JP3977411B2 - アミン系塩基性化合物とその用途 - Google Patents

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Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミン化合物又はその薬理的に許容される塩もしくはそのプロドラッグに関し、特にケモカイン受容体CXCR4に対する拮抗作用に基づく抗ウイルス活性を有するアミン化合物に関する。さらに、本発明はこれら化合物を有効成分として、特にケモカイン受容体CXCR4に対する拮抗作用に基づく、リウマチ疾患や癌転移疾患等、関連疾患薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染によって発症する後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療薬は、逆転写酵素阻害薬とプロテアーゼ阻害薬があるが、薬剤耐性HIV変異株の出現が治療効果を喪失させている（例えば、非特許文献１参照）。また、それらの組み合わせによる多剤併用療法も、服用に際して守るべき条件が多く、複雑であり、服用すべき数も多く、また、多彩な副作用もある（例えば、非特許文献２参照）。また、特にプロテアーゼ阻害薬の場合、複雑な内服方法や副作用の多さにもかかわらず、ほぼ100%服薬維持しないと、耐性株の出現と選択を引き起こす可能性が高くなることが知られている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００３】
また、過去において多くのウイルス疾患がワクチンにより絶滅ないし著しく軽減されてきたことから、ワクチン開発も試みられているが、HIVは変異が頻発することから、著しく困難と考えられている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００４】
前記の通り、抗HIV作用を有する数種の化合物が報告されているが、優れた抗レトロウイルス作用を有し、耐性の発現に抵抗し得る新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる抗ウイルス剤の開発が強く望まれているのが現状である。
【０００５】
サイトカインの中で白血球に走化性を示すものをケモカインといい、分泌タンパクであり、N末のシステイン(Cys)の配列により、CXC−ケモカイン、CC−ケモカイン、C−ケモカイン、CX3C−ケモカインに分類され、その数は約30程度といわれる。これらのケモカイン受容体には幾つかのサブタイプが存在するが、その中のCXC−ケモカインＳＤＦ−１αをリガンドとするCXCR4は、T細胞指向性HIVの宿主細胞への感染時にコレセプターとして利用されることが知られている（例えば、非特許文献５及び非特許文献６参照）。HIVは、エンベロープタンパク質gp120の宿主細胞表面上のCXCR4への結合を介して侵入する。即ち、CXCR4に対して拮抗作用を有する薬剤は、侵入阻害という新規機序に基づく抗HIV薬剤として期待され、低分子薬剤として３化合物、AMD3100（例えば、非特許文献７参照）、T22（例えば、非特許文献８参照）、ALX40-4C（例えば、非特許文献９参照）が報告されている。
【０００６】
一方、CXCR4は、HIV感染以外にも種々疾患との関連が明らかになっている。例えば、リウマチ疾患（例えば、特許文献１参照）や癌転移（例えば、非特許文献１０参照）等が報告されている。
【０００７】
これらの疾患に対する治療剤として、CXCR4拮抗作用を有する新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる、低分子薬剤の開発が強く望まれている。
【特許文献１】
国際公開第00/06086号パンフレット
【非特許文献１】
最新医学、第53巻、第9号、2031頁(1998)
【非特許文献２】
日経サイエンス、10月号、29頁(1998)
【非特許文献３】
モレキュラーメディシン、第36巻、第9号、1012頁(1999)
【非特許文献４】
日経サイエンス、10月号、42頁(1998)
【非特許文献５】
サイエンス(Science)，272，872(1996)
【非特許文献６】
ネイチャー(Nature)、382、829(1996)
【非特許文献７】
ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med）、186、1383(1997)
【非特許文献８】
ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med）、186、1389(1997)
【非特許文献９】
ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med）、186、1395(1997)
【非特許文献１０】
ネイチャー(Nature)、410、50(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またSDF-1αに対する優れたCXCR4拮抗作用を有し、かつ安全性の高い、新規化学構造を有する薬剤及びそのプロドラッグを提供するところにある。
【０００９】
本発明者らは、既に、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またSDF-1αに対する優れたCXCR4拮抗剤として有用な新規化学構造を有する化合物を開発すべく研究を重ねた結果、HIV-1により接種された細胞における保護特性を示し、そしてそれ故、AIDS及びAIDS−関連合併症、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、また、強力なCXCR4拮抗活性を示し、そしてそれ故、リウマチ症及び癌転移、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、一群のアミン化合物を発見して、出願した（ＰＣＴ／ＪＰ０３／１１３８１）が、その後さらに有用な化合物を見出した。本発明は、HIVを主とする抗ウイルス活性をもち、また、CXCR4拮抗活性をもつ、以下に定義する一般式(1)の化合物の提供を目的とし、更に、一般式(1)の化合物からなるウイルス感染患者の治療のため、及び、リウマチ、癌、等患者の治療のための薬剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は下記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグに関する。
【００１１】
【化１】
【００１２】
式(1)中
n1、n2、n3は0〜3の整数を示す。
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。この場合、R5、R6は結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成してもよい。
A1及びA2はそれぞれ水素原子、独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、置換していてもよい複素環、又は下記式(2)で表される基を示す。
【００１３】
【化２】
【００１４】
式(2)中
R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Wは置換していてもよいベンゼン環、若しくは下記式（10）または式（11）で表されるいずれかの基を示す。
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
式（10）中Ｒ３０は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニル基、アシル基、カルボキシル基、シアノ基を示す。
ｍ７は０〜２の整数を示す。
Ｔ１とＴ２はＣＨ２またはＣＯを示す。
Ｔ３とＴ４は、Ｔ３＝ＮＨとＴ４＝ＣＯ、またはＴ３＝ＣＯとＴ４＝ＮＨを示す。
Xは置換してもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換してもよい単環若しくは多環式の芳香族環、O、CH2、NR11、ＣＨR３５、又は下記式(3)、式（12）で表される基を示す。
R11は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Ｒ３５はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基を示す。
【化５】
式(3)中
m1は１又は２の整数を示す。
【００１７】
【化６】
式(12)中
Ｔ５は酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｒ３１とＲ３２は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ３１とＲ３２は互いに結合して環を形成してもよい。
【００１８】
【化７】
Dは上記式(4)又は下記式(6)で表される基を示す。
式(4)中
R13は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は下記式(5)で表される基を示す。
【００１９】
【化８】
式(5)中
m2は２〜４の整数を示す。
R14、R15、R16、R17はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
【００２０】
【化９】
式(6)中
Qは前述のXがOの場合には単結合を、XがNR11の場合には単結合、又は前記式(3)で表される基を、Xが置換してもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換してもよい単環若しくは多環式の芳香族環、CH2、又は式(3)、式（12）で表される場合には単結合、S、O、NR12、又は式(13)で表される基を示す。
【００２１】
【化１０】
R12は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニル基、アシル基、カルボキシル基、シアノ基、又は式（１５）で表される基を示す。
【化１１】
R34は置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、フェニル基を示す。
Yは下記式(7)で表される基を示す。
【００２２】
【化１２】
式(7)中
m3は０〜６の整数を示す。
R18、R19はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR12とR18は環を形成していてもよい。
m4、m5は０〜２の整数を示す。
R20、R21、R22、R23はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
zは置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環、S、O、NR12、S=O、O=S=O、又は式(16)を示す。
【化１３】
【００２３】
Bは下記式(8)、式（14）で表されるいずれかの基を示す。
【化１４】
式(8)中
Q1はS、O、又はNHを示し、Q2はS、O、NR27を示す。
R24、R27はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR24とR27は環を形成していてもよい。
R25、R26は前述のXがCH2の場合にはそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
R25、R26は前述のXがCH2でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、下記式(9)で表される置換基、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
【化１５】
式(9)中
m6は０又は１であり、m6=0のときQ3はCH又はNであり、Q4はN、S、又はOであり、m6=1のときはQ3、Q4はそれぞれ独立にCH又はNを示す。
Gは置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニレン基を示す。
Ｒ28は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、アルコシキ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、飽和複素環、複素芳香族環、を示し、また、m6=1でありQ3、Q4が同時にCHである場合には水素原子でもよい。
R29は水素原子、又はR24と同様の基を表し、Gと結合し環を形成していてもよい。
【００２４】
【化１６】
式（14）中Ｒ３３は前記Ｒ１２と同じ。
また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
また、本明細書中で使用される語句は以下のように定義され、単独、又は組み合わせて使用される。
アルキル基とは直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれでもよい飽和の炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
アルケニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに二重結合を有する炭化水素基であり、例えばアリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
アルキニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに三重結合を有する炭化水素基であり、例えばプロピニル基、1-ブチニル基等が挙げられる。
環状アルキル基とは環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を表す。
芳香族環とは炭化水素からなる芳香族環を意味し、単環である場合にはベンゼン環、多環式である場合には例えばナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。一部が飽和している多環式の芳香族環とは例えばジヒドロナフタレン環、テトラリン環、インダン環等が挙げられる。複素芳香族環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1または2以上含むことある芳香族環を意味し、単環である場合には例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環等が挙げられ、多環式である場合には例えばキノリン環、イソキノリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズオキサゾール環、インドール環、ベンズフラン環、ベンズチオフェン環等が挙げられる。
一部が飽和している多環式の複素芳香族環とは例えばテトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロキノリン環等が挙げられる。また複素環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1または2以上含むことある飽和環を意味し、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
アルキレン基とは二つの基を末端に接続する炭化水素基であり、例えばエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、2,2-ジメチルエチレン基等が挙げられる。
アルケニレン基とはアルキレン中に二重結合を有する基であり、例えばプロペニレン基、2-ブテニレン基、1,3-ブタジエニレン基等が挙げられる。
アルキニレン基とはアルキレン基中に三重結合を有する基であり、例えばプロピニレン基、ブチニレン基等が挙げられる。
アシル基とは、水素原子、アルキル基、単環若しくは多環式の複素芳香族環又は単環若しくは多環式の芳香族環がカルボニル基を介して結合している基であり、それらの基は任意の位置に置換していてもよく、例えば、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
ＢがR25(R26)N−で表され、R25とR26が環を形成していてもよく、R25とR26が直接結合してそれらが結合している窒素原子とともに形成している環は、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環等を表し、R25とR26が複素原子を介して結合してそれらが結合している窒素原子とともに環を形成している場合には、例えばモルホリン環、ピペラジン環等を表し、芳香族環を介して環を形成している場合には、例えばテトラヒドロイソキノリン環、ジヒドロインドール環等が挙げられる。
また、R25又は／及びR26が前記式(8)で表される基であって、そのR29とGが環を形成している場合には、R25、R26は例えばテトラリニル基、インダニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等を表す。
各置換基の表現中に含まれる「置換していてもよい」とはヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホニル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル基、3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、テトラゾール−５−イル基、2-ヒドロキシエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基で置換することを表わす。ここでアルコキシ基とは酸素原子を介して置換してもよいアルキル基、シクロヘキシル基、又はシンナミル基が結合していることを表し、アシルアミノ基はアルキル基、又はフェニル基がカルボニル基を介してアミノ基に結合していることを表し、アシルオキシ基はアルキル基がカルボニル基を介して酸素原子に結合していることを表し、アルコキシカルボニルオキシ基はアルコキシ基がカルボニル基を介して酸素原子に結合していることを表す。また、A1及びA2における「置換していてもよい」基とは前述の基以外にアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルメチル基、メトキシカルボニルメチル基も含めて表す。
また、薬理学的に許容される塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩などを挙げることができる。好ましくは、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、さらに好ましくは酒石酸塩を挙げることができる。
【００２５】
本発明のアミン化合物としては次の化合物を例示することができる。
2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール[化合物No.1]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.2]
[4-(6-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.3]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.4]
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.5]
4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル-N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-ベンズアミド[化合物No.6]
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.7]
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.8]
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.9]
N-メチル-N-[4-({[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.10]
【００２６】
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.11]
1-(4-ジプロピルアミノブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ウレア[化合物No.12]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.13]
3-(3-ジプロピルアミノプロピル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン[化合物No.14]
4-{[(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.15]
4-{[(5-エチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.16]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.17]
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.18]
6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド[化合物No.19]
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.20]
【００２７】
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.21]
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.22]
N-エチル-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.23]
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-フェニル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.24]
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.25]
1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1-メチル-ウレア[化合物No.26]
1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレア[化合物No.27]
N-メチル-N-[4-({(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.28]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.29]
6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピル)-アミノ-ブチル)-アミド[化合物No.30]
【００２８】
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.31]
N-(4-{[(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.32]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニトリル[化合物No.33]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.34]
1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオウレア[化合物No.35]
{3-[6-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミン[化合物No.36]
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.37]
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.38]
{4-(1E)-[2-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ビニル]-ベンジル}-ジプロピル-アミン[化合物No.39]
{[4-((1Z)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.40]
【００２９】
{[4-((1E)-2-{4-[2-(ジプロピルアミノ)-エチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.41]
{[4-((1E)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-ビス-(イミダゾール-2-イルメチル)-アミン[化合物No.42]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イル-メチル)-(1-メチル-イミダゾール-2-イル-メチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.43]
(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-(4-ピペリジン-1-イルブチル)アミン[化合物No.44]
2-(2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタノール[化合物No.45]
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.46]
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.47]
[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.48]
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.49]
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.50]
【００３０】
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.51]
(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-シアナミド[化合物No.52]
(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ホルムアミド[化合物No.53]
[(4-{[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)アミノ]-酢酸[化合物No.54]
[4-(1-ベンジル-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.55]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル[化合物No.56]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸イソプロピルエステル[化合物No.57]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸ベンジルエステル[化合物No.58]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸ブチルエステル[化合物No.59]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル[化合物No.60]
【００３１】
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-エチル-プロポキシカルボニルオキシメチルエステル[化合物No.61]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル[化合物No.62]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メトキシカルボニルオキシメチルエステル[化合物No.63]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル[化合物No.64]
2,2-ジメチル-プロピオン酸3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.65]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イルエステル[化合物No.66]
ヘキサン酸3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.67]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸3-シクロペンチル-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.68]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸ジエチルカルバモイルオキシメチルエステル[化合物No.69]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸t-ブトキシカルボニルメチルエステル[化合物No.70]
【００３２】
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-N-エチル-プロピオンアミド[化合物No.71]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.72]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸エステル[化合物No.73]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル[化合物No.74]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル[化合物No.75]
2,2-ジメチル-プロピオン酸3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.76]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イルエステル[化合物No.77]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸ジエチルカルバモイルオキシメチルエステル[化合物No.78]
3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-N-エチル-プロピオンアミド[化合物No.79]
(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[2-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-アミン[化合物No.80]
【００３３】
3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.81]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-アセトニトリル[化合物No.82]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.83]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸[化合物No.84]
3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル[化合物No.85]
3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.86]
[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.87]
[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.88]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル[化合物No.89]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル[化合物No.90]
【００３４】
[[4-(ジプロピル-アミノ)-ブチル]-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.91]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル[化合物No.92]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸シンナミルエステル[化合物No.93]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルエステル[化合物No.94]
(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステル[化合物No.95]
N-(2-クロロ-4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.96]
[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.97]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸3,7,11-トリメチル-ドデカ-2,6,10-トリエニルエステル[化合物No.98]
2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-N,N-ジメチル-アセトアミド[化合物No.99]
[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.100]
【００３５】
[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.101]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸-(R)-(-)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル[化合物No.102]
([4-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-メチル-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.103]
([4-[カルボキシメチル-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.104]
(2-[[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.105]
(2-[[(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.106]
4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ベンズアミド[化合物No.107]
2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエステル[化合物No.108]
(2-{2-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-エチル)-ジプロピル-アミン[化合物No.109]
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.110]
【００３６】
5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.111]
5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.112]
(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.113]
(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.114]
5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.115]
5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.116]
(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.117]
(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.118]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸エチルエステル[化合物No.119]
[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸[化合物No.120]
【００３７】
2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸エチルエステル[化合物No.121]
2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸[化合物No.122]
本発明は前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＣＸＣＲ４拮抗剤に関する。
【００３８】
本発明におけるCXCR4拮抗剤又はその塩はウイルス性疾患、たとえばエイズなどの治療又は予防、或いは癌治療、リウマチなどの治療又はその予防に用いられる。
【００３９】
薬理学的に許容される塩とは、前述の(1)式で示されるアミン化合物と塩を形成できるものであって薬理学的に許容されるものであればいかなるものでもよい。例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩などを挙げることができる。好ましくは、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、さらに好ましくは酒石酸塩を挙げることができる。
また、これらの化合物は場合により水和物、又は溶媒和物を形成していてもよい。
【００４０】
また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
【００４１】
一般式(1)で示される本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩類を有効成分としてなる医薬製剤としては、通常、それ自体公知の薬理学上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコール、グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ラノリン、ワセリン、マクロゴール、結晶セルロース、ヒロキシプロピルセルロース、等を混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、座剤、注射剤、点眼剤、液剤、トローチ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口、又は非経口的に投与することができる。投与量は疾患の種類、程度、投与する化合物及び投与経路、患者の年齢、性別、体重により変わりえるが経口投与の場合、通常、成人一人当たり0.1〜5000mg、特に1〜3000mgを投与することが好ましい。プロドラッグの場合、特に1〜5000mgを投与することが好ましい。
【発明の効果】
【００４２】
本発明による新規なアミン化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグは、新規なCXCR4拮抗剤を提供することができる。本発明の新規なCXCR4拮抗剤はCXCR4拮抗作用を有し、CXCR4拮抗作用に基づく、HIV等のウイルス感染症、リウマチ、又は癌転移等の疾患の治療、或いは予防薬として優れた効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
最初に本発明の化合物の製造例によって、本発明のCXCR4拮抗剤の製法を具体的に説明する。以下、特に標記のない場合の試薬類は当業者が容易に入手可能な市販品(例えば東京化成社（東京)製、関東化学社(東京)製等)を用いている。
【実施例１】
【００４４】
製造例1：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール[化合物No.1]の合成
実施例1-1：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンズアルデヒドの合成
4-(アミノメチル)-安息香酸メチル塩酸塩(アルドリッチ社製)773mgをTHF50mlに溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム300mgを徐々に加えた。室温で3時間攪拌した後に氷冷して、濃水酸化ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで徐々に加えた。溶媒にクロロホルムを用いてセライト濾過を行い、濾液を濃縮、乾燥した。これを精製水10mlとTHF10mlに溶解し、氷冷した後にN-カルボエトキシフタルイミド1.26gと炭酸ナトリウム900mgを加えた。室温で4時間攪拌した後にTHFを留去し、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して残渣をさらに真空乾燥した。次にこの化合物をクロロホルム20mlに溶解し、二酸化マンガン(化学処理品)5.0gを加えて室温で3時間攪拌した。セライト濾過の後に濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)によって精製し、標記の化合物259mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=266[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.92(2H,s),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.72-7.76(2H,m),7.83-7.89(4H,m),9.98(1H,s).
【００４５】
実施例1-2：N,N-ジプロピルブタン-1,4-ジアミンの合成
N-(4-アミノブチル)カルバミン酸t-ブチルエステル(東京化成社製)500mgをメタノール10mlに溶解し、プロピオンアルデヒド(東京化成社製)0.418ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム404mg及びオルト酢酸トリメチル1.60gを加えて室温で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固、乾燥した後にメタノール4.0ml、及び4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液4.0mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後にジオキサンを加えて残渣を洗浄し、標記の化合物の塩酸塩654mgを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=173[M+H]+
【００４６】
実施例1-3：2-{4-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例1-1で得られた化合物103mgを無水メタノール10mlに溶解し、実施例1-2で得られた化合物の塩酸塩114mgを加えた。そこへトリエチルアミン0.108mlと無水硫酸マグネシウム3gを加えて室温で1時間攪拌した。セライト濾過で無水硫酸マグネシウムを除き、メタノールを留去して真空ポンプで乾燥した。これを無水メタノール10mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム22.0mgを徐々に加えた。これを室温へ戻し1時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)によって精製し、標記の化合物60.3mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=420[M+H]+
【００４７】
実施例1-4：[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジル]-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-3で得られた化合物60.3mgをクロロホルムに溶解し、そこへジ-t-ブチルジカーボネート47.0mgを加えた。室温で30分間攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)によって精製し、標記の化合物70.0mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=522[M+H]+
【００４８】
実施例1-5：(4-アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-4で得られた化合物70.0mgへ40％メチルアミン/メタノール溶液を3.0ml加え、
室温で14時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて水層をクロロホルム抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物65.5mgを無色粘性液体として得た。
【００４９】
実施例1-6：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸-t-ブチルエステルの合成
実施例1-5で得られた化合物0.78gをメタノール20mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド214mgを加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を留去した後、真空乾燥し、メタノール15mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム217.8mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を10ml加え、室温にて15分間攪拌した。
反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.01gを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=472[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.26-1.49(17H,m),2.32-2.35(6H,m),3.12(1H,brs),3.21(1H,brs),3.79(2H,brs),3.92(2H,brs),4.12(1H,brs),4.13(1H,brs),6.99(2H,s),7.20(2H,brs),7.25(2H,d,J=7.5Hz).
【００５０】
実施例1-7：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-6で得られた化合物231mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム61.6mg、酢酸2.00ml、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド80.9mgを加えて窒素雰囲気下室温で6日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製、標記の化合物197mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
【００５１】
実施例1-8：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミンの合成 実施例1-7で得られた化合物197mgをメタノール1.0mlに溶解し、10％塩化水素/メタノール溶液3.0mlを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して標記の化合物の塩酸塩159mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=466[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.59-1.67(8H,m),2.87(2H,brs),2.94-2.97(4H,m),3.01(2H,brs),3.66(3H,s),3.69(2H,s),4.03(4H,s),4.13(2H,s),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.53(2H,s).
【００５２】
実施例1-9：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール[化合物No.1]の合成
実施例1-8で得られた化合物209mgを無水メタノール8.4mlに溶解した。[1,4]ジオキサン-2,5-ジオール54.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム56.6mgを加えた。酢酸でpH5に調整した。室温で19.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩175.8mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=510[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.1Hz),1.64-1.68(6H,m),1.78-1.82(2H,m),3.00-3.08(10H,m),3.71(3H,s),3.74(4H,s),4.09(2H,s),4.17(2H,s),4.30(2H,q,J=13.9Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.48(4H,d,J=5.6Hz),7.61(2H,s).
【実施例２】
【００５３】
製造例2：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.2]の合成
実施例2-1：4-アミノ-3-{(5-t-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイル}-アミノ安息香酸メチルの合成
5-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸1.45g、WSCI塩酸塩1.74g、及びHOBt1.25gをDMF20mlに溶解し、15分間攪拌した。これに3,4-ジアミノ安息香酸メチル(ランカスター社製)1.00gを加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.46gを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=365[M+H]+
【００５４】
実施例2-2：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例2-1で得られた化合物1.46gをメタノール7.3mlに溶解し、これに4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液7.3mlを加え、40℃で1晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥した。これをメタノール15mlに溶解し、トリエチルアミン0.597ml、オルトギ酸トリメチル1.0ml、及びプロピオンアルデヒド0.309mlを加えて室温で30分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム272mgを加えて室温で30分間攪拌し、さらにプロピオンアルデヒド0.310ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム270mgを加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物315mgを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=332[M+H]+
【００５５】
実施例2-3：{4-[6-クロロメチル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチル}-ジプロピル-アミンの合成
水素化アルミニウムリチウム108mgをTHF60mlに懸濁し、これに実施例2-2で得られた化合物315mgのTHF溶液60mlを滴下し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまで加え、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色沈殿物が生じるまで少しずつ加えた。濾過後減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥後、これをジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン263μl、塩化-ｐ-トルエンスルホニル364mgを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、水で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物113mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=476[M+H]+
【００５６】
実施例2-4：[4-(6-アミノメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例2-3で得られた化合物113mgをDMF2.0mlに溶解し、フタルイミドカリウム69.0mgを加えて室温で2日間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥後、これを40％メチルアミン/メタノール溶液1.5mlに溶解し、室温で1晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物39.8mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=303[M+H]+
【００５７】
実施例2-5：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.2]の合成
実施例2-4で得られた化合物39.8mgをメタノール1.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド13.3mg、及びオルトギ酸トリメチル0.030mlを加えて室温で30分間攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウム10.5mgを少量ずつ加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去した。
これをメタノール1.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド63.2mg、酢酸0.023ml、オルトギ酸トリメチル0.030ml、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム23.2mgを加えて室温で30分間攪拌した。これに酢酸0.045ml加え室温で4時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩27.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=477[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.69(4H,m),1.70-1.81(2H,m),1.94-2.01(2H,m),2.84-3.00(4H,m),3.03-3.09(2H,m),3.19-3.23(2H,m),3.72(3H,s),3.90(2H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,s),4.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,s),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.64-7.66(3H,m),7.81(1H,s),10.50(1H,s).
【実施例３】
【００５８】
製造例3：[4-(6-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.3]の合成
実施例3-1：4-アミノ-3-プロピルアミノ-安息香酸メチルの合成
3,4-ジアミノ安息香酸メチル2.01gをDMF40mlに溶解し、これに炭酸カリウム2.00g、ヨウ化メチル1.4mlを加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.06gを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=209[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.71(2H,sext.,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=7.1Hz),3.86(3H,s),6.69(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,s),7.45(1H,d,J=8.1Hz).
【００５９】
実施例3-2：4-(5-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイルアミノ)-3-プロピルアミノ-安息香酸メチルの合成
5-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸574mg、WSCI塩酸塩690mg、HOBt487mgをクロロホルム10mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。ここに実施例3-1で得られた化合物503mgを加えて室温で1晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物540mgを無色粘稠物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=408[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.37(9H,s),1.37-1.46(2H,m),1.51-1.66(4H,m),2.37(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,q,J=6.6Hz),3.04(2H,q,J=7.1Hz),3.81(3H,s),5.14(1H,br),6.83(1H,br),7.16(1H,s),7.20(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),9.24(1H,s).
【００６０】
実施例3-3：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例3-2で得られた化合物540mgをメタノール10mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液5.0mlを加えて、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒留去して残渣をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)を加えて中和した。溶媒を留去した。
これをメタノール12mlに溶解し、これに酢酸0.425ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム135mgを加えて0℃に冷却した。ここにプロピオンアルデヒド0.114mlを加えて室温で1時間攪拌した。再び0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム132mg、プロピオンアルデヒド0.115mlを加えて室温で1晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物361mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=374[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.49(4H,q,J=7.5Hz),1.74-1.82(4H,m),1.87(2H,sext.,J=7.6Hz),1.91-2.09(4H,m),2.93-3.01(4H,m),3.00(2H,t,J=7.1Hz),3.09(2H,t,J=7.6Hz),3.96(3H,s),4.15(2H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,s).
【００６１】
実施例3-4：[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム138mgをTHF7.0mlに懸濁し、0℃に冷却した後、実施例3-3で得られた化合物361mgのTHF溶液7.0mlを滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体を濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥することにより標記の化合物302mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=346[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.37(4H,sext.,J=7.3Hz),1.50(2H,quint.,J=7.3Hz),1.70-1.81(4H,m),2.29(4H,t,J=7.3Hz),2.39(2H,t,J=7.1Hz),2.84(2H,t,J=7.6Hz),4.11(2H,t,J=7.3Hz),4.59(2H,d,J=5.2Hz),5.16(1H,t,J=5.5Hz),7.09(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,s),7.45(1H,d,J=8.2Hz).
【００６２】
実施例3-5：2-[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例3-4で得られた化合物302mgをトルエン6.0mlに溶解し、トリフェニルホスフィン275mg、フタルイミド193mgを加えて0℃に冷却した。これに40％アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液452mgを滴下し、その後室温で1晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物174mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=475[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.79-0.83(6H,m),0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.40(4H,m),1.46-1.51(2H,m),1.63-1.80(4H,m),2.29(4H,br),2.39(2H,br),2.83(2H,t,J=7.6Hz),4.12(2H,t,J=7.3Hz),4.87(2H,s),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.46-7.48(2H,m),7.83-7.89(2H,m),7.90-7.93(2H,m).
【００６３】
実施例3-6：[4-(6-アミノメチル-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例3-5で得られた化合物173mgを40％メチルアミン/メタノール溶液1.8mlに溶解し、室温で17時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物130mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=345[M+H]+
【００６４】
実施例3-7：[4-(6-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.3]の合成
実施例3-6により得られた化合物130mgをメタノール3.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル0.130ml及び2-イミダゾールカルボキシアルデヒド37.3mgを加えて1時間攪拌後、0℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム21.5mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、塩酸で処理することにより標記の化合物の塩酸塩16.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.66-1.71(4H,m),1.78-1.82(4H,m),1.83-1.96(2H,m),2.97-3.00(4H,m),3.08-3.16(2H,m),3.25(2H,t,J=7.2Hz),3.87(2H,s),4.16(4H,s),4.54(2H,t,J=7.7Hz),7.52-7.55(1H,m),7.61(3H,s),7.64-7.70(1H,m),8.43(1H,s),10.31(1H,br)．
【実施例４】
【００６５】
製造例4：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.4]の合成
実施例4-1：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例3-6により得られた化合物130mgをメタノール3.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル0.130ml及び2-イミダゾールカルボキシアルデヒド37.3mgを加えて1時間攪拌後、0℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム21.5mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物64.0mgを淡黄色油状物として得た。
【００６６】
実施例4-2：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.4]の合成
実施例4-1により得られた化合物64.0mgをメタノール1.3mlに溶解し、酢酸0.065ml、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド16.6mgを加え、0℃に冷却した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム14.2mgを加えて室温で2日間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、塩酸で処理することにより標記の化合物の塩酸塩30.0mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=519[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.66-1.74(4H,m),1.78-1.84(4H,m),1.93(2H,t,J=7.3Hz),2.94-3.00(4H,m),3.13(2H,br),3.26(2H,t,J=7.3Hz),3.73(3H,s),3.90(2H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,s),4.53(2H,t,J=7.6Hz),7.53-7.55(3H,m),7.63(2H,s),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,s),10.48(1H,br).
【実施例５】
【００６７】
製造例5：[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.5]の合成
実施例5-1：3-ニトロ-4-プロピルアミノ-ベンゾニトリルの合成
3-ニトロ-4-アミノベンゾニトリル1.12gをDMF20mlに溶解し、60%水素化ナトリウム411mgを加え、室温で30分間攪拌した。これに1-ヨードプロパン805μlを加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下で溶媒を留去し、標記化合物の粗体1.58gを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=206[M+H]+
【００６８】
実施例5-2：3-アミノ-4-プロピルアミノ-ベンゾニトリルの合成
実施例5-1で得られた化合物1.58g、塩化第一スズ2水和物7.81gをエタノール170mlに溶解し、60℃に加熱した。これに水素化ホウ素ナトリウム144mgを少しずつ加え、60℃で2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で中和し、エタノールを減圧下で留去した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.18gを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=176[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.04(3H,t,J=7.6Hz),1.70(2H,sext.,J=7.3Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,d,J=8.1Hz),6.94(1H,s),7.17(1H,d,J=8.1Hz).
【００６９】
実施例5-3：［4-(5-シアノ-2-プロピルアミノ-フェニルカルバモイル)-ブチル］-カルバミン酸t-ブチルの合成
5-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸1.57g、WSCI塩酸塩1.98g、HOBt1.39gをクロロホルム31mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。これを実施例5-2で得られた化合物1.18gのクロロホルム溶液10mlに滴下し、室温で12時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により高極性物のみを除くことにより、標記の化合物を含む混合物2.52gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=375[M+H]+
【００７０】
実施例5-4：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例5-3により得られた化合物2.52gをメタノール20mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液12mlを加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去した。
これをメタノール40mlに溶解し、酢酸0.250ml、プロピオンアルデヒド1.21mlを加えて0℃に冷却した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.39gを加え、室温で13時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.41gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=341[M+H]+
【００７１】
実施例5-5：[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.5]の合成
水素化アルミニウムリチウム588mgをTHF30mlに懸濁し、0℃に冷却した後、実施例5-4で得られた化合物1.40gのTHF溶液30mlを滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体を濾別し、濾液を減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製した。
これをメタノール12mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル0.78ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド228mgを加えて1時間攪拌後、0℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム188mgを加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を1mol/l塩酸に溶解し、クロロホルムで水層を洗浄した。ここに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製した。
これをメタノール6.0mlに溶解し、酢酸0.20ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム50.0mgを加えた。ここに1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド59.8mgを少しずつ加え、室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩242mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=519[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89-0.95(9H,m),1.67-1.94(10H,m),2.96-3.00(4H,m),3.12-3.13(2H,m),3.26(2H,t,J=7.3Hz),3.72(3H,s),3.91(2H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,s),4.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,s),7.52(1H,s),7.64(2H,s),7.72(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,s),7.90(1H,d,J=8.5Hz),10.61(1H,s).
【実施例６】
【００７２】
製造例6：4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル-N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-ベンズアミド[化合物No.6]の合成
実施例6-1：4-{[t-ブトキシカルボニル-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸の合成
市販のブロモメチル安息香酸メチルエステル(アルドリッチ社製)10.0gをDMF100mlに溶解し、フタルイミドカリウム(東京化成社製)9.70gを加えて室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去して白色固体12.9gを得た。このうちの7.56gをメタノール100mlに溶解し、ヒドラジン1水和物(ナカライテスク社製)6.25mlを加えて60℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を濾別し、溶媒を留去した。ここに水を加えてクロロホルムで抽出し、0.3mol/l水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ここにメタノール120ml及び2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(アルドリッチ社製)2.35gを加えて室温で2日間撹拌した。反応終了後析出している固体を濾取した。液層は濃縮乾固した後に無水メタノール30mlを加えて洗浄し、固体を濾別した。この固体と先に濾取した固体を併せてメタノール86mlに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム1.42gを氷冷下で加えた。これを室温で1時間撹拌し、溶媒を留去した。水を加えた後にクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮、乾燥を行い無色油状物4.32gを得た。このうち4.28gをDMF65mlに溶解し、ジ-t-ブチルジカルボネート8.90mlを加えて室温で1時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、THF43ml、メタノール43ml及び1mol/l水酸化ナトリウム水溶液43mlを加えて室温で14時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水5.0mlを加えて注意深く1mol/l塩酸を加えて酸析物を濾取、乾燥することにより標記の化合物4.87gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=332[M+H]+
【００７３】
実施例6-2：[4-(4-ジプロピルアミノ-ブチルカルバモイル)-ベンジル]-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-2で得られた化合物203mgをDMF5.0ml、クロロホルム5.0mlに溶解し、トリエチルアミン0.374ml、WSCI塩酸塩382mg、HOBt200mg及び実施例6-1で得られた化合物463mgを加えて室温で23時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)で精製し、標記の化合物168mgを無色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=486[M+H]+
【００７４】
実施例6-3：4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル-N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-ベンズアミド[化合物No.6]の合成
実施例6-2で得られた化合物117mgをメタノール1.2mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.2mlを加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水に溶解し、固相抽出カラム(セップパック、tC18、ウォーターズ社製)で精製し、標記の化合物の塩酸塩118mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=386[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.54-1.62(2H,m),1.61-1.83(6H,m),2.93-3.01(4H,m),3.00-3.01(2H,m),3.30(2H,dd,J=6.1,12.3Hz),4.37(2H,s),4.52(2H,s),7.62-7.64(4H,m),7.92(2H,d,J=8.1Hz),8.71(1H,d,J=4.4Hz).
【実施例７】
【００７５】
製造例7：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.7]の合成
実施例7-1：4-メチルフタル酸ジメチルエステルの合成
4-メチルフタル酸3.00gをメタノール60mlに溶解し、WSCI塩酸塩9.62g、4-ジメチルアミノピリジン3.07gを加え室温で3.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止させた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物2.54gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=209[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.42(3H,s),3.89(3H,s),3.91(3H,s),7.33(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.47(1H,d,J=1.2Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz).
【００７６】
実施例7-2：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フタル酸ジメチルエステルの合成
実施例7-1で得られた化合物202mgを四塩化炭素7.1mlに溶解し、N-ブロモこはく酸イミド205mg、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル15.8mgを加え20時間加熱還流した。四塩化炭素7.0ml、N-ブロモこはく酸イミド51.3mgを追加して、さらに4時間加熱還流を行った。
放冷後水を加え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した残渣をDMF5.8mlに溶解し、フタルイミドカリウム359mgを加え、室温にて16時間攪拌した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物226mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=354[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.89(2H,s),7.60(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.71(1H,d,J=7.9Hz),7.74(2H,dd,J=2.9,5.5Hz),7.75(1H,m),7.87(2H,dd,J=2.9,5.5Hz).
【００７７】
実施例7-3：4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-フタル酸ジメチルエステルの合成
実施例7-2で得られた化合物909mgをメタノール22mlに懸濁させ、ヒドラジン1水和物0.13mlを滴下して4時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去してからクロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。
溶媒を留去した残渣をDMF15mlに溶解させトリエチルアミン0.54ml、ジ-t-ブチルジカーボネート851mgを加え、室温にて15時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物779mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=324[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.47(9H,s),3.90(3H,s),3.91(3H,s),4.38(2H,d,J=6.1Hz),4.94(1H,br),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=1.5Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz).
【００７８】
実施例7-4：4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-フタル酸の合成
実施例7-3で得られた化合物76.4mgをメタノール4.5mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液2.3mlを滴下し、室温にて2時間攪拌した。1mol/l塩酸2.3mlを加え中和し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物65.3mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=296[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ=1.45(9H,s),4.30(2H,s),7.45(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,s),7.88(1H,d,J=8.1Hz).
【００７９】
実施例7-5：[2-(4-ジ-n-プロピルアミノ-ブチル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例7-4で得られた化合物123mgをキシレン5.0mlに溶解し、実施例1-2で得られた化合物83.4mgのキシレン5.0ml溶液を滴下し、63時間加熱還流した。水を加え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物88.4mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=432[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.4Hz),1.40-1.50(6H,m),1.47(9H,m),1.64-1.70(2H,m),2.34(4H,t,J=7.4Hz),2.42(2H,t,J=7.5Hz),3.69(2H,t,J=7.3Hz),4.45(2H,d,J=6.1Hz),5.04(1H,br),7.62(,1H.d,J=7.5Hz),7.76(1H,d,J=0.8Hz),7.79(1H,d,J=7.6Hz).
【００８０】
実施例7-6：N-[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アセトアミドおよびN-[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アセトアミドの合成
実施例7-5で得られた化合物86.5mgを酢酸2.0mlに溶解させ、60℃に加熱した。この溶液に亜鉛粉末130mgを数回に分けて加え、10時間加熱還流した。室温まで放冷した後、セライト濾過してから濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して、標記の化合物の混合物66.1mgを黄色油状物として得た。
1-オキソ体MS(FAB,Pos.):m/z=360[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.39-1.48(6H,m),1.65-1.68(2H,m),2.07(3H,s),2.32(4H,m),2.43(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,t,J=7.3Hz),4.34(2H,s),4.52(2H,d,J=5.8Hz),6.14(1H,br),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,s),7.74(1H,d,J=7.8Hz).
3-オキソ体MS(FAB,Pos.):m/z=360[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.39-1.48(6H,m),1.65-1.68(2H,m),2.05(3H,s),2.32(4H,m),2.43(2H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,t,J=7.3Hz),4.35(2H,s),4.51(2H,d,J=5.8Hz),6.14(1H,br),7.40(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz).
【００８１】
実施例7-7：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの合成
実施例7-6で得られた化合物66.1mgに1mol/l塩酸を加え、18時間加熱還流した。濃縮した残渣をメタノールに溶解させ、陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)を加えpHを8に調整した。樹脂を濾別し、濾液の溶媒を留去した残渣をメタノール2.0mlに溶解させオルトギ酸トリメチル0.070ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド28.8mgを加え室温にて20時間攪拌した。この溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム22.7mgを加え、室温に昇温した後3時間攪拌した。水を加え、反応を停止させクロロホルムにて抽出した。
有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物13.4mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=398[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.39-1.52(6H,m),1.64-1.70(2H,m),2.34-2.36(4H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,t,J=7.2Hz),3.89(2H,s),3.94(2H,s),4.34(2H,s),7.00(2H,s),7.39(1H,d,J=6.7Hz),7.40(1H,s),7.76(1H,d,J=8.1Hz).
【００８２】
実施例7-8：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.7]の合成
実施例7-7で得られた化合物20.3mgをメタノール2.0mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド6.8mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム6.4mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩24.0mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=492[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.4Hz),1.39-1.52(6H,m),1.65(2H,m),2.33-2.36(4H,m),2.44(2H,t,J=7.4Hz),3.51(2H,s),3.59(3H,s),3.60(2H,s),3.63(2H,t,J=7.5Hz),3.77(2H,s),4.37(2H,s),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.01(1H,d,J=1.2Hz),7.09(1H,br),7.12(1H,br),7.48(1H,s),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz).
【実施例８】
【００８３】
製造例8：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.8]の合成
実施例8-1：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの合成
実施例7-6で得られた化合物66.1mgに1mol/l塩酸を加え、18時間加熱還流した。濃縮した残渣をメタノールに溶解させ、陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)を加えpHを8に調整した。樹脂を濾別し、濾液の溶媒を留去した残渣をメタノール2.0mlに溶解させオルトギ酸トリメチル0.070ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド28.8mgを加え室温にて20時間攪拌した。この溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム22.7mgを加え、室温に昇温した後3時間攪拌した。水を加え、反応を停止させクロロホルムにて抽出した。
有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物22.9mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=398[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.39-1.52(6H,m),1.65-1.71(2H,m),2.33-2.36(4H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,t,J=7.3Hz),3.89(2H,s),3.93(2H,s),4.37(2H,s),7.00(2H,s),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,s).
【００８４】
実施例8-2：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.8]の合成
実施例8-1で得られた化合物15.1mgをメタノール1.5mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド5.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム4.8mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩16.5mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=492[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.4Hz),1.39-1.52(6H,m),1.65-1.71(2H,m),2.33-2.36(4H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.54(2H,s),3.57(2H,s),3.59-3.63(2H,m),3.61(3H,s),3.76(2H,s),4.37(2H,s),6.88(1H,s),6.89(1H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,s),7.41(1H,dd,J=0.6,7.7Hz),7.59(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),7.94(1H,d,J=0.8Hz).
【実施例９】
【００８５】
製造例9：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.9]の合成
実施例9-1：4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリルの合成
実施例1-2で得られた化合物185mgを無水メタノール3.7mlに溶解して4-ホルミルベンゾニトリル154mgを加えた。オルトギ酸トリメチル0.351mlを加えて室温で攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
これを無水メタノール9.2mlに溶解させ36%ホルムアルデヒド水溶液0.134mlを加えた。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム201mgを加えた。酢酸でpH=5に調整して室温で24時間攪拌した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物296mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=302[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.40-1.51(8H,m),2.17(3H,s),2.33-2.40(8H,m),3.51(2H,s),7.44(2H,dd,J=0.5,6.6Hz),7.60(2H,dd,J=2.0,6.6Hz).
【００８６】
実施例9-2：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.9]の合成
実施例9-1で得られた化合物13.2gをエタノール530mlに溶解し、そこへ1mol/l水酸化ナトリウム水溶液133ml、ラネーニッケル1.3gを加えた。水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。
反応後、セライト濾過した。溶媒を留去した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水メタノール580mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド5.07g、オルトギ酸トリメチル14.4mlを加えた。室温で3時間攪拌した。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム3.32gを加えた。室温で2時間攪拌した。水を加えて溶媒を留去した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩として13.0gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=386[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.81(8H,m),2.63(3H,d,J=4.6Hz),2.94-3.06(8H,m),4.36(2H,s),4.53(2H,s),7.67-7.71(6H,m),10.39(1H,brs),11.13(1H,brs).
【実施例１０】
【００８７】
製造例10：N-メチル-N-[4-({[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.10]の合成
実施例10-1：2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミダゾールの合成
1-メチルイミダゾール42.1gとパラホルムアルデヒド5.00gを120℃で3時間加熱攪拌した。
パラホルムアルデヒド13.0gを追加し、120℃で8時間攪拌した。更に120℃で3時間攪拌した。酢酸イソブチル40mlを加え、135℃で3時間還流させた。酢酸イソブチル40mlを加え、攪拌放冷した。室温まで冷却し、濾過、酢酸エチル洗浄し乾燥させ、標記の化合物36.2gを白色固体として得た。
【００８８】
実施例10-2：2-クロロメチル-1-メチルイミダゾール塩酸塩の合成
実施例10-1で得られた化合物56.1gを氷冷下少量ずつ、塩化チオニル119ml中に加えた。滴下後、65℃で15分還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、更にトルエンで共沸留去し、標記の化合物の塩酸塩82.4gを黄色固体として得た。
【００８９】
実施例10-3：N-メチル-N-[4-({[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}-メチル)-ベンジル-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.10]の合成
実施例9-2で得られた化合物39.1mgをDMF0.80mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下攪拌しながら60%水素化ナトリウム12.2mgを加えた。これを室温に戻し30分間攪拌したのちに実施例10-2で得られた化合物16.9mgを加えて室温にて3時間攪拌した。氷冷下にて水18μlを加え反応を停止した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩44.0mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.4Hz),1.40-1.52(8H,m),2.15(3H,s),2.34(4H,t,J=2.2Hz),2.37(2H,t,J=5.8Hz),2.39(2H,t,J=16.5Hz),3.45(2H,s),3.47(3H,s),3.81(2H,s),3.94(2H,s),6.75(1H,d,J=1.2Hz),6.86(1H,d,J=1.2Hz),6.93(1H,d,J=1.2Hz),7.01(1H,d,J=1.5Hz),7.26(2H,s),7.27(2H,s).
【実施例１１】
【００９０】
製造例11：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.11]の合成
実施例11-1：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)-ブタン-1-オールの合成
1,4-ブタンジオール4.0gをDMF120mlに溶解させ、イミダゾール3.02g、t-ブチルジフェニルクロロシラン12.2gを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物6.56gを無色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.05(9H,s),1.63-1.71(4H,m),2.05(1H,t,J=5.1Hz),3.66(2H,dt,J=5.1,5.9Hz),3.70(2H,t,J=5.9Hz),7.37-7.45(6H,m),7.67(4H,d,J=8.5Hz).
【００９１】
実施例11-2：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチルアルデヒドの合成
実施例11-1で得られた化合物6.56gをジクロロメタン262mlに溶解させ、モレキュラーシーブス4A32.8g、N-メチルモルホリン-N-オキシド7.02g、テトラプロピルアンモニウムパールテネート702mgを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物3.86gを無色油状物として得た。
【００９２】
実施例11-3：5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチリデン]インダン-1-オンの合成
5-ブロモインダノン2.50gをTHF75mlに溶解させ、-78℃撹拌下、1mol/lリチウムビストリメチルシリルアミド/ヘキサン溶液11.8mlを加え、30分間攪拌した。続いて、実施例11-2で得られた化合物3.86gのTHF15ml溶液をゆっくり加え、さらに3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣を再びDMF75mlに溶解させ、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド2.71g,トリエチルアミン2.63gを加え、室温に上げ1時間撹拌した。続いて1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン3.97gを加え、70℃にて１時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテル)にて精製し、標記の化合物4.56gを褐色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.06(9H,s),1.77(2H,quint.,J=6.1Hz),2.42(2H,dt,J=6.1,7.6Hz),3.62(2H,s),3.71(2H,t,J=7.1Hz),6.88(1H,t,J=7.6Hz),7.34-7.44(7H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz),7.64(4H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz).
【００９３】
実施例11-4：5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチル]インダン-1-オンの合成
実施例11-3で得られた化合物4.56gをTHF136mlに溶解させ、-78℃撹拌下、1mol/lK-セレクトリド/THF溶液8.76mlを加え同温度にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテル)にて精製し、標記の化合物2.03gを黄色油状物として得た。
【００９４】
実施例11-5：5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチル]インダン-1-オールの合成
実施例11-4で得られた化合物2.03gをメタノール61ml、THF31mlに溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.442gを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.54gを黄色油状物として得た。
【００９５】
実施例11-6：[4-(5-ブロモ-1-メトキシメトキシ-1-インダン-2-イル)-ブトキシ]-t-ブチルジフェニルシランの合成
実施例11-5で得られた化合物1.54gをDMF46.2mlに溶解させ、氷冷撹拌下、60%水素化ナトリウム235mg、クロロメチルメチルエーテル592mgを加え、室温にて24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.64gを黄色油状物として得た。
【００９６】
実施例11-7：3-(5-ブロモ-1-メトキシメトキシ-インダン-2-イル)ブチルアルデヒドの合成
実施例11-6で得られた化合物1.64gをTHF49.2mlに溶解させ、1mol/lテトラブチルアンモニウムフルオライド/THF溶液4.69mlを加え室温にて3時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。残渣を再びジクロロメタン41mlに溶解させ、モレキュラーシーブス4A5.15g、N-メチルモルホリン-N-オキシド1.10g、テトラプロピルアンモニウムパールテネート109mgを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物0.574gを淡黄色油状物として得た。
【００９７】
実施例11-8：5-ブロモ-2-(3-ジプロピルアミノブチル)-1-メトキシメトキシ-インダンの合成
実施例11-7で得られた化合物574.0mgを1,2-ジクロロエタン28.7mlに溶解させ、室温撹拌下、ジ-n-プロピルアミン266.3mg,トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム743.6mgを加え、20時間撹拌した。反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物552.4mgを黄色油状物として得た。
【００９８】
実施例11-9：5-シアノ-2-(3-ジプロピルアミノブチル)-1-メトキシメトキシ-インダンの合成
実施例11-8で得られた化合物552mgをDMF1.67mlに溶解させ、シアン化亜鉛94.3mg,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム61.8mgを加え、80℃にて48時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、7%アンモニア水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物436.8mgを黄色油状物として得た。
【００９９】
実施例11-10：5-アミノメチル-2-(3-ジプロピルアミノブチル)-1-メトキシメトキシ-インダンの合成
実施例11-9で得られた化合物436mgをTHF21.8mlに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム138.7mgを加え、室温にて24時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、メタノール、10%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え１時間撹拌した。クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物189.7mgを黄色油状物として得た。
【０１００】
実施例11-11：2-[2-(4-ジプロピルアミノブチル)-1-メトキシメトキシ-インダン-5-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例11-10で得られた189mgをDMF5.6mlに溶解させ、炭酸カリウム108.5mg、カルボエトキシフタルイミド172.0mgを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物253mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=493[M+H]+
【０１０１】
実施例11-12：2-[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3H-インデン-5-イルメチル]-イソインドール]-1,3-ジオンの合成
実施例11-11で得られた化合物113.0mgをジオキサン2.2mlに溶解させ、室温にて24時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物98.8mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=449[M+H]+
【０１０２】
実施例11-13：[4-(6-アミノメチル-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例11-12で得られた化合物82.0mgをメタノール4.1mlに溶解させ、ヒドラジン１水和物0.082mlを加え、3時間加熱還流させた。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物40.1mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=301[M+H]+
【０１０３】
実施例11-14：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例11-13で得られた化合物40.1mgをメタノール2.0mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド19.2mg、オルトギ酸トリメチル42.5mgを加え室温にて30分間攪拌した。続いて氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム15.1mgを加え、室温にてさらに30分間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物27.3mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=380[M+H]+
【０１０４】
実施例11-15：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.11]の合成
実施例11-14で得られた化合物27.3mgをメタノール1.37mlに溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム9.0mg、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.8mgを加え、酢酸にてpH=4に調製し、室温にて3時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理を行い、標記の化合物の塩酸塩31.5mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=475[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.68(8H,m),2.96-3.31(8H,m),3.69(5H,m),4.01-4.15(6H,m),6.52(1H,s),7.05-7.62(7H,m).
【実施例１２】
【０１０５】
製造例12：1-(4-ジプロピルアミノブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ウレア[化合物No.12]の合成
実施例12-1：1-(4-シアノ-フェニル)-3-(4-ジプロピルアミノブチル)-ウレアの合成
実施例1-2で得られた化合物581.4mgを無水トルエン17mlに溶解し、4-ビニリデンアミノベンゾニトリル(アルドリッチ社製)485.7mgを加えた。室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物478mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=317[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.59(8H,m),2.37-2.44(6H,m),3.25(2H,dd,J=6.1,11.2Hz),6.06(1H,br),6.90(1H,br),7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz).
【０１０６】
実施例12-2：1-(4-アミノメチルメチルフェニル)-3-(4-ジプロピルアミノブチル)-ウレアの合成
実施例12-1で得られた化合物466.4mgを無水THF14mlに溶解し、氷冷した。そこへ水素化アルミニウムリチウム223.1mgを加えた。室温で2.5時間攪拌した。酢酸エチルで反応を止めた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて攪拌した。クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物195mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=321[M+H]+
【０１０７】
実施例12-3：1-(4-ジプロピルアミノブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ウレアの合成
実施例12-2で得られた化合物195.6mgを無水メタノール7.8mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド88.4mg、オルトギ酸トリメチル0.200mlを加えて室温で14時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム69.2mg加えた。室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物101mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=401[M+H]+
【０１０８】
実施例12-4：1-(4-ジプロピルアミノブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ウレア[化合物No.12]の合成
実施例12-3で得られた化合物101mgを無水メタノール4.0mlに溶解した。1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド41.8mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム47.1mg加えた。
酢酸でpH=5に調整した。室温で20時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩80.3mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=495[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.46(2H,quint.,J=6.9Hz),1.63-1.69(6H,m),2.94-2.99(4H,m),3.01-3.06(2H,m),3.09(2H,m),3.57(2H,s),3.69(3H,s),4.04(2H,s),4.11(2H,s),6.64(1H,br),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,dd,J=2.0,6.4Hz),7.64(2H,s),9.01(1H,brs),10.09(1H,br),14.67-14.74(2H,br).
【実施例１３】
【０１０９】
製造例13：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.13]の合成
実施例13-1：4-アミノ-3-(5-t-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイルアミノ)安息香酸メチルエステルの合成
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-吉草酸(アルドリッチ社製)1.45g、WSCI塩酸塩1.74g、HOBt1.25gをDMF20mlに溶解し、15分間攪拌した。これに3,4-ジアミノ安息香酸メチル1.00gを加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.46gを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=365[M+H]+
【０１１０】
実施例13-2：2-(4-アミノ-ブチル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例13-1で得られた化合物366mgをDMF7.0mlに溶解し、これに60%水素化ナトリウム44.3mgを加え、1時間攪拌した。その後ヨウ化メチル222μlを少しずつ加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。
これをメタノール5.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液5.0mlを加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒留去して、標記の化合物218.9mgを淡褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=262[M+H]+
【０１１１】
実施例13-3：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例13-2で得られた化合物219mgをメタノール4.2mlに溶解し、酢酸200μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム170.9mgを加え、プロピオンアルデヒド180μlを少しずつ加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒留去して、標記の化合物305mgを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=346[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),1.37(4H,sext.,J=7.3Hz),1.51(4H,quint.,J=7.3Hz),1.78(4H,quint.,J=7.6Hz),2.26-2.37(4H,br),2.40-2.49(2H,br),2.89-2.94(2H,m),3.81(3H,s),3.88(3H,s),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,s).
【０１１２】
実施例13-4：[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム120mgをTHF3.0mlに懸濁させて0℃に冷却し、これに実施例
13-3で得られた化合物305mgのTHF溶液4.5mlを滴下した。室温に戻して2時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を少しずつ発泡しなくなるまで加えた。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体を濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物246mgを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=318[M+H]+
【０１１３】
実施例13-5：2-[2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例13-4により得られた化合物245mgをクロロホルム5.0mlに溶解し、これにメタンスルホニルクロリド177mgとトリエチルアミン107μlを加え、室温で2時間攪拌した。これにリチウムクロリド65.2mgを加えて1晩攪拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した。
これをDMF3.0mlに溶解し、フタルイミドカリウム164mgを加えて室温で3日間攪拌した。
反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製し、標記の化合物232mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=447[M+H]+
【０１１４】
実施例13-6：[4-(6-アミノメチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例13-5により得られた化合物232mgを40％メチルアミン/メタノール溶液3.0mlに溶解し、室温で20時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製し、標記の化合物17.0mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=317[M+H]+
【０１１５】
実施例13-7：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.13]の合成
実施例13-6により得られた化合物17.0mgをメタノール0.5mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル20μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド6.4mgを加え、室温で1時間攪拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム6.0mgを加えて室温に戻し、30分間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去した。
これをメタノール1.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド18.0mg、酢酸20μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム12.5mgを加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩19.2mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=491[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.67-1.71(4H,m),1.76-1.86(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.96-3.04(2H,m),3.08-3.14(2H,m),3.25(2H,t,J=7.3Hz),3.74(3H,s),3.89(2H,s),4.07(3H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,s),7.51-7.54(3H,m),7.63(2H,s),7.68(1H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,s).
【実施例１４】
【０１１６】
製造例14：3-(3-ジプロピルアミノプロピル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン[化合物No.14]の合成
実施例14-1：2-[5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-テレフタル酸ジメチルエステルの合成
2-アミノ-テレフタル酸ジメチルエステル(メルク社製)1.46gと5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-吉草酸(渡辺化学社製)3.18gを無水ピリジン30mlに溶解した。-15℃に冷却し、オキシ塩化リン0.718mlを加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、氷水にあけた。酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物の3.33gを白色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=646[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.44(9H,s),1.62-1.64(2H,m),1.79-1.84(1H,m),2.06-2.18(1H,m),3.20-3.21(2H,br),3.83(3H,s),3.95(3H,s),4.28(1H,t,J=7.1Hz),4.37(1H,t,J=7.3Hz),4.43(1H,d,J=5.1Hz),4.52(1H,dd,J=6.8,10.4Hz),5.21(1H,d,J=6.3Hz),7.32(2H,t,J=6.1Hz),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.66(2H,d,J=7.3Hz),7.70(2H,d,J=7.3Hz),7.77(3H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.32(1H,s),11.56(1H,s).
【０１１７】
実施例14-2：2-(2-アミノ-5-t-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイルアミノ)-テレフタル酸ジメチルエステルの合成
実施例14-1で得られた化合物236.0mgを無水DMF4.7mlに溶解し、そこへジエチルアミン4.7ml加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物の194.7mgを無色粘性固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=424[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.43(9H,s),1.64-1.72(4H,m),3.17-3.19(2H,m),3.58-3.61(1H,m),3.94(3H,s),3.97(3H,s),7.76(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),8.02(1H,s),8.11(1H,d,J=8.1Hz),9.41(1H,s),12.08(1H,s).
【０１１８】
実施例14-3：3-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-カルボン酸エチルエステルの合成
実施例14-2で得られた化合物303.8mg、ナトリウムt-ブトキシド(和光社製)138.4mgを無水THF6.0mlに溶解し60℃で15時間攪拌した。反応後、水を加えてクロロホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物36.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=392[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.41(9H,s),1.43(1H,br),1.65-1.82(2H,m),2.05-2.11(1H,m),3.18(2H,d,J=6.6Hz),3.77(1H,d,J=6.1Hz),3.96(3H,s),4.88(1H,brs),7.13(1H,brs),7.73(1H,s),7.90(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),8.04(1H,d,J=8.3Hz),8.66(1H,brs).
【０１１９】
実施例14-4：[3-(8-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例14-3で得られた化合物35.1mgを無水THF1.0mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム6.8mgを加えて室温で30分間攪拌した。反応後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で激しく攪拌した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物16.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=364[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.90(1H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),1.62(2H,br),2.03-2.05(1H,m),3.14-3.15(2H,m),3.68(1H,dd,J=5.6,11.7Hz),4.70(2H,t,J=3.9Hz),6.87-6.96(1H,m),7.04(1H,d,J=6.6Hz),7.11(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),8.94(1H,br).
【０１２０】
実施例14-5：3-(3-ジプロピルアミノプロピル)-8-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオンの合成
実施例14-4で得られた化合物224mgをメタノール2.2mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.2mlを加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)で処理した。
これを無水メタノール5.1mlに溶解した。プロピオンアルデヒド0.104ml、オルトギ酸トリメチル0.158ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム121mgを加えた。室温で21時間攪拌した。
反応後、溶媒を減圧留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物36.0mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=348[M+H]+
【０１２１】
実施例14-6：2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例10-2で得られた化合物83.50gをDMF250mlに懸濁させ、-30℃で、ナトリウムt-ブトキシド49.00gを加えた。さらにフタルイミドカリウム塩95.0gを加えた。この後、70℃で2時間攪拌した。反応後、水800mlにあけ、析出晶を濾過、水洗、乾燥し、標記の化合物101.5gを白色固体として得た。
【０１２２】
実施例14-7：C-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メチルアミンの合成
実施例14-6で得られた化合物5.89gをメタノール118mlに懸濁させた。そこへヒドラジン1水和物1.89mlを加えて2.5時間加熱還流した。放冷後、沈殿物をセライト濾過した。濾液を減圧留去した。標記の化合物898.5mgを黄色油状物として得た。
MS(EI):m/z=111[M]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.99(2H,br),3.63(3H,s),3.90(2H,s),6.81(1H,d,J=1.2Hz),6.92(1H,d,J=1.2Hz).
【０１２３】
実施例14-8：3-(3-ジプロピルアミノプロピル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン[化合物No.14]の合成
実施例14-5で得られた化合物36.0mgをクロロホルム0.6mlに溶解し二酸化マンガン(化学処理品)180mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応後、セライト濾過して溶媒を留去した。
これを無水メタノール1.4mlに溶解し、実施例14-7で得られた化合物16.7mg、オルトギ酸トリメチル0.033mlを加えて室温で16時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム11.3mgを加え室温で4時間攪拌した。水を加えて溶媒を減圧留去した。クロロホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
これを無水メタノール1.2mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド14.4mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム18.9mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で2日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した。塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩19.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=521[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.87-0.90(6H,m),1.61-1.64(4H,m),1.79-1.83(4H,m),2.96-3.00(4H,m),3.07-3.08(2H,m),3.76(3H,s),4.03(1H,br),4.10(2H,br),4.24(4H,s),7.53-7.55(1H,m),7.61-7.63(4H,m),7.65(2H,s).
【実施例１５】
【０１２４】
製造例15：4-{[(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.15]の合成
実施例15-1：(4-ニトロ-ベンジル)-ジプロピル-アミンの合成
4-ニトロベンジルアミン塩酸塩を脱塩しフリー体3.94gを得た。これを無水メタノール80mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム5.88g、オルトギ酸トリメチル7.18ml、プロピオンアルデヒド4.67mlを加えて窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物2.61gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=237[M+H]+
【０１２５】
実施例15-2：4-ジプロピルアミノメチル-アニリンの合成
実施例15-1で得られた化合物2.61gをメタノール25mlに溶解し、THF13ml、活性炭261mg、三塩化鉄6水和物26.1mgを加えて30分還流した。それを室温に戻しヒドラジン1水和物1.88mlを加えて3時間還流した。反応終了後セライト濾過し、これをクロロホルムで抽出し、蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、標記の化合物865mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=207[M+H]+
【０１２６】
実施例15-3：[4-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸t-ブチルエステル合成
市販の4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸(渡辺化学社製)1.16gをクロロホルム20mlに溶解し、WSCI塩酸塩1.21g、HOBt963mg、実施例15-2で得られた化合物865mgを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製、標記の化合物545mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=440[M+H]+
【０１２７】
実施例15-4：4-アミノメチル-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミドの合成
実施例15-3で得られた化合物545mgを無水メタノール10mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液10.0mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物389mgを無色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=340[M+H]+
【０１２８】
実施例15-5：N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-ベンズアミドの合成
実施例15-4で得られた化合物389mgを無水メタノール10mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル188μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド139mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム43.4mgを加え室温で2時間半撹拌した。
反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、標記の化合物346mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=440[M+H]+
【０１２９】
実施例15-6：3,5-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドの合成
2,3,5-トリメチル-ピリジン(東京化成社製)1.29gをジクロロメタン15.0mlに溶解した。
反応溶液を0℃に冷却した後、m-クロロ過安息香酸2.53gを加えて室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をジクロロメタン25.0mlに溶解した。反応溶液に無水トリフルオロ酢酸2.8mlを加え、3.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール60.0mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却した後、12.5%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液を加えてpH=10に調整し、室温にて16.5時間攪拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム30.0mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン(化学処理品)6.10gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.14gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=136[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.40(3H,s),2.63(3H,s),7.43(1H,brs),8.48(1H,brs),10.16(1H,s).
【０１３０】
実施例15-7：4-{[(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.15]の合成
実施例15-5で得られた化合物155mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム33.7mg、酢酸0.50ml、実施例15-6で得られた化合物58.0mgを加えて窒素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩174mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=553[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.88(6H,t,J=7.5Hz),1.65-1.76(4H,m),2.37(3H,s),2.40(3H,s),2.92-2.98(4H,m),3.75(3H,s),3.84(2H,s),4.16(2H,s),4.18(2H,s),4.28(2H,s),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.54-7.55(1H,m),7.56(1H,s),7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.85(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s),7.88(1H,d,J=2.1Hz),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.53(1H,s).
【実施例１６】
【０１３１】
製造例16：4-{[(5-エチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.16]の合成
実施例16-1：5‐エチル-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドの合成
5-エチル-2-メチル-ピリジン(東京化成社製)2.31gをジクロロメタン25.0mlに溶解した。
反応溶液を0℃に冷却した後、m-クロロ過安息香酸4.43gを加えて室温にて2.5時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。
これをジクロロメタン40.0mlに溶解した。反応溶液に無水トリフルオロ酢酸5.6mlを加え、3.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を留去した。
これをメタノール80.0mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却した後、12.5%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液を加えてpH=10に調整し、室温にて16.5時間攪拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。
これをクロロホルム50.0mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン(化学処理品)7.44gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物515.6mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,POS.):m/z=136[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.31(3H,t,J=7.6Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),10.06(1H,s).
【０１３２】
実施例16-2：4-{[(5-エチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.16]の合成
実施例15-5で得られた化合物191mgを無水メタノール4.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム41.5mg、酢酸0.50ml、実施例16-1で得られた化合物71.4mgを加えて窒素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩222mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=553[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.66-1.77(4H,m),2.77(2H,q,J=7.6Hz),2.91-2.98(4H,m),3.78(3H,s),3.86(2H,s),4.18(2H,s),4.22(2H,s),4.28(2H,s),7.51(2H,s),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.87(2H,d,J=8.2Hz),7.88(2H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.2Hz),8.37(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.68(1H,d,J=1.8Hz).
【実施例１７】
【０１３３】
製造例17：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.17]の合成
実施例17-1：6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの合成
5-ブロモインダノン5.47gをベンゼン71mlに懸濁させ、濃硫酸14mlを加えて激しく攪拌した。そこへアジ化ナトリウム2.52gをゆっくり加えた。室温で30分間攪拌した。酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物2.25gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=226,228[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.99(2H,t,J=6.8Hz),3.57(2H,dt,J=2.9,6.7Hz),6.23(1H,br),7.40(1H,s),7.50(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz).
【０１３４】
実施例17-2：1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの合成
実施例17-1で得られた化合物2.253gを無水THF11mlに溶解し、そこへ1mol/lボランTHF錯体/THF溶液(関東化学社製)55.4mlを加えた。1晩加熱還流した。放冷後、メタノールを加えて溶媒を留去した。1mol/l塩酸を加えて3時間加熱還流した。反応後、氷冷して1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、27%アンモニア水を加えた。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これを無水ジクロロメタン40mlに溶解し、トリエチルアミン1.53mlを加え氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸無水物1.55mlを加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して、標記の化合物2.23gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=308,310[M+H]+
【０１３５】
実施例17-3：1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニトリルの合成
実施例17-2で得られた化合物2.23gをNMP27mlに溶解した。シアン化第一銅1.56gを加えて4時間加熱還流した。反応後、氷冷して水、アンモニア水を加えた。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液を加えた。沈殿物を濾過してジエチルエーテルで洗浄した。加熱乾燥し、標記の化合物の塩酸塩1.95gを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=159[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=3.06(2H,t,J=6.4Hz),3.34-3.36(2H,m),4.32(2H,t,J=4.6Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.76(1H,s).
【０１３６】
実施例17-4：(4,4-ジエトキシ-ブチル)-ジプロピル-アミンの合成
4,4-ジエトキシ-ブチルアミン(アルドリッチ社製)1.33gを無水メタノール53mlに溶解した。そこへプロピオンアルデヒド1.23ml、オルトギ酸トリメチル2.45ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.40gを加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物1.03gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=246[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.21(6Ht,J=7.0Hz),1.42-1.48(4H,m),1.49-1.54(2H,m),1.59-1.64(2H,m),2.36-2.39(4H,m),2.44(2H,t,J=7.5Hz),3.50(2H,quint.,J=7.1Hz),3.65(2H,quint.,J=7.1Hz),4.50(1H,t,J=5.6Hz).
【０１３７】
実施例17-5：4-ジプロピルアミノ-ブチルアルデヒドの合成
実施例17-4で得られた化合物1.03gをTHF10mlに溶解し、そこへ1mol/l塩酸10mlを加えた。室温で17時間攪拌した。溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物697mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=172[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.6Hz),1.39-1.46(4H,m),1.77(2H,quint.,J=7.1Hz),2.32-2.36(4H,m),2.40-2.46(2H,m),9.76(1H,s).
【０１３８】
実施例17-6：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニトリルの合成
実施例17-3で得られた化合物439mgを1mol/l水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これをクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水ジクロロメタン6.7mlに溶解し、実施例17-5で得られた化合物331mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.23gを加えて室温で2日間反応した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物220mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=314[M+H]+
【０１３９】
実施例17-7：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミンの合成
実施例17-6で得られた化合物220mgを無水THF8.8mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム106mgを加えた。室温で2時間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加えた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、攪拌した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水メタノール8.3mlに溶解した。2-イミダゾールカルボキシアルデヒド100mg、オルトギ酸トリメチル0.23mlを加えて室温で16時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム79.4mgを加えた。室温で6時間攪拌した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物104mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=398[M+H]+
【０１４０】
実施例17-8：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.17]の合成
実施例17-7で得られた化合物104mgを無水メタノール4.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド42.9mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム49.0mgを加えた。
酢酸でpH=5に調整した。室温で16.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩115mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=492[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.70(4H,m),1.72-1.76(2H,m),1.85-1.86(2H,m),2.99-3.03(4H,m),3.08-3.12(2H,m),3.18-3.27(4H,m),3.68(3H,s),3.70(4H,s),4.09(2H,s),4.19(2H,s),4.20(1H,d,J=18.9Hz),4.45(1H,d,J=15.7Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),7.48(2H,s),7.60(2H,s).
【実施例１８】
【０１４１】
製造例18：[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.18]の合成
実施例18-1：3-ジプロピルアミノメチル-安息香酸メチルの合成
3-ブロモメチル安息香酸メチル831mgをDMF12.5mlに溶解し、ジプロピルアミン971μlを加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して標記の化合物858mgを褐色固体として得た。
【０１４２】
実施例18-2：3-ジプロピルアミノメチル-安息香酸の合成
実施例18-1により得られた化合物858mgをメタノール18mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液9.0mlを加えて室温で1晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣を1mol/l塩酸に溶解し、クロロホルムを加えた後塩化ナトリウムを加えて水層を飽和食塩水とし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣を真空乾燥して標記の化合物781mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=236[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.72(4H,sext.,J=7.3Hz),2.51(4H,quint.,J=1.8Hz),3.62(2H,s),4.40(3H,s),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=7.0Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s),10.70(1H,br).
【０１４３】
実施例18-3：4-アミノ-3-(3-ジプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-安息香酸メチルエステルの合成
実施例18-2により得られた化合物300mg及びWSCI塩酸塩365mg、HOBt260mgをクロロホルム6.0mlに溶解し、1時間攪拌した。これに3,4-ジアミノ安息香酸メチル198mgを加えて2時間攪拌した。固体が析出したためDMF2.0mlを加えてさらに4時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物381mgを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=384[M+H]+
【０１４４】
実施例18-4：4-アミノ-3-[(3-ジプロピルアミノメチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-安息香酸メチルエステルの合成
実施例18-3により得られた化合物380mgをDMF7.6mlに溶解し、これに60%水素化ナトリウム60.0mgを加え、1時間攪拌した。その後ヨウ化メチル213mgを少しずつ加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製し、標記の化合物83.0mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=398[M+H]+
【０１４５】
実施例18-5：2-(3-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例18-4により得られた化合物83.0mgをメタノール1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.0mlを加えて室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)によりフリー体とした。樹脂を濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物44.0mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=380[M+H]+
【０１４６】
実施例18-6：2-(3-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒドの合成
水素化アルミニウムリチウム16.5mgをTHF1.2mlに懸濁させて0℃に冷却し、これに実施例18-5により得られた化合物44.0mgのTHF溶液1.0mlを滴下0℃で2時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体を濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去した。
これをジクロロメタン1.0mlに溶解し、ニ酸化マンガン(化学処理品)105mgを加えて室温で19時間攪拌した。反応終了後セライトで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物28.0mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=350[M+H]+
【０１４７】
実施例18-7：[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.18]の合成
実施例18-6により得られた化合物31.2mgをメタノール1.0mlに溶解し、酢酸30μl、1-メチル-2-アミノメチルイミダゾール15.4mgを加えて室温で2時間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム22.7mgを加え、室温で15時間攪拌した。さらに2-イミダゾールカルボキシアルデヒド18.0mgを加えて室温で18時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩25.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=525[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.70-1.83(4H,m),2.97-3.07(4H,br),3.75(3H,s),3.93(2H,s),4.15(2H,s),4.17(3H,s),4.23(2H,s),4.47(2H,d,J=4.9Hz),7.54-7.55(2H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.65(2H,s),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,t,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=8.1Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.32(1H,s),8.40(1H,s).
【実施例１９】
【０１４８】
製造例19：6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド[化合物No.19]の合成
実施例19-1：6-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
2-アミノ-5-シアノピリジン2.45ｇをエタノール30mlに溶解させ、3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル3.90gを加え7時間加熱還流した。濃縮した残渣を最小量の10%塩化水素/メタノール溶液に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐHを8にした。沈殿を濾取して標記の化合物3.81gを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=216[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.61(1H,dd,J=1.7,9.6Hz),7.81(1H,ddd,J=0.7,1.0,9.6Hz),8.61(1H,d,J=0.7Hz),9.36(1H,dd,J=1.0,1.7Hz).
【０１４９】
実施例19-2：6-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミドの合成
実施例1-2で得られた化合物263mgをジクロロメタン4.0mlに溶解させ、これに15％トリメチルアルミニウム/ヘキサン溶液1.08mlを滴下して室温にて15分間攪拌した。この溶液に実施例19-1で得られた化合物300mgを加え更に20時間攪拌した。これを40℃に加温し、更に7時間攪拌した後、１mol/l塩酸を加え反応を停止させ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し標記の化合物237mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=342[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=3.7Hz),1.43-1.73(8H,m),2.39-2.50(6H,m),3.50(2H,dd,J=6.3,6.8Hz),7.35(1H,dd,J=1.7,9.6Hz),7.51(1H,br),7.66(1H,ddd,J=0.7,1.0,9.6Hz),8.26(1H,d,J=0.5Hz),8.64(1H,dd,J=1.0,1.7Hz).
【０１５０】
実施例19-3：6-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミドの合成
実施例19-2で得られた化合物40.2mgのエタノール20ml溶液にラネーニッケルのエタノール懸濁液を加え、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加え、水素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した。セライト濾過により触媒を除去し、減圧下溶媒を留去した残渣をクロロホルムに溶解させ、水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。
溶媒を留去し標記の化合物40.1mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=350[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.5Hz),2.03-2.13(2H,br),2.34-2.38(4H,m),2.44(2H,t,J=7.2Hz),2.75-2.82(2H,m),2.85(2H,dd,J=6.2,12.4Hz),2.97(1H,ddd,J=3.5,5.5,16.9Hz),3.40(2H,dd,J=6.8,13.4Hz),3.67(1H,dd,J=10.3,12.2Hz),4.18(1H,ddd,J=1.1,5.2,12.4Hz),7.06(1H,br),7.40(1H,s).
【０１５１】
実施例19-4：6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミドの合成
実施例19-3で得られた化合物28.3mgをメタノール1.0mlに溶解させオルトギ酸トリメチル0.030ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.7mgを加え室温にて3時間攪拌した。
この溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム4.6mgを加え、室温に昇温して更に15分間攪拌した。水を加えて反応を停止させクロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物30.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=430[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.2Hz),1.41-1.48(6H,m),1.50-1.52(2H,m),1.56-1.59(2H,m),2.04-2.11(2H,br),2.33-2.36(4H,m),2.41(2H,t,J=7.3Hz),2.61(1H,dd,J=8.1,12.0Hz),2.70-2.76(2H,m),2.91(1H,ddd,J=3.6,5.5,16.9Hz),3.38(2H,dd,J=6.8,13.4Hz),3.61(1H,dd,J=10.0,12.4Hz),3.91(2H,d,J=2.2Hz),4.12(1H,dd,J=5.0,12.4Hz),7.00(2H,s),7.14(1H,br),7.31(1H,s).
【０１５２】
実施例19-5：6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド[化合物No.19]の合成
実施例19-4で得られた化合物19.6mgをメタノール2.0mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド6.2mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム5.9mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、さらにこれを塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩22.0mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.40-1.69(9H,m),2.05(4H,br),2.13-2.18(1H,m),2.35(2H,d,J=4.5Hz),2.35(2H,t,J=7.8Hz),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.50-2.60(3H,m),2.80-2.84(1H,m),2.93-2.97(1H,m),3.40(2H,dd,J=6.6,13.4Hz),3.47-3.49(2H,m),3.56(2H,d,J=2.7Hz),3.62-3.66(2H,m),3.73(3H,s),4.18(1H,dd,J=4.0,12.5Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz),7.03-7.04(3H,m),7.39(1H,s),12.39(1H,br).
【実施例２０】
【０１５３】
製造例20：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.20]の合成
実施例20-1：t-ブチル-4-(4-{ジプロピルアミノ}ブチルカルバモイル)ベンジルカルバメートの合成
4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸558mgをクロロホルム9.0mlに溶解し、氷冷下WSCI塩酸塩728mgとHOBt503mgを加え、15分間攪拌したのちに、実施例1-2で得られた化合物652mgのクロロホルム溶液3.0mlをゆっくり加え、室温にて12時間攪拌した。反応終了後、1mol/l塩酸7.0ml加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、標記の化合物715mgを黄色油状物として得た。
【０１５４】
実施例20-2：4-(アミノメチル)-N-(4-{ジプロピルアミノ}ブチル)ベンズアミドの合成
実施例20-1で得られた化合物715mgをメタノール7.0mlに溶解し、室温にて4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液7.0mlを加えて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して、標記の化合物559mgを黄色油状物として得た。
【０１５５】
実施例20-3：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミドの合成
実施例20-2で得られた化合物538mgを無水メタノール10mlに溶解し、窒素雰囲気下室温にてオルトギ酸トリメチル600μlを加え、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド240mgのメタノール溶液2.0mlを加えた。室温にて36時間攪拌したのちに、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム140mgを加え、室温に戻し1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下攪拌しながら水を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物782mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=400[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.4Hz),1.39-1.45(4H,m),1.56(2H,quint.,J=6.9Hz),1.65(2H,quint,J=6.9Hz),2.36(4H,t,J=2.2Hz),2.44(2H,t,J=6.9Hz),3.45(2H,dt,J=6.6,6.6Hz),3.63(3H,s),3.83(2H,s),3.87(2H,s),6.78(1H,brs),6.82(1H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,d,J=1.2Hz),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,dd,J=1.7,3.8Hz),7.28(1H,dd,J=1.7,3.8Hz).
【０１５６】
実施例20-4：5-メチル-2-ピリジンアルデヒドの合成
実施例15-6同様の操作によって2,5-ルチジンを原料に標記の化合物439mgを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=122[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.46(3H,s),7.67(1H,dd,J=1.4,7.9Hz),7.89(1H,d,J=7.9Hz),8.62(1H,d,J=1.4Hz),10.05(1H,s).
【０１５７】
実施例20-5：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.20]の合成
実施例20-3で得られた化合物782mgを無水メタノール12mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム380mgと酢酸1.5mlを加えた。これに-10℃にて実施例20-4で得られた化合物289mgのメタノール溶液2.0mlを加え、窒素雰囲気下室温にて12時間攪拌した。反応終了後、水を加えて反応を停止した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムと1mol/l水酸化ナトリウム水溶液加えて水層のpHを約10とし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩316mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.83(6H,t,J=7.3Hz),1.41(4H,qt,J=2.4,6.4Hz),1.55(2H,quint.,J=7.1Hz),1.65(2H,quint.,J=7.3Hz),2.32(3H,s),2.35(4H,t,J=2.4Hz),2.44(2H,t,J=7.1Hz),3.45(2H,dt,J=5.6,6.8Hz),3.49(3H,s),3.65(3H,s),3.69(2H,s),3.70(2H,s),6.94(1H,brt,J=5.0Hz),6.77(1H,d,J=1.2Hz),6.90(1H,d,J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,dd,J=1.7,8.0Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=1.5Hz).
【実施例２１】
【０１５８】
製造例21：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.21]の合成
実施例21-1：4-{[t-ブトキシカルボニル-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}安息香酸メチルエステルの合成
公知の手法により得られる4-{[t-ブトキシカルボニル-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}安息香酸5.0gをDMF150mlに溶解させ、60%水素化ナトリウム1.45g、ヨウ化メチル2.70mlを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物2.31gを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=360[M+H]+
【０１５９】
実施例21-2：(4-ヒドロキシメチルベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)カルバミン酸-t-ブチルエステルの合成
水素化アルミニウムリチウム1.0gをTHF95.1mlに懸濁させ、実施例21-1で得られた化合物3.17gをTHF95.1mlに溶解させた溶液を室温にてゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、メタノール、10％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、１時間攪拌した。クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物1.37gを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=360[M+H]+
【０１６０】
実施例21-3：(4-ホルミル-1-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸-t-ブチルエステルの合成
実施例21-2で得られた化合物1.37gを酢酸エチル68.5mlに溶解させ、二酸化マンガン(化学処理品)13.7gを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物1.37gを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=485[M+H]+
【０１６１】
実施例21-4：{4-[(4-ジプロピルアミノブチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例21-3で得られた化合物1.28gをメタノール38.6mlに溶解させ、実施例1-2で得られた化合物0.669g、オルトギ酸トリメチル1.28mlを加え、室温にて2.5時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.441gを加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.71gを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=486[M+H]+
【０１６２】
実施例21-5：(4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メタンスルホニル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例21-4で得られた化合物182.6mgをジクロロメタン5.3mlに溶解させ、トリエチルアミン0.105ml,メタンスルホニルクロリド43.6μlを加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物148.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=564[M+H]+
【０１６３】
実施例21-6：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.21]の合成
実施例21-5で得られた化合物148.0mgをメタノール2.9mlに溶解させ、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.9mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。
これをメタノール6.09mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド43.4mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム33.0mgを加え、酢酸にてpH=5に調整し、室温にて15時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理を行うことにより、標記の化合物の塩酸塩102.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=544[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.62(8H,m),2.90-3.11(8H,m),2.96(3H,s),3.69(5H,s),4.06(2H,s),4.13(2H,s),4.27(2H,s),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,s),7.61(2H,s).
【実施例２２】
【０１６４】
製造例22：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.22]の合成
実施例22-1：(4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例21-4で得られた化合物182.0mgをジクロロメタン5.3mlに溶解させ、トリエチルアミン0.104ml、p-トルエンスルホニルクロリド107.2mgを加え、室温にて0.5時間攪拌した。
反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物219mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=640[M+H]+
【０１６５】
実施例22-2：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.22]の合成
実施例22-1で得られた化合物219.5mgをメタノール4.3mlに溶解させ、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液4.3mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。
これをメタノール9.2mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド56.7mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43.1mgを加え、酢酸にてpH=5に調整し、室温にて15時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理を行うことにより、標記の化合物の塩酸塩164.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=620[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.26-1.60(8H,m),2.42(3H,s),2.83-3.06(8H,m),3.63(3H,s),3.69(2H,s),4.05(2H,s),4.13(2H,s),4.23(2H,s),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.31(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,s),7.61(2H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz).
【実施例２３】
【０１６６】
製造例23：N-エチル-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.23]の合成
実施例23-1：4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸メチルエステルの合成
4-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩を脱塩しフリー体20.2gを得た。これを無水クロロホルム400mlに溶解し、トリエチルアミン34.1ml、ジt-ブチルジカーボネート32.0gを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物35.7gを無色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=266[M+H]+
【０１６７】
実施例23-2：(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-1で得られた化合物35.7gを無水THF800mlに溶解し、氷浴中水素化アルミニウムリチウム10.2gを加えて窒素雰囲気下で2日間撹拌した。反応終了後、メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え終夜撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物29.2gを無色結晶として得た。
【０１６８】
実施例23-3：(4-ホルミル-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-2で得られた化合物17.6gをクロロホルム400mlに溶解し、二酸化マンガン(化学処理品)88.2gを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後セライト濾過し、溶媒を留去して、標記の化合物20.4gを無色結晶として得た。
【０１６９】
実施例23-4：{4-[(4-ジプロピルアミノ-ブチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-2で得られた化合物9.25gを無水メタノール200mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル8.81ml、実施例23-3で得られた化合物12.6gを加え窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム2.03gを加え室温で2時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物19.3gを無色油状物として得た。
【０１７０】
実施例23-5：(4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-エチル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-4で得られた化合物289mgを無水メタノール6.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム92.8mg、酢酸1.00ml、アセトアルデヒド61.3μlを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物311mgを淡黄色油状物として得た。
【０１７１】
実施例23-6：N-(4-アミノメチル-ベンジル)-N-エチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例23-5で得られた化合物311mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液3.0mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物219mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=320[M+H]+
【０１７２】
実施例23-7：N-エチル-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例23-6で得られた化合物219mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル112μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド72.4mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム12.3mgを加え室温で1時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物317mgを黄色油状物として得た。
【０１７３】
実施例23-8：N-エチル-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.23]の合成
実施例23-7で得られた化合物317mgを無水メタノール6.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム74.8mg、酢酸1.00ml、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド105mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩318mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=494[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.62-1.68(6H,m),1.76-1.78(2H,m),2.92-3.02(4H,m),3.05-3.08(2H,m),3.62(2H,s),3.69(2H,s),3.71(3H,s),3.74(2H,s),4.10(2H,s),4.17(2H,s),4.17-4.19(1H,m),4.26-4.29(1H,m),7.41(2H,d,J=7.9Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),7.49(2H,s),7.61(2H,s).
【実施例２４】
【０１７４】
製造例24：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-フェニル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.24]の合成
実施例24-1：N'-フェニル-N,N-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例17-5で得られた化合物357.7mgを無水メタノール14mlに溶解した。そこへアニリン0.209ml、オルトギ酸トリメチル0.686mlを加えて室温で3時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム237.2mgを加えて、室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物165.2mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=249[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.49(4H,m),1.52-1.58(2H,m),1.63(2H,quint.,J=7.1Hz),2.35-2.39(4H,m),2.44(2H,t,J=7.1Hz),3.12(2H,t,J=6.8Hz),6.60(2H,dd,J=1.0,8.5Hz),6.68(1H,t,J=7.3Hz),7.17(2H,t,J=7.3Hz).
【０１７５】
実施例24-2：4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-フェニル-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリルの合成
実施例24-1で得られた化合物152.5mgを無水DMF6.1mlに溶解し、炭酸セシウム299.0mg、4-ブロモメチル-ベンゾニトリル(東京化成社製)184.0mgを加えて60℃で1晩攪拌し、さらに80℃で24時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物88.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=363[M+H]+
【０１７６】
実施例24-3：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-フェニル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例24-2で得られた化合物88.8mgを無水THF3.5mlに溶解した。そこへ水素化アルミニウムリチウム36.4mgを加えて室温で4時間攪拌した。さらに60℃で2時間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加えた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて攪拌した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
これを無水メタノール3.5mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド34.6mg、オルトギ酸トリメチル0.079mlを加えて室温で13時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム27.2mgを加えた。室温で2時間攪拌した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物45.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=448[M+H]+
【０１７７】
実施例24-4：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-フェニル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.24]の合成
実施例24-3で得られた化合物45.5mgを無水メタノール1.8mlに溶解した。そこへ1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド16.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム18.9mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で24時間攪拌した。反応後、溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩32.7mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=542[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.1Hz),1.60-1.67(8H,m),2.96-2.99(4H,m),3.04-3.07(2H,m),3.43(2H,t,J=7.1Hz),4.03(2H,s),4.11(2H,s),4.49(2H,s),6.66(3H,br),7.10(2H,d,J=7.9Hz),7.15(2H,t,J=7.9Hz),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.45(2H,s),7.58(2H,s).
【実施例２５】
【０１７８】
製造例25：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.25]の合成
実施例25-1：(4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アセトアミノ]-メチル}-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例21-4で得られた化合物182.6mgをクロロホルム7.0mlに溶解させ、トリエチルアミン0.133ml,無水酢酸73.5mgを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物253.2mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=528[M+H]+
【０１７９】
実施例25-2：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.25]の合成
実施例25-1で得られた化合物237.9mgをメタノール4.7mlに溶解させ、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液4.7mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。
これをメタノール9.6mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド74.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム56.7mgを加え、酢酸にてpH=5に調整し、室温にて20時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理を行うことにより、標記の化合物の塩酸塩186.1mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=508[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.49-1.67(8H,m),2.00(3H,s),2.95-3.04(6H,m),3.17-3.24(2H,m),3.67(3H,s),3.70(2H,s),4.07(2H,m),4.15(2H,m),4.43(2H,s),4.49(2H,s),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,s),7.60(2H,s).
【実施例２６】
【０１８０】
製造例26：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1-メチル-ウレア[化合物No.26]の合成
実施例26-1：3-(4-シアノ-フェニル)-1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-1-メチル-ウレアの合成
無水酢酸1.23mlを氷冷し、そこへギ酸0.604mlを加えた。これを50℃で2時間攪拌した。反応後、放冷し、そこへ無水THF1.0mlを加えた。これを氷冷し、そこへ実施例1-2で得られた化合物896.0mgのTHF溶液2.0mlを加えて室温で30分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
これを無水THF30mlに溶解しそこへ水素化アルミニウムリチウム592mgを加えて室温で1時間、次いで2時間加熱還流した。酢酸エチルを加えた後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で攪拌した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これをトルエン30mlに溶解し、4-イソシアネート-ベンゾニトリル(アルドリッチ社製)910.9mgを加えて室温で14時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物97.6mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=331[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.53(6H,m),1.61-1.68(4H,m),2.36-2.40(4H,m),2.45(2H,t,J=7.1Hz),3.03(3H,s),3.36(2H,t,J=7.6Hz),6.78(1H,br),7.50-7.53(2H,m),7.55-7.57(2H,m).
【０１８１】
実施例26-2：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1-メチル-ウレア[化合物No.26]の合成
実施例26-1で得られた化合物97.6mgをエタノール4.0mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加えた。ラネーニッケル10mgを加えた。水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。反応後、セライト濾過した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
これをメタノール3.4mlに溶解した。2-イミダゾールカルボキシアルデヒド36.5mg、オルトギ酸トリメチル0.082mlを加えて室温で16.5時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム28.4mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これをメタノール4.0mlに溶解し1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド39.6mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム45.2mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で22時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩76.8mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=509[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.51-1.55(2H,m),1.60-1.70(6H,m),2.92-2.96(4H,m),2.94(3H,s),3.03-3.06(2H,m),3.32(2H,t,J=7.2Hz),3.58(2H,s),3.69(3H,s),4.04(2H,s),4.11(2H,s),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,dd,J=2.0,7.1Hz),7.64(2H,s),8.30(1H,s)10.24(1H,s),14.79(2H,br).
【実施例２７】
【０１８２】
製造例27：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレア[化合物No.27]の合成
実施例27-1：1-(4-シアノ-フェニル)-3-(4-ジプロピル-ブチル)-1,3-ジメチル-ウレアの合成
実施例26-1で得られた化合物197.3mgを無水THF6.0mlに溶解した。60%水素化ナトリウム27.5mgを加えた。室温で1.5時間攪拌した。そこへヨウ化メチル0.045mlを加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物37.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=345[M+H]+
【０１８３】
実施例27-2：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレア[化合物No.27]の合成
実施例27-1で得られた化合物37.8mgをエタノール1.5mlに溶解した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加えた。ラネーニッケル3.8mgを加えて水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応後、セライト濾過し、溶媒を留去した。クロロホルム抽出した。溶媒を留去した。
これをメタノール1.2mlに溶解した。そこへ2-イミダゾールカルボキシアルデヒド12.9mg、オルトギ酸トリメチル0.029mlを加えた。室温で3日間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム10.1mgを加えた。室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これをメタノール1.6mlに溶解した。1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド14.8mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム16.8mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で1晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩39.5mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=523[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.48(2H,m),1.54-1.57(2H,m),1.63-1.71(4H,m),2.47(3H,s),2.89-3.06(6H,m),3.00(3H,s),3.11(2H,t,J=7.3Hz),3.65(3H,s),3.70(3H,s),4.11(2H,s),4.19(2H,s),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.53(2H,dd,J=2.0,6.8Hz),7.63(2H,s),10.45(1H,br),14.80(1H,br),14.92(1H,br).
【実施例２８】
【０１８４】
製造例28：N-メチル-N-[4-({(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.28]の合成
実施例28-1：N-メチル-N’’,N’’-ジプロピル-N-[4-({[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-ブタン-1,4-ジアミンの合成 実施例9-2で得られた化合物568mgを無水THF11mlに溶解し、窒素雰囲気下氷冷下攪拌しながら60%水素化ナトリウム157mgを加え、室温に戻し1時間攪拌した。これに氷冷下、p-トルエンスルホニルクロリド315mgのTHF溶液2.0mlをゆっくり滴加し、氷冷のまま30分間攪拌した。反応終了後、氷冷下攪拌しながら酢酸220μlを加えて中和し、水を加え反応を停止し室温に戻した。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを約10にし、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧下濃縮乾固し、標記の化合物678mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=540[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=6.3Hz),1.42-1.52(8H,m),2.16(3H,s),2.18-2.41(8H,m),2.42(3H,s),3.46(2H,s),3.76(2H,s),4.03(2H,s),6.98(1H,d,J=1.7Hz),7.22(1H,dd,J=2.0,6.3Hz),7.25(1H,dd,J=2.0,4.2Hz),7.29(2H,dd,J=0.7,2.0Hz),7.30(2H,dd,J=0.7,2.0Hz),7.42(1H,d,J=1.7Hz),7.76(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),7.79(1H,dd,J=2.0,2.0Hz).
【０１８５】
実施例28-2：N-メチル-N-[4-({(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.28]の合成
実施例28-1で得られた化合物307mgを無水DMF6.0mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温にて炭酸カリウム175mg加え、氷冷下、実施例10-2で得られた化合物107mgを加えて室温にて2時間攪拌した。60℃にて22時間攪拌したのちに放冷し、氷冷下にて水を加え反応を停止した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物49.3mgを茶色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=634[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.51(8H,m),2.15(3H,s),2.33-2.39(8H,m),2.41(3H,s),3.43(3H,s),3.45(2H,s),3.70(2H,s),3.71(2H,s),3.85(2H,s),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.92(1H,d,J=1.2Hz),6.98(1H,d,J=1.7Hz),7.23(1H,dd,J=7.0,8.2Hz),7.26(1H,dd,J=0.6,2.9Hz),7.27(2H,dd,J=0.6,0.6Hz),7.27(2H,dd,J=0.6,4.1Hz),7.40(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,dd,J=1.8,2.0Hz),7.79(1H,dd,J=1.7,2.0Hz).
【実施例２９】
【０１８６】
製造例29：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.29]の合成
実施例29-1：3,4-ジアミノベンゾニトリルの合成
3-ニトロ-4-アミノベンゾニトリル3.00gをエタノール300mlに溶解し、これに塩化第一スズ2水和物20.7gを加えて60℃に加熱した。これに水素化ホウ素ナトリウム348mgを少しずつ加え、60℃で1晩攪拌した。反応終了後、水300mlを加え、5mol/l水酸化ナトリウム水溶液で中和した。減圧下でエタノールを留去したあと、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣を再結晶することにより標記の化合物1.11gを褐色結晶として得た。
MS(EI):m/z=133[M]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.95(1H,s),7.05(1H,d,J=8.1Hz).
【０１８７】
実施例29-2：4-ジプロピルアミノメチル-安息香酸メチルの合成
4-ブロモメチル安息香酸メチル831mgをDMF12.5mlに溶解し、ジプロピルアミン971μlを加えて室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して標記の化合物883mgを褐色固体として得た。
【０１８８】
実施例29-3：4-ジプロピルアミノメチル-安息香酸の合成
実施例29-2で得られた化合物883mgをメタノール18mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液9.0mlを加えて室温で1晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣を1mol/l塩酸に溶解し、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣を真空乾燥して標記の化合物820mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=236[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.74(4H,sext.,J=7.3Hz),2.92(4H,br),4.38(2H,d,J=4.6Hz),7.78(2H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=8.0Hz),10.85(1H,br).
【０１８９】
実施例29-4：N-(2-アミノ-5-シアノ-フェニル)-4-ジプロピルアミノメチル-ベンズアミドの合成
実施例29-3で得られた化合物1.01g及びWSCI塩酸塩973mg、HOBt894mgをクロロホルム30mlに溶解し、2時間攪拌した。これに実施例29-1で得られた化合物445mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物613mgを橙色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=351[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.48(4H,sext.,J=7.3Hz),2.38(4H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,s),4.43(3H,br),6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,s),7.80(1H,br),7.84(1H,d,J=8.1Hz).
【０１９０】
実施例29-5：2-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例29-4で得られた化合物613mgをTHF18mlに溶解し、これに60%水素化ナトリウム105mgを加えた。その後ヨウ化メチル373mgを少しずつ加えて室温で16時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物160mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=347[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.50(4H,sext.,J=7.3Hz),2.41(4H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,s),3.93(3H,s),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3Hz).
【０１９１】
実施例29-6：[4-(6-アミノメチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミンの合成
水素化アルミニウムリチウム64.0mgをTHF5.0mlに懸濁させて0℃に冷却し、これに実施例29-5で得られた化合物155mgのTHF溶液5.0mlを滴下して、0℃で1時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体を濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥することにより標記の化合物93.5mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=351[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.94(6H,t,J=7.3Hz),1.71-1.89(4H,m),2.98(2H,s),3.13-3.20(2H,m),3.23-3.30(2H,m),3.99(3H,s),4.64(2H,s),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.78(2H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.35(1H,s).
【０１９２】
実施例29-7：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.29]の合成
実施例29-6で得られた化合物93.5mgをメタノール4.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル100μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド31.7mgを加え、室温で1時間攪拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム13.2mgを加えた。室温まで戻した後30分間攪拌した。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去した。
これをメタノール4.0mlに溶解し、酢酸100μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド61.0mgを加えて室温で30分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム53.6mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩38.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=525[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.72-1.82(4H,m),2.94-3.02(4H,m),3.75(3H,s),3.94(2H,s),4.13(3H,s),4.16(2H,s),4.24(2H,s),4.48(2H,d,J=5.6Hz),7.53-7.54(2H,m),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,s),7.75(1H,d,J=8.5Hz),8.04(2H,d,J=8.7Hz),8.07(2H,d,J=8.7Hz),8.33(1H,s).
【実施例３０】
【０１９３】
製造例30：6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピル)-アミノ-ブチル)-アミド[化合物No.30]の合成
実施例30-1：6-アミノ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒドの合成
2-アミノ-5-シアノピリジン1.02gをTHF40mlに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム637mgを加え、室温にて2時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、セライト濾過した。濾液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し標記の化合物1.04gを黄色固体として得た。
MS(EI):m/z=122[M]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=6.51(1H,dd,J=0.7,8.9Hz),7.19(2H,br),7.75(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),8.43(1H,dd,J=0.5,2.2Hz),9.66(1H,s).
【０１９４】
実施例30-2：6-ホルミル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
実施例30-1で得られた化合物318mgのエタノール8.0ml溶液に3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル0.33mlを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物230mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=219[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.46(3H,t,J=7.0Hz),4.49(2H,q,J=7.0Hz),7.73-7.79(2H,m),8.33(1H,d,J=0.5Hz),8.72(1H,dd,J=1.0,1.7Hz),9.99(1H,s).
【０１９５】
実施例30-3：6-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミドの合成
実施例1-2で得られた化合物72.0mgのジクロロメタン2.0ml溶液に15%トリメチルアルミニウム/ヘキサン溶液0.32mlを滴下し、室温にて15分間攪拌した。これに実施例30-2で得られた化合物41.8mgのジクロロメタン溶液2.0mlを滴下し、室温にて20時間攪拌した。この溶液に1mol/l塩酸を滴下して反応を停止させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和してからクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
得られた残渣65.2mgの内40.2mgをメタノール2.0mlに溶解させ、オルトギ酸トリメチル0.040mlを加え、実施例14-7で得られた化合物20.0mgのメタノール1.0ml溶液を滴下し、室温にて4時間攪拌した。これを0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム6.8mgを加え、室温に昇温して30分間攪拌した。水を加え反応を停止させ、濃縮した残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物34.7mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=440[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.48(4H,m),1.55-1.57(2H,m),1.63-1.66(2H,m),2.37(4H,t,J=7.3Hz),2.46(2H,br),3.48(2H,tt,J=6.3,6.9Hz),3.64(3H,s),3.85(2H,s),3.89(2H,s),6.82(1H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,dd,J=1.7,9.3Hz),7.41(1H,t,J=5.8Hz),7.50(1H,d,J=9.3Hz),8.08(1H,d,J=0.6Hz),8.10(1H,d,J=1.1Hz).
【０１９６】
実施例30−4：6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピル)-アミノ-ブチル)-アミド[化合物No.30]の合成
実施例30-3で得られた化合物34.7mgをメタノール3.0mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.1mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム9.9mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて45時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩23.6mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=520[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.26-1.48(4H,m),1.51-1.56(2H,m),1.61-1.67(2H,m),2.34-2.37(4H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.48(2H,tt,J=6.4,6.9Hz),3.56(2H,s),3.57(2H,s),3.65(3H,s),3.66(2H,s),6.92(1H,d,J=1.2Hz),7.03(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,s),7.14(1H,s),7.39(1H,br),7.39(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),7.54(1H,d,J=9.3Hz),8.11(1H,d,J=0.7Hz),8.23(1H,d,J=0.7Hz),12.41(1H,br).
【実施例３１】
【０１９７】
製造例31：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.31]の合成
実施例31-1：(4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例21-4で得られた化合物222mgを無水ジクロロメタン4.4mlに溶解し、トリエチルアミン0.071mlを加えた。氷冷してトリフルオロ酢酸無水物0.072mlを加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し標記の化合物178.6mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=582[M+H]+
【０１９８】
実施例31-2：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.31]の合成
実施例31-1で得られた化合物178.6mgを無水THF0.9mlに溶解した。1mol/lボランTHF錯体/THF溶液1.72mlを加えて18.5時間加熱還流した。反応後、メタノールを加えて溶媒を留去した。1mol/l塩酸を加えて3時間加熱還流した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で中和してクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これを無水メタノール5.2mlに溶解した。2-イミダゾールカルボキシアルデヒド40.4mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム52.8mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で18時間攪拌した。反応後、溶媒を留去して1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩138.7mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=548[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.47-1.48(2H,m),1.57-1.64(6H,m),2.94-3.00(6H,m),3.21-3.23(2H,m),3.69(6H,s),3.74(3H,s),4.06(2H,s),4.14(2H,s),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.28(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,s),7.59(2H,s).
【実施例３２】
【０１９９】
製造例32：N-(4-{[(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.32]の合成
実施例32-1：N-[4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル]-N-メチル-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例9-2で得られた化合物26.7mgを無水THF0.35mlに溶解し、トリエチルアミン350μlと1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.20mgのTHF溶液50μlを加えた。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム31.3mgを加えて、室温窒素雰囲気下にて24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムと1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10とし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物23.1mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.52(8H,m),2.16(3H,s),2.36-2.44(8H,m),3.46(2H,s),3.55(5H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),6.87(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.10(2H,s),7.27(2H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz).
【０２００】
実施例32-2：N-(4-{[(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’’,N’’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.32]の合成
実施例32-1で得られた化合物125mgを無水クロロホルムに溶解し、窒素雰囲気下室温にてトリエチルアミン60μlを加え、メタンスルホニルクロリド25μlを加えて攪拌した。反応終了後、水、メタノールを加えて反応を停止した。水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物87.7mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=558[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.32-1.51(8H,m),2.15(3H,s),2.33-2.41(8H,m),3.39(3H,s),3.44(2H,s),3.45(3H,s),3.76(2H,s),3.89(2H,s),4.05(2H,s),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz),6.98(1H,d,J=1.7Hz),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=1.7Hz).
【実施例３３】
【０２０１】
製造例33：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニトリル[化合物No.33]の合成
実施例33-1：(4-{[(2-シアノ-エチル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-4で得られた化合物260mgをメタノール5.0mlに溶解し、蒸留水1.0ml、アクリロニトリル87.4μlを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物332mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=445[M+H]+
【０２０２】
実施例33-2：3-[(4-(アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ)-プロピオニトリルの合成
実施例33-1で得られた化合物331mgを無水THF1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液6.0mlを加えて室温で20分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物235mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=345[M+H]+
【０２０３】
実施例33-3：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)アミノ]-プロピオニトリルの合成
実施例33-2で得られた化合物235mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル112μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド72.1mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム25.8mgを加え室温で2時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物309mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=425[M+H]+
【０２０４】
実施例33-4：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチル-シアノペンタ-1,3-ジエニルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニトリルの合成
実施例33-3で得られた化合物141mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.3mg、酢酸1.00ml、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド40.2mgを加えて窒素雰囲気下室温で4日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、酒石酸処理し標記の化合物の酒石酸塩159mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=519[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.46(2H,m),1.55-1.61(6H,m),2.42(2H,t,J=6.7Hz),2.64-2.66(4H,m),2.92-2.97(6H,m),3.51(3H,s),3.53(2H,s),3.55(2H,s),3.61(4H,s),4.22(6H,s),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.05(2H,s),7.11(1H,d,J=1.2Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz).
【実施例３４】
【０２０５】
製造例34：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.34]の合成
実施例34-1：3-[(4-アミノ-メチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの合成
実施例33-1で得られた化合物128mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液3.0mlを加えて室温で2時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、標記の化合物40.6mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=378[M+H]+
【０２０６】
実施例34-2：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの合成
実施例34-1で得られた化合物40.0mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル17.4μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.2mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム4.00mgを加え室温で2時間撹拌した。
反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物48.2mgを無色油状物として得た。
【０２０７】
実施例34-3：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.34]の合成
実施例34-2で得られた化合物48.2mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム9.90mg、酢酸100μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド12.8mgを加えて窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩56.1mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.69(6H,m),1.74-1.83(2H,m),2.92-3.06(10H,m),3.17-3.22(2H,m),3.64(3H,s),3.72(3H,s),3.75(2H,s),4.10(2H,s),4.19(2H,s),4.26-4.34(2H,m),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.465(1H,s),7.467(1H,s),7.50(2H,d,J=8.1Hz),7.60(2H,s).
【実施例３５】
【０２０８】
製造例35：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオウレア[化合物No.35]の合成
実施例35-1：1-(4-シアノ-フェニル)-3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-チオウレアの合成 実施例1-2で得られた化合物656.8mgを無水トルエン19.7mlに溶解し、4-イソチオシアネート-ベンゾニトリル(アルドリッチ社製)793.0mgを加えて18.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物314.4mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=333[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.83(6H,t,J=7.3Hz),1.34-1.41(4H,m),1.55(2H,quint.,J=6.8Hz),1.71(2H,quint.,J=6.6Hz),2.28(4H,t,J=7.8Hz),2.42(2H,t,J=6.3Hz),3.62(2H,br),7.39(2H,br),7.65(2H,d,J=8.8Hz).
【０２０９】
実施例35-2：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオウレアの合成
実施例35-1で得られた化合物314.4mgを無水THF12.6mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム144mgを加えて室温で1晩攪拌した。2時間加熱還流した。反応後、酢酸エチルを加えた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて1晩攪拌した。クロロホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。
これをメタノール6.4mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド137.4mg、オルトギ酸トリメチル0.312mlを加えた。室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム107.8mgを加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物93.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=417[M+H]+
【０２１０】
実施例35-3：1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオウレア[化合物No.35]の合成
実施例35-2で得られた化合物93.8mgを無水メタノール3.8mlに溶解し1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド38.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43.4mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で13.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩として86.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=511[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.56-1.68(8H,m),2.99-3.02(4H,m),3.06-3.09(2H,m),3.50(2H,br),3.66(2H,s),3.70(3H,s),4.04(2H,s),4.12(2H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,s),7.61(2H,s).
【実施例３６】
【０２１１】
製造例36：{3-[6-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミン[化合物No.36]の合成
実施例36-1：2-クロロ-6-p-トリルピリジンの合成
4-メチルフェニルボロン酸1.00gと2,6-ジクロロピリジン3.27gとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.255gおよびリン酸カリウム3.12gをトルエン35ml、水6.0mlに溶解させた。窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌したのち、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で粗精製し、標記の化合物を含む混合物4.02gを得た。
【０２１２】
実施例36-2：2-(4-ブロモメチル-フェニル)-6-クロロ-ピリジンの合成
実施例36-1で得られた混合物4.02gの四塩化炭素45ml溶液にN-ブロモこはく酸イミド1.31gと2,2’-アゾビスイソブチロニトリル0.121gを添加し、30分間還流したのち室温に冷却して固形物を濾別した。有機層を1mol/l水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより標記の化合物を含む混合物5.72gを得た。
【０２１３】
実施例36-3：2-[4-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例36-2で得られた混合物5.72gとフタルイミドカリウム2.04gをDMF30mlに溶解し、室温下24時間撹拌したのち固形物を濾別した。溶媒留去ののちクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、標記の化合物1.56gを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=349[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.90(2H,s),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.72(2H,dd,J=3.2,5.4Hz),7.86(2H,dd,J=2.9,5.4Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz).
【０２１４】
実施例36-4：2-{4-[6-(3-ジプロピルアミノ-プロピル)-ピリジン-2-イル]-ベンジル}-イソインドール-1,3-ジオンの合成
2-プロペニルジプロピルアミン158mgの無水THF1.0ml溶液を氷冷し、0.5mol/l 9-ボラビシクロ-[3,3,1]-ノナン(9-BBN)/THF溶液2.06mlを滴下した。室温まで徐々に昇温して5時間撹拌したのち、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf))210mgと実施例36-3で得られた化合物300mgをDMF3.0mlとともに添加し、フッ化セシウムの3mol/l水溶液0.86mlを加えた。80℃で23時間撹拌したのち、100℃に昇温して2時間撹拌した。室温に冷却後、固形物を濾別し、溶媒留去した。濃縮物をクロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記の化合物44.0mgを淡褐色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=456[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.42-1.70(4H,m),1.98-2.16(2H,m),2.40-2.80(6H,m),2.86(2H,t,J=7.6Hz),4.90(2H,s),7.08(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.72(2H,dd,J=3.2,5.6Hz),7.86(2H,dd,J=3.2,5.4Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz).
【０２１５】
実施例36-5：{3-[6-(4-アミノメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミンの合成
実施例36-4で得られた化合物40.0mgのメタノール2.0ml溶液にヒドラジン1水和物44mgを加えて60℃で1.5時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解して、セライト濾過して溶媒留去することにより、標記の化合物30.1mgを琥珀色液体として得た。
【０２１６】
実施例36-6：{3-[6-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミンの合成
実施例36-5で得られた化合物30.1mgと2-イミダゾールカルボキシアルデヒド10.1mgの無水メタノール0.50ml溶液にオルトギ酸トリメチル0.029mlを添加し、室温下14時間撹拌したのち水素化ホウ素ナトリウム17.0mgを加えて30分間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することにより、標記の化合物30.4mgを得た。
【０２１７】
実施例36-7：{3-[6-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミン[化合物No.36]の合成
実施例36-6で得られた化合物30.4mgと1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.6mgの無水メタノール0.50ml溶液に酢酸4滴を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム17mgを添加して室温下29時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより標記の化合物23.0mgを淡黄色粘稠液体として得た。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩28.3mgを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=500[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.46(4H,sext.,J=7.6Hz),1.97(2H,quint.,J=7.6Hz),2.40(4H,t,J=7.6Hz),2.53(2H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,t,J=7.6Hz),3.49(2H,s),3.59(3H,s),3.66(2H,s),3.75(2H,s),6.89(1H,d,J=2.2Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,d,J=7.1Hz),7.10(1H,br),7.15(1H,br),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),12.40(1H,s).
【実施例３７】
【０２１８】
製造例37：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.37]の合成
実施例37-1：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド[化合物No.37]の合成
実施例21-4で得られた化合物166.6mgを無水ジクロロメタン5.0mlに溶解し、トリエチルアミン0.052mlを加えた。氷冷してトリフルオロ酢酸無水物0.052mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応後、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これをメタノール2.4mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.4mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水メタノール6.5mlに溶解した。2-イミダゾールカルボキシアルデヒド49.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム64.1mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で3日間攪拌した。反応後、溶媒を留去して1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩84.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=562[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,dt,J=3.1,7.3Hz),1.57-1.67(8H,m),2.95-3.03(6H,m),3.24(1H,m),3.35(1H,m),3.69(3H,s),3.71(2H,s),4.07(2H,d,J=5.8Hz),4.15(2H,d,J=8.7Hz),4.57(1H,s),4.63(1H,s),7.12-7.17(2H,m),7.31-7.35(2H,m),7.45(2H,s),7.58(2H,s).
【実施例３８】
【０２１９】
製造例38：[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.38]の合成
実施例38-1：[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例7-7で得られた化合物24.3mgのTHF2.0ml溶液に1mol/lボランTHF錯体/THF溶液0.41mlを加え16時間加熱還流した。0℃に冷却した後、メタノールを加え反応を停止させ、濃縮した。残渣に1mol/l塩酸4.0mlを加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物12.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=384[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.42-1.48(4H,m),1.49-1.60(4H,m),2.36-2.39(4H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,s),3.88-3.90(6H,m),6.98(2H,s),7.10-7.15(3H,m).
【０２２０】
実施例38-2：[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.38]の合成
実施例38-1で得られた化合物12.5mgのメタノール2.0ml溶液に1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド4.4mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム4.2mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて8時間攪拌した。溶液を濃縮した残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物7.7mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=478[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.4Hz),1.42-1.48(4H,m),1.49-1.60(4H,m),2.35(4H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.43(2H,s),3.54(3H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),3.90(4H,s),6.87(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,s),7.12(1H,s),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.23-7.24(3H,m),12.38(1H,br).
【実施例３９】
【０２２１】
製造例39：{4-(1E)-[2-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ビニル]-ベンジル}-ジプロピル-アミン[化合物No.39]の合成
実施例39-1：メチレン-トリフェニル-λ5-ホスファンの合成
メチルトリフェニルホスフィニウムブロミド6.00gをTHF50mlに懸濁させた。反応溶液を0℃に冷却した後、ナトリウムアミド1.46gを加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトにより濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記の化合物1.92gを黄赤色固体として得た。
【０２２２】
実施例39-2：2-(4-ビニル-ベンジル-イソインドール)-1,3-ジオンの合成
実施例1-1で得られた化合物0.99gをTHF30mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、実施例39-1で得られた化合物1.66gを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物0.78gを白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.83(2H,s),5.23(1H,dd,J=1.0,10.0Hz),5.71(1H,dd,J=1.0,16.6Hz),6.67(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),7.35-7.40(4H,m),7.70-7.72(2H,m),7.83-7.85(2H,m).
【０２２３】
実施例39-3：4-{2-[4-(1E)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル]-ビニル}-ベンズアルデヒドの合成
実施例39-2で得られた化合物760mg、p-ブロモベンズアルデヒド690mg、トリ-o-トリルホスフィン103mg、酢酸パラジウム39mgをキシレン15mlおよびトリエチルアミン15mlに懸濁させ、130℃にて63時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン)にて精製し、黄白色固体0.91gを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=368[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.86(2H,s),7.11(1H,d,J=16.2Hz),7.22(1H,d,J=16.2Hz),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.71-7.73(2H,m),7.85-7.87(4H,m),9.99(1H,s).
【０２２４】
実施例39-4：2-{4-(1E)-[2-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ビニル]-ベンジル}-イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例39-3で得られた化合物650mgを1,2-ジクロロエタン40mlに溶解した。反応溶液にn-ジプロピルアミン0.29ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム600mgを加え、室温にて18時間攪拌した後、n-ジプロピルアミン0.29mlを加え、50℃にて1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム600mgを加え、50℃にて20時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物646mgを白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.44-1.51(4H,m),2.35-2.38(4H,m),3.54(2H,s),4.85(2H,s),7.05(2H,d,J=1.7Hz),7.30-7.46(8H,m),7.70-7.73(2H,m),7.84-7.86(2H,m).
【０２２５】
実施例39-5：{4-(1E)-[2-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ビニル]-ベンジル}-ジプロピル-アミン[化合物No.39]の合成
実施例39-4で得られた化合物630mgをクロロホルム5.0ml、メタノール10mlに溶解した。反応溶液にヒドラジン1水和物1.0mlを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール12mlに溶解した。反応溶液に2-イミダゾールカルボキシアルデヒド219mg、オルトギ酸トリメチル0.39mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム135mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール12mlに溶解した。反応溶液に1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド156mg、オルトギ酸トリメチル0.24mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム83mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物の449mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=497[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.70(4H,tq,J=7.3,7.6Hz),2.96(4H,t,J=7.6Hz),3.17(2H,s),3.72(3H,s),4.07(2H,s),4.15(2H,s),4.31(2H,s),7.28(2H,d,J=9.9Hz),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,s),7.52-7.57(4H,m),7.62(2H,s),7.69(2H,d,J=8.2Hz).
【実施例４０】
【０２２６】
製造例40：{[4-((1Z)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.40]の合成
実施例40-1：4-((1Z)-2-{4-[(1,3-ジオキソ[c]アゾリン-2-イル)-メチル]-フェニル}-ビニル)-ベンズアルデヒドの合成
実施例39-3で得られた化合物0.76g、p-ブロモベンズアルデヒド0.69g、トリ-o-トリルホスフィン103mg、酢酸パラジウム39mgをキシレン15mlおよびトリエチルアミン15mlに懸濁させ、130℃にて63時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン)にて精製し、標記の化合物25mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.87(2H,s),5.55(2H,m),7.72-7.88(8H,m),7.25-7.48(4H,m),10.02(1H,s).
【０２２７】
実施例40-2：2-{[4-((1Z)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-ベンゾ[c]アゾリン-1,3-ジオンの合成
実施例40-1で得られた化合物25mgを1,2-ジクロロエタン3.0mlに溶解した。反応溶液にn-ジプロピルアミン0.019ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム36mgを加え、室温にて62時間攪拌した後、n-ジプロピルアミン0.019ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム36mgを加え、50℃にて3時間攪拌した後、n-ジプロピルアミン0.019ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム36mgを加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物27.0mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.44-1.50(4H,m),2.36-2.39(4H,m),3.55(2H,s),4.86(2H,s),5,37(1H,d,J=1.2Hz),5.44(1H,d,J=1.2Hz),7.22-7.47(6H,m),7.70-7.74(2H,m),7.84-7.87(2H,m).
【０２２８】
実施例40-3：{[4-((1Z)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.40]の合成
実施例40-2で得られた化合物110mgをメタノール6.0mlに溶解した。反応溶液にヒドラジン1水和物0.5mlを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール3.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド16.4mg、オルトギ酸トリメチル28μlを加え、室温にて16.5時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム9.7mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール2.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.5mg、オルトギ酸トリメチル14μlを加え、室温にて65時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム4.1mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物3.9mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=497[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.49(4H,tq,J=7.3,7.6Hz),2.39(4H,t,J=7.6Hz),3.50(2H,s),3.56(3H,s),3.59(2H,s),3.63(2H,s),3.71(2H,s),5.42(1H,d,J=1.2Hz),5.44(1H,d,J=1.2Hz),6.88-7.47(12H,m).
【実施例４１】
【０２２９】
製造例41：{[4-((1E)-2-{4-[2-(ジプロピルアミノ)-エチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.41]の合成
実施例41-1：2-{[4-((1E)-2-{4-[2-(ジプロピルアミノ)-エチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-ベンゾ[c]アゾリン-1,3-ジオンの合成
窒素雰囲気下、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド1.05gをTHF25mlに懸濁させた。反応溶液を0℃に冷却した後、2mol/lリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液1.52mlを加え、室温にて1.5時間攪拌し、イリドを調整した。窒素雰囲気下、実施例39-4で得られた化合物400mgをTHF20mlに懸濁させた。反応溶液を0℃に冷却した後、イリドを加え、室温にて14時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製した。
これを1,4-ジオキサン10mlに溶解した。反応溶液に1mol/l塩酸3.0mlを加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これを1,2-ジクロロエタン6.0mlに溶解した。反応溶液にn-ジプロピルアミン0.057ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム106mgを加え、室温にて66時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物55mgを白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.82-0.94(6H,m),1.44-1.65(4H,m),2.48(4H,t,J=7.6Hz),4.85(2H,s),7.04(2H,d,J=3.9Hz),7.16-7.49(8H,m),7.65-7.73(2H,m),7.84-7.86(2H,m).・
【０２３７】
実施例41-2：{[4-((1E)-2-{4-[2-(ジプロピルアミノ)-エチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン[化合物No.41]の合成
実施例41-1で得られた化合物113mgをクロロホルム5.0ml、メタノール5.0mlに溶解した。
反応溶液にヒドラジン1水和物0.5mlを加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール5.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド41mg、オルトギ酸トリメチル0.065mlを加え、室温で15.5時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム22mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール37mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.5mg、オルトギ酸トリメチル0.051mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム18mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩65.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=511[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.71(4H,sext.,J=7.3Hz),3.02-3.08(6H,m),3.20-3.26(2H,m),3.64-3.72(2H,m),3.71(3H,s),4.09(2H,s),4.16(2H,s),7.21(2H,s),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.52-7.56(4H,m),7.65(2H,s),10.45(1H,br).
【実施例４２】
【０２３０】
製造例42：{[4-((1E)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-ビス-(イミダゾール-2-イルメチル)-アミン[化合物No.42]の合成
実施例42-1：{[4-((1E)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}-ビス-(イミダゾール-2-イルメチル)-アミン[化合物No.42]の合成
実施例39-4で得られた化合物311mgをクロロホルム5.0ml、メタノール5.0mlに溶解した。
反応溶液にヒドラジン1水和物0.5mlを加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール8.0mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却した後、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド128mg、オルトギ酸トリメチル0.146ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム107mgを加え、室温にて38時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩50mgを黄白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=483[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.72(4H,br),2.93(4H,br),4.13(2H,s),4.30(4H,br),4.48(2H,br),7.28(1H,d,J=7.3Hz),7.38(1H,s),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.59-7.71(10H,m).
【実施例４３】
【０２３１】
製造例43：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イル-メチル)-(1-メチル-イミダゾール-2-イル-メチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.43]の合成
実施例43-1：N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドの合成
4-アミノベンゾニトリル1.10gをクロロホルム30mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、4-ジメチルアミノピリジン1.70ｇ、ｐ-トルイル酸クロリド1.95ｇを加えた。反応溶液を室温に戻し、1晩攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、次いで、再結晶(ヘキサン/エタノール)にて精製し、標記の化合物1.26gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=237[M+H]+
【０２３２】
実施例43-2：N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-チオベンズアミドの合成
実施例43-1で得られた化合物1.26gをトルエン20mlに溶解し、ローソン試薬1.29gを加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。得られた個体を再結晶(メタノール)にて、標記の化合物1.09gを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=253[M+H]+
【０２３３】
実施例43-3：2-ｐ-トルイル-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリルの合成
フェリシアン化カリウム5.78gを蒸留水40mlに溶解し、90℃に加熱した。実施例43-2で得られた化合物1.09g、エタノール1.0ml、30%水酸化ナトリウム水溶液3.2mlの懸濁液を5分間かけて反応溶液に滴下した。90℃にて3時間攪拌した後、室温に冷却した。析出した固体を濾別し、再結晶(メタノール)にて精製し、標記の化合物0.53gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=251[M+H]+
【０２３４】
実施例43-4：2-(4-ジプロピル-アミノ-メチル-フェニル)-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリルの合成
実施例43-3で得た化合物0.53g、N-ブロモこはく酸イミド0.43gを秤取り、四塩化炭素15mlを加えた。反応溶液に2,2’-アゾビスイソブチロニトリル13.2mgを加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトにより濾過した。濾液を減圧下濃縮した。
これをジクロロメタン18mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン0.55g、n-ジプロピルアミン0.5mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物110.2mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=350[M+H]+
【０２３５】
実施例43-5：[4-(6-アミノ-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例43-4で得られた化合物99.8mgをクロロホルム1.0ml、エタノール10mlに溶解した。
反応溶液に酸化白金7.3mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1晩攪拌した。触媒をセライトにより濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物52.5mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=354[M+H]+
【０２３６】
実施例43-6：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イル-メチル)(1-メチル-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-アミン[化合物No.43]の合成
実施例43-5で得られた化合物52.5mgをメタノール1.0mlに溶解した。反応溶液に2-イミダゾールカルボキシアルデヒド15.2mg、オルトギ酸トリメチル40μlを加え、室温にて2時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム15.3mgを加え、室温にて40分間攪拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を2.0ml加え、室温で30分間攪拌した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧下濃縮した。
これをメタノール1.5mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド37.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム47.4mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温で20時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩44.8mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=528[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.75(4H,br),2.96(4H,br),3.72(3H,s),3.86(2H,s),4.14(2H,s),4.21(2H,s),4.40(2H,br),7.51(2H,s),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,s),7.83(2H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d,J=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,s).
【実施例４４】
【０２３７】
製造例44：(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-(4-ピペリジン-1-イルブチル)アミン[化合物No.44]の合成
実施例44-1：4-[(4,4-ジエトキシブチルアミノ)メチル]-ベンゾニトリルの合成
4-ホルミルベンゾニトリル612.0mgをメタノール18.4mlに溶解させ、4,4-ジエトキシブチルアミン752.5mg、オルトギ酸トリメチル1.53mlを加え室温にて18時間撹拌した。続いて氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム529.7mgを加え、室温にてさらに30分間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物1.16gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=277[M+H]+
【０２３８】
実施例44-2：4-{[(4,4-ジエトキシブチル)メチルアミノ]メチル}ベンゾニトリルの合成 実施例44-1で得られた化合物1.16gをメタノール34.8mlに溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.21g、36%ホルムアルデヒド水溶液0.648mlを加え、酢酸にてpH=4に調製し、室温にて18時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し標記の化合物1.22gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=291[M+H]+
【０２３９】
実施例44-3：4-{[メチル-(4-オキソブチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリルの合成
実施例44-2で得られた化合物1.22gをTHF12.2mlに溶解させ、1mol/l塩酸12.2mlを加え、室温にて19時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物0.790gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=217[M+H]+
【０２４０】
実施例44-4：4-{メチル-(4-ピペリジ-1-イルブチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリルの合成
実施例44-3で得られた化合物0.790gをメタノール23.7mlに溶解させ、ピペリジン0.542ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム459.3mg、、酢酸にてpH=4に調製し、室温にて5日間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し標記の化合物0.905gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=286[M+H]+
【０２４１】
実施例44-5：(4-アミノメチルベンジル)-メチル-(4-ピペリジン-1-イルブチル)-アミンの合成
水素化アルミニウムリチウム360.8mgをTHF27mlに懸濁させ、実施例44-4で得られた化合物904.6mgをTHF27mlに溶解させたものをゆっくりと加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、メタノール、10%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え１日間撹拌した。クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物247.5mgを黄色油状物として得た。
【０２４２】
実施例44-6：(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル)-ベンジル}-メチル-(4-ピペリジン-1-イルブチル)-アミンの合成
実施例44-5で得られた化合物248.5mgをメタノール12.4mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド123.7mg、オルトギ酸トリメチル0.282mlを加え室温にて2.5時間撹拌した。続いて氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム97.4mgを加え、室温でさらに30分間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物116.3mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=370[M+H]+
【０２４３】
実施例44-7：(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-(4-ピペリジン-1-イルブチル)アミン[化合物No.44]の
合成
実施例44-6で得られた化合物116.3mgをメタノール5.81mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド52.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム39.6mgを加え、酢酸にてpH=4に調製し、室温にて6日間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理を行い、標記の化合物の塩酸塩163.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=464[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=1.69-1.81(10H,m),2.58(3H,m),2.82-3.17(6H,m),3.71(3H,s),3.74(2H,s),4.11(2H,s),4.19(2H,s),4.31(2H,s),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,s),7.62(2H,s).
【実施例４５】
【０２４４】
製造例45：2-(2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタノール[化合物No.45]の合成
実施例45-1：1-ヨード-2-メトキシメトキシ-エタンの合成
2-ヨードエタノール0.637gをジメトキシメタン5.0mlに溶解した。反応溶液にp-トルエンスルホン酸1水和物82mg、リチウムブロミド42mgを加え、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に蒸留水を加えクロロホルムで抽出した。有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮し、標記の化合物0.547gを茶色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=217[M+H]+
【０２４５】
実施例45-2：3,4-ジアミノ-ベンゾニトリルの合成
3-ニトロ-4-アミノ-ベンゾニトリル4.38gをエタノール600mlに溶解し、これに塩化第一スズ2水和物34.6gを加えて60℃に加熱した。これに水素化ホウ素ナトリウム366mgを少しずつ加え、60℃で1晩攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣を再結晶(へキサン/酢酸エチル)することにより標記の化合物2.56gを茶色結晶として得た。
MS(EI):m/z=133[M]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.95(1H,s),7.05(1H,d,J=8.1Hz).
【０２４６】
実施例45-3：[4-(2アミノ-5-シアノ-フェニルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
t-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸3.91g、WSCI塩酸塩4.02g、HOBt2.82gをクロロホルム60ml/DMF30mlに溶解し1時間攪拌した。これに実施例39-2で得られた化合物2.32gを加えて室温で1晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物4.06gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=333[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.34-1.46(2H,m),1.38(9H,s),1.56(2H,quint.,J=7.3Hz),2.33(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,dt,J=6.1,6.8Hz),5.93(2H,br),6.76(1H,d,J=8.4Hz),6.83(1H,t,J=5.4Hz),7.28(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,s),9.10(1H,s).
【０２４７】
実施例45-4：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例45-3で得られた化合物175.1mgをDMF4.0mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム45.2mgを加え、室温にて40分間攪拌した後、実施例45-1で得られた化合物179.9mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール3.0mlに溶解した。反応溶液に4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.0mlを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール1.5mlに溶解した。反応溶液にオルトギ酸トリメチル76μlを加え、0℃に冷却した後、プロピオンアルデヒド40.1mgをメタノール1.0mlに溶解した溶液を滴下し、室温で20分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43.7mgを加え、室温にて14.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物41.8mgを紫色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=343[M+H]+
【０２４８】
実施例45-5：2-(2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタノール[化合物No.45]の合成
実施例45-4で得られた化合物41.8mgをエタノール1.5mlに溶解した。反応溶液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液0.3ml、ラネーニッケル4.3mgを加え、水素雰囲気下、室温にて17時間攪拌した。セライト濾過した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール1.2mlに溶解した。反応溶液に2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.0mg、オルトギ酸トリメチル30μlを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム2.7mgを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール1.0mlに溶解した。反応溶液に1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド14.8mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム15.4mgを加え、酢酸にてpH=5に調整し、室温にて15時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩32.4mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=522[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.65-1.73(4H,m),1.83(2H,m),1.93(2H,m),2.99(4H,br),3.11(2H,br),3.29(2H,br),3.73(3H,s),3.88(2H,s),4.12(2H,s),4.20(2H,s),4.66(2H,br),7.53-7.55(3H,m),7.64(2H,s),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.33(1H,d,J=8.2Hz),10.27(1H,br).
【実施例４６】
【０２４９】
製造例46：[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.46]の合成
実施例46-1：3,4-ジアミノベンゾニトリルの合成
4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル3.00gのエタノール300ml溶液に塩化スズ(II)二水和物20.7gを加え、つづいて水素化ホウ素ナトリウム348mgを添加した。60℃で一夜撹拌したのち、約100mlになるまで溶媒留去し、水100mlを加えたところ、大量の固形物が析出した。
5mol/l水酸化ナトリウム水溶液42mlを加えて、pH7に調整し、溶媒留去して、固形物をセライトにより濾別し、メタノールおよび酢酸エチルで順次洗浄した。濾液を再びセライト濾過し、有機溶媒のみを減圧下に留去し、残った水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去することにより、標記の化合物2.29gを黄土色結晶として得た。
【０２５０】
実施例46-2：[3-(2-アミノ-5-シアノ-フェニルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)酪酸1.53gのDMF30ml溶液にHOBt1.07gとWSCI塩酸塩1.51gを加えて0.5時間撹拌し、この反応液を実施例46-1で得られた化合物1.00gのDMF12ml溶液に滴下した。室温下12時間撹拌したのち溶媒留去し、クロロホルムに溶解して飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム)で精製することにより、標記の化合物1.57gを乳白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=319[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.38(9H,s),1.68(2H,quint.,J=7.1Hz),2.32(2H,t,J=7.6Hz),2.97(2H,q,J=6.6Hz),5.95(2H,s),6.75(1H,d,J=8.5Hz),6.86(1H,t,J=5.6Hz),7.28(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.59(1H,d,J=1.7Hz),9.08(1H,s).
【０２５１】
実施例46-3：{3-[(2-アミノ-5-シアノ-フェニル)-プロピル-カルバモイル]-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例46-2で得られた化合物0.501gのDMF4.0ml溶液に60%水素化ナトリウム76.0mgを加えて室温下30分間撹拌し、これを氷冷して1-ヨウ化プロパン0.184mlを滴下して、室温下23時間撹拌した。反応液を溶媒留去し、クロロホルムに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム)で精製することにより、標記の化合物0.378gを無色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=343[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),1.85(2H,sext.,J=7.3Hz),2.14(2H,quint.,J=7.3Hz),2.95(2H,t,J=7.3Hz),3.30(2H,q,J=6.3Hz),4.10(2H,t,J=7.3Hz),4.86(1H,br),7.50(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.64(1H,dd,J=0.7,1.5Hz),7.75(1H,dd,J=0.5,8.3Hz).
【０２５２】
実施例46-4：2-(3-アミノプロピル)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例46-3で得られた化合物0.375gを酢酸エチル4.0mlに溶解した。4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.09mlを加えて20分間撹拌し、メタノール8.0mlを添加して溶媒留去した。
濃縮物にクロロホルムを加えて、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することにより、標記の化合物を含む粗体0.314gを琥珀色液体として得た。
【０２５３】
実施例46-5：2-(3-(ジプロピルアミノ)プロピル)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例46-4で得られた化合物の粗体0.314gのメタノール8.0ml溶液に酢酸100μlを添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.275gを加えて、プロピオンアルデヒド0.237mlをゆっくり滴下した。室温下13時間撹拌したのち、溶媒留去し、酢酸エチルを添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製することにより標記の化合物0.365gを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=327[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.54(4H,sext.,J=7.6Hz),1.86(2H,sext.,J=7.3Hz),2.17(2H,quint.,J=6.3Hz),2.58(4H,br),2.79(2H,br),3.01(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,t,J=7.3Hz),7.50(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.65(1H,dd,J=0.7,1.5Hz),7.73(1H,dd,J=0.7,8.3Hz).
【０２５４】
実施例46-6：3-[6-(アミノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル]-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミンの合成
実施例46-5で得られた化合物0.363gのエタノール12ml溶液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液3.6mlを加え、ラネーニッケル120mgを添加して、水素雰囲気下に6時間撹拌した。セライト濾過により触媒をのぞき、溶媒留去ののち、クロロホルムと水に分配させて分液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、標記の化合物0.244gを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=331[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.44(4H,sext.,J=7.3Hz),1.60(2H,br),1.84(2H,sext.,J=7.6Hz),2.04(2H,quint.,J=7.8Hz),2.39(4H,t,J=7.8Hz),2.56(2H,t,J=6.8Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),4.00(2H,s),4.08(2H,t,J=7.3Hz),7.15(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.28(1H,d,J=1.0Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz).
【０２５５】
実施例46-7：3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミンの合成
実施例46-6で得られた化合物0.244gと2-イミダゾールカルボキシアルデヒド85.0mgの無水メタノール4.0ml溶液にオルトギ酸トリメチル0.242mlを加えて室温下14時間撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウム0.140gを添加して2時間撹拌したのち溶媒留去した。クロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記の化合物0.167gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=411[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),0.98(3H,t,J=7.6Hz),1.45(4H,sext.,J=7.6Hz),1.6-2.0(1H,br),1.83(2H,sext.,J=6.6Hz),2.04(2H,quint.,J=7.6Hz),2.40(4H,t,J=7.3Hz),2.57(2H,t,J=7.1Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.93(2H,s),3.97(2H,s),4.07(2H,t,J=7.6Hz),6.99(2H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,s),7.65(1H,d,J=8.3Hz).
【０２５６】
実施例46-8：[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.46]の合成
実施例46-7で得られた化合物0.166gと1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド53.0mgの無水メタノール3.0ml溶液に酢酸10滴を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム76.0mgを添加して21時間撹拌した。反応液を溶媒留去し、クロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、標記の化合物86.0mgを淡黄色油状物として得た。これを塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩87.0mgを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.44(4H,sext.,J=7.6Hz),1.81(2H,sext.,J=7.6Hz),2.03(2H,quint.,J=7.6Hz),2.38(4H,t,J=7.6Hz),2.56(2H,t,J=6.8Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.43(2H,s),3.50(3H,s),3.69(2H,s),3.82(2H,s),4.06(2H,t,J=7.3Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.10(1H,s),7.15(1H,s),7.28(1H,s),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=8.1Hz),12.4(1H,br).
【実施例４７】
【０２５７】
製造例47：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.47]の合成
実施例47-1：{4-[(2-アミノ-5-シアノ-フェニル)-イソプロピル-カルバモイル]-ブチル}-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例45-3で得られた化合物242mgをDMF5.0mlに溶解し、60%水素化ナトリウム29.1mg、次いで氷浴中2-ヨードプロパン79.6μlを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物44.1mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=375[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.43(9H,s),1.53-1.65(4H,m),1.88-2.01(2H,m),3.00-3.07(2H,m),4.45(2H,brs),4.58(1H,brs),4.90(1H,sept.,J=6.6Hz),6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,dd,J=2.0,8.3Hz).
【０２５８】
実施例47-2：2-(4-アミノ-ブチル)-3-イソプロピル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例47-1で得られた化合物44.1mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.0mlを加えて室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物26.0mgを白色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=257[M+H]+
【０２５９】
実施例47-3：2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-イソプロピル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例47-2で得られた化合物26.0mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム19.1mg、オルトギ酸トリメチル27.7μl、プロピオンアルデヒド18.3μlを加えて窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物34.0mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=341[M+H]+
【０２６０】
実施例47-4：[4-(6-アミノメチル-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例47-3で得られた化合物34.0mgをエタノール2.0mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液340μl、ラネーニッケル4.0mgを加えて水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留去、これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物31.3mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=345[M+H]+
【０２６１】
実施例47-5：N-[4-({[(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンジル]-N-(1-シアノエチル)-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例47-4で得られた化合物31.3mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル14.9μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.60mgを加え窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム3.40mgを加え室温で2時間撹拌した。
反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物41.7mgを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=425[M+H]+
【０２６２】
実施例47-6：[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.47]の合成
実施例47-5で得られた化合物41.7mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム9.30mg、酢酸100μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド11.9mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩26.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=519[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.43-1.45(4H,m),1.63(6H,d,J=6.8Hz),1.62-1.65(2H,m),1.80-1.87(2H,m),2.36(4H,br),2.48(2H,br),2.90(3H,t,J=7.8Hz),3.43(2H,s),3.51(3H,s),3.70(2H,s),3.82(2H,s),4.67(1H,sept.,J=6.8Hz),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.13(2H,d,J=22.2Hz),7.31(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.48(1H,s),7.66(1H,dd,J=3.9,8.3Hz),12.4(1H,br).
【実施例４８】
【０２６３】
製造例48：[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.48]の合成
実施例48-1：[5-(2-アミノ-5-シアノ-フェニルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例46-1で得られた化合物510mgをDMF20mlに溶解させ、予め調整しておいた6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸1.10gをDMF10mlに溶解させ、WSCI塩酸塩1.08g、HOBt762mgを加え30分間撹拌した溶液を滴下して20時間撹拌した。溶媒を留去した残渣をクロロホルムにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物961mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=381[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO):δ=1.30(2H,m),1.43(2H,tt,J=7.1,7.3Hz),1.58(2H,m),2.32(2H,t,J=7.4Hz),2.99(2H,dt,J=6.3,6.8Hz),5.00(2H,s),5.93(2H,s),6.75(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.38(6H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.08(1H,s).
【０２６４】
実施例48-2：{5-[(2-アミノ-5-シアノ-フェニル)-プロピル-カルバモイル]-ペンチル}-カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例48-1で得られた化合物961mgをDMF20mlに溶解させ、これを0℃に冷却した後、60%水素化ナトリウム72.9mgを加え、室温に戻して30分間撹拌した。この溶液に1-ヨードプロパン0.30mlを滴下して、さらに3時間撹拌した。これを0℃に冷却した後、水を加え反応を停止させて濃縮した。残渣をクロロホルムにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物317mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=423[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.22-1.27(2H,m),1.40-1.46(2H,m),1.49-1.63(2H,m),1.89-1.94(1H,m),2.01-2.07(1H,m),3.10-3.17(3H,m),3.86-3.92(1H,m),4.40(2H,s),4.79(1H,s),5.08(2H,d,J=1.5Hz),6.76(1H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,d,J=1.7Hz),7.30-7.38(5H,m),7.41(1H,dd,J=1.7,8.5Hz).
【０２６５】
実施例48-3：[5-(6-シアノ-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例48-2で得られた化合物317mgをメタノール5.0mlに溶解させ、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.0mlを加え16時間撹拌した。溶媒を留去した残渣をメタノールに溶解させ、陰イオン交換樹脂(アンバーライトIRA-410)にて中和した。樹脂を濾別して溶媒を留去し、標記の化合物291mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=405[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.48-1.54(2H,m),1.58-1.62(2H,m),1.84(2H,tq,J=7.3,7.6Hz),1.95(2H,tt,J=7.3,7.6Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.27(2H,d,J=7.6Hz),4.09(2H,t,J=7.4Hz),5.09(2H,s),5.15(1H,s),7.32-7.50(5H,m),7.62(1H,t,J=0.7Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz).
【０２６６】
実施例48-4：2-(5-アミノ-ペンチル)-3-プロピル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例48-3で得られた化合物107mgをエタノール10mlに溶解させ、パラジウム炭素20mgを加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。セライト濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し標記の化合物25.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=271[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.48-1.58(4H,m),1.82-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.73(2H,t,J=6.7Hz),2.90(2H,t,J=7.8Hz),4.10(2H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.64(1H,dd,J=0.7,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=0.5,8.3Hz).
【０２６７】
実施例48-5：2-(5-ジプロピルアミノ-ペンチル)-3-プロピル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例48-4で得られた化合物26.4mgをメタノール2.0mlに溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム15.8mgを加えた。酢酸にてpHを4に調整した後、プロピオンアルデヒド0.020mlを加え室温にて20時間撹拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物29.4mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=355[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.4Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.49(6H,m),1.51-1.56(2H,m),1.81-1.88(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.36(4H,t,J=7.7Hz),2.41-2.44(2H,m),2.89(2H,t,J=7.9Hz),4.10(2H,t,J=7.4Hz),7.48(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.63(1H,dd,J=1.5Hz),7.76(1H,dd,J=0.5,8.3Hz).
【０２６８】
実施例48-6：[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例48-5で得られた化合物29.8mgをエタノール20mlに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液4.0mlを加えた。これにラネーニッケルのエタノール懸濁液を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。セライト濾過したのち、溶媒を留去し、クロロホルムで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これをメタノール2.0mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド13.4mg、オルトギ酸トリメチル0.030mlを加え、室温にて3時間撹拌した。これを0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム10.5mgを加え、室温に戻した後1時間撹拌した。水を加え反応を停止させた後、溶媒を留去してクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物26.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=439[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.01(6H,t,J=7.1Hz),1.40-1.49(4H,m),1.50-1.56(4H,m),1.78-1.86(2H,m),1.89-1.95(2H,m),2.25-2.38(2H,m),2.42(2H,t,J=7.4Hz),2.52(2H,q,J=7.1Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.92(2H,s),3.96(2H,s),4.04(2H,t,J=7.4Hz),6.99(2H,s),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,s),7.64(1H,d,J=8.1Hz).
【０２６９】
実施例48-7：[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.48]の合成
実施例48-6で得られた化合物8.8mgをメタノール2.0mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド2.6mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.5mgを加え、酢酸によりpHを4に調製して、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩9.3mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=533[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.41-1.44(2H,m),1.65-1.70(4H,m),1.76-1.80(4H,m),1.90(2H,m),2.96-3.06(6H,m),3.22(2H,m),3.73(3H,s),3.89(2H,s),4.12(2H,s),4.19(2H,s),4.53(2H,s),7.53(1H,s),7.55(2H,s),7.64(2H,s),7.69(1H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,s),14.99(1H,br).
【実施例４９】
【０２７０】
製造例49：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.49]の合成
実施例49-1：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.49]の合成
実施例9-2で得られた化合物203.5mgを無水メタノール8.1mlに溶解し、公知の方法で合成した6,7-ジヒドロ-5H-キノリン-8-オン117.7mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム99.9mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で2日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩69.5mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=517[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.76(6H,m),1.78-1.84(4H,m),1.92-1.98(4H,m),2.57(3H,s),2.98-3.07(10H,m),3.83(2H,s),4.10-4.16(2H,m),4.29-4.31(2H,m),4.50(1H,m),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.49(2H.s),7.55(2H,t,J=7.0Hz)8.39(2H,d,J=1.4Hz),8.83(1H,d,J=5.6Hz).
【実施例５０】
【０２７１】
製造例50：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.50]の合成
実施例50-1：(4-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メタンスルホニル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-4で得られた化合物198.3mgを無水ジクロロメタン4.0mlに溶解し、トリエチルアミン0.142ml、メタンスルホニルクロリド0.060mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応後、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物192.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=469[M+H]+
【０２７２】
実施例50-2：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミドの合成
実施例50-1で得られた化合物192mgをメタノール2.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.0mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これを無水メタノール7.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド59.6mg、オルトギ酸トリメチル0.135mlを加えて室温で14.5時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム46.5mgを加えて室温で30分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物154mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=450[M+H]+
【０２７３】
実施例50-3：N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド[化合物No.50]の合成
実施例50-2で得られた化合物154mgを無水メタノール6.2mlに溶解し、公知の方法で合成した6,7-ジヒドロ-5H-キノリン-8-オン75.1mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム64.1mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で2日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩69mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=581[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.40-1.52(4H,m),1.59-1.66(4H,m),2.10-2.15(4H,m),2.87-2.90(6H,m),2.96(3H,s),3.05-3.08(4H,m),4.11(2H,d,J=15.5Hz),4.24(2H,s),4.29-4.43(1H,m),4.92(2H,brs),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.56(2H,s),7.90(1H,t,J=6.1Hz),8.20(2H,d,J=7.6Hz),8.36(1H,t,J=6.3Hz),8.86(1H,d,J=5.3Hz).
【実施例５１】
【０２７４】
製造例51：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.51]の合成
実施例51-1：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.51]の合成
実施例34-3で得られた化合物129mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、濃塩酸10.0mlを加え加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩71.4mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.5Hz),1.63-1.69(6H,m),1.79(2H,br),2.85-3.08(10H,m),3.16-3.22(2H,m),3.64(2H,s),3.75(3H,s),4.11(2H,s),4.19(2H,s),4.27-4.37(2H,m),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.46-7.51(3H,m),7.60(2H,s),7.56-7.63(1H,m).
【実施例５２】
【０２７５】
製造例52：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-シアナミド[化合物No.52]の合成
実施例52-1：(4-シアノ-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例1-2で得られた化合物236mgをメタノール4.0mlに溶解し、室温にてオルトギ酸トリメチル380μlと4-シアノベンズアルデヒド159mgを加え、窒素雰囲気下室温にて16時間攪拌したのち、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム103mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応終了後、水を加え減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して黄色油状物384mgを得た。このうち、293mgをクロロホルム6.0mlに溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート334mgを加え窒素雰囲気下室温にて10時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3.0ml加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物331mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=388[M+H]+
【０２７６】
実施例52-2：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例52-1で得られた化合物331mgをエタノール13mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液3.0mlとラネーニッケルのエタノール懸濁液を加え、室温水素雰囲気下で3時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留去した。残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して無色油状物283mgを得た。
これをメタノール6.0mlに溶解し、室温にてオルトギ酸トリメチル240μlと2-イミダゾールカルボキシアルデヒド83.7mgを加え、窒素雰囲気下室温にて15時間攪拌したのち、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム59.0mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応終了後、水を加え減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。
これをエタノール7.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド117mgとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム326mgを加え、室温窒素雰囲気下で17時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml中に注ぎ、溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物360mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
【０２７７】
実施例52-3：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成 実施例52-2で得られた化合物360mgをメタノール3.6mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液3.6mlを加え、室温窒素雰囲気下で13時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物306mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=465[M+H]+
【０２７８】
実施例52-4：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-シアナミドの[化合物No.52]合成
実施例52-3で得られた化合物13.4mgをTHF0.26mlに溶解し、トリエチルアミン10μlとブロモシアン3.65mgを加え、室温窒素雰囲気下にて2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、酒石酸処理することにより、標記の化合物の酒石酸塩12.5mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.）:m/z=491[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.4Hz),1.39-1.50(6H,m),1.67(2H,quint.,J=7.5Hz),2.30-2.34(4H,m),2.39(2H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.48(2H,s),3.58(3H,s),3.60(2H,s),3.69(2H,s),4.17(2H,s),6.89(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,brs),7.13(1H,brs),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.44(2H,d,J=8.1Hz),12.37(1H,brs).
【実施例５３】
【０２７９】
製造例53：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ホルムアミド[化合物No.53]の合成
実施例53-1：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ホルムアミド[化合物No.53]の合成
実施例52-3で得られた化合物82.9mgをエタノール1.0mlに溶解し、ギ酸50μlとホルムアミド50μlを加え、外温100℃にて3時間攪拌した。ギ酸60μlを追加し15時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを11に調整した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩27.0mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.）:m/z=494[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.85(6H,t,J=7.2Hz),1.23-1.56(6H,m),2.29-2.37(6H,m),3.14(2H,t,J=7.0Hz),3.23(2H,t,J=7.3Hz),3.46(2H,s),3.49(2H,s),3.57(2H,s),3.59(2H,s),3.60(3H,s),3.67(2H,s),3.68(2H,s),4.38(2H,s),4.53(2H,s),6.88(1H,d,J=1.2Hz),6.89(1H,d,J=1.4Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.01(2H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,s),7.13(1H,s),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,s),8.28(1H,s),12.38(1H,brs).
【実施例５４】
【０２８０】
製造例54：[(4-{[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)アミノ]-酢酸[化合物No.54]の合成
実施例54-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステルの合成
実施例52-3で得られた化合物81.9mgをTHF2.0mlに溶解し、トリエチルアミン76.0μlとブロモ酢酸メチル46.0μlを加え、室温窒素雰囲気下で11時間攪拌した。反応終了後、メタノールを加え、減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物23.7mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=610[M+H]+
【０２８１】
実施例54-2：[(4-{[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)アミノ]-酢酸[化合物No.54]の合成
実施例54-1で得られた化合物23.7mgを1,4-ジオキサン1.0mlに溶解し、濃塩酸1.0mlを加え、4時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去して標記の化合物の塩酸塩17.2mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=582[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.66-1.80(8H,m),2.94-3.17(8H,m),3.38-3.83(5H,m),3.90(2H,brs),4.13(2H,brs),4.17(2H,brs),4.35(2H,brs),5.16(2H,brs),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,s),7.55(1H,s),7.65(1H,s),7.66(1H,s).
【実施例５５】
【０２８２】
製造例55：[4-(1-ベンジル-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.55]の合成
実施例55-1：3-ベンジル-2-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例2-1で得られた化合物965.3mgをDMF20mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム221.8mgを加え、室温にて1時間攪拌した後、ベンジルブロミド0.35mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物0.469gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=438[M+H]+
【０２８３】
実施例55-2：3-ベンジル-2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例55-1で得た化合物0.469gをメタノール5.0mlに溶解した。反応溶液に4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液3.0mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール8.0mlに溶解した。反応溶液にオルトギ酸トリメチル0.25mlを加え、0℃に冷却した後、プロピオンアルデヒド134.4mgをメタノール1.0mlに溶解した溶液を滴下し、室温にて25分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム214mgを加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物267mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=422[M+H]+
【０２８４】
実施例55-3：3-ベンジル-2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒドの合成
実施例55-2で得た化合物267mgをTHF5.0mlに溶解した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム38.5mgを加え、室温にて40分間攪拌した後、再び０℃に冷却した。反応溶液にアセトン1.0ml、酢酸エチル2.0mlを加えて室温にて20分間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温にて19時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをクロロホルム5.0mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン1.14gを加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記の化合物25.5mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=392[M+H]+
【０２８５】
実施例55-4：[4-(1-ベンジル-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.55]の合成
実施例55-3で得られた化合物225mgをメタノール4.0mlに溶解した。実施例14-7で得られた化合物64.5mg、オルトギ酸トリメチル0.13mlを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム20.8mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。
これをメタノール6.0mlに溶解した。反応溶液に2-イミダゾールカルボキシアルデヒド83.3mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム77.3mgを加え、酢酸を加えてpH=5に調整し、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩174.3mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=567[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.86(8H,m),2.95(4H,br),3.05(2H,br),3.28(2H,br),3.67(3H,s),3.83(2H,s),4.10(2H,s),4.17(2H,s),5.94(2H,s),7.31-7.39(5H,m),7.49-7.54(3H,m),7.60(2H,s),7.72(1H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,s),10.43(1H,br),14.94(2H,br).
【実施例５６】
【０２８６】
製造例56：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル[化合物No.56]の合成
実施例56-1：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル[化合物No.56]の合成
実施例51-1により得られた化合物135.4mgをエタノール13.5mlに懸濁させ、16時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、標記の化合物127.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.39-1.44(8H,m),2.18-2.37(6H,m),2.41-2.46(4H,m),2.78(2H,t,J=7.1Hz),3.46(2H,s),3.55(5H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.10(2H,d,J=21.0Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),12.34(1H,br).
【実施例５７】
【０２８７】
製造例57：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸イソプロピルエステル[化合物No.57]の合成
実施例57-1：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸イソプロピルエステル[化合物No.57]の合成
実施例51-1で得られた化合物の塩酸塩88.0mgに2-プロパノール10mlを加えて2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、標記の化合物32.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=580[M+H]+
【実施例５８】
【０２８８】
製造例58：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル[化合物No.62]の合成
実施例58-1：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル[化合物No.62]の合成
実施例51-1により得られた化合物352.4mg、炭酸カリウム420.2mg、ヨウ化カリウム41.5mg、無水DMF7.0mlを懸濁させた。そこへカルボン酸1-クロロ-エチルエステルシクロヘキシルエステル152.9mgのDMF溶液3.5mlを加えた。60℃で15時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。標記の化合物199.6mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.22-1.43(15H,m),1.48(3H,d,J=5.4Hz),1.53-1.54(1H,m),1.73(2H,m),1.91(2H,m),2.18-2.34(6H,m),2.42(2H,t,J=6.8Hz),2.48(2H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,t,J=7.8Hz),3.46(2H,s),3.55(5H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),4.59-4.64(1H,m),6.75(1H,q,J=5.4Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.10(2H,d,J=20.8Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),12.34(1H,br).
【実施例５９】
【０２８９】
製造例59：2,2-ジメチル-プロピオン酸3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル]-アミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.65]の合成
実施例59-1：2,2-ジメチル-プロピオン酸3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル]-アミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル[化合物No.65]の合成
実施例51-1により得られた化合物217.5mg、炭酸カリウム257.1mg、ヨウ化カリウム24.9mg、無水DMF4.3mlを懸濁させた。そこへ2,2-ジメチル-プロピオン酸1-クロロ-エチルエステル67.8mgのDMF溶液0.7mlを加えた。60℃で15時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。標記の化合物13.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=652[M+H]+
【実施例６０】
【０２９０】
製造例60：3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.72]の合成
実施例60-1：3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.72]の合成
実施例34-1で得られた化合物550mgを無水メタノール10mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル239μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド154mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム55.2mgを加え室温で3時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣738mgを無水メタノール15mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム152mg、酢酸1.50ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド170mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、得られた化合物232mgに濃塩酸20.0mlを加え加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩262mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.78(8H,m),2.85-2.86(2H,m),2.97-3.08(8H,m),3.17(2H,t,J=7.6Hz),3.73(2H,s),4.17(4H,s),4.27-4.30(2H,m),7.45(2H,t,J=8.4Hz),7.50(2H,t,J=8.2Hz),7.56(4H,s).
【実施例６１】
【０２９１】
製造例61：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[2-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-アミン[化合物No.80]の合成
実施例61-1：5-ピペリジン-1-イル-ペンタン酸の合成
5-ブロモペンタン酸メチルエステル1.22gをアセトニトリル24.4mlに溶解させ、炭酸カリウム1.30g、ヨウ化カリウム0.104g、ピペリジン0.928mlを加え、70℃にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣を再び18%塩酸20mlに溶解させ、3時間加熱還流させた。反応液をそのまま減圧濃縮し、アセトン/酢酸より再結晶を行うことにより、標記の化合物の塩酸塩1.15gを無色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=186[M+H]+
【０２９２】
実施例61-2：5-ピペリジン-1-イル-ペンタン酸(2-アミノ-5-シアノ-フェニル)-アミドの合成
市販の3,4-ジアミノベンゾニトリル0.461gをDMF18.4mlに溶解させ、WSCI塩酸塩0.996g、HOBt0.702g、実施例60-1で得られた化合物0.844gを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、標記の化合物1.04gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=301[M+H]+
【０２９３】
実施例61-3：2-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルの合成
実施例61-2で得られた化合物1.04gをDMF31.2mlに溶解させ、氷冷攪拌下60%水素化ナトリウム0.166g、1-ヨードプロパン0.405mlを加え、室温に上げ15時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣を再び4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液10mlに溶解させ、室温にて１時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記の化合物451.8mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=325[M+H]+
【０２９４】
実施例61-4：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[2-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-アミンの合成
実施例61-3で得られた化合物451.8mgをエタノール18.1mlに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液4.52ml、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気下室温にて20時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣を再びメタノール22.1mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド194.0mg、オルトギ酸トリメチル0.442mlを加え室温にて1.5時間撹拌した。続いて氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム152.8mgを加え、室温にてさらに３０分撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、標記の化合物429.5mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=409[M+H]+
【０２９５】
実施例61-5：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[2-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-アミン[化合物No.80]の合成
実施例61-4で得られた化合物429.5mgをメタノール21.5mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド173.6mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム132.1mgを加え、
酢酸にてpH=4に調製し、室温にて4日間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、塩酸処理を行い、標記の化合物の塩酸塩559.2mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=503[M+H]+
1H-NMR(500Mz,DMSO-d6+D2O):δ=0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.69-1.92(12H,m),2.84-2.88(2H,m),3.08-3.11(2H,m),3.23-3.26(2H,m),3.41-3.46(2H,m),3.72(3H,s),3.91(2H,s),4.11(2H,s),4.20(2H,s),4.48(2H,t,J=7.5Hz),7.50(2H,s),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,s).
【実施例６２】
【０２９６】
製造例62：3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.81]の合成
実施例62-1：(4-[[(2-シアノ-エチル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-3により得られた化合物1.04gを無水メタノール40mlに溶解した。そこへ4,4-ジエトキシ-ブチルアミン863mg、オルトギ酸トリメチル1.44mlを加えた。室温で3時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム499mgを加えて室温で30分攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。
これをメタノール25ml、水4.8mlに溶解した。そこへアクリロニトリル0.43mlを加えた。室温で16.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これをTHF12ml、アセトン12ml、1mol/l塩酸12mlに溶解し、室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これを無水メタノール26mlに溶解した。そこへピペリジン0.49ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム415mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で3日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物1.13gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=429[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.27-1.50(6H,m),1.47(9H,s),1.55-1.60(4H,m),2.25(2H,t,J=7.3Hz),2.34(4H,br),2.40(2H,t,J=7.0Hz),2.49(2H,t,J=6.9Hz),2.77(2H,t,J=7.0Hz),3.59(2H,s),4.31(2H,d,J=5.5Hz),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz).
【０２９７】
実施例62-2：3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの合成
実施例62-1で得られた化合物1.12gをメタノール11.2mlに溶解した。4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液6.7mlを加えて室温で2時間攪拌した。更に10%塩化水素/メタノール溶液18mlを加えて60℃で1晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にした。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これを無水メタノール24.5mlに溶解した。そこへ2-イミダゾールカルボキシアルデヒド245mg、オルトギ酸トリメチル0.56mlを加えて室温で20時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム193mgを加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物403mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=442[M+H]+
【０２９８】
実施例62-3：3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの合成
実施例62-2で得られた化合物403mgを無水メタノール16mlに溶解した。そこへ1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド151mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム172mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で18時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。標記の化合物333mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=536[M+H]+
【０２９９】
実施例62-4：3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸[化合物No.81]の合成
実施例62-3で得られた化合物333mgを水0.5ml、濃塩酸6.0mlに溶解して2時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去した。標記の化合物の塩酸塩336mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=522[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.71-1.80(10H,m),2.80-2.99(8H,m),3.14(2H,m),3.37(2H,d,J=12.4Hz),3.71(3H,s),3.73(2H,s),4.11(2H,s),4.19(2H,s),4.26(2H,s),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.51-7.54(4H,m),7.63(2H,s).
【実施例６３】
【０３００】
製造例63：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-アセトニトリル[化合物No.82]の合成
実施例63-1：(4-[[シアノメチル-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例23-4で得られた化合物522mgをDMF10mlに溶解し、トリエチルアミン372μl、ブロモアセトニトリル139μlを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物469mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=431[M+H]+
【０３０１】
実施例63-2：［4-(アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ］-アセトニトリルの合成
実施例63-1で得られた化合物147mgを無水THF1.5mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液3.00mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物103mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=331[M+H]+
【０３０２】
実施例63-3：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-アセトニトリル[化合物No.82]の合成
実施例63-2で得られた化合物103mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル51.1μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド32.9mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム11.8mgを加え室温で2時間撹拌した。
反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣127mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム29.2mg、酢酸300μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド37.5mgを加えて窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、酒石酸処理し標記の化合物の酒石酸塩191mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.89(6H,t,J=7.5Hz),1.46-1.52(2H,m),1.56-1.64(6H,m),2.49-2.52(2H,m),2.94-3.00(6H,m),3.51(3H,s),3.54(2H,s),3.58(2H,s),3.60(2H,s),3.61(2H,s),3.62(2H,s),4.21(6H,s),6.85(1H,d,J=1.2Hz),7.04(2H,s),7.10(1H,d,J=1.2Hz),7.25(2H,d,J=7.9Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz).
【実施例６４】
【０３０３】
製造例64：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.83]の合成
実施例64-1：[(4-アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステルの合成
実施例63-1で得られた化合物265mgを無水メタノール2.5mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液5.00mlを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物161mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=364[M+H]+
【０３０４】
実施例64-2：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.83]の合成
実施例64-1で得られた化合物161mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル72.5μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド46.7mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム16.7mgを加え室温で2時間撹拌した。
反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣167mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム35.4mg、酢酸300μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド45.5mgを加えて窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩88.6mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
【実施例６５】
【０３０５】
製造例65：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸[化合物No.84]の合成
実施例65-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸[化合物No.84]の合成
実施例64-2で得られた化合物の塩酸塩30.8mgに濃塩酸3.00mlを加え加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩30.5mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.70(6H,m),1.74-1.82(2H,m),2.97-3.01(4H,m),3.06(2H,t,J=7.6Hz),3.14(2H,t,J=7.6Hz),3.72(3H,s),3.75(2H,s),3.96(2H,s),4.09(2H,s),4.17(2H,s),4.35(2H,s),7.43-7.49(6H,m),7.60(2H,s).
【実施例６６】
【０３０６】
製造例66：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル[化合物No.85]の合成
実施例66-1：3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル[化合物No.85]の合成
実施例51-1により得られた化合物217.0mg、炭酸カリウム257.1mg、ヨウ化カリウム24.9mg、無水DMF4.3mlを懸濁させた。そこへカルボン酸1-クロロ-エチルエステルイソプロピルエステル74.9mgのDMF溶液0.7mlを加えた。60℃で15時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。標記の化合物13.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=668[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.29(6H,dd,J=2.9,6.1Hz),1.40-1.44(8H,m),1.48(3H,d,J=5.4Hz),2.32-2.35(6H,m),2.42(2H,t,J=6.8Hz),2.48(2H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,t,J=7.1Hz),3.46(2H,s),3.55(5H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),4.87(1H,quint.,J=6.3Hz),6.74(1H,q,J=5.4Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.10(2H,d,J=20.7Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,br).
【実施例６７】
【０３０７】
製造例67：3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.86]の合成
実施例67-1：3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル[化合物No.86]の合成
実施例34-1で得られた化合物550mgを無水メタノール10mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル239μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド154mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム55.2mgを加え室温で3時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣738mgを無水メタノール15mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム152mg、酢酸1.50ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド170mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩225mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.2Hz),1.64-1.79(8H,m),2.92-3.07(10H,m),3.21(2H,t,J=7.6Hz),3.64(3H,s),3.72(2H,s),4.16(2H,s),4.27-4.31(2H,m),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.57(4H,s).
【実施例６８】
【０３０８】
製造例68：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.87]の合成
実施例68-1：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステル[化合物No.87]の合成
実施例64-1で得られた化合物1.4928gを無水メタノール59.6mlに溶解した。そこへ2-イミダゾールカルボキシアルデヒド1.1848g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.0331gを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で3日間攪拌した。反応後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。塩酸処理して標記の化合物の塩酸塩705.7mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.70(6H,m),1.77(2H,m),2.97-3.00(4H,m),3.03-3.06(2H,m),3.15(2H,t,J=7.9Hz),3.67(3H,s),3.72(2H,s),4.06(2H,s),4.15(4H,s),4.35(2H,s),7.45-7.49(4H,m),7.58(4H,s).
【実施例６９】
【０３０９】
製造例69：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.88]の合成
実施例69-1：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.88]の合成
実施例68-1で得られた化合物533.4mgを水0.5mlに溶解し、そこへ濃塩酸2.5mlを加えて30分間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩384.1mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=510[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.68(6H,m),1.77(2H,m),2.97-3.00(4H,m),3.05(2H,t,J=7.9Hz),3.12(2H,t,J=7.5Hz),3.72(2H,s),3.96(2H,s),4.14(4H,s),4.34(2H,s),7.44-7.49(4H,m),7.56(4H,s).
【実施例７０】
【０３１０】
製造例70：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル[化合物No.89]の合成
実施例70-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル[化合物No.89]の合成
実施例65-1で得られた化合物145.0mgをベンジルアルコール3.0mlに溶解し、これにWSCI塩酸塩58.9mg、HOBt41.5mgを加えて室温で18時間攪拌した。反応終了後、1mol/l塩酸を加えてクロロホルムにて過剰のベンジルアルコールを除去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、これを塩酸塩とすることにより標記の化合物の塩酸塩33.0mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=614[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.70(8H,m),2.80-3.00(4H,m),2.98-3.04(8H,m),3.20-3.50(5H,m),3.68(4H,s),4.07(2H,s),4.14(2H,s),5.17(2H,br),7.30-7.31(3H,m),7.32-7.46(6H,m),7.50-7.51(2H,m),7.62(2H,s).
【実施例７１】
【０３１１】
製造例71：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル[化合物No.90]の合成
実施例71-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル[化合物No.90]の合成
実施例65-1で得られた化合物185.8mgを少量の水に溶解し、クロロホルムと1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層と油状物を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去して、得られたナトリウム塩143.6mgとN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン38mgの無水DMF2ml溶液に、HOBt37mgとWSCI塩酸塩63mgを加え、一夜撹拌した。溶媒留去ののち、クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水相をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジオキサンに溶解させて4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液で塩を析出させた。溶媒留去後、固形物を粉砕して、減圧乾燥することにより、標記の化合物の塩酸塩143.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=637[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.38-1.56(8H,m),2.28-2.38(6H,m),2.46-2.58(6H,m),2.60-2.65(2H,m),3.31(2H,s),3.47(2H,s),3.57(3H,s),3.61(2H,s),3.67-3.69(4H,m),3.73(2H,t,J=4.9Hz),3.76(2H,s),4.23(2H,t,J=5.6Hz),6.88(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,bs),7.12(1H,bs),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=7.8Hz),12.32(1H,bs).
【実施例７２】
【０３１２】
製造例72：[[4-(ジプロピル-アミノ)-ブチル]-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.91]の合成
実施例72-1：[[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステルの合成
実施例23-4により得られた化合物28.58gを無水DMF560mlに溶解した。トリエチルアミン20.35ml、ブロモ酢酸エチル12.14mlを加えた。室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。酢酸エチルに溶解して水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物21.265gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=478[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.40-1.50(8H,m),1.46(9H,s),2.32-2.39(6H,m),2.62(2H,t,J=7.6Hz),3.28(2H,s),3.75(2H,s),4.12-4.17(2H,m),4.82(1H,br),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.30(2H,d,J=8.1Hz).
【０３１３】
実施例72-2：[(4-アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステルの合成
実施例72-1で得られた化合物21.265gをエタノール100mlに溶解した。そこへ4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液140mlを加えて室温で1時間攪拌した。次いで40℃で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=12にしてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物16.46gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=378[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.41-1.52(8H,m),2.33-2.40(6H,m),2.63(2H,t,J=7.3Hz),3.29(2H,s),3.76(2H,s),3.85(2H,s),4.15(2H,t,J=7.2Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.31(2H,d,J=8.1Hz).
【０３１４】
実施例72-3：[[4-(ジプロピル-アミノ)-ブチル]-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.91]の合成
実施例72-2で得られた化合物16.46gを無水エタノール320mlに溶解し、そこへ2-イミダゾールカルボキシアルデヒド6.285g、オルトギ酸トリエチル21.76mlを加えて室温で3時間攪拌した。氷冷後、そこへ水素化ホウ素ナトリウム4.948gを加えて室温で30分攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水エタノール400mlに溶解した。そこへ1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド7.202g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.48gを加えて室温で5時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒を留去し、クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。
L-酒石酸16.165g(107.7mmol)をエタノール162mlに溶解した。そこへ前述の化合物19.782gのエタノール溶液99mlを滴下した。室温で15分攪拌した。上澄みをデカンテーションした。エタノール(40ml)で洗浄した。これを乾燥して標記の化合物の酒石酸塩30.8gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=1.07(6H,t,J=7.0Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.48(2H,m),1.57-1.62(6H,m),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.93-3.00(6H,m),3.26(2H,s),3.50(3H,s),3.52(2H,s),3.58(2H,s).3.59(2H,s),3.66(2H,s),4.07(2H,q,J=7.2Hz),4.20(6H,s),7.03(1H,s),7.09(2H,s),7.09(1H,s),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.30(2H,d,J=8.1Hz).
【実施例７３】
【０３１５】
製造例73：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル[化合物No.92]の合成
実施例73-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル[化合物No.92]の合成
実施例65-1により得られた化合物190.7mgを2-メトキシエタノール4.0mlに溶解し、80℃で21時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。塩酸処理して、標記の化合物の塩酸塩37.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=582[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.67(6H,m),1.70-1.80(2H,m),2.97-3.01(4H,m),3.05-3.06(4H,m),3.54-3.56(2H,m),3.69(3H,s),3.71(3H,s),3.73(2H,s),3.90-4.00(2H,m),4.07(2H,s),4.15(2H,s),4.24-4.25(4H,m),7.41(4H,s),7.48(2H,s),7.60(2H,s).
【実施例７４】
【０３１６】
製造例74：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸シンナミルエステル[化合物No.93]の合成
実施例74-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸シンナミルエステル[化合物No.93]の合成
実施例65-1で得られた化合物の塩酸塩203mgをDMF3.0mlに溶解しシンナミルアルコール73.9μlを加え終夜加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩19.1mgを茶褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=640[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.91(6H,t,J=7.2Hz),1.61-1.73(8H,m),2.96-3.06(8H,m),3.66(2H,s),3.69(3H,s),3.75(4H,s),4.05(2H,s),4.13(2H,s),4.80(2H,d,J=6.3Hz),6.36(1H,td,J=6.3,15.7Hz),6.73(1H,d,J=15.7Hz),7.20-7.51(11H,m),7.59(2H,s).
【実施例７５】
【０３１７】
製造例75：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルエステル[化合物No.94]の合成
実施例75-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルエステル[化合物No.94]の合成
実施例65-1により得られた化合物424.0mgをジエチレングリコール8.0mlに溶解し、80℃で3日間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した。塩酸処理して、標記の化合物の塩酸塩280.2mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=612[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.2Hz),1.63-1.69(6H,m),1.80(2H,m),2.98-3.01(4H,m),3.06(2H,t,J=8.2Hz),3.17(2H,t,J=7.9Hz),3.43-3.51(4H,m),3.65(2H,t,J=3.8Hz),3.73(3H,s),3.78(2H,s),4.06(2H,s),4.12(2H,s),4.20(2H,s),4.27(2H,t,J=4.0Hz),4.37(2H,s),7.43-7.49(6H,m),7.60(2H,s).
【実施例７６】
【０３１８】
製造例76：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステル[化合物No.95]の合成
実施例76-1：2-[4-[(4-ジプロピルアミノブチルアミノ)メチル]ベンジル]イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例1-1で得られた化合物103mgを無水メタノール10mlに溶解し、実施例1-2で得られた化合物の塩酸塩114mgを加えた。そこへトリエチルアミン0.108mlと無水硫酸マグネシウム3gを加えて室温で1時間攪拌した。セライト濾過で無水硫酸マグネシウムを除き、メタノールを留去して真空ポンプで乾燥した。これを無水メタノール10mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム22.0mgを徐々に加えた。これを室温へ戻し1時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)によって精製し、標記の化合物60.3mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=420[M+H]+
【０３１９】
実施例76-2：[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジル]-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例76-1で得られた化合物60.3mgをクロロホルムに溶解し、そこへジ-t-ブトキシジカーボネート47.0mgを加えた。室温で30分攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)によって精製し、標記の化合物70.0mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=522[M+H]+
【０３２０】
実施例76-3：(4-アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例76-2で得られた化合物70.0mgへ40％メチルアミン/メタノール溶液を3.0ml加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて水層をクロロホルム抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物65.5mgを無色粘性液体として得た。
【０３２１】
実施例76-4：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸-t-ブチルエステルの合成
実施例76-3で得られた化合物0.78gをメタノール20mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド214.6mgを加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を留去した後、真空乾燥し、メタノール15mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム217.8mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を10ml加え、室温にて15分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物1.01gを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=472[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.26-1.49(17H,m),2.32-2.35(6H,m),3.12(1H,brs),3.21(1H,brs),3.79(2H,brs),3.92(2H,brs),4.12(1H,brs),4.13(1H,brs),6.99(2H,s),7.20(2H,brs),7.25(2H,d,J=7.5Hz).
【０３２２】
実施例76-5：(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステル[化合物No.95]の合成
実施例76-4で得られた化合物231mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム61.6mg、酢酸2.00ml、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド80.9mgを加えて窒素雰囲気下室温で6日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製、標記の化合物197mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
【実施例７７】
【０３２３】
製造例77：N-(2-クロロ-4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.96]の合成
実施例77-1：N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
無水酢酸0.60mlにギ酸0.29mlを加え1.5時間加熱還流した。反応後、室温に戻してTHF2.0ml、実施例1-2で得られた化合物400mgのTHF溶液8.0mlを加え、室温で約4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
水素化アルミニウムリチウム429mgを無水THF10mlに懸濁させた。そこへ先ほど得られた化合物の無水THF溶液8.0mlを滴下した。室温で４時間攪拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えた。20%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製して標記の化合物61.8mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=187[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.50(8H,m),2.35-2.42(6H,m),2.43(3H,s),2.58(2H,t,J=6.8Hz).
【０３２４】
実施例77-2：3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチルエステルの合成
3-クロロ-4-メチル-ベンゾニトリル1.09gをメタノール12mlに溶解した。反応溶液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液に1mol/l塩酸を加えてpH3とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール15mlに溶解した。反応溶液に濃硫酸1mlを加え、6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、標記の化合物1.125gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=185[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.43(3H,s),3.91(3H,s),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.82(2H,d,J=8.1Hz),8.01(1H,s).
【０３２５】
実施例77-3：3-クロロ-4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-安息香酸メチルエステルの合成
実施例77-2で得られた化合物0.98gを四塩化炭素21.4mlに溶解した。反応溶液にNBS1.033g、AIBN68.0mgを加え、30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した固体をセライトにて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をDMF27mlに溶解した。反応溶液に実施例77-1で得られた化合物1.0929g、炭酸カリウム1.323gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、t-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル〜クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物526.4mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=369[M+H]+
【０３２６】
実施例77-4：(3-クロロ-4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-フェニル)-メタノールの合成
実施例77-3で得られた化合物526.4mgをTHF10mlに溶解し、0℃に冷却した。反応溶液に窒素雰囲気下、0.94mol/l DIBALn-ヘキサン溶液3mlを滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、酢酸エチル10ml、アセトン10mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液30mlを加え、室温にて2時間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物290.8mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=341[M+H]+
【０３２７】
実施例77-5：3-クロロ-4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンズアルデヒドの合成
実施例77-4で得られた化合物290.8mgをクロロホルム6mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン1.4331gを加え、室温にて22時間攪拌した。触媒をセライトにて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記の化合物256.4mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=339[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.53-1.73(10H,m),2.24(3H,s),2.48(6H.br),3.64(2H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,s),9.96(1H,s).
【０３２８】
実施例77-6：N-(2-クロロ-4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.96]の合成
実施例77-5で得られた化合物124.0mgをメタノール1.5mlに溶解した。反応溶液に実施例14-7で得られた化合物45.2mg、オルトギ酸トリメチル0.2mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム27.8mgを加え、室温にて10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて20分間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール2mlに溶解した。反応溶液に2-イミダゾールカルボキシアルデヒド53.9mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム59.3mgを加え、酢酸にてpH5に調整し、室温にて15時間攪拌した。反応溶液に1mol.l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩42.3mgを淡桃色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=514[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.73(8H,m),2.64(3H,s),2.95-3.16(8H.m),3.73(3H,s),3.77(2H,s),4.12(2H,s),4.20(2H,s),4.27(1H,br),4.44(1H,br),7.47(1H,d,J=7.9Hz),7.54(1H,d,J=1.9Hz),7.55(1H,d,J=1.9Hz),7.60(1H,s),7.65(2H,s),7.77(1H,d,J=7.9Hz),10.33(1H,br),10.84(1H,br).
【実施例７８】
【０３２９】
製造例78：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.97]の合成
実施例78-1：[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.97]の合成
実施例69-1で得られた化合物275.6mgをエタノール11mlに溶解して21時間加熱還流した。
反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩181.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.68(6H,m),1.76(2H,br),2.97-3.00(4H,m),3.05(2H,t,J=7.8Hz),3.13(2H,br),3.71(2H,s),4.03(2H,s),4.10-4.15(6H,m),4.32(2H,s),7.46(4H,dd,J=8.4,15.4Hz),7.58(4H,d,J=4.4Hz).
【実施例７９】
【０３３０】
製造例79：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸3,7,11-トリメチル-ドデカ-2,6,10-トリエニルエステル[化合物No.98]の合成
実施例79-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸3,7,11-トリメチル-ドデカ-2,6,10-トリエニルエステル[化合物No.98]の合成
実施例65-1により得られた化合物182mgをクロロホルムに懸濁させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧下濃縮乾固してそのナトリウム塩122mgを淡黄色の固体として得た。これをクロロホルムに溶解し、窒素雰囲気下室温にてWSCI塩酸塩58.2mg、HOBt34.7mg、ファルネソール290μl、N-メチルモルホリン33.4μlを加え3時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を室温にて14時間静置した。反応終了後、クロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩191mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=728[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.24-1.60(8H,m),1.68(9H,d,J=1.2Hz),2.32-2.39(6H,m),2.63(2H,t,J=7.0Hz),3.30(2H,s),3.45(2H,s),3.53(3H,s),3.63(2H,s),3.67(2H,s),3.76(2H,s),4.16(2H,d,J=7.0Hz),5.08-5.12(2H,m),5.42-5.44(1H,m),6.86(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.07(1H,s),7.11(1H,s),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz).
【実施例８０】
【０３３１】
製造例80：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-N,N-ジメチル-アセトアミド[化合物No.99]の合成
実施例80-1：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-N,N-ジメチル-アセトアミド[化合物No.99]の合成
実施例65-1で得られた化合物の塩酸塩190mgをDMF5.0mlに溶解しN-(2-ヒドロキシエチル)-スクシンイミド57.8mgを加え4時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩82.5mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=551[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.68(8H,m),2.84(3H,s),2.90(3H,s),2.97-3.01(4H,m),3.06(4H,t,J=7.2Hz),3.72(3H,s),4.08(2H,s),4.16(2H,s),4.15-4.39(4H,m),7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.47-7.49(4H,m),7.60(2H,s).
【実施例８１】
【０３３２】
製造例81：[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.100]の合成
実施例81-1：[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステルの合成
実施例64-1で得られた化合物1.78gをメタノール30mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル1.8ml、酢酸1.0ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.324gを加えた。これに1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド0.550gのメタノール溶液5.0mlを少しずつ加えた。その後室温で1時間攪拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.486g、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド0.660gのメタノール溶液6.0mlを加え、室温で63時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.18gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
【０３３３】
実施例81-2：[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸[化合物No.100]の合成
実施例81-1で得られた化合物36.8mgを濃塩酸1.0mlに溶解し100℃で1時間攪拌した。反応終了後濃縮し、真空乾燥することにより、標記の化合物の塩酸塩46.8mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.65-1.73(6H,m),1.82(2H,br),2.93-2.98(4H,m),3.00-3.04(2H,m),3.13(2H,br),3.76(6H,s),3.79(2H,s),3.84-4.35(6H,m),4.37(2H,s),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,s),7.59(2H,s),10.83(1H,br).
【実施例８２】
【０３３４】
製造例82：[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.101]の合成
実施例82-1：[(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル[化合物No.101]の合成
実施例81-2により得られた化合物1.02gをエタノール15mlに溶解し、濃塩酸1.0ml、モレキュラーシーブ3A 3.2gを加えて2時間還流した。反応後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物121.8mgを無色油状物として得た。このうち50.5mgを塩酸塩とすることにより標記の化合物の塩酸塩61.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.79(6H,t,J=7.3Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.32(4H,sext.,J=7.3Hz),1.28-1.41(4H,m),2.22-2.27(6H,m),3.24(2H,s),3.30(6H,s),3.31-3.40(2H,br),3.52(2H,s),3.56(4H,s),3.66(2H,s),4.06(2H,q,J=7.1Hz),6.78(2H,s),7.05(2H,s),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.23(2H,d,J=8.1Hz).
【実施例８３】
【０３３５】
製造例83：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸-(R)-(-)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル[化合物No.102]の合成
実施例83-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸-(R)-(-)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル[化合物No.102]の合成
実施例65-1により得られた化合物145.0mgをクロロホルム2.0mlに溶解し、これにWSCI塩酸塩74.5mg、HOBt53.0mg、N-メチルモルホリン142μlを加えて室温で30分時間攪拌した。ここに(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアルコール270mgを加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、これを塩酸塩とすることにより標記の化合物の塩酸塩62.5mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=608[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.53-1.59(2H,m),1.64-1.73(6H,m),1.73-1.86(6H,m),1.92-1.95(1H,m),2.91-2.98(4H,m),2.98-3.04(2H,m),3.12(2H,br),3.29-3.36(2H,m),3.60(4H,s),4.12(2H,s),4.20(2H,s),4.36(2H,br),7.48(4H,br),7.53(2H,d,J=7.9Hz),7.63(2H,s).
【実施例８４】
【０３３６】
製造例84：([4-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-メチル-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.103]の合成
実施例84-1：(4-プロピルアミノ-ブチル)-カルバミン酸-t-ブチルエステルの合成
(4-アミノ-ブチル)-カルバミン酸-t-ブチルエステル400.0mgをメタノール6.0mlに溶解し、酢酸0.12ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム172.5mgを加えた後、プロピオンアルデヒド0.155mlを滴下し、室温で2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物339.6mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=231[M+H]+
【０３３７】
実施例84-2：[(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-プロピル-アミノ]-酢酸エチルエステルの合成
実施例84-1で得られた化合物339.0mgをクロロホルム5.1mlに溶解し、トリエチルアミン0.41mlを加えた。これにブロモ酢酸エチル0.20mlを滴下し、室温で2日間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物273.9mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=317[M+H]+
【０３３８】
実施例84-3：4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-安息香酸メチルエステルの合成
市販の4-アミノメチル-安息香酸メチル塩酸塩を脱塩しフリー体とした。得られたフリー体1.04gをメタノール15.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド0.529gを加えて室温で14時間撹拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム0.249gを加えて0℃で30分撹拌後、室温で30分撹拌した。反応後溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去して、4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-安息香酸メチルエステルの粗体1.47gを得た。得られた粗体1.47gをメタノール15.0mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド0.844gを加えて室温で1時間撹拌した。0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.18gを加えた後、室温で22時間撹拌した。反応後溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物1.44gを白色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=340[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.46(2H,s),3.57(3H,s),3.61(2H,s),3.74(2H,s),3.92(3H,s),6.89(1H,s),7.01(1H,s),7.08-7.13(2H,br),7.50(2H,d,J=8.5Hz),8.02(2H,d,J=8.5Hz).
【０３３９】
実施例84-4：(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-フェニル)-メタノールの合成
実施例84-3で得られた化合物1.43gをTHF32.0mlに溶解し、-20℃に冷却した。これに65%ナトリウム水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム/トルエン溶液2.0mlを少しずつ加え、2日間撹拌した。反応後、メタノール2.0ml、10%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した。減圧下でTHFを留去した後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物1.10gを淡黄色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=312[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.50(4H,s),3.52(3H,s),3.56(2H,s),4.48(2H,d,J=4.9Hz),5.18(1H,t,J=5.5Hz),6.81(1H,s),6.87(1H,s),7.10(2H,d,J=10.0Hz),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz).
【０３４０】
実施例84-5：(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンズアルデヒドの合成
実施例84-4で得られた化合物1.10gをジクロロメタン20.0mlに溶解し、二酸化マンガン(化学処理品)3.07gを加えて、室温で16時間撹拌した。反応後セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物0.79gを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=310[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.50(2H,s),3.60(5H,s),3.76(2H,s),6.90(1H,s),7.02(1H,s),7.04-7.15(2H,br),7.61(2H,d,J=8.1Hz),7.87(2H,d,J=8.1Hz),10.01(1H,s).
【０３４１】
実施例84-6：[[4-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジルアミノ)-ブチル]-プロピル-アミノ]-酢酸エチルエステルの合成
実施例84-2で得られた化合物273.0mgをエタノール2.7mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.7mlを加え、室温で1時間攪拌した。さらに4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.0mlを加え、室温で30分攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、[(4-アミノ-ブチル)-プロピル-アミノ]-酢酸エチルエステルの粗体350.0mgを無色油状物として得た。得られた粗体350.0mgをエタノール4.5mlに溶解し、実施例84-5で得られた化合物258mgのエタノール溶液2.6ml、酢酸0.10ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム267.0mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解して1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物238.0mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=510[M+H]+
【０３４２】
実施例84-7：([4-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-メチル-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸エチルエステルの合成
実施例84-6で得られた化合物169.0mgをエタノール5.1mlに溶解し、36%ホルムアルデヒド水溶液0.08ml、ギ酸0.08mlを加えて1時間還流した。反応終了後溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）により精製し、標記の化合物71.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
【０３４３】
実施例84-8：([4-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-メチル-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.103]の合成
実施例84-7で得られた化合物71.0mgを濃塩酸に溶解し、2時間還流した。反応終了後溶媒を留去し、残渣を真空乾燥して標記の化合物の塩酸塩87.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=496[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+H2O):δ=0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.83(6H,m),2.58(3H,s),2.81-3.14(4H,m),3.18(2H,t,J=7.8Hz),3.66-3.89(2H,m),3.72(3H,s),4.10(2H,s),4.12(3H,s),4.18(2H,s),4.29-4.37(1H,m),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.43-7.49(4H,m),7.59(2H,s).
【実施例８５】
【０３４４】
製造例85：([4-[カルボキシメチル-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.104]の合成
実施例85-1：([4-[エトキシカルボニルメチル-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸エチルエステルの合成
実施例84-6で得られた化合物169.0mgをクロロホルム2.5mlに溶解し、トリエチルアミン0.055mlを加えた後にブロモ酢酸エチル0.045mlを滴下し、室温で16時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）により精製し、標記の化合物31.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=596[M+H]+
【０３４５】
実施例85-2：([4-[カルボキシメチル-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢酸[化合物No.104]の合成
実施例85-1で得られた化合物10.1mgを濃塩酸に溶解し、1時間還流した。反応終了後溶媒を留去し、残渣を真空乾燥して標記の化合物の塩酸塩13.8mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=540[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.80(6H,m),3.06-3.20(6H,m),3.71(3H,s),3.95(2H,s),4.09(2H,s),4.13(2H,s),4.17(2H,s),4.35(2H,s),7.43-7.49(6H,m),7.59(2H,s).
【実施例８６】
【０３４６】
製造例86：(2-[[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.105]の合成
実施例86-1：(2-[[(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール1-イル)-酢酸エチルの合成
公知の手法により得られるN-(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-N-メチル-N',N',-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン533mgをTHF10mlに溶解し、氷冷窒素雰囲気下にてt-ブトキシナトリウム290mgを加え、室温に戻し1時間半攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチル280μlをゆっくり加え、氷冷のまま1時間半攪拌した。
反応終了後、氷冷下酢酸30μlを加えて中和した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層のpHを8とした。水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/エタノール）にて精製し、標記の化合物280mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=638[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.41-1.47(8H,m),2.14(3H,s),2.14-2.41(8H,m),3.44(2H,s),3.61(2H,s),3.64(2H,s),3.66(2H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.51(4H,s),6.84(2H,d,J=1.2Hz),6.97(2H,d,J=1.5Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz).
【０３４７】
実施例86-2：(2-[[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.105]の合成
実施例86-1で得られた化合物34.1mgをジオキサン1.0mlに溶解し、室温にて濃塩酸500μlを加え、外温100℃にて4時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し標記の化合物の塩酸塩43.4mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=583[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.91(8H,m),2.57(3H,s),3.16-3.50(8H,m),3.63-3.90(8H,m),5.10(4H,brs),7.44(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz),10.49(2H,brs).
【実施例８７】
【０３４８】
製造例87：(2-[[(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.106]の合成
実施例87-1：（2-[[(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル）-酢酸エチルの合成
公知の手法により得られるN-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン835mgをTHF10mlに溶解し、氷冷窒素雰囲気下にてt-ブトキシナトリウム200mgを加え、室温に戻し1時間半攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチル230μlをゆっくり加え、氷冷のまま1時間半攪拌した。反応終了後、氷冷下酢酸30μlを加えて中和した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層のpHを8とした。水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/エタノール）にて精製し、標記の化合物522mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=566[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.6Hz),1.23(3H,t,J=8.1Hz),1.41-1.51(8H,m),2.14(3H,s),2.33-2.41(8H,m),3.28(3H,s),3.44(2H,s),3.61(2H,s),3.62(2H,s),3.71(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.56(2H,s),6.78(1H,d,J=1.2Hz),6.85(1H,d,J=1.5Hz),6.92(1H,d,J=1.5Hz),6.97(1H,d,J=1.5Hz),7.16(2H,d,J=8.1Hz),7.23(2H,d,J=8.1Hz).
【０３４９】
実施例87-2：(2-[[(4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-イミダゾール-1-イル)-酢酸[化合物No.106]の合成
実施例87-1で得られた化合物41.6mgをジオキサン0.80mlに溶解し、室温にて濃塩酸800μlを加え、外温100℃にて5時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、標記の化合物の塩酸塩78.7mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=538[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.91(8H,m),2.52(3H,s),3.44-3.54(8H,m),3.66-3.91(9H,m),4.11(2H,s),5.12(2H,s),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,s),7.53(1H,s),7.62(1H,s),7.63(1H,s),10.37(1H,brs),11.05(1H,brs).
【実施例８８】
【０３５０】
製造例88：4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ベンズアミド[化合物No.107]の合成
実施例88-1：4-[(4-ジプロピルアミノ-ブチルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステルの合成
市販の4-アミノメチル-安息香酸メチル153mgをメタノール4.0mlに溶解し、実施例17-5で得られた化合物209mg、オルトギ酸トリメチル200μlを加えて、室温で2時間攪拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム100mgを加えて0℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物310mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=321[M+H]+
【０３５１】
実施例88-2：4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-安息香酸メチルエステルの合成
実施例88-1で得られた化合物310mgをエタノール4.5mlに溶解し、36%ホルムアルデヒド水溶液150μl、ギ酸175μlを加えて、2時間還流した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル)により精製し、標記の化合物234mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=335[M+H]+
【０３５２】
実施例88-3：4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-安息香酸の合成
実施例88-2で得られた化合物234mgをメタノール2.5mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを加えて室温で16時間攪拌した。反応終了後、1mol/l塩酸で中和し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノールに懸濁し、白色沈殿物をろ別した。有機層を減圧下で留去し、残渣を真空乾燥して標記の化合物204mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=321[M+H]+
【０３５３】
実施例88-4：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミンの合成
実施例14-7で得られた化合物201mgをメタノール4.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル200μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド115mgを加えて室温で30分攪拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム89.6mgを加えた後、室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、標記の化合物137mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=192[M+H]+
【０３５４】
実施例88-5：4-[[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル]-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ベンズアミド[化合物No.107]の合成
実施例88-3で得られた化合物204mg、WSCI塩酸塩184mg、HOBt129mgをクロロホルム4.0mlに溶解し、室温で30分攪拌した。これを実施例88-4で得られた化合物137mgのクロロホルム溶液2.0mlに滴下し、室温で15時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル）により精製し、標記の化合物31.5mgを淡黄色油状物として得た。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩43.5mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=494[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.84(8H,m),2.62(3H,s),2.88-3.12(8H,m),3.28-3.60(3H,m),3.84-3.96(2H,m),4.20-4.28(1H,m),4.32-4.40(1H,m),4.92-5.16(2H,m),7.56-7.72(8H,m).
【実施例８９】
【０３５５】
製造例89：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエステル[化合物No.108]の合成
実施例89-1：2-[[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエステルの合成
実施例23-4で得られた化合物520mgを無水DMF10mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン463μlとブロモマロン酸ジエチル340μlを加え室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物421mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=550[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.29(6H,t,J=7.1Hz),1.37-1.44(8H,m),1.46(9H,s),2.30-2.35(6H,m),2.68(2H,t,J=6.8Hz),3.84(2H,s),4.21(1H,s),4.23(4H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,d,J=5.8Hz),4.81(1H,br),7.21(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=8.1Hz).
【０３５６】
実施例89-2：2-[(4-アミノメチル-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエステルの合成
実施例89-1で得られた化合物421mgを無水エタノール4.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液4.00mlを加えて室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物338mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=450[M+H]+
【０３５７】
実施例89-3：2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエステル[化合物No.108]の合成
実施例89-2で得られた化合物338mgを無水エタノール6mlに溶解し、オルトギ酸トリエチル375μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド86.7mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム56.9mgを加え室温で2時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣463mgを無水エタノール10mlに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム556mg、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド116mgを加えて窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩262mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=624[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.21(6H,t,J=7.2Hz),1.43-1.46(2H,m),1.55-1.66(6H,m),2.63(2H,t,J=6.9Hz),2.92-2.98(6H,m),3.69(2H,s),3.70(3H,s),3.72(2H,s),4.10(2H,s),4.15-4.21(7H,m),7.23(2H,d,J=8.1Hz),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.58(2H,s).
【実施例９０】
【０３５８】
製造例90：(2-{2-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-エチル)-ジプロピル-アミン[化合物No.109]の合成
実施例90-1：[2-(2-アミノ-エトキシ)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
2,2’-オキシビスエチルアミン459mgを無水DMF90mlに溶解し、トリエチルアミン1.16ml、ジt-ブトキシジカーボネート339mgを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物450mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=205[M+H]+
【０３５９】
実施例90-2：[2-(2-ジプロピルアミノ-エトキシ)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施90-1で得られた化合物279mgを無水メタノール5.5mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル374μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム257mgを加え、氷浴中プロピオンアルデヒド246μlを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物130mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=289[M+H]+
【０３６０】
実施例90-3：[2-(2-アミノ-エトキシ)-エチル]-ジプロピル-アミンの合成
実施例90-2で得られた化合物128mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液2.00mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物81.0mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=189[M+H]+
【０３６１】
実施例90-4：(4-{[2-(2-ジプロピルアミノ-エトキシ)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例90-3で得られた化合物81.0mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル94.1μl、実施例23-3により得られる化合物101mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム32.6mgを加え室温で1時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物158mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=408[M+H]+
【０３６２】
実施例90-5：(4-{[(4-ジプロピルアミノメチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例90-4で得られた化合物67.2mgをメタノール1.5mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.1mg、酢酸150μl、36%ホルムアルデヒド水溶液18.6μlを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製、標記の化合物102mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=422[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.41-1.49(4H,m),1.46(9H,s),2.25(3H,s),2.41(4H,t,J=7.3Hz),2.59(2H,t,J=6.1Hz),2.64(2H,t,J=6.3Hz),3.49(2H,t,J=6.3Hz),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=6.1Hz),4.30(2H,d,J=6.6Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.28(2H,d,J=8.1Hz).
【０３６３】
実施例90-6：(2-{2-[(4-アミノメチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-エチル)-ジプロピル-アミンの合成
実施例90-5で得られた化合物102mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.00mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物78.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=322[M+H]+
【０３６４】
実施例90-7：(2-{2-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-エチル)-ジプロピル-アミン[化合物No.109]の合成
実施例90-6で得られた化合物78.5mgを無水メタノール1.6mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル40.1μl、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド25.8mgを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム18.5mgを加え室温で1時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣97.0mgをエタノール2.0mlに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム154mg、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド29.3mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩106mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=496[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.68-1.73(4H,m),2.68(3H,s),3.02-3.07(4H,m),3.17-3.19(2H,m),3.20-3.31(2H,m),3.71(3H,s),3.74(2H,s),3.75-3.78(2H,m),3.80-3.83(2H,m),4.10(2H,s),4.18(2H,s),4.28(2H,dd,J=31.4,12.8Hz),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.60(2H,s).
【実施例９１】
【０３６５】
製造例91：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.110]の合成
実施例91-1：4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアルデヒドの合成
実施例84-5により得られる化合物281mgをジクロロメタン6.0mlに溶解し、室温窒素雰囲気下にてジイソプロピルエチルアミン310μlを加え、氷冷下トリチルクロリド310mgを加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後メタノールを加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し標記の化合物217mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.84(2H,s),3.33(2H,s),3.47(2H,s),3.77(3H,s),6.73(1H,d,J=1.2Hz),6.78(1H,d,J=1.5Hz),6.83(1H,d,J=1.2Hz),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.05-7.28(17H,m),7.67(2H,d,J=8.3Hz),9.95(1H,s).
【０３６６】
実施例91-2：N-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例91-1で得られた化合物47.2mgをメタノール1.0mlに溶解し、室温窒素雰囲気下にてオルトギ酸トリメチル28.0μl、実施例1-2により得られる化合物14.7mgのメタノール溶液を滴下し12時間攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム10.0mgを加え室温に戻し2時間攪拌した。反応終了後水を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し水を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し標記の化合物51.6mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=708[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.25-1.64(8H,m),2.33-2.37(4H,m),2.41(2H,t,J=6.7Hz),2.61(2H,t,J=6.7Hz),2.83(2H,s),3.19(2H,s),3.39(2H,s),3.72(2H,s),3.77(3H,s),6.74(1H,d,J=1.2Hz),6.77(1H,d,J=1.5Hz),6.83(1H,d,J=1.2Hz),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.02-7.29(19H,m).
【０３６７】
実施例91-3：5-クロロメチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-テトラゾールの合成
5-クロロメチル-1(2)H-テトラゾール52.8mgを無水ジクロロメタン3.0ml、無水DMF0.50mlに溶解し、室温窒素雰囲気下2,4-ジヒドロ-2H-ピラン50.0μl加え、氷冷下ピリジニウム-p-トルエンスルホネート11.9mgを加え室温に戻し2時間攪拌した。さらに2、4-ジヒドロ-2H-ピラン75.0μl加え、氷冷下ピリジニウム-p-トルエンスルホネート22.0mgを加え室温に戻し22時間攪拌した。反応終了後、氷冷下反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml中に注ぎ水層のpHを8とした。水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/アセトン）にて精製し標記の化合物4.6mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.64-1.82(3H,m),2.14-2.48(3H,m),3.74-3.90(2H,m),4.88(1H,d,J=12.7Hz),4.97(1H,d,J=12.7Hz),5.86(1H,dd,J=3.4Hz,7.5Hz).
【０３６８】
実施例91-4：N-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-[1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イルメチル]-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例91-2で得られた化合物57.7mgを無水DMF1.2mlに溶解し室温窒素雰囲気下ジイソピロピルエチルアミン34.0μl、ヨウ化カリウム15.2mg、実施例91-3で得られた化合物（クロロ体）28.0mgを加え室温にて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを加えた。減圧下濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物35.6mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=874[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.30-1.62(11H,m),2.28-2.53(11H,m),2.84(2H,s),3.20(2H,s)3.40(2H,s),3.41(1H,d,J=13.2Hz),3.64(1H,d,J=13.4Hz),3.76(3H,s)3.81(1H,d,J=14.1Hz),3.93(1H,d,J=13.9Hz),5.64(1H,dd,J=3.2,8.5Hz),6.74(1H,d,J=1.2Hz),6.77(1H,d,J=1.5Hz),6.83(1H,d,J=1.2Hz),7.01(1H,d,J=1.2Hz),7.06-7.30(19H,m).
【０３６９】
実施例91-5：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.110]の合成
実施例91-4で得られた化合物35.6mgをメタノール0.80mlに溶解し10%塩化水素/メタノール溶液0.80mlを加え室温にて一晩攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮乾固し標記の化合物の塩酸塩23.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=548[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.64-2.00(8H,m),2.93-3.17(8H,m),3.72(4H,s),3.74(2H,s),4.13(3H,s),4.22(2H,s),4.34(2H,s),7.44(1H,s),7.46(1H,s),7.53(1H,s),7.54(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.1Hz),10.6(1H,brs),15.0(1H,brs).
【実施例９２】
【０３７０】
製造例92：5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.111]の合成
実施例92-1：5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2S)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸エチルエステルの合成
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2S)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸2.50gをDMF50.0mlに溶解し、WSCI塩酸塩1.21g、HOBt0.84gを加えて室温で1.5時間攪拌した。これにエタノール1.0mlを加えてさらに室温で17時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル）により精製し、標記化合物1.22gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=483[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.49-1.57(2H,m),1.64-1.71(1H,m),1.84-1.94(1H,m),3.11-3.20(2H,br),4.19-4.26(3H,m),4.33-4.40(1H,m),4.41(2H,d,J=7.1Hz),4.54-4.60(1H,br),5.40-5.47(1H,br),7.32(2H,t,J=7.6Hz),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.57-7.63(2H,m),7.77(2H,d,J=7.6Hz).
【０３７１】
実施例92-2：5-アミノ-(2S)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例92-1により得られた化合物874.0mgをエタノール8.7mlに溶解し、4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液8.7mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより、(2S)-アミノ-5-ジプロピルアミノ-ペンタン酸エチルエステルの粗体を塩酸塩として817.9mg得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=483[M+H]+
【０３７２】
実施例92-3：(2S)-アミノ-5-ジプロピルアミノ-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例92-2により得られた粗体のうち300.0mgをエタノール6.0mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液0.72mlを加えた後、酢酸を加えてpHを5付近に調整した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム144.5mgを加え、プロピオンアルデヒド0.155mlを滴下し、室温で1時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去した。得られた粗体をDMF6.4mlに溶解し、ジエチルアミン0.32mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、標記化合物54.2mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=245[M+H]+
【０３７３】
実施例92-4：5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.111]の合成
実施例92-3で得られた化合物54.2mg及び実施例84-5により得られる化合物76.8mgをエタノール4.3mlに溶解し、酢酸80μlを加えた。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム49.6mgを加え、室温で1.5時間攪拌した。これに36%ホルムアルデヒド溶液0.10mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、標記化合物94.9mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.48(5H,m),1.53-1.63(1H,m),1.67-1.73(2H,m),2.25(3H,s),2.33-2.37(4H,m),2.41(2H,t,J=7.3Hz),3.30(1H,t,J=7.6Hz),3.47(2H,s),3.56(3H,s),3.59-3.62(3H,m),3.68(2H,s),3.76-3.79(1H,m),4.16-4.24(2H,m),6.87(1H,s),7.00(1H,s),7.10(2H,d,J=21.7Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.3Hz).
【実施例９３】
【０３７４】
製造例93：5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.112]の合成
実施例93-1：5-ジプロピルアミノ-(2S)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.112]の合成
実施例92-4で得られた化合物42.9mgを濃塩酸1.0mlに溶解し、100℃で5時間撹拌した。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩52.3mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.64-1.72(4H,m),1.76-1.92(2H,br),1.93-2.04(1H,br),2.12-2.24(1H,br),2.60-2.72(3H,br),2.92-3.04(4H,m),3.06-3.14(2H,m),3.40-3.80(7H,m),3.84-3.94(1H,br),4.12(2H,s),4.19(2H,s),7.48(4H,s),7.52-7.54(2H,m),7.61-7.63(2H,m),10.48-10.60(1H,br).
【実施例９４】
【０３７５】
製造例94：(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.113]の合成
実施例94-1：（S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）-5-[（4-{[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル）−アミノ]−メチル}−ベンジル）−メチル−アミノ]-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例92-2で得られた粗体のうち268.0mg及び実施例84-5により得られる化合物180.0mgをエタノール7.0mlに溶解し、酢酸180μlを加えた。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム98.0mgを加え、室温で1.5時間攪拌したこれに36%ホルムアルデヒド溶液0.242mlを加えて室温で15時間攪拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム39.0mgを加えて、室温で6時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣を真空乾燥して、標記化合物382.4mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=690[M+H]+
【０３７６】
実施例94-2：(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.113]の合成
実施例94-1で得られた化合物382.0mgをDMF7.6mlに溶解し、ジエチルアミン0.40mlを加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより、(2S)-アミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルの粗体を得た。この粗体をエタノール7.0mlに溶解し、酢酸0.20ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム117.0mgを加えた。これにプロピオンアルデヒド0.127mlを滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、標記化合物109.1mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.34-1.53(5H,m),1.57-1.75(3H,m),2.17(3H,s),2.36-2.43(4H,m),2.51-2.57(2H,m),3.28(1H,t,J=7.2Hz),3.46(4H,s),3.55(3H,s),3.62(2H,s),3.68(2H,s),4.10-4.18(2H,m),6.87(1H,s),7.00(1H,s),7.07-7.15(2H,br),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz).
【実施例９５】
【０３７７】
製造例95：(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.114]の合成
実施例95-1：(2S)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.114]の合成
実施例94-2で得られた化合物33.0mgを濃塩酸1.0mlに溶解し、100℃で5時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩32.8mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.68-1.80(4H,br),1.84-2.16(4H,m),1.56-2.64(3H,m),2.90-3.16(6H,m),3.70-3.76(4H,m),4.00-4.50(7H,m),7.44-7.56(6H,m),7.64-7.68(2H,m),10.43-10.52(1H,m),11.10-11.24(1H,br).
【実施例９６】
【０３７８】
製造例96：5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.115]の合成
実施例96-1：5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸エチルエステルの合成
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸1.9914gをエタノール60mlに溶解し、そこへHOBt770.2mg、WSCI塩酸塩1.0927gを加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物1.9846gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=483[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H.s),1.48-1.57(2H,m),1.65-1.69(1H,m),1.85-1.91(1H,m),3.15(2H,br),4.12-4.24(3H,m),4.34-4.38(1H,m),4.41(2H,d,J=6.8Hz),4.58(1H,br),5.45(1H,d,J=7.8Hz),7.31-7.34(2H,m),7.39-7.42(2H,m),7.60-7.62(2H,m),7.77(2H,d,J=7.6Hz).
【０３７９】
実施例96-2：(2R)-アミノ-5-t-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例96-1で得られた化合物1.9846gをDMF19mlに溶解し、そこへジエチルアミン14mlを加えて室温で30分攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物1.2212gを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=261[M+H]+
【０３８０】
実施例96-3：5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例96-2で得られた化合物694.2mgを無水メタノール20.8mlに溶解した。そこへ実施例84-5により得られる化合物909.5mg、オルトギ酸トリメチル0.876mlを加えて室温で17時間攪拌した。これを氷冷して、そこへ水素化ホウ素ナトリウム303mgを加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これを無水メタノール44mlに溶解し、そこへ36%ホルムアルデヒド水溶液0.31ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム503.3mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で17時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物を無色油状物として805.8mg得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=568[M+H]+
【０３８１】
実施例96-4：5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.115]の合成
実施例96-3で得られた化合物805.8mgをエタノール8.0mlに溶解し、そこへ4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液8.0mlを加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これをエタノール26.5mlに溶解し、そこへプロピオンアルデヒド0.246ml、オルトギ酸トリエチル0.709ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム267.7mgを加えて室温で21時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物205.2mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.50(4H,m),1.66-1.75(4H,m),2.26(3H,s),2.32-2.36(4H,m),2.39-2.42(2H,m),3.27-3.31(1H,m),3.46(2H,s),3.56(3H,s),3.62(2H,s),3.68(2H,s),4.16-4.25(2H,m),6.88(1H,s),7.00(1H,s),7.08(1H,s),7.13(1H,s),7.28(2H,d,J=8.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),12.35(1H,br).
【実施例９７】
【０３８２】
製造例97：5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.116]の合成
実施例97-1：5-ジプロピルアミノ-(2R)-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.116]の合成
実施例96-4で得られた化合物の塩酸塩200mgを濃塩酸3ml、水0.2mlに溶解した。4時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩175.1mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.92(6H,t,J=7.2Hz),1.62-1.70(4H,m),1.71-1.93(2H,m),1.99-2.01(1H,m),2.15(1H,m),2.67(3H,s),2.99-3.02(4H,m),3.11-3.15(2H,m),3.72(3H,s),3.75(2H,s),3.96-4.00(1H,m),4.10(2H,s),4.19(2H,s),4.27(1H,m),4.33(1H,m),7.44(4H,d,J=4.3Hz),7.48(2H,d,J=1.5Hz),7.61(2H,s).
【実施例９８】
【０３８３】
製造例98：(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.117]の合成
実施例98-1：5-t-ブトキシカルボニルアミノ-(2R)-ジプロピルアミノ-ペンタン酸エチルエステルの合成
実施例96-2で得られた化合物333.2mgを無水メタノール13.2mlに溶解し、プロピオンアルデヒド0.221ml、オルトギ酸トリメチル0.42ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム241.3mgを加えた。室温で3日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物156.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=345[M+H]+
【０３８４】
実施例98-2：(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル[化合物No.117]の合成
実施例98-1で得られた化合物156.5mgをメタノール1.5mlに溶解した。そこへ4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.5mlを加えて室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水メタノール6mlに溶解した。そこへ実施例84-5により得られる化合物167.1mg、オルトギ酸トリメチル0.148mlを加えて室温で16時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム51.1mgを加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、水を加えた。溶媒を留去してクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
これを無水メタノール9.7mlに溶解し、36%ホルムアルデヒド水溶液0.053ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム84.4mgを加えた。酢酸でpH=5に調整した。室温で18時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩120mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.79(6H,t,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.24-1.40(6H,m),1.47-1.62(2H,m),2.31-2.37(4H,m),2.43-2.49(2H,m),2.51(3H,s),3.22(1H,t,J=8.1Hz),3.34-3.42(2H,br),3.49-3.52(4H,m),3.50(3H,s),3.56(2H,s),4.00-4.10(2H,m),6.80(1H,d,J=1.22Hz),6.98-7.06(2H,br),7.07(1H,d,J=1.2Hz),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz).
【実施例９９】
【０３８５】
製造例99：(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.118]の合成
実施例99-1：(2R)-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-ペンタン酸[化合物No.118]の合成
実施例98-2で得られた化合物93.1mgを濃塩酸2ml、水0.1mlに溶解した。4時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩90.3mgを褐色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.91(6H,t,J=7.1Hz),1.67-1.73(4H,m),1.92(4H,m),2.59(3H,s),3.06-3.17(6H,m),3.72(3H,s),3.80(2H,s),4.11-4.13(1H,m),4.11(2H,s),4.19(2H,s),4.31-4.34(2H,m),7.41(2H,d,J=7.9Hz),7.45-7.47(2H,m),7.48(2H,s),7.60(2H,s).
【実施例１００】
【０３８６】
製造例100：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸エチルエステル[化合物No.119]の合成
実施例100-1：N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジリデン)-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミンの合成
実施例84-5により得られる化合物210mgを無水メタノール6.3mlに溶解して、実施例1-2により得られる化合物117mgを加えた。オルトギ酸トリメチル297μlを加えて室温６時間半攪拌した。反応後、溶媒を留去して、標記の化合物325mgを褐色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=464[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.40-1.82(8H.m),2.34-2.46(6H,m),2.55-2.70(2H,m),3.45(2H,s),3.55(3H,s),3.63(2H,s),3.72(2H,s),6.88(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.05-7.13(2H,m),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,s),12.39(1H,br).
【０３８７】
実施例100-2：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸エチルエステル[化合物No.119]の合成
実施例100-1で得られた化合物147mgを無水塩化メチレン4.41mlに溶解させ、トリフルオロメタンスルフォン酸イッテリビウム59.2mgを加えた。この溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルシアニドを130μl加えて室温に戻し、24時間攪拌した。その後、再び溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルシアニドを130μl加えて室温に戻し、さらに30時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。その後、溶媒を留去して標記の化合物156mgを淡黄色油状物として得た。
これをエタノール4.7mlに溶解して、濃塩酸780μlを加えて95℃で16時間還流させた。
室温まで冷却し、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。その後、溶媒を留去した。
これを無水エタノール2.7mlに溶解させ36%ホルムアルデヒド水溶液71μlを加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム27.9mgを加えた。酢酸でpH=5に調製して、室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）で精製し、標記の化合物13.2mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.34-1.51(8H.m),2.27-2.40(6H,m),2.62-2.65(2H,m),3.29(3H,s),3.46(2H,s),3.57(3H,s),3.61(2H,s),3.69(2H,s),3.85(1H,s),6.88(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=1.2Hz),7.05-7.11(2H,m),7.30-7.36(4H,m),8.27(1H,s),12.35(1H,br).
【実施例１０１】
【０３８８】
製造例101：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸[化合物No.120]の合成
実施例101-1：[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-酢酸[化合物No.120]の合成
実施例100-2で得られた化合物5.1mgを濃塩酸204μlに溶解して、100℃で20時間還流させた。反応後、溶媒を留去し、標記の化合物6.0mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.69(8H.m),2.95-2.98(6H,m),3.00-3.11(2H,m),3.24-3.51(5H,m),3.70(3H,s),3.72(2H,s),4.08(2H,s),4.14(1H,s),7.45-7.55(6H,m),7.63-7.66(2H,m).
【実施例１０２】
【０３８９】
製造例102：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸エチルエステル[化合物No.121]の合成
実施例102-1：2,5-ジメチル安息香酸メチルエステルの合成
2,5-ジメチル安息香酸1.772gをメタノール30mlに溶解した。反応溶液に濃硫酸0.7mlを加え、17時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH9とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物1.9353gを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=165[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.34(3H,s),2.55(3H,s),3.89(3H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,s).
【０３９０】
実施例102-2：6-ヒドロキシメチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成
実施例102-1で得られた化合物1.1274gを四塩化炭素19.2mlに溶解した。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド2.417g、過酸化ベンゾイル147.2mgを加え、6.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2,5-ビス-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルを含む混合物2.4003gを得た。得られた混合物を50%1,4-ジオキサン水溶液48mlに溶解した。反応溶液に炭酸カルシウム3.4823gを加え、100℃にて16.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、0℃に冷却し、濃塩酸を徐々に加え、pH2とした後、室温にて20分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物372.0mgを白色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=165[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.91(1H,t,J=5.9Hz),4.83(2H,d,J=5.9Hz),5.33(2H,s),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,s).
【０３９１】
実施例102-3：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-(2-メトキシ-メトキシエトキシメチル)-安息香酸の合成
実施例102-2で得られた化合物160.7mgをクロロホルム5mlに溶解した。反応溶液に2-メトキシエトキシメチルクロリド485.2mg、ジイソプロピルエチルアミン540.2mgを加え、室温にて16.5時間攪拌した。反応溶液に1mol/l塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール3mlに溶解した。反応溶液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、クロロホルムで抽出した。水層に1mol/l塩酸を加えpH3に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム4mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン421.3mgを加え、室温にて5.5時間攪拌した。触媒をセライトにて濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール3mlに溶解した。反応溶液に、特許記載（WO 2004/024697）の方法により得られるN'-メチル-N,N-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン187.7mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム178.7mgを加え、酢酸にてpH5に調整し、室温にて15.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、標記の化合物の粗精製物263.3mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=439[M+H]+
【０３９２】
実施例102-4：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-ヒドロキシメチル-安息香酸エチルエステルの合成
実施例102-3で得られた化合物263.3mgをエタノール6mlに溶解した。反応溶液にWSCI塩酸塩147.5mg、HOBt104.9mgを加え、室温にて4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を2-メチル-2-プロパノール6mlに溶解した。反応溶液にピリジニウムp-トルエンスルホナート35.2mgを加え、2日間加熱還流した後、1mol/l塩酸4mlを加え、90℃にて30分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、クロロホルムで抽出した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物83.5mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=379[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.4Hz),1.37-1.64(13H,m),2.15(3H,s),2.32-2.38(6H,m),3.78(2H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.71(2H,s),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,s).
【０３９３】
実施例102-5：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸エチルエステル[化合物No.121]の合成
実施例102-4で得られた化合物83.5mgをクロロホルム3mlに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン423.5mgを加え、室温にて2時間攪拌した。触媒をセライトにて濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール1.5mlに溶解した。反応溶液に実施例88-4で得られた化合物45.2mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム21.1mgを加え、酢酸にてpH5に調整し、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物5.7mgを無色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=552[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.86(6H,t,J=7.6Hz),1.37-1.43(9H,m),1.69(4H,br),2.15(3H,s),2.35-2.37(6H,m),3.44(2H,s),3.57(3H,s),3.64(2H,s),3.71(2H,s),3.75(2H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,d,J=1.5Hz),7.08(1H,br),7.13(1H,br),7.45-7.50(2H,m),7.80(1H,s),12.34(1H,br).
【実施例１０３】
【０３９４】
製造例103：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸[化合物No.122]の合成
実施例103-1：2-{[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸[化合物No.122]の合成
実施例102-5で得られた化合物5.7mgを蒸留水30μlに懸濁させた。反応溶液に濃塩酸100μlを加え、80℃にて19時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、標記の化合物6.9mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=524[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.66-1.82(8H,m),2.61(3H,s),2.98(4H,br),3.05(2H,br),3.17(2H,br),3.71(3H,s),3.83(2H,s),4.12(2H,s),4.21(2H,s),4.35(1H,br),4.60(1H,br),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.63(2H,s),7.74(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.93(1H,d,J=1.7Hz),9.37(1H,br),10.35(1H,br).
【０３９５】
次に上記製造例で製造した化合物等、本発明の化合物の構造式を表１−１〜表１−１１に示す。
【０３９６】
【表１−１】
【０３９７】
【表１−２】
【０３９８】
【表１−３】
【０３９９】
【表１−４】
【０４００】
【表１−５】
【０４０１】
【表１−６】
【０４０２】
【表１−７】
【０４０３】
【表１−８】
【０４０４】
【表１−９】
【０４０５】
【表１−１０】
【０４０６】
【表１−１１】
【０４０７】
次に、本発明化合物の活性試験等の結果を表す。
【試験例1】
【０４０８】
96穴マイクロタイタープレートに種々の濃度の試験化合物とともにHIV-1ＩＩＩB感染MT-4細胞(3.0×104/well、MOI(Multiplicity of infection):0.01)を感染直後に加えた。
炭酸ガスインキュベーターで37℃、5日間培養した後、MTT(テトラゾリウム)法(Pawels、et al、ジャーナル オブ ヴィロロジーメソッド(J. of Virol. Method.)、20、309-321(1988))で生存する細胞数を測定した。抗ウイルス活性はHIV感染による細胞障害を50%阻害する濃度(EC50:50%Effective Concentration)をμMで表現し、その結果を表2に示す。
【０４０９】
【表2】
【試験例2】
【０４１０】
MT-4細胞（５×10６/0.2ml/well）を24穴マイクロタイタープレート上で培養した。炭酸ガスインキュベーターで37℃、２４時間培養した後、培養液をバッファー溶液（0.1%BSA含有RPMI-1640）に交換した。リガンド125I-SDF-1α（比活性2,200Ci/mmol；第一化学薬品（東京）製）とともに、種々の濃度の試験物質を氷冷下2時間結合させた。冷PBSで結合しないリガンドを洗浄した後に、結合したリガンドの放射能を液体シンチレーションカウンター（日本パッカード(東京)製）で測定し、試験物質が放射性リガンドとレセプターCXCR4の結合を阻害する割合(0.01μMでの結合阻害％）を求めた。
その結果を表3に示す。
【０４１１】
【表3】
【試験例3】
【０４１２】
前記化合物の急性毒性についての検討を行った。すなわち6週齢のSD系ラット（雄）を各群2から3匹に分け、生理食塩水に実施例の化合物を溶解して単回経静脈内投与(投与量2.5mg/kg)を行い、死亡数を調べた。結果を表4に示した。
表4に示されるように、いずれの化合物を投与しても死亡せず、急性毒性がないことが確認された。
【０４１３】
【表4】
【試験例4】
【０４１４】
化合物ナンバー4の化合物を34.6％、日局乳糖34.6％、日局トウモロコシデンプン17.3％、日局ヒドロキシプロピルセルロース7.3％、日局低置換度ヒドロキシプロピルセルロース6.2％を篩過後、ビニール袋中でよく混合した。これに化合物と等量の日局精製水を加え、双軸練合機で20分練合し湿塊とした。これを押し出し造粒機（円筒孔径1mm）を用いて造粒し、造粒品を流動層乾燥機を用いて乾燥した（40℃、30分）。乾燥顆粒を篩過し、篩過品99％に対してステアリン酸マグネシウム1％の割合でよく混合し、打錠機を用いて打錠し、平均重量292mgの錠剤を得た。
また、別に日局ヒドロキシプロピルメチルセルロースを8%、日局マクロゴール6000を1.6%、これらを日局精製水に溶解して100%としたアンダーコート液を先に打錠した錠剤重量に対して5%の割合でハイコーターを用いて噴霧した。噴霧後20分乾燥し、アンダーコート錠を調製した。
次いで、医薬品添加物規格ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートを10%、日局クエン酸トリエチルを3%、日局酸化チタンを2%、日局ヒドロキシプロピルセルロース0.05%を日局精製水に溶解して100%とした腸溶コート液を調製した。この腸溶コート液を錠剤重量に対して10%の割合でハイコーターを用いて噴霧した。噴霧後、30分間乾燥し、腸溶剤を調製した。本腸溶剤は日局1液中で2時間主薬を溶出せず、日局2液中で30分以内に主薬の80％以上を溶出する性質を有していた。
【試験例5】
【０４１５】
チューブに、ヒト血清プール(コスモバイオ社製)またはCrj:CD(SD)IGS雄性ラット(日本チャールスリバー社製)より全採血し、遠心分離(3500r.p.m.×10分)することによって得たプール血清を147μl分注した。そこへ生理食塩水(光製薬社製)を147μl分注した。次いで3分間プレインキュベートした。そこへ化合物ナンバー91の25mmol/lDMSO溶液を生理食塩水で希釈し、500μmol/lに調整した溶液を、3μl加え混和した。サーモミキサーにて反応を開始し、30分後、0.1%ギ酸/メタノール溶液600μlを加えて、混和した。これを遠心分離(15000r.p.m.×5分)し、上清についてLCMS(液体クロマトグラフ質量分析)測定を行い、化合物91が化合物84に変化していることを確認した。その結果を表5に示す。
【０４１６】
【表5】
【産業上の利用可能性】
【０４１７】
本発明による新規なアミン化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグは、新規なCXCR4拮抗剤を提供することができる。本発明の新規なCXCR4拮抗剤はCXCR4拮抗作用を有し、CXCR4拮抗作用に基づく、HIV等のウイルス感染症、リウマチ、又は癌転移等の疾患の治療、或いは予防薬として優れた効果を示す。

Claims (15)

  1. 下記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
    式(1)中
    n1、n2、n3は1〜3の整数を示す。
    R1、R2、R3、R4、R5、R6は水素原子、
    A1及びA2はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、
    置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、
    Wは置換していてもよいベンゼン環、若しくは下記式（10）または式（11）で表されるいずれかの基を示す。
    式（10）中、Ｒ３０は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニル基、アシル基、カルボキシル基、シアノ基を示す。
    ｍ７は０〜２の整数を示す。
    Ｔ１とＴ２はＣＨ２またはＣＯを示す。
    Ｔ３とＴ４は、Ｔ３＝ＮＨとＴ４＝ＣＯ、またはＴ３＝ＣＯとＴ４＝ＮＨを示す。
    Xは置換してもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換してもよい単環若しくは多環式の芳香族環、CH 2 、ＣＨＲ ３５ 、又は式（12）で表される基を示す。
    Ｒ３５はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基を示す。
    式(12)中
    Ｔ５は酸素原子または硫黄原子を示す。
    Ｒ３１とＲ３２は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ３１とＲ３２は互いに結合して環を形成してもよい。
    Dは下記式(6)で表される基を示す。
    式(6)中
    Qは単結合、NR12で表される基を示す。但し、単結合は、Xが式（12）あるいは置換してもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、又はWが式（10）あるいは式（11）で表わされる場合のみ。
    R12は、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基（メチル基を除く）、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニル基、アシル基、カルボキシル基、シアノ基、又は式（１５）で表される基を示す。
    R34は置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基を示す。
    Yは下記式(7)で表される基を示す。
    式(7)中
    m3は０〜６の整数を示す。
    R18、R19はそれぞれ独立に水素原子を示す。
    Bは下記式(8)を示す。
    式(8)中
    R25、R26は置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を表わし、また、R25とR26は環を形成していてもよい。
    また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
  2. n1、n2、n3が１の整数で表される請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容され
    る塩。
  3. Wが前記式（10）で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容さ
    れる塩。
  4. Wがベンゼン環で表され、Xが前記式（12）で表される請求項１又は２に記載の化合物又
    はその薬理学的に許容される塩。
  5. Wがベンゼン環で表され、Xが-CH2-で表され、Dが前記式（6）で表わされる基であり、
    式（6）中のQがNR12で表される基であり、R12は前述のとおりである請求項１又は２記載
    の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  6. Dが前記式（6）で表わされる基であり、式（6）中のQがNR12で表される基であり、R12
    は前述のとおりであり、Yが-(CR18R19)m3-で表される基であり、R18、R19、m3は前述のと
    おりである請求項１乃至5のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
    [4-(6-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベン
    ズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-ア
    ミン、
    [4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-ア
    ミン、
    2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
    2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
    1-(4-ジプロピルアミノブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ウレア、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミ
    ン、
    3-(3-ジプロピルアミノプロピル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H
    -イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼ
    ピン-2,5-ジオン、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン
    、
    [3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-ア
    ミン、
    N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド、
    N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンスルホ
    ンアミド、
    N-エチル-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イ
    ルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
    N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-
    アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-フェニル-N’,N’-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
    N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセトアミド、
    1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1-メチル-ウレア、
    1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレア、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ベンジル]-ジプロピル-ア
    ミン、
    N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-
    アミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ブタ
    ン-1,4-ジアミン、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオニトリル
    、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチ
    ルエステル、
    1-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオウレア、
    {3-[6-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチ
    ル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピル}-ジプロピル-アミン、
    N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イ
    ルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アセ
    トアミド、
    [4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
    {4-(1E)-[2-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イ
    ルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ビニル]-ベンジル}-ジプロピル-アミン、
    {[4-((1Z)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}
    -(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン、
    {[4-((1E)-2-{4-[2-(ジプロピルアミノ)-エチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチ
    ル}-(イミダゾール-2-イルメチル)-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)-メチル]-アミン、
    {[4-((1E)-2-{4-[(ジプロピルアミノ)-メチル]-フェニル}-ビニル)-フェニル]-メチル}
    -ビス-(イミダゾール-2-イルメチル)-アミン、
    2-(2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-
    1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタノ
    ール、
    [3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-
    アミン、
    [4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル
    -アミン、
    [5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)
    -アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-ジプロピル-
    アミン、
    N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5,6,7,8-
    テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メタンスルホンアミド、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
    (4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-シアナミド、
    (4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ホルムアミド、
    [(4-{[(1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾ
    ール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)アミノ]-
    酢酸、
    [4-(1-ベンジル-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-
    イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-ア
    ミン、から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1
    H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸エチ
    ルエステル、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸イソプ
    ロピルエステル、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-(シク
    ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル、
    2,2-ジメチル-プロピオン酸3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-
    イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ア
    ミノ]-プロピオニルオキシメチルエステル、
    3-[(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-(4-ジプロ
    ピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸、
    から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  9. (1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[2-(4-
    ピペリジン-1-イル-ブチル)-3-プロピル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル]-アミン
    、
    3-[(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-
    アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ピペリジン-1-イル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-アセトニトリル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
    3-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸1-イソ
    プロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル、
    3-[(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロ
    ピルアミノ-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
    [(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピ
    ルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸メチルエステル、
    [(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピ
    ルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
    、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-モルホリン-4-イ
    ル-エチルエステル、
    [[4-(ジプロピル-アミノ)-ブチル]-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H
    -イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル
    、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチル
    エステル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸シンナミルエステ
    ル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸2-(2-ヒドロキシ-
    エトキシ)-エチルエステル、
    (4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
    、
    [(4-[[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-ジプロピ
    ルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸3,7,11-トリメチル
    -ドデカ-2,6,10-トリエニルエステル、
    2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-N,N-ジメチル-アセト
    アミド、
    [(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-
    ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸、
    [(4-[[ビス-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-(4-
    ジプロピルアミノ-ブチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-([[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-１H-イ
    ミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-酢酸-(R)-(-)-テトラヒ
    ドロフラン-2-イルメチルエステル、
    ([4-[カルボキシメチル-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾ
    ール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-ブチル]-プロピル-アミノ)-酢
    酸、
    2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-[[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-
    イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンジル)-アミノ]-マロン酸ジエチルエ
    ステル、
    から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  10. N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ア
    ミノ]-メチル}-ベンジル)-N’,N’-ジプロピル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ブタ
    ン-1,4-ジアミン、
    [(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-
    イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-ア
    ミノ]-酢酸メチルエステル
    から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含有する医薬組成物。
  12. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含有するCXCR4拮抗剤。
  13. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含有する抗ウイルス剤。
  14. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含有するCXCR4拮抗作用に基づくリウマチ疾患改善剤。
  15. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含有するCXCR4拮抗作用に基づく癌転移疾患改善剤。
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