DCM洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-6-(8-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-8-氧代辛酰氨基)-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(0.54g，73％).MS(ESI)，741.6(M+H)+.
(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-6-(8-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-8-氧代辛酰氨基)-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(0.291g，0.45mmol)、(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(0.22g，0.412mmol)和DIPEA(1.0mL)的DMF(4.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到残渣，残渣通过使用DCM/MeOH洗脱的Biotage纯化，得到(7S，11S，26S)-26-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(0.1089g，21％).MS(ESI)，581(M/2+H)+.
(7S，11S，26S)-26-(4-(双((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(30mg，0.029mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](30mg，0.039mmol)的MeOH(4mL)溶液在压力管中95℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA/DCM溶液在室温搅拌5小时。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(22S，26S)-1-(1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，16，24-三氧代-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-7，22，26，28-四羧酸](2.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(d，J＝1.2Hz，2H)，7.04(d，J＝1.2Hz，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，4H)，4.56(d，J＝16.8Hz，2H)，4.38(d，J＝16.4Hz，2H)，4.30-4.18(m，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，2.07(t，J＝8.0Hz，2H)，1.99(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.19(m，22H)；MS(ESI)，575.9(M/2+H)+.
化合物49-Tc：放射性标记的化合物49。化合物49用Tc-99m放射性标记，通过Tc(CO)3与双-咪唑化合物络合，络合为丁基受保护的二酸，其随后用TFA脱保护，提供以下想要的络合物。
化合物50-Re.实例50化合物的Re(CO)3络合物
Figure BDA0000073912990001022
(S)-2-(3-((S)-1-叔丁氧基-6-(8-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)-8-氧代辛酰氨基)-1-氧代己-2-基)脲基)戊二酸二叔丁酯(0.356g，0.48mmol)、化合物13的化合物(0.16g，0.48mmol)和DIPEA(1.0mL)的DMF(5.0mL)溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到残渣，残渣通过用DCM/MeOH洗脱的Biotage纯化，得到(7S，11S，26S)-26-(4-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(81mg，18％).MS(ESI)，481(M/2+H)+.
(7S，11S，26S)-26-(4-(双((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁基)-7，11-双(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4，9，17，24-四氧代-3-氧杂-8，10，16，25-四氮杂二十七烷-27-酸(72mg，0.075mmol)和[NEt4]2[Re(CO)3Br3](72mg，0.094mmol)的MeOH(4mL)溶液在压力管中95℃搅拌4小时。蒸发溶剂得到残渣，残渣直接用于下一步骤。上述产物的TFA/DCM溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗制产物，粗制产物通过HPLC纯化得到作为白色固体的[Re(CO)3][(7S，22S，26S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，16，24-三氧代-2，8，17，23，25-五氮杂二十八烷-7，22，26，28-四羧酸](4.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝5.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.2Hz，2H)，7.05(d，J＝1.2Hz，2H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(d，J＝16.8Hz，2H)，4.54(d，J＝16.8Hz，2H)，4.28-4.23(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.78(s，6H)，2.97-2.92(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.20(m，24H)；MS(ESI)，531.8(M/2+H)+.
可以通过上文示例的方法制备铼标记的、锝标记的或其他金属标记的化合物的其他化合物。已经制备的化合物包括诸如表2所列的那些化合物。由于镧系收缩，铼和锝具有类似的大小和反应性，然而，铼具有许多非放射性的稳定同位素，因此，铼化合物成为相应放射性锝化合物行为的良好的合成和测试模型。因此，表2化合物的每一个也可以制备为Tc类似物，然而，出于对材料操作者的安全考虑，它可能没有实际制备。
表2：示例性Re-和Tc-螯合的化合物
Figure BDA0000073912990001031
Figure BDA0000073912990001051
Figure BDA0000073912990001061
Figure BDA0000073912990001071
Figure BDA0000073912990001081
Figure BDA0000073912990001101
实施例1：Log P值的测定。99mTc(I)的Log P值如下测定。制备99mTc-SAAC络合物并通过RP-HPLC纯化。收集想要的峰，样品在氮气流下蒸发。残渣溶解于25μL盐水并放入等体积正辛醇(3mL)和25mM pH＝7.4磷酸盐缓冲液(3mL)。样品在涡旋下混合20min，在8000rpm离心5min，从水层和有机层分别取出三个100μL小份在γ计数器(Wallac 1282)上分析。随后，取出1mL磷酸盐-Tc-络合物溶液，用新鲜正辛醇重复该过程，共六次萃取以保证所有有机组分的完全萃取。使用如下方程式计算分配系数：P＝(正辛醇中的放射性浓度)/(水层中的放射性浓度)。报道的Log P值根据不同测量的平均值来计算。
表3.99mTc-SAAC络合物的分配系数(Log P)和HPLC保留时间的比较。
  99mTc-络合物   HPLC Rt[min]   Log P
  DpK   14.0   -1.89
  DtK   12.5   -2.40
  PAMA-K   14.0   -1.80
  联苯酚-K   17.2   n.d.
  化合物79-Tc   18.4   -0.42
  化合物4-Tc   18.9   -1.10
  化合物6-Tc   17.8   -1.72
  化合物42-Tc   14.4   n.d.
  化合物13-Tc   16.9   -2.0
  化合物2-Tc   16.7   -2.33
  化合物18-Tc   14.4   -1.84
  化合物7-Tc   11.8   -2.20
  DTPA   11.1   n.d.
  组氨酸   10.2   n.d.
n.d.＝未检测
实施例2：大鼠组织分布研究。在正常雄性Sprague Dawley大鼠(180-200克)中评价选定的99mTc-SAAC络合物的分布和药代动力学，选定的99mTc-SAAC络合物作为快速浓注(大约10μCi/大鼠)以0.1ml的恒定体积经尾静脉施用。在注射后5、30、60和120min，动物(每个时间点n＝5)通过用二氧化碳窒息而被安乐死。组织(血液、心脏、肺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、肠(及内容物)、睾丸、骨骼肌、骨和脑)被解剖，切离，称湿重，并在自动γ-计数器(LKB Model 1282，Wallac Oy，Finland)中计数。测定了组织时间放射性水平，表示为每克组织的百分比注射剂量(％ID/g)。
实施例3：化合物51和Tc-99m标记研究的准备。
步骤1.[ε-{N，N-二(吡啶基-2-甲基)}α-(fmoc)赖氨酸](Fmoc-DpK).
Figure BDA0000073912990001111
fmoc-赖氨酸、2-吡啶羧醛和三乙酸基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中混合。悬液在氩气氛下室温搅拌1小时。反应混合物在氯仿和水之间分配。残渣通过使用甲醇-氯仿的硅胶垫纯化，得到85％收率的产物。Fmoc-脱保护采用在25℃搅拌DMF/甲醇中的4-二甲基氨基吡啶12小时。结构确认通过1H和13C NMR进行。1H NMR(CDCl3)：δ10.85(bs，1H，CO2H)，8.50(d，J＝5.10Hz，2H，PyH)，7.70(d，J＝7.24Hz，2H，FlH)，7.55(m，4H，PyH，FlH)，7.46(d，J＝7.24，2H，FlH)，7.32(t，J＝7.72，2H，Py)，7.22(t，J＝7.52，2H，Py)，7.09(t，J＝6.20，2H，FlH)，6.0(d，J＝9.31，1H，NH)，4.29(m，3H，OCH2，NCHCO2)，4.17(t，J＝6.20，1H，CH)，3.86(s，4H，PyCH2)，2.57(t，2H，NCH2)，1.90-1.20(m，6H，CH2).13C NMR(CDCl3)：δ175.96(C，CO2H)，157.74(2C，Py)，156.15(C，CONH)，148.29(2CH，Py)，144.12(2C，Fl)，141.27(2C，Fl)，137.38(2CH，Py)，127.68(2CH，Py)，127.08(2CH，Py)，125.26(2CH，Fl)，123.92(2CH，Fl)，122.64(2CH，Fl)，119.96(2CH，Fl)，66.81(1C，OCH2)，59.03(2C，PyCH2)，54.48(C，NCHCO2)，53.87(C，NCH2)，47.24(C，Fl)，32.54(C，CH2)，26.04(C，CH2)，22.86(C，CH2).
步骤2.[Re(CO)3{η3-ε-[(N，N-二(吡啶基-2-甲基)]α(fmoc)赖氨酸}][Br].化合物51.向搅拌的[NEt4]2[Re(CO)3Br3](1.12g，1.45mmol)的甲醇(20mL)溶液添加[ε-{N，N-二(吡啶基-2-甲基)}α-(fmoc)赖氨酸](0.8g，1.45mmol)的甲醇(2mL)溶液，然后溶液被搅拌5小时并浓缩。残渣溶解于氯仿，用水洗涤，干燥(NaSO4)并蒸发至干，得到无色产物(1.04g，80％).1H NMR(MeOH-d4)：δ8.88(d，J＝5.29，2H)，8.02-7.37(m，14H)，5.05(d，J＝17.64Hz，2H，PyCH2)，4.82(d，J＝17.64Hz，2H，PyCH2)，4.44-4.35(m，4H)，3.88(m，2H)，2.20-1.50(m，6H，CH2).13C NMR(MeOH-d4)：δ197.47，196.44(fac-Re-CO3)，175.42(C，CO2H)，161.82(2C，Py)，158.30(C，CONH)，152.87(2CH，Py)，145.13(2C，FlH)，142.29(2C，FlH)，141.48(2CH，Py)，129.07(2CH，Py)，128.46(2CH，Py)，126.94(2CH，FlH)，126.58(2CH，FlH)，124.83(2CH，FlH)，121.23(2CH，FlH)，71.66(NCH2)，68.72(2C，PyCH2)，67.70(C，OCH2)，55.27(NCHCO2)，32.15(C，CH2)，25.71(2C，CH2)，24.39(C，CH2).
3.Tc-99m标记.[99mTc(CO)3(H2O)3]+与[ε-{N，N-二(吡啶基-2-甲基)}α-(fmoc)赖氨酸](DpK)在0.5mL(1mg/mL)甲醇中100℃加热30分钟。通过C18 HPLC分析的纯度显示＞99％ RCY。在攻击实验中，HPLC纯化的产物显示在100mM半胱氨酸或组氨酸的PBS溶液(pH 7.2)中37℃下18小时无降解。在低至2μg/mL的水平下可实现＞50％ RCY的标记收率。
表4.Tc99m-DpK络合物的标记结果。
实施例4：使用基于Tc(V)-氧代和Tc(I)(CO)3L3中心的标记方法用Tc-99m标记DPMA类似物。(a)Tc(V)-氧代中心：Tc-99m-标记的DPMA衍生物的制品通过向DPMA衍生物的0.9％盐水溶液(200mg/3mL)添加10mCi的TcO4 -来实现。混合物在80℃加热30min。根据生物配体，溶液按需要使用，或者混合物用乙酸乙酯萃取(3，1mL份)，经硫酸钠干燥，并在氮气下干燥。然后将残渣再次溶解于乙醇(400uL)，通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物的HPLC检测纯度。
(b)Tc(I)(CO)3 +中心：Tc(I)羰基化学允许生成稳定99mTc-DPMA络合物的替代路线的可能性。为了探索这种标记方法，我们首先将Na2CO3(0.004g，0.038mmol)、NaBH4(0.005g，0.13mmol)和2mg DPMA衍生物放入管形瓶。接下来，密封管形瓶并用CO冲洗10min。向管形瓶添加1mL Na99mTcO4 -盐水溶液。最后，溶液在100℃加热30分钟。冷却后，通过VydacC18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物的HPLC检测反应纯度。
可选地，可以进行‘两锅’合成，其中在[99mTc(OH2)3(CO)3]+生成后添加DPMA衍生物。冷却后，添加0.3mL 1M PBS溶液(pH 7.4)，导致[99mTc(OH2)3(CO)3]+的稳定生成。然后将该Tc(I)三羰基物类与DPMA衍生物在75℃加热30分钟，以生成99mTc-DPMA络合物。然后通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物的HPLC检测反应纯度。反应通用性允许许多敏感的生物DPMA衍生配体的反应保持在理想条件下。
实施例5：SAAC配体的制备。用于制备SAAC配体的化学是基于如上所述还原性烷基化反应的使用。化合物可以通过柱色谱纯化而得到纯原型SAAC系统、(二吡啶基)赖氨酸(DpK)、(二噻唑)赖氨酸(DTK)、(吡啶基胺)单乙酸赖氨酸(PAMAK)和联苯酚赖氨酸(联苯酚K)。SAAC并入肽序列或结合至小分子通过偶联至SAAC的羧酸或胺官能团的标准酰胺键来实现。
实施例6：SAAC的放射性标记(99mTc-SAAC络合物)。SAAC配体的放射性标记可以使用类似的方法在自由氨基酸上或作为适当N保护的氨基酸衍生物实现，说明了制备容易性和SAAC配体设计的灵活性。99mTc(I)(CO)3 +放射性标记分两步完成，使用可商业途径获得的IsoLinkTM试剂盒(Mallinckrodt)以生成[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体，该中间体与适当SAAC(1x10-4M)在0.5mL乙腈中反应。密封管形瓶在75℃加热30分钟。冷却后，通过使用Vydac C18(4.6mm，25cm)柱的HPLC分析反应纯度。放射化学纯度(RCP)通过C18高效液相色谱(HPLC)测定并显示为85％。尽管最初结果证明了在某些情况低至10-6M的浓度下的放射性标记，但放射化学产额(RCY)仅是普通的，充其量≤55％。
实施例7：络合物稳定性：99mTc攻击实验.通过HPLC分析络合物针对半胱氨酸和组氨酸攻击随时间的稳定性。通过HPLC分析显示，产物(无载体)在与100mM半胱氨酸或100mM组氨酸的pH 7.2磷酸盐溶液(PBS)37℃孵育18小时后无降解。对于DpK、DTK和PAMAK螯合剂，99mTc-SAAC络合物对于37℃下超过18小时的过量组氨酸和半胱氨酸攻击是稳定的，然而阴离子络合物99mTc-联苯酚K不稳定得多。
实施例8：肽合成和鉴定.肽在Advanced ChemTech 348Ω肽合成仪上制备，使用p-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)作为偶联剂。Fmoc保护的螯合剂或其有机金属络合物作为氢溴酸盐溶解于DMF并使用约4倍过量的配体偶联至成长的肽链。提供完全转化的偶联步骤的持续时间通过使取自反应混合物的树脂样品暴露于含有水合茚三酮的溶液来确定。在两种情况下，胺完全转化为酰胺的时间与用于天然氨基酸衍生物的条件相同。结果，标准肽偶联方案的修改不是必要的。使用含有乙二硫醇(EDT，2％)、水(2％)和三异丙基硅烷(TIS，2％)的TFA溶液从树脂裂解肽。因为甲硫氨酸的存在，排除氧和使用新鲜蒸馏的EDT是避免硫醚氧化为亚砜所必要的。通过用冷醚研磨，使肽TFA盐的沉淀。通过离心收集得到的固体，并用冷醚洗涤。溶解于蒸馏水并冷冻干燥之后，收集固体化合物。
实施例9：正常大鼠组织分布研究.在注射后5、30、60和120分钟，在雄性Sprague Dawley大鼠组(n＝4/组，每只180-200克)中进行[99mTc(CO)3{η3-(DpK)}]、[Tc(CO)3{η3-(DTK)}]和[Tc(CO)3{η3-(PAMAK)}]的正常大鼠组织分布研究。化合物在盐水中(10μCi/100μl)通过尾静脉注射。从选定组织的清除显示于表5。三种SAAC配体[99mTc(CO)3{η3-(DPK)}]、[Tc(CO)3{η3-(DTK)}]和[Tc(CO)3{η3-(PAMAK)}]的每一种在肾和肝中表现出显著不同的药代动力学特征和清除模式。[Tc(CO)3{η3-(DTK)}]从血液的清除比[99mTc(CO)3{η3-(DPK)}]或[Tc(CO)3{η3-(PAMAK)}]更缓慢。所有三种SAAC配体在胃肠(GI)道中具有非常高的累积和保留。这些数据说明，一般而言，具有亲油性取代的SAAC配体表现出高的肝胆排泄。亲水性SAAC配体的设计可以改变药代动力学，通过减少络合物的亲油性和潜在促进肾、肝和GI清除。这样的结果可以帮助开发具有所需药代动力学性质的临床相关分子成像放射性药物。
表5.99mTc-SAAC络合物的选定组织分布结果，表示为平均％ID/g±(SEM)
Figure BDA0000073912990001151
Figure BDA0000073912990001161
实施例10：在AR42J肿瘤携带小鼠中评价SAAC和DOTA促生长素抑制素的药代动力学性质。SAAC DpK已经被并入促生长素抑制素受体II(SSTRII)选择性肽激动剂yr-3-奥曲肽的N末端。已经比较了SAAC DpK与用于类癌和其他神经内分泌肿瘤检测的成像剂111In-DOTA-Tyr-3-奥曲肽在携带AR42J异种移植物的小鼠中的组织分布、肿瘤吸收和保留、清除和排泄途径。结果显示于图1。虽然99mTc-DpK-Tyr-3-奥曲肽和111In-DOTA-Tyr-3-奥曲肽表现出在靶组织例如肿瘤和胰脏中的吸收和保留，但99mTc-DpK-Tyr-3-奥曲肽的肝和GI吸收显著大于111In-DOTA-Tyr-3-奥曲肽。该结果与单独使用螯合剂在大鼠中获得的数据类似，从而突出了开发具有利于肾清除的药代动力学特征的SAAC配体的必要性。
实施例11：Sprague-Dawley大鼠中各种实例配体的99mTc络合物。数据提供于表6：
表6：
Figure BDA0000073912990001171
实施例12：碳酸酐酶活性的选择性抑制。在体外测试化合物抑制碳酸酐酶同工酶II和IX的能力。纯化的人类酶来自R&D Systems(Minneapolis，MN)。对CA-II和CA-IX的抑制常数(Ki)通过Pocker和Stone的方法测定。由不同碳酸酐酶同工酶催化的4-硝基苯基乙酸酯水解的最初速率在400nm分光光度测量。底物溶液(1x10-2至1x10-6M)在无水乙腈中制备。在实验条件(9mM Tris-HCl，81mM NaCl，pH 7.4，25℃)下水解生成的4-硝基苯酚盐使用18,000M-1·cm-1的摩尔消光系数。对于CA-IX的酶浓度是100nM，而对于CA-II的酶浓度是30nM。所测量的速率减去在无添加酶下测定的非酶促水解速率。抑制剂的贮液在含有10-20％ DMSO的去离子水(其不抑制酶促活性)中制成。将抑制剂的稀释液添加至酶溶液并预孵育10min以允许在添加底物之前生成E-I络合物。所有测定中包括乙酰唑胺作为阳性对照。几个实例的结果提供于表7。
表7：CA-IX测定总结
  化合物.   CA-IX IC50(nM)   CA-II IC50(nM)
  21-Re   40   445
  22-Re   23   170
  23-Re   564   652
  27-Re   42   140
  28-Re   305   2159
  29-Re   260   770
  30-Re   189   405
  31-Re   130   669
实施例13：对化合物22的组织分布研究。使用化合物22-Re的99mTc类似物螯合剂在HeLa异种移植小鼠中产生组织分布数据。数据提供于图2。
实施例14：对化合物16的组织分布研究。使用化合物16-Re的99mTc螯合剂类似物在HeLa异种移植小鼠中产生组织分布数据。数据提供于图9。
实施例15：对化合物80和化合物48-Re与seprase+/-细胞的饱和结合进行饱和结合实验。结果图示于图4。123I-标记的化合物80具有以下结构：
Figure BDA0000073912990001181
实施例16：测定Seprase酶，对几种化合物的结果提供于表8。
表8：
Figure BDA0000073912990001182
实施例17：使用化合物48-Re的Tc螯合剂类似物在正常小鼠中产生组织分布数据。结果提供于图3。
实施例18：在FaDu异种移植小鼠中产生123I-化合物80的组织分布数据，表示为(％ID/g)。结果提供于图5。
实施例19：图6、7和8分别提供了123I-化合物80在FaDu、H22(+)和H17(-)异种移植小鼠中的组织分布数据的比较(％ID/g)。数据在阻断1小时产生。
实施例20：使用化合物26-Re的99mTc螯合剂类似物(即，26-Tc)在HeLa异种移植小鼠中产生组织分布数据。数据提供于图10。
实施例21：提供Tc-PSMA络合物的许多自由配体实例的IC50值，并提供于表9。
表9：IC50值
  化合物/络合物   IC50值(自由配体)
  Glu-脲-Lys-DP-Re   ＞2000(98)
  Glu-脲-Lys-PAMA-Re   ＞2000(31)
  Glu-脲-Lys-DIMK   600
  Glu-脲-Glu-C4-DP-Re   580(1700)
  Glu-脲-Lys-PEG2DP-Re   215
  Glu-脲-Lys-PEG4DP-Re   866
  Glu-脲-Lys-PEG8DP-Re   1747
  化合物76-Re   113
  化合物77-Re   696
  化合物78-Re   180
  化合物36-Re   25
  化合物74-Re   57
  化合物75-Re   ＞2000
  化合物73-Re   ＞2000
  Glu-ures-Lys-C14-DpK-Re   106(23)
  Glu-ures-Lys-C14(辛二酸)-DqK-Re   25
  Glu-脲-Lys-C14-PAMA-Re   37
  Glu-脲-Lys-C14-DP-Re   279(246)
  Glu-脲-Lys-底物-PAMA-K-Re   26
  化合物35-Re   111
  Glu-脲-Lys-底物-Lys-NMI-Re   126
实施例22：化合物36在LNCaP异种移植小鼠中组织分布数据的比较(表示为％ID/g)提供于图12。
实施例23：化合物85、76-Re、77-Re、78-Re、33-Re和36-Re在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布数据比较提供于图13。123I-标记的化合物85是2-{3-[1-羧基-5-(4-碘代-苄基氨基)-戊基]-脲基}-戊二酸：
下表(表10)是式VII、VIII、IX和X化合物的列表，一般可以使用上述方法制备。预期这些化合物将表现出与上文示例的那些类似的性质和活性。
表10.式VIII、IX、X、XI和XIII的化合物，其中R100、R101、R102和X可如下所示互换使用，其中n等于1-12。
Figure BDA0000073912990001202
Figure BDA0000073912990001211
Figure BDA0000073912990001221
等同替代
虽然已经说明和描述了某些实施方案，但应理解，可以根据本领域普通技术对其进行改变和修改而不背离以下权利要求限定的较宽范围的技术。
本公开不受本申请中描述的特定实施方案的限制。可以做出不背离其精神和范围的许多修改和变化，这对本领域技术人员而言是明显的。除了本文列举的，本公开范围内功能上等同的方法和组合物对于参考前述说明书的本领域技术人员而言是明显的。此类修改和变化预期落入所附权利要求的范围。本公开仅受所附权利要求以及这些权利要求等同替代的完整范围所限制。要理解，本公开不限于特定方法、反应物、化合物、组合物或生物系统，这些当然可以改变。还要理解，本文使用的术语是仅仅是为了描述特定实施方案，而不是要限制。
此外，当本公开特征或方面以马库什组描述时，本领域技术人员会理解，所公开的内容也由此以马库什组的任何个体成员或成员子集来描述。
本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别就提供书面说明而言，本文公开的所有范围也涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何列出的范围可被容易地认为充分描述和使相同范围能够分成至少二等分、三等分、四等分、五等分、十等分、等等。作为非限制实例，本文讨论的每个范围可容易分成较小的三分之一、中等的三分之一和较大的三分之一、等等。本领域技术人员还将理解，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”及类似语言的所有语言包括所提的数值，并且指可随后被分成上述子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，一个范围包括每个个体成员。
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以下权利要求列出了其他实施方案。

Claims (30)

1.一种由下式表示的化合物：
(a)式(I)：
其中：
R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；并且
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80，
条件是R70、R71、R72或R73的至少一个不是氢，并且R74、R75、R76或R77的至少一个不是氢；
(b)式(II)：
其中：
R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；并且
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或2-(硫醇)杂芳基；
R70、R71、R72和R73各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80，
条件是R70、R71、R72和R73的至少一个不是氢，并且R74、R75、R76和R77的至少一个不是氢；
(c)式(III)：
Figure FDA0000073912980000031
其中：
R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；
D是
Figure FDA0000073912980000041
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77在每次出现时独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80；
(d)式(IV)：
Figure FDA0000073912980000042
其中
R是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或2-(硫醇)杂芳基；
D是
Figure FDA0000073912980000051
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77在每次出现时独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或-(CH2)d-R80；
(e)式(V)：
Figure FDA0000073912980000061
其中：
R是H、或取代或未取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、烷基酮基、氨基烷氧基烷基、硼酰氧基烷基、膦酰氧基烷基、次膦酰氧基烷基、(CH2)4CH(NH2)CO2H、(CH2)3CH(NH2)CO2H、(CH2)2CH(NH2)CO2H、C(O)CH2(CH)NH2CO2H、C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H、(CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H、(CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H或(CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CO2H)2、-CO2H、-(CH2)d-R80、-C(O)(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；并且
R81、R82、R83、R84、R85和R86各自独立为氢、卤素、或取代或未取代的烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、-(CH2)d-R80、(CH2)d(CO2H)2、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)nC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、-(CH2)d-R80、(CH2)dR87或-(CH2)d-R88；并且
R87和R88各自独立为15-冠醚-5、18-冠醚-6、四唑、噁唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、异羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷酸或寡核苷酸；或
(f)式(VI)：
Figure FDA0000073912980000071
其中
R是H、H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、烷基酮基、氨基烷氧基烷基、硼酰氧基烷基、膦酰氧基烷基、次膦酰氧基烷基、(CH2)4CH(NH2)CO2H、(CH2)3CH(NH2)CO2H、(CH2)2CH(NH2)CO2H、C(O)CH2(CH)NH2CO2H、C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H、(CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H、(CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H或(CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H、(CO2H)2、-CO2H、-(CH2)d-R80、-C(O)(CH2)d-R80或氨基酸基团；
R80在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸、或G蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、GPCR、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；
d是0至12的整数，包括0和12；
m是0至6的整数，包括0和6；
n是0至6的整数，包括0和6；并且
Z是取代或未取代的硫代烷基、羧酸酯、羧基烷基、氨基烷基、杂环基、(氨基酸)、(氨基酸)烷基、羟基、羟基烷基、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基、2-吡咯烷硼酸或2-(硫醇)杂芳基；
R81、R82和R83各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、-(CH2)d-R80、(CH2)d(CO2H)2、CH2CH2OCH2CH3、CH2C(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、-(CH2)d-R80、(CH2)dR87或-(CH2)d-R88；并且R87和R88各自独立为杂芳基、杂环基、15-冠醚-5、18-冠醚-6、四唑、噁唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、异羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷酸或寡核苷酸。
2.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)或(III)中，m是1；并且n是1。
3.权利要求1所述的化合物，其中在式(II)、(IV)或(VI)中，Z是羧酸酯。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
5.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)中，R70、R71、R72或R73的至少一个是氨基，并且R74、R75、R76或R77的至少一个是氨基。
6.权利要求5所述的化合物，其中所述氨基是-N(R90)2。
7.权利要求6所述的化合物，其中-N(R90)2是：
Figure FDA0000073912980000091
8.权利要求5所述的化合物，其中所述氨基是-N(CH3)2。
9.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VI)中，R是-(CH2)d-R80。
10.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)或(III)中，m是1；n是1；并且R是-(CH2)d-R80。
11.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(III)或(V)中，R是氨基酸基团。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述氨基酸基团是
-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H，
-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2CO2H，
-CH2(CH2)xCO2H，
-CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H，或
-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中x是3至9的整数，包括3和9。
13.根据权利要求1的式(V)所述的化合物，条件是R81、R82或R83的至少一个是亲水基团；或R84、R85或R86的至少一个是亲水基团；或R81、R82或R83的至少一个和R84、R85或R86的至少一个是亲水基团。
14.权利要求13所述的化合物，其中每个亲水基团独立为醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。
15.根据权利要求1的式(VI)所述的化合物，条件是R81、R82或R83的至少一个是亲水基团。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中每个亲水基团独立为醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。
17.根据权利要求1的式(V)所述的化合物，其中：
R是H、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2C(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；并且
R81、R82、R83、R84、R85和R86各自独立为H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、(CH2)dCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2C(O)NH2、CH2C(OCH3)2、CH2(18-冠醚-6)、CH2(15-冠醚-5)、C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dPh(SO2NH2)、(CH2)dP(O)OH2、(CH2)dOCH2NH2、(CH2)dNHCH2NH2、(CH2)dNHCH2CO2H、(CH2)dNH2、(CH2)dN(CH3)2、(CH2)dCO2H、(CH2)dCO2H、(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)、(CH2)dC(CO2H)2、(CH2)dB(OH)3、(CH2)d(三唑)、(CH2)d(硫醇)、(CH2)d(硫醚)、(CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2)d(亚膦酸酯)、(CH2)d(噁唑)、(CH2)d(寡核苷酸)、(CH2)d(核苷酸)、(CH2)d(咪唑)、(CH2)d(异羟肟酸)、(CH2)d(CO2H)2、(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)d(氮丙啶)、(CH2)dOH、(CH2)dOCH2CO2H、(CH2)dO(CH2)nCH3、(CH2)dNH2、(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(CH＝CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H、(C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H；并且
每个d独立为0至6的整数，包括0和6。
18.根据权利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是：
Figure FDA0000073912980000111
Figure FDA0000073912980000121
其药学可接受的盐或溶剂化物；
其中：
Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子；并且R84是烷基。
19.根据权利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是：
Figure FDA0000073912980000122
其药学可接受的盐或溶剂化物；
其中：
Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子；并且R84是烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R82、R83、R85和R86是H。
21.权利要求20所述的化合物，其中Rv是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
22.权利要求20所述的化合物，其中每个Rt独立为H或叔丁基。
23.一种式Y-促生长素抑制素的化合物，其中Y衍生自权利要求1所述化合物的任何一种。
24.权利要求23所述的化合物，其中所述促生长素抑制素是奥曲肽或3-tyr-奥曲肽。
25.权利要求23或24所述的化合物，其中R衍生自-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。
26.权利要求25所述的化合物，其中Y是：
Figure FDA0000073912980000131
Rt是H、C1-C8烷基、铵离子、碱金属离子或碱土金属离子。
27.权利要求26所述的化合物，其中R82、R83、R85和R86是H。
28.一种络合物，包含放射性核素和权利要求1所述的化合物。
29.权利要求28所述的化合物，其中所述放射性核素是锝、铼、钴、钼、钌、铟、镥、镓、钇或铁。
30.权利要求29所述的化合物，其中所述放射性核素是锝或铼。
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