ES2298077B1 - Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih. - Google Patents

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Abstract

Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-VIH.
La presente invención describe la síntesis de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6; Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema cíclico nitrogenado unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares o un sistema NR^{1}R^{2}; y X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido. Se describe la utilización de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Description

Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-VIH.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dichas estructuras, a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.
1
Estado de la técnica
En la lucha contra el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) las principales dianas terapéuticas incluyen todas las fases del ciclo biológico del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), con el fin de bloquear, disminuir o anular cada una de las etapas clave del ciclo reproductivo del VIH. Una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la rápida evolución del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos que se usan para tratarlo. Otra dificultad radica en los efectos secundarios sobre el huésped, de modo que, para evitarlos, los fármacos deben ser específicos contra los enzimas o proteínas víricos y no contra el mecanismo de reproducción.
La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de la proteasa (IP), ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH.
La etapa de unión y fusión del virus a la célula huésped resulta una diana interesante en la quimioterapia contra el VIH. El VIH necesita un receptor primario (CD4) y receptores de quimiocinas (CXCR4 o CCR5) como correceptores para fusionarse con la célula. El receptor de quimiocinas CXCR4 es un correceptor para la entrada de cepas de VIH T trópicas mientras el CCR5 lo es de las cepas M trópicas. Por tanto, los compuestos que interaccionen con los correceptores de entrada podrán ser buenos posibles fármacos contra la entrada del VIH.
Se han identificado pequeñas moléculas inhibidoras de los receptores de quimiocinas (Moore et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2000, 1, 40). Entre los agentes que bloquean CXCR4 se incluyen pequeños péptidos como Allelix-40-4C, T22 y sus análogos (Doranz et al., J Exp Med, 1997, 186, 1395; Murakami et al., J Exp Med, 1997, 186, 1389); peptoides como CGP64222 y conjugados de arginina (Cabrera et al., Antiviral Research, 2002, 53, 1; Cabrera et al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000, 57, 116); y biciclamos (Bridger et al., J Med Chem, 1995, 38, 366; Este et al., Mol Pharmacol, 1999, 55, 67; Donzella et al., Nat Med, 1998, 4, 72; Schols et al., J Exp Med, 1997, 186, 1383). Diversos compuestos como el Tak 779, el nuevo derivado de espirodiketopiperazina E913 (Maeda et al., J Biol Chem, 2001, 13, 13), anticuerpos monoclonales como el 2D7 o el PRO140 (Trkola et al., J Virol, 2001, 75, 579) y compuestos de bajo peso molecular como el SCH-D han demostrado ser efectivos en el bloqueo de la función de CCR5 y la replicación del VIH (Strizki et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98, 12718). Se ha descrito también que algunos péptidos de gp41, como el T-20, inhiben la replicación del VIH.
Los inhibidores fusión del VIH están convirtiéndose en la próxima generación de agentes anti-VIH. Entre los compuestos en estudio se encuentran BMS-488043 que se une a la gp120 del VIH-1 evitando que pueda reconocer el receptor CD4, AMD070 que actúa como inhibidor específico del correceptor CXCR4, GW-873140, UK-427857 y SCH-D que son antagonistas del correceptor CCR5.
Un antagonista de CXCR4, el AMD3100 redujo en 0,8-0,9 log10 la carga viral en un individuo infectado con una cepa X4 del VIH. El virus recuperado de pacientes que recibieron AMD3100 mostró un cambio en el fenotipo de virus X4 a virus R5, sugiriendo que el AMD3100 bloqueaba selectivamente aquellos virus que usan CXCR4 pero que no era efectivo en la inhibición la replicación CCR5-dependiente del VIH in vivo (Schols et al., 9th CROI, Seattle 2002). El desarrollo del AMD3100 se abandonó en el 2001 debido a una posible toxicidad cardiaca (Hendrix et al., Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44, 1667; Hendrix et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37, 1253), además su falta de biodisponibilidad oral relacionada con su elevada carga positiva en medio fisiológico podía presentar limitaciones a largo plazo para su aplicación en terapia anti-VIH (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752).
Los actuales leads AMD3100, SCH-D y TAK-779, presentan espaciadores aromáticos o alifáticos en sistemas polinitrogenados. De todos los compuestos en estudio, los biciclamos en general, y el AMD3100 en particular, parecen ser los más activos. Con todo, compuestos-con una sola unidad de ciclamo y con el espaciador 1,4-fenilenbismetileno como el AMD3465 han demostrado ser hasta 10 veces más activos que el AMD3100 (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen et al., J Virol, 2004, 78, 12996).
2
3
Con estos antecedentes, los autores de la presente invención se plantearon obtener compuestos en los que se sustituyesen ambos anillos de ciclamo, demasiado básicos y posibles causantes de la toxicidad observada en el AMD3100, por otros sistema cíclicos o heterocíclicos nitrogenados de menor basicidad y, por tanto, de menor toxicidad pero manteniendo su actividad como inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5.
Con el fin de mantener el nitrógeno bencílico de ambos lados de la unidad p-fenilen y el nitrógeno de los sistemas heterocíclicos nitrogenados seleccionados a una distancia similar a la existente en el AMD3100 se diseñaron compuestos conteniendo un espaciador -(CH_{2})_{n} (n = 0, 2, 3, 4, 5, 6) entre dichos nitrógenos bencílicos y los sistemas heterocíclicos nitrogenados. Estos últimos podían estar unidos a dicha cadena espaciadora tanto por el nitrógeno como por un carbono anular.
Una búsqueda bibliográfica reveló que algún sistema de estas características había sido previamente sintetizado en un entorno de química de polímeros como catalizadores (Habaue et al. J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 2005, 43(8), 1635-1640) o como ligandos para complejos metálicos (Habagami et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2005314274 (2005)).
Consecuentemente, se diseñaron y construyeron quimiotecas virtuales de estructuras de fórmula (1), (2) y (3) y se seleccionaron mediante test "in silico" sobre receptores CXCR4 y CCR5 convenientemente modelizados.
Sorprendentemente, los compuestos sintetizados y testados presentan, en general EC_{50} < 10 \mug/mL en un test anti-VIH en células MT-4 siendo los valores de CC_{50}, en general, mayores que 25 \mug/mL, probando la validez de la hipótesis.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) y a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.
Descripción de la invención
Los compuestos objeto de la presente invención se seleccionan de las fórmulas (1), (2) y (3) descritas a continuación.
Los compuestos de la fórmula (1) tienen la estructura siguiente:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\quad
el substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
Por el término "sistema heterocíclico nitrogenado" se entiende un sistema monocíclico o policíclico, aromático o no aromático, conteniendo entre 5 y 24 átomos de los cuales entre 1 y 4 son átomos de nitrógeno y entre 0 y 4 son átomos de oxígeno. Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de la presente invención son aquellos en los que el sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares se selecciona de entre: pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, azacicloheptano, diazacicloheptano, azaciclotridecano, diazaciclooctano, pirrol, imidazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina.
Por el término "sistema heterocíclico nitrogenado sustituido" se entiende cualquiera de los sistemas heterocíclicos nitrogenados anteriores sustituido por una o varias cadenas alquílicas C_{1}-C_{12} en los carbonos anulares o en los nitrógenos anulares si estos no están unidos a la cadena -(CH_{2})_{n} o a la cadena -(CH_{2})_{m}. Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de la presente invención son aquellos en los que el sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares se selecciona preferentemente de entre: 2-metilpiperidina, 2,6-dimetilpiperidina y 4-metilpiperazina.
Por el término "C_{3}-C_{12} arilo" cuando representa los grupos R^{1} y R^{2} en NR^{1}R^{2} se entiende un sistema monocíclico o policíclico aromático conteniendo entre 3 y 12 átomos y opcionalmente conteniendo entre uno y tres heteroátomos. Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de la presente invención son aquellos en los que el sistema C_{3}-C_{12} arilo se selecciona de entre: fenilo, pinol, tiazol, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina.
Por el término "alquilo C_{1}-C_{12}" y "alquilo sustituido" se entiende cualquier cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada conteniendo entre C_{1}-C_{12} átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes alquílicos usados aquí son: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3} y -CH=CH_{2}.
Por el término "cicloalquilo" se entiende cualquier sistema monocíclico o policíclico hidrocarbonato, saturado o insaturado, conteniendo entre C_{3}-C_{12} átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo y cicloalquilo sustituido usados aquí son: ciclohexilo, ciclopentilo, 4-metilciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo.
Por el término "heteroátomo" se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno" se entiende un sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de la fórmula (2) tienen la estructura siguiente:
5
donde:
\quad
el substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} (siendo n mayor o igual a 2) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
Los compuestos de fórmula (2) pueden ser usados como precursores de los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de la fórmula (3) tienen la estructura siguiente:
6
donde:
\quad
el substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} donde R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (3) pueden ser usados como precursores de los compuestos de fórmula (1).
Compuestos preferidos de fórmula (1) útiles en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(piperidin-1-il)etilamina
N-(4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
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Compuestos preferidos de fórmula (2) útiles en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
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Compuestos preferidos de fórmula (3) útiles en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
((4-(N-(piperidin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina
((4-(N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)metanimina
((4-(N-(4-metilpiperazin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina
Los compuestos de fórmulas (1), (2) y (3) se preparan tal como se muestra en los Esquemas 1 a 3 donde las variables Z, Y, n, m, y X se seleccionan de forma que los correspondientes sustituyentes no incluyan ninguna combinación que haga inoperantes los procesos de los Esquemas 1 a 3. Todos los productos de partida son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de productos comercialmente asequibles por personal experimentado.
Los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar según el Esquema 1:
Esquema 1
7
La aminación reductiva de un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4), donde el término "alcoxi" significa -Oalquilo tal como alquilo se ha definido anteriormente, con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{n}-
Y (n \geq 2 si el sistema Y está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, para rendir, vía la monoimina (5), el acetal intermedio de fórmula (6). Alternativamente, es posible aislar la monoimina (5) al tratar el compuesto (4) con la amina NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares. La desprotección del acetal de (6), por ejemplo en medio ácido acuoso con ácido clorhídrico 2 M, rinde el aldehído (7). El tratamiento de (7) con el correspondiente amino derivado de fórmula general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z (m \geq 2 si el sistema Z está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, conduce al sistema diamínico simétrico (si Z = Y y m = n) o asimétrico final (1). Alternativamente es posible obtener por tratamiento de (7) con el aminoderivado correspondiente NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z, en presencia de un agente deshidratante, las monoiminas (2), compuestos objeto también de la presente invención, que con posterioridad, si se desea, se pueden reducir al correspondiente compuesto de fórmula (1). También es posible a partir de la monoimina (5), por desprotección del grupo acetal, obtener el aldehído (8) que tratado con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares, rinde las diiminas (3), compuestos objeto también de la presente invención, que con posterioridad, si se desea, se pueden reducir al correspondiente compuesto de fórmula (1).
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En el caso concreto de compuestos (1a), (1) donde X = H y los sustituyentes -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z y -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y son para entre sí, el compuesto de partida 4 podría corresponder al producto comercial 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
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8
Los compuestos de fórmula (1b), (1) donde Y = Z y m = n, se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en el Esquema 1 o en el Esquema 2.
Esquema 2
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9
Así, el tratamiento de un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, rinde un compuesto simétrico de fórmula (1b). Dicho compuesto (1b) también es accesible por tratamiento de (9) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares, para rendir la diimina simétrica (3b), la cual se reduce a la diamina (1b) con el mismo tipo de agente reductor.
En el caso concreto de compuestos (1c), (1) donde X=H, Y=Z, m=n y los sustituyentes -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z son para entre sí, el compuesto de partida (9) podría corresponder al producto comercial tereftaldehído (9a).
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10
La presente invención también tiene como objeto los compuestos de fórmula general (2), los cuales pueden obtenerse también según el Esquema 1. En el caso concreto de los compuestos (2a), (2) donde X=H y los sustituyentes -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z y -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y son para entre sí, el compuesto de partida (4) podría corresponder al producto comercial 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
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11 
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La presente invención también tiene como objeto los compuestos de fórmula general (3), los cuales pueden obtenerse también según el Esquema 1. En el caso concreto de los compuestos (3b), (3) donde m = n y Z = Y, estos compuestos se pueden obtener según el Esquema 1 o el Esquema 2.
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12 
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En el caso concreto de compuestos (3c), (3) donde X = H, Y = Z, m = n y los sustituyentes -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z son para entre sí, el compuesto de partida (9) podría corresponder al producto comercial tereftaldehído (9a).
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13 
\newpage
En el caso concreto de compuestos (3d), (3) donde n = 0 y Y se halla unido por el nitrógeno, estos compuestos se pueden obtener también según el Esquema 3 por tratamiento de un dialdehído (9) con una hidrazina NH_{2}-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir el aldehído (10). El tratamiento de (10) con un amino derivado de fórmula NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante rinde (3d).
Esquema 3
14
En el caso concreto de los compuestos (3d) en los que el sistema NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z empleado no haya sido una hidrazina (m \geq 2 si Z está unido por nitrógeno), el tratamiento posterior con un agente reductor rinde los compuestos (2d). Cabe destacar que la obtención de (2d) puede llevarse a cabo a partir de (10) in situ sin aislar (3d) por tratamiento con el amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente reductor.
En el caso concreto de compuestos (3e), (3) donde n = 0, X = H y los sustituyentes son para entre sí, el compuesto de partida (9) correspondería al tereftaldehído (9a).
15
Finalmente, los compuestos (1), (2) y (3) en los que X representa hidrógeno y ambos sustituyentes son meta entre sí, se pueden preparar por personal experimentado a partir del isoftaldehído (11) y del 3-(dietoximetil)benzaldehído (12), ambos compuestos comercialmente asequibles, mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas 1 a 3.
16
Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) objeto de la presente invención pueden obtenerse por personal experimentado a partir de productos de partida comercialmente asequibles.
La actividad biológica como agentes anti-VIH de los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) objeto de la presente invención se ha demostrado mediante el siguiente test in vitro.
Protocolo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos en células MT-4
El ensayo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos se basa en la determinación de la viabilidad celular por el método de reducción del metil-tiazol-tetrazolio (MTT). Los ensayos in vitro consisten en cultivar durante 5 días células linfoides MT-4 en presencia de diluciones seriadas de los compuestos a testar en presencia o ausencia de virus. El cultivo de células y compuesto a solas permite determinar la CC_{50} o concentración citotóxica 50, concentración a la que el compuesto induce la muerte en el 50% del cultivo celular. El cultivo de las células y compuesto en presencia de virus, permite evaluar la EC_{50} o concentración efectiva 50, concentración a la que el compuesto inhibe el 50% del efecto citopático inducido por la el VIH. En cada ensayo se evalúa la actividad anti-VIH de compuestos de actividad conocida para validar el ensayo.
Los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) objeto de la presente invención presentan, en general EC_{50} < 10 \mug/mL. Tres de los compuestos ensayados han presentado una EC_{50} < 0,05 \mug/mL. Los valores de CC_{50} son, en general, mayores que 25 \mug/mL.
Sin más elaboración, se considera que una persona experimentada puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en toda su profundidad. A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deban ser interpretados como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos:
Los amino derivados de fórmulas generales NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y y NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z empleados se muestran en la Figura 1. La enumeración de los compuestos (1), (2) y (3) sigue el formato 1{amino derivado Z, amino derivado Y}.
17
Obtención de N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina (1{1,1}; X=H, m=n=2, Z= Y=pirrolidin-1-il)
Se disuelven 0.61 g (4.5 mmol) de tereftaldehído (9a) y 1.04 g (9.0 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina 5{1} (m=2, Z=pirrolidin-1-il) en 30 mL de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular (4 \ring{A}) y se agita a temperatura de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.34 g (9.0 mmol) de NaBH_{4}. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Transcurrido este tiempo se añade agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO_{4} anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 1.32 g (4.0 mmol, 89%) de un aceite amarillo 1{1,1}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3310, 2962, 2928, 2874, 2794, 1485, 1444, 775. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.73 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.59 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.47 (m, 8H, CH_{2}-N), 2.20 (sa, 2H, NH), 1.75 (m, 8H, J=3.3 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 128.0, 55.9, 54.2, 53.8, 47.8, 23.5. MS (FAB): m/z 331.3 [M+1H]^{+}, 330.3, 84.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{35}N_{4}: 331.2862 [M+1H]^{+}. Obtenido: 331.2867.
Obtención de N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (1{2,2}; X=H, m=n=3, Z=pirrolidin-1-il)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.75 g (5.5 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.47 g (11.1 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 0.43 g (11.1 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.98 g (5.5 mmol, 99%) de un aceite amarillo 1{2,2}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3282, 2936, 2789, 1458. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.26 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.69 (t, 4H, J=7.0 Hz, CH_{2}-N), 2.49 (m, 12H, CH_{2}-N), 2.08 (sa, 2H, NH), 1.75 (m, 12H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.5, 128.0, 54.6, 54.1, 53.5, 47.9, 28.8, 23.4. MS (IE): m/z 359.2 [M+1H]^{+}, 231.0, 230.0, 127.0, 98.0, 84.0. HRMS: Calculado para C_{22}H_{39}N_{4}: 359.3175. Obtenido: 359.3169.
Obtención de N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{3,3}; X=H, m=n=3, Z=1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.54 g (3.9 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.00 g (7.8 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.30 g (7.8 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.38 g (3.9 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{3,3}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3277, 3103, 2935, 2815, 1508, 1453. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.41 (s, 2H, N=CH), 7.26 (s, 4H, Ph), 7.02 (s, 2H, CH), 6.88 (s, 2H, CH), 4.04 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.74 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.60 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.05 (s, 2H, NH), 1.92 (m, 4H, 6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 137.1, 129.2, 128.2, 118.7, 52.6, 45.6, 44.6, 31.3. MS (IE): m/z 353.0 [M+1H]^{+}, 260.0, 228.9, 138.0, 81.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{28}N_{6}: 352.2454 [M+1H]^{+}. Obtenido: 353.2448.
Obtención de N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(piperidin-1-il)etilamina (1{4,4}; X=H, m=n=2, Z= piperidin-1-il)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.29 g (2.1 mmol) de tereftaldehído (9a), 0.56 g (4.3 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.16 g (4.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.76 g (2.1 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{4,4}. IR (film evaporado CHCl_{3}: \nu (cm^{-1}) 3310. ^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.32 (s, 4H, Ph), 3.75 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 4H, CH_{2}-N), 2.47 (t, J=7.0 Hz, 4H, CH_{2}-N), 2.39 (m, 8H, CH_{2}-N), 1.62-1.39 (m, 12H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75.5MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.4, 129.6, 55.7, 59.0, 54.1, 46.1, 26.7, 25.2. Anal. Calculado para C_{22}H_{38}N_{4}: C 73.69%, H 10.68%, N 15.63%. Obtenido: C 73.78%, H 10.56%, N 15.45%.
Obtención de N-(4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (1{5,5}; X=H, m=n=3, Z= 2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.43 g (3.2 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.04 g (6.4 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.25 g (6.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.33 g (3.2 mmol, 100%) de un aceite marrón pálido 1{5,5}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3282, 2929, 2854, 2793, 1449, 1372. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.87 (m, 2H, CH), 2.73 (m, 2H, CH_{2}), 2.63 (t, 4H, J=6.8 Hz, CH_{2}), 2.36 (m, 2H, CH_{2}), 2.26 (m, 2H, CH_{2}), 2.14 (sa, 2H, NH), 2.11 (m, 2H, CH_{2}),1.73-1.44 (m, 12H, CH_{2}), 1.27 (m, 4H, CH_{2}), 1.05 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 128.0, 55.9, 53.7, 52.3, 52.1, 48.3, 34.7, 26.2, 25.7, 24.0, 19.1. MS (IE): m/z 415.4 [M+1H]^{+}, 112.1. Anal. Calculado para C_{26}H_{46}N_{4}: C 75.31%, H 11.18%, N 13.51%. Obtenido: C 75.21%, H 10.92%, N 13.48%.
Obtención de N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (1{6,6}: X=H, m=n=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.48 g (3.5 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.14 g (7.0 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6} y 0.27 g (7.0 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.28 g (3.1 mmol, 87%) de un aceite marrón 1{6,6}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3281, 2935, 2793, 1458. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 7.26 (s, 4H, Ph), 3.76 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.66 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.42 (m, 22H, CH_{2}, NH), 2.27 (s, 6H, CH_{3}), 1.70 (m, 4H, 6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 128.0, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1, 46.0, 26.9. MS (IE): m/z 417.0 [M+1H]^{+}, 416.0, 289.0, 260.0, 156.0, 141.0, 127.0, 113.0. HRMS: Calculado para C_{24}H_{44}N_{6}: 417.3706 [M+1H]^{+}. Obtenido: 417.3700.
Obtención de N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-2-morfolinoetilamina (1{7,7}; X=H, m=n=2, Z= morfolino)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.54 g (4.0 mmol) de tereftaldehido (9a), 1.05 g (8.0 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.31 g (8.0 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.93 g (2.6 mmol, 64%) de un sólido blanquecino 1 {7,7}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3341 2968, 2930, 2817, 1446, 1117. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 8H, J=4.6 Hz, CH_{2}-O), 2.70 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH_{2}), 2.496 (t, 411, J=6.0 Hz, CH_{2}), 2.403 (t, 8H, J=4.6 Hz, CH_{2}-N), 1.82 (s, 2H, NH). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 128.0, 67.0, 58.3, 53.7, 53.7, 45.3. MS (IE): m/z 363.4 [M+1H]^{+}, 362.4, 262.3, 233.2, 232.2, 100.0. Anal. Calculado para C_{20}H_{34}N_{4}O_{2}: C 66.26%, H 9.45%, N 15.46%, O 8.83%. Obtenido: C 66.40%, H 9.68%, N 15.43%.
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Obtención de N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (1{8,8}; X=H, m=n=3, Z= morfolino)
Al igual que para 1{1,1} pero usando 0.47 g (3.5 mmol) de tereftaldehido (9a), 1.00 g (7.0 mmol) de 3-morfolinopropan-1-amina {8} y 0.27 g (7.0 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.16 g (3.0 mmol, 85%) de un aceite amarillo 1 {8,8}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3301, 2948, 2852, 2806, 1456, 1118. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph 3.79 (s, 4H, CH_{2}-Ph 3.70 (t, 8H, J=6 Hz, CH_{2}O), 2.68 (t, 411, J=7.0 Hz, CH_{2}-NH), 2.41 (m, 12H, CH_{2}-N), 1.81 (s, 2H, NH), 1.70 (m 4H, J=7.0 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 128.0, 67.0, 57.39, 53.8, 53.8, 48.0, 26.8. MS (IE): m/z 390.3 [M]^{+}, 247.2, 100.0. HRMS: Calculado para C_{22}H_{38}N_{4}O_{2}: 390.2995. Obtenido: 390.2995.
Obtención de ((4-(N-(piperidin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina (3{9,9}; X=H, m=n=0, Z=Y=pi- peridin-1-il)
Se disuelven 1.51 g (14.7 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 30 mL de MeOH anhidro. Acto seguido se adicionan 0.992 g (7.33 mmol) de tereftaldehido (9a). La solución resultante se calienta a reflujo durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno y en presencia de tamiz molecular de 4 \ring{A}. A continuación se filtra en caliente el tamiz molecular. Se recoge el filtrado y se elimina parcialmente el disolvente hasta casi sequedad y se enfría a 4°C. Se filtra el sólido y se lava con de MeOH frío. El sólido obtenido se seca sobre P_{2}O_{5}. Se obtienen 1.42 g (4.8 mmol, 65%) de un sólido amarillo 3{9,9}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 1576. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (s, 4H, Ph), 7.53 (s, 2H, CH=N), 3.16 (m, 8H, CH_{2}-N), 1.79-1.71 (m, 8H, CH_{2}), 1.58-1.50 (m, 4H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 136.0, 134.3, 125.9, 52.1, 25.3, 24.2. Anal. Calculado para C_{18}H_{26}N_{4}: C 72.44%, H 8.78%, N 18.77%. Obtenido: C 72.40%, H 8.81%, N 18.83%.
Obtención de ((4-(N-(2,6-dimetilpiveridin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)metanimina (3{10,10}; X=H, m=n=0, Z=Y=2,6-dimetilpiperidin-1-i1)
Al igual que para 3{9,9} pero usando 1.20 g (8.4 mmol) de 1-amino-2,6-dimetilpiperidina {10} y 0.57 g (4.2 mmol) de tereftaldehído (9a). Se obtienen 1.05 g (3.0 mmol, 65%) de un sólido amarillo 3{10,10}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 1620. ^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.87 (s, 2H, CH=N), 7.64 (s, 4H, Ph), 3.31-3.27 (m, 4H, CH), 1.83-1.51 (m, 12H, CH_{2}), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 12H, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75.5MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 146.6, 136.0, 126.8, 56.1, 32.4, 20.0, 19.9. Anal. Calculado para C_{22}H_{34}N_{4}: C 74.53%, H 9.67%, N 15.80%. Obtenido: C 74.30%, H 9.35%, N 15.84%.
Obtención de ((4-(N-(4-metilpiperazin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(4-metilpiperazin-1-il)metanimina (3{11,11}; X=H, m=n=0, Z=Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3 {9,9} pero usando 0.64 g (5.4 mmol) de 1-amino-4-metilpiperazina {11} y 0.37 g (2.7 mmol) de tereftaldehído (9a). Se obtienen 0.67 g (2.0 mmol, 75%) de un sólido amarillento 3{11,11}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 1579. ^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.57 (s, 4H, Ph), 7.53 (s, 2H, CH=N), 3.23 (m, 8H, CH_{2}-N), 2.62 (m, 8H, CH_{2}-N), 2.36 (s, 6H, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75.5MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 135.8, 135.4, 126.2, 54.5, 51.0, 46.0. Anal. Calculado para C_{18}H_{28}N_{6}: C 65.82%, H 8.59%, N 25.59%. Obtenido: C 65.51%, H 8.72%, N 25.17%.
Obtención de 4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)benzaldehído (7{1}; X=H, m=2, Z= pirrolidin-1-il)
Se disuelven 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a) y 1.09 g (9.3 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} en 30 mL de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4 \ring{A} y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO_{4} anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 2.66 g (8.7 mmol, 93%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{1}. A 2.64 g (8.6 mmol) del acetal 8{1} se le añaden 20 mL de HCl 2M y se agita a temperatura ambiente 2 h. Se basifica con NaOH y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 1.79 g (7.7 mmol, 89% rendimiento) de (7{1}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3309, 3051, 2961, 2930, 2875, 2799, 1700, 1606, 780. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.84 (d, 2H, 8.1 Hz, Ph), 7.51 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.90 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.75 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.64 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.51 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.01 (sa, 1H, NH), 1.77 (m, 4H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.8, 147.6, 135.1, 129.7, 128.4, 55.8, 54.2, 53.7, 47.8, 23.5. MS (IE): m/z 233.2 [M+ 1H]^{+}, 232.2, 148.1, 119.0, 84.1. HRMS: Calculado para C_{14}H_{20}N_{2}O: 232.1576. Obtenido: 232.1572.
Obtención de 4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7{2}; X=H, m=3, Z= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 7{1} pero usando 6.01 g (28.0 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 3.70 g (28.0 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 1.07 g (28.0 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 8.01 g (25.0 mmol, 89%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{2}. 7.98 g (24.9 mmol) de 8{2} se hidrolizan con HCl 2M y se obtienen 4.59 g (18.6 mmol, 75%) de 7{2}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3276, 2934, 2874, 2790, 1700, 1606, 1458, 822. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.84 (d, 2H, Ph), 7.50 (d, 2H, Ph), 3.88 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.70 (t, 2H, CH_{2}-N), 2.51 (m, 6H, CH_{2}-N), 1.87 (sa, 1H, NH), 1.75 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.3, 54.7, 54.3, 53.7, 48.2, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 247.2 [M+1H]^{+}, 246.2, 127.2, 119.0, 84.1. Anal. Calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O: C 73.13%, H 9.00%, N 11.37%, O 6.49%. Obtenido: C 73.28%, H 9.30%, N 11.45%.
Obtención de 4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7{3}; X=H, m=3, Z= 1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietlico del tereftaldehído (4a), 1.20 g (9.3 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.68 g (8.4 mmol, 90%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{3}. 2.68 g (8.4 mmol) de 8{3} se hidrolizan con HCl 2M y se obtienen 1.76 g (7.2 mmol, 86%) de un aceite amarillento 7{3}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3268, 3108, 2936, 2831, 2738, 1696, 1606, 1508. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 7.48 (d, 2H, J=8.1 Hz, C,a,M), 7.46 (s, 1H, CH), 7.05 (s, 1H, CH), 6.90 (s, 1H, CH), 4.07 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.85 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.62 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 1.95 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.75 (sa, 1H, NH). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.7, 147.2, 137.0, 135.3, 129.8, 129.3, 128.4, 118.7, 53.6, 45.8, 44.6, 31.3. MS (IE): m/z 244.1 [M+1H]^{+}, 243.1, 148.1, 119.0. HRMS: Calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O: 243.1372. Obtenido: 243.1366.
Obtención de 4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)benzaldehído (7{4}; X=H, m=2, Z. piperidin-1-il)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.4 mmol) de monoacetal dietlico del tereftaldehído (4a), 1.23 g (9.4 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.36 g (9.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.79 g (8.7 mmol, 93%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{4}. 2.75 g (8.6 mmol) de 8{4} se hidrolizan con HCl 2M y se obtienen 2.11 g (8.6 mmol, 100%) de un aceite amarillento 7{4}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3308, 3050, 2934, 2851, 2809, 1701, 1606, 779. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.84 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.89 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.70 (t, 2H, J=6.2 Hz, CH_{2}-N), 2.47 (t, 2H, J=6.2 Hz, CH_{2}-N), 2.36 (sa, 4H, CH_{2}-N), 2.18 (sa, 1H, NH), 1.57 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}), 1.43 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.4, 58.4, 54.7, 53.7, 45.9, 25.9, 24.4. MS (IE): m/z 246.2 [M]^{+}, 119.1, 98.1. HRMS: Calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O: 246.1732. Obtenido: 246.1731.
Obtención de 4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7{5}; X=H, m=3, Z= 2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.52 g (9.3 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 3.18 g (9.1 mmol, 98%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{5}. 3.18 g (9.1 mmol) de 8{5} se hidrolizan y se obtienen 2.45 g (8.9 mmol, 98%) de un aceite amarillento 7{5}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3271, 2930, 2852, 2793, 2732, 1702, 1606, 1449, 1372, 781. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d; 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.87 (s, 2H, CH_{2}-Phr), 2.87 (m, 1H, CH), 2.77 (m, 1H, CH_{2}), 2.65 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH_{2}), 2.36 (m, 1H, CH_{2}), 2.27 (m, 1H, CH_{2}), 2.11 (m, 1H, CH_{2}), 2.00 (sa, 1H, NH), 1.75-1.48 (m, 6H, CH_{2}), 1.29 (m, 2H, CH_{2}), 1.06 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.4, 56.1, 53.8, 52.3, 52.0, 48.5, 34.6, 26.1, 25.9, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z 275.2 [M+1H]^{+}, 274.2, 119.0, 112.1. HRMS: Calculado para C_{17}H_{26}N_{2}O: 274.2045. Obtenido: 274.2046.
Obtención de 4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7{6}; X=H, m=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.00 g (9.3 mmol) de monoacetal dietlico del tereftaldehído (4a), 1.49 g (9.3 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.94 g (8.4 mmol, 90%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{6}. 2.93 g (8.4 mmol) de 8{6} se hidrolizan con HCl 2M y se obtienen 2.31 g (8.4 mmol, 100%) de un aceite amarillo 7{6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3276, 2936, 2875, 2794, 2769, 2740, 1700, 1606, 1458. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.87 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.45 (sa, 8H, CH_{2}-N), 2.42 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.08 (sa, 1H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.3, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.3, 46.0, 27.0. MS (IE): m/z 276.2 [M+1H]^{+}, 275.2, 231.2. HRMS: Calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O: 275.1998. Obtenido: 275.2001.
Obtención de 4-((2-morfolinoetilamino)metil)benzaldehído (7{7}; X=H, m=2, Z= morfolino)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.00 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.23 g (9.3 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.55 g (7.9 mmol, 85%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{7}. 2.52 g (7.8 mmol) de 8{7} se hidrolizan con HCl 2M y se obtienen 1.94 g (7.8 mmol, 100%) de un aceite amarillento 7{7}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3309, 2954, 2917, 2894, 2852, 2818, 1698, 1607, 1455, 1117, 824, 766. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.86 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.90 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.70 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH_{2}-O), 2.71 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.51 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.42 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH_{2}-N), 1.93 (sa, 1H, NH). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.7, 147.5, 135.2, 129.8, 128.4, 66.9, 58.2, 53.7, 45.4. MS (IE): m/z 249.2 [M+1H]^{+}, 248.2, 119.0, 100.0. HRMS: Calculado para C_{14}H_{20}N_{2}O_{2}: 248.1525. Obtenido: 248.1531.
Obtención de 4-((3-morfolinopropilamino)metil)benzaldehído (7{8}; X=H, m=3, Z= morfolino)
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.35 g (9.3 mmol) de 3-morfolinopropan-1-amina {8} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.91 g (8.6 mmol, 92%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{8}. 2.86 g (8.5 mmol) de 8{8} se hidrolizan y se obtienen 1.60 g (6.1 mmol, 72%) de un aceite amarillo 7{8}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3307, 2950, 2892, 2853, 2814, 1698, 1607, 1457, 1117, 861, 755. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): b (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.88 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.70 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.45-2.39 (m, 6H, CH_{2}-N), 1.81 (sa, 1H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.2, 147.6, 135.2, 129.8, 128.3, 66.9, 57.3, 53.8, 53.7, 48.1, 26.7. MS (IE): m/z 262.2 [M]^{+}, 84.0. HRMS: Calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{2}: 262.1681. Obtenido: 262.1682.
Obtención de 4-((piperidin-1-ilimino)metil)benzalgehído (10{9}; X=H, m=0, Z= piperidin-1-il)
Se disuelven 1.00 g (7.4 mmol) de tereftaldehído (9a) en 30 mL de MeOH anhidro y se añade tamiz molecular de 4 \ring{A}. Se adiciona gota a gota y bajo atmósfera de nitrógeno una disolución de 0.38 g (3.7 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 5 mL de MeOH anhidro. La mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 36 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y el sólido obtenido se purifica por cromatografía de columna (hexano/AcOEt 5:1). Se obtienen 0.48 g (2.2 mmol, 60%) de un aceite amarillo 10{9}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 2938, 2854, 2818, 2731, 1694, 1605, 1579, 1549, 1448. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.96 (s, 1H, CHO), 7.83 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz, CArH), 7.48 (s, 1H, CH=N), 3.25 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}-N), 1.76 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}), 1.61-1.54 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.6, 142.8, 135.0, 131.0, 130.0, 125.8, 51.7, 25.1, 24.0. MS (IE): m/z 217.0 [M+1H]^{+}, 216.0, 187.0, 132.0, 84.0. Anal. Calculado para C_{13}H_{16}N_{2}O: C 72.19%, H 7.46%, N 12.95%, O 7.40%. Obtenido: C 72.31%, H 7.56%, N 12.88%.
Obtención de 4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)benzaldehído (10{10}; X=H, m=0, Z= 2,6-dimetilpiperidin-1-il)
Al igual que para 10{9} pero usando 3.82 g (28.2 mmol) de tereftaldehído (9a) y 2.01 g (14.1 mmol) de 1-amino-2,6-dimetilpiperidina {10}. Se purifica por cromatografía de columna (hexano/AcOEt 3:1) y se obtienen 2.71 g (11.1 mmol, 78%) de un aceite amarillo 10{10}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 2967, 2935, 2869, 2820, 2728, 1693, 1604, 1572, 1468, 1372. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.95 (s, 1H, CHO), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ph), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ph), 7.35 (s, 1H, CH=N), 3.92 (m, 2H, CH), 1.87-1.56 (m, 6H, CH_{2}), 1.15 (d, 6H, J=6.6 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 191.5, 143.5, 134.4, 130.0, 129.5, 125.3, 53.1, 30.8, 18.3, 15.6. MS (IE): m/z 245.2 [M+1H]^{+}, 244.2, 89.0, 55.0. Anal. Calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O: C 73.74%, H 8.25%, N 11.47%, O 6.55%. Obtenido: C 73.38%, H 8.27%, N 11.41%.
Obtención de 4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)benzaldehído (10{11}; X=H, m=0, Z= 4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 10{9} pero usando 1.14 (8.4 mmol) de tereftaldehído (9a) y 0.50 g (4.2 mmol) de 1-amino-4-metilpiperazina {11}. Se purifica por cromatografía de columna (gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). Se obtienen 0.80 g (3.5 mmol, 82%) de un sólido amarillo 10{111. ^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.98 (s, 1H, CHO), 7.84 (d, 2H, J=7.7 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J=7.7 Hz, Ph), 7.50 (s, 1H, CH=N), 3.30 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.37 (s, 3H, CH_{3}).
Obtención de N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina (2{10,1}; X=H, m=0, n=2, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=pirrolidin-1-il)
Se disuelven 0.52 g (2.1 mmol) de 10{10} y 0.25 g (2.1 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} en 30 mL de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4 \ring{A} y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.08 g (2.1 mmol) de NaBH_{4}. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 0.61 g (1.8 mmol, 85%) de un aceite amarillo 2{10,1}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3311, 2962, 2931, 2872, 2794, 1624, 1459, 1447, 1369. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.07 (s, 1H, CH), 7.64 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.83 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.06 (m, 2H, CH), 2.77 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.63 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.50 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.34 (sa, 1H, NH), 1.77 (m, 8H, CH_{2}), 1.50 (m, 2H, CH_{2}), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH_{3}). MS (IE): m/z 342.3 [M]^{+}, 84.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{34}N_{4}: 342.2783. Obtenido: 342.2786.
Obtención de N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (2{10,3}; X= H, m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.49 g (2.0 mmol) de 10{10}, 0.26 g (2.0 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.08 g (2.0 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.70 g (2.0 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{10,3}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3284, 3106, 2961, 2931, 2867, 2856, 2824, 1624, 1508, 1449, 1369. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): (ppm) 8.04 (s, 1H, CH=N), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.46 (s, 1H, CH), 7.31 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.04 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.05 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.10 (m, 2H, CH), 2.61 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 1.93 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.85 (sa, 1H, NH), 1.77 (m, 4H, CH_{2}), 1.51 (m, 2H, CH_{2}), 1.00 (d, 6H, J=6.6 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 151.7, 141.4, 137.0, 134.0, 129.2, 128.2, 127.3, 118.7, 57.2, 53.7, 45.7, 44.7, 32.8, 31.4, 21.2, 20.5. MS (IE): m/z 354.2 [M+1H]^{+}, 112.1, 81.0. HRMS: [M+1H]^{+} Calculado para C_{21}H_{32}N_{5}: 354.2658 [M+1H]^{+}. Obtenido: 354.2666.
Obtención de N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (2{10,6}; X=H, m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.47 g (1.9 mmol) de 10{10}, 0.31 g (1.9 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6} y 0.07 g (1.9 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.72 g (1.9 mmol, 97%) de un aceite amarillo 2{10,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3286, 2932, 2872, 2837, 2794, 1625, 1458, 1370. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.05 (s, 1H, CH), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.81 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.08 (m, 2H, CH), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.44 (sa, 8H, CH_{2}-N), 2.41 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.30 (sa, 1H, NH), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 1.81-1.68 (m, 6H, CH_{2}), 1.51 (m, 2H, CH_{2}), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 152.1, 141.3, 133.8, 128.2, 127.3, 57.2, 57.0, 55.1, 53.6, 53.2, 48.1, 46.0, 32.9, 26.7, 21.4, 20.6. MS (IE): m/z 386.3 [M+1H]^{+}, 385.3, 273.2, 229.1, 113.0. HRMS: Calculado para C_{23}H_{39}N_{5}: 385.3205. Obtenido: 385.3211.
Obtención de N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (2{10,8}; X=H, m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.46 g (1.9 mmol) de 10{10}, 0.27 g (1.9 mmol) de 3-morfolinopropan-1-amina {8} y 0.07 g (1.9 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.63 g (1.7 mmol, 91%) de un aceite amarillo 2{10,8}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3293, 2930, 2854, 2808, 1625, 1456, 1369, 1118, 863. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 8.06 (s, 1H, CH=N), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.81 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.70 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 3.08 (m, 2H, CH), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.45-2.38 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.06 (sa, 1H, NH), 1.81-1.66 (m, 6H, CH_{2}), 1.51 (m, 2H, CH_{2}), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 152.2, 141.6, 133.8, 128.1, 127.3, 66.9, 57.4, 57.3, 53.8, 53.7, 47.9, 32.9, 26.6, 21.4, 20.6. MS (IE): m/z 372.2 [M]^{+}, 143.1, 100.0. HRMS: Calculado para C_{22}H_{36}N_{4}O: 372.2889. Obtenido: 372.2895.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina (2{11,1}; X=H, m=0, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.32 g (1.4 mmol) de 10{11}, 1.16 g de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} y 0.053 g (1.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.42 g (1.3 mmol, 92%) de un aceite amarillo 2{11,1}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3309, 2935, 2875, 2795, 1592, 1452. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.0 Hz, Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N), 7.29 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph), 3.80 (s, 2H, Ph-CH_{2}), 3.21 (t, 4H, J=5.0 Hz, CH_{2}-N), 2.73 (t, 2H, J=6.0 Hz, NH-CH ), 2.61 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.48 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.36 (s, 3H, CH_{3}), 1.87 (s, 1H, NH), 1.75 (m, 4H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.4, 135.8, 134.8, 128.2, 126.0, 55.9, 54.5, 54.2, 53.8, 51.1, 47.8, 46.0, 23.5. MS (IE): m/z 330.4 [M+1H]^{+}, 329.3, 245.2, 244.2, 216.2, 99.1, 84.0. Anal. Calculado para C_{19}H_{31}N_{5}: C 69.26%, H 9.48%, N 21.26%. Obtenido: C 69.05%, H 9.61%, N 20,95%.
Obtención de N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (1{1,2}; X=H, m=2, n=3, Z=pirrolidin-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.81 g (3.5 mmol) de 9{1}, 0.46 g (3.5 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 0.13 g (3.5 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.11 g (3.2 mmol, 92%) de un aceite amarillento 1{1,2}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3281, 2961, 2930, 2874, 2790, 1458, 1445. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, PhH), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.73 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.61 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.49 (m, 10H, CH_{2}-N), 2.14 (sa, 2H, NH), 1.79-1.71 (m, 10H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.0, 138.8, 128.1, 128.0, 55.9, 54.7, 54.2, 53.8, 53.7, 48.0, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 345.3 [M+1H]^{+}, 260.2, 84.1. HRMS: Calculado para C_{21}H_{37}N_{4}: 345.3018 [M+1H]^{+}. Obtenido: 345.3022.
Obtención de N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{3,1}; X=H, m=3, n=2, Z=pirrolidin-1-il, Y= 1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.89 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.43 g (3.7 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.14 g (3.3 mmol, 91%) de un aceite amarillo 1{3,1}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3279, 3104, 2929, 2875, 2799, 1508, 1458, 1446. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.44 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.73 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.74 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH_{2}-N), 2.61 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.48 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.18 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz,CH_{2}), 1.76 (m, 2H, J=3.3 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.1, 138.6, 137.0, 129.2, 128.2, 128.0, 118.7, 55.9, 54.2, 53.8, 53.7, 47.9, 45.6, 44.7, 31.4, 23.5. MS (IE): m/z 342.2 [M+1H]^{+}, 257.2, 84.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{32}N_{5}: 342.2658 [M+1H]^{+}. Obtenido: 342.2666.
\newpage
Obtención de N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (1{6,1}; X=H, m=3, n=2, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.91 g (3.3 mmol) de 9{6}, 0.39 g (3.3 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} y 0.13 g (3.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.96 g (2.6 mmol, 77%) de un aceite amarillo 1{6,1}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3288, 2934, 2875, 2793, 1458, 1447, 1372, 1354, 1015. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.76 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.74 (t, 2H, J=6.5 Hz, CH_{2}-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.61 (t, 2H, J=6.5 Hz, CH_{2}-N), 2.50-2.38 (m, 14H, CH_{4}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.11 (sa, 2H, NH), 1.77-1.66 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 138.9, 138.8, 128.1, 128.0, 57.0, 55.9, 55.1, 54.2, 53.8, 53.7, 53.2, 48.1, 47.9, 46.0, 27.0, 23.5. MS (IE): m/z 374.3 [M+1H]^{+}, 303.2, 289.2, 113.1, 84.0. HRMS: Calculado para (C_{22}H_{40}N_{5}): 374.3284 [M+1H]^{+}. Obtenido: 374.3276.
Obtención de N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (1{8,1}; X=H, m=3, n=2, Z=morfolino, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.84 g (3.2 mmol) de 9{8}, 0.37 g (3.2 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {1} y 0.12 g (3.2 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.05 g (2.9 mmol, 91%) de un aceite amarillo 1{8,1}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3305, 2953, 2932, 2872, 2852, 2802, 1457, 1446, 1118, 862, 757. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, 4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.74 (t, 2H, J=5.9Hz, CH_{2}-N), 2.68 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.61 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH_{2}-N), 2.50-2.37 (m, 10H, CH_{2}-N), 2.04 (sa, 2H, NH), 1.80-1.68 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.7, 128.1, 128.0, 67.0, 57.4, 55.9, 54.2, 53.8, 53.7, 48.0, 47.9, 26.7, 23.5. MS (IE): m/z 361.2 [M+1H]^{+}, 276.2, 100.0, 84.0. HRMS: Calculado para (C_{21}H_{37}N_{4}O): 361.2967 [M+1H]^{+}. Obtenido: 361.2965.
Obtención de N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (1{3,2}; X=H, m=3, n=3, Z=1H-imidazol-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.91 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.49 g (3.7 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.33 g (3.7 mmol, 100%) de un aceite amarillento 1{3,2}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3281, 3104, 2931, 2875, 2794, 1508, 1458, 737. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.43 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}- N), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.60 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.50 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.05 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}), 1.79-1.10 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.1, 138.6, 137.0, 129.2, 128.1, 128.0, 118.7, 54.7, 54.2, 53.7, 48.0, 45.6, 44.7, 31.4, 29.2, 23.4. MS (IE): m/z 357.4 [M+ 2H]^{+}, 356.4, 355.5, 84.2. HRMS: Calculado para C_{21}H_{33}N_{5}: 355.2736. Obtenido: 355.2740.
Obtención de N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pinolidin-1-il)propan-1-amina (1{4,2}; X=H, m=2, n=3, Z= piperidin-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.85 g (3.5 mmol) de 9{4}, 0.46 g (3.5 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 0.13 g (3.5 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.13 g (3.2 mmol, 92%) de un aceite amarillento 1{4,2}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3298, 3047, 2933, 2876, 2851, 2792, 1454, 1443, 756. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph),3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.69 (t, 4H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.52 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.44 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.33 (sa, 4H, CH_{2}-N), 2.08 (sa, 2H, NH), 1.79-1.70 (m, 6H, CH_{2}), 1.55 (m, 4H, CH_{2}), 1.42 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.7, 128.0, 58.5, 54.7, 54.2, 53.7, 53.6, 48.0, 45.9, 29.2, 26.0, 24.5, 23.4. MS (IE): m/z 359.3 [M+1H]^{+}, 260.2, 231.2, 98.2, 84.1. HRMS: Calculado C_{22}H_{39}N_{4}: 359.3175 [M+1H]^{+}. Obtenido: 359.3175.
Obtención de N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (1{2,5}; X=H, m=3, n=3, Z= pirrolidin-1-il, Y=2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.96 g (3.9 mmol) de 9{2}, 0.63 g (3.9 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.15 g (3.9 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.24 g (3.2 mmol, 83%) de un aceite amarillento 1{2,5}. IR (film): \nu ,(cm^{-1}) 3281, 3047, 2930, 2874, 2855, 2790, 1678, 1448, 1372, 755. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.76 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.86 (m, 1H, CH), 2.68 (m, 5H, CH_{2}), 2.49 (m, 6H, CH_{2}), 2.36 (m, 1H, CH_{2}), 2.26 (m, 1H, CH_{2}), 2.11 (m, 1H, CH_{2}), 2.02 (sa, 2H, NH), 1.79-1.58 (m, 12H, CH_{2}), 1.27 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.8, 128.1, 128.0, 56.0, 54.8, 54.3, 53.8, 53.7, 52.3, 52.1, 48.3, 48.0, 34.7, 29.3, 26.2, 25.8, 24.0, 23.5, 19.1. MS (IE): m/z 387.3 [M+1H]^{+},
386.3, 288.2, 259.2, 231.2, 112.1. HRMS: Calculado para C_{24}H_{42}N_{4}: 386.3409. Obtenido: 386.3412.
Obtención de N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (1{6,2}; X=H, m=3, n=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9{6}, 0.45 g (3.4 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina {2} y 0.13 g (3.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.25 g (3.2 mmol, 95%) de un aceite amarillento 1{6,2}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3284, 2935, 2875, 2792, 1458, 1372, 1353, 1014. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.76 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.68 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.53-2.38 (m, 16H, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 1.91 (sa, 2H, NH), 1.79-1.68 (m, 8H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 128.0, 56.9, 55.1, 54.7, 54.2, 53.7, 53.2, 48.1, 48.0, 29.3, 27.0, 23.5. MS (IE): m/z 387.4 [M]^{+}, 289.3, 272.3, 260.2, 259.2, 231.3, 113.1, 84.1. HRMS: Calculado para C_{23}H_{41}N_{5}: 387.3362. Obtenido: 387.3347.
Obtención de N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (1{2,7}; X=H, m=3, n=2, Z= pirrolidin-1-il, Y= morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.96 g (3.9 mmol) de 9{2}, 0.51 g (3.9 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.15 g (3.9 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.27 g (3.5 mmol, 90%) de un aceite amarillento 1{2,7}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3304, 3046, 2935, 2872, 2852, 2800, 1675, 1454, 1118, 868, 766. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.28 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, 4.5 Hz, CH_{2}-O), 2.71 (m, 4H, CH_{2}- N), 2.51 (m, 8H, CH_{2}-N), 2.40 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH_{2}-N), 2.18 (sa, 2H, NH), 1.78 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.6, 128.1, 67.0, 58.2, 54.8, 54.2, 53.7, 53.6, 48.0, 45.3, 28.9, 23.5. MS (IE): m/z 361.3 [M+1H]^{+}, 360.3, 260.3, 231.2, 230.2, 100.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{36}N_{4}O: 360.2889. Obtenido: 360.2879.
Obtención de N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (1{2,8}; X=H, m=3, n=3, Z= pirrolidin-1-il, Y= morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.94 g (3.8 mmol) de 9{2}, 0.55 g (3.8 mmol) de 3-morfolinopropan-1-amina {8} y 0.15 g (3.8 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.33 g (3.5 mmol, 93%) de un aceite amarillo 1{2,8}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3288, 3046, 2935, 2872, 2853, 2802, 1674, 1457, 1447, 1118, 862, 754. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.8 Hz, CH_{2}-O), 2.70 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.51 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.41 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.04 (sa, 2H, NH), 1.73 (m, 8H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 128.0, 67.0, 57.4, 54.8, 54.3, 53.8, 53.7, 48.1, 48.0, 29.3, 26.8, 23.5. MS (IE): m/z 374.3 [M+1H]^{+}, 373.2, 231.2, 100.1. HRMS: Calculado para C_{22}H_{38}N_{4}O: 388.3202. Obtenido: 388.3202.
Obtención de N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{3,4}; X=H, m=3, n=2, Z= 1H-imidazol-1-il, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.90 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.48 g (3.7 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.23 g (3.5 mmol, 94%) de un aceite amarillo 1{3,4}. IR (film fundido): \nu (cm^{-1}) 3279, 2935, 2850, 2793, 1586, 1508, 1446. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.43 (s, 1H, CH), 7.28 (m, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH_{2}-N), 3.81 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.73 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH_{2}-N), 2.60 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH_{2}), 2.48 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH_{2}-N), 2.46 (sa, 2H, NH), 2.37 (m, 6H, CH_{2}-N), 1.92 (m, 2H, J=6.8 Hz, CH_{2}), 1.56 (m, 4H, CH_{2}), 1.43 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 137.0, 128.6, 128.3, 128.1, 119.1, 55.8, 53.7, 51.8, 51.3, 44.8, 43.9, 43.7, 29.9, 25.0, 23.6. MS (IE): m/z 356.1 [M+1H]^{+}, 256.9, 98.0, 81.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{34}N_{5}: 356.2814. Obtenido: 356.2809.
Obtención de N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (1{3,5}; X=H, m=3, n=3, Z= 1H-imidazol-1-il, Y= 2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.88 g (3.6 mmol) de 9{3}, 0.59 g (3.6 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.14 g (3.6 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.20 g (3.1 mmol, 86%) de un aceite amarillo 1{3,5}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3277, 3104, 2929, 2853, 2802, 1508, 1450, 1373. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.44 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.87 (m, 1H, CH), 2.74 (m, 1H, CH_{2}), 2.65 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 2.60 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.37 (m, 1H, CH_{2}), 2.27 (m, 1H, CH_{2}), 2.12 (m, 1H, CH_{2}), 2.09 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}), 1.72-1.53 (m, 6H, CH_{2}), 1.29 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.7, 137.1, 129.2, 128.2, 128.0, 118.7, 56.0, 53.7, 52.3, 52.0, 48.3, 45.7, 44.7, 34.6, 31.4, 26.1, 25.7, 23.9, 19.1. MS (IE): m/z 384.3 [M+1H]^{+}, 383.3, 243.2, 155.2, 112.0.
Obtención de N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{6,3}; X=H, m=3, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y=1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.76 g (2.8 mmol) de 9{6}, 0.35 g (2.8 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.11 g (2.8 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.36 g (0.9 mmol, 34%) de un aceite amarillo 1{6,3}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3278, 2934, 2875, 2795, 1508, 1458, 1372, 1356, 1014. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.43 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.68 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH_{2}-N), 2.61 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.43 (sa, 8H, CH_{2}-N), 2.41 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 1.93 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}), 1.71 (m, 2H, J=7.2 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.7, 137.1, 129.2, 128.1, 128.0, 118.7, 56.9, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1, 46.0, 45.7, 44.7, 31.4, 26.9. MS (IE): m/z 385.3 [M+1H]^{+}, 271.2, 257.1, 113.1, 70.0. HRMS: Calculado para C_{22}H_{36}N_{6}: 384.3001. Obtenido: 384.3004.
Obtención de N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{3,7}; X=H, m=3, n=3, Z=1H-imidazol-1-il, Y=morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.79 g (3.2 mmol de 9{3}, 0.43 g (3.2 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.12 g (3.2 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.11 g (3.1 mmol, 96%) de un aceite amarillento 1{3,7}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3299, 3105, 2934, 2890, 2851, 2811, 1508, 1454, 1117, 854. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.43 (s, 1H, CH), 7.28 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.05 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.71 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.41 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-N), 1.95 (sa, 2H, NH), 1.93 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.7, 137.0, 129.2, 128.1, 128.0, 118.7, 67.0, 58.2, 53.7, 45.6, 45.3, 44.6, 31.2. MS (IE): m/z 358.2 [M+1H]^{+}, 257.0, 100.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{31}N_{5}O: 357.2529. Obtenido: 357.2517.
Obtención de N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (1{8,3}; X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=1H-imidazol-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 1.15 g (4.4 mmol) de 9{8}, 0.56 g (4.4 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.17 g (4.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.36 g (3.7 mmol, 85%) de un aceite amarillo 1{8,3}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3282, 2935, 2852, 2808, 1509, 1456, 1117. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 7.42 (s, 1H, CH), 7.27 (m, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.71 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 2.42 (m, 6H, CH_{2}-N), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.88 (s, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.18, 137.0, 129.1, 128.2, 128.2, 118.7, 66.9, 57.4, 53.7, 53.6, 53.4, 48.0, 45.5, 44.6, 31.3, 26.1. MS (IE): m/z 373.0 [M+2H]^{+}, 372.0, 114.0, 100.0, 95.0, 81.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{34}N_{5}O: 372.2763 [M+1H]^{+}. Obtenido: 372.2758.
Obtención de N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (1{6,4}; X=H, m=3, n=2, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y=piperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.73 g (2.6 mmol) de 9{6}, 0.34 g (2.6 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.10 g (2.6 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.48 g (1.2 mmol, 47%) de un aceite amarillento 1{6,4}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3285, 2934, 2878, 2849, 2794, 1457, 1446, 1372, 1349, 1015. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 2.69 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.47-2.34 (m, 16H, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.22 (sa, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.55 (m, 4H, CH_{2}), 1.42 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.5, 128.1, 128.8, 58.5, 57.0, 55.1, 54.7, 53.7, 53.6, 53.2, 48.1, 46.0, 45.9, 26.8, 26.0, 24.5.
Obtención de N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (1{8,4}; X=H, m=3, n=2, Z=morfolino, Y=piperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.89 g (3.4 mmol) de 9{8}, 0.44 g (3.4 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.13 g (3.4 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.24 g (3.3 mmol, 98%) de un aceite amarillo 1{8,4}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3304, 2933, 2852, 2806, 1454, 1444, 1119, 862, 756. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.69 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.47-2-34 (m, 12H, CH_{2}-N), 2.11 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 2H, J=7.2 Hz, CH_{2}), 1.55 (m, 4H, CH_{2}), 1.42 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.6, 128.1, 128.0, 66.9, 58.5, 57.4, 54.7, 53.8, 53.7, 48.0, 45.9, 26.6, 26.0, 24.5. MS (IE): m/z 373.3 [M-1H]^{+}, 98.0. Anal. Calculado para C_{22}H_{38}N_{4}O: C 70.54%, H 10.23%, N 14.96%, O 4.27%. Obtenido: C 70.68%, H 10.05%, N 14.67%.
Obtención de N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (1{6,5}; X=H, m=3, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y=2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.75 g (2.7 mmol) de 9{6}, 0.45 g (2.7 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.45 g (1.1 mmol, 39%) de un aceite amarillo 1{6,5}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3280, 2931, 2875, 2852, 2793, 1458, 1448, 1372, 1015. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.28 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 2.88 (m, 1H, CH), 2.75 (m, 1H, CH_{2}), 2.67 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.65 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.43 (sa, 12H, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.23 (sa, 2H, NH), 2.12 (m, 1H, CH_{2}), 1.76-1.53 (m, 8H, CH_{2}), 1.32-1.21 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 138.6, 128.1, 128.0, 57.0, 56-0, 55.1, 53.7, 53.2, 52.3, 52.0, 48.3, 48.1, 46.0, 34.5, 26.9, 26.0, 25.6, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z 415.4 [M]^{+}, 218.2, 112.2, 98.0. HRMS: Calculado para C_{25}H_{45}N_{5}: 415.3675. Obtenido: 415.3660.
Obtención N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-aminamina (1{5,7}; X=H, m=3, n=2, Z=2-metilpiperidin-1-il, Y=morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 1.35 g (8.5 mmol) de 9{5}, 1.12 g (8.5 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.33 g (8.5 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 2.46 g (6.3 mmol, 74%) de un aceite ariiarillento 1{5,7}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3305, 2930, 2853, 2807, 1453, 1119. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH_{2}-O), 2.86 (m, 1H, CH), 2.74 (m, 1H, CH_{2}), 2.70 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.633 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.49 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.40 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.34 (m, 1H, CH_{2}), 2.25 (m, 1H, CH_{2}), 2.11 (m, 1H, CH_{2}), 1.91 (sa, 2H, NH), 1.63 (m, 6H, CH_{2}), 1.27 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.0, 138.9, 128.0, 128.0, 67.0, 58.3, 55.9, 53.8, 53.7, 53.7, 52.3, 52.1, 48.4, 45.3, 34.7, 26.2, 25.8, 24.0, 19.2. MS (IE): m/z 389.3 [M+1H]^{+}, 155.2, 126.2, 112.1, 100.0, 98.0. HRMS: Calculado para C_{23}H_{40}N_{4}O: 374.3046. Obtenido: 374.3049.
Obtención de N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (1{8,5}; X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=2-metilpiperidin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 1.00 g (3.8 mmol) de 9{8}, 0.62 g (3.8 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina {5} y 0.15 g (3.8 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.54 g (3.8 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{8,5}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3286, 2929, 2853, 2806, 1448, 1372, 1119, 862, 752. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 3.70 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.87 (m, 1H, CH), 2.79-2.62 (m, 5H, CH_{2}), 2.43-2.32 (m, 7H, CH_{2}), 2.27(m, 1H, CH_{2}), 2.12 (sa, 2H, NH), 2.11 (m, 1H, CH_{2}), 1.75-1.52 (m, 8H, CH_{2}), 1.30 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.7, 128.1, 128.0, 67.0, 57.4, 56.0, 53.8, 53.7, 52.3, 52.0, 48.3, 48.0, 34.6, 27.0, 26.1, 25.7, 23.9, 19.1. MS (IE): m/z 403.4 [M+1H]^{+}, 112.0, 100.0. HRMS: Calculado para C_{24}H_{42}N_{4}O: 402.3359. Obtenido: 402.3354.
Obtención de N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (1{7,6}; X=H, m=2, n=3, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.68 g (2.7 mmol) de 9{7}, 0.44 g (2.7 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.92 g (2.4 mmol, 86%) de un aceite amarillo 1{7,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3300, 2935, 2872, 2796, 1456, 1372, 1355, 1118, 1014, 868, 765. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.68 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 2.69 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.52-2.39 (m, 16H, CH_{2}-N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.11 (sa, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 138.9, 138.7, 128.0, 67.0, 58.2, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1, 46.0, 45.3, 26.9. MS (IE): m/z 389.4 [M]^{+}, 100.1. HRMS: Calculado para C_{22}H_{39}N_{5}O: 389.3155. Obtenido: 389.3153.
Obtención de N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (1{8,6}; X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.71 g (2.7 mmol) de 9{8}, 0.43 g (2.7 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 0.91 g (2.3 mmol, 84%) de un aceite amarillo 1{8,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3288, 2935, 2872, 2851, 2795, 1476, 1372, 1356, 1118, 1014, 862, 751. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.8 Hz, CH_{2}-O), 2.68 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.45-2.37 (m, 16H, CH_{2}- N), 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.03 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 4H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.8, 128.0, 127.9, 66.9, 57.3, 56.9, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1, 47.9, 46.0, 26.9, 26.7. MS (IE): m/z 403.4 [M]^{+}, 113.2, 100.1. HRMS: Calculado para C_{23}H_{41}N_{5}O: 403.3311. Obtenido: 403.3311.
Obtención de N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (1{8,7}: X=H, m=3, n=2, Z= morfolino, Y=morfolino)
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.88 g (3.3 mmol) de 9{8}, 0.44 g (3.3 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.13 g (3.3 mmol) de NaBH_{4}. Se obtienen 1.16 g (3.1 mmol, 92%) de un aceite naranja 1{8,7}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3307, 2950, 2891, 2852, 2808, 1455, 1118, 863, 765. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (m, 8H, CH_{2}-O), 2.69 (m, 4H, CH_{2}-N), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH_{2}-N), 2.45-2.38 (m, 10H, CH_{2}-N), 1.96 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138.9, 138.8, 128.1, 128.0, 67.0, 58.2, 57.4, 53.8, 53.7, 48.0, 45.3, 26.7. MS (IE): m/z 377.2 [M+1H]^{+},
376.2, 276.2, 100.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{36}N_{4}O_{2}: 376.2838. Obtenido: 376.2849.
Obtención de ((4-(N-(4-metilpiperazin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina (3 {11,9}; X=H, m=n=0, Z=4-metilpiperazin-1-i1, Y= piperidin-1-il)
Se disuelven 0.53 g (2.3 mmol) de 10{11} y 0.24 g (2.3 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 30 mL de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4 \ring{A} y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 0.69 g (2.2 mmol, 95%) de un sólido amarillo 3{11,9}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 2934, 2837, 2798, 1577, 1452, 1365, 1001. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.56 (s, 4H, Ph), 7.53 (s, 1H, CH=N), 7.52 (s, 1H, CH=N), 3.22 (t, 411, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 3.17 (t, 4H, J=5.6 Hz, CH_{2}-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.36 (s, 311, CH_{3}), 1.75 (m, 411, CH_{2}), 1.54 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 136.4, 135.6, 135.5, 134.0, 126.2, 126.0, 54.6, 52.1, 51.0, 46.0, 25.3, 24.2. MS (IE): mlz 314.2 [M+1H]^{+}, 313.2, 99.2. HRMS: Calculado para C_{18}H_{27}N_{5}: 313.2266. Obtenido: 313.2266.
Obtención de N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (2{2,9}; X=H, m=3, n=0, Z= pirrolidin-1-il, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 1.04 g (4.2 mmol) de 9{2} y 0.44 g (4.2 mmol) 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.17 g (3.6 mmol, 84%) de un aceite amarillo 2{2,9}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3287, 2935, 2874, 2854, 2793, 1591, 1450. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}-N), 2.28 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.50 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.03 (sa, 1H, NH), 1.79-1.69 (m, 1011, CH_{2}), 1.55 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.7, 135.3, 134.5, 128.1, 125.9, 54.8, 54.2, 53.7, 52.1, 48.0, 29.1, 25.2, 24.2, 23.5. MS (IE): m/z 328.3 [Mr, 244.2, 201.2, 84.1. HRMS: Calculado para C_{20}H_{32}N_{4}: 328.2627. Obtenido: 328.2624.
Obtención de N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (2{3,9}; X=H, m=3, n=0, Z= 1H-imidazol-1-il, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.98 g (4.0 mmol) de 9{3} y 0.42 g (4.0 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.31 g (4.0 mmol, 100%) de un aceite rojizo 2 {3,9}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3282, 3105, 2935, 2853, 2809, 1590, 1508, 1450. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.56 (s, 1H, CH=N), 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.45 (s, 1H, CH), 7.26 (d, 211, J=8.1 Hz, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.03 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.74 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.6 Hz, CH_{2}- N), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.07 (sa, 1H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.75 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}), 1.54 (m, 2H, J=5.7 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.5, 137.0, 135.5, 134.2, 129.2, 128.1, 125.9, 118.7, 53.7, 52.1, 45.6, 44.7, 31.3, 25.2, 24.2. MS (IE): m/z 326.2 [M+1H]^{+}, 243.2, 215.1, 91.0. HRMS: Calculado para C_{19}H_{27}N_{5}: 325.2266. Obtenido: 325.2277.
Obtención de N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (2{5,9}; X=H, m=3, n=0, Z= 2-metilpiperidin-1-il, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.51 g (1.9 mmol) de 9{5} y 0.19 g (1.9 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 0.67 g (1.9 mmol, 100%) de un aceite rojizo 2{5,9}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3282, 2932, 2854, 2804, 1591, 1450, 1364, 992. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.4 Hz, CH_{2}-N), 2.87 (m, 1H, CH), 2.74 (m, 1H, CH_{2}), 2.65 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 2.42 (sa, 1H, NH), 2.37 (m, 1H, CH_{2}), 2.28 (m, 1H, CH_{2}), 2.13 (m, 1H, CH_{2}), 1.79-1.52 (m, 12H, CH_{2}), 1.29 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.5, 135.4, 134.4, 128.2, 125.9, 56.0, 53.7, 52.3, 52.1, 52.0, 48.3, 34.6, 26.1, 25.5, 25.3, 24.2, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z 356.2 [M]^{+}, 216.0, 201.0, 155.1, 112.0, 84.0. HRMS: Calculado para C_{22}H_{36}N_{4}: 356.2940. Obtenido: 356.2942.
Obtención de N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (2{6,9}; X=H, m=3, n=0, Z= 4-metilpiperazin-1-il, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.96 g (3.5 mmol) de 9{6} y 0.36 g (3.5 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.21 g (3.4 mmol, 97%) de un aceite amarillo 2{6,9}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3286, 2935, 2875, 2853, 2794, 1591, 1451, 1357, 1015. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH_{2}-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.42 (sa, 8H, CH_{2}-N), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N). 2.27 (s, 3H, CH_{3}), 2.16 (sa, 1H, NH), 1.79-1.66 (m, 6H, CH_{2}), 1.54 (m, 2H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.7, 135.4, 134.5, 120.i, 125.9, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 52.1, 48.1, 46.0, 26.9, 25.3, 24.2. MS (IIE): m/z 358.3 [M+1H]^{+}, 273.2, 201.1, 113.0, 84.0. HRMS: Calcula,A) para C_{21}H_{35}N_{5}: 357.2892. Obtenido: 357.2903.
Obtención de N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (2{8,9}; X=H, m=3, n=0, Z= morfolino, Y= piperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.93 g (3.6 mmol) de 9{8} y 0.37 g (3.6 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.21 g (3.5 mmol, 99%) de un aceite amarillo 2{8,9}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3298, 2936, 2853, 2807, 1591, 1451, 1118, 861, 762. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}- 0), 3.15 (t, 4H, J=5.6 Hz, CH_{2}-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.44-2.37 (m, 6H, CH_{2}-N), 1.99 (sa, 1H, NH), 1.79-1.65 (m, 6H, CH_{2}), 1.54 (m, 2H, J=5.7 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139.8, 135.4, 134.4, 128.1, 125.9, 67.0, 57.4, 53.8, 52.1, 47.9, 26.6, 25.3, 24.2. MS (IE): m/z 345.2 [M+1H]^{+}, 344.2, 260.1, 100.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{32}N_{4}O: 344.2576. Obtenido: 344.2580.
Obtención de N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (2{2,10}: X=H, m=3, n=0, Z=pirrolidin-1-il, Y=2,6-dimetilpiperidin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 1.00 g (4.1 mmol) de 9{2} y 0.58 g (4.1 mmol) de 1-amino-2,6-dimetilpiperidina {10}. Se obtienen 1.18 g (3.3 mmol, 81%) de un aceite amarillo 2{2,10}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3283, 2961, 2931, 2872, 2794, 1625, 1449, 1369, 1048. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.06 (s, 1H, CH=N), 7.64 (d, 211, J=8.1 Hz, Ph), 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.81 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.07 (sa, 2H, CH), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.51 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.08 (sa, 1H, NH), 1.79-1.69 (m, 10H, CH_{2}), 1.53 (m, 2H, CH_{2}), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 152.4, 141.7, 133.7, 128.1, 127.3, 57.3, 54.8, 54.2, 53.7, 48.0, 32.9, 29.1, 23.5, 21.5, 20.6. MS (IE): m/z 356.3 [M]^{+}, 244.2, 98.2, 84.1. HRMS: Calculado para C_{22}H_{36}N_{4}: 356.2940. Obtenido: 356.2934.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (2{2,6}; X=H, m=3, n=0, Z=pirrolidin-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 1.03 g (4.2 mmol) de 9{2} y 0.50 g (4.2 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6}. Se obtienen 1.43 g (4.2 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{2,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3288, 2937, 2876, 2794, 1592, 1452, 1365, 1355. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.78 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.70 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH_{2}-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1Hz, CH_{2}-N), 2.49 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.35 (s, 3H, CH_{3}), 2.02 (sa, 1H, NH), 1.76 (m, 6H, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.3, 135.8, 134.8, 128.1, 126.0, 54.8, 54.5, 54.3, 53.7, 51.0, 48.0, 46.0, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 343.2 [M]^{+}, 244.2, 216.2, 99.2, 84.2. HRMS: Calculado para C_{20}H_{33}N_{5}: 343.2736. Obtenido: 343.2736.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (2{3,6}; X=H, m=3, n=0, Z=1H-imidazol-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.92 g (3.8 mmol) de 9{3} y 0.45 g (3.8 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6}. Se obtienen 1.23 g (3.6 mmol, 96%) de un aceite amarillo 2{3,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3282, 3104, 2937, 2880, 2828, 2797, 1592, 1452, 1365, 1356, 999. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.56 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N), 7.45 (s, 1H, CH), 7.27 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 7.04 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 3.75 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.22 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.64-2.58 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.36 (s, 3H, CH_{3}), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}), 1.70 (sa, 1H, NH). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.0, 137.0, 135.6, 135.1, 129.2, 128.1, 126.1, 118.7, 54.5, 53.7, 51.0, 45.9, 45.6, 44.7, 31.4. MS (IE): m/z 341.3 [M+1H]^{+}, 98.2, 56.0. HRMS: Calculado para C_{19}H_{28}N_{6}: 340.2375. Obtenido: 340.2374.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina (2{5,6}; X=H, m=3, n=0, Z=2-metilpiperidin-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9{5} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6}. Se obtienen 1.05 g (2.8 mmol, 84%) de un aceite rojo 2{5,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3279, 2932, 2881, 2841, 2795, 1593, 1452, 1366, 1000. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.56 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.87 (m, 1H, CH), 2.73 (m, 1H, CH_{2}), 2.65-2.60 (m, 7H, CH_{2}-N), 2.36 (s, 3H, CH_{3}), 2.29 (m, 1H, CH_{2}), 2.11 (m, 1H, CH_{2}), 1.95 (sa, 1H, NH), 1.73-1.48 (m, 6H, CH_{2}), 1.27 (m, 2H, CH_{2}), 1.04 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH_{3}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.3, 135.8, 134.8, 128.2, 126.1, 56.0, 54.5, 54.0, 52.2, 52.1, 51.1, 48.3, 46.0, 34.7, 26.2, 25.8, 24.0, 19.1. MS (IE): m/z 372.4 [M+1H]^{+}, 371.4, 272.3, 216.2, 112.2, 99.2. HRMS: Calculado para C_{22}H_{37}N_{5}: 371.3049. Obtenido: 371.3053.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (2{6,6}; X=H, m=3, n=0, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9{6} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6}. Se obtienen 1.25 g (3.4 mmol, 99%) de un aceite amarillento 2{6,6}. IR (film): \nu (cm^{-1}) 3283, 2936, 2877, 2836, 2794, 2768, 1593, 1453, 1365, 1356, 999. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH_{2}-Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.66 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.42 (sa, 10H, CH_{2}-N), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.36 (s, 3H, CH_{3}), 2.71 (s, 3H, CH_{3}), 1.82 (sa, 1H, NH), 1.70 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.2, 135.8, 134.8, 128.1, 126.0, 57.0, 55.1, 54.5, 53.7, 53.2, 51.0, 48.0, 46.0, 45.9, 26.9. MS (IE): m/z 373.4 [M+1H]^{+}, 372.3, 273.3, 216.2, 113.2, 99.2, 56.0. HRMS: Calculado para C_{21}H_{36}N_{6}: 372.3001. Obtenido: 372.2990.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina (2{8,6}; X=H, m=3, n=0, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il)
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.89 g (3.4 mmol) de 9{8} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina {6}. Se obtienen 1.22 g (3.4 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{6,6}. IR (film evaporado CHCl_{3}): \nu (cm^{-1}) 3293, 2939, 2888, 2844, 2799, 2592, 1453, 1364, 1356, 1118, 806. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.56 (s, 1H, CH=N), 7.56 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH_{2}-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH_{2}-O), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH_{2}-N), 2.44-2.37 (m, 6H, CH_{2}-N), 2.35 (s, 3H, CH_{3}), 2.05 (sa, 1H, NH), 1.70 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH_{2}). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 140.2, 135.7, 134.9, 128.1, 126.1, 66.9, 57.4, 54.5, 53.8, 51.0, 47.9, 45.9, 26.6. MS (IE): m/z 359.2 [M]^{+}, 260.2, 231.2, 100.0. HRMS: Calculado para C_{20}H_{33}N_{5}O: 359.2685. Obtenido: 359.2685.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\quad
el substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
2. Un compuesto de fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\quad
el substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} (siendo n mayor o igual a 2) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula 3:
20
donde:
\quad
el substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{m}-Z es meta o para al substituyente -CH=NH-(CH_{2})_{n}-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
\quad
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ésteres y complejos metálicos de dicha estructura.
4. Un compuesto 1 según la primera reivindicación seleccionado de entre el grupo formado por:
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilámino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
5. Un compuesto 2 según la segunda reivindicación seleccionado de entre el grupo formado por:
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
N-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
N-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina.
6. Un compuesto 3 según la tercera reivindicación seleccionado de entre el grupo formado por:
((4-(N-(piperidin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina
((4-(N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)metanimina
((4-(N-(4-metilpiperazin-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la primera reivindicación que comprende:
a)
tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (6), opcionalmente, aislando la imina (5) intermedia en presencia de un agente deshidratante.
21 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (6) para obtener el aldehído correspondiente de estructura (7)
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
c)
tratar un aldehído de estructura (7) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente reductor para obtener el correspondiente compuesto de estructura (1), opcionalmente, aislando la imina (2) intermedia en presencia de un agente deshidratante.
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la primera reivindicación que comprende tratar una imina de fórmula (2) con un agente reductor.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la primera reivindicación que comprende:
a)
tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (5).
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
b)
desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (5) para obtener el aldehído correspondiente de estructura (8).
25
c)
tratar un aldehído de estructura (8) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (3).
26
d)
tratar un compuesto de estructura (3) con un agente reductor para obtener el correspondiente compuesto de estructura (1).
27
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la primera reivindicación que comprende tratar una diimina de fórmula (3) con un agente reductor.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1a), (1) donde X=H y los sustituyentes están en para, según la reivindicación 7 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
28
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1a), (1) donde X=H y los sustituyentes están en para, según las reivindicación 9 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
29
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1b), (1) como se ha definido en la primera reivindicación en donde m = n y Z = Y, que comprende tratar un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (1b), opcionalmente aislando la diimina intermedia (3b) en presencia de un agente deshidratante.
30
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1c), (1b) donde X=H y los sustituyentes están en para, según la reivindicación 13 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a).
31
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (2) como se ha definido en la segunda reivindicación que comprende:
a)
tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (6), opcionalmente aislando la imina intermedia (5) en presencia de un agente deshidratante.
\vskip1.000000\baselineskip
32
b)
desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (6) para obtener el aldehído correspondiente de estructura (7).
33
c)
tratar un aldehído de estructura (7) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (2).
34
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (2a), (2) donde X=H y los sustituyentes están en para, según la reivindicación 15 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaldehido (4a).
35
17. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (2d), compuesto (2) donde n = 0, Y está unido por el nitrógeno y m \geq 2 si Z está unido por el nitrógeno, que comprende:
a)
tratar un dialdehído de estructura general (9) con una hidrazina de estructura general NH_{2}-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (10).
36
b)
tratar el compuesto (10) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z (donde m \geq 2 si Z está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, opcionalmente, aislando la diimina (3d) intermedia en presencia de un agente deshidratante.
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3) como se ha definido en la tercera reivindicación que comprende:
a)
tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (5).
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (5) para obtener el aldehído correspondiente de estructura (8).
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
c)
tratar un aldehído de estructura (8) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (3).
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3b), compuesto (3) donde m = n y Z = Y, que comprende tratar un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-
(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (3b).
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3c), (3b) donde X=H y los sustituyentes están en para, según la reivindicación 19 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a).
\vskip1.000000\baselineskip
42
21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3d), compuesto (3) donde n= 0 y Y se halla unido por el nitrógeno, que comprende:
a)
tratar un dialdehído de estructura general (9) con una hidrazina de estructura general NH_{2}-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (10).
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
tratar un aldehído de estructura (10) con un amino derivado de estructura general NH_{2}-(CH_{2})_{m}-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (3d)
44
22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3e), (3d) donde X=H y los sustituyentes están en para, según la reivindicación 21 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a).
45
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (1) ó (2) según las reivindicaciones 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 17 donde el agente reductor se selecciona de entre borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico.
24. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (1), (2) o (3) según las reivindicaciones 7, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22 donde el agente deshidratante son tamices moleculares.
25. Un compuesto de fórmula (7):
46
donde:
\quad
el substituyente -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Y es meta o para al grupo aldehído;
\quad
n puede tener los valores 0, 2,3, 4, 5 y 6;
\quad
Y representa un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR^{1}R^{2} (siendo n mayor o igual a 2) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
\quad
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{3}-C_{12} arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
26. Utilización de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) para preparar un medicamento para tratar el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
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