JPH11500130A

JPH11500130A - 抗ウイルス性トリアザ化合物

Info

Publication number: JPH11500130A
Application number: JP8525169A
Authority: JP
Inventors: トーマスダブリューベル
Original assignee: ザリサーチファウンデーションオブステイトユニヴァーシティオブニューヨーク
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 1999-01-06
Also published as: EP0809504B1; US6342492B1; AU5170496A; EP0809504A4; ATE217529T1; CA2211920A1; US20020019423A1; AU701783B2; DE69621229D1; CN1181013A; MX9706259A; WO1996025167A1; EP0809504A1; US5663161A

Abstract

(57)【要約】ウイルスを抗ウイルス量の式(I)の化合物と接触させるウイルスの抑制方法。活性がHIV 及びその他のウイルスに対し示される。式(I)において、Ｗは極性または無極性の側鎖基を有するブリッジ炭素であり、Ｘ及びＹは独立に芳香族基、アルキル基、スルホニル基またはカルボニル基であり、前記芳香族基はAr、Arスルホニル、Arカルボキシ及びArアルキルからなる群から選ばれ、Arは５員〜７員を有する芳香族環式環または芳香族複素環であり、前記アルキル基は１〜10個の炭素を有し、ＺはＸ及びＹについてリストされた基、７〜10個の炭素を有する縮合アリール部分または水素であり、ａ、ｄ及びｅは独立に０〜10の数であり、ｃ及びｂは独立に１〜10の数であり、その式は環式または非環式であり、かつ安定な分子に充分な水素を含む。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス性トリアザ化合物本発明は抗ウイルス薬の如き医薬組成物中に使用し得る新規な合成トリアミン化合物のファミリーの使用に関する。発明の背景抗ウイルス薬として有益な生物活性化合物の数は非常に制限される。抗HIV 剤は特に制限される。現在認可されている抗HIV 薬として、AZT の如きヌクレオシド類似体が挙げられる。不幸なことに、無症候性HIV 感染者におけるAZT のヨーロッパの試験の最近の結果は、その薬剤の投与が３年後の生存率に差を生じないことを示した。有効なエイズワクチンの開発の遅い進行に鑑みて、エイズ薬剤開発に関する国立対策委員会がエイズ化学療法の新しいアプローチを研究するために設立された。エイズの治癒は、HIV がそれ自体を宿主のゲノムに組込むために発見されそうになく、その疾患を治療するための主たる戦略はHIV ウイルスが増殖することを避けることである。HIV 寿命サイクル中の少なくとも16工程が治療介入に可能な点として同定されていたが、今までのところ米国でライセンスされた抗HIV 薬の全て(AZT、ddI 及びddC)がHIV 逆転写酵素(RT)のヌクレオシドインヒビターである。ウイルスの迅速な突然変異が抗レトロウイルス薬治療に対する主要なチャレンジに相当し、HIV のAZT 耐性株が延長された治療後に患者中に現れる。非ヌクレオシドRTインヒビターが現在研究中であるが、異なるメカニズムにより作用する薬剤の組み合わせがウイルス耐性と最も成功裏に闘うことが予想される。それ故、HIV 寿命サイクル中の異なる段階で作用する新薬に関する緊急の研究がある。更に最近発見された抗HIV 剤として、或る種のビシクラムおよびキノリン、例えば、キノリン−４−アミンが挙げられる。キノリン化合物の作用のメカニズムは知られていないが、ビシクラムはHIV 脱外被のインヒビターであると報告されている。別の型の化合物であるトリアザ巨大環が主として金属錯生成に使用されていた。従来、生物活性がこれらの化合物について示唆されていなかった。発明の要約本発明はHIV-1 及びHIV-2 を含む幾つかのウイルスに対する使用について抗ウイルス性を示すトリアザ化合物のファミリーを提供する。その化合物の基本構造が式Ｉ：により表される。式中、Ｗは二重結合炭素、二重結合酸素、ヒドロキシル、約１〜10個の炭素のアルキル、約１〜10個の炭素のアルコキシ、約７〜10個の炭素のアリール、ハロゲン、メチルハロゲン、メチレンハライド、エポキシド（またはオキシラン）、アシル、CH₂OH 及び水素からなる群から選ばれた少なくとも一つの極性または無極性の側鎖基置換基に更に結合されているブリッジ炭素を表し、ハロゲンはＦ、Cl、ＩまたはBrであり、ハライドはＦ₂、Cl₂、Ｉ₂またはBr₂である。Ｘ及びＹは独立に芳香族基、アルキル基、スルホニル基またはカルボニル基を表し、前記芳香族基はAr、Arスルホニル、Arカルボキシ及びArアルキルからなる群から選ばれ、Arは５員〜７員を有する芳香族の環式環または複素環である。Ｘ及びＹについて、またはArの置換基として存在してもよいアルキル基は１〜10個の炭素を有する。Ｘ及びＹは両方ともアルキル基であることはない。ＸまたはＹの少なくとも一つは芳香族基であることが好ましい。ＺはＸ及びＹについてリストされた基または縮合アリール部分を表し、前記アリール部分は７〜10個の炭素を有する。また、Ｚは水素を表し得る。ａ及びｄは独立に０〜10の数を表し、ｂ及びｃは独立に１〜10の数を表し、かつｅは０〜３の数を表し、またａ＋ｂ＋ｅ≧１であることが好ましい。式Ｉは環式または非環式の構造を表し、安定な分子に充分な水素を含む。Ｃ_a及びＣ_bに関する部分は、特に式Ｉの構造が非環式である場合に二重結合を含み得る。一つの好ましい実施態様において、Ｗがエテンであり、Ｘ及びＹがトシルであり、Ｚがベンジルまたは-COR²であり、ａ、ｄ、及びｅが１であり、かつｂ及びｃが３である。式Ｉの化合物は抗感染活性を有し、かつウイルス疾患の予防及び化学的予防に使用するための医薬物質としての用途を含む用途の範囲を有する。また、これらの化合物は医療装置、避妊具、包帯の如き物品の被覆物または添加剤として、また血液製剤及び同様の生物学的物質中の抗感染剤または防腐薬として使用し得る。ウイルスの抑制方法はウイルス、ウイルスを含むミリュー、ウイルス感染性細胞またはウイルス感染細胞をウイルス抑制量の式Ｉの化合物と接触させることを特徴とする。発明の詳細な説明これらの化合物は、トリアミンを形成するために少なくとも二つのアルキレンブリッジまたは結合基により結合された少なくとも３個の窒素原子（アミン部位）を有することを特徴とする。アルキレンブリッジ結合基は１〜10個の炭素を含むアルカンであることが好ましい。トリアミンは、好ましくはトリアミン化合物の二つの末端窒素を連結する１〜 10の炭素を有するアルカンである第三アルキレンブリッジによりトリアザ巨大環に形成されてもよい。窒素原子を結合するアルキレンブリッジは、そのアルキレンブリッジに縮合された芳香族環または非芳香族環を更に含み得る。縮合環を含み、トリアミン構造の２個の窒素を結合するブリッジは下記のブリッジにより例示し得る。アルキレンブリッジは-(CH₂)₃-であることが好ましい。第三アルキレンブリッジのブリッジ炭素（Ｗと称される）は、極性基である側鎖置換基で官能化されてもよい（即ち、その側鎖置換基に結合されてもよい）。Ｗに代表的な基として、（Ｒ及びＲ¹は１〜10個の炭素のアルキルである）、（haloはＦ、Cl、BrまたはＩである）が挙けられる。また、Ｗは官能化されていなくてもよく、即ち、水素に結合されていてもよい。Ｗは(＞C=CH₂)であることが好ましい。Ｘ及びＹは独立に芳香族基、アルキル基、スルホニル基もしくはカルボニル基または水素である。代表的な芳香族基は、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を有していてもよい５員環または６員環を含む。これらの環として、例えば、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、等が挙げられる。Ｘ及びＹに関する芳香族基（Ar）は親水性基で置換されていてもよい。Ar はNO、NO₂、NH₂、NHR 、NHR₂、OH、OR、SH、SR、SOR 、SO₃R、ハロ、C(ハロゲていてもよく、式中、Ｒは１〜10個の炭素のアルキルであり、Ｒは１〜３個の炭素のアルキルであることが好ましく、Ｒはメチルであることが更に好ましい。芳香族基はスルホニル、カルボキシ、１〜10個の炭素のアルキルまたはアミノで更に置換されていることが更に好ましい。Ｘ及びＹに代表的な基は（式中、例えば、Ｒは１〜10個の炭素のアルキルであり、かつＲ²はアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、１〜３個の炭素のアルコキシ、アセトアミノまたはメチルである）である。Ｘ及びＹに関するアルキル基は分岐していてもよく、または分岐していなくてもよく、10個までの炭素を含む。Ｘ及びＹに関するアルキル基の典型的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、 tert- ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。アルキル基は全体または一部で環、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロヘキシルメチルの形態であってもよい。環式基はアルキル基またはアリール基で更に置換されていてもよい。Ｘ及びＹは両方とも芳香族基を含むことが好ましい。Ｘ及びＹは両方ともトシル：であることが更に好ましい。Ｚに関する基はＸ及びＹに関する基と同じ基または縮合アリール部分である。Ｚ位に関する縮合環として、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インドール、キノリン、イソキノリン、カルバゾール、ベンゾイミダゾール及びベンゾフランが挙げられる。Ｚは縮合されていない基であることが好ましく、ベンジルであることが更に好ましい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺに関する全ての基は極性置換基、例えば、NH₂、NO、NO₂、SH 、SO₃H、OH、及びCO₂Hで更に置換されていてもよい。これらの極性基は化合物の溶解性を助けることができる。代表的な化合物として、３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン５，９−ジトシル−７−ヒドロキシメチル−１，５，９−トリアザビシクロ−［５，５，０］トリデカン５，９−ジトシル−13−オキサ−１，５，９−トリアザトリシクロ［５，５，１^1,7 ，１^1,12］−テトラデカン９−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンＮ，Ｎ−ビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）トルエンスルホンアミド１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−メチレン−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−ヒドロキシメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−クロロメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン 11−メチレン−１，５，９−トリアザビシクロ［７，３，３］ペンタデカン１，５，９−トリアザビシクロ［９，１，１］トリデカン９−ベンジル−３−ケト−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−９−オキサイド９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−アルキル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンエポキシド９−ベンジル−１−ホルミル−３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−１−ホルミル−３−メチレン−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１−アシル−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−（エトキシカルボニル）−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９− トリアザシクロドデカンＮ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９−トリアザシクロドデカンＮ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニル−トルエンスルホンアミド）プロピル］−Ｎ−（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン二硫酸水素塩Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩が挙げられる。本発明の化合物はヒト医薬及び獣医薬の両方に有益な薬理学的性質を有する。化合物は抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を示し、ウイルス性疾患の予防及び化学的予防に特に有益である。また、これらの化合物はin vitroで使用でき、またウイルス、例えば、ヘルペス及びHIV と戦うために特に病院の掃除監督手続きと協力して防腐薬溶液等としての使用のために担体、殺菌剤、殺カビ剤、または石鹸、等と混合して使用し得る。また、それらは米国特許第5,021,409 号の方法によるその他のポリアミン薬剤の製造及び、例えば、Bradshawら，Aza-Crown Macrocycles，Wiley，New York ,1993の方法による金属錯生成化合物の合成における中間体として有益である。本発明の薬理活性化合物は医学の通常の方法に従って処理されて患者、例えば、ヒトを含む哺乳類への投与のための薬剤を製造し得る。本発明の薬理学的化合物は、哺乳類及び鳥類を含むが、これらい限定されない、動物、更に好ましくはヒト、霊長類を含む哺乳類及び家禽を含む鳥類に一般に投与される。本発明の化合物は通常の医薬上許される希釈剤、賦形剤、担体及びその他の成分、例えば、ビタミンと混合して使用されて医薬組成物を生成し得る。医薬組成物は非経口適用、腸内適用及び局所適用について知られている原理により調製し得る。投与は非経口であることが好ましい。一般に、本発明の化合物は単位投薬量当たり医薬上許される担体中10〜1000mg を含む単位投薬形態中に分配される。本発明の化合物の投薬量は、HIV の如きウイルス感染症を治療するために患者、例えば、ヒトに投与される場合、一般に約 0.1 〜100mg/kg体重/ 日、好ましくは0.1 〜20mg/kg/日である。ウイルスは或る共通の特徴を共有する。それらは二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、一本鎖陽性ＲＮＡ、一本鎖陰性ＲＮＡ及び二本鎖ＲＮＡであってもよい核酸ゲノムからなる。核酸は保護タンパク質殻（キャプシド）により囲まれ、そのタンパク質殻は更に膜を含むエンベロープ中に閉じ込められていてもよい。ウイルス疾患の治療は、細胞へのウイルスの吸収または侵入を抑制し、ウイルス成分の合成をもたらす細胞内プロセスを抑制し、または感染した細胞から新たに合成されたウイルスの放出を抑制することにより試みられていた。これらの工程の一つ以上の抑制はウイルスの作用の化学または様式に依存する。本発明の化合物はレトロウイルス、特に研究者らが陽性ストランドＲＮＡウイルスであると考えているHIV を含む種々のウイルスに対し抗ウイルス効果を有することが示された。また、有効性が二本鎖ＤＮＡウイルスであると考えられているサイトメガロウイルス及びヘルペスウイルス、陰性ストランドＲＮＡウイルスであると考えられているインフルエンザウイルスを含むヒトを感染するその他のウイルス、そしてまた鳥類を感染するラウス肉腫ウイルスに対し示された。本発明が下記の非限定実施例により説明される。 I.A.化合物１及び２の合成Ｎ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン（化合物２）及び９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロデカン(CADA)（化合物１）の合成をスキーム１に示す。 a.ビス（２−シアノエチル）アミン添加ロート、ドライアイス／アセトン冷却デワー冷却器、温度計、及び窒素入口を備えた１リットルの三口丸底フラスコに、アクリロニトリル354g(6.7モル) を添加した。添加ロートに濃水酸化アンモニウム208 mL(3.2モル)を仕込み、その装置を窒素でフラッシュし、アクリロニトリルを80℃の油浴により70〜75℃に予熱した。水酸化アンモニウムを２時間の期間にわたって激しく攪拌した反応混合物に滴下して添加した。その後、その反応混合物を外部加熱しないで30分間攪拌し、次いで更に30分間にわたって75℃の油浴により70〜75℃に加熱した。過剰のアクリロニトリル及び殆どの水を回転蒸発により除去し、残渣を減圧(0.5mmHg )で一定重量まで乾燥させた。得られた黄色の油(387g 、99％)は次の工程に直接使用するのに充分に純粋であったが、真空で蒸留し得る。bp 186〜190 ℃(15mm) .¹H NMR(CDCl₃)δ2.86(t，J=6.6 Hz，4H)，2.44(t，J=6.6 Hz，4H)，1.5（br，1 H）。¹³C NMR(CDCl₃)δ118.4，44.4，18.8 。IR（フィルム，cm^-1）3330(s)，29 20(s)，2850(s)，2240(s)，1440(s)，1415(s)，1360(m)，1130(s)，750(br)。 b.Ｎ−ベンジルビス（２−シアノエチル）アミンビス（２−シアノエチル）アミン50.0g（0.406モル）、塩化ベンジル51.45g(0 .406モル)、ヨウ化ナトリウム1.0g（6.7 ミリモル）、炭酸ナトリウム22.05g(0. 208モル)及びアセトニトリル150 mLの混合物を機械攪拌し、５時間にわたって窒素雰囲気下で還流下に加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(3 x 50 mL)で洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮した。CH₂Cl₂ 100 mL中の残渣の溶液を飽和Na₂S₂O₃水溶液(2 x 20 mL)及びNaCl水溶液(2 x 50 mL)で洗浄した。合わせた水層をCH₂Cl₂(3 x 30 mL)で抽出した。合わせたCH₂Cl₂ 溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留溶媒を真空(0 .5mm)で除去して、生成物70.4g（89 ％）を淡黄色の油として得た。¹H NMR(CDCl₃ /TMS)δ7.34(m，5H)，3.70(s，2H)，2.88(t，J=6.8 Hz，4H)，2.44(t，J=6.8 H z，4H)。¹³C NMR(CDCl₃)δ137.5，128.3，127.4，118.4，57.7，49.1，16.4。IR （フィルム，cm^-1）3070(w)，3050(m)，3020(s)，2930(s)， 2830(s)，2240(s)，1595(m)，1575(w)，1485(s)，1445(s)，1415(s)，1360(br) ，1250(br)，1125(s)，1070(s)，1020(s)，960(s)，730(s)，690（s）。 c.Ｎ−ベンジルビス（３−アミノプロピル）アミンＮ−ベンジルビス（２−シアノエチル）アミン43.3g（0.203モル）、ラネーニッケルの50％水性スラリー7.8g及び95％のエタノール中水酸化ナトリウムの1.4M 溶液90mLの混合物を48時間にわたってパール装置中で水素化した。触媒を濾過により除去し、95％のエタノール80mLで洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮した。ヘキサン／クロロホルム(1:1、v/v)100 mL中の残渣の溶液をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。真空(0.5mm)下で溶媒残渣を除去して生成物40.3g(90％)を黄色の油として得た。¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.31(m，5H )，3.52(s，2H)，2.70(t，J=6.8 Hz，4H)，2.45(t，J=6.8 Hz，4H)，1.60(5重線，J=6.8 Hz，4H)，1.26（s，4H）。¹³C NMR(CDCl₃)δ139.5，128.3，127.7，126 .3，58.3，50.9，40.0，30.6 。IR（フィルム，cm^-1）3360(br)，3270(br)，307 0(w)，3050(w)，3020(m)，2920(br.s)，2850(s)，2800(s)，1600(s)，1485(s)， 1450(s)，1360(m)，1110(br)，1070(m)，1020(m)，730(m)，690（m）。 d.Ｎ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン（化合物２） CH₂Cl₂50mL中のｐ−トルエンスルホニルクロリド(20g、105 ミリモル）の溶液を２時間にわたって水30mL中のＮ−ベンジルビス（３−アミノプロピル）アミン (11.07g 、50ミリモル)及びNaOH(4.4g 、110 ミリモル)の溶液に激しく攪拌しながら滴下して添加した。更に１時間攪拌した後、有機層を分離し、等容積の食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗油状生成物を結晶化しようと試みたが、成功しなかった。全ての残存溶媒を高真空下で除去し、生成物(25.1g、95％)を更に精製しないで使用した。¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.70(d， J=8.2 Hz，4H，TsH^2.6)，7.28(d，J=8.2 Hz，4H，TsH^3.5)，7.24(m，5H，Ph)，5 .80（br，2H，NH，3.43(s，2H，PhCH₂)，2.92(t，J=6.2 Hz，4H，Ts- NCH₂)，2.45(m，4H，Bn-N-CH₂)，2.42(s，6H，TsCH₃)，1.64(5 重線，J=6.3Hz， 4H，NCH₂CH₂)。¹³C NMR(CDCl₃)δ143.1，136.9，129.6，129.0，128.4，127.3， 127.0，58.6，51.8，42.2，25.9，21.4。IR（フィルム，cm^-1）3280，3050，302 0，2940，2850，2810，1595，1490，1450，1320，1150，1085，810，730，690， 660 。化合物９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロデカン(CADA)（化合物１）を以下の方法で合成した。 e.９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン(CADA)（化合物１）水素化ナトリウム(3.6g 、144 ミリモル、使用前にヘキサンで洗浄した)を窒素雰囲気下でDMF 500 mL中の操作d.の生成物、Ｎ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン(26.5g、50ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を１時間にわたって80〜100 ℃に保ち、次いで窒素雰囲気下でガラスフィルターを通ってゴム栓、温度計、及び窒素の入口を備えた２リットルの三口丸底フラスコにカニューレで注入した。DMF 500 mLを更に使用して完全な移動を確かめた。その溶液を100 ℃で攪拌するとともに、DMF 50mL中の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン(6.25g、50ミリモル)の別の溶液をシリンジポンプにより９時間にわたって添加した。添加の完結後に、窒素雰囲気下で100 ℃で攪拌を更に12時間続けた。熱水浴を使用して、溶媒をロータリー・エバポレーターで完全に除去した。CHCl₃ 150 mL中の残渣の溶液を水洗し、MgSO₄ で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。最小容積の熱トルエン中の得られる粘着性の黄色の粗生成物の溶液をヘキサンと混合して副生物を沈殿させた。上澄み液をデカントし、残渣をヘキサンで数回すり砕いた。合わせた上澄みを回転蒸発により濃縮した。得られる残渣を減圧で乾燥させ、クロロホルム／エタノールで再結晶して、CADA (16g、55％)を白色の固体、mp 156-158℃として得た。¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.66 (d，J=8Hz，4H，TsH^2.6)，7.31(d，J=8Hz，4H，TsH^3.5)，7.20(m，5H，Ph)，5.2 3(s，2H，C=CH₂)，3.84(s，4H,アリル)，3.39(s，2H，PhCH₂)，3.12(t，J=6.8Hz ，4H，Ts-NCH₂)，2.44(s，6H，TsCH₃)，2.36(t，J=6Hz，4H，Bn- N-CH₂)，1.63（５重線，J=6Hz，4H，NCH₂CH₂）。¹³C NMR(CDCl₃)δ143.4，139.3 ,138.3，135.5，129.7，128.7，128.1，127.2，126.9，116.2，59.0，51.0，49. 5，44.0，24.4，21.5。IR（フィルム，cm^-1）3020，2940，2920，2850，2800，1 600，1490，1450，1330，1150，1080。分析、C₃₁H₃₉N₃S₂O₄としての計算値: C， 64.00;H，6.76; N，7.22; S，11.02 実測値: C，63.91; H，6.65; N，7.13; S ，11.04 I.B.化合物210 及び211 の合成 210 Ｎ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン及び21 1 ９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９− トリアザシクロドデカンを以下のようにして合成した。 a.Ｎ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン（化合物21 0） HCl 塩添加ロート、攪拌棒及び窒素入口を備えた１リットルの丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルクロリド40.2g（0.23 モル）、エーテル150 mL及び飽和 NaCl水溶液175 mLを添加した。添加ロートにＮ−ベンジルビス（３−アミノプロピル）アミン25.4g（0.12 モル）の溶液及び1.3NのNaOH水溶液175 mLを仕込んだ。そのアミンを２時間にわたって激しく攪拌しながら滴下して添加した。その混合物を分離ロートに注入し、水性部分（下層）を除去した。二つの有機層をクロロホルム100 mLで希釈し、得られる溶液を回転蒸発により淡黄色の油に濃縮した。残渣をジクロロメタン150 mLに溶解した。2NのHCl 水溶液（60 mL）及び飽和N aCl水溶液60mLの溶液を添加し、その混合物を１時間にわたって激しく攪拌した。これらの層を分離し、有機（下）層を飽和NaCl水溶液(3 x 50 mL)で洗浄し、回転蒸発により濃縮した。残渣のエタノール溶液を沸騰させ、酢酸エチルを添加して沈殿を誘発することにより、残渣を再結晶した。その混合物を室温に冷却し、次いで２週間にわたって-25 ℃に冷却した。沈殿を真空蒸発させてＮ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン塩酸塩55.9g（90 ％）を白色の固体として得た。65℃(1mm)で13時間乾燥させることにより分析サンプルを調製した。mp 135〜136 ℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.0(br，1H， BnNH)，7.89(t ，2H，J=5.7 Hz，SO₂NH)，7.79(d，4H，J=7.2 Hz，SO₂ArH^2.6),7.59(m，8H，SO₂ ArH^3.4.5，BnArH^3.5)，7.41(m，3H，BnArH^2.4.6)，4.23(d，2H，J=4.2 Hz，PhCH₂ N)，2.93(m，4H，ArSO₂NCH₂CH₂)，2.74(m，4H，BnNCH₂CH₂)，1.88（m，4H，NCH₂ CH₂CH₂N）。¹³C NMR（DMSO-d₆）δ140.3，132.6，131.5，129.8，129.6，129.4 ，128.9，126.6，56.0，49.4，40.1，23.3。IR（KBr,cm^-1）3242(br)，3073(s) ，2976(m)，2855(m)，2609(s)，1470(m)，1446(s)，1330(s)，1163(s)，1092(s) ，740(s)，689(s)。分析、C₂₅H₃₁N₃S₂O₄・HCl としての計算値; C，55.80; H，5 .99; N，7.81; S，11.92; Cl，6.59 実測値; C，55.47; H，6.13; N，7.63; S ，11.63; Cl，6.92％遊離塩基磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン塩酸塩6.51g（12.1 ミリモル）、CH₂Cl₂40 mL、1NのNaOH水溶液15mL及び飽和NaCl水溶液15mLを合わせた。30分間激しく攪拌した後、これらの層を分離し、有機部分を乾燥させた(MgSO₄)。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により濃縮し、真空(0.4mm、45℃)で24時間にわたって更に乾燥させてＮ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン5.96g（98 ％）を濃厚な無色の油として得た。TLC(シリカ):Ｒ_f=0.21 、1 :1（v/v）酢酸エチル：ヘキサン。¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.82(d，4H，J=7 Hz，SO₂ ArH^2.6)，7.51(m，6H，SO₂ArH^3,4,5)，7.22(m，3H，BnArH^2,4,6)，7.16(m，2H ，BnArH^3.5)，5.9(br，2H，SO₂NH)，3.40(s，2H，PhCH₂N)，2.92(t，4H，SO₂NCH₂ CH₂)，2.38(t，4H，BnCH₂CH₂)，1.62(5重線，4H，NCH₂CH₂CH₂N)。¹³C NMR（CDC l₃）δ139.9，138.2，132.4，129.0，128.4，127.2，126.9，58.7，51.8，42.2 ，26.1。IR（NaClプレート、cm^-1）3277(br)，3061(w)，1446(s)，1325(s)，116 0(s)，1093(s)。 b.９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９− トリアザシクロドデカン（化合物211）ゴム栓及びガス入口を備えた500 mLの三口丸底フラスコ中で、鉱油中の水素化ナトリウムの60％(w/w)分散液0.92g（NaH 0.55g、23ミリモル）を窒素雰囲気下でヘキサン(3 x 15 mL)で洗浄した。DMF 220 mL中のＮ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン5.78g（11.5 ミリモル）の溶液を攪拌しながら徐々に添加した。得られる透明な溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、その間、 DMF 8 mL中の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン1.44g（11.5 ミリモル）の溶液を10時間にわたって滴下して添加した。窒素雰囲気下で室温で攪拌を更に24時間続けた。熱水浴を使用して、溶媒を回転蒸発により除去した。CHCl₃ 50mL中の残渣の溶液を水(3 x 30 mL)そして飽和NaCl水溶液(2 x 30 mL)で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により濃縮して粗生成物を濃厚な黄色の油として得た。油を1:1（v/v）の酢酸エチル／ヘキサン100 mLに溶解し、塩基性アルミナ(Act 1、80〜200 メッシュ)16g のパッドにより濾過し、1:1 の酢酸エチル／ヘキサン更に50mLで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９−トリアザシクロドデカン4.93g（77 ％）を泡状フィルムとして得、これを塩酸塩に変換した。 HCl 塩 CHCl₃ 30mL中の粗生成物の溶液を2NのHCl 水溶液10mL及び飽和NaCl水溶液10mLで30分間攪拌した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、回転蒸発により濃縮した。エタノール溶液を沸騰させ、濁りが生じるまで酢酸エチルを徐々に添加することにより残渣を再結晶した。室温に冷却した後、その混合物を８時間の期間にわたって-25 ℃に冷却して白色の固体を得、これを真空濾過により単離し、アセトン／酢酸エチルで同様に再結晶して純粋な化合物211（hpl c）3.03g（45 ％）を得た。mp 135〜136 ℃。元素分析にかけるサンプルを78℃( 0.3mm)で24時間乾燥させた。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.6(br，1H，BnNH)，7.79(d，J =7.8Hz，4H，SO₂ArH^2.6)，7.68(m，8H，SO₂ArH^3.4.5 BnH^3.5)，7.43(m，3H，BnH^2.4.6 )，5.37(s，2H，C=CH₂)，4.30(d，2H，PhCH₂N)，3.69(s，4H，アリル)，3.09(m，8H，SO₂NCH₂CH₂CH₂NBn)，1.95(m，4H，NCH₂CH₂CH₂N)。¹³ C NMR（CDCl₃）δ141.5，136.9，133.4，131.1，130.4，129.7，129.4，128.8 ，127.3，118.8，57.1，51.8，48.2，46.3，20.2。IR（KBr,cm^-1）3060(w)，292 8(w)，2873(w)，2445(br)，1447(s)，1335(s)，1163(s)，1090(m)，931(m)，737 (s)，696(m)。UV(CH₃OH)：λ_max(logε)，224(4.2)。FABMS: m/z 554(M + H⁺，1 00)。分析、C₂₉H₃₅N₃S₂O₄HCl としての計算値: C，59.02; H，6.15; N，7.12 ;S ，10.86; Cl，6.01 実測値: C，59.39; H，6.28; N，7.21; S，11.34％ I.C.化合物214 、003 及び004 の合成 214 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニル−トルエンスルホンアミド）プロピル］−Ｎ−（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン二硫酸水素塩 003 Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩 004 Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩の合成を以下に示す。 a.Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩（化合物004）ゴム栓、温度計、冷却器及び窒素入口を備えた250 mLの三口丸底フラスコ中で、無水DMF 25mL中のＮ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン（化合物２）432 mg（0.79ミリモル）の溶液を、予めヘキサン(3 x 15 mL )で洗浄した鉱油中の水素化ナトリウムの60％(w/w)125mg（NaH 75mg 、1.88ミリモル）に添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その間に無水DMF 4.0 mL 中の３−クロロプロペン0.30mL（3.68ミリモル）の溶液を滴下して添加した。添加の完結後に、攪拌を窒素雰囲気下で室温で更に19時間続けた。その反応混合物を真空濾過し、濾液を減圧で濃縮して粗生成物0.5g（100 ％）を黄色の油として得た。遊離塩基：ヘキサン中40％のEtOAc を使用して粗生成物202 mgをシリカゲルGFプレート(1000 μm)で分取TLC にかけて遊離塩基166 mg（82％）を粘稠な無色の油として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ7.66(d，J=8.1 Hz，4H，TsH^2.6)，7.27 (d,4H，TsH^3.5)，7.24(m，5H，PhH)，5.61(ddt，2H，HC=CH₂)，5.11(ddd，4H，C H₂C=CHCH₂)，3.76(d，J=6.3 Hz，2H，NCH₂CH=CH₂)，3.44(s，2H，PhCH₂)，3.09( dd，4H，TsNCH₂CH)，2.40(s，6H，NSO₂PhCH₃)，2.35（t，J=6.9 Hz，4H，BnNCH₂ )，1.66（5重線，J=7.2 Hz，4H，NCH₂CH₂CH₂）。¹³C NMR（CDCl₃）δ142.95，13 9.36，136.94，133.27，129.52，128.65，128.01，127.00，126.72，118.43，58 .3，51.03，50.70，45.82，25.98，21.34 。FT-IR(NaCl プレート、cm^-1):3064 ，3027，2924，2802，1920，1643，1598，1494，1453，1418，1337，1159，1091 ，1020，928，815，736，700，660 。化合物004:精製した遊離塩基(84 mg、0.138 ミリモル)をエーテルに溶解し、０ ℃で激しく攪拌し、その際にエーテル(0.32 mL)中0.43M のH₂SO₄ の冷却溶液を注意して滴下して添加した。沈殿した白色の固体を真空濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて化合物004 94mg（96％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.66(d，J=8.1 Hz，4H，TsH^2.6)，7.27-7.42(m，5H，PhH)，7.3 0(d，8.1Hz，4H，TsH^3.5)，5.50(ddd，2H，HC=CH₂)，5.19（dd，J=16.8Hz，2H，トランス-HC=CH₂)，5.16（dd，J=9.9Hz，2H，シス HC=CH₂)，4.32(s，2H，PhCH₂ )，3.72(d，J=6.6Hz，4H，NCH₂CH=CH₂)，3.13(m，8H，BnCH₂CH₂)，2.41(s，4H， TsNCH₂CH₂)，2.16(s，4H，NCH₂CH₂CH₂)。UV(MeOH):s(λ_max)24,000(232)。FABMS : m/z 610(MH⁺，100)。 b.Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩(化合物003)及びＮ−ベンジル−Ｎ− ［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］−Ｎ−（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン二硫酸水素塩(化合物2 14) 無水DMF 50mL、Ｎ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン1.14g(2.15ミリモル）及び鉱油中60％(w/w)の水素化ナトリウム92 mg(NaH 55 mg 、2.30ミリモル)(これは前もってヘキサン(2 x 10 mL)で洗浄された)から調製された溶液を無水DMF 20mL中の３−クロロ−２−メチルプロペン290 mg(3.2 3 ミリモル)の冷却（０℃）溶液に２時間にわたって添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下で22時間にわたって室温で攪拌し、次いで真空濾過した。濾液を真空で濃縮して生成物混合物1.49を得、これをCH₂Cl₂に溶解し、230 〜400メッシュのシリカゲル（メルク）及びヘキサン中45〜50％のEtOAc を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。回収した画分をヘキサン中50％のEtOAc を使用してTLC により分析した。化合物003 遊離塩基が最初に溶離し、無色の油、234 mg（19％）として得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.65(d，J=8.1Hz，4H， TsH^2.6)，7.26(d，J=7.8Hz，4H，TsH^3.5)，7.22(m，5H，PhH)，4.84(d，J=5.1Hz ，4H，CH₂=CHCH₂)，3.63(s，4H，NCH₂CH=CH₂)，3.38(s，2H，PhCH₂)，3.04(dd， J=7.8Hz，4H，TsNCH₂CH₂)，2.40(s，6H，NSO₂PhCH₃)，2.26(t，J=6.6Hz，4H，Bn NCH₂)，1.70(s，3H，CH₃-CH=CH₂)，1.60（5 重線，J=7.8Hz，4H，NCH₂CH₂CH₂）。¹³C-NMR(CDCl₃)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，128.70，128.07 ，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79，21.40，19.7 5。FT-IR(NaCl プレート、cm^-1): 3028，2944，1813，1658，1598，1494，1454 ，1336，1160，1005，918，817，699，655。分析、C₃₃H₄₇N₃O₄S₂としての計算値 : C，65.90; H，7.43; N，6.59; S，10.05％、実測値: C，65.81; H，7.31; N， 6.59; S，10.14 ％。化合物214 遊離塩基が次に溶離し、無色の油、422 mg（35 ％）として得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.67(d，J=8.3Hz，4H，TsH^2.6)，7.25（m，9H ，PhH，TsH)，6.10(br s，1H，TsNH)，4.87(s，2H，CH₂=CMe CH₂)，3.64(s，4H ，NCH₂CH=CH₂)，3.42（s，2H，PhCH₂)，3.06(dd，2H，TsRN CH₂CH₂)，2.94(br d d，2H，NHTsCH₂)，2.42(s，6H，NSO₂PhCH₃)，2.39(t，2H，BnNCH₂CH₂CH₂NRTs)， 2.33(t，2H，(BnNCH₂CH₂CH₂NHTs)，1.69(s，3H，CH₃-CH=CH₂)，1.69(5重線，2H ，TsRNCH₂CH₂CH₂)，1.58（5 重線，2H，TsHNCH₂CH₂CH₂）¹³ C-NMR(CDCl₃)δ143.15，141.00，138.61，129.66，129.56，128.98，128.43， 127.22，127.07，114.47，58.68，54.96，52.55，51.25，46.61，42.79，25.76 ，21.44，19.18。化合物214: エーテル40mL中の精製された遊離塩基(366 mg 、0.627 ミリモル )の溶液を０℃に激しく攪拌しながら、エーテル(2.0mL)中0.18M のH₂SO₄の冷却溶液を注意して滴下して添加した。沈殿した白色の固体を真空濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて化合物214 410mg（96 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.76(d，J=8.4Hz，2H，TsH^2.6)，7.65(d，J=8.4Hz，2H，TsH^2.6 )，7.39-7.48(m，5H，PhH)，7.28(d，J=8.3Hz，2H，TsH^3.5)，7.24(d，J=7.8Hz ，2H，TsH^3.5)，6.49(br s，2H，TsNH，HS0₄)，4.80(dd，2H，CH₂=CMeCH₂)，4.2 8(dd，2H，TsRNCH₂CH₂)，3.52(dd，2H，PhCH₂)，3.21(br dd，2H，TsHNCH₂CH₂) ，3.01(br dt，6H，NCH₂CH=CH₂)，2.39(t，3H，NSO₂PhCH₃)，2.34(s，3H，NSO₂P hCH₃)，2.08(5重線，4H，NCH₂CH₂CH₂N)，1.54（s，3H，CH₃-CH=CH₂）¹³C-NMR(CD Cl₃)δ143.57，142.97，140.06，137.12，135.79，131.42，130.03，129.81，12 9.68，129.39，128.11，127.332，127.15，115.56，57.042，55.55，51.122，49 .96，45.80，40.16，24.08，23.24，21.41，21.38，19.79 UV(MeOH): s(λ_max)24,000(232)。 c.化合物003: エーテル15mL中の精製された遊離塩基(210 mg 、0.329 ミリモル )の溶液を０℃に激しく攪拌しながら、エーテル(0.76mL)中0.43M のH₂SO₄の冷却溶液を注意して滴下して添加した。沈殿した白色の固体を真空濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて化合物003 238mg（98 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.68(d，J=7.8Hz，4H，TsH^2.6)，7.53(br d，J=4.2Hz，2H，PhH )，7.43(d，J=3.3Hz，3H，PhH)，7.30(d，J=7.8Hz，4H，TsH^3.5)，4.86(d，J=4. 2Hz，4H)，4.28(s，2H，PhCH₂)，3.58(s，4H，NCH₂CH=CH₂)，3.09（m，8H，TsNC H₂CH₂)，2.40(s，6H，NSO₂PhCH₃)，2.13(5重線，4H，NCH₂CH₂CH₂)，1.61(s，3H ，CH₃-CH=CH₂)。¹³C-NMR(CDCl₃)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，1 28.70，128.07，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79 ，21.40，19.75。 UV(MeOH): s(λ_max)23,000(232)。分析、C₃₅H₄₇N₃O₄S₂・H₂SO₄ としての計算値: C，57.12; H，6.71; N，5.71; S，13.07％、実測値: C，57.97; H,6.90; N,5.7 7; S，12.45％。FABMS: m/z 638(MH⁺，100)。 II.化合物12、13、14、15、16、17の合成 12 ３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 13 ５，９−ジトシル−７−ヒドロキシメチル−１，５，９−トリアザビシクロ［５，５，０］トリデカン、 14 ５，９−ジトシル−13−オキサ−１，５，９−トリアザトリシクロ［５，５，１^1.7，１^7.12］−テトラデカン、 15 ９−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 16 ９−ベンジル−３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、及び 17 ３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンの合成をスキーム２に示す。 a. 化合物１(CADA)のベンジル基をα−クロロエチルクロロホルメート(ACE-Cl) との反応により除去して二級アミン（化合物12）を得た。 b. 酢酸水銀との反応、続いてアルカリ還元により12を分子内アミノメルカプト化し、生成物混合物をクロマトグラフィーにより分離した後に、二環式アルコール13（53％）を得た。 c. 12をｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、エキソ環式二重結合のエポキシド化の前に窒素の酸化により生じたニトロンを明らかに経由してイソキサゾリジン14（20％）を得た。 d. アルケン部分の官能化をセキシルボランによる１のハイドロボレーションにより行って、アルカリ性過酸化水素処理の後にアルコール15を得た。 e. 次いでクロロ類似体16をトリフェニルホスフィン及びCCl₄との15の反応により調製し、17への脱ベンジル化をギ酸及び５％のパラジウム／カーボンとの16の反応により行った。 III.化合物18、19、21、22、23、24、及び26の合成 18 Ｎ，Ｎ−ビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）トルエンスルホンアミド、 19 １，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン， 21 11−メチレン−１，５，９−トリアザビシクロ［７，３，３］ペンタデカン、 22 ３−メチレン−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 23 ３−ヒドロキシメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 24 ３−クロロメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 26 １，５，９−トリアザビシクロ［９，１，１］トリデカンの合成をスキーム３に示す。 a. トリトシルアミドアミド（化合物18）をＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アミン（市販されている）のトシル化により調製する。 b. 18の二ナトリウム塩をプロピレングリコールジトシレートで環化して巨大環 19（50％）を得た。 c. 巨大環19を100 ℃で98％の硫酸による処理により脱トシル化して１，５，９ −トリアザシクロドデカン20（60％）を得た。 d. 巨大環トリアミン20は市販されているが、多グラム量で容易に調製され、19 の収率が70％に改良された。 e. 20を３−ヨード−２−ヨードメチル−１−プロペンと反応させて二環式類似体21を60〜70％の収率で得た。 f. 18を３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンでリッチマン−アトキンス環化してアルケン22（59％）を調製した。 g. 別の一連の類似体をアルケン22から調製した。化合物２の官能化（スキーム１）について先に記載した方法により、22をヒドロボレーション／酸化してアルコール23を得、次いでこれを全収率90％以上でクロリド24に変換した。25のクロロメチル基はトシル開裂に必要とされる苛酷な条件を克服して、25を生じる。この化合物をイソプロパノール中で炭酸カリウムで処理することによりトランス環の環化を試みたが、アゼチジン26の59％の収率を少量の脱離生成物(27)とともに得た。スキーム１〜３に見られる類似体の全てがこれらの方法により多グラム量で合成し得る。殆どが再結晶により精製し得る。これらの一連の或るアミンは粘稠な油またはガラスとして生じるが、多くの場合、結晶性HCl 塩が得られる。また、増進された水溶性がこれらの薬剤の投与の容易さを改良すると予想して、１及び２のHCl 塩を調製した。 IV.化合物41、42、43、44、45及び46の合成本発明に使用するトリアザ化合物のファミリー中のその他の対称類似体 41 ９−ベンジル−３−ケト−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 42 ９−ベンジル−３−メチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 43 ９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−９−オキサイド、 44 ９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 45 ９−アルキル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、 46 ９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンエポキシドをスキーム４に示す。化合物41〜46はCADAに密接に関連している。それらは増進された水溶性を有し、かつＷにおけるＯ、ＮまたはＳのＳ_N２'攻撃によるタンパク質、例えば、HIV キャプシドタンパク質、インテグラーゼまたはプロウイルスＤＮＡの可逆結合のための二重結合位置における静電相互作用または疎水性相互作用により生物分子の修飾を可能にするように設計される。化合物41、42及び43を一工程で１の酸化または還元により調製する。ケトン41 をメタノール中の1-HCl のオゾン分解、続いてジメチルスルホキシドによる還元処理により調製する。エキソ環二重結合をベンジルアミン官能基の存在下で二置換アルケンの水素化について知られている条件下で接触水素化により還元して42 を得る。化合物41は改良された水溶性を有し、また42は１と同様の極性を有するが、いずれもが上記のＳ_N２'共有結合メカニズムを受けることができない。ケトン41はアミノ基（例えば、リシン側鎖の）とシッフ塩基縮合することができる。アミンＮ−オキサイド43をメタノール中の１と過酸化水素の反応により調製する。この化合物の水溶性は１・HCl の水溶性と同様であるべきであり、こうしてそれはプロトン化平衡（１⇔１・Ｈ⁺）が作用のメカニズムに重要であるか否かを試験するのに使用し得る。スキーム２に従って先に調製された化合物12は１の重要な類似体かつ44〜46の合成の中間体である。44（Ｒ＝Ｈ、アルキルまたはアリール）へのアシル化はベンジル基を種々のサイズのアシル基で置換して、この部位に関する立体上及び電子上の要件を試験する。窒素原子のプロトン化が重要である場合、45（Ｒ＝メチル、エチル、β−ヒドロキシエチル、イソプロピル、等）への12のアルキル化はこの部位における立体的な嵩高さ及び極性の効果を独立に試験する。Ｒが極性置換基（OH、NO₂、SO₃H、CO₂H、NH₂またはNMe₂）を有してその薬剤を可溶化するベンジル基である型45の一連の類似体を調製することができる。最後に、44をm-CPBAまたはオキソンでエポキシド化して増進された極性及び求核的攻撃に対するエキソ環部位の反応性を有する46を生じる。化合物43の合成は以下のとおりであった。９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザ−９ −Ｎ−オキサイド−シクロドデカン(ARB 95-212)（化合物43） H₂O₂方法 250 mLの丸底フラスコ中で、CADA 3.00g（5.2 ミリモル）をエタノール100 mL及び30％のH₂O₂ 30gで希釈した。磁気攪拌棒を添加し、冷却器を取付け、その混合物を油浴により加熱、還流させた。５時間後に、透明な溶液を冷却し、次いで回転蒸発により濃縮した。残渣をCHCl₃ 50mL及び水30mLで希釈し、素早く攪拌して内容物を溶解した。有機層を分離し、水(2 x 25 mL)で洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。乾燥剤を濾過し、濾液を濃縮して泡状フィルムを得た。CHCl₃、続いて20:1(v/v)のクロロホルム：エタノールを使用して、中性アルミナ（Act.1 、60-325メッシュ）による重力カラムクロマトグラフィーにより更に精製を行って化合物43を溶離した。画分を濃縮して泡状フィルムとし、続いてアセトンですり砕いて化合物43 1.44g（47％）を白色の固体として得た。mp 129-130℃。オキソン方法 CADA 2.50g（4.29ミリモル）、炭酸水素ナトリウム1.25g（14. 8ミリモル）、オキソン2.71g（4.4ミリモル）、水25mL及びエタノール75mLの混合物を磁気攪拌棒で攪拌し、24時間にわたって45〜50℃に加熱した（油浴）。室温に冷却した後、固体を吸引濾過により除去し、エタノール40mLで洗浄した（固体をCHCl₃で洗浄し、クロロホルム濾液を濃縮することによりCADA を回収した）。合わせたエタノール濾液を濃縮し、残渣のCHCl₃溶液をMgSO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して化合物43（¹H NMR）1.20g（46％）を泡状フィルムとして得た。先の方法に記載されたようにして中性アルミナによる重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、アセトンですり砕いた後に、化合物43 0.35gを白色の固体として得た。元素分析にかけるサンプルを４時間にわたって40℃(0.2 mm)で乾燥させた。TLC(アルミナ):Ｒ_f=0.36 、20:1(v/v)クロロホルム：エタノール。¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.65(m，2H，BnArH^3.5)，7.62(d，J= 8.1Hz，4H，TsH^2.6)，7.40(m，3H，BnArH^2.4.6)，7.32(d，J=8.1Hz，4H，TsH^3.5 )，5.33(s，2H，C=CH₂)，4.29(s，2H，PhCH₂)，3.70(s，4H，アリル)，3.45(t， 4H，Bn-N(O)-CH₂)，3.10(t，4H，Ts-NCH₂)，2.45(s，6H，TsCH₃)，2.10（m，4H ，NCH₂CH₂）。¹³C NMR(CDCl₃)δ144.0，141.7，133.7，132.4，130.0，129.8，1 29.3，128.3，127.5，118.8，71.9，61.2，52.7，48.8，22.0，21.5 。IR（KBr, cm^-1）3063(w)，3032(w)，2951 (w)，2925(w)，2867(w)，1598(w)，1458(m)，13 39(s)，1162(s)，1090(m)，1034(w)。 UV（CH₃OH）: λ_max(logε)，230(4,4)。FABMS: m/z 598(M + H⁺,41)。分析、C₃₁H₃₉N₃S₂O₅としての計算値: C，62.29; H，6.58; N，7.03; S，10.73、実測値: C，61.92; H，6.53; N，7.24; S，10.97％。 IX 化合物211 の合成化合物44の類似体は化合物213 ９−（エチルオキシカルボニル）−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンである。化合物213 を以下のようにして調製した。９−（エチルオキシカルボニル）−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン（化合物213）オーブン乾燥した250 mLの丸底フラスコ中で、CADA 8.20g（14.1ミリモル）を新たに蒸留した(P₂O₅)１，２−ジクロロエタン65mLで希釈した。磁気攪拌棒、ガス入口を備えた還流冷却器及び油浴を加え、次いでその系を窒素でパージした。エチルクロロホルメート(1.70 mL、17.8ミリモル)をシリンジにより添加し、溶液を５時間にわたって加熱、還流させた。ロータリー・エバポレーターを使用して溶媒を40℃の水浴で除去した。油状残渣を2:3（v/v）の酢酸エチル：ヘキサンの溶液60mLで希釈して、ガラスを引っ掻いた後に白色の沈殿を室温で生成させた。固体を濾過し、2:3（v/v）の酢酸エチル：ヘキサンの溶液3 x 30mLで洗浄して化合物213 、mp 125 〜126 ℃（78℃、0.9mm で19時間乾燥させた後）6.63g（8 3％）を得た。TLC(シリカ):Ｒ_f=0.24 、1:1（v/v）酢酸エチル：ヘキサン。¹ H NMR(CDCl₃/TMS)δ7.68(d，J=8.3 Hz，4H，SO₂ArH^2.6)，7.33(d，J=8.3 Hz，4 H，SO₂ArH^3.5)，5.21(s，2H，C=CH₂)，4.07(4重線，J=7Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，3. 85(s，4H，アリル)，3.33(t，J=6.4Hz，4H，EtO₂CNCH₂)，3.11(m，4H，SO₂NCH₂) ，2.44(s，6H，PhCH₃)，1.85(m，4H，NCH₂CH₂CH₂N)，1.21(t，J=7Hz，3H，CO₂CH₂ CH₃)。¹³C NMR(CDCl₃)δ157.0，143.6，139.4，135.7，129.8，127.2，116.9， 61.2，51.4，45.5，45.2，28.0，21.4，14.7 。IR（KBr,cm^-1）2990(w)，2990(w )，2948(w)，1688(s)，1598(w)，1485(m)，1424(m)，1343(s)，1230(s)，1154(s )，1093(s)，1027(m)，903(m)，818(m)，788(m) FABMS: m/z 564(M + H ⁺，100)。分析、C₂₇H₃₇N₃S₂O₆としての計算値: C，57.53 ;H，6.62; N，7.45; S，11.37、実測値: C，57.36; H，6.54; N，7.73; S，11.7 4％。 V.化合物50、51、52及び53の合成別の一連の化合物を式IIにより示す。これらの化合物として、 50 ９−ベンジル−１−ホルミル−３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン 51 ９−ベンジル−１−ホルミル−３−メチレン−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン 52 ９−ベンジル−３−メチレン−１−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン 53 例えば、９−ベンジル−３−メチレン−１−アシル−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンが挙げられる。これらの化合物は12員環の３個の窒素原子に三つの異なる置換基（Ｘ、Ｙ及びＺ）を有する。合成プランは１，５，９−トリアザシクロドデカンの選択的な非対称置換について報告された一連の反応を利用する。中間体は３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン(27)であり、これはスキーム３の25からHCl の脱離により定量的に得られる。27とニートのDMF ジメチルアセタールの反応はスキーム５に示されるように高収率で47を生じる。臭化ベンジルによるモノアルキル化は48または49（またはその両方）を生じるであろう。これらの塩の両方が合成上有益であるが、その合成の完結が48で示される。アルカリ加水分解がホルムアミド50を生じ、これは式29（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝CH OかつＺ＝ベンジル）の非対称の例である。50のトシル化及びアルカリ加水分解が夫々51及び52を生じるであろう。化合物52は１のモノ脱トシル化類似体であり、その欠いているトシル基が関係するアルキル基、アシル基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基の殆どで置換し得る（53、Ｙ＝種々の基）。例えば、Ｙ＝ベンジルは二つのプロトン化部位の効果を示し、一方、Ｙ＝ｐ−ブロモベンゼンスルホネートはスルホンアミド脱離基の能力を増進する効果を示す。改良された水溶性に関する候補として、型29（Ｚ＝ベンジル並びにＸ及びＹが極性置換基、例えば、NH₂、OHまたはCO₂Hを有するベンゼンスルホニル基である）の化合物が挙げられる。 VI.種々の環サイズの巨大環式トリアミン：化合物55及び60の合成種々の環サイズ及び巨大環式ラクタム中の大きな環へのアミド官能基の組込みをスキーム６に示す。型54（ｍ，ｎ＝２−６、Ｒ＝アルキル、アリールまたはアシル）の殆どの線状トリアミンは線状ポリアミン及び巨大環式ポリアミンの合成に使用される方法により入手し得る。アクリル酸メチルまたはクロロアセチルクロリドによるこれらのトリアミンの環化は相当する巨大環（55；ａ＝夫々２または１）を生じる。アクリレート環化はトリアミンとケイ皮酸メチルの反応による55（ａ＝２、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ＝Ｈ）のフェニル置換類似体の生成により先行される。クロロアセチルクロリドを所謂カニ状環化による多数のポリアザ巨大環の合成に使用し、これは高希釈条件に頼らないで還流アセトニトリル中で通常行われる。55のアミド窒素原子の低反応性は第三窒素の選択的官能化を可能にし、56（Ｙ＝アルキル、アシル、アルカンスルホニルまたはアレーンスルホニル）を生じる。次いで両方の一連の巨大環式ラクタム（55及び56）をアミドからアミンへの還元のための種々の条件下で巨大環式トリアミンに還元することができる。得られる化合物は三つの異なるＸ基、Ｙ基及びＺ基を有する型29の飽和類似体であり、これらのいずれもが水可溶化置換基を有し、かつ９〜18個の炭素原子及び窒素原子の範囲の環サイズを有することができる。 VII.開いた鎖または非巨大環式の類似体58、59、60、61、61、63及び64の合成開いた鎖の類似体及び非巨大環式類似体をスキーム７に示す。これらの類似体を一連の１，ｎ−アルカンジアミンからＮ−トシルフタルイミド誘導体（57、ｎ＝２−７）を経由して合成する。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンまたは２−ヨードメチル−３−ヨード−１−プロペンによる57 のナトリウム塩、カリウム塩またはセシウム塩のアルキル化は鎖延長された中間体58または59を生じるであろう。反応体の化学量論及び添加の順序を変えることによりその反応の生成物選択率を調節することが可能である。型58の中間体は第二脱離基(X)を有し、これは種々のアミン求核体またはスルホンアミド求核体により置換されて、60（Ｙ＝Ｒ’、SO₂R’またはSO₂Ar)を生じるであろう。ヒドラジンによるフタルイミド保護基の開裂は一級アミン61を生じ、これを一連の類似体62にアシル化またはスルホン化することができる。同じガブリエル合成アプローチが59（ｎ＝２−８）に適用し得る。59に対して鎖長のみを異にする一連の非対称化合物を58と57の反応により調製することができる。得られる一連の化合物として、アリルトシルアミド官能基及び合計３〜４個の窒素原子を含む１の対称及び非対称の開いた鎖の類似体が挙げられる。 VIII.二環式化合物66、67及び68の合成追加の一連の類似体は以下に示される二環式化合物34−36からなる。これらの二環式化合物及びそれらの合成の例をスキーム８に示す。 34に相当する、ブリッジされたピリジン化合物66において、三級アミノ塩基性部位がピリジン窒素原子により置換され、芳香族ベンジル基が芳香族ピリジン環により置換される。示されたリッチマン−アトキンス合成アプローチを多くのブリッジされたピリジンホスト化合物の調製に成功裏に使用した。65（ｎ＝１）の既知の環化と同様にして、高希釈条件下の２−クロロメチル−３−クロロプロペンまたは２−ヨードメチル−３−ヨードプロペンとの反応は類似体66（ｎ＝１）を生じる。ｎ＝１−６の全系列はこの方法により調製し得る。35及び36では、第二環をCADAの二つの炭素原子に縮合して、置換基Ｚを含まない中央窒素原子を残す。35及び36の二つのベンゼン縮合の例が67及び68であり、これらがそれらの合成とともにスキーム８に示される。夫々の場合に示される５工程はCADAの５工程合成（スキーム１）と平行であり、収率は匹敵すべきである。縮合ベンゼン環は CADAのベンジル基を模擬して、可変の置換基Ｚを残す。全ての三つの場合（66− 68）において、縮合芳香族環は水溶性を増進する極性置換基を有することができる。増大された溶解性のための極性基で官能化された類似体の如きその他の類似体が、当業界で知られており、例えば、T.J.Richman ら，Macrocyclic Polyamines :1,4,7,10,13,16-Hexaazacyclooctadecane Organic Synthesis，Coll．Vol.VI,N oland,W.E．編集，Wiley,New York，1988，652-662 頁; Bradshawら，Aza-Crown Macrocycles，Wiley,New York，1993，IV 章により記載された種々の工程と対にされた上記合成方法を使用して合成し得る。このような極性基として、例えば、NO、NO₂、NH₂、OH、SH、OR、SR、COR 、SO₂ R、SOR 、ハライド（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、NHR 、NR₂、HCO 、COOH、COOR、Ｃ≡ Ｎ、アルキルハライド等（式中、Ｒ＝１−10個の炭素のアルキル）が挙げられる。抗ウイルス活性を以下のようにして試験した。例１これらの試験において、IC₅₀（50％抑制濃度）は50％の細胞毒性をもたらす濃度である。EC₅₀（メジアン有効濃度）は感染を50％減少する化合物濃度である。ウイルスに対する化合物の有効性はTI₅₀（メジアン治療インデックス）として表され、これは比IC₅₀/EC₅₀により求められる。本発明の化合物を試験してHIV に対する化合物の抑制効果の効力を評価した。スクリーニングをWeislow ら，J.Natl.Cancer Inst．81:577-586，1989に記載のテトラゾリウム方法により可溶性ホルマザンアッセイで行った。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し(0.25 ％未満の最終濃度)、次いで細胞培地中1:100 に希釈した。DMSOは１％より上の濃度で細胞に毒性であるので、DMSO中の化合物の濃度は水溶液による希釈の前に少なくとも10μM であるべきである。種々の濃度の化合物をCEM-IW細胞中でHIV-1 に対し試験した。５％の二酸化炭素雰囲気中で37℃で６日のインキュベーション後に、生存細胞をテトラゾリウム塩XTT の添加、続いてホルマザン発色を可能にするためのインキュベーションにより分析した。細胞生存度を顕微鏡で観察し、分光光度測定により検出してホルマザン生成を定量化した。 AZT 感受性HIV-1(6S)に対する試験において、化合物CADA（化合物１）は活性とわかった。IC₅₀インデックスは5.00 x 10 ^-5M より大きかった。EC₅₀は1.20 x 10^-6M であり、TI₅₀(IC/EC)は2.6 x 10⁺¹より大きかった。第二の試験において、CADAの別のバッチからの化合物を一次スクリーニングで活性と確認した。IC₅₀インデックスは6.00 x 10 ^-6M より大きかった。EC₅₀は2. 40 x10^-6M であり、TI₅₀(IC/EC)は2.50 x 10⁰より大きかった。例２更に別のHIV 株に対する試験を例１に記載されたようにして行った。示された細胞系を使用して、化合物CADAは下記のウイルスに対し活性であった。 HIV-1/MT-4細胞系のIIIB株 HIV-2/CEM 細胞系 SIV/MT-4細胞系 AZT 耐性のHIV-1/MT-2及びMT-4細胞系 AZT 感受性のHIV-1/MT-4細胞系非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの殆どに耐性のHIV-1/MT-2及びMT-4細胞系の株であるA17 HIV-1/PBMC（新しいヒト末梢血単核細胞）の臨床分離株であるWeJo。化合物は２μM のEC₅₀、30μm より大きいIC₅₀及び15より大きいTI₅₀でこれらのウイルスに対し活性であることがわかった。これは、良好な活性及び低い細胞毒性がミクロモル範囲の濃度の化合物で観察されたことを意味する。例３研究を行ってHIV 寿命サイクルにおける化合物の作用のメカニズムを測定した。HIV 寿命サイクル中の少なくとも16の工程を治療介入の可能な点として同定し、今までのところ米国でライセンスされた抗HIV 薬の全て(AZT、ddI 及びddC)が HIV逆転写酵素(RT)のヌクレオシドインヒビターである。抗ウイルス薬の別のグループであるビシクラムはレトロウイルス複製サイクルの早期段階で作用するものと考えられ、明らかにウイルス脱外被を抑制する。その他の抗HIV 、例えば、キノリンの作用は知られていない。研究は末梢血リンパ球中のHIV-1 に対する化合物の活性に基いていた。化合物の異なる溶液及び異なるバッチによる結果は、化合物がマイクロモル以下のレベル(EC₅₀)で活性であり、かつ低い細胞毒性(IC₅₀)を有することを確かめる。反応のメカニズムに関する研究の結果を下記の表に要約する。作用研究の予備のメカニズムは、化合物CADAがin vitroアッセイで有効であると測定された濃度でHIV 逆転写酵素またはHIV プロテアーゼを抑制しないことが明らかであることを示した。CADAは細胞ゲノムへのウイルスの組込みの前に作用するものと考えられるが、ウイルス付着または細胞融合を抑制しないことが明らかである。新規化合物の作用のメカニズムは現在使用中または臨床試験中のエイズ薬の二つのクラス（逆転写酵素インヒビター及びプロテアーゼインヒビター）のメカニズムとは異なることが結論された。例４安定性、溶解性、製剤化及び薬物速度論に関する追加の研究を行った。i.v.投与後のマウスからの血漿排除及び尿回収を試験した。ヒト、マウス、ラットの血漿及び血漿限外濾過液中の化合物の溶解性を試験した。ヒト尿中の化合物の安定性を測定した。これらの研究の結論は以下のとおりである。 1.化合物はマウス及びラットの血漿中で安定であり(200時間より大きいｔ_1/2) 、かつpH4.0 の緩衝液中（ｔ_1/2139時間）及びヒト血漿中（ｔ_1/2126時間）で安定である。 2.化合物は37℃のヒト血漿中で安定である（１−２μg/mL＝２−３μM）。 3.化合物はDMSO及び通常の食塩水(pH2.7)の1:20混合物中で1.2 μM の濃度で動物研究のために製剤化し得る。 4.化合物はin vivo 静脈内投与の２時間後までマウス血漿中で検出可能である。例５追加の抗ウイルス試験を行ってヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ラウス肉腫ウイルス(RSC)及びインフルエンザウイルス(FLUWS N)に対する本発明の化合物の効力を評価した。試験した化合物は生成物化合物(1)、(2)及び(12)のHCl 塩並びに非塩化合物(1 )であった。結果を下記の表に要約する。表中のデータはウイルスに対し50％の保護を生じる化合物の濃度を表す。如何なる理論により束縛されることを願わないが、一つの仮説は、本発明の作用のメカニズムにおいて、薬剤がHIV キャプシドタンパク質の一つの疎水性ポケットに結合することによりレトロウイルス脱外被を抑制することである。一連の疎水性化合物、例えば、ジソキサリルまたはウィン51711 はこのメカニズムによりピコルナウイルス複製を抑制することが知られており、種々のその他の薬剤がウイルス粒子キャプシドタンパク質内の特定の疎水性ポケットに結合することによりライノウイルスを中和するものと考えられる。主要HIV キャプシドタンパク質(p24)が潜在的標的であるが、このような化合物は単純20面体ウイルスに対し有効であるのと同様にそれらがエンベロープウイルスに対し有効であり得ることが示されなかった。抗インフルエンザＡ薬剤アマンタジン及びライマンチジンはキャプシドタンパク質M2と関連するプロトンチャンネルをブロックし、それによりウイルス脱外被に干渉することによりウイルス複製を抑制する。ビシクラムはHIV 脱外被の唯一報告されたインヒビターである。CADAは巨大環式ポリアミンとしてビシクラムと外見上近似している。CADAの塩基性三級アミノ基は生理pHでプロトン化されるべきであり、両化合物は金属キレート剤として機能し得る。しかしながら、１のトルエンスルホンアミド基はそれを非常に弱い金属キレート剤にすべきであり、かつ１は生理pHでポリプロトン化されるべきであるビシクラムよりも極めて親油性（疎水性）であるので、ビシクラムとのこれらの類似性は外見上であるにすぎない。スルホンアミドであるCADAは陰イオン性ではなく陽イオン性であり、また標的細胞へのウイルス粒子の結合を抑制する抗HI V薬のポリ陰イオン性スルフェートクラスに属しない。 HIV 酵素インテグラーゼの抑制は、CADAがHIV 複製の早期段階で作用するという観察と一致して作用の第二の仮説上のメカニズムである。インテグラーゼはHI V複製の主要工程である宿主ゲノムへのウイルス転写ＤＮＡのとり込みを調節する。多くの薬剤は酵素in vitro実験でHIV-1 インテグラーゼを結合し、抑制することがわかっていたが、これらの化合物のいずれもが無傷細胞中でHIV 複製を阻止しない。おそらく、CADAはインテグラーゼ抑制により作用する最初の治療活性薬剤である。 CADAが脱外被インヒビター、インテグラーゼインヒビターであるか、または別のメカニズムにより作用するかは問わないで、その発見は個々に使用され、または組み合わせ治療で使用される逆転写酵素及びプロテアーゼのインヒビターを補完する新しいクラスの薬剤をもたらす。CADAは特異な活性プロフィールを有し、かつそれは付着、融合または逆転写酵素抑制を伴わないメカニズムによりHIV 複製の早期段階で作用する。その発見はエイズ化学療法に関する新しいアプローチについて可能性を示す。おそらく、数百の類似体の合成は改良された溶解性及び生物利用可能性を有する強力な抗HIV 薬を生じるであろう。例６追加の抗ウイルス試験を行ってヒトサイトメガロウイルス(HCMV)及びその他のヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)に対する本発明の化合物の効力を試験した。試験した化合物は化合物(1)、化合物(1)のHCl 塩、化合物211 、43 、213 及び214 であった。結果を下記の表に要約する。例７試験を追加のHIV 株MB48及び2hに対して例１に記載されたようにして行った。結果を下記の表に要約する。これらの結果はマイクロモル以下の範囲の抗ウイルス活性を示す。例８眼の水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)感染中のウサギに静脈内投与されたCADA・HCl の効力を測定した。11日にわたる５mg/kg/日のCADA・HCl による静脈内治療を2 0mg/kg/日のアシクロビル(ACV)静脈内治療と比較した。ウサギに10⁵/mlのMcKrae株VZV 力価100 μL のストローマ内注射で両側に接種した。接種後(PI)２日目または３日目に、動物を評価し、等しいグループに分けた。 CADA・HCl 、アシクロビル及び偽薬食塩水の静脈内治療を動物グルーピングの直後に開始し、PI 11 日目まで続けた。二つのグループは９日間にわたってCADA ・HCl 静脈内治療を受け、一つのグループは５mg/kg/日の“低投薬量”であり、別のグループは10mg/kg/日の“高投薬量”であった。その他のグループは20mg/k g/日のACV 及び偽薬による同様のIV治療を受けた。結果として、VZV 誘導角膜ストローマ疾患及び虹彩疾患はCADA・HCl 及びACV による治療に対し陽性応答を示した。両濃度のCADA・HCl はストローマ疾患の発生を減少するのに有効であった。PI６日目まで、アシクロビルは偽薬と低投薬量のCADA・HCl の中間であった。また、両方のCADA・HCl 及びACV は虹彩疾患発生を減少するのに陽性治療応答を示した。虹彩疾患（ブドウ膜炎）に対する効力において、CADA・HCl 及びACV の両方が陽性効果を示した。PI５日目まで、CADA・HCl は虹彩の発生を減少し、 VZV 疾患の消炎を加速するのにアシクロビル治療よりも有効であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ウイルス、ウイルス感染性細胞またはウイルス感染した細胞を式Ｉ：の化合物と接触させることを特徴とするウイルスの抑制方法。（式中、Ｗは極性または無極性の側鎖基を有するブリッジ炭素であり、Ｘ及びＹは独立に芳香族基、アルキル基、スルホニル基またはカルボニル基であり、前記芳香族基はAr、Arスルホニル、Arカルボキシ及びArアルキルからなる群から選ばれ、Arは５員〜７員を有する芳香族環式環または芳香族複素環であり、前記アルキル基は１〜10個の炭素を有し、Ｘ及びＹは両方ともアルキル基であることはなく、ＺはＸ及びＹについてリストされた基、７〜10個の炭素を有する縮合アリール部分または水素であり、ａ、ｄ及びｅは独立に０〜10の数であり、ｃ及びｂは独立に１〜10の数であり、その化合物は環式または非環式であり、かつ安定な分子に充分な水素を含む）２．Ｗに関する極性または無極性の側鎖基が二重結合炭素、二重結合酸素、ヒドロキシル、１〜約10個の炭素のアルキル、１〜約10個の炭素のアルコキシ、約７〜約10個の炭素のアリール、ハロゲン、メチルハロゲン、メチレンハライド、エポキシド、アシル、CH₂OH 及び水素からなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の方法。３．Ｘ及びＹに関するArが親水性基で更に置換されている請求の範囲第１項に記載の方法。４．Ｘ及びＹに関するArがNO、NO₂、NH₂、NHR、NHR₂、OH、OR、SH、SR、SOR、SO₂ R、ハロ、C(ハロゲン)₃、のアルキルである）で更に置換されている請求の範囲第１項に記載の方法。５．Ｘ及びＹが独立に（ｎ＝０〜９Ｒ＝１〜10個の炭素のアルキルＲ²＝アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、１〜３個の炭素のアルコキシ、アセトアミノまたはメチル）である請求の範囲第１項に記載の方法。６．ｃ及びｂが３であり、かつａ、ｄ及びｅが独立に０または１である請求の範囲第１項に記載の方法。７．Ｗがエテンであり、Ｘ及びＹが両方ともトシルであり、かつＺがベンジルである請求の範囲第１項に記載の方法。８．化合物が３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−クロロメチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−メチレン−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−ヒドロキシメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン３−クロロメチル−１，５，９−トリトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−ケト−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチル−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−９−オキサイド９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−アルキル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−アシル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカンエポキシド９−ベンジル−１−ホルミル−３−メチレン−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−ベンジル−３−メチレン−１−アシル−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン９−（エトキシカルボニル）−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９− トリアザシクロドデカンＮ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９−トリアザシクロドデカンＮ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニル−トルエンスルホンアミド）プロピル］−Ｎ−（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン二硫酸水素塩Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩であり、かつその化合物が塩形態または非塩形態である請求の範囲第１項に記載の方法。９．化合物が９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、Ｎ−ベンジルビス（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン、３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、９−（エトキシカルボニル）−３−メチレン−１，５−ジトシル−１，５，９− トリアザシクロドデカン、Ｎ−ベンジルビス（３−ベンゼンスルホンアミドプロピル）アミン、９−ベンジル−３−メチレン−１，５−ジベンゼンスルホニル−１，５，９−トリアザシクロドデカン、Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニル−トルエンスルホンアミド）プロピル］−Ｎ−（３−トルエンスルホンアミドプロピル）アミン二硫酸水素塩、Ｎ−ベンジルビス［３−（Ｎ’−２−メチル−２−プロペニルトルエンスルホンアミド）プロピル］アミン二硫酸水素塩、またはこれらの化合物の塩である請求の範囲第１項に記載の方法。 10．ウイルスがレトロウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスまたはラウス肉腫ウイルスである請求の範囲第１項に記載の方法。 11．レトロウイルスがHIV である請求の範囲第10項に記載の方法。 12．ウイルス感染症を患っているヒトまたは動物に抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする前記ヒトまたは動物の治療方法。 13．式Ｉの化合物及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする薬理活性を有する医薬組成物。