KR100286235B1 - 항-hiv 활성을 갖는 방향족-결합 폴리아민 거대 환상 화합물 - Google Patents

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Abstract

식: Z-R-A-R'-Y의 연결된 환식 폴리아민들은 생체내 시험들에서 HIV에 대한 높은활성과 저독성을 나타낸다.
여기서 Z와 Y는 각각 환식 폴리아민기들이고, A 는 방향족 또는 헤테로 방향족기이고, 그리고 R과 R'은 각각 알킬렌 사슬 또는 헤테로 원자함유 사슬이다.
새로운 화합물들과 약제적 조성물들이 청구되있다.

Description

항-HIV 활성을 갖는 방향족-결합 폴리아민 거대 환상 화합물
본 발명은 화합물의 개량에 관한 것이며, 더 구체적으로 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스-감염된 세포에 대한 생체외(invitro) 시험에서 활성을 갖는 조성물 및 화합물에 관한 것이다.
HIV에 의한 감염이 원인인 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로서 알려진 질환은 감염된 개인에 대한 이 질환의 영향 및 보다 광범위한 계층의 사람들에게 확산되는 이 질환의 위험성 때문에 막대한 연구노력을 끌어들여왔다. 일반적으로, 여러가지 화학요법 치료들이 주장되었고 약간의 화합물들이 치료를 위한 잠재적인 기초로서 나타났지만, 여전히 대안을 필요로 하고 있다. 특히, AZT로서 알려진 화합물과 같은 대부분의 치료약은 세포에 맹독성을 갖기 때문에, 독성이 덜한 화합물들을 발견이 요구된다. 인간에게서, AZT에 대한 내성의 발생이 추가의 임상문제로서 확인되었다.
본 발명자는 HIV-1 및/또는 HIV-2로 도전받은(challenged) 세포의 생체외 스크린에서, 보호성질을 가져서 AIDS 및 AIDS 관련 복합체와 다른 바이러스 및 특히 레트로바이러스의 감염의 치료를 위해 유용한 화합물군을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 HIV-감염된 환자들을 치료하기 위한 약제학적 조성물에의, 하기에 정의된 화합물의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 HIV-감염된 환자들의 치료를 위한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와 조합 또는 회합하여, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 HIV-감염된 환자들의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 사용으로서도 정의된다. 더군다나, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와 하기에 정의되는 바와 같은 화합물의 조합과 상기 환자에 투여하기에 적당한 형태로 상기 조성물을 조제하는 HIV-감염된 환자의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 유효량을 상기 환자에 투여하는 것으로 이루어진 HIV-감염된 환자의 치료방법을 제공한다. 치료는 관찰된 보호성질의 관점에서 위험에 직면하여 환자들의 예방치료를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 이 화합물의 사용은 또한 상기 화합물의 유효량을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어진 HIV의 증식을 저해하거나 조절하기 위해 HIV-감염된 또는 HIV 도전받은 인간세포를 치료하는 방법이라 할 수도 있다. 본 명세서는 특히 HIV를 대항하는 것에 관한 것임과 동시에 본 발명은 예를 들어 미생물 감염을 포함하는 다른 질환들을 치료할 수도 있는 다른 면을 포함한다.
시클람의 2,2'-이합체는 시클람(1,4,8,11-테트라아자-시클로테트라데칸)의 합성에서 2% 부산물로서 분리되는 것으로 보고되었다(Barefield et al, J C S Chem Comm(1981), 302). 이 화합물은 물에서 불용성이라고 언급되었다. 본 발명자는 불용성 2,2'-비시클람이 2R, 2'R과 2S, 2'S 거울상 이성체들의 혼합물이라고 생각하며; 본 발명자는 메소 2R, 2'S 이성질체로 생각되는 용해성 이합체의 특징을 나타내었다. 6,6'-비시클람 이성질체는 파브리지(Fabbrizzi et al, Inorg Chem 25, 2671 (1986))에 의해서 보고되었다. N,N'-연결된 2 환상 화합물들은 시암폴리니(Ciampolini et al, Inorg Chem 26,3527 (1987))에 의해서 보고되었다. 이와같은 화합물들에 대한 생물학적 활성은 제시되지 않았다.
미국특허 4,156,683은 단일환상 및 2환상의 거대 환상 화합물들을 개시하며 이것들은 포유류에서 나트륨, 칼륨 및 칼슘 수준을 조절하는 생물학적 활성을 가진다고 되어 있다. 게다가, N-알킬화된 단일환상 화합물들의 특정군은 병아리 섬유아세포 조직에 대하여 변형된 헤르만시험에서 A2인플루엔자 바이러스에 대한 활성을 가진다고 언급되어 있다. 또한 보다 안정한 착체들을 형성하는 바람직한 화합물들은 가교머리(bridgehead) 질소원자들간에 3개의 가교사슬을 가지는 것, 즉 융합된 2환상 화합물들이다.
EP-A-0296522는 로듐과 착체를 형성하며 항체 또는 항체단편에 결합될 수도 있는 "시클람"으로 알려진 것을 포함하여, 어떤 기능적으로 변형된 환상 폴리아민들을 개시한다. 이 발명을 형성하는 방향족-연결된 환상 폴리아민들은 개시되지도 않았고 어떠한 항바이러스 활성도 없다.
EP-A-0305320도 또한 몇몇 변형된 환상 폴리아민들을 개시하나 함께 연결된 동일한 환상 폴리아민들을 개시하지 않는다.
WO-A-9105762는 이것들의 다지점(multi-point) 킬레이트 활성에 유용한 폴리아민들을 개시하나 연결된 환상 폴리아민들을 개시하지는 않는다.
WO-A-9216494는 본 출원인과 동일명의이며 HIV에 대해 활성인 제제로서 환상 폴리아민에 임의로 연결된 긴사슬 폴리아민을 개시한다. 방향족 링커를 통해서 연결된 2개의 환상 폴리아민을 가지는 분자들은 이 선행기술에 개시되지 않는다.
본 출원인의 미국특허 5,021,409(EP-A-0434385의 대응물)는 생체외 시험에서 HIV-1 및 HIV-2에 대해서 활성인 연결된 환상 화합물을 언급한다. 본 발명자는 이제 어떤 이들 연결된 환상 화합물들이 HIV에 대해서 놀랍게도 개선된 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 상기 미국특허에서 시험된 화합물들보다 적어도 더 큰 크기의 오더의 활성을 가지는 상기 미국특허에서 교시된 화합물들의 선택된 군에 관한 것이다.
본 발명은 활성화합물로서 일반식 1의 연결된 환상 화합물을 제공한다.
Z - R - A - R' - Y (Ⅰ)
상기에서 Z와 Y는 9 내지 20 고리원들(ring members)을 가지며 서로 2 또는 그 이상의 탄소원자들에 의해서 간격을 두고 배치된 고리중의 3 내지 6 아민질소들을 가지는 동일한 환상 폴리아민기들이고,
A는 퀴놀린 이외의 방향족 또는 헤테로방향족 기이고 그리고
R과 R'은 각각 Z에서 그리고 Y에서 아민 질소원자에 연결된 메틸렌이며, 이 아민질소들은 달리 치환되지 않는다. 본 발명은 또한 식 Ⅰ화합물들의 산부가염들과 금속 착제들을 포함한다.
상기 식에서, 환상 폴리아민기들은 치환되거나 비치환될 수 있고 적당한 치환체들은, 예를 들어, 10 탄소원자들까지의 알킬기 및/또는 아릴기, 및 이 화합물들의 활성 또는 독성에 실질적으로 불리하게 영향을 끼치지 않는 모든 다른 원자 또는 기이다. 바람직한 기들은 10 내지 15 고리원들이고, 바람직하게는 3 또는 4 아민 질소원자들이 있다.
방향족 또는 헤테로방향족기 A는 연결기 R과 R'을 통해서 Y와 Z를 연결한다. 기 A는 나프틸 같은 페닐 또는 융합된 방향족, 피리딜 또는 티오페닐 같은 헤테로환상, 예를 들어 각각 비페닐 또는 비피리딜인 융합된 헤테로환상 또는 결합된 방향족 및/또는 결합된 헤테로 방향족일 것이다. 기 A는 또한 단일 또는 다수의 비연결된 위치들에서 전자공여기들, 예를들어 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노 및 이것들의 유도체들, 또는 전자구인(electron-withdrawing) 기들, 예를들어 니트로, 할로겐, 카르복시, 카로복스아미도, 술폰산 및 이것들의 유도체들로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 연결된 환상 화합물의 보호된 형태인 "프로드럭(pro-drugs)"이라 부르는 것을 포함하는데, 이것들은 환자에 투여후 화합물을 방출한다. 예를들어, 화합물은 체액내, 예를들어 혈류에서 가수분해에 의해서 절단되어 활성화합물을 방출하는 보호기를 지닐수도 있다. 프로드럭의 논의는 "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H J Smith, Wright, 2nd Edition, London 1988에서 발견될 것이다.
본 발명에 따른 활성 화합물들의 소수만이 공지되어 있다(참조, Inorg Chem 26 (1987), P3527-3533 and J Chem Soc, Chem Commun, (1991), 206,207).
따라서, 식 Ⅰ의 일정 화합물은 신규한 것이다. 본 발명은 일반식 Ia의 신규한 연결된 환상 폴리아민 화합물과 이것들의 산부가염들 및 금속 착체들을 제공한다:
Z - R - A' - R' - Y (Ⅰa)
상기에서, Z, Y, R 및 R'은 상기 정의된 바와 같고, R과 R'은 Z와 Y의 질소원자에 연결되어 있고,
A'은 퀴놀린 이외의 비치환되거나 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며, 단, A'은
Z와 Y가 14원 테트라아자 고리일때 비치환된 페닐렌이 아니다.
또한, 본 발명은 식 Ⅰa의 화합물들의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 식Ⅱ의 화합물상의 단일 비보호된 고리아민 질소를 각각 갖고 모두 다른 고리아민 질소들은 모두 보호된 환상 폴리아민 Z'과 Y'로 구핵성(nucleophilic) 공격하고 이어서 고리아민 질소들을 탈보호시키는 것으로 이루어진다:
X - R - A' - R' - X (Ⅱ)
상기 식에서, R, R' 및 A'은 상기 정의된 바와 같고,
각각의 X는 폴리아민 Z'과 Y'의 비보호된 아민 질소에 의해서 치환될 수 있는 활성치환체이며, Br, Cl, I, 메탄술폰산염, 4-톨릴술폰산염 및 트리플루오로메탄 술폰산염으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
이것은 숙련된 합성화학자의 능력과 지시내에서 환상 폴리아민들의 아민질소들을 보호하는 것이 좋고 메탄술포닐 및/또는 4-톨릴술포닐 및/또는 디에틸포스포릴에 의한 치환을 사용하는 것이 바람직하다. 식 Ⅱ의 화합물은 공지되어 있다.
반응은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 용매에서, 그리고 염기, 예를들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재에서 식Ⅱ의 화합물과 보호된 폴리아민 2 당량을 반응시킴으로써 행하는게 바람직하다. 반응은 일반적으로 실온 내지 고온에서 쉽게 일어나 보호된 아민 질소원자들을 가지는 연결된 분자를 제공한다. 일반적으로, 생성물들의 혼합물이 얻어질 것이고, 본 발명자는 실리카겔상의 크로마토그래피가 특히 편리한 분리방법이라는 것을 발견하였다.
탈보호 단계는 수성 HBr 및 아세트산의 혼합물에서 또는 디에틸포스포릴의 경우에는 THF 또는 디옥산중의 염화수소(기체)의 존재하에 보호된 분자를 환류시킴으로써 행하는게 적당하다.
화합물들은 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염 그리고 특히 HIV 감염의 치료에 바람직하며 식 Ⅰ의 화합물들은 약제학적 조성물, 이것을 제조하는 방법 및 상기 언급된 치료방법을 위한 활성화합물들로서 고려될 것이다. 본 발명의 이들 측면에서, 식Ⅰ 화합물의 메소형태들, 거울상 이성체들 및 분해된 광학 활성형태들이 포함됨을 이해해야 한다. 또한, 비독성이거나 다른 활성물질들로 희석된 식 Ⅰ 화합물은 본 발명의 범위내로 생각되어야 한다.
식Ⅰ 화합물들의 산부가염들, 예를들어 염산염들과 비독성의 불안정한 금속착체들도 또한 본 발명에 따른 활성화합물들이다. 본문에서 비독성은 치료가 필요없는 감염된 환자에 대한 예후에 대하여 말하는 것으로 생각되어야 한다. 구리 및 아연착체들이 바람직하나 니켈 같은 다른 금속들을 생각할 수도 있으며 코발트와 로듐같은 덜 불안정한 금속원자들은 있을법한 더 낮은 선택성 때문에 덜 바람직하다.
본 발명은 이제 다음의 제조 실시예들에 의해서 설명될 것이다.
a) 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올
건조 아르곤의 분위기하에서 무수 THF(10㎖)중의 과플루오로테레프탈산(1.0g, 4.2mmoℓ)의 교반된 용액에 보란(Borane)을 첨가하였다. THF 착체(THF의 1.0M 용액, 10당량, 42㎖)를 적가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 증발시켜 무색오일을 얻었고 그리고 무수메탄올(40㎖)의 첨가에 의해서 과잉 보란을 파괴하였고 그리고 증발시켰다(3회 반복). 잔여물을 5% 수성염산으로 처리하고 나서 혼합물의 pH를 1N 수성 수산화나트륨용액으로 pH 9로 조정하고 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고(MgSO4) 그리고 증발시켜 백색고체로서 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올(0.75g, 86%)을 얻었다. 이것은 더 이상의 정제없이 사용되었다.
b) 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올 디메실레이트
트리에틸아민(1.2㎖, 2.5당량)을 함유하는 디클로로메탄(40㎖)중의 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올(0.72g, 3.4mmo ℓ)의 교반된 용액에 0℃에서 염화메탄술포닐(0.58 ㎖, 2.2당량)을 적가하였고 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨용액(2×20㎖)과 소금물(2×20㎖)로 세척하고 나서 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 에테르에 현탁시키고 여과해서 백색고체로서 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올 디메실레이트(0.9g, 72%)를 얻었다.
c) 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수아세토니트릴(20㎖)중의 2,3,5,6-테트라플루오로-p-크실렌-α,α'-디올 디메실레이트(150mg, 0.4mmoℓ), 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 1 수화물(826mg, 1.2mmoℓ, 3.0당량)과 탄산칼륨(252mg, 3.0당량)을 TLC(실리카겔, 용리제로서 디클로로메탄의 2% 메탄올)에 의해서 확인하여 디메실레이트 출발물질 전부가 소모되어질때까지 48시간동안 아르곤하에서 교반하면서 환류로 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 아세트산 에틸(40㎖)에 용해시키고, 그리고 포화 수성 준탄산나트륨용액(2×20㎖)과 소금물(2×20㎖)로 세척하고 나서 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸으로서 확인된 백색거품을 얻었다. C70H86N8O12S6F4에 대해서 이론치; C, 56.05; H, 5.78; N, 7.47; 실측치; C, 55.81; H, 5.73; N, 7.36.
d) 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(200mg, 0.13mmoℓ)을 부피(10㎖)로써 대략 3:2의 비율로 아세트산과 브롬화수소산(48%)의 혼합물에 용해시켰고, 24시간동안 100℃로 가열하였고, 이 시간 동안에 백색고체가 침전되었다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고 그리고 아세트산과 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜1H NMR, FAB-MS와 원소분석에 의해서 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로-테트라데칸옥타히드로브로마이드 디히드레이트(65mg, 40%)로서 확인된 백색거품을 얻었다. C28H62N8O2Br8F4에 대해서 이론치; C, 26.73; H, 4.96; N, 8.90; 실측치; C, 26.84; H, 5.05; N, 8.21.
다음 화합물들은 단계 b)-d)에서 상기 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
5-니트로-m-크실렌-α,α'-디올은 1,1-[5-니트로-1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 디히드레이트를 제공하였다. C28H65N9O4Br8에 대해서 이론치; C, 27.31; H, 5.31; N, 10.24; 실측치; C, 27.49; H, 5.26; N, 9.75.
2,4,5,6-테트라클로로-m-크실렌-α,α'-디올은1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자-시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 디히드레이트를 제공하였다. C28H62N8O2Cl4Br8에 대해서 이론치; C, 25.40; H, 4.71; N, 8.46; 실측치; C, 25.72; H, 4.76; N, 8.05.
[실시예 2]
a) α,α'-디브로모-1,4-디메틸나프탈렌
사염화탄소(20㎖)중의 1,4-디메틸나프탈렌(0.5g, 3.2mmoℓ)과 과산화벤조일(0.08당량, 62mg)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.14g, 2.0당량)를 첨가하였고, 그리고 혼합물을 24시간동안 환류로 가열하였고 이시간동안에 백색고체가 침전되었다. 혼합물을 고온에서 여과하고 나서(숙신아미드 부산물을 제거하고) 수시간동안 냉각하였고 이시간동안에 백색결정 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 그리고 건조시켜 1,4-디메틸나프탈렌-α,α'-디브로마이드(473mg, 50%)를 얻었다.
다음 화합물은 실시예 1의 단계 c) 및 d)와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
1,4-디메틸나프탈렌-α,α'-디브로마이드는 1,1'-[1,4-나프틸렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 테트라히드레이트를 제공하였다. C32H72N8O4Br8에 대해서, 이론치; C, 30.20; H, 5.69; N, 8.81; 실측치; C, 30.28; H, 5.52; N, 8.66.
[실시예 3]
a) 1-벤질-5,13-디-(p-톨루엔술포닐)-9-메탄술포닐-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸 아르곤하에서 건조 DMF(800㎖)중의 N,N-비스-[3-(p-톨루엔술포닐아미도프로필)]-벤질아민히드로클로라이드(25g)(네덜란드 특허 6603655) 용액에 3시간이상 소량으로 수소화나트륨(10당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을때 용액을 1시간동안 60℃로 가열하고 나서 냉각시켰고 그리고 과잉 수소화나트륨을 아르곤하에서 여과에 의해서 제거하였다. 여과물을 다른 건조 플라스크로 옮기고 나서 용액을 100-110℃로 가열하였고, 그리고 DMF(500㎖)중의 비스-프로판올아민-트리메탄술폰산염[P Moore, J Chem Soc Dalton Trans 1985(7) 1361-1364] (1.0당량)을 빠르게 교반하면서 8 시간이상 적가하였다. 온도를 16시간이상 동안 100-110℃로 유지하고, 냉각하고 나서 혼합물을 냉각수(1500㎖)에 부었고, 그리고 형성된 결과 백색침전물을 여과에 의해서 수집하였다. 이 고체를 디클로로메탄(250㎖)에 용해시켰고 그리고 이 용액을 물(5×50㎖)로 세척하고 나서 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 에탄올(200㎖)로 분쇄는 백색결정고체를 얻었고 이것을 여과하고, 적은 부피의 에탄올로, 그리고 나서 에테프로 세척하고 그리고 진공에서 건조시켜1H NMR과 FAB-MS에 의해서 확인된 1-벤질-5,13-디(p-톨루엔술포닐)-9-메탄술포닐-1,5,9,13-테트라아자시클로 헥사데칸(45%)을 얻었다.
b) 1,9-디-(p-톨루엔술포닐)-5-메탄술포닐-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸
포름산(20㎖)중의 1-벤질-5,13-디-(p-톨루엔-술포닐)-9-메탄술포닐-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸용액에 카본상의 수산화팔라듐(Palladium hydroxide on carbon, 펄만스 촉매, 4.0g)를 첨가하였고 그리고 결과현탁액을 교반하면서 72시간동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 나서 셀라이트를 통해서 여과하고 그리고 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 남아있는 무색오일을 디클로로메탄(50㎖)에 용해하고, 10% 수성 수산화나트륨용액(2×20㎖)과 물(2×20㎖)로 세척하고 나서 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄의 3% 메탄올로 용리하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여,
1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,9-디-(p-톨루엔술포닐-5-메탄술포닐-1,5,9,13-테트라아자-시클로헥사데칸으로서 확인된 백색고체를 얻었다.
단계 b)에서 설명된 모노-탈보호된 테트라아자시클로헥사데칸 거대환을 실시예 1 단계 c) 및 d)에 설명된 것처럼 사용하여 테트라아자시클로헥사데칸 이합체들을 제조하였다.
다음 화합물은 이 방법으로 제조하였다.
α,α'-디브로모-m-크실렌은 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸 옥타히드로브로마이드 헥사히드레이트를 제공하였다. C32H76N8O6Br8에 대해서, 이론치; C, 29.29; H, 6.15; N, 8.54; 실측치; C, 29.37; H, 5.50; N, 7.90.
α,α'-디브로모-p-크실렌은 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸 옥타히드로브로마이드 헥사히드레이트를 제공하였다. C32H76N8O6Br8에 대해서, 이론치; C, 29.29; H, 6.15; N, 8.54; 실측치; C, 28.96; H, 5.47; N, 7.96.
본 발명에 따라 제조된 다른 화합물들은 다음과 같다:
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9,13-테트라아자시클로헥사데칸
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9-트리아자시클로도데칸
1,1'-[1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9-트리아자시클로도데칸
[실시예 4]
[화합물 F의 합성]
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 2 염화아연 1 수화물
메탄올(25㎖)의 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(1g)의 교반된 용액에 메탄올(5㎖)중의 염화 (Ⅱ) 아연(0.54g, 2.0당량)을 첨가하였다. 첨가의 끝무렵 백색침전이 형성되었다. 충분한 메탄올과 물을 첨가하여 균질용액을 얻고 나서 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 고체 잔여물을 메탄올/에테르의 혼합물에서 현탁시키고 여과하여 백색분말로서 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 2 염화아연 1 수화물(1.45g, 94%)을 얻었다. C28H56N8Cl4OZn2에 대해서, 이론치; C, 42.38; H, 7.11; N, 14.12; Cl, 17.88; 실측치; C, 42.64; H, 7.14; N, 14.18; Cl, 17.89.
[실시예 5]
[화합물 G의 합성]
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 2 아세트산 구리 헵타히드레이트
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(100mg)의 교반된 용액에 한번에 아세트산 (Ⅱ) 구리(72mg, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 용액은 거의 즉시 색깔이 감청색/자주색이 되었다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고 나서 에테르로 분쇄하여 청색침전물을 얻었다. 청색고체를 여과하고 건조하여 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 2 아세트산 구리 헵타히드레이트(80mg, 46%)를 얻었다. C36H80N8O15Cu2에 대해서 이론치; C, 43.58; H, 8.13; N, 11.29; 실측치; C, 43.24; H, 7.88; N, 11,13.
[실시예 6]
1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수아세토니트릴(15㎖)의 3,3'-비스-(브로모메틸)-1,1'-비페닐[W Wenner, J. Org. Chem. (1952), 17, 525-528], (200mg, 0.59mmoℓ), 무수탄산칼륨(325mg, 2.35mmoℓ, 4당량)과 트리스-(p-톨루엔-술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(801mg, 1.18mmoℓ, 2당량)의 혼합물을 아르곤하에서 50℃에서 교반하였다. 6시간후 반응혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(75㎖)을 첨가하고, 그리고 결과용액을 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 유리상 백색고체를 산출하였다. 메탄올/디클로로메탄 1:160 v/v로 용리하는 실리카겔의 컬럼(2.5cm×20cm)으로 조생성물의 크로마토그래피로1H NMR에 의해서 1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(665mg, 76%)으로 확인된 백색고체를 얻었다.
[화합물 J의 합성]
1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로 브로마이드 테트라히드레이트
상기로부터 과토실화된 유도체(450mg, 0.30mmoℓ)를 빙초산(9㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소산(~48% w/v, Aldrich, 3.5㎖)을 첨가하고, 결과혼합물을 환류로 가열하였다. 24시간후 2시간이상 얼음욕에서 냉각시켰고 이시간동안에 암갈색 용액은 백색침전이 형성되었다. 침전물을 원심분리에 의해서 수집하고 빙초산(3×10㎖)으로 다음에 디에틸에테르(4×10㎖)로 세척하고 나서 진공에서 밤새 건조시켜1H NMR과 원소분석에 의해서 1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로 브로마이드 테트라히드레이트(194mg, 50%)로서 확인된 백색분말을 얻었다. C34H74N8Br8O4에 대해서 이론치; C, 31.46; H, 5.70; N, 8.63; 실측치; C, 31.30; H, 5.68; N, 8.60.
[실시예 7]
1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수아세토니트릴(20㎖) 중의 4,4'-비스-(브로모메틸)-2,2'-비피리딘[T J Meyer, Inorg, Chem. (1991), 30, 2942-2949], (200mg, 0.57mmoℓ), 무수탄산칼륨 (314mg, 2.27mmoℓ, 4당량)과 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(774mg, 1.14mmoℓ, 2당량)의 혼합물을 2시간동안 아르곤하에서 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 그리고 결과용액을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 노란색 유리상 고체를 얻어 이것을 용리제로서 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄 1:1:100 v/v을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(3×20cm 컬럼)에 의해서 정제하였다.1H NMR에 의해서 1,1-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(600mg, 70%)으로 확인된 유리상 백색고체를 얻었다.
[화합물 K의 합성]
1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸데카히드로브로마이드 펜타히드레이트
상기로부터 과토실화된 유도체(570mg, 0.38mmoℓ)를 빙초산(6.5㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소산(~48% w/v, Aldrich, 3.0mmoℓ)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간동안 환류로 가열하였다. 결과적으로 생산되는 암갈색용액을 백색침전이 형성되는 동안에 2시간이상 얼음욕에서 냉각시켰다. 이 침전물을 원심분리에 의해서 수집하고 빙초산(3×10㎖)으로 다음에 디에틸에테르(5×10㎖)로 세척하고 진공에서 밤새 건조시켜1H NMR과 원소분석에 의해서 1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸데카히드로브로마이드 펜타히드레이트(450mg, 81%)로 확인된 백색분말을 얻었다. C32H76N10Br10O5에 대해서 이론치; C, 25.97; H, 5.17; N, 9.46; 실측치; C, 26.07; H, 4.57; N, 9.47.
[실시예 8]
1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수아세토니트릴(20㎖)중의 2,9-비스-(브로모메틸)-1,10-펜안트롤린[C J Chandler, J. Heterocycl. Chem.(1981), 18, 599-601], (200mg, 0.54mmoℓ), 무수탄산칼륨 (300mg, 2.17mmoℓ, 4당량)과 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(740mg, 1.09mmoℓ, 2당량)의 혼합물을 3 시간동안 아르곤하에서 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 그리고 셀라이트를 통해서 결과 용액을 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 노란색 유리상 고체를 얻어 이것을 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄 1:3:100 v/v 용리제를 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(3×20cm 컬럼)에 의해서 정제하였다.1H-NMR에 의해서 1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(575mg, 69%)로 확인된 엷은 노란색 고체가 수득되었다.
[화합물 L의 합성]
1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 데카히드로브로마이드 트리히드레이트
상기로부터 과토실화된 유도체(400mg, 0.26mmoℓ)를 빙초산(8㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소산(~48% w/v, Aldrich, 3.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간동안 환류로 가열하였다. 2시간이상 얼음욕에서 냉각시켰고 이 시간동안에 결과 암갈색용액은 백색침전이 형성되었다. 침전물을 원심분리에 의해서 수집하고 나서 빙초산(5㎖)으로 브롬화수소산(~48% w/v, 2㎖)과 물(2㎖)의 혼합물로부터 재침전에 의해서 정제하였다. 백색고체를 다시 원심 분리에 의해서 수집하고, 빙초산(3×10㎖)과 디에틸에테르(4×10㎖)로 세척하고, 그리고 최종적으로 진공에서 밤새 건조시켜1H NMR과 원소분석에 의해서 1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 데카히드로브로마이드 트리히드레이트(80mg, 21%)로서 확인된 백색분말을 얻었다. C34H72N10Br10O3에 대해서 이론치; C, 27.82; H, 4.94; N, 9.54; 실측치; C, 27.81; H, 4.97; N, 9.17.
[실시예 9]
이 화합물과 대응하는 중간생성물들은 T A Kaden, Helv. Chim. Acta., (1985), 69, 53-61 에 의해서 설명되어 있다. 다른 방법은 하기에 주어진다.
11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수아세토니트릴(15㎖)중의 α,α'-디브로모-p-크실렌(249mg, 0.94mmoℓ), 무수탄산칼륨(652mg, 4.71mmoℓ, 5당량)과 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸[T A Kaden, Helv. Chim, Acta., (1983), 66, 861-870], (1.25g, 1.89mmoℓ, 2당량)의 혼합물을 18시간동안 아르곤하에서 교반하면서 50℃로 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 그리고 결과용액을 셀리트를 통해서 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 백색거품을 얻고 이것을 용리제로서 메탄올/디클로로메탄(1:40 v/v)을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.1H NMR에 의해서 11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸(1.0g, 74%)으로 확인된 백색고체를 얻었다.
[화합물 M의 합성]
11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로 브로마이드 디히드레이트
상기로부터 과토실화된 유도체(500mg, 0.35mmoℓ)를 빙초산(7㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소산(~48% w/v, 4㎖)을 첨가하고, 결과혼합물을 20시간동안 환류로 가열하였다. 다음에 빙초산(10㎖)을 첨가하고, 이 용액을 1시간이상 얼음욕에서 냉각시켰고 이시간동안에 백색 침전이 형성되었다. 고체를 원심분리에 의해서 수집하고 빙초산(2×10㎖)으로 다음에 디에틸에테르(4×10㎖)로 세척하고, 그리고 진공에서 밤새 건조시켜1H NMR과 원소분석에 의해서 11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자 시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 디히드레이트(280mg, 67%)로서 확인된 백색분말을 얻었다. C28H66N8Br8O2에 대해서 이론치; C, 28.35; H, 5.61; N, 9.45; 실측치; C, 28.34; H, 5.42; N, 9.02.
[실시예 10]
11-[(1,메틸렌-4-브로모메틸렌)-페닐렌]-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수 아세토니트릴(20㎖)중의 α,α'-디브로모-p-크실렌(3.98g, 15,1mmoℓ, 10당량)과 무수탄산칼륨(417mg, 3.02mmoℓ, 2당량)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 빠르게 교반하면서, 무수 아세토니트릴(20㎖)중의 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸(1.0g, 1.51mmoℓ)의 용액을 4시간이상 적가시켰다. 1시간이상후 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 2리터 총용리부피를 통해서 메탄올/디클로로메탄 1:20 v/v으로 디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(5×20cm)에 의해서 정제하였다. 결과 무색유리에 건조 헥산(150㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 형성된 잔여물을 여과하고, 헥산(3×10㎖)으로 다음에 디에틸에테르(20㎖)로 세척하고 그리고 진공에서 밤새 건조시켜 백색분말(710mg, 53%)로서 제목 화합물을 얻었다.
1,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸)-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수 아세토니트릴(20㎖)중의 11-[(1-메틸렌-4-브로모메틸렌)-페닐렌]-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸(350mg, 0.41mmoℓ), 무수탄산칼륨(230mg, 1.66 mmoℓ, 4당량)과 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(422mg, 0.62mmoℓ, 1.5당량)의 혼합물을 7시간동안 아르곤하에서 50℃로 교반하면서 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 용리제로서 메탄올/디클로로메탄(1:60 v/v)을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(2.5×25cm 컬럼)에 의해서, 다음에 실리카겔로 제조한 박막크로마토그래피(용리제 메탄올/디클로로메탄 1:40 v/v, 20mg/플레이트)에 의해서 정제하여,1H NMR에 의해서 제목화합물(130mg, 30%)로 확인된 무색유리를 얻었다.
[화합물 N의 합성]
1,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 헥사히드레이트
상기로부터 과토실화된 유도체(115mg, 0.08mmoℓ)를 빙초산(3㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소산(~48%, Aldrich, 1.5mmoℓ)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 48시간동안 환류로 가열하였다. 결과 암갈색용액을 얼음욕에서 냉각시켜 백색침전이 형성되었다. 고체를 원심분리로 수집하고 빙초산(3×10㎖)으로 다음에 디에틸에테르(5×10㎖)에 의해서 세척하고 진공에서 밤새 건조시켜1H NMR과 원소분석에 의해서 1,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드 헥사히드레이트(71mg, 75%)로 확인된 백색분말을 얻었다. C29H74N8Br8O6에 대해서 이론치; C, 26,73; H, 5.93; N, 8.91; 실측치; C, 26.50; H, 5.69; N, 9.31.
[실시예 11]
1,1'-[2,6-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수 아세토니트릴(15㎖)중의 2,6-비스-(브로모메틸)피리딘히드로브로마이드[M E Haeg, B J Whitlock and H W Whitlock Jr, J. Am. Chem. Soc., (1989), 111, 692], (131mg, 0.378mmoℓ), 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(500mg, 0.75mmol)과 탄산칼륨(400mg, 2.88mmoℓ)의 교반된 용액을 아르곤 분위기하에서 22시간동안 80℃로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄의 3% 메탄올을 사용하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔-술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(500mg, 93%)으로서 확인된 엷은 백색고체를 얻었다. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 1428(M+1, 100), 1272(35).
[화합물의 0의 합성]
1,1'-[2,6-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로 브로마이드 테트라히드레이트
아세트산(16㎖)중의 1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(500mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 48% 브롬화수소산(12㎖)을 첨가하고 이 용액을 48시간동안 110℃로 가열하였고 이 시간동안에 백색고체가 침전되었다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 아세트산으로 다음에 에테르로 세척하고 진공에서 건조시키고 나서1H NMR,13C NMR, FAB-MS와 원소분석에 의해서 1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로 브로마이드 테트라히드레이트(230mg, 65%)로서 확인된 백색고체를 얻었다. C27H69N9O4Br8에 대해서 이론치; C, 26.50; H, 5.64; N, 10.31; Br, 52.29; 실측치; C, 26.91; H, 5.31; N, 10.08; Br, 51.99. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 586(M + HBr, 48), 584(M + HBr, 50), 504(M + 1,100), 201(60).
[실시예 12]
1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
무수 디메틸포름아미드(15㎖)중의 3,5-비스(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드(M Momenteau, J Mispelter, B Look and J M Lhoste, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1985), 61], (131mg, 0.37mmol), 트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(500mg, 0.755mmol)과 탄산칼륨(400mg, 2.88mmol)의 교반된 용액을 아르곤의 분위기하에서 21시간동안 70℃로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄의 2% 메탄올을 사용하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고나서1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(320mg, 78%)으로서 확인된 백색거품 고체를 얻었다. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 1428(M + 1,100), 1272(45).
[화합물 P의 합성]
1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 노나히드로 브로마이드 디히드레이트
아세트산(12㎖)중의 1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(320mg, 0.224mmol)의 교반된 용액에 4% 브롬화수소산(8㎖)을 첨가하고, 이 용액을 48시간동안 100℃로 가열하였고, 이 시간에 백색고체가 참전되었다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하고, 아세트산으로 다음에 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시키고 나서1H NMR,13C NMR, FAB-MS와 원소 분석에 의해서 1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 노나히드로 브로마이드 디히드레이트(150mg, 53%)로서 확인된 백색고체를 얻었다. C27H66N9O2Br9에 대해서 이론치; C, 25,56 H, 5.21; N, 9,94; Br, 56.74; 실측치; C, 25.71; H, 5.25; N, 9.76; Br, 56.28. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 586(M + HBr, 39), 584(M + HBr, 41), 504(M + 1,60), 201(100).
[실시예 13]
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
무수 아세토니트릴(15㎖)중의 α, α'-디브로모-m-크실렌(125mg, 0.472mmol), 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 [MF Tweedle et al, Inorg, Chem., (1991), 30, 1265], (600mg, 0.945mmol)과 탄산칼륨(400mg, 2.88mmol)의 교반된 용액을 아르곤분위기하에서 6시간동안 환류로 가열하였다. 결과적으로 생산되는 흐린 백색용액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해서 수집하고, 그리고 아세토니트릴로 세척하였다. 고체잔여물을 디클로로메탈(100㎖)과 물(15㎖)의 혼합물에 용해하였다. 유기상을 분리하고, 물(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 진공에서 건조시키고 나서1H-NMR에 의해서 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자클로도데칸(330mg, 51%)으로서 확인된 백색거품 고체를 얻었다.
[화합물 Q의 합성]
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 헥사히드로브로마이드
무수 메탄올/테트라히드로푸란(1:2, 15㎖)중의 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자클로도데칸(330mg, 0.24mmol)의 교반된 용액에 3% 나트륨 아말감(20g)과 2염기성 인산나트륨(400mg)을 첨가하였다. 반응혼합물을 41시간동안 70℃에서 아르곤하에서 활발하게 교반시켰다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 상청액을 경사에 의해서 고체들로부터 분리하고 나서 진공에서 농축시켰다. 클로로포름(50㎖)과 물(5㎖)을 잔여물에 첨가하고 수성상을 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획들의 농축으로1H NMR에 의해서 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자클로도데칸으로서 확인된 점성오일을 양적으로 얻었다. 에탄올(20㎖, 95%)의 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자클로도데칸의 교반된 용액에 15분동안 HBr 기체를 포말시켜 즉시 백색침전이 일어났다. 백색고체를 여과하고, 에탄올과 에테르로 세척하고, 그리고 즉시 48시간동안 진공에서 건조시키고 나서1H NMR,13C NMR, FAB-MS와 원소분석에 의해서 1,1'-[1,3-페닐렌-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 헥사히드로브로마이드(130mg, 63%)로서 확인된 백색고체를 얻었다. C27H52N8Br6에 대해서 이론치; C, 30.92; H, 5.62; N, 12.02; Br, 51.43; 실측치; C, 31.09; H, 5.80; N, 11.90; Br, 51.17. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 529(M + HBr, 53), 527(M + HBr, 55), 447(M + 1, 100), 277(40), 185(35).
[실시예 14]
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
무수 아세토니트릴(15㎖)중의 α,α'-디브로모-p-크실렌(99mg, 0.374mmol), 트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(475mg, 0.748mmol)과 탄산칼륨(320mg, 2.24mmol)의 교반된 용액을 아르곤분위기 하에서 14시간동안 환류로 가열하였다. 결과적으로 생산되는 흐린 백색용액을 실온으로 냉각시키고, 고체들을 여과에 의해서 수집하고 아세토니트릴로 세척하였다. 고체잔여물을 디클로로메탄(120㎖)과 물(15㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리하고 물(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 진공에서 건조시키고 나서1H-NMR에 의해서 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(360mg, 70%)으로서 확인된 백색고체를 얻었다.
질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 1371(M + 1, 12), 1217(8).
[화합물 R의 합성]
1,1'-[1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸헥사히드로브로마이드
무수 메탄올/디메틸술폭시드(1:5, 18㎖)의 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(360mg, 0.262mmol)의 교반된 용액에 3% 나트륨 아말감(23g)과 2염기성 인산나트륨(400mg)을 첨가하였다. 반응혼합물을 4시간동안 100℃에서 아르곤하에서 활발하게 교반하고나서 실온으로 냉각시키고, 그리고 상청액을 경사에 의해서 고체들로부터 분리하고 진공에서 농축시켰다. 클로로포름(50㎖)과 물(5㎖)을 잔여물에 첨가하고 그리고 수성상을 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기분획들의 농축으로1H NMR에 의해서 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸으로서 확인된 백색거품 고체를 양적으로 얻었다. 에탄올(15㎖, 95%)의 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 교반된 용액에 15분동안 HBr 기체를 포말시켜 즉시 백색침전이 일어났다. 백색고체를 여과하고, 에탄올과 에테르로 세척하고, 그리고 즉시 48시간동안 진공에서 건조시키고나서 H NMR,13C NMR, FAB-MS와 원소분석에 의해서 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 헥사히드로브로마이드(115mg, 47%)로서 확인된 백색고체를 얻었다. C27H52N8Br6에 대해서 이론치; C, 30.92; H, 5.62; N, 12.02; Br, 51.43; 실측치; C, 30.90; H, 5.83; N, 11.83; Br, 51.19. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 529(M + HBr, 40), 527(M + HBr, 40), 447(M + 1, 58), 185(100).
[실시예 15]
1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸
아세토니트릴(20㎖)중의 트리스-p-톨루엔술포닐-1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸 1수화물(1.0g, 1.5mmol)과 탄산칼륨(300mg, 2.2mmol)의 용액에 2,5-디클로로메틸티오펜[J M Griffing, L F Salisbury, J. Am. Chem. Soc., (1948), 70. 3416-3419], (137mg, 0.76mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 빠르게 교반하면서 밤새도록 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 염화메틸렌(50㎖)과 물(25㎖) 사이에 분배되었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 그리고 진공에서 증발시켜 담갈색 고체로서 조생물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피[실리카겔; 염화메틸렌메탄올(40/1)]를 사용하여1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸(315mg, 29%)으로 식별되는 백색고체를 분리하였다.
질량스펙트럼(FAB); M/e(상대강도); 1434(M + 1, 49), 1277(31), 772(100), 616(30), 508(24).
[화합물 T의 합성]
1,1'-[2,5-티오펜비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸 옥타히드로브로마이드.
아세트산(6㎖)의 1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-트리스-(p-톨루엔술포닐)-1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸 (177mg, 0.12mmoℓ)의 용액에 브롬화수소산(Aldrich 48% 수성, 4㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류로 가열하였고, 이시간 동안에 담갈색 고체가 암갈색용액으로부터 침전되었다. 냉각시 아세트산의 더 이상의 부분을 첨가하고(10㎖) 그리고 고체들을 여과하고, 아세트산(10㎖)과 에테르(20㎖)로 세척하고 그리고 진공에서 건조시켜1H NMR과 FAB-MS에 의해서 1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 옥타히드로브로마이드(82mg, 97%)로서 확인되는 백색고체를 얻었다. 질량스펙트럼(FAB); m/e(상대강도); 591 (M+HBr, 26), 589 (M+HBr, 26), 509 (M+1, 22) 311 (23), 201 (71), 185 (100).
이 발명 화합물들은 MTT 방법(J Virol Methods 120: 309-321 [1988])에 의해서 스크린에서 시험하였다. MT-4 세포들(2.5×104/웰) 을 100 CCID50의 농도로 HIV-1 (HTLV-ⅢB) 또는 HIV-2 ( LAV-2ROD)로 공격하고, 시험화합물들의 여러가지 농도의 존재하에서 배양하여 이것을 바이러스로 공격후 즉시 첨가하였다. CO2배양기 안에서 37℃로 5일 배양후 다수의 생육가능한 세포들을 MTT(테트라졸륨) 방법에 의해서 평가하였다. 이 화합물들의 항바이러스성 활성과 세포독성은 IC50(㎍/㎖)과 CC50(㎍/㎖)로서 각각 하기의 표에 나타나 있다. 잠재적 치료 유용성은 CC50대 IC50의 비율에 대응하는 선택지수(SI)를 측정함으로써 평가하였다. 대조 시험은 공지된 항-HIV 치료 AZT를 사용하여 행하였다.
하기 표 1에서 스크린된 화합물들은 다음과 같다:
AZT : 공지된 항-HIV화합물
A : 1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
B : 1,1'-[1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
C : 1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
D : 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
E : 1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
F-V : 선행 제조실시예들 참조
W : 1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
X : 1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
Y : 1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
Z : 1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
이 발명에 따른 화합물들이 사용된 생체외 시험들에서 낮은 독성으로 HIV-1과 HIV-2에 대해서 높은 활성에 있음을 쉽게 볼수 있다.
이 발명의 가장 바람직한 화합물인 화합물 B는 MIT 검정을 사용하여 MT-4 세포들에서 HIV-1의 다른 실험 균주들에 대한 항바이러스성 효과에 대해서 한층 더 시험하였다. 화합물 B는 Ⅲb, RF, HE 및 NDK 균주들에 대해 2-5ng/㎖의 범위의 IC50을 가졌고, 이와 같은 사실은 이것의 높은 활성은 뚜렷하게 균주에 비의존적임을 보여준다.
T4-림프구들과 단구들은 체내에서 HIV-1 감염에 대한 표적들이다. 다음 시험방법은 화합물 B가 배양중에 제1차 T4 세포들과 제1차 단구들에서 또한 바이러스 복제를 억제한다는 것을 보여주었다.
인간의 비장으로부터 정제된 제1차 T4 림프구들은 특정 모노클로날 항체들과 세포들의 반응 그리고 밀도구배원심분리를 결합하여 세포들을 분리하는 시판되어 있는 키트("Lympho-Kwik")를 사용함으로써 건강한 공여체들로부터 얻어졌다. 이 방법에 의해서 얻어진 제조물들은 FACS에 의해서 분석되는 것으로서 60~80% CD4 양성세포들을 함유하였다. 세포들을 24시간동안 2㎍/㎖ PHA로 자극하였다. 그리고나서 이것들을 회전시키고 바이러스 용액 중에서 10배 농축된 세포들을 현탁시킴으로써 HIV-1, 균주 Ⅲb로 감염시켰다. 흡착을 37℃에서 2시간 동안 허용하였다. 접종물을 원심분리에 의해서 제거하고, 세포들을 IL-2(40IE/㎖)를 함유하는 신선한 배양배지에서 이것들의 최초 농도로 재현탁시켰다. 시험화합물을 자극과 바이러스 흡착후 첨가하였다. 3 내지 4일 마다 감염후 감염된 배양균들의 상청액의 절반을 제거하고 특정농도로 시험화합물을 함유하는 신선한 배지에 의해서 대치시켰다. 바이러스 p24 항원의 농도는 시판되어 있는 ELISA 키트(Coulter)를 사용하여 상청액에서 측정하였고, 바이러스 생성물에 대한 매개변수로서 취급하였다. 화합물 B는 p24 Elisa 시험(시험된 가장 높은 농도: 100㎍/㎖)으로 방해되지 않는다.
단핵세포들을 Ficoll 밀도분리를 사용하여 건강한 HIV-음성 공여체들로부터 분리시켰다. 세포들(4×106/㎖)을 20% ECS와 10% 인간혈청으로 보충된 RPMI 1640으로 이루어진 단구배지의 48웰 플레이트(Costar)에서 5일 동안 배양시켰다. 5일째 비-유착성 세포들을 2% 인간혈청을 함유하는 따뜻한 PBS로 4회 세척하였다. 이 방법에 의해서 얻어진 제조물들은 비특이적 에스테라제(시그마)에 대해서 양성인 〉95%였고 세포생육성(트리판 청 배타에 의해서 측정되는 것으로서)은 항상 〉95%였다.
HIV-1, BaL의 단구향성(monocytotropic) 균주는 이들 단구제제들의 감염을 위해서 사용되었다. (Pemo et al, J Exp Med, 169, 933, 1989).
유착성 단구들을 실질적으로 30분동안 HIV-1, BaL의 1:30 희석액의 50㎍/웰에 노출시키고 단구배지를 1㎖/웰에 첨가하였다. 흡착을 37℃에서 24시간동안 허용하였다. 그리고나서 이 웰들을 2회 세척하여 과잉 바이러스를 제거하고 그리고 다른 약제 농도의 존재에서 배양시켰다. 따라서, 시험화합물들을 흡착후 첨가하였다. 3 내지 4일마다 감염후 감염된 배양균들의 상청액을 제거하고 특정 농도에서 시험화합물을 함유하는 신선한 배지에 의해서 대치시켰다. 바이러스 p24 항원의 농도를 상기 설명된 것처럼 측정하였다.
IC50과 IC90값은 감염후 11일과 14일에서 치료된 감염세포들과 치료되지 않는 감염세포들의 상청액에서 p24 항원 농도를 비교함으로써 계산하였다.
표 2는 화합물 B가 1-2ng/㎖의 IC90값을 가지는 양쪽 제1차 세포유형들에서 HIV-1 복제의 강력한 억제제임을 나타낸다. 시험된 가장 높은 농도, 100ng/㎖에서 세포독성은 관찰되지 않았다.
동일한 방법들을 사용하였을때, 화합물 B는 또한 3개의 다른 지리학적 위치들로부터 HIV-1의 낮은 계대(low passage) 제1차 임상분리물로 감염된 제1차 T4 세포들에서 바이러스 복제의 강력한 억제제임이 확인되었다(K31, Zaire, D370, California, and K6/2, Germany).
화합물 B의 낮은 세포독성은 또한 화합물 B로 또는 AZT로 대수적으로 성장하는 세포들의 배양과 접종후 2,3 및 4일 세포수를 측정함으로써 나타내었다. 화합물 B는 300㎍/㎖ 이하의 농도에서 MT4, MOLT4, HUT78, Jurkat 세포들(모두 T 세포라인)의 성장을 억제하지 않으며 단일환상 U937 세포라인의 성장도 억제하지 않는다. HUT78 세포들의 제거시 AZT 는 MT4, MOLT4, Jurkat 및 U937 각각에 대해서 23, 37, 184 및 5의 TC50값(㎍/㎖)으로 화합물 B보다 모든 경우에서 더 세포독성이 있었다.
HIV-프로테아제 억제제들과 대조적으로, 본 발명 화합물들은 만성적으로 감염된 세포들로 부터 바이러스 생성을 차단하지 않는데, 이는 항바이러스 표적이 프로바이러스의 통합 전 또는 통합시에 감염과정의 초기부분에 있는 것을 가리킨다. 화합물들이 HIV 복제사이클과 상호작용하는 단계를 정확하게 나타내기 위하여, 바이러스 복제단계들이 전체 세포집단에서 동시에 일어나는 것을 보장하는 첨가시간(a time-of-addition) 실험을 높은 바이러스 중복도(multiplicity)에서 HIV-1 균주 Ⅲb로 감염된 MT4 세포들로 행하였다. 시험 화합물들을 감염후 1, 2, 3,..., 22, 23, 24시간후 첨가하였고 그리고 바이러스 p24 항원 생성은 감염후 29시간후 측정하였다.
화합물들이 상호 작용하는 단계와 세포내 대사를 위한 요구에 따라 화합물들의 첨가는 활성의 손실없이 n시간 동안 지연시킬 수 있다. 바이러스 흡착단계에서 작용하는 황산덱스트란을 바이러스와 함께 (n=0) 첨가하여 활성이 되도록해야 한다. 세포내 포스포릴화 다음에 역전사효소단계에서 작용하는 AZT의 경우에 세포들로의 첨가는 감염후 약 4시간(n = 4)까지 지연시킬 수 있다. 이것이 역전사효소와 상호작용할 수 있기 전에 세포내 형질전환을 필요로 하지 않는 TIBO 유도체(R82913)의 경우에 첨가는 또 2시간(n = 6)까지 지연시킬 수 있다. 바이러스 사이클에서 후반결과물(숙성바이러스의 조합)과 상호작용하는 프로테아제 억제제 Ro31-8959는 감염후 12시간(n = 12)이나 늦게 첨가할지라도 여전히 효과적이었다. 첨가시간으로부터 화합물 B의 경우에 n = 1 또는 2로 나타났고 따라서 화합물은 바이러스 흡착 다음이고 역전사 전인 과정, 예를들어 바이러스-세포융합 및/또는 언코팅(uncoationg)과 상호작용해야 한다.
HIV 언코팅(또는 융합)으로 화합물 B의 억제효과에 대한 한층 더한 증거를 얻으려고 실험들은 지금막 감염된 세포들로부터 수집된 바이러스 RNA를 RNase에 의한 분해에 대한 이것의 감수성에 대해서 기록하도록 계획되었다. 언코팅(융합)이 방해되었다면 바이러스 캡시드(또는 외피) 단백질은 바이러스 RNA 게놈과 회합된 채로 남아 있어서 RNA는 RNase 공격에 대해서 보호될 것이라고 생각되었다. MT4 세포들을 매우 높은 배수의 감염으로 방사성 표시된 바이러스 입자들에 노출시키고나서 다른 농도들의 화합물 B로 처리하였을 때 감염후 4시간 세포들로부터 수집된 바이러스 RNA는 RNaseA에 의한 분해에 대해서 내성을 나타내었다. 다른 항-HIV 제제(예를들어, AZT, DDI, R82913 또는 Ro31-8959)로 처리된 HIZ-감염세포들로부터 수집된 바이러스 RNA는 RNase에 의한 분열에 대해서 이것의 증가된 내성을 나타내지 않았다.
또한, 화합물 B는 융합을 억제하는게 발견되었는데, 이것은 바이러스들이 세포들로 들어가고, 바이러스 또는 감염물질이 세포에서 세포로 전염되는 메카니즘이다. 만성적으로 감염된 세포들과 감염되지 않은 세포들 사이의 신시튬(syncytium) 형성은 바이러스 도입의 gp120/41 중재융합 과정을 반영한다. MOLT4 세포로 HIV-1 Ⅲb 감염된 HUT78 세포들을 사용하는 신시튬 억제 분석(Baba et al, J AIDS 3 493, 1990)은 화합물 B가 융합억제에서 적어도 황산덱스트란 만큼의 효능이 있음을 가리킨다. 요구되는 농도(대략 1㎍/㎖)는 항바이러스 IC50보다 상당히 더 크고, 세포독성수준보다 약간 아래에 있다.
이 결과들은 발명화합물이 언코팅 단계를 주로 억제하고 바이러스 복제 사이클의 융합 단계도 또한 어느정도 억제한다는 것을 강력히 시사한다. 이것은 항-HIV 제제들에 대한 유일한 작용방식이고 2개의 별개 표적단계들의 관련은 약에 대한 저항이 치료된 환자들에게서 빠르게 전개될 것을 덜 있음직하게 만든다.
적당한 동물모델이 항-HIV 제제들의 생체내 효능의 시험을 위해 존재하지 않지만 토끼에서 약혈청수준의 시험이 행해졌고, 화합물 B 10mg/kg의 피하 투여후 토끼 혈청 샘플을 수집 하였다. 혈청에서의 항-HIV 활성의 측정은 투여후 적어도 6시간 동안 백개의 인자에 의해서 생체외 IC50수준을 초과하는 약수준을 나타내었다. 이것은 화합물이 HIV에 의한 감염에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물에서 항-HIV 활성을 가짐을 가리킨다.
그러므로 식 Ⅰ의 화합물들은 다른 활성제제들과 결합하거나 단독으로 HIV 감염의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 물론 적당한 투약량은 예를들어 사용된 식 Ⅰ의 화합물, 숙주, 투여방식 및 치료되는 상태의 성질 및 심각성에 따라 변할 것이다. 그러나 일반적으로 인간에게서 만족스러운 결과들은 약 0.01-20mg/kg 체중의 일일투약량으로 얻어지는 것을 가리킨다. 인간에게서 지시된 일일투약량은 예를들어 1일 4회까지 나눠진 투약량으로 편리하게 투여되는 식 Ⅰ 화합물 약 0.7mg 내지 약 1400mg 범위에서이다.
식 Ⅰ화합물은 모든 통상적인 경로에 의해서, 특히 장내, 바람직하게는 경구로 예를들어 정제 또는 캡슐의 형태로 또는 액체 형태로, 예를들어 시럽으로서; 또는 비경구적으로, 예를들어 정맥내 또는 피하투여를 위한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수도 있다.
화합물 B는 식 Ⅰ의 바람직한 화합물이다. 상기 설명된 것으로서 시험방법들에서 이것의 활성의 관점에서, 이것은 화합물 B가 비경구적 투여에 의해서, 예를들어 피하주사에 의해서 2 내지 200mg, 바람직하게는 10 내지 70mg의 일일투약량으로 인간에게 투여될 수 있다는 것을 가리킨다.
식 Ⅰ의 화합물들은 유리염기형태로 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 금속착체 형태로 투여될 것이다. 이와같은 염들과 착체들은 실시예들에서 설명된 것처럼 통상적인 방법으로 제조될 것이고 유리염기들과 같은 크기의 활성을 나타낸다. 식 Ⅰ의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들은 통상적인 방법으로 제조될 것이다. 단위투약 형태들은 예를들어 유리염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 식 Ⅰ의 화합물 약 0.5mg 내지 약 100mg을 함유한다.

Claims (44)

  1. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합 또는 조합하여, 활성성분으로서 일반식 I의 연결된 환상 화합물 또는 이것의 비독성 산부가염 또는 아연 또는 구리 금속착체로 이루어진 HIV에 의한 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Z - R - A - R' - Y (Ⅰ)
    상기에서 Z와 Y는 9 내지 20 고리원들을 갖고 서로 2 또는 그 이상의 탄소원자들에 의해서 일정한 간격을 두고 배치된 고리중의 3 내지 6 아민 질소들을 갖는 동일한 환상 폴리아민기들이고, A는 비치환되거나 하나 이상의 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 카르복시, 카르복스아미도 또는 술폰산기로 치환된 페닐렌, 비페닐렌, 피리딜렌, 비피리딜렌, 나프틸렌 또는 티오페닐렌이고, 그리고 R과 R'은 각각 Z와 Y에서 질소원자들에 연결된 메틸렌이고 아민질소 원자들은 달리 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ의 화합물에서 각각의 기 Z와 Y는 10 내지 15 고리원들을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ의 화합물에서 각각의 기 Z와 Y는 고리에서 14 고리원들과 4 아민 질소들을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 활성성분이 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라 아자시클로테트라데칸의 비스-아연착체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 활성성분이 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라 아자시클로테트라데칸의 비스-구리착체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 활성성분이 산부가염 형태로 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10- 테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 식 Ⅰa의 연결된 환상 화합물 및 이것의 부가염들 및 아연 또는 구리 금속착체:
    Z - R - A' - R' - Y (Ⅰa)
    여기서 Z, Y, R 및 R'은 제1항에서 정의된 바와 같고, 그리고 A'는 비환되거나 하나 이상의 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 카르복시, 카르복스아미도, 또는 술폰산기로 치환된 페닐렌, 비페닐렌, 피리딜렌, 나프틸렌 또는 티오페닐렌이며, 단 A'는 Z와 Y가 14-원 테트라아자 고리일때 비치환된 페닐렌이 아니다.
  19. 제18항에 있어서, A'는 비치환되거나 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 카르복시, 카르복스아미도, 또는 술폰산기로 치환된 페닐렌 또는 나프틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9-트리아자시클로도데칸인 것을 특징으로 하는 화합물
  25. 제18항에 있어서, 산부가염 형태로 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,5,9-트리아자시클로도데칸인 것을 특징으로 하는 화합물
  26. 제18항에 있어서, 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸의 비스-아연착체인 것을 특징으로 하는 화합물
  27. 제18항에 있어서, 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸의 비스-구리착체인 것을 특징으로 하는 화합물
  28. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8.11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8.11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[4,4'-(2,2-비피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[2,9-(1,10-펜안트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제18항에 있어서, 산부가염의 형태로 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제18항에 있어서, 1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제18항에 있어서, 1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제18항에 있어서, 1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제18항에 있어서, 1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제18항에 따른 화합물의 제조방법으로, 각각 제1항에서 정의된 바와 같은 폴리아민 Z 또는 Y이며 단일의 비보호된 고리아민질소를 가지며 모두 다른 고리아민질소들은 보호되어 있는 환상 폴리아민 Z' 및 Y'로 식 Ⅱ의 화합물을 구핵성(nucleophilic) 공격하고 이어서 고리 아민질소를 탈보호시키는 것으로 이루어지는 방법:
    X - R - A' - R' - X (Ⅱ)
    상기에서 R, R'과 A'은 제1항과 제19항 각각에 정의된 바와 같고, X는 폴리아민 Z'과 Y'의 비보호된 아민질소들에 의해서 치환될 수 있는 활성 치환체이다.
  42. 제41항에 있어서, 치환이 용매의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 환상 폴리아민들의 질소원자는 메탄술포닐 및/또는 4-톨릴술포닐 및/또는 디에틸포스포릴에 의해서 보호시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서, 탈보호를 메탄술포닐과 4-톨릴술포닐보호의 경우에 HBr과 아세트산의 혼합물에서 또는 디에틸포스포릴 보호의 경우에 THF 또는 디옥산중의 HCl에 의해서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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