WO2008049950A1 - Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the compounds of formulas (1), (2) and (3) and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and metal complexes of said structures, their use as anti-HIV agents in the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) treatment, the process for obtaining it and the synthesis intermediates used in it.
- AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
- HIV Human Immunodeficiency Virus
- ITI reverse transcriptase inhibitors
- IP protease
- the stage of binding and fusion of the virus to the host cell is an interesting target in HIV chemotherapy. HIV needs a primary recipient
- CD4 and CXCR4 or CCR5 as co-receptors to fuse with the cell.
- the CXCR4 chemokine receptor is a correceptor for the entry of tropic HIV T strains while the CCR5 Io is of the tropic M strains. Therefore, the compounds that interact with the input co-receptors may be good possible drugs against HIV entry.
- Small chemokine receptor inhibitor molecules have been identified (Moore e ⁇ al., Nat Rev Mol CeII Biol, 2000, 1, 40). Agents that block CXCR4 include small peptides such as Allelix-40-4C, T22 and their analogs (Doranz e ⁇ al., J Exp Med, 1997, 186, 1395; Murakami e ⁇ al., J Exp Med, 1997, 186, 1389); peptoids such as CGP64222 and arginine conjugates (Cabrera e ⁇ al., Antiviral Research, 2002, 53, 1; Cabrera e ⁇ al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000, 57, 116); and bicycles (Bridger e ⁇ al., J Med Chem, 1995, 38, 366; Este e ⁇ al., Mol Pharmacol, 1999, 55, 67; Donzella e ⁇ al., Nat Med, 1998, 4, 72; Scho
- HIV fusion inhibitors are becoming the next generation of anti-HIV agents.
- the compounds under study are BMS-488043 that binds to HIV-1 gp120, preventing it from recognizing the CD4 receptor, AMD070 that acts as a specific inhibitor of the correceptor
- a CXCR4 antagonist, AMD3100 reduced the viral load by 0.8-0.9 Iog10 in an individual infected with an X4 strain of HIV.
- the virus recovered from patients who received AMD3100 showed a change in the phenotype of virus X4 to virus R5, suggesting that AMD3100 selectively blocked those viruses that use CXCR4 but that the inhibition of HIV-dependent CCR5-replication was not effective in vivo (Schols e ⁇ al. , 9th CROI, Seattle 2002).
- AMD3100, SCH-D and TAK-779 have aromatic or aliphatic spacers in polynitrogenated systems.
- 4-phenylene bismethylene spacer such as AMD3465 have proven to be up to 10 times more active than AMD3100 (Hatse e ⁇ al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen e ⁇ al., J Virol, 2004, 78,12996).
- the synthesized and tested compounds present, in general, EC 50 ⁇ 10 ⁇ g / mL in an anti-HIV test in MT-4 cells, with CC 50 values being, in general, greater than 25 ⁇ g / mL, proving the validity of The hypothesis
- the present invention relates to the compounds of formulas (1), (2) and (3) and their use as anti-HIV agents in the treatment of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), the process for obtaining them and the intermediates of synthesis used in it.
- AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
- the compounds object of the present invention are selected from the formulas (1), (2) and (3) described below.
- the compounds of the formula (1) have the following structure: Z- (CH 2 ) m
- Z and Y which may be the same or different, represent a nitrogen heterocyclic system linked by nitrogen (the corresponding mon being greater than or equal to 2) or by one of the ring carbons; a substituted nitrogen heterocyclic system bound by nitrogen (the corresponding mon IO being greater than or equal to 2) or by one of the ring carbons; an NR 1 R 2 group (the corresponding mon being greater than or equal to 2) where R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, substituted alkyl, C 3 -C 12 aryl, C 3 - Ci 2 substituted aryl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl
- X is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, substituted alkyl, C 3 -C 12 aryl, amino, alkylamino, nitro, hydroxy, alkoxy, halogen, carboxy or carboxamido; and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and metal complexes of said structure.
- nitrogen heterocyclic system means a monocyclic or polycyclic, aromatic or non-aromatic system, containing between 5 and 24 atoms of which between 1 and 4 are nitrogen atoms and between 0 and 4 are oxygen atoms ..
- Preferred among the compounds of formula (1) of the present invention are those in which the nitrogen heterocyclic system linked by nitrogen or by one of the ring carbons is selected from: pyrrolidine, piperazine, piperidine, morpholine, azacycloheptane, diazacycloheptane, azaciclotridecane, diazacyclooctane, pyrrole, imidazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine.
- substituted nitrogen heterocyclic system means any of the above nitrogenous heterocyclic systems substituted by one or more C 1 -Ci 2 alkyl chains in the ring carbons or in the ring nitrogens if they are not attached to the chain - (CH 2 ) n - or to the chain - (CH 2 ) m -.
- substituted nitrogen heterocyclic system linked by nitrogen or by one of the ring carbons is preferably selected from: 2-methylpiperidine, 2,6- dimethylpiperidine and 4-methylpiperazine.
- C 3 -C 12 aryl when it represents the groups R 1 and R 2 in NR 1 R 2 • ( J means an aromatic monocyclic or polycyclic system containing between 3 and 12 atoms and optionally containing between one and three heteroatoms Preferred among the compounds of formula (1) of the present invention are those in which the C 3 -C 12 aryl system is selected from: phenyl, pyrrole, thiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine.
- C 1 -Ci 2 alkyl and "substituted alkyl” means any saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain containing C 1 -C 12 carbon atoms.
- cycloalkyl means any monocyclic or polycyclic hydrocarbonate system, saturated or unsaturated, containing between C 3 -C 12 carbon atoms.
- cycloalkyl and substituted cycloalkyl used herein are: cyclohexyl, cyclopentyl, 4-methylcyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, 4-carboxylic Iohexyl.
- heteroatom means oxygen, nitrogen or sulfur.
- halogen means a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- the substituent -CH NH- (CH 2 ) m ⁇ Z is meta or for the substituent -CH 2 -NH- (CH 2 ) n -Y where myn, which may be the same or different, may have the values 0, 2 , 3, 4, 5 and 6;
- Z and Y which may be the same or different, represent a nitrogen heterocyclic system linked by nitrogen (being n greater than or equal to 2) or by one of the ring carbons; a substituted nitrogen heterocyclic system bound by nitrogen (where n is greater than or equal to 2) or by one of the ring carbons; a group NR 1 R 2 (where n is greater than or equal to 2) where R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, substituted alkyl, C 3 -C 12 aryl, C 3 -C 12 substituted aryl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl
- X is selected from the group consisting of hydrogen, C- J- C 12 alkyl, substituted alkyl, C 3 -Ci 2 aryl, amino, alkylamino, nitro, hydroxy, alkoxy, halogen, carboxy or carboxamido; and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and metal complexes of said structure.
- the compounds of formula (2) can be used as precursors of the compounds of formula (1).
- X is selected from the group consisting of hydrogen, CrC 12 alkyl, substituted alkyl, C 3 -C 12 aryl, amino, alkylamino, nitro, hydroxy, alkoxy, halogen, carboxy or carboxamido; and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and metal complexes of said structure.
- the compounds of formula (3) can be used as precursors of the compounds of formula (1).
- Preferred compounds of formula (1) useful in the present invention are selected from the group that includes:
- Preferred compounds of formula (2) useful in the present invention are selected from the group that includes:
- Preferred compounds of formula ( 3) useful in the present invention are selected from the group that includes:
- a dialdehyde of general structure (9) with an amino derivative of general structure NH 2 - (CH 2 ) m ⁇ Z in the presence of a reducing agent, preferably sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, yields a symmetrical compound of formula (1 B).
- Said compound (1b) is also accessible by treatment of (9) with an amino derivative of general structure NH 2 - (CH 2 ) m -Z in the presence of a dehydrating agent, preferably molecular sieves, to yield the symmetric diimine (3b) , Which is reduced to diamine (1b) with the same type of reducing agent.
- the present invention also aims at the compounds of the general formula (2), which can also be obtained according to Scheme 1.
- the compounds (2a), (2) where X H and the substituents -CH 2 -NH- (CH 2 ) m -Z and -CH 2 -NH- (CH 2 ) P -Y are for each other, the starting compound (4) could correspond to the commercial product 4- (diethoxymethyl) benzaldehyde (4a) .
- the present invention also has as its object the compounds of general formula (3), which can also be obtained according to Scheme 1.
- the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and metal complexes of the compounds of formula (1), (2) and (3) object of the present invention can be obtained by experienced personnel from commercially available starting products.
- the test of evaluation of the anti-HIV activity of compounds is based on the determination of cell viability by the method of reducing methyl thiazole tetrazolium (MTT).
- MTT reducing methyl thiazole tetrazolium
- In vitro assays consist of culturing for 5 days MT-4 lymphoid cells in the presence of serial dilutions of the compounds to be tested in the presence or absence of virus. The cultivation of cells and compound alone allows determine the CC 50 or cytotoxic concentration 50, concentration at which the compound induces death in 50% of the cell culture.
- the culture of the cells and compound in the presence of virus allows to evaluate the EC 50 or effective concentration 50, concentration at which the compound inhibits 50% of the cytopathic effect induced by HIV.
- the anti-VlH activity of compounds of known activity is evaluated to validate the assay.
- the compounds of formula (1), (2) and (3) object of the present invention generally have EC 50 ⁇ 10 ⁇ g / mL. Three of the tested compounds have presented an EC 50 ⁇ 0.05 ⁇ g / mL.
- the CC CC 50 values are, in general, greater than 25 ⁇ g / mL.
- Y 2- methylpiperidin-1-yl): As for 2 ⁇ 10, 1 ⁇ but using 0.88 g (3.6 mmol) of 9 ⁇ 3 ⁇ , 0.59 g (3.6 mmol) of 3- (2-methylpiperidin-1-yl) propan-1-amino ⁇ 5 ⁇ and 0.14 g (3.6 mmol) of NaBH 4 .
- CHCI 3 v. (Cm "1 ) 3286, 2929, 2853, 2806, 1448, 1372, 1119, 862, 752.
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Abstract
La presente invención describe la síntesis de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6; Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema cíclico nitrogenado unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares o un sistema NR1R2; y X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido. Se describe la utilización de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Description
NUEVOS SISTEMAS POLINITROGENADOS COMO AGENTES ANTI-VIH
DESCRIPCIÓN
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dichas estructuras, a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en Ia misma. Z-(CH2)m
Estado de la técnica
En Ia lucha contra el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) las principales dianas terapéuticas incluyen todas las fases del ciclo biológico del Virus de Ia Inmunodeficiencia Humana (VIH), con el fin de bloquear, disminuir o anular cada una de las etapas clave del ciclo reproductivo del VIH. Una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es Ia rápida evolución del virus, que Ie permite hacerse resistente a los fármacos que se usan para tratarlo. Otra dificultad radica en los efectos secundarios sobre el huésped, de modo que, para evitarlos, los fármacos deben ser específicos contra los enzimas o proteínas víricos y no contra el mecanismo de reproducción.
La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de Ia transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de Ia proteasa (IP), ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH.
La etapa de unión y fusión del virus a Ia célula huésped resulta una diana interesante en Ia quimioterapia contra el VIH. El VIH necesita un receptor primario
(CD4) y receptores de quimiocinas (CXCR4 o CCR5) como correceptores para fusionarse con Ia célula. El receptor de quimiocinas CXCR4 es un correceptor para Ia entrada de cepas de VIH T trópicas mientras el CCR5 Io es de las cepas M trópicas. Por tanto, los compuestos que interaccionen con los correceptores de entrada podrán ser buenos posibles fármacos contra Ia entrada del VIH.
Se han identificado pequeñas moléculas inhibidoras de los receptores de quimiocinas (Moore eí al., Nat Rev Mol CeII Biol, 2000, 1, 40). Entre los agentes que bloquean CXCR4 se incluyen pequeños péptidos como Allelix-40-4C, T22 y sus análogos (Doranz eí al., J Exp Med, 1997, 186, 1395; Murakami eí al., J Exp Med, 1997, 186, 1389); peptoides como CGP64222 y conjugados de arginina (Cabrera eí al., Antiviral Research, 2002, 53, 1 ; Cabrera eí al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000, 57, 116); y biciclamos (Bridger eí al., J Med Chem, 1995, 38, 366; Este eí al., Mol Pharmacol, 1999, 55, 67; Donzella eí al., Nat Med, 1998, 4, 72; Schols eí al., J Exp Med, 1997, 186, 1383). Diversos compuestos como el Tak 779, el nuevo derivado de espirodiketopiperazina E913 (Maeda eí al., J Biol Chem, 2001 , 13, 13), anticuerpos monoclonales como el 2D7 o el PRO140 (Trkola eí al., J Virol, 2001, 75, 579) y compuestos de bajo peso molecular como el SCH-D han demostrado ser efectivos en el bloqueo de Ia función de CCR5 y Ia replicación del VIH (Strizki eí al., Proc Nati Acad Sci USA, 2001, 98, 12718). Se ha descrito también que algunos péptidos de gp41 , como el T-20, inhiben Ia replicación del VIH.
Los inhibidores fusión del VIH están convirtiéndose en Ia próxima generación de agentes anti-VIH. Entre los compuestos en estudio se encuentran BMS-488043 que se une a Ia gp120 del VIH-1 evitando que pueda reconocer el receptor CD4, AMD070 que actúa como inhibidor específico del correceptor
CXCR4, GW-873140, UK-427857 y SCH-D que son antagonistas del correceptor CCR5.
Un antagonista de CXCR4, el AMD3100 redujo en 0,8-0,9 Iog10 Ia carga viral en un individuo infectado con una cepa X4 del VIH. El virus recuperado de
pacientes que recibieron AMD3100 mostró un cambio en el fenotipo de virus X4 a virus R5, sugiriendo que el AMD3100 bloqueaba selectivamente aquellos virus que usan CXCR4 pero que no era efectivo en Ia inhibición Ia replicación CCR5- dependiente del VIH in vivo (Schols eí al., 9th CROI, Seattle 2002). El desarrollo del AMD3T00 se abandonó en el 2001 debido a una posible toxicidad cardiaca (Hendrix eí al., Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44, 1667; Hendrix eí al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37, 1253), además su falta de biodisponibilidad oral relacionada con su elevada carga positiva en medio fisiológico podía presentar limitaciones a largo plazo para su aplicación en terapia anti-VIH (Hatse eí al.,
; <j Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752).
Los actuales leads AMD3100, SCH-D y TAK-779, presentan espaciadores aromáticos o alifáticos en sistemas polinitrogenados. De todos los compuestos en estudio, los biciclamos en general, y el AMD3100 en particular, parecen ser los más activos. Con todo, compuestos con una sola unidad de ciclamo y con el espaciador 5 1 ,4-fenilenbismetileno como el AMD3465 han demostrado ser hasta 10 veces más activos que el AMD3100 (Hatse eí al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen eí al., J Virol, 2004, 78,12996).
Con estos antecedentes, los autores de Ia presente invención se plantearon
20 obtener compuestos en los que se sustituyesen ambos anillos de ciclamo, demasiado básicos y posibles causantes de Ia toxicidad observada en el AMD3100, por otros sistema cíclicos o heterocíclicos nitrogenados de menor basicidad y, por tanto, de menor toxicidad pero manteniendo su actividad como inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5.
Con el fin de mantener el nitrógeno bencílico de ambos lados de Ia unidad p-fenilen y el nitrógeno de los sistemas heterocíclicos nitrogenados seleccionados a una distancia similar a Ia existente en el AMD3100 se diseñaron compuestos conteniendo un espaciador -(CH2)n- (n = 0, 2, 3, 4, 5, 6) entre dichos nitrógenos bencílicos y los sistemas heterocíclicos nitrogenados. Estos últimos podían estar unidos a dicha cadena espadadora tanto por el nitrógeno como por un carbono anular.
Una búsqueda bibliográfica reveló que algún sistema de estas características había sido previamente sintetizado en un entorno de química de polímeros como catalizadores (Habaue eí al. J. Polym. Sci., Parí A: Polym. Chem.
2005, 43(8), 1635-1640) o como ligandos para complejos metálicos (Habagami eí al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2005314274 (2005)).
Consecuentemente, se diseñaron y construyeron quimiotecas virtuales de estructuras de fórmula (1), (2) y (3) y se seleccionaron mediante test "in siiico" sobre receptores CXCR4 y CCR5 convenientemente modelizados.
Sorprendentemente, los compuestos sintetizados y testados presentan, en general EC50 < 10 μg/mL en un test anti-VIH en células MT-4 siendo los valores de CC50, en general, mayores que 25 μg/mL, probando Ia validez de Ia hipótesis.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) y a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en Ia misma.
Descripción de Ia invención
Los compuestos objeto de Ia presente invención se seleccionan de las fórmulas (1), (2) y (3) descritas a continuación.
Los compuestos de la fórmula (1) tienen Ia estructura siguiente:
Z-(CH2)m
HN-
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo el I O m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR1R2 (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, C3-Ci2 arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
15 X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-Ci2, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura. 0 Por el término "sistema heterocíclico nitrogenado" se entiende un sistema monocíclico o policíclico, aromático o no aromático, conteniendo entre 5 y 24 átomos de los cuales entre 1 y 4 son átomos de nitrógeno y entre 0 y 4 son átomos de oxígeno.. Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de Ia presente invención son aquellos en los que el sistema heterocíclico nitrogenado unido por el 5 nitrógeno o por uno de los carbonos anulares se selecciona de entre: pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, azacicloheptano, diazacicloheptano, azaciclotridecano, diazaciclooctano, pirrol, imidazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina.
Por el término "sistema heterocíclico nitrogenado sustituido" se entiende cualquiera de ios sistemas heterocíclicos nitrogenados anteriores sustituido por una o varias cadenas alquílicas C1-Ci2 en los carbonos anulares o en los nitrógenos anulares si estos no están unidos a Ia cadena -(CH2)n- o a la cadena -(CH2)m-. " Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de Ia presente invención son aquellos en los que el sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno o por uno de los carbonos anulares se selecciona preferentemente de entre: 2-metilpiperidina, 2,6-dimetilpiperidina y 4-metilpiperazina.
Por el término "C3-C12 arilo" cuando representa los grupos R1 y R2 en NR1R2 • ( J se entiende un sistema monocíclico o policíclico aromático conteniendo entre 3 y 12 átomos y opcionalmente conteniendo entre uno y tres heteroátomos. Preferidos de entre los compuestos de fórmula (1) de Ia presente invención son aquellos en los que el sistema C3-C12 arilo se selecciona de entre: fenilo, pirrol, tiazol, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina. i 5 Por el término "alquilo C1-Ci2" y "alquilo sustituido" se entiende cualquier cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada conteniendo entre C1-C12 átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes alquílicos usados aquí son: - CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CHa)-CH2-CH3 y -CH=CH2. 0 Por el término "cicloalquilo" se entiende cualquier sistema monocíclico o policíclico hidrocarbonato, saturado o insaturado, conteniendo entre C3-C12 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo y cicloalquilo sustituido usados aquí son: ciclohexilo, ciclopentilo, 4-metilciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxicicIohexilo.
Por el término "heteroátomo" se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre. 5 Por el término "halógeno" se entiende un sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de Ia fórmula (2) tienen Ia estructura siguiente:
Z-(
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR1R2 (siendo n mayor o igual a 2) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1- C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, C3-C12 arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C-J-C12, alquilo substituido, C3-Ci2 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura.
Los compuestos de fórmula (2) pueden ser usados como precursores de los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de Ia fórmula (3) tienen Ia estructura siguiente:
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo CrC12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura.
Los compuestos de fórmula (3) pueden ser usados como precursores de los compuestos de fórmula (1).
Compuestos preferidos de fórmula (1) útiles en Ia presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilam¡no)metil)bencil)-2-(pirrol¡din-1-il)etilamina
Λ/-(4-((3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 - amina
Λ/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilam¡no)metil)bencil)-2-(piperidin-1-il)etilamina
Λ/-(4-((3-(2-metilpiperid¡n-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-met¡lpiperidin-1-
¡l)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(4-met¡lpiperazin-1-¡l)propilamino)metil)bencil)-3-(4-met¡lpiperaz¡n-1- il)propan-1-amina
Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)met¡l)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina
/V-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(piperidin-1-¡l)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrol¡din-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 -il)propan-1 - amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -il)propilam¡no)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 - amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)met¡l)benc¡l)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina
/\/-(4-((3-(p¡rrolidin-1-¡l)propilamino)met¡l)bencil)-3-morfol¡nopropan-1-am¡na
Λ/-(4-((2-(piper¡din-1-il)etilam¡no)metiI)bencil)-3-(1/-/-imidazol-1-¡l)piOpan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 -il)propan-1 - amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(1H-im¡dazol-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfo!inopropan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1- il)propan-1-amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)met¡l)bencil)-3-(2-metilpiper¡din-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencii)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-morfoiinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
Compuestos preferidos de fórmula (2) útiles en Ia presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -ilimino)metil)bencil)~3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1- amina Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina Λ/-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina W-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1/-/-imidazol-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina
A/-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-il¡m¡no)met¡l)bencil)-3-(1/-/-¡m¡dazol-1-¡l)propan-1 -amina Λ/-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l¡m¡no)met¡l)benc¡l)-3-(2-met¡lpiperid¡n-1 -il)propan-1 -amina Λ/-(4-((4-metilp¡perazin-1 -¡limino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-¡l)propan-1- amina
Λ/-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l¡m¡no)met¡l)benc¡l)-3-morfol¡nopropan-1 -amina Compuestos preferidos de fórmula (3) útiles en Ia presente invención se seleccionan del grupo que incluye:
((4-(N-(piperid¡n-1-il)imino)metil)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanim¡na ((4-(N-(2,6-dimetilpiperid¡n-1-¡l)imino)metil)fenil)-N-(2,6-d¡metilp¡per¡din-1-il) metanimina ((4-(N-(4-metilpiperazin-1-il)imino)met¡l)fenil)-N-(piperidin-1-il)metanimina
Los compuestos de fórmulas (1 ). (2) y (3) se preparan tal como se muestra en los Esquemas 1 a 3 donde las variables Z1 Y, n, m, y X se seleccionan de forma que los correspondientes sustituyentes no incluyan ninguna combinación que haga inoperantes los procesos de los Esquemas 1 a 3. Todos los productos de partida son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de productos comercialmente asequibles por personal experimentado. Los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar según el Esquema 1 :
La aminación reductiva de un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4), donde el término "alcoxi" significa -Oalquilo tal como alquilo se ha definido anteriormente, con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)P-Y (n ≥ 2 si el sistema Y está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, para rendir, vía la monoimina (5), el acetal intermedio de fórmula (6). Alternativamente, es posible aislar Ia monoimina (5) al tratar el compuesto (4) con Ia amina NH2- (CH2)n-Y en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares. La desprotección del acetal de (6), por ejemplo en medio ácido acuoso con ácido clorhídrico 2 M, rinde el aldehido (7). El tratamiento de (7) con el correspondiente amino derivado de fórmula general NH2-(CH2)m-Z (m > 2 si el sistema Z está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, conduce al sistema diamínico simétrico (si Z = Y y m = n) o asimétrico final (1). Alternativamente es posible obtener por tratamiento de (7) con el aminoderivado correspondiente NH2- (CH2)m-Z, en presencia de un agente deshidratante, las monoiminas (2), compuestos objeto también de Ia presente invención, que con posterioridad, si se desea, se pueden reducir al correspondiente compuesto de fórmula (1). También es posible a partir de Ia monoimina (5), por desprotección del grupo acetal, obtener el aldehido (8) que tratado con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m- Z en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares, rinde las diiminas (3), compuestos objeto también de Ia presente invención, que con posterioridad, si se desea, se pueden reducir al correspondiente compuesto de fórmula (1).
En el caso concreto de compuestos (1a), (1) donde X = H y los sustituyentes -CH2-NH-(CH2)m-Z y -CH2-NH-(CH2)n-Y son para entre si, el compuesto de partida 4 podría corresponder al producto comercial 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
Los compuestos de fórmula (1b), (1) donde Y = Z y m = n, se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en el Esquema 1 o en el Esquema 2.
(3b)
Esquema 2
Así, el tratamiento de un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m~Z en presencia de un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, rinde un compuesto simétrico de fórmula (1b). Dicho compuesto (1b) también es accesible por tratamiento de (9) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente deshidratante, preferentemente tamices moleculares, para rendir la diimina simétrica (3b), Ia cual se reduce a Ia diamina (1b) con el mismo tipo de agente reductor.
En el caso concreto de compuestos (1c), (1) donde X=H, Y=Z, m=n y los sustituyentes -CH2-NH-(CH2)m-Z son para entre si, el compuesto de partida (9) podría corresponder al producto comercial tereftaldehído (9a).
Z
La presente invención también tiene como objeto los compuestos de fórmula general (2), los cuales pueden obtenerse también según el Esquema 1. En el caso concreto de los compuestos (2a), (2) donde X=H y los sustituyentes -CH2-NH- (CH2)m-Z y -CH2-NH-(CH2)P-Y son para entre si, el compuesto de partida (4) podría corresponder al producto comercial 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
La presente invención también tiene como objeto los compuestos de fórmula general (3), los cuales pueden obtenerse también según el Esquema 1. En el caso concreto de los compuestos (3b), (3) donde m = n y Z = Y, estos compuestos se pueden obtener según el Esquema 1 o el Esquema 2.
En el caso concreto de compuestos (3c), (3) donde X = H, Y = Z, m = n y los sustituyentes -CH2-NH-(CH2)m-Z son para entre si, el compuesto de partida (9) podría corresponder al producto comercial tereftaldehído (9a).
En el caso concreto de compuestos (3d), (3) donde n = 0 y Y se halla unido por el nitrógeno, estos compuestos se pueden obtener también según el Esquema 3 por tratamiento de un dialdehído (9) con una hidrazina NH2-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir el aldehido (10). El tratamiento de (10) con un amino derivado de fórmula NH2-(CH2L-Z en presencia de un agente deshidratante rinde (3d).
N
I O
Esquema 3
En el caso concreto de los compuestos (3d) en los que el sistema NH2-(CH2)m-Z empleado no haya sido una hidrazina (m > 2 si Z está unido por 5 nitrógeno), el tratamiento posterior con un agente reductor rinde los compuestos (2d). Cabe destacar que Ia obtención de (2d) puede llevarse a cabo a partir de (10) in situ sin aislar (3d) por tratamiento con el amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente reductor. 0 En el caso concreto de compuestos (3e), (3) donde n = 0, X = H y los sustituyentes son para entre si, el compuesto de partida (9) correspondería al tereftaldehído (9a).
Finalmente, los compuestos (1), (2) y (3) en los que X representa hidrógeno y ambos sustituyentes son meta entre si, se pueden preparar por personal experimentado a partir del isoftaldehído (11) y de! 3-(dietoximetil)benzaldehído (12), ambos compuestos comercialmente asequibles, mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas 1 a 3.
(11) (12)
Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) objeto de Ia presente invención pueden obtenerse por personal experimentado a partir de productos de partida comercialmente asequibles.
La actividad biológica como agentes anti-VIH de los compuestos de fórmula
(1), (2) y (3) objeto de Ia presente invención se ha demostrado mediante el siguiente test in vitro.
Protocolo de evaluación de Ia actividad anti-VIH de compuestos en células MT-4.
El ensayo de evaluación de Ia actividad anti-VIH de compuestos se basa en Ia determinación de Ia viabilidad celular por el método de reducción del metil-tiazol- tetrazolio (MTT). Los ensayos in vitro consisten en cultivar durante 5 días células linfoides MT-4 en presencia de diluciones seriadas de los compuestos a testar en presencia o ausencia de virus. El cultivo de células y compuesto a solas permite
determinar la CC50 o concentración citotóxica 50, concentración a Ia que ei compuesto induce la muerte en el 50 % del cultivo celular. El cultivo de las células y compuesto en presencia de virus, permite evaluar Ia EC50 o concentración efectiva 50, concentración a Ia que el compuesto inhibe el 50 % del efecto citopático inducido por Ia el VIH. En cada ensayo se evalúa Ia actividad anti-VlH de compuestos de actividad conocida para validar el ensayo.
Los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) objeto de la presente invención presentan, en general EC50 < 10 μg/mL. Tres de los compuestos ensayados han0 presentado una EC50 < 0,05 μg/mL. Los valores ce CC50 son, en general, mayores que 25 μg/mL.
Sin más elaboración, se considera que una persona experimentada puede, usando Ia descripción precedente, utilizar Ia presente invención en toda su
' r. profundidad. A continuación, para una mejor comprensión de Ia presente invención, sin que deban ser interpretados como limitaciones a Ia misma, se exponen los siguientes ejemplos:
Los amino derivados de fórmulas generales NH2-(CH2)n-Y y NH2-(CH2)m-Z O empleados se muestran en Ia Figura 1. La enumeración de los compuestos (1), (2) y (3) sigue el formato Λ{amino derivado Z, amino derivado Y).
{1} {2} {3}
Obtención de Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1 -¡Qetilamina (1(17); X=H, m=n=2, Z=Y=pirrolid¡n-1 -il):
Se disuelven 0.61 g (4.5 mmol) de tereftaldehído (9a) y 1.04 g (9.0 mmol) de 2- (p¡rrolidin-1-il)etilamina 5(7} (m=2, Z=pirrolidin-1-il) en 30 ml_ de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular (4Á) y se agita a temperatura de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.34 g (9.0 mmol) de NaBH4. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Transcurrido
I O este tiempo se añade agua y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO4 anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y e obtienen 1.32 g (4.0 mmol, 89%) de un aceite amarillo 1{7, 7}. IR (film): y (cm~1) 3310, 2962, 2928, 2874, 2794, 1485, 1444, 775. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (S, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH2-Ph), 2.73 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.59 (t, 5 4H1 J=6.0 Hz, CH2-N), 2.47 (m, 8H, CH2-N), 2.20 (sa, 2H, NH), 1.75 (m, 8H, J=3.3
Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.8, 128.0, 55.9, 54.2, 53.8, 47.8, 23.5. MS (FAB): m/z 331.3 [M+1 H]+, 330.3, 84.0. HRMS: Calculado para C20H35N4: 331 .2862 [M+1 H]+. Obtenido: 331 .2867. 0 Obtención de Λ/-(4-((3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 - il)propan-1 -amina (1{2,2j; X=Hn m=n=3, Z=pirrolidin-1-il):
Al igual que para 1{17} pero usando 0.75 g (5.5 mmol) de tereftaldehído (9a), 1 .47 g (1 1 .1 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2}y 0.43 g (1 1.1 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.98 g (5.5 mmol, 99%) de un aceite amarillo 1{2,2}. IR (film 5 evaporado CHCI3): v (crn"1) 3282, 2936, 2789, 1458. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
(ppm) 7.26 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH2-Ph), 2.69 (t, 4H, J=7.0 Hz, CH2-N), 2.49 (m, 12H, CH2-N), 2.08 (sa, 2H, NH), 1.75 (m, 12H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.5, 128.0, 54.6, 54.1 , 53.5, 47.9, 28.8, 23.4. MS (IE): m/z 359.2 [M+1 H]+, 231 .0, 230.0, 127.0, 98.0, 84.0. HRMS: Calculado para C22H39N4: 359.3175.
30 Obtenido: 359.3169.
Obtención de /V-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)benciO-3-(1 H-imidazol-1- ¡l)propan-1-amina (1(3^3); X=H, m=n=3, Z=1H-imidazol-1-il):
Al igual que para Λ{1, 1) pero usando 0.54 g (3.9 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.00 g (7.8 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-¡l)propan-1 -amina {3} y 0.30 g (7.8 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.38 g (3.9 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{3,3}. IR (film evaporado CHCI3): v (crrf1) 3277, 3103, 2935, 2815, 1508, 1453. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.41 (s, 2H, N=CH), 7.26 (s, 4H, Ph), 7.02 (s, 2H, CH), 6.88 (s, 2H, CH), 4.04 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.74 (s, 4H, CH2-Ph), 2.60 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.05 (s, 2H, NH), 1.92 (m, 4H, 6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 138.8, 137.1 , 129.2, 128.2, 118.7, 53.6, 45.6, 44.6, 31.3. MS (IE): m/z 353.0 [M+1 Hf, 260.0, 228.9, 138.0, 81.0. HRMS: Calculado para C20H28N6: 352.2454 '.0 [M+1 H]+. Obtenido: 353.2448.
Obtención de Λ/-(4-((2-(piperidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-2-(piperidin-1 -iPetilamina
(1(4,4}; X=H, m=n=2, Z= piperidin-1-il):
Al igual que para Λ{1,1) pero usando 0.29 g (2.1 mmol) de tereftaldehído (9a), 0.56 5 g (4.3 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.16 g (4.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.76 g (2.1 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{4,4}. IR (film evaporado CHCI3; v (cm"1) 3310. 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.32 (s, 4H, Ph), 3.75 (s, 4H, CH2-Ph), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 4H, CH2-N), 2.47 (t, J=7.0 Hz, 4H, CH2-N), 2.39 (m, 8H, CH2-N), 1.62-1.39 (m, 12H, CH2). 13C-RMN (75.5MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.4, 0 129.6, 55.7, 59.0, 54.1 , 46.1 , 26.7, 25.2. Anal. Calculado para C22H38N4: C 73.69%,
H 10.68%, N 15.63%. Obtenido: C 73.78%, H 10.56%, N 15.45%.
Obtención (te Λ/-(4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2- metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina (1{5,5|; X=H, m=n=3, Z= 2-metilpiperidin-1-¡l): 5 Al igual que para Λ{1, 1) pero usando 0.43 g (3.2 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.04 g (6.4 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.25 g (6.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.33 g (3.2 mmol, 100%) de un aceite marrón pálido 1{5,5}. IR (film evaporado CHCI3): v.(crrf1) 3282, 2929, 2854, 2793, 1449, 1372. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH2-Ph), 2.87 (m, 2H, CH), 2.73 0 (m, 2H, CH2), 2.63 (t, 4H, J=6.8 Hz, CH2), 2.36 (m, 2H1 CH2), 2.26 (m, 2H, CH2),
2.14 (sa, 2H, NH), 2.11 (m, 2H, CH2), 1.73-1.44 (m, 12H, CH2), 1.27 (m, 4H, CH2), 1.05 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.8, 128.0, 55.9, 53.7, 52.3, 52.1 , 48.3, 34.7, 26.2, 25.7, 24.0, 19.1. MS (IE): m/z 415.4 [M+1H]+,
112.1. Anal. Calculado para C26H46N4: C 75.31 %, H 11.18%, N 13.51 %. Obtenido: C 75.21 %, H 10.92%, N 13.48%.
Obtención de Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -iQpropílamino)nnetil)bencil)-3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina (1{6,g}; X=H, m=n=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il): Al igual que para 1{7, 7} pero usando 0.48 g (3.5 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.14 g (7.0 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6} y 0.27 g (7.0 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.28 g (3.1 mmol, 87%) de un aceite marrón 1{6,6}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 3281 , 2935, 2793, 1458. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
I U (ppm) 7.26 (s, 4H, Ph), 3.76 (s, 4H, CH2-Ph), 2.66 (t, 4H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.42 (m,
22H, CH2, NH), 2.27 (s, 6H, CH3), 1.70 (m, 4H, 6.9 Hz, CH2)- 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.8, 128.0, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1 , 46.0, 26.9. MS (IE): m/z 417.0 [M+1 H]+, 416.0, 289.0, 260.0, 156.0, 141.0, 127.0, 113.0. HRMS: Calculado para C24H44N6: 417.3706 [M+1 H]+. Obtenido: 417.3700.
15
Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-2-morfolinoetilamina (1(7, 7}; X=H, m=n=2, Z= morfolino):
Al igual que para 1(7, 7} pero usando 0.54 g (4.0 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.05 g (8.0 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.31 g (8.0 mmol) de NaBH4. Se 0 obtienen 0.93 g (2.6 mmol, 64%) de un sólido blanquecino 1{7,7}. IR (film evaporado CHCI3): y (cnrT1) 3341 2968, 2930, 2817, 1446, 1117. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH2-Ph), 3.69 (t, 8H, J=4.6 Hz, CH2- O), 2.70 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH2), 2.496 (t, 4H, J=6.0 Hz, CH2), 2.403 (t, 8H, J=4.6 Hz, CH2-N), 1.82 (s, 2H, NH). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 128.0, 67.0, 5 58.3, 53.7, 53.7, 45.3. MS (IE): m/z 363.4 [M+1H]\ 362.4, 262.3, 233.2, 232.2,
100.0. Anal. Calculado para C20H34N4O2: C 66.26%, H 9.45%, N 15.46%, O 8.83%. Obtenido: C 66.40%, H 9.68%, N 15.43%.
Obtención de Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 - 0 amina (1(8,8); X=H, m=n=3, Z= morfolino):
Al igual que para 1(7, 7} pero usando 0.47 g (3.5 mmol) de tereftaldehído (9a), 1.00 g (7.0 mmol) de 3-morfolinopropan-1 -amina {8} y 0.27 g (7.0 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.16 g (3.0 mmol, 85%) de un aceite amarillo 1(8,8}. IR (film evaporado CHCI3): v.(cm'1) 3301 , 2948, 2852, 2806, 1456, 1118. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
(ppm) 7.27 (s, 4H, Ph 3.79 (s, 4H, CH2-Ph 3.70 (t, 8H, J=6 Hz, CH2O), 2.68 (t, 4H, J=7.0 Hz, CH2-NH), 2.41 (m, 12H. CH2-N), 1.81 (s, 2H, NH), 1.70 (m 4H, J=7.0 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 128.0, 67.0, 57.39, 53.8, 53.8, 48.0, 26.8. MS (IE): m/z 390.3 [M]+, 247.2, 100.0. HRMS: Calculado para C22H38N4O2: 390.2995. Obtenido: 390.2995.
Obtención de ((4-(Λ/-(piperid¡n-1 -il)imino)metil)fen¡l)-A/-(piperidin-1 -¡Dmetanimina
(3(9.9): X=H. m=n=0, Z=Y=piperidin-1-il):
Se disuelven 1.51 g (14.7 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 30 ml_ de MeOH anhidro. Acto seguido se adicionan 0.992g (7.33mmol) de tereftaldehido (9a). La solución resultante se calienta a reflujo durante 16h bajo atmósfera de nitrógeno y en presencia de tamiz molecular de 4Á. A continuación se filtra en caliente el tamiz molecular. Se recoge el filtrado y se elimina parcialmente el disolvente hasta casi sequedad y se enfría a 40C. Se filtra el sólido y se lava con de MeOH frío. El sólido obtenido se seca sobre P2O5. Se obtienen 1.42 g (4.8 mmol, 65%) de un sólido amarillo 3{9,9}. IR (film evaporado CHCI3): v ,(cm"1) 1576. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (s, 4H1 Ph). 7.53 (s, 2H, CH=N), 3.16 (m, 8H, CH2-N), 1.79- 1.71 (m, 8H, CH2), 1.58-1.50 (m, 4H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 136.0, 134.3, 125.9, 52.1 , 25.3, 24.2. Anal. Calculado para C18H26N4: C 72.44%, H 8.78%, N 18.77%. Obtenido: C 72.40%, H 8.81%, N 18.83%.
Obtención de ((4-(Λ/-(2,6-d¡met¡lp¡per¡din-1-il)imino)metil)feniQ-Λ/-(2,6- d¡metilpiperidin-1-il)metanimina (3(70, 70); X=H, m=n=0, Z=Y=2,6-d¡metilpiperidin-1-
¡íli Al igual que para 3(9,9} pero usando 1.20 g (8.4 mmol) de 1-amino-2.6- dimetilpiperídina {10} y 0.57 g (4.2 mmol) de tereftaldehido (9a). Se obtienen 1.05 g
(3.0 mmol, 65%) de un sólido amarillo 3(70, 70}. IR (film evaporado CHCI3): v.(cm"1)
1620. 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.87 (s, 2H, CH=N), 7.64 (s, 4H, Ph).
3.31-3.27 (m, 4H, CH), 1.83-1.51 (m, 12H, CH2), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 12H, CH3). 13C- RMN (75.5MHz, CDCI3): δ (ppm) 146.6, 136.0, 126.8, 56.1 , 32.4, 20.0. 19.9. Anal.
Calculado para C22H34N4: C 74.53%, H 9.67%, N 15.80%. Obtenido: C 74.30%, H
9.35%, N 15.84%.
Obtención de ((4-(Λ/-(4-metilpiperazin-1 -il)imino)metil)feniO-A/-(4-metilpiperazin-1 - ¡Ometanimina (3(77.771; X-H. m=n=0, Z=Y=4-metilpiperazin-1-il): Al igual que para 3(9.9} pero usando 0.64 g (5.4 mmol) de 1-amino-4- metilpiperazina {77} y 0.37 g (2.7 mmol) de tereftaldehido (9a). Se obtienen 0.67 g (2.0 mmol, 75%) de un sólido amarillento 3{77, 77}. IR (film evaporado CHCI3): v
(cπf1) 1579. 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.57 (s, 4H. Ph), 7.53 (s, 2H, CH=N), 3.23 (m, 8H, CH2-N), 2.62 (m, 8H, CH2-N), 2.36 (s, 6H, CH3). 13C-RMN (75.5MHz, CDCI3): δ (ppm) 135.8, 135.4, 126.2, 54.5, 51.0, 46.0. Anal. Calculado para C18H28N6: C 65.82%, H 8.59%, N 25.59%. Obtenido: C 65.51 %, H 8.72%, N 25.17%.
Obtención de 4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)benzaldehído (7(7); X=H. m=2, Z= pirrolidin-1-il):
Se disuelven 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehido (4a) y 1.09 g (9.3 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina (7}en 30 ml_ de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4Á y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH4. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade agua y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO4 anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen
2.66 g (8.7 mmol, 93%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8(7}. A 2.64 g (8.6 mmol) del acetal 8(7} se Ie añaden 20 ml_ de HCI 2M y se agita a temperatura ambiente 2 h. Se basifica con NaOH y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO4. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 1.79 g (7.7 mmol, 89% rendimiento) de (7{7}.IR (film): v .(cm"1) 3309,
3051 , 2961 , 2930, 2875, 2799, 1700, 1606, 780. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (s, 1 H, CHO), 7.84 (d, 2H, 8.1 Hz, Ph), 7.51 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.90 (s, 2H, CH2-Ph), 2.75 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.64 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.51 (m, 4H, CH2-N), 2.01 (sa, 1 H, NH), 1.77 (m, 4H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.8, 147.6, 135.1 , 129.7, 128.4, 55.8, 54.2, 53.7, 47.8, 23.5. MS (IE): m/z
233.2 [M+ 1 H]+, 232.2, 148.1 , 119.0, 84.1. HRMS: Calculado para C14H20N2O: 232.1576. Obtenido: 232.1572.
Obtención de 4-((3-(piιτolidin-1-il)propilamino)metil)benzaldehido (7(2); X=H, 171=3, Z= pirrolidin-1-il):
Al igual que para 7{7} pero usando 6.01 g (28.0 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 3.70 g (28.0 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2} y 1.07 g (28.0 mmol) de NaBH4. Se obtienen 8.01 g (25.0 mmoi, 89%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{2}. 7.98 g (24.9 mmol) de 3{2} se hidrolizan con HCI 2M y se obtienen 4.59 g (18.6 mmol, 75%) de 7{2}. IR (film): v .(cm"1) 3276, 2934, 2874, 2790, 1700, 1606, 1458, 822. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.84 (d, 2H, Ph), 7.50 (d, 2H, Ph), 3.88 (s, 2H, CH2-Ph), 2.70 (t,0 2H, CH2-N), 2.51 (m, 6H, CH2-N), 1.87 (sa, 1H, NH), 1.75 (m, 6H, CH2). 13C-RMN
(75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.3, 54.7, 54.3, 53.7, 48.2, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 247.2 [M+1 H]+, 246.2, 127.2, 119.0, 84.1. Anal. Calculado para C15H22N2O: C 73.13%, H 9.00%, N 11.37%, O 6.49%. Obtenido: C 73.28%, H 9.30%, N 11.45%.
15
Obtención de 4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)benzaldeh[do (7{3|; X=H, m=3, Z= 1H-imidazol-1-il):
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.20 g (9.3 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1 -amina {3} y
:0 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.68 g (8.4 mmol, 90%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{3}. 2.68 g (8.4 mmol) de 8{3} se hidrolizan con HCI 2M y se obtienen 1.76 g (7.2 mmol, 86%) de un aceite amarillento 7{3}. IR (film): v.(cm"1) 3268, 3108, 2936, 2831 , 2738, 1696, 1606, 1508. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 7.48 (d, 2H, J=8.1 5 Hz, CAΓH), 7.46 (s, 1H, CH), 7.05 (s, 1H, CH), 6.90 (s, 1 H, CH), 4.07 (t, 2H, J=6.9
Hz, CH2-N), 3.85 (s, 2H, CH2-Ph), 2.62 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 1.95 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 1.75 (sa, 1H, NH). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.7, 147.2, 137.0, 135.3, 129.8, 129.3, 128.4, 118.7, 53.6, 45.8, 44.6, 31.3. MS (IE): m/z 244.1 [M+1H]+, 243.1 , 148.1 , 119.0. HRMS: Calculado para C14H17N3O: 243.1372. 0 Obtenido: 243.1366.
Obtención de 4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)benzaldehído (7{4>; X=H, m=2, Z= piperidin-1-il):
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.4 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.23 g (9.4 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilam¡na {4} y 0.36 g (9.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.79 g (8.7 mmol, 93%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{4}. 2.75 g (8.6 mmol) de 8{4} se hidrolizan con HCI 2M y se obtienen 2.11 g (8.6 mmol, 100%) de un aceite amarillento 7{4}. IR (film): v.(cm"1) 3308, 3050, 2934, 2851 , 2809, 1701 , 1606, 779. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (s, 1 H, CHO), 7.84 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.89 (s, 2H, CH2-Ph), 2.70 (t, 2H, J=6.2 Hz, CH2-N), 2.47 (t, 2H, J=6.2 Hz, CH2-N), 2.36 (sa, 4H, CH2-N), 2.18 (sa, 1H, NH), 1.57 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH2), 1.43 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.4, 58.4,
54.7, 53.7, 45.9, 25.9, 24.4. MS (IE): m/z 246.2 [M]+, 119.1, 98.1. HRMS: Calculado para C15H22N2O: 246.1732. Obtenido: 246.1731.
Obtención de 4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7(5} ; X=H, m=3, Z= 2-metilpiperidin-1-il):
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.52 g (9.3 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 3.18 g (9.1 mmol, 98%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{5}. 3.18 g (9.1 mmol) de 8{5} se hidrolizan y se obtienen 2.45 g (8.9 mmol, 98%) de un aceite amarillento 7{5}. IR (film): v .(cm~1)
3271 , 2930, 2852, 2793, 2732, 1702, 1606, 1449, 1372, 781. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.87 (s, 2H, CH2-Phr), 2.87 (m, 1H, CH)1 2.77 (m, 1 H, CH2), 2.65 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH2), 2.36 (m, 1H, CH2), 2.27 (m, 1H, CH2),. 2.11 (m, 1 H, CH2), 2.00 (sa, 1 H, NH), 1.75:1.48 (m, 6H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.06 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH3).
13C-RMN (75 MHz, CDC)3): δ (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.4, 56.1 , 53.8, 52.3, 52.0, 48.5, 34.6, 26.1 , 25.9, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z 275.2 [M+1H]+, 274.2, 1 19.0, 112.1. HRMS: Calculado para C17H26N2O: 274.2045. Obtenido: 274.2046.
Obtención de 4-((3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)propilamino)metil)benzaldehído (7{6>; X=H, m=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il):
Al igual que para 7{1} pero usando 2.00 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.49 g (9.3 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6} y 0.36 g (9.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.94 g (8.4 mmol, 90%) de un aceite
amarillo correspondiente al acetal 3{6}. 2.93 g (8.4 mmol) de 8{6} se hidrolizan con HCI 2M y se obtienen 2.31 g (8.4 mmol, 100%) de un aceite amarillo 7{6}. IR (film): v.(crrf1) 3276, 2936, 2875, 2794, 2769, 2740, 1700, 1606, 1458. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.00 (s, 1 H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=QA Hz, Ph), 3.87 (s, 2H, CH2-Ph), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.45 (sa, 8H, CH2-N), 2.42 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.08 (sa, 1H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.8, 147.7, 135.2, 129.8, 128.3, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.3, 46.0, 27.0. MS (IE): m/z 276.2 [M+1H]+, 275.2, 231.2. HRMS: Calculado para C16H25N3O: 275.1998. Obtenido: 275.2001.
I O
Obtención de 4-((2-morfolinoetilamino)metil)benzaldehído (7(7}; X=H, m=2, Z= morfolino):
Al igual que para 7{7} pero usando 2.00 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.23 g (9.3 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.36 g (9.3
! 5 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.55 g (7.9 mmol, 85%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{7}. 2.52 g (7.8 mmoi) de 8{7} se hidrolizan con HCI 2M y se obtienen 1.94 g (7.8 mmol, 100%) de un aceite amarillento 7{7}. IR (film): v.(cm"1) 3309, 2954, 2917, 2894, 2852, 2818, 1698, 1607, 1455, 1117, 824, 766. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (s, 1 H, CHO), 7.86 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.50 (d, 0 2H, J=QA Hz, Ph), 3.90 (s, 2H1 CH2-Ph), 3.70 (t, 4H1 J=4.5 Hz, CH2-O), 2.71 (t, 2H,
J=6.0 Hz, CH2-N), 2.51 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.42 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH2-N), 1.93 (sa, 1 H, NH). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.7, 147.5, 135.2, 129.8, 128.4, 66.9, 58.2, 53.7, 45.4. MS (IE): m/z 249.2 [M+1H]+, 248.2, 119.0, 100.0. HRMS: Calculado para Ci4H20N2O2: 248.1525. Obtenido: 248.1531. 5
Obtención de 4-((3-morfolinopropilamino)metil)benzaldehído (7{β>; X=H, m=3, Z= morfolino):
Al igual que para 7{1} pero usando 2.01 g (9.3 mmol) de monoacetal dietílico del tereftaldehído (4a), 1.35 g (9.3 mmol) de 3-morfolinopropan-1 -amina {8} y 0.36 g 0 (9.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.91 g (8.6 mmol, 92%) de un aceite amarillo correspondiente al acetal 8{8}. 2.86 g (8.5 mmol) de 8{8} se hidrolizan y se obtienen 1 .60 g (6.1 mmol, 72%) de un aceite amarillo 7{8}. IR (film): v .(cm"1) 3307, 2950, 2892, 2853, 2814, 1698, 1607, 1457, 1117, 861, 755. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 10.00 (S, 1H, CHO), 7.85 (d, 2H, J=QA Hz, Ph), 7.50 (d, 2H, J=BA Hz, Ph),
25 PrwOT/Ee-j " " "
3.88 (s, 2H, CH2-Ph), 3.70 (t, 4H1 J=4.7 Hz, CH2-O), 2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.45-2.39 (m, 6H, CH2-N), 1.81 (sa, 1 H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.2, 147.6, 135.2, 129.8, 128.3, 66.9, 57.3, 53.8, 53.7, 48.1 , 26.7. MS (IE): m/z 262.2 [M]+, 84.0. HRMS: Calculado para C15H22N2O2: 262.1681. Obtenido: 262.1682.
Obtención de 4-((piperidin-1-ilimino)metil)benzaldehído (10(9); X=H, In=O1 Z= piperidin-1-il):
Se disuelven 1.00 g (7.4 mmol) de tereftaldehído (9a) en 30 mL de MeOH anhidro y se añade tamiz molecular de 4Á. Se adiciona gota a gota y bajo atmósfera de nitrógeno una disolución de 0.38 g (3.7 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 5 mL de MeOH anhidro. La mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 36 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y el sólido obtenido se purifica por cromatografía de columna (hexano/AcOEt 5:1 ). Se obtienen 0.48 g (2.2 mmol, 60%) de un aceite amarillo 10{9}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 2938, 2854, 2818,
2731 , 1694, 1605, 1579, 1549, 1448. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 9.96 (s, 1 H, CHO), 7.83 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz, CA1-H)1 7.48 (s, 1 H, CH=N), 3.25 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH2-N), 1.76 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH2), 1.61-1.54 (m, 2H1 CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 191.6, 142.8, 135.O1 131.0, 130.0, 125.8, 51.7, 25.1, 24.0. MS (IE): m/z 217.0 [M+1 H]+, 216.0, 187.0, 132.0, 84.0. Anal.
Calculado para C13H16N2O: C 72.19%, H 7.46%, N 12.95%, O 7.40%. Obtenido: C 72.31 %, H 7.56%, N 12.88%.
Obtención de 4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)benzaldehído (10("7O); X=H1 m=0, Z= 2,6-dimetilpiperidin-i-il):
Al igual que para 10{9} pero usando 3.82 g (28.2 mmol) de tereftaldehído (9a) y 2.01 g (14.1 mmol) de 1-amino-2,6-dimetilpiperidina {10}. Se purifica por cromatografía de columna (hexano/AcOEt 3:1) y se obtienen 2.71 g (11.1 mmol, 78%) de un aceite amarillo 10{70}. IR (film evaporado CHCI3): v.(crrϊ1) 2967, 2935, 2869, 2820, 2728, 1693, 1604, 1572, 1468, 1372. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
(ppm) 9.95 (s, 1H, CHO), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ph), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz1 Ph), 7.35 (S1 1 H, CH=N), 3.92 (m, 2H1 CH)1 1.87-1.56 (m, 6H1 CH2), 1.15 (d, 6H1 J=6.6 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 191.5, 143.5, 134.4, 130.0, 129.5, 125.3, 53.1 , 30.8, 18.3, 15.6. MS (IE): m/z 245.2 [M+1H]+, 244.2, 89.0, 55.0. Anal.
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26
Calculado para C15H20N2O: C 73.74%, H 8.25%, N 11.47%, O 6.55%. Obtenido: C 73.38%, H 8.27%, N 11.41 %.
Obtención de 4-((4-metilpiperazin-1-ilim'mo)metiDbenzaldehído (10{ífV, X=H1 m=0, Z= 4-metilpiperazin-1-il):
Al igual que para 10{9} pero usando 1.14 (8.4 mmol) de tereftaldehído (9a) y 0.50 g (4.2 mmol) de 1-amino-4-met¡lpiperazina {11}. Se purifica por cromatografía de columna (gradiente de CH2Cl2 a CH2CI2/MeOH 9:1). Se obtienen 0.80 g (3.5 mmol, 82%) de un sólido amarillo 10{f í}. 1H-RMN (300MHZ, CDCI3): δ (ppm) 9.98 (s, 1 H, CHO), 7.84 (d, 2H, J=7.7 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J=7.7 Hz, Ph), 7.50 (s, 1H, CH=N),
3.30 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.37 (s, 3H, CH3).
Obtención de Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1- iOetilamina (2{7O, ü; X=H, m=0, n=2, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=pirrolidin-1-il): Se disuelven 0.52 g (2.1 mmol) de 10{-/0} y 0.25 g (2.1 mmol) de 2-(pirrolidin-1- ιl)etilamina {7}en 30 ml_ de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4Á y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se adicionan 0.08 g (2.1 mmol) de NaBH4. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con brine y se seca sobre MgSO4. Se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 0.61 g (1.8 mmol, 85%) de un aceite amarillo 2{í0, 7}.lR (film): v .(cm'1) 3311 , 2962, 2931 , 2872, 2794, 1624, 1459, 1447, 1369. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.07 (s, 1H, CH), 7.64 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.83 (s, 2H, CH2-Ph), 3.06 (m, 2H, CH), 2.77 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.63 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.50 (m, 4H, CH2-N), 2.34 (sa, 1H,
NH), 1.77 (m, 8H, CH2), 1.50 (m, 2H, CH2), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH3). MS (IE): m/z 342.3 [M]+, 84.0. HRMS: Calculado para C21H34N4: 342.2783. Obtenido: 342.2786.
Obtención de Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1- il)propan-1 -amina (2{70,3V, X=H. m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=MH- imidazol-1-il):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.49 g (2.0 mmol) de 10{70}, 0.26 g (2.0 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1 -amina {3} y 0.08 g (2.0 mmol) de NaBH4. Se
000613
27
obtienen 0.70 g (2.0 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{10,3}. IR (film): v .(cm"1) 3284, 3106, 2961 , 2931 , 2867, 2856, 2824, 1624, 1508, 1449, 1369. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8.04 (s, 1H, CH=N), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.46 (s, 1H, CH), 7.31 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.04 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1 H, CH), 4.05 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.10 (m, 2H, CH), 2.61 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 1.93 (m, 2H, J=6.9 Hz1 CH2), 1.85 (sa, 1H, NH), 1.77 (m, 4H, CH2), 1.51 (m, 2H, CH2), 1.00 (d, 6H1 J=6.6 Hz1 CH3). 13C-RMN (75 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 151.7, 141.4, 137.0, 134.0, 129.2, 128.2, 127.3, 118.7, 57.2, 53.7, 45.7, 44.7, 32.8, 31.4, 21.2, 20.5. MS (IE): m/z 354.2 [M+1H]+, 112.1 , 81.0. HRMS: [M+1 H]+ Calculado para C2IH32N5: 354.2658 [M+1 H]+. Obtenido: 354.2666.
Obtención de Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 - il)propan-1 -amina (2(70,6); X=H, m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=4- metilpiperazin-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.47 g (1.9 mmol) de 10{70}, 0.31 g (1.9 mmol) de 3-(4-metilpipera∑in-1-il)propan-1 -amina {6} y 0.07 g (1.9 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.72 g (1.9 mmol, 97%) de un aceite amarillo 2{10,6}. IR (film): v.(crτϊ1) 3286, 2932, 2872, 2837, 2794, 1625, 1458, 1370. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8.05 (s, 1H, CH)1 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz1 Ph), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz1 Ph), 3.81 (s, 2H, CH2-Ph)1 3.08 (m, 2H1 CH)1 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N)1 2.44 (sa, 8H1 CH2-
N), 2.41 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.30 (sa, 1H, NH)1 2.27 (s, 3H, CH3), 1.81-1.68 (m, 6H, CH2), 1.51 (m, 2H, CH2), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 152.1 , 141.3, 133.8, 128.2, 127.3, 57.2, 57.0, 55.1 , 53.6, 53.2, 48.1 , 46.0, 32.9, 26.7, 21.4, 20.6. MS (IE): m/z 386.3 [M+1H]+, 385.3, 273.2, 229.1 , 113.0. HRMS: Calculado para C23H39N5: 385.3205. Obtenido: 385.3211.
Obtención de Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 - amina (2(70,8); X=H, m=0, n=3, Z=2,6-dimetilpiperidin-1-il, Y=morfolino): Al igual que para 2(70, 7} pero usando 0.46 g (1.9 mmol) de 10{70), 0.27 g (1.9 mmol) de 3-morfolinopropan-1 -amina {8} y 0.07 g (1.9 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.63 g (1.7 mmol, 91%) de un aceite amarillo 2(70,8). IR (film evaporado CHCI3): v .(cιτf1) 3293, 2930, 2854, 2808, 1625, 1456, 1369, 1118, 863. 1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 8.06 (s, 1 H, CH=N), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz1 Ph)1 7.33 (d, 2H1 J=8.1 Hz, Ph), 3.81 (s, 2H, CH2-Ph), 3.70 (t, 4H1 J=4.7 Hz1 CH2-O), 3.08 (m, 2H,
CH), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.45-2.38 (m, 6H, CH2-N), 2.06 (sa, 1 H, NH), 1.81-1.66 (m, 6H, CH2), 1.51 (m, 2H, CH2), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 152.2, 141.6, 133.8, 128.1 , 127.3, 66.9, 57.4, 57.3, 53.8,
53.7, 47.9, 32.9, 26.6, 21.4, 20.6. MS (IE): m/z 372.2 [M]+, 143.1 , 100.0. HRMS: Calculado para C22H36N4O: 372.2889. Obtenido: 372.2895.
Obtención de N-(4-((4-metilpiperazin-1~ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-
¡Detanamina (2(77, 7}; X=H, m=0, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.32 g (1.4mmol) de 1O{77}, 1.16 g de 2-
! 0 (pirrolidin-1 -il)etilamina {7} y 0.053 g (1.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.42 g (1.3 mmol, 92%) de un aceite amarillo 2{77, 7}.IR (film evaporado CHCI3): v.(cm"1) 3309, 2935, 2875, 2795, 1592, 1452. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.0 Hz, Ph), 7.55 (s, 1 H, CH=N), 7.29 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph), 3.80 (s, 2H, Ph-CH2), 3.21 (t, 4H, J=5.0 Hz, CH2-N), 2.73 (t, 2H, J=6.0 Hz, NH-CH2), 2.61 (m, 6H, CH2-N), 5 2.48 (m, 4H, CH2-N), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.87 (s, 1H, NH), 1.75 (m, 4H, CH2). 13C-
RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 140.4, 135.8, 134.8, 128.2, 126.0, 55.9, 54.5, 54.2,
53.8, 51.1, 47.8, 46.0, 23.5. MS (IE): m/z 330.4 [M+1H]+, 329.3, 245.2, 244.2, 216.2, 99.1 , 84.0. Anal. Calculado para C19H3iN5: C 69.26%, H 9.48%, N 21.26%. Obtenido: C 69.05%, H 9.61%, N 20,95%. 0
Obtención de Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan- 1-amina (117,2}; X=H, m=2, n=3. Z=pirrolidin-1-il, Y= pirrolidin-1-il): Al igual que para 2{7O, 7} pero usando 0.81 g (3.5 mmol) de 9{7}, 0.46 g (3.5 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2} y 0.13 g (3.5 mmol) de NaBH4. Se obtienen 5 1.11 g (3.2 mmol, 92%) de un aceite amarillento 1{7,2}. IR (film): v .(cm"1) 3281 ,
2961 , 2930, 2874, 2790, 1458, 1445. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, PhH), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 2.73 (m, 4H, CH2-N), 2.61 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.49 (m, 10H, CH2-N), 2.14 (sa, 2H, NH), 1.79-1.71 (m, 10H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.0, 138.8, 128.1 , 128.0, 55.9, 54.7, 0 54.2, 53.8, 53.7, 48.0, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 345.3 [M+1 H]+, 260.2, 84.1. HRMS:
Calculado para C2IH37N4: 345.3018 [M+1 H]+. Obtenido: 345.3022.
Obtención de Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 - il)propan-1 -amina (113, 7}; X=H, m=3, n=2, Z=pirrolidin-1 -il, Y= 1 /-/-imidazol-1 -il):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.89 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.43 g (3.7 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {7} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.14 g (3.3 mmol, 91 %) de un aceite amarillo 1{3,7}. IR (film evaporado CHCl3): v .(crrf1) 3279, 3104, 2929, 2875, 2799, 1508, 1458, 1446. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.44 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.73 (s, 2H, CH2-Ph), 2.74 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH2-N), 2.61 (m, 4H, CH2-N), 2.48 (m, 4H, CH2-N), 2.18 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz1CH2), 1.76 (m, 2H, J=3.3 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.1 , 138.6, 137.0, 129.2, 128.2, 128.0, 118.7, 55.9, 54.2, 53.8, 53.7, 47.9, 10 45.6, 44.7, 31.4, 23.5. MS (IE): m/z 342.2 [M+1 Hf, 257.2, 84.0. HRMS: Calculado para C20H32N5: 342.2658 [M+1 H]+. Obtenido: 342.2666.
Obtención de Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1 -amina (1(6, 71: X=H, m=3, n=2, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il):
; 5 Al igual que para 2{7O, 7} pero usando 0.91 g (3.3 mmol) de 9(6}, 0.39 g (3.3 mmol) de 2-(pirrolidin-1-il)etilamina {7} y 0.13 g (3.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.96 g (2.6 mmol, 77%) de un aceite amarillo 1{6, 7}. IR (film): v .(cm"1) 3288, 2934, 2875, 2793, 1458, 1447, 1372, 1354, 1015. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.76 (s, 2H, CH2-Ph), 2.74 (t, 2H, J=6.5 Hz, CH2-N)1 0 2.67 (t, 2H1 J=6.9 Hz1 CH2-N), 2.61 (t, 2H, J=6.5 Hz, CH2-N)1 2.50-2.38 (m, 14H1
CH4-N)1 2.27 (S1 3H1 CH3), 2.11 (sa, 2H, NH)1 1.77-1.66 (m, 6H1 CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.8, 128.1 , 128.0, 57.0, 55.9, 55.1 , 54.2, 53.8, 53.7, 53.2, 48.1 , 47.9, 46.0, 27.0, 23.5. MS (IE): m/z 374.3 [M+1 H]+, 303.2, 289.2, 113.1 , 84.0. HRMS: Calculado para (C22H40N5): 374.3284 [M+1 H]+. Obtenido: 374.3276. 5
Obtención de Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1- amina (1{β, 7>; X=H, m=3, n=2, Z=morfolino, Y= pirrolidin-1-il): Al igual que para 2(70, 7} pero usando 0.84 g (3.2 mmol) de 9(8}, 0.37 g (3.2 mmol) de 2-(p¡rrolidin-1-il)etilamina (7} y 0.12 g (3.2 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.05 g
30 (2.9 mmol, 91%) de un aceite amarillo 1(8,7}. IR (film evaporado CHCl3): v .(cm"1)
3305, 2953, 2932, 2872, 2852, 2802, 1457, 1446, 1118, 862, 757. 1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H1 Ph)1 3.79 (s, 2H1 CH2-Ph), 3.77 (s, 2H1 CH2-Ph)1 3.69 (t, 4H1 4.7 Hz, CH2-O), 2.74 (t, 2H, J=5.9Hz, CH2-N), 2.68 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N)1 2.61 (t, 2H1 J=5.9 Hz1 CH2-N)1 2.50-2.37 (m, 10H, CH2-N), 2.04 (sa, 2H1
13
30
NH), 1.80-1.68 (m, 6H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 138.7, 128.1 , 128.0, 67.0, 57.4, 55.9, 54.2, 53.8, 53.7, 48.0, 47.9, 26.7, 23.5. MS (IE): m/z 361.2 [M+1 H]\ 276.2, 100.0, 84.0. HRMS: Calculado para (C21H37N4O): 361 .2967 [M+1 H]+. Obtenido: 361.2965.
Obtención de Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)beπcil)-3-(pirrolidin-1 - il)propan-1 -amina (1(3,21; X=H, m=3, n=3, Z=1 /-/-imidazol~1-il, Y= pirrolidin-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.91 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.49 g (3.7 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen
I O 1.33 g (3.7 mmol, 100%) de un aceite amarillento 1{3,2}. IR (film): v .(cm"1) 3281 ,
3104, 2931 , 2875, 2794, 1508, 1458, 737. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.43 (s, 1 H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.88 (s, 1 H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2- N), 2.60 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.50 (m, 6H, CH2-N), 2.05 (sa, 2H, NH), 1.92 (m,
1 5 2H, J=6.6 Hz, CH2), 1.79-1.10 (m, 6H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm)
139.1 , 138.6, 137.0, 129.2, 128.1 , 128.0, 1 18.7, 54.7, 54.2, 53.7, 48.0, 45.6, 44.7, 31.4, 29.2, 23.4. MS (IE): m/z 357.4 [M+ 2H]+, 356.4, 355.5, 84.2. HRMS: Calculado para C21H33N5: 355.2736. Obtenido: 355.2740. 0 Obtención de Λ/-(4-((2-(piperidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-
1 -amina (1(4.2); X=H, m=2, n=3. Z= piperidin-1-il, Y= pirrolidin-1 -il): Al igual que para 2(70, 7} pero usando 0.85 g (3.5 mmol) de 9(4}, 0.46 g (3.5 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2} y 0.13 g (3.5 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.13 g (3.2 mmol, 92%) de un aceite amarillento 1{4,2}. IR (film): v ,(cm"1) 3298, 5 3047, 2933, 2876, 2851 , 2792, 1454, 1443, 756. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
(ppm) 7.27 (s, 4H, Ph),3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 2.69 (t, 4H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.52 (m, 6H, CH2-N), 2.44 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.33 (sa, 4H, CH2- N), 2.08 (sa, 2H, NH), 1.79-1.70 (m, 6H, CH2), 1.55 (m, 4H, CH2), 1.42 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.7, 128.0, 58.5, 54.7, 54.2, 53.7, 0 53.6, 48.0, 45.9, 29.2, 26.0, 24.5, 23.4. MS (IE): m/z 359.3 [M+1 H]+, 260.2, 231.2,
98.2, 84.1. HRMS: Calculado C22H39N4: 359.3175 [M+1 H]+. Obtenido: 359.3175.
Obtención de Λ/-(4-((3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 - il)propan-1 -amina (1(2,51; X=H, m=3, n=3, Z= pirrolidin-1-il, Y=2-metilpiperidin-1-il):
2007/000613
31
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.96 g (3.9 mmol) de 9{2}, 0.63 g (3.9 mmol) de 3-(2-metilpiper¡din-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.15 g (3.9 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.24 g (3.2 mmol, 83%) de un aceite amarillento 1{2,5}. IR (film): v .(cm"1) 3281 , 3047, 2930, 2874, 2855, 2790, 1678, 1448, 1372, 755. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.76 (s, 2H, CH2-Ph), 2.86 (m, 1 H, CH), 2.68 (m, 5H, CH2), 2.49 (m, 6H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH2), 2.26 (m, 1 H, CH2), 2.1 1 (m, 1 H, CH2), 2.02 (sa, 2H, NH), 1.79-1.58 (m, 12H, CH2), 1.27 (m, 2H, CH2), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.8, 128.1 , 128.0, 56.0, 54.8, 54.3, 53.8, 53.7, 52.3, 52.1 , 48.3, 48.0, 34.7, 29.3, 26.2, I O 25.8, 24.0, 23.5, 19.1. MS (IE): m/z 387.3 [M+1 H]+, 386.3, 288.2, 259.2, 231.2,
112.1. HRMS: Calculado para C24H42N4: 386.3409. Obtenido: 386.3412.
Obtención de Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 - il)propan-1 -amina (1{6,2V, X=H, m=3, n=3, Z= 4-metilpiperazin-1-il, Y= pirrolidin-1-il): ¡ 5 Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9{6}, 0.45 g (3.4 mmol) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina {2} y 0.13 g (3.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.25 g (3.2 mmol, 95%) de un aceite amarillento 1{6,2}. IR (film): v .(cm"1) 3284, 2935, 2875, 2792, 1458, 1372, 1353, 1014. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm)
7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.76 (s, 2H, CH2-Ph), 2.68 (m, 4H1 CH2-N), O 2.53-2.38 (m, 16H, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.91 (sa, 2H, NH), 1.79-1.68 (m, 8H,
CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 128.0, 56.9, 55.1 , 54.7, 54.2, 53.7, 53.2, 48.1 , 48.0, 29.3, 27.0, 23.5. MS (IE): m/z 387.4 [M]+, 289.3, 272.3, 260.2,
259.2, 231.3, 113.1 , 84.1. HRMS: Calculado para C23H4IN5: 387.3362. Obtenido: 387.3347. 5
Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 - amina (1(2.71; X=H, m=3, n=2, Z= pirrolidin-1-il, Y= morfolino): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.96 g (3.9 mmol) de 9{2}, 0.51 g (3.9 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.15 g (3.9 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.27 g (3.5 0 mmol, 90%) de un aceite amarillento 1{2,7}. IR (film): v .(cm"1) 3304, 3046, 2935,
2872, 2852, 2800, 1675, 1454, 1118, 868, 766. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm)
7.28 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 4H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, 4.5 Hz, CH2-O), 2.71 (m, 4H, CH2-N), 2.51 (m, 8H, CH2-N), 2.40 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH2-N), 2.18 (sa, 2H, NH), 1.78 (m, 6H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 138.6, 128.1 , 67.0, 58.2,
54.8, 54.2, 53.7, 53.6, 48.0, 45.3, 28.9, 23.5. MS (IE): m/z 361.3 [M+1 H]+, 360.3, 260.3, 231.2, 230.2, 100.0. HRMS: Calculado para C21H36N4O: 360.2889. Obtenido: 360.2879.
Obtención de Λ/-(4-((3-(piιτolidin-1-¡l)propilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropaπ-1- amina (1(2,8); X=H1 m=3, n=3, Z= pirrolidin-1-il, Y= morfolino): Ai igual que para 2{10, 1} pero usando 0.94 g (3.8 mmol) de 9{2}, 0.55 g (3.8 mmol) de 3-morfolinopropan-1 -amina {8} y 0.15 g (3.8 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.33 g (3.5 mmol, 93%) de un aceite amarillo 1{2,8}. IR (film): v.(cnT1) 3288, 3046, 2935,
' O 2872, 2853, 2802, 1674, 1457, 1447, 1118, 862, 754. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
(ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.8 Hz, CH2-O), 2.70 (m, 4H, CH2-N), 2.51 (m, 6H, CH2-N), 2.41 (m, 6H, CH2-N), 2.04 (sa, 2H, NH), 1.73 (m, 8H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 128.0, 67.0, 57.4, 54.8, 54.3, 53.8, 53.7, 48.1 , 48.0, 29.3, 26.8, 23.5. MS (IE): m/z
15 374.3 [M+1 Hf, 373.2, 231.2, 100.1. HRMS: Calculado para C22H38N4O: 388.3202.
Obtenido: 388.3202.
Obtención de Λ/-(4-((2-(piperidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 - il)propan-1 -amina (1(3,4}; X=H, m=3, n=2, Z= 1H-imidazol-1-il, Y= piperidin-1-il): 0 Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.90 g (3.7 mmol) de 9{3}, 0.48 g (3.7 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.14 g (3.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.23 g (3.5 mmol, 94%) de un aceite amarillo 1{3,4}. IR (film fundido): v (cm~1) 3279, 2935, 2850, 2793, 1586, 1508, 1446. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.43 (s, 1 H, CH), 7.28 (m, 4H, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.8 Hz, 5 CH2-N), 3.81 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 2.73 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH2-N),
2.60 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH2), 2.48 (t, 2H, J=5.9 Hz, CH2-N), 2.46 (sa, 2H, NH), 2.37 (m, 6H, CH2-N), 1.92 (m, 2H, J=6.8 Hz, CH2), 1.56 (m, 4H, CH2), 1.43 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 137.0, 128.6, 128.3, 128.1 , 119.1, 55.8, 53.7, 51.8, 51.3, 44.8, 43.9, 43.7, 29.9, 25.0, 23.6. MS (IE): m/z 356.1 [M+1 H]+, 0 256.9, 98.0, 81.0. HRMS: Calculado para C21H34N5: 356.2814. Obtenido: 356.2809.
Obtención de N-(4-((3-(1H-imidazol-1-iQpropilamino)metπ)bencil)-3-(2-metilpiperidin- 1-inpropan-1-amina (1(3,51; X=H. m=3, n=3, Z= 1 rt-imidazol-1-il. Y= 2- metilpiperidin-1-il):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.88 g (3.6 mmol) de 9{3}, 0.59 g (3.6 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.14 g (3.6 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.20 g (3.1 mmol, 86%) de un aceite amarillo 1{3,5}. IR (film evaporado CHCI3): v (OT 1) 3277, 3104, 2929, 2853, 2802, 1508, 1450, 1373. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.44 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.89 (s, 1 H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 2.87 (m, 1 H, CH), 2.74 (m, 1H, CH2), 2.65 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 2.60 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.37 (m, 1 H, CH2), 2.27 (m, 1 H, CH2), 2.12 (m, 1H, CH2), 2.09 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.6 Hz, CH2), 1.72-1.53 (m, 6H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.05 ¡ 0 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.7, 137.1 ,
129.2, 128.2, 128.0, 118.7, 56.0, 53.7, 52.3, 52.0, 48.3, 45.7, 44.7, 34.6, 31.4, 26.1 , 25.7, 23.9, 19.1. MS (IE): m/z 384.3 [M+1 H]+, 383.3, 243.2, 155.2, 112.0.
Obtención de A/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(1 H- Í 5 imidazol-1-il)propan-1 -amina (1(6,3); X=H, m=3, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y= 1H- imidazol-1-ilV.
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.76 g (2.8 mmol) de 9{6}, 0.35 g (2.8 mmol) de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.11 g (2.8 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.36 g (0.9 mmol, 34%) de un aceite amarillo 1{6,3}. IR (film evaporado 0 CHCI3): v (ατT1) 3278, 2934, 2875, 2795, 1508, 1458, 1372, 1356, 1014. 1H-RMN
(300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.43 (s, 1H, CH), 7.27 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1H, CH), 6.88 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2- Ph), 2.68 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH2-N), 2.61 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.43 (sa, 8H, CH2- N), 2.41 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.93 (sa, 2H, NH), 1.92 (m, 2H, 5 J=6.6 Hz, CH2), 1.71 (m, 2H, J=7.2 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm)
139.0, 138.7, 137.1 , 129.2, 128.1 , 128.0, 118.7, 56.9, 55.1 , 53.7, 53.2, 48.1 , 46.0, 45.7, 44.7, 31.4, 26.9. MS (IE): m/z 385.3 [M+1 H]+, 271.2, 257.1 , 113.1 , 70.0. HRMS: Calculado para C22H36N6: 384.3001. Obtenido: 384.3004. 0 Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(1 /-/-imidazol-1 -il)propan-1 - amina (1{3,7I; X=H. m=3. n=3, Z=1H-imidazol-1-il, Y=morfolino): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.79 g (3.2 mmol) de 9{3}, 0.43 g (3.2 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.12 g (3.2 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.11 g (3.1 mmol, 96%) de un aceite amarillento 1{3,7}. IR (film): v.(cm"1) 3299, 3105, 2934,
2890, 2851 , 2811, 1508, 1454, 1117, 854. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43 (s, 1 H, CH), 7.28 (s, 4H, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.88 (s, 1 H, CH), 4.05 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2- O), 2.71 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.41 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-N), 1.95 (sa, 2H, NH), 1.93 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 138.7, 137.0, 129.2, 128.1 , 128.0, 118.7, 67.0, 58.2, 53.7, 45.6, 45.3, 44.6, 31.2. MS (IE): m/z 358.2 [M+1 H]+, 257.0, 100.0. HRMS: Calculado para C20H31N5O: 357.2529. Obtenido: 357.2517.
K) Obtención de Λ/-(4-((3-morfol¡nopropilamino)metil)bencil)-3-(1H-innidazol-1-il)propan-
1-amina (1(8,3); X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=1H-imidazol-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 1.15 g (4.4 mmol) de 9{8}, 0.56 g (4.4 mmol) de 3-(1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina {3} y 0.17 g (4.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.36 g (3.7 mmol, 85%) d.e un aceite amarillo 1{8,3}. IR (film evaporado
15 CHCI3): v . (crrf1) 3282, 2935, 2852, 2808, 1509, 1456, 1117. 1H-RMN (300 MHz,
CDCI3): δ (ppm) 7.42 (s, 1 H, CH), 7.27 (m, 4H, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.88 (s, 1 H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-O), 2.71 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 2.42 (m, 6H, CH2-N), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 1.88 (s, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, 0 J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.18, 137.0, 129.1 ,
128.2, 128.2, 118.7, 66.9, 57.4, 53.7, 53.6, 53.4, 48.0, 45.5, 44.6, 31.3, 26.1. MS (IE): m/z 373.0 [M+2H]+, 372.0, 114.0, 100.0, 95.0, 81.0. HRMS: Calculado para C21H34N5O: 372.2763 [M+1H]+. Obtenido: 372.2758. 5 Obtención de Λ/-(4-((2-(piperidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 - iDpropan-1-amina (1(6,4); X=H, m=3. n=2, Z=4-metilpiperazin-1-il, Y=piperidin-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.73 g (2.6 mmol) de 9{6}, 0.34 g (2.6 mmol) de 2-(piperidin-1-il)etilamina {4} y 0.10 g (2.6 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.48 g (1.2 mmol, 47%) de un aceite amarillento 1{6,4}. IR (film evaporado CHCI3): v.(cιrf1) 0 3285, 2934, 2878, 2849, 2794, 1457, 1446, 1372, 1349, 1015. 1H-RMN (300 MHz,
CDCl3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 2.69 (m, 4H, CH2-N), 2.47-2.34 (m, 16H1 CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.22 (sa, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 1.55 (m, 4H, CH2), 1.42 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75
MHz, CDCl3): δ (ppm) 139.0, 138.5, 128.1, 128.8, 58.5, 57.0, 55.1 , 54.7, 53.7, 53.6, 53.2, 48.1 , 46.0, 45.9, 26.8, 26.0, 24.5.
Obtención de ΛH4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 - amina (1{β,4V, X=H, m=3, n=2, Z=morfolino, Y=piperidin-1-il):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.89 g (3.4 mmol) de 9{8}, 0.44 g (3.4 mmol) de 2-(pipehdin-1-il)etilamina {4} y 0.13 g (3.4 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.24 g (3.3 mmol, 98%) de un aceite amarillo 1{8,4}. IR (film evaporado CHCl3): v .(cιτf1) 3304, 2933, 2852, 2806, 1454, 1444, 1119, 862, 756. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ
I O (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H,
J=4.7 Hz, CH2-O), 2.69 (m, 4H, CH2-N), 2.47-2-34 (m, 12H, CH2-N), 2.11 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 1.55 (m, 4H, CH2), 1.42 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 138.6, 128.1 , 128.0, 66.9, 58.5, 57.4, 54.7, 53.8, 53.7, 48.0, 45.9, 26.6, 26.0, 24.5. MS (IE): m/z 373.3 [M-IH]+, 98.0. Anal. Calculado
; 5 para C22H38N4O: C 70.54%, H 10.23%, N 14.96%, O 4.27%. Obtenido: C 70.68%, H
10.05%, N 14.67%.
Obtención de Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2- metilpiperídin-1-il)propan-1 -amina (1{β,5|; X=H, m=3, n=3, Z=4-metilpiperazin-1-il, 0 Y=2-metilpiperidin-1 -il):
Ai igual que para 2{10, 1} pero usando 0.75 g (2.7 mmol) de 9{6}, 0.45 g (2.7 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.45 g (1.1 mmol, 39%) de un aceite amarillo 1{6,5}. IR (film evaporado CHCI3): v .(crrf1) 3280, 2931, 2875, 2852, 2793, 1458, 1448, 1372, 1015. 1H-RMN 5 (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.28 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH2-Ph), 2.88 (m, 1H, CH),
2.75 (m, 1H, CH2), 2.67 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.65 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.43 (sa, 12H, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.23 (sa, 2H, NH), 2.12 (m, 1H, CH2), 1.76-1.53 (m, 8H, CH2), 1.32-1.21 (m, 2H, CH2), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH3). 13C- RMN (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 138.8, 138.6, 128.1 , 128.0, 57.0, 56-0, 55.1 , 53.7,
30 53.2, 52.3, 52.0, 48.3, 48.1, 46.0, 34.5, 26.9, 26.0, 25.6, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z
415.4 [M]+, 218.2, 112.2, 98.0. HRMS: Calculado para C25H45N5: 415.3675. Obtenido: 415.3660.
Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 - ¡l)propan-1 -amina (1(5, 7}; X=H1 m=3, n=2, Z=2-metilpiperidin-1-il, Y=morfolino): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 1.35 g (8.5 mmol) de 9{5}, 1.12 g (8.5 mmol) de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.33 g (8.5 mmol) de NaBH4. Se obtienen 2.46 g (6.3 mmol, 74%) de un aceite amarillento 1{5,7}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 3305, 2930, 2853, 2807, 1453, 1119. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.5 Hz, CH2-O), 2.86 (m, 1 H, CH), 2.74 (m, 1 H, CH2), 2.70 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.633 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.49 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.40 (m, 4H, CH2-N), 2.34 (m, 1 H, CH2), 2.25 (m, 1H, CH2), 2.11 (m, 1H, CH2), 1.91 (sa, 2H, NH), 1.63 (m, 6H, CH2),
1.27 (m, 2H, CH2), 1.05 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.0, 138.9, 128.0, 128.0, 67.0, 58.3, 55.9, 53.8, 53.7, 53.7, 52.3, 52.1 , 48.4, 45.3, 34.7, 26.2, 25.8, 24.0, 19.2. MS (IE): m/z 389.3 [M+1 H]+, 155.2, 126.2, 112.1 , 100.0,
98.0. HRMS: Calculado para C23H40N4O: 374.3046. Obtenido: 374.3049.
Obtención de Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 - il)propan-1 -amina (1{β,5); X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=2-metilpiperidin-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 1.00 g (3.8 mmol) de 9{8}, 0.62 g (3.8 mmol) de 3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina {5} y 0.15 g (3.8 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.54 g (3.8 mmol, 100%) de un aceite amarillo 1{8,5}. IR (film evaporado
CHCI3): v.(cm"1) 3286, 2929, 2853, 2806, 1448, 1372, 1119, 862, 752. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH2-Ph), 3.70 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-O), 2.87 (m, 1H, CH), 2.79-2.62 (m, 5H, CH2), 2.43-2.32 (m, 7H, CH2), 2.27(m, 1 H, CH2), 2.12 (sa, 2H, NH), 2.11 (m, 1H, CH2), 1.75-1.52 (m, 8H, CH2), 1.30 (m, 2H, CH2), 1.05 (d, 3H, J=6.0 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9,
138.7, 128.1 , 128.0, 67.0, 57.4, 56.0, 53.8, 53.7, 52.3, 52.0, 48.3, 48.0, 34.6, 27.0,
26.1 , 25.7, 23.9, 19.1. MS (IE): m/z 403.4 [M+1H]+, 112.0, 100.0. HRMS: Calculado para C24H42N4O: 402.3359. Obtenido: 402.3354.
Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 - il)propan-1 -amina (1{7,6|; X=H, m=2, n=3, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il): Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.68 g (2.7 mmol) de 9{7}, 0.44 g (2.7 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.92 g (2.4 mmol, 86%) de un aceite amarillo "\{7,6}. IR (film): v .(cm"1)
613
37
3300, 2935, 2872, 2796, 1456, 1372, 1355, 1118, 1014, 868, 765. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph),
3.68 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-O), 2.69 (m, 4H, CH2-N), 2.52-2.39 (m, 16H, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.11 (sa, 2H, NH), 1.72 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.9, 138.7, 128.0, 67.0, 58.2, 57.0, 55.1, 53.7, 53.2, 48.1, 46.0, 45.3, 26.9. MS (IE): m/z 389.4 [M]+, 100.1. HRMS: Calculado para C22H39N5O: 389.3155. Obtenido: 389.3153.
Obtención de A/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 - ; 0 il)propan-1 -amina (1{β,6>; X=H, m=3, n=3, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il):
Al igual que para 2{10,1} pero usando 0.71 g (2.7 mmol) de 9{8}, 0.43 g (2.7 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6} y 0.10 g (2.7 mmol) de NaBH4. Se obtienen 0.91 g (2.3 mmol, 84%) de un aceite amarillo 1{8,6}. IR (film): v .(cm'1) 3288, 2935, 2872, 2851, 2795, 1476, 1372, 1356, 1118, 1014, 862, 751. 1H-RMN 5 (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.77 (s, 4H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.8
Hz, CH2-O), 2.68 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.45-2.37 (m, 16H, CH2-N), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.03 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 4H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 138.8, 128.0, 127.9, 66.9, 57.3, 56.9, 55.1 , 53.7, 53.2, 48.1, 47.9, 46.0, 26.9, 26.7. MS (IE): m/z 403.4 [M]+, 113.2, 100.1. 0 HRMS: Calculado para C23H41N5O: 403.3311. Obtenido: 403.3311.
Obtención de Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina (1{8,7); X=H, m=3, n=2, Z=morfolino, Y=morfolino):
Al igual que para 2{10, 1} pero usando 0.88 g (3.3 mmol) de 9{δ}, 0.44 g (3.3 mmol) 5 de 2-morfolinoetilamina {7} y 0.13 g (3.3 mmol) de NaBH4. Se obtienen 1.16 g (3.1 mmol, 92%) de un aceite naranja 1{8,7}. IR (film evaporado CHCI3): v .(crrT1) 3307, 2950, 2891, 2852, 2808, 1455, 1118, 863, 765. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.27 (s, 4H, Ph), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (m, 8H, CH2-O),
2.69 (m, 4H, CH2-N), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz, CH2-N), 2.45-2.38 (m, 10H, CH2-N), 1.96 30 (sa, 2H, NH), 1.71 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm)
138.9, 138.8, 128.1 , 128.0, 67.0, 58.2, 57.4, 53.8, 53.7, 48.0, 45.3, 26.7. MS (IE): m/z 377.2 [M+1H]+, 376.2, 276.2, 100.0. HRMS: Calculado para C21H36N4O2: 376.2838. Obtenido: 376.2849.
Obtención de ((4-(Λ/-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)imino)met¡l)fenilVΛ/-(p¡peridin-1-
¡Dmetanimina (3(77,9); X=H. m=n-0, Z=4-met¡lpiperazin-1-il, Y- piperidin-1-iQ: Se disuelven 0.53 g (2.3 mmol) de 10(77} y 0.24 g (2.3 mmol) de 1-aminopiperidina {9} en 30 ml_ de MeOH anhidro. Se añade tamiz molecular de 4Á y se agita a temperatura de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Se filtra el tamiz molecular y se elimina el disolvente a presión reducida y se obtienen 0.69 g (2.2 mmol. 95%) de un sólido amarillo 3(77,9}. IR (film): v.(cm"1) 2934, 2837, 2798, 1577, 1452, 1365, 1001. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.56 (s, 4H, Ph). 7.53 (s, 1 H, CH=N), 7.52 (s, 1H, CH=N), 3.22 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 3.17 (t, 4H, J=5.6 Hz, CH2-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.75 (m, 4H, CH2), 1.54
(m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 136.4, 135.6, 135.5. 134.0, 126.2, 126.0, 54.6, 52.1 , 51.0, 46.0, 25.3, 24.2. MS (IE): m/z 314.2 [M+1 H]+, 313.2, 99.2. HRMS: Calculado para C18H27N5: 313.2266. Obtenido: 313.2266.
Obtención de Λ/-(4-((piperídin-1 -il¡mino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina
(2(2.9): X=H. m=3. n=0. Z= pirrolidin-1-il. Y= piperidin-1-il):
Al igual que para 3(77,9} pero usando 1.04 g (4.2 mmol) de 9(2} y 0.44 g (4.2 mmol) 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.17 g (3.6 mmol, 84%) de un aceite amarillo 2(2,9}. IR (film): v .(crrf1) 3287, 2935, 2874, 2854, 2793, 1591. 1450. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1 H, CH=N), 7.27 (d, 2H,
J=8.1 Hz. Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH2-N), 2.28 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.50 (m, 6H, CH2-N), 2.03 (sa, 1 H, NH), 1.79-1.69 (m, 10H, CH2), 1.55 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.7, 135.3, 134.5, 128.1 , 125.9, 54.8, 54.2, 53.7, 52.1 , 48.0, 29.1 , 25.2, 24.2, 23.5. MS (IE): m/z 328.3 [M]+, 244.2, 201.2, 84.1. HRMS: Calculado para C20H32N4: 328.2627. Obtenido:
328.2624.
Obtención de Λ/-(4-((piperid¡n-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1/-/-imidazol-1-il)propan-1- amina (2(3.9): X=H. m=3, n=0. Z= 1H-imidazol-1-il. Y= piperidin-1-il): Al igual que para 3(77,9} pero usando 0.98 g (4.0 mmol) de 9(3} y 0.42 g (4.0 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.31 g (4.0 mmol, 100%) de un aceite rojizo 2(3,9}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 3282, 3105, 2935, 2853, 2809, 1590, 1508, 1450. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.56 (s, 1 H, CH=N), 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.45 (s, 1 H, CH), 7.26 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.03 (s, 1 H, CH), 6.88
613
39
(s, 1 H, CH), 4.03 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.74 (s, 2H, CH2-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.6 Hz, CH2-N), 2.60 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.07 (sa, 1 H, NH), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 1.75 (m, 4H, J=5.7 Hz, CH2), 1.54 (m, 2H, J=5.7 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.5, 137.0, 135.5, 134.2, 129.2, 128.1, 125.9, 118.7, 53.7,
52.1 , 45.6, 44.7, 31.3, 25.2, 24.2. MS (IE): m/z 326.2 [M+1HJ\ 243.2, 215.1 , 91.0.. HRMS: Calculado para C19H27N5: 325.2266. Obtenido: 325.2277.-
Obtención de Λ/-(4-((piperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan- 1-amina (2(5,9); X=H, m=3, n=0, Z= 2-metilpiperidin-1-il, Y= piperidin-1-il):
K) Al igual que para 3{77,9} pero usando 0.51 g (1.9 mmol) de 9{5} y θ.19 g (1.9 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 0.67 g (1.9 mmol, 100%) de un aceite rojizo 2{5,9}. IR (film): v .(cm"1) 3282, 2932, 2854, 2804, 1591 , 1450, 1364, 992. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=QA Hz, Ph)1 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.4 Hz, CH2-N), 2.87 (m, 1 H,
15 CH), 2.74 (m, 1H, CH2), 2.65 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 2.42 (sa, 1H, NH), 2.37 (m, 1 H,
CH2), 2.28 (m, 1H, CH2), 2.13 (m, 1H, CH2), 1.79-1.52 (m, 12H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.05 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.5, 135.4, 134.4, 128.2, 125.9, 56.0, 53.7, 52.3, 52.1 , 52.0, 48.3, 34.6, 26.1, 25.5, 25.3, 24.2, 23.9, 19.0. MS (IE): m/z 356.2 [M]+, 216.0, 201.0, 155.1, 112.0, 84.0. HRMS:!0 Calculado para C22H36N4: 356.2940. Obtenido: 356.2942.
Obtención de Λ/-(4-((piperidin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-
1-amina (2{6,9); X=H, m=3, n=0, Z= 4-metilpiperazin-1-il, Y= piperidin-1-il):
Al igual que para 3{í 1,9} pero usando 0.96 g (3.5 mmol) de 9{6} y 0.36 g (3.5 mmol) 5 de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.21 g (3.4 mmol, 97%) de un aceite amarillo
2{6,9}. IR (film): v.(crrϊ1) 3286, 2935, 2875, 2853, 2794, 1591, 1451, 1357, 1015. 1H- RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1H, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.15 (t, 4H, J=5.7 Hz, CH2-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.42 (sa, 8H, CH2-N), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.27 0 (s, 3H, CH3), 2.16 (sa, 1H, NH), 1.79-1.66 (m, 6H, CH2), 1.54 (m, 2H, CH2). 13C-
RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.7, 135.4, 134.5, 128.1 , 125.9, 57.0, 55.1 , 53.7,
53.2, 52.1 , 48.1, 46.0, 26.9, 25.3, 24.2. MS (IE): m/z 358.3 [M+1H]+, 273.2, 201.1 , 113.0, 84.0. HRMS: Calculado para C2IH35N5: 357.2892. Obtenido: 357.2903.
Obtención de Λ/-(4-((piperídin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina (2(8, 9}; X=H, m=3, n=0, Z= morfolino, Y= piperidin-1-il):
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.93 g (3.6 mmol) de 9{8} y 0.37 g (3.6 mmol) de 1-aminopiperidina {9}. Se obtienen 1.21 g (3.5 mmol, 99%) de un aceite amarillo 2{8,9}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 3298, 2936, 2853, 2807, 1591 , 1451 , 1118, 861 , 762. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph), 7.54 (s, 1 H, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-O), 3.15 (t, 4H1 J=5.6 Hz, CH2-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.44-2.37 (m, 6H, CH2-N), 1.99 (sa, 1 H, NH), 1.79-1.65 (m, 6H, CH2), 1.54 (m, 2H, ι θ J=5.7 Hz, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139.8, 135.4, 134.4, 128.1 ,
125.9, 67.0, 57.4, 53.8, 52.1 , 47.9, 26.6, 25.3, 24.2. MS (IE): m/z 345.2 [M+1H]+, 344.2, 260.1 , 100.0. HRMS: Calculado para C20H32N4O: 344.2576. Obtenido: 344.2580.
15 Obtención de A/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -il¡mino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 - il)propan-1 -amina (2(2, 10}; X=H, m=3, n=0, Z=pirrolidin-1-il, Y=2,6-dimetilpiperidin-
UiIl
Al igual que para 3{77,9} pero usando 1.00 g (4.1 mmol) de 9{2} y 0.58 g (4.1 mmol) de 1-amino-2,6-dimetilpiperidina {10}. Se obtienen 1.18 g (3.3 mmol, 81 %) de un
20 aceite amarillo 2{2,10}. IR (film): v.(cm"1) 3283, 2961 , 2931 , 2872, 2794, 1625, 1449,
1369, 1048. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8.06 (s, 1H, CH=N), 7.64 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 7.33 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 3.81 (s, 2H, CH2-Ph), 3.07 (sa, 2H, CH), 2.69 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.51 (m, 6H, CH2-N), 2.08 (sa, 1 H, NH), 1.79-1.69 (m, 10H, CH2), 1.53 (m, 2H, CH2), 1.00 (d, 6H, J=6.3 Hz, CH3). 13C-RMN (75 MHz,
¿5 CDCI3): δ (ppm) 152.4, 141.7, 133.7, 128.1, 127.3, 57.3, 54.8, 54.2, 53.7, 48.0,
32.9, 29.1 , 23.5, 21.5, 20.6. MS (IE): m/z 356.3 [M]+, 244.2, 98.2, 84.1. HRMS: Calculado para C22H36N4: 356.2940. Obtenido: 356.2934.
Obtención de Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -iDpropan- 30 1 -amina (2(2,61; X=H, m=3. n=0, Z=pirrolidin-1-il, Y=4-metilpiperazin-1-iπ:
Al igual que para Z{11,9} pero usando 1.03 g (4.2 mmol) de 9(2} y 0.50 g (4.2 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6}. Se obtienen 1.43 g (4.2 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{2,6}. IR (film): v.(cnT1) 3288, 2937, 2876, 2794, 1592, 1452, 1365, 1355. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 7.54 (s,
1 H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 3.78 (s, 2H, CH2-Ph), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.70 (t, 2H, J=6.6 Hz, CH2-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1Hz, CH2-N), 2.49 (m, 6H, CH2-N), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.02 (sa, 1H, NH), 1.76 (m, 6H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 140.3, 135.8, 134.8, 128.1, 126.0, 54.8, 54.5, 54.3, 53.7, 51.0, 48.0, 46.0, 29.2, 23.5. MS (IE): m/z 343.2 [M]+, 244.2, 216.2, 99.2, 84.2. HRMS: Calculado para C20H33N5: 343.2736. Obtenido: 343.2736.
Obtención de /V-(4-((4-metilp¡perazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(1H-imidazol-1- ¡l)propan-1 -amina (2(3,6); X=H, m=3, n=0, Z=1/-/-imidazol-1-il, Y=4-metilpiperazin-1- ¡Di
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.92 g (3.8 mmol) de 9(3} y 0.45 g (3.8 mmoi) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6}. Se obtienen 1.23 g (3.6 mmol, 96%) de un aceite amarillo 2{3,6}. IR (film): v.(cm"1) 3282, 3104, 2937, 2880, 2828, 2797, 1592, 1452, 1365, 1356, 999. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.56 (d, 2H, J=BA Hz, CH2-Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N)1 7.45 (s, 1H, CH), 7.27 (d, 2H, J=BA Hz,
CH2-Ph), 7.04 (s, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 3.75 (s, 2H, CH2-Ph), 3.22 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.64-2.58 (m, 6H, CH2-N), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.92 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 1.70 (sa, 1 H1 NH). 13C-RMN (75 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 140.0, 137.0, 135.6, 135.1 , 129.2, 128.1 , 126.1 , 118.7, 54.5, 53.7, 51.0, 45.9, 45.6, 44.7, 31.4. MS (IE): m/z 341.3 [M+1H]+, 98.2, 56.0. HRMS: Calculado para
C19H28N6: 340.2375. Obtenido: 340.2374.
Obtención de M-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(2-met¡lpiperidin-1- ¡Qpropan-1 -amina (2{5,6|; X=H, m=3, n=0, Z=2-metilpiperidin-1-il, Y=4- metilpiperazin-1-il):
Al igual que para 3(77,9} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9(5} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6}. Se obtienen 1.05 g (2.8 mmol, 84%) de un aceite rojo 2(5,6}. IR (film): v .(cm"1) 3279, 2932, 2881 , 2841 , 2795, 1593, 1452, 1366, 1000. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.56 (d, 2H, J=BA Hz1 CH2- Ph)1 7.55 (s, 1H1 CH=N), 7.29 (d, 2H1 J=8.1 Hz1 CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.21
(t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.87 (m, 1H1 CH)1 2.73 (m, 1H1 CH2), 2.65-2.60 (m, 7H1 CH2-N), 2.36 (S1 3H, CH3), 2.29 (m, 1H1 CH2), 2.11 (m, 1 H1 CH2), 1.95 (sa, 1H1 NH)1 1.73-1.48 (m, 6H, CH2), 1.27 (m, 2H1 CH2), 1.04 (d, 3H1 J=6.0 Hz1 CH3). 13C-RMN (75 MHz1 CDCI3): δ (ppm) 140.3, 135.8, 134.8, 128.2, 126.1 , 56.0, 54.5, 54.0, 52.2,
52.1 , 51.1 , 48.3, 46.0, 34.7, 26.2, 25.8, 24.0, 19.1. MS (IE): m/z 372.4 [M+1 H]+, 371.4, 272.3, 216.2, 112.2, 99.2. HRMS: Calculado para C22H37N5: 371.3049. Obtenido: 371.3053.
Obtención de Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1 -ilimino)metil)bencilV3-(4-metilpiperazin-1 - il)propan-1-amina (2{6,6>; X=H, m=3, n=0, Z=4-met¡lpiperazin-1-il, Y=4- metilpiperazin-1-il):
Al igual que para 3{11,9} pero usando 0.93 g (3.4 mmol) de 9{6} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6}. Se obtienen 1.25 g (3.4 mmol, 99%) de un aceite amarillento 2{6,6}. IR (film): v .(cirf1) 3283, 2936, 2877, 2836, 2794,
2768, 1593, 1453, 1365, 1356, 999. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.55 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH2-Ph), 7.55 (s, 1H, CH=N), 7.28 (d, 2H, J=8.1 Hz, CH2-Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.66 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.42 (sa, 10H, CH2-N), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 1.82 (sa, 1H, NH), 1.70 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-
RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm) 140.2, 135.8, 134.8, 128.1, 126.0, 57.0, 55.1 , 54.5, 53.7, 53.2, 51.0, 48.0, 46.0, 45.9, 26.9. MS (IE): m/z 373.4 [M+1H]+, 372.3, 273.3, 216.2, 113.2, 99.2, 56.0. HRMS: Calculado para C21H36N6: 372.3001. Obtenido: 372.2990.
Obtención de A/-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1- amina (2(8,6}; X=H1 m=3, n=0, Z=morfolino, Y=4-metilpiperazin-1-il): Al igual que para 3{77,9} pero usando 0.89 g (3.4 mmol) de 9{8} y 0.40 g (3.4 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1 -amina {6}. Se obtienen 1.22 g (3.4 mmol, 100%) de un aceite amarillo 2{6,6}. IR (film evaporado CHCI3): v .(cm"1) 3293, 2939, 2888,
2844, 2799, 2592, 1453, 1364, 1356, 1118, 806. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7.56 (s, 1 H, CH=N), 7.56 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 7.28 (d, 2H, J=BA Hz, Ph), 3.77 (s, 2H, CH2-Ph), 3.69 (t, 4H, J=4.7 Hz, CH2-O), 3.21 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.67 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2-N), 2.62 (t, 4H, J=5.1 Hz, CH2-N), 2.44-2.37 (m, 6H, CH2- N), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.05 (sa, 1 H, NH), 1.70 (m, 2H, J=6.9 Hz, CH2). 13C-RMN (75
MHz, CDCI3): δ (ppm) 140.2, 135.7, 134.9, 128.1 , 126.1 , 66.9, 57.4, 54.5, 53.8, 51.0, 47.9, 45.9, 26.6. MS (IE): m/z 359.2 [M]+, 260.2, 231.2, 100.0. HRMS: Calculado para C20H33N5O: 359.2685. Obtenido: 359.2685.
Claims
1. Un compuesto de fórmula 1 :
Z~(CH2)m
(1)
'5 donde: el substituyente -CH2-NH-(CH2)m-Z es meta o para al substituyente -CH2-NH-(CH2)n-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6; Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema
I O heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR1R2 (siendo el m o n correspondiente mayor o igual a
15 2) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-Ci2, alquilo substituido, C3-C-I2 arilo, C3-Ci2 arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo substituido, C3-C-I2 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, 0 carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura.
2. Un compuesto de fórmula 2:
25 
donde: el substituyente -CH=NH-(CH2)m-Z es meta o para al substituyente -CH2-NH-(CH2)n-Y donde m y n, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
Z e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR1R2 (siendo n mayor o igual a 2) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-
C12, alquilo substituido, C3-Ci2 arilo, C3-C12 arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura.
3. Un compuesto de fórmula 3:
X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-Ci2, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres y complejos metálicos de dicha estructura.
4. Un compuesto 1 según Ia primera reivindicación seleccionado de entre el i 0 grupo formado por:
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
/\/-(4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(1 /-/-imidazol-1 - 15 il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(2-metilpiperidin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1- il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1-amina 20 Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 - amina
N-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 25 1 -amina
Λ/-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1-amina
Λ/-(4-((3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1- amina
A/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina 30 Λ/-(4-((3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-rnet¡lpiperidin-1 - il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1- il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -amina N-(4-((3-(pirrolidin-1-il)prop¡lamino)metil)benc¡l)-3-morfolinopropan-1-amina
Λ/-(4-((2-(piperidin-1-iI)etilamino)metil)bencil)-3-(1H-¡midazol-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1 - il)propan-1 -amina
/V-(4-((3-(4-metilpiperazin-1 -il)propilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 - il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)met¡l)bencil)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1- 10 amina
A/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)benc¡l)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-
1 -amina
A/-(4-((2-(piperidin-1-il)etilamino)metil)bθncil)-3-morfolinopropan-1-amina
Λ/-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1- ¡ 5 il)propan-1 -amina
N-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((3-morfoiinopropilamino)metil)bencil)-3-(2-metilpiperid¡n-1-il)propan-1- amina 0 Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 - amina
Λ/-(4-((3-morfolinopropilamino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina 5
5. Un compuesto 2 según Ia segunda reivindicación seleccionado de entre el grupo formado por:
A/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
Λ/~(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(1 H-imidazol-1 -il)propan- 30 1 -amina
Λ/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1 -amina
A/-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
A/-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina A/-(4-((piper¡d¡n-1-¡l¡m¡no)metil)benc¡l)-3-(pirrol¡din-1-¡l)propan-1 -amina
Λ/-(4-((p¡per¡d¡n-1-¡l¡m¡no)metil)benc¡l)-3-(1 /-/-¡m¡dazol-1-¡l)propan-1 -amina
Λ/-(4-((piperidin-1-il¡mino)metiI)bencil)-3-(2-metilpiperidin-1-il)propan-1 -amina
Λ/-(4-((p¡perid¡n-1-¡l¡m¡no)metil)benc¡l)-3-(4-met¡lpiperaz¡n-1-¡l)propan-1- amina
Λ/-(4-((piperid¡n-1-ilimino)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
/V-(4-((2,6-dimetilpiperidin-1 -ilimino)met¡l)bencil)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 - amina
/V-(4-((4-metilpiperazin-1-ilimino)metil)bencil)-3-(p¡rrolidin-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((4-metilp¡peraz¡n-1-¡l¡m¡no)met¡l)benc¡l)-3-(1H-im¡dazol-1-il)propan-1- amina
Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1-il¡m¡no)metil)bencil)-3-(2-metilpiperid¡n-1-il)propan-
1 -amina Λ/-(4-((4-metilpiperazin-1 -ilimino)metil)bencil)-3-(4-metilp¡perazin-1 -il)propan-
1 -amina
Λ/-(4-((4-metilpiperaz¡n-1-ilim¡no)metil)bencil)-3-morfolinopropan-1 -amina
6. Un compuesto 3 según Ia tercera reivindicación seleccionado de entre el grupo formado por:
((4-(Λ/-(piper¡d¡n-1-il)im¡no)metil)fenil)-Λ/-(piperidin-1-il)metanimina ((4-(Λ/-(2.6-dimetilpiperidin-1-¡l)imino)metil)fenil)-Λ/-(2,6-dimetilp¡peridin-1- il)metanimina
((4-(Λ/-(4-metilpiperazin-1-¡l)¡mino)metil)fenil)-Λ/-(piperidin-1-il)metanim¡na
7. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1 ) como se ha definido en Ia primera reivindicación que comprende: a) tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)n-Y en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (6), opcionalmente, aislando
Ia ¡mina (5) intermedia en presencia de un agente deshidratante. 
b) desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (6) para obtener el aldehido correspondiente de estructura (7)
8. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en Ia primera reivindicación que comprende tratar una ¡mina de fórmula (2) con un agente reductor.
9. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en Ia primera reivindicación que comprende: a) tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)n-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (5). 
b) desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (5) para obtener el aldehido correspondiente de estructura (8).
d) tratar un compuesto de estructura (3) con un agente reductor para obtener el correspondiente compuesto de estructura (1).
10. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en Ia primera reivindicación que comprende tratar una diimina de fórmula (3) con un agente reductor.
1 1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1a), (1) donde X=H y los sustituyentes están en para, según Ia reivindicación 7 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
(4a)
12. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1a), (1) donde X=H y los sustituyentes están en para, según las reivindicación 9 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaldehído (4a).
agente reductor 
KJ
13. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1b), (1) como se ha definido en Ia primera reivindicación en donde m = n y Z = Y, que comprende tratar un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (1b), opcionalmente aislando Ia diimina intermedia (3b) en presencia de un agente deshidratante. 
14. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (1c), (1b) donde X=H y ios sustituyentes están en para, según Ia reivindicación 13 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a).
15. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (2) como se ha definido en Ia segunda reivindicación que comprende: a) tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)n-Y en presencia de un agente reductor para rendir un compuesto de fórmula (6), opcionalmente aislando Ia ¡mina intermedia (5) en presencia de un agente deshidratante.
b) desproteger el acetal presente en un compuesto de estructura (6) para obtener el aldehido correspondiente de estructura (7). 
c) tratar un aldehido de estructura (7) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (2).
16. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (2a), (2) donde X=H y los sustituyentes están en para, según Ia reivindicación 15 donde el dialcoximetilbenzaldehido es el 4-(dietoximetil)benzaidehído (4a).
17. Un procedimiento para Ia obtención de un compuesto de fórmula (2d), compuesto (2) donde n = O, Y está unido por el nitrógeno y m ≥ 2 si Z está unido por el nitrógeno, que comprende: a) tratar un dialdehído de estructura general (9) con una hidrazina de estructura general NH2-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (10).
(9) (10) b) tratar el compuesto (10) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)πrZ (donde m ≥ 2 si Z está unido por el nitrógeno) en presencia de un agente reductor, opcionalmente, aislando Ia diimina (3d) intermedia en presencia de un agente deshidratante.
18. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (3) como se ha definido en Ia tercera reivindicación que comprende: a) tratar un dialcoximetilbenzaldehido de estructura general (4) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)n-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (5).
19. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (3b), compuesto (3) donde m = n y Z = Y, que comprende tratar un dialdehído de estructura general (9) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (3b).
20. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (3c), (3b) donde X=H y los sustituyentes están en para, según Ia reivindicación 19 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a). 
21. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (3d), compuesto (3) donde n= 0 y Y se halla unido por el nitrógeno, que comprende: a) tratar un dialdehído de estructura general (9) con una hidrazina de estructura general NH2-Y en presencia de un agente deshidratante para rendir un compuesto de fórmula (10).
-Y 
(9) (10) b) tratar un aldehido de estructura (10) con un amino derivado de estructura general NH2-(CH2)m-Z en presencia de un agente deshidratante para obtener el correspondiente compuesto de estructura (3d)
Z-(CH2)m
22. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (3e), (3d) donde X=H y los sustituyentes están en para, según Ia reivindicación 21 donde el dialdehído es el tereftaldehído (9a). 
23. Un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general
(1) ó (2) según las reivindicaciones 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 y 17 donde el agente reductor se selecciona de entre borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico.
24. Un procedimiento para Ia obtención de un compuesto de fórmula general (1),
(2) ó (3) según las reivindicaciones 7, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22 donde el agente deshidratante son tamices moleculares.
25. Un compuesto de fórmula (7):
(7) donde: el substituyente -CH2-NH-(CH2)n-Y es meta o para al grupo aldehido; n puede tener los valores 0, 2, 3, 4, 5 y 6;
Y representa un sistema heterocíclico nitrogenado unido por el nitrógeno
(siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un sistema heterocíclico nitrogenado sustituido unido por el nitrógeno (siendo n mayor o igual a 2) o por uno de los carbonos anulares; un grupo NR1R2 (siendo n mayor o igual a 2) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, C3-Ci2 arilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo substituido, C3-C12 arilo, amino, alquilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxi o carboxamido;
26. Utilización de los compuestos de las fórmulas (1), (2) y (3) para preparar un medicamento para tratar el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
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