JPS63310819A - 抗レトロウイルス活性をもつ糖タンパク処理抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は旧Ｖ感染を含めたレトロウィルス感染の処置に
、ある糖タンパク処理抑制剤を使用することに関する。

［従来の技術］ ヒトや動物のウィルス感染の処置と治療を開発するため
に、多くの研究が現在進１テ中である。エイズとエイズ
関連複合症候群（ＡＲＣ）の発生率が重大な速度で増加
しつつある。エイズにかかった人の５年間の生存率は胸
が詰まるほどであり、感染によって免疫系が深刻な打撃
を受けたエイズ患者は、カボジ肉腫とニューモジステイ
ス・カリニ肺炎を含めた多くの通性感染にかかる。治療
法はまったくわかっておらず、現在の処置は大部分、効
力についての妥当な証明のないものであり、多くの不都
合な副作用をもっている。病気に対する恐れが、この病
気をもつ者又は病気の疑いのある者の社会的追放と差別
をもたらしている。

レトロウィルスは、リボ核酸（ＲＮＡ）ウィルスの一部
類であり、逆転写酵素を使用して複製を行なって１本鎖
の相補的ＤＮＡ（ＣＤＮＡ）を形成し、これから２本鎖
のプロウィルス［ｌＮＡがつくられる。次に、このプロ
ウィルスＤＮＡはホスト細胞の染色体ＤＮＡに無作為に
取り入れられ、ウィルスゲノムを含有する統合化ＤＮＡ
が後で翻訳されると、ウィルスの複製が可能となる。

既知レトロウィルスの多くは＠瘍原性である。

ヒトのレトロウィルスで発見された最初の二つはヒトＴ
細胞白血病夏型及び■型ウィルス（）ＩＴＬＶ−１及び
ＨＴＬＶ−ｎ　）と呼ばれ、これらはＴリンパ細胞の感
染後、ヒトにまれな白血病を起こすことがわかった。三
番目に発見されたこのようなヒトウィルスのＨＴＬＶ−
ｍは現在日Ｖと呼ばれており、Ｔリンパ細胞感染後、細
胞死を起こすことがわかっており、後天的免疫不全症候
群（エイズ）及びエイズ関連複合症候群（ＡＲＣ）の原
因として確認されている。

レトロウィルスは、通常のウィルスカプシドのほか、普
通細胞の膜に似た脂質と糖タンパクの外膜をもっている
。実際、レトロウィルス膜の脂質は、はぼ確実に元の感
染ホスト細胞の膜に直接由来している。しかし、ウィル
ス膜の糖タンパクはウィルス自体に独特のものであり、
ウィルスゲノムによって暗号化されろ、レトロウィルス
によるホスト細胞の感染は、初めはホスト細胞上の種々
の受容体とウィルスの糖タンパク膜エンベロープとの相
互作用に依存している。続いて、ウィルスと細胞の膜が
融合し、ヴイリオン（ウィルス粒子）内容物がホスト細
胞の細胞質中に放出される。レトロウィルスの糖タンパ
クエンベロープは、初買月のヴイリオンとホスト細胞と
の相互作用に、また後のウィルス及びホスト細胞のＨ！
！合に重要な役割を果たすと考えられる。

［発明が解決しようとする課題］ タンパクのグリコジル化への干渉が、初期のウィルス−
ホス［１胞の相互作用やその後の融合を予防し、又ウィ
ルス膜の構築に必要とされる糖タンパク形成を防ぐこと
によりウィルス複製を予防できる。グリコジル化抑制剤
の２−デオキシ−Ｏ・グルコースとβ−ヒドロキシノル
バリンが、ＨＩＶ糖タンパクの発ＴＭを抑制し、シンシ
チウム（５ｙｎｃｙｔｉａ＝細胞が融合し細胞質が混合
した結果出来た多核体）の形成を遮断することが最近報
告された。エッチ・エイ・ブロク（Ｈ，Ａ、　８１ｏＢ
ｈ）ら、８ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏ−ｐ
ｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ１４１（１）巻３３−３８頁（，１９８６
年）。これらの薬剤で処理されたＨＩＶ感染細胞のウィ
ルス増殖は、恐らくウィルス膜形成に必要な糖タンパク
が人手てきないために停止する。別の報告で、グリコジ
ル化抑制剤の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マンノ
ースは、ウィルス膜タンパクのグリコジル化を防ぐこと
によって、インフルエンザ感染細胞に対する抗ウィルス
活性を示すことがわかった。ダブりニー・マクドエル（
Ｗ、　ＭＣＤｏｗｅｌｌ）ら、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｏｉｓｔ
ｒｙ　２４（２７）巻８１４５−５２頁（１９８５年）
。この報告も、２−デオキシグルコースと２−デオキシ
−２−フルオログルコースの抗ウィルス活性を研究し、
それぞれ異なる機構により、ウィルスタンパクのグリコ
ジル化を抑制することがわかった。他の多くの既知グリ
コジル化抑制剤は、抗ウィルス活性をもたないことがゎ
かつている。このように、グリコジル化抑制剤の一般的
には膜付きウィルスに対する抗ウィルス活性・及び特定
的には抗レトロウイルス活性は、極めて予測できないも
のである。

出、頓人らは、既知の糖タンパク処理抑制剤、すなわち
カスタノスペルミン、スウェインソニン、デオキシノジ
リマイシン、デオキシマンノジリマイシン、ブロモコン
デユリトール、及びチュニカマイシンが、ＩＩＩＶその
池のレトロウィルス感染から生ずるエイズ及びＡＲＣの
処置を含めて、種々のレトロウィルス感染の処置に有用
であることを、今や発見した。

［課題を解決する手段］ 糖タンパク処理抑制剤カスタノスペルミン、スウエイン
ソニン、デオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリ
マイシン、ブロモコンデユリトール、及びチュニカマイ
シンは抗ウィルス剤であり、ＨＩＶを含めたレトロウィ
ルスの感染を処置するのに使用できる。

カスタノスペルミン、すなわち１．６．７．８−テトラ
ヒドロキシオクタヒドロインドリジン［アール・サウル
（Ｒ，５ａｕｌ）ら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　ｔＪｓＡ。

１９８５年、８２巻９３−９７頁；アール・サウルら、
Ａｒｃｈ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、１９８３年、２２
＋（２）巻５９３−５９７頁護スウエインソニン、すな
わちオクタヒトロー１　、２．８−イントリジントリオ
ール［エイ中ディー・エルベイン（Ａ、Ｄ、Ｅｌｂｅｉ
ｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、７８
（１２）巻７３９３−９７頁コ；デオキシノジリマイシ
ン、すなわち５−アミノ−５−デオキシグルコース［ビ
ー・ソーニア−（Ｂ、　５ａｕｎｉｅｒ）ら１．１．Ｂ
ｉｏｌ、Ｃｈｅｎ＋、　１９８２年、２５？（２３）巻
１４＋５５−４６１頁］；デオキシマンノジリマイシン
［エイ中ディー・エルベインら、Ａｒｃｈ、Ｂｉｏ−ｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　１９８４年、２３５（
２）巻５７９−８８頁］；ブロモコンデユリトール、す
なわち６−ブロモ−３、４，５−トリヒドロキシシクロ
へキス−１−エン［アール・ダテマ（Ｒ，Ｄａｔｅｍａ
）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、Ｕ
ＳＡ。

１９８２年、７９巻６７８７−９１頁）：及びチュニカ
マイシン、すなわちストレプトミセス・チャートリュー
シス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｃｈａｒｔｒｅｕｓ
ｉｓ）の培養に由来する少なくとも１０種の同族抗生物
質の混合物［ダブリュー・シー・マホニー（Ｗ、Ｃ，Ｍ
ａｈｏｎｅｙ）及びディー・ダクシン（Ｄ、　Ｄｕｋｓ
ｉｎ）１，１．　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　１９７９年
、２５４（＋４）巻６５７２−７６頁コは、糖タンパク
処理抑制剤であることが知られている。

名前を挙げた糖タンパク処理抑制剤の各々について、出
願人らは遊離塩基型のみならず、適用可能な場合、薬学
的に受は入れられるその酸付加塩類をも意図している。

「薬学的に受は入れられるその酸付加塩類」という表現
は、塩基化合物類の任意の無毒性有機酸又は無機酸付加
塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成する例
示的な無機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸
、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウ
ムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成す
る例示的な有機酸類は、モノ−、ジー及びトリカルボン
酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸
、グルタル酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸類である
。適当な塩類を形成する他の有機酸類は、メタンスルホ
ン酸と２−ヒトミキシエタンスルホン酸のようなスルホ
ン酸類である。これらの塩類と塩基化合物類は、水和型
又は実質的に無水型で存在できる。酸塩類は、適当な酸
を含有する水溶液又は水性アルコール溶液又は他の適当
な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離す
るか、又は塩が直接に析出するか溶液の濃縮によって得
られるような有機溶媒中で遊離塩基を反応させるなと、
標準的な手法でつくられる。概して、本発明化合物類の
酸付加塩類は水や種々の親水性有機溶媒中に溶ける結晶
材料であり、遊離塩基型に比べ、高めの融点と高まった
溶解度を示す。

本発明のグリコジル化抑制剤の抗レトロウィルス剤とし
ての作用能力は、生体外ｘＣプラーク検定で実証される
とおり、腫瘍原性レトロウィルスの一つであるネズミ白
血病ウィルスの生育とｍｕを抑制する能力によって実証
される。この検定法は、エルψスー（Ｌ、　）Ｉｓｕ）
ら［Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏ３ｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ。

１９８０年、１巻１６フー７７頁コ及びティー・エルや
ボウリン（Ｔ、Ｌ、　８ｏｗｌｉｎ）とエム・アール中
プロフィツト。

［Ｊ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、１９８３年、３
（１）巻１９−３１頁］に既述されたとおり、ロウ（Ｒ
ｏｗｅ）ら［Ｖｉｒｏｌｏｇ、ｙ、　１９７０年、４２
巻１１３６−３９頁コの方法に従って実施される。

１０Ｘ牛脂児血清（ＦＣ５）を加えた最少必須培地（Ｍ
ＥＭ）４１中のハツカネズミＳＣ−１ｍ胞（繊維芽細胞
）（１０５）を、６六クラスタープレート（コスタ−＄
３５０６）の各穴に植付けた。１８時間の培養期間（３
７℃）後、モロニーハツカネズミ白血病ウィルス（Ｍｏ
ＬＶ）を所定の滴定値で適用すると、最適（すなわち計
数可能な）数のウィルスプラークを生した。ウィルス添
加の２時間前に化合物を添加した。３日後、培地を除き
、５Ｃ−ＩＩＩ胞の単一層をＵＶ照射（１８００エルグ
）に当て、ＭＥＭ　Ａ　ｍｌ中ノネズミＸＣＩＩ　ｌｌ
！　（１０’）を各穴に植付けた。更に３日間の培養（
３７℃）後、これらの細胞をエチルアルコール（９５′
Ｌ）で固定し、０．３ｘクリスタルバイオレツトで染色
した。プラークを低倍率下に数えた。この試験で定量化
されたデオキシノジリマイシンとカスタノスペルミンの
抗ウィルス活性を第１表に示す。

化合物　　　　　　　ＩＣ５ｎ（ｕ　ｇ／ｍ　ｌ　）デ
オキシノジリマイシン　　　１．０ カスタノスペルミン　　　　　１．０ 本発明化合物類は、ネコ白血病ウィルス、ネコ白血病ウ
ィルス、鳥肉腫ウィルス、ヒト免疫不全症ウィルス（）
ＩＩＶ）、ＨＴＬＶ−１及び）ＩＴＬＶ−１１テ起こる
病状を含めて、レトロウィルスで起こることが知られて
いる幾つかの病状の処置に使用できる。

この分野の経験者には、抗レトロウイルス治療法を必要
とする状況がたやすくつかめる。出願人らは、最も重要
なものとして、ヒトの旧Ｖ感染を処置するために本発明
化合物類の使用を、特にカスタノスペルミンの使用を考
えている。本明細書で使用される用語の「患者」は、ヒ
ト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ネズミ、及びハッカネズ
ミを含めた霊長類などの哺乳類を意味するものとして使
用される。　糖タンパク処理抑制剤の投与量は使用の特
定適量単位、処置期間、処置患者の年齢と性別、処置さ
れる疾病の性質と程度、及び選択される特定の糖タンパ
ク処理抑制剤によって多様に変わりうる。更に、糖タン
パク処理抑制剤を、レトロウィルス病の処置に有用であ
ることが知られている他の薬剤、及びレトロウィルスで
起こる病気や症状の徴候とそれらに関連する合併症の処
置に有用であることが知られている薬剤と連係させて使
用することができる。糖タンパク処理抑制剤の抗レトロ
ウイルス有効投与量は、一般に約１５−ｇ／Ｊ（ないし
５００慣ｇ／ｋｇの範囲にあるだろう。単位適量は糖タ
ンパク処理抑制剤２５−５００　Ｂを含有し、−日当た
り１回以上摂取できる。糖タンパク処理抑制剤は、慣用
の適量単位形式を用いて、薬学担体と一緒に経口又は非
経口的に投与できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、糖
タンパク処理抑制剤をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロー
チ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ
）、溶融−剤、散剤、溶液、懸濁淑、又は乳濁液のよう
な固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式は
カプセル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟膜ゼラ
チン型のもので、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖
、蔗糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のよう
な不活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明
化合物類を乳糖、蔗糖、及びトウモロコシ澱粉のような
慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコ
シ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の
崩壊を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、ア
ルギニン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤
造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠
剤材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ス
テアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウ
ム又は亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受は入れやす
くするための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠
剤化できる。経口液体適量形式の使用に適した助剤は、
水とアルコール、例えはエタノール、ベンジルアルコー
ル、及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含
し、また薬学的に受は入れられる表面活性剤、懸濁剤、
又は乳化剤を加えても加えなくてもよい。

本発明化合物類は、薬学担体を伴った生理学的に受は入
れられる増量剤中の注射適量として、非経口的に、すな
わち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投与できる。

担体は、無菌液体又は渣体混合物であって、例えは水、
食塩水、デキストロース及び関連糖溶液；エタノール、
イソプロパツール、又はヘキサデシルアルコールのよう
なアルコール；プロピレングリコールやポリエチレング
リコールのようなグリコール類；２，２−ジメチル−１
゜３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロ
ールケタール：ポリ（エチレングリコール〉４００のよ
うなエーテル類：油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリ
セリド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり、また
石鹸や洗剤のような薬学的に受は入れられる表面活性剤
；ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセ
ルロースのような懸濁剤：又は乳化剤その他の薬学的に
受は入れられろ助剤を加えても加えなくてもよい。本発
明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植
物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ご
ま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラ
タム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、
ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当
な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリス
チン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アル
カリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類
であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジ
アルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウ
ムハライド類、及びアルキルアミンアセテート類；陰イ
オン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィン
スルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及
びモノグリセリドサルレフエート饗貢、及びスルホサク
シネート業頁；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオ
キシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエ
チレンボリブロビレン共重合体類；及び両性洗剤、例え
ばアルキル−β−アミノプロピオネート類、及び２−フ
ルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混
合物を包含する。本発明の非経口組成物類は、典型的に
は溶液中に糖タンパク処理抑制剤約０．５ないし約２５
重量Ｘを含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる
。注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、こ
のような組成物類は約１２ないし約１７の親水／親油バ
ランス（ＨＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有で
きる。このような処方剤中の表面活性剤量は、約５ない
し約１５重量ｔの範囲にある。表面活性剤は、上のＨＬ
Ｂをもつ単一成分でもよく、また所望のＨＬＢをもつ二
つ以上の成分の混合物でもよい。非経口処方剤に使用さ
れる表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエートや、
プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で
生成する疎水性基剤とエチレンオキシドどの高分子量ア
ダクトである。

実施例１ １錠当たり以下の組成をもつ錠剤をつくる。

カスタノスペルミン　　　　　　２５０　ｍｙ。

澱粉　　　　　　　　　　　　　４０−８滑石　　　　
　　　　　　　　　１０１１１ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　１０　ｍｇ実施例２ １個当り以下の組成をもつカプセル剤をつくる。

デオキシノジリマイシン　　　４００　ｍｇ滑石　　　
　　　　　　　　　　　４０１ｇナトリウムカルボキシ メチルセルロース　　　　　　４０　ｒａｙ。

澱粉　　　　　　　　　　　　　１２０　ｍｇ実施例３ 各々が以下の組成をもつ注射適量形式をつくる。

スウエインソニン　　　　　　０．５００　ｇポリオキ
シエチレンフル ビタンモノオレエー）　　　　２．０００　ｇ塩化ナナ
トリウム　　　　　　０．１２８　ｇ注射用水　　　　
　　　　　　２０．０００　ｍｌ出願人　メレル　ダウ
　フッ−マス−ティ力ルズインコーボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カスタノスペルミン、スウェインソニン、デオキシ
   ノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、ブロモ
   コンデュリトール、及びチュニカマイシンから選ばれる
   糖タンパク処理抑制剤の抗レトロウイルス有効量を含む
   、処置の必要な患者のレトロウイルス感染の処置剤。 ２、カスタノスペルミン、スウェインソニン、デオキシ
   ノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、ブロモ
   コンデュリトール、及びチュニカマイシンから選ばれる
   糖タンパク処理抑制剤の抗レトロウイルス有効量を含む
   、処置の必要な患者のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
   感染の処置剤。 ３、糖タンパク処理抑制剤がカスタノスペルミンである
   、特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤。 ４、糖タンパク処理抑制剤がスウエインソニンである、
   特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤。 ５、糖タンパク処理抑制剤がデオキシノジリマイシンで
   ある、特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤。 ６、糖タンパク処理抑制剤がデオキシマンノジリマイシ
   ンである、特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤
   。 ７、糖タンパク処理抑制剤がブロモコンデュリトールで
   ある、特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤。 ８、糖タンパク処理抑制剤がチュニカマイシンである、
   特許請求の範囲第１又は２項に記載の処置剤。