KR100293299B1 - 레트로비루스억제제배합물 - Google Patents

레트로비루스억제제배합물 Download PDF

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데브라 엘. 테일러
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슈테펜엘.네스비트
메렐 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

카스타노스퍼민 에스테르 및 짧은 펩티드 유사물의 조합은 레트로비루스 감염의 치료에 사용할 수 있다. 그 조합은 AIDS 및 ARC와 기타 레트로비루스 HIV 또는 다른 연관된 비루스에 의한 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
레트로비루스 억제제 배합물
[기술분야]
본 발명은 레트로비루스 감염, 특히 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 관련된 인간 면역결핍성 비루스(HIV) 감염을 치료하는데 있어서 배합되어 효과적으로 작용하는, 카스타노스퍼민 에스테르와 단쇄 펩티드 동족체의 신규 조합에 관한 것이다
[발명의 배경]
지난 수년간 인간 및 동물의 레트로비루스 감염, 특히 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 AIDS 관련 합병증(ARC)의 치료 및 치유법을 개발하고자 하는 많은 연구가 행하여져 왔다. 오늘날 많은 사람들이 AIDS 레트로비루스에 의해 건강이 심각한 위험에 처해 있으며 인간에게 있어서 ARC 및 AIDS의 발병이 놀라운 속도로 증가하고 있음을 깨닫고 있다 더구나, AIDS에 걸린 환자가 5년 이상 생존할 가능성은 희박하다 또한, 감염에 의해 면역체계가 심각하게 손상된 AIDS 환자는 수많은 기회 감염 및 뉴모시스티스 카르니니 폐렴 및 카포시 육종을 포함하는 증식성 질환을 앓고 있다. AIDS에 대한 어떠한 치유법도 알려진 바가 없으며 현재의 치료법은 대부분 효능에 대해 정확히 입증되지 않았고 여러가지 뜻하지 않은 부작용을 지니고 있다 질병의 심각성 및 죽음이라는 질병의 결과 때문에 AIDS에 대한 공포는 그 병에 걸린 사람과 걸린 것으로 의심되는 사람에 대해 사회적 격리 및 차별을 불러 일으켜 왔다
AIDS 비루스는 레트로비루스라고 알려진 총괄적인 비루스 강에 속한다 하나의 강으로서, 대다수의 알려진 레트로비루스는 또한 발암성이거나 종양을 일으킨다. 실제로 최초로 발견된 인간 레트로비루스인 두 개의 인간 T-세포 백혈병 비루스 제I형 및 Ⅱ형 또는 HTLV-I 및 Ⅱ는 인간의 T-임파구를 감염시킨 후에 희귀 백혈병을 일으키는 것으로 알려졌다. 세번째로 발견된 인간 비루스인 HTLV-Ⅲ(지금은 HIV라고 불리운다)는 T-임파구를 감염시킨 후에 세포의 사멸을 일으키는 것으로 밝혀졌으며, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 AIDS 관련 합병증(ARC)을 일으키는 원인으로 확인되었다.
레트로비루스는 역전사 활성을 이용하여 한 가닥의 상보성 DNA(cDNA)를 형성한 후, 이로부터 두 가닥의 프로비루스 DNA를 생성시켜 복제하는 리보핵산(RNA) 함유 비루스의 일종이다. 이 프로비루스 DNA는 후에 숙주 세포의 염색체 DNA로 혼입되어 통합된 DNA를 전사하고 비루스의 메신저 RNA를 단백질로 번역하여 비루스 복제를 가능하게 한다. 비루스의 복제는 비루스 게놈 RNA를 합성하고 글리코실화된 또는 글리코실화되지 않은 단백질과 조립하여 새로운 비루스 입자를 형성함으로써 이루어진다 세포 표면에서 비리온이 성숙되면 감염성 자손 비루스가 방출된다.
레트로비루스 단백질은 일반적으로 폴리프로테인으로서 합성되며 전구체 폴리프로테인을 절단하여 비루스 효소 및 구조 단백질을 형성하기 위해서 비루스 암호화된 프로테아제가 필요하다. 예를 들어, 레트로비루스의 gag 및 gag-pol 전구체 폴리프로테인은 비루스 암호화된 효소 및 글리코실화되지 않은 구조 단백질의 전구체로서 합성된다 마찬가지로, HIV의 외피 단백질(envelope protein)은 160 kDa의 고도로 글리코실화7된 전구체 당단백질이다. 외피 단백질은 숙주세포 프로테아제에 의해 절단되어 120 kDa의 외부 당단백질(gp 120) 및 트랜스멤브레인 당단백질(gp 41)을 제공한다. gp 120 단백질은 이 비루스의 수용체로 알려진 CD4-양성 인간T-헬퍼 세포 상의 CD4 리간드를 인식하는 높은 친화성의 결합 부위를 함유한다.
또한 레트로비루스 프로테아제들은 아스파르틸 프로테아제 특이적 억제제에 의해 억제되는 공통성을 보인다. (Iyoko 등, Natmt 329, 654-67 참조) 유사하게, 레트로비루스 프로테아제의 아미노산 서열은 이들이 상동성을 지님을 보여준다. 그들 상호의 구조적 및 기능적 특성과 필수의 기능때문에, 아스파르틸 프로테아제는 유력한 치료적 개입의 표적으로 주목된다.
정확히 프로세싱된 레트로비루스의 외피 당단백질은 비루스의 생활 주기에 있어서 중요한 역할을 하므로, 이 또한 가능한 임상적 치료의 표적을 제공한다 외피당단백질은 비리온과 표적 숙주 세포의 초기 상호작용 및 투과중에 비루스 외피와 숙주세포 막의 후속 융합에 모두 관여한다. 카스타노스퍼민의 특정 에스테르는 비루스의 외피 당단백질의 프로세싱을 방해하여 비루스-숙주세포의 초기 상호작용 및 후속적 융합 과정을 방해하는데 유용하다.
본 발명자는 아스파르틸 프로테아제 특이적 억제제(식 Ⅱ)와 카스타노스퍼민 유도체(식 I) 등의 당단백질 프로세싱 억제제의 조합이 HIV 비루스의 억제를 예상외로 상당히 향상시킨다는 것을 발견하였다
[발명의 요지]
본 발명의 제약학적 조성물은 화학식(Ⅰ)의 글루코시다제 억제제 및 화학식(Ⅱ)의 비루스성 아스파르틸 프로테아제 억제제로 구성된다.
화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 부가염의 제약 조성물은 새로운 것이며, 약리학적으로 가치 있는 특성을 지닌다. 종종 이들 조성물은 HIV 활성을 효과적으로 억제하는데 상승작용적으로 작용하여, 비루스 감염, 특히 HIV에 의한 감염의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) 또는 이들의 염의 조성물, 상기 화합물 또는 염을 함유하는 약제, 그의 제조 방법, 또한 질병의 억제 또는 예방, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 조성물의 용도이다
화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 식의 구조로 이루어지는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다
상기 식에서,
R, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-14알카노일, C1-14알케노일, 시클로헥산 카르보닐, C1-6알콕시아세틸,, 임의로 메틸 또는 할로겐으로 치환된 나프탈렌카르보닐, 페닐이 임의로 메틸 또는 할로겐으로 치환된 페닐(C2-6알카노일), 시나모일, 임의로 메틸 또는 할로겐으로. 치환된 피리딘카르보닐, 임의로 C1-10알킬로 치환된 디히드로피리딘 카르보닐, 임의로 메틸 또는 할로겐으로 치환된 티오펜카르보닐, 또는 임의로 메틸 또는 할로겐으로 치환된 푸란카르보닐이고,
Y는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 트리플로오로메틸, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬메르캅토, 시아노 또는 디메틸아미노이고,
Y'는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐이거나 또는 Y와 결합되어 3, 4-메틸렌디옥시를 이루고,
Y''는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로겐이고,
단, R, R1및 R2는 그들 중 하나 이상, 그러나 둘 이하가 수소이도록 선택된다.
상기 언급된 C1-4알카노일은 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형일 수 있고, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 시클로프로판카르보닐, 헥사노일, 옥타노일 및 데카노일을 예로 들 수 있다. 상기 언급된 C1-4알케노일 기는 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형이면서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 예로는 프로페노일, 부테노일, 이소부테노일, 헥세노일, 옥테노일 및 데케노일을 들 수 있다 상기 언급된 C1-6알콕시아세틸은 메톡시아세틸, 에톡시아세틸 및 부톡시아세틸일 수 있다 상기 언급된 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 예로 들 수 있다. 상기 언급된 C2-6알카노일 기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 헥사노일을 예로 들 수 있다. 상기 언급된 C1-4알킬 기는, 단독이거나 또는 알콕시, 알킬메르포닐 또는 알킬메르캅토 기의 일부이거나 간에, 최대 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기일 수 있다 이러한 기의 여러 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸메르캅토 및 에틸메르캅토가 있다. 상기 언급된 페닐(C2-6알카노일) 기는 벤젠아세틸 및 벤젠프로피오닐을 예로 들 수 있다. 상기 언급된 여러 나프탈렌카르보닐, 피리딘카르보닐, 티오펜카르보닐 및 푸란카르보닐 기는 여러 위치 이성체를 포함하며, 예로는 나프탈렌-1-카르보닐, 나프탈렌-2-카르보닐, 니코티노일, 이소니코티노일, N-메틸-디히드로-피리딘-3-카르보닐, 티오펜-2-카르보닐, 티오펜-3-카르보닐, 푸란-2-카르보닐 및 푸란-3-카르보닐을 예로 들 수 있다. 나프탈렌, 피리딘, 티오펜 및 푸란 기는 상기 언급한 바와 같이 임의로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R, R1및 R2가 1 또는 2개의 알카노일, 알케노일, 또는 상기 언급된 Y, Y', Y''에 의해 치환된 벤조일 기, 특히 C1-4알카노일, 또는 임의로 알킬 또는 할로겐으로 치환된 벤조일인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R, R1및 R2중 하나가 알카노일 또는 벤조일, 특히 C1-8알카노일, C1-8알케노일, 또는 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 벤조일이고, 나머지는 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물이다. R, R1및 R2중 하나가 C1-8알카노일, C1-8알케노일, 또는 알킬 또는 할로겐, 특히 메틸, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 기로 임의로 치환된 벤조일이고, 나머지는 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물이 훨씬 더 바람직하다
가장 바람직한 화합물은 R1이 C1-8알카노일, C1-8알케노일, 또는 알킬 또는 할로겐, 특히 메틸, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 기로 임의로 치환된 벤조일이고, 특히 메틸, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 기가 파라 위치에 있으며, R 및 R2가 각각 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물이다.
특히 더 바람직한 기는 하기의 화합물로 나타내어지는 치환체들일 수 있다.
1. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트,
2. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 7-벤조에이트,
3. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-(4-메틸벤조에 이트),
4. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 7-(4-브로모벤조에 이트),
5. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6, 8-디부타노에이트,
6. 특허 청구 범위 제1항의 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 부타노에이트인 카스타노스퍼민 에스테르,
7. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-(2-푸란카르복실레이트),
8. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 7-(2, 4-디클로로벤조에이트),
9. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-(3-헥사노에이트),
10. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-옥타노에이트.
11. [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-펜타노에이트.
특정 화합물이 바람직하다 화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물 중에 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트가 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 및 바람직한 군은 또한 1991년 5월 21일에 등록된 미합중국 특허 제5,017,563호에 개시되어 있다(본 출원에 참고 문헌으로 인용됨). 카스타노스퍼민의 제조방법이 또한 1991년 11원 19일에 등록된 미합중국 특허 제5,066,807호에 개시되어 있다(본 출원에 참고 문헌으로 인용됨).
화학식(Ⅱ)의 화합물은 및 하기식의 구조로 이루어지는 화합물 및 그의 수화물, 동배체 및 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 식에서,
x는 0 또는 1이고,
P1은 Q, 또는 B(여기서, B는이지만, 단,히드록시-벤질 또는알콕시벤질은 아니다)이며,
a는 0 또는 1, 2 또는 3이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
d는 1 또는 2이고,
e는 0, 1 또는 2이고,
Q는
P2는 C1-6알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시 C1-6알킬렌,(여기서, T는 H 또는 C(O)R4이다), CH2CONHR4, 또는 CH2CONHR4이고,
R는 수소,-CH2CHO, 히드록시 C1-6알킬렌, C1-6알콕시 C1-6알킬렌, C1-6알킬, 페닐,또는 Q이고,
R1는 벤질옥시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, 플루오레닐메틸렌옥시, 2-이소퀴놀리닐, PDL,,, NHSO2R4, N(R4)(벤질), 및 N(R4)(PDL) (여기서, PDL은 -(CH2)a-2-, 3-, 또는 4-피리딜이다) 또는W-치환된 벤질옥시(여기서, W는 니트로, OH 아미노, C1-6알콕시 또는 히드록시 C1-6알킬렌 또는 할로게노이다)이고,
R3는 C1-6알레닐 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알킬렌, 히드록시 C1-6알킬렌, C1-6알킬, H 또는 OH이고,
R4는 H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R5는 H, C1-6알킬, OH, C1-6알콕시,(여기서, V는 OR4또는 히드록시 C1-6알킬렌이다), CH2Si(CH3)2(R3),-(CH2)d-Q, PDL,,,,또는 -CH(Y)(Z)(여기서, Y는 히드록시 C1-6알킬렌, C1-6알킬, 또는이고, Z는 CHO, CO2R4, CO2NHR4또는이다)이며,
R6는 R5에 정의된 바와 같으나, 단, R6는 R5가 H일 때와 R5및 결합된 질소 원자와 하기 식의 헤테로환을 형성할 때는 H가 아니고.
R7는 CH2OR4또는 C(O)NHR4이고,
R8는 (H, OH) 또는 =O이다
제약업계에서 유용하다고 알려진 대부분의 화합물 종류에서와 같이, 특정 아속성 군 및 특정 화합물이 보다 바람직하다. 본 발명의 개념 안에서, 바람직한 화합물은 R5가 H일 때,
R1은 벤질, 벤질옥시, 4-알콕시벤질옥시, 모르폴릴,(3-피리딜)에틸, 이소퀴노퀴놀릴이고,
P2는 메틸아미드, 이소프로필, 시클로펜틸, 2-(4, 4-디플루오로)-피롤리딜, 2-히드록시-2-프로필, t-부틸이고,
P1은 피페로닐, 4-(벤질옥시)벤질, 3-(벤질옥시)벤질, (4-벤질옥시-3-메톡시) 벤질이고,
R6은 벤질, 피페로닐, CH2-피리딜, 4-(벤질옥시)벤질, 모르폴리노, 테트라히드로이소퀴놀릴, 4-(3-히드록시프로필)벤질, 2-(3-히드록시프로필)벤질, 및또는 -CH(Y)(Z)(여기서, Y 및 Z는 둘다 일반적으로 정의된 바와 같지만, 특히 Y는 이소프로필(바람직하게는 D 형태의) 또는 페닐이고, Z가 벤질옥시메틸렌, CHO, COOH, 알콕시 또는 COOR4이다)이다.
R5가 H가 아닌 때에는 R5가 메틸, 4-히드록시부틸 또는 3-히드록시프로필이고 R6이 벤즈옥시 또는 벤질인 것이 바람직하며, R5및 R6가 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로환 부분을 형성할 경우에는, 헤테로환은 식 (f)의 퍼히드로이소퀴놀린, (g)의및 (c)의 모르폴리노이다. 화학식(Ⅱ)의 바람직한 특정 화합물은 하기 챠트에 나타난 화합물 및 본원에 예시된 화합물이다.
가장 바람직한 군은 하기 화합물로 나타내진 치환체로 표시할 수 있다.
1. N-3급 부틸-데카히드로-2[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드,
2. [1(S)-[[3,3-디플루오로-2,4,-디옥소-1-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-4-[(페닐메틸)아미노]부틸]아미노카르보닐]-2-메틸프로필]카르밤산, 페닐메틸 에스테르, 또는
3. N-[4-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴)아미노-2,2-디플루오로-1,3,-디옥소-5-(4-벤질옥시)페닐-펜틸]-(O-벤질)-D-발리놀.
또한, 화학식(Ⅱ)의 화합물의 특정 제법 및 화합물은 PCT 하에 공고된 국제 특허출원 공개 제WO 92/12123호에 개시되어 있다(본원에 참고 문헌의 인용됨).
본 발명에 있어서, 화학식(Ⅰ) 과 (Ⅱ)의 화합물 조성물에서 각각의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 또는, 라세미체, 라세미화 혼합물 및 개개의 디아스테레오머로 존재할 수 있으며 본 발명의 화합물의 모든 이성체가 본 발명에 포함된다.
화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은 화학식(Ⅰ)로부터 선택된 군과 화학식(Ⅱ)로부터 선택된 군의 어떠한 조합으로도 선택될 수 있다 이러한 조합은 예를 들어, 화학식(Ⅰ)
(상기 식에서, R1은 C1-8알카노일, C1-10알케노일, C1-8알콕시아세틸, 또는 알킬 또는 할로겐 기로 임의로 치환된 벤조일이다)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 화학식(Ⅱ)
(상기 식에서, R1은 벤질옥시,,(3--피리딜)에틸, 이소퀴놀릴, 4-알콕시-벤질옥시, 또는 모르폴릴이고, P2는 이소프로필, 시클로펜틸, 2-(4,4-디플루오로>-피롤리딜, 2-히드록시-2-프로필, t-부틸이고, P1은 피페로닐, 4-(벤질옥시)벤질, 3-(벤질옥시)벤질, (4-벤질옥시-3-메톡시)벤질이고, R5가 H일 때, R6는 벤질, 피페로닐, CH2-피리딜, 4-(벤질옥시)벤질, 모르폴리노, 테트라히드로이소퀴놀릴, 4-(3-히드옥시프로필)벤질, 2-(3-히드록시프로필)벤질, 및또는 -CH(Y)(Z)(여기서, Y 및 Z는 일반적으로 정의된 바와 같지만 특히 Y는 이소프로필(바람직하게는 D 형태의), 또는 페닐이고, Z는 벤질옥시메틸렌, CHO, COOH, 알콕시 또는 COOR4이다)이고, R5가 H가 아닐 때는, R5가 메틸, 4-히드록시부틸 또는 3-히드록시-프로필이고 R6는 벤즈옥시 또는 벤질인 것이 바람직하고, R5및 R6가 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로환 부분을 형성할 때는및 모르폴리노가 헤테로환 부분인 것이 바람직하다)의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이다 또한 본원에 정의된 화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 군으로부터 상기 조합의 아류들이 형성될 수 있을 것으로 기대된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 제약 조성물은 비루스 증식(특히 HIV-1 및 HIV-2)에 필요한 레트로비루스 프로테아제 및 세포성 γ-글리코시다제의 억제제로서, 인간 면역결핍성 비루스(HIV)의 예방 또는 치료, 및 HIV 비루스로 감염될 수 있는 포유동물의 후천성 면역결핍증(AIDS)과 같은 병리학적 상태의 치료를 위해 유용하다 AIDS의 치료(HIV에 의한 감염을 예방하거나 HIV에 의한 감염을 치료하는 것)는 넓은 범위의 HIV 감염 상태(즉, AIDS, 증상적 및 비증상적 ARC(AIDS 관련 합병증), 및 실제 또는 잠재적 HIV에의 노출)를 치료하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다 예를 들어, 본 발명의 제약학적 조성물은 과거에 HIV에의 노출(예, 수혈, 주사기 사고, 또는 수술 중 환자의 혈액에 노출)이 의심되는 경우에 HIV 감염을 예방하는데 유용하다.
이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로(피하 주사, 혈관내, 근육내, 경피, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함), 흡입 분사에 의해, 또는 항문으로 통상적인 비독성의 제약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유하는 단위 용량 제형으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 HIV 감염 및 AIDS의 치료 방법과 치료용 제약 조성물을 제공한다. 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이들 제약학적 조성물은 경구 투여가능한 현탁액 또는 정제; 비강분사액, 멸균 주사용 제제 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있으며, 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
현탁액으로서 경구적으로 투여할 때, 이들 조성물은 제약학적 제제화 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며, 덩어리를 떼어내기 위한 미세결정성 셀룰로오스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로즈, 및 당업계에 알려진 감미제/향미제를 함유할 수 있다 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정성 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및 (또는) 당업계에 알려진 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해 화학식(Ⅰ)의 조성물은 캡슐, 환제, 정제, 트로치, 로젠지, 융융물, 분말, 용액, 현탁액, 또는 유화액과 같은 고형 또는 액형 제제로 제제화될 수
있다. 고형 단위 용량 형태는 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 락토오스, 수크로오스, 인산 칼슘 및 옥수수 전분 등의 불활성 충전제를 함유하는 일반적인 고형 또는 연성 젤라틴형일 수 있는 캡슐일 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검 등의 투여 후 정제의 붕괴와 분해를 돕기 위한 붕해제, 예를 들어 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트 등의 정제 과립의 유동성을 개선하고 정제 물질이 정제 다이 표면 및 구멍에 부착되는 것을 방지하기 위한 윤활제, 정제의 심미적 품질을 향상시키고 환자가 받아들이기가 보다 쉽도록 하기 위한 염료, 착색제, 및 향신제와 배합된 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기재와 함께 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제로는 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제가 첨가된 또는 첨가되지 않은 물 및 알콜 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코과 같은 희석제가 포함된다.
비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 때, 이들 조성물은 제약학적 제제화 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체적합성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카르본, 및(또는) 기타 당업계에 알려진 용해제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수의 용액으로 제조할 수 있다.
화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 비경구적으로, 즉, 피하, 혈관내, 근육내, 또는 복막내로 비누 또는 세제와 같은 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 현탁제, 또는 유화제 및 기타 제약학적 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물, 식염수, 포도당액 및 관련 당 용액, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드 등의 멸균된 액체 또는 이들의 혼합물일 수 있는 제약학적 담체를 갖는 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 주사가능 용량의 화합물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성유, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린, 및 광물유가 있다. 적합한 지방산에는 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들면 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하며, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트, 음이온성세제, 예를 들면 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트, 비이온성 세제, 예를 들면, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들면, 알킬-베타-아미노프로피오네 이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 등의 및 이들 혼합물을 포함한다.
좌약 형태로 투여할 때, 이들 조성물은 약물을 통상 온도에서 고형이나, 항문내에서는 액화되고(거나) 용해되어 약물을 방출시키는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 부가염은 양이온염이든 음이온염이든간에, 원하는 효과를 거둘 수 있도록 투여된 용량으로는 실질적으로 독성이 없으며 독립적으로 상당한 약리학적 활성을 갖지 않는다. 화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 조성물의 전환은 독립적으로 또는 연합하여 부가염으로서 제제화될 수 있다. 예시적으로, 양이온 염은 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨; 알킬리 토금속; 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 ⅢA족의 경금속, 및 1급, 2급 및 3급 유기아민, 예를 들면, 트리에틸아민을 포함하는 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, 1-에텐아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디히드로아비에틸렌아민, N-(저급)알킬피페리딘, 및 임의의 다른 적합한 아민을 포함한다. 나트륨염이 바람직하다. 허용되는 산부가염은 이러한 화합물을 통상적인 방식으로 예를 들면, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 또는 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산으로 처리하여 실시할 수 있다.
조성물의 일일 투여량은 0.02 내지 5.10 또는 10.0g 정도가 상기 나타난 상태를 치료 또는 예방하는 데에 유용하며, 경구 투여량은 2내지 5배 더 높다 예를 들면, HIV에 의한 감염은 일일 1 내지 3회 체중 kg당 10 내지 50 mg의 화합물을 투여하여 효과적으로 치료한다. 그러나, 특정 환자에 맞는 구체적인 투여량 수준 및 투여 회수는 달라질 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 조합된 화합물 상호간의 대사 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 회수, 분비율, 약물의 조합, 특정 상태의 심각성 및 치료를 받고 있는 숙주 등을 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 HIV 프로테아제-억제성 화합물과 AIDS 치료에 유용한 1종 이상의 약제, 예를 들면, HIV 1 및 HIV 2 비루스 감염의 치료에 적합한 공지의 항비루스제의 배합물, 예를 들면, 화학식(Ⅰ)의 카스타노스퍼민의 에스테르와 화학식(Ⅱ)의 비루스 프로테아제 억제제의 배합물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 HIV 감염 치료를 위해 동시에, 분리하여, 또는 순차적으로 사용하기 위한 화학식(Ⅰ)의 당단백질 프로세싱 억제제 및 화학식(Ⅱ)의 아스파르틸 프로테아제 특이성 억제제의 제약 제제의 제조를 위한 용도를 포함한다. 여기서, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은
(상기식에서, R1은 C1-8알카노일, C1-10알케노일, C1-8알콕시아세틸, 또는 알킬 또는 할로겐 기로 임의로 치환된 벤조일이다)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고 및 화학식(Ⅲ)의 화합물은
(상기 식에서, R1은 벤질옥시,(3-피리딜)에틸, 이소퀴놀릴, 4-알콕시-벤질옥시, 또는 모르폴릴이고, P2는 이소프로필, 시클로펜틸, 2-(4,4-디플루오로)-피롤리딜, 2-히드록시-2-프로필, t-부틸이고, P1은 피페로닐, 4-(벤질옥시)벤질, 3-(벤질옥시)벤질, (4-벤질옥시-3-메톡시)벤질이고, R5가 H일 때, R6는 벤질, 피페로닐, CH2-피리딜, 4-(벤질옥시)벤질, 모르폴리노, 테트라히드로이소퀴놀릴, 4-(3-히드록시프로필)벤질, 2-(3-히드록시프로필)벤질, 및또는 -CH(Y)(Z)(여기서, Y 및 Z는 둘다 일반적으로 정의된 바와 같지만, 특히 Y는 이소프로필(특히 D 형태의), 또는 페닐이고, Z는 벤질옥시메틸렌, CHO, COOH, 알콕시 또는 COOR4이다)이고, R5가 H가 아닐 때는, R5는 메틸, 4-히드록시부틸 또는 3-히드록시프로필이고 R6는 벤즈옥시 또는 벤질인 것이 바람직하고, R5및 R6이 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로환 부분을 형성할 때는및 모르폴리노가 헤테로환 부분인 것이 바람직하다)의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약학적으로 허용되는 염이다. 또한 상기 정의된 화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 군으로부터 하위군이 만들어질 수 있다.
화학식(Ⅰ) 및 화학식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 바람직한 조성물은 10% 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 10% 이상의 화학식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물이다.
본 발명의 화합물은 하기 공지된 기술을 이용하여 그들의 HIV 복제를 억제하는 능력을 검사할 수 있다.
[실험 방법]
하기의 실시예는 본 발명의 여러 측면을 예시한다. 반응물, 세포주, 비루스 균주 및 분석법에 관한 하기의 정보는 상기 조성물의 유용성을 기술한다. 분석에 관련된 방법 및 과정이 당업계에 더 잘 알려져 있다. 상기 조성물의 효과를 연구하기 위해 HIV의 유용한 모델로서 AIDS 치료를 연구하는데 HIV-1성장을 사용하였다.
[약물 배합 분석법]
약물 배합을 조사하기 위해 MTT 세포 생존력 분석법(Pauwels et al, J. Virol Methods, 1988, 20, 309-321)을 사용하였다. 다채널 피펫을 사용하여 96 웰 미세적정기 플레이트에 한 화합물은 수평으로 적정하고 다른 화합물은 수직으로 적정하여 체크 보드를 만들어 여러 가지 약물 배합을 얻었다. 매 분석마다 6개의 미세적정기 플레이트를 사용해야 하며(내부 60개웰만) 각각의 약물 배합에 대해 4개의 웰을 사용하였다. 두 배 희석이나 해프 로드(half log) 희석을 최종 열은 약물이 없는 채로 두였다
5 x 104세포 당 HIV-1RF의 100 TCID50로 감염된 MT-4 세포를 웰 당 5 X 104세포수로 각 웰에 가하고 37℃에서 6일간 인큐베이션 한 후, 10ul의 산성화된 이소프로판올을 가하고, 멀티 스캔 MCC/340 스팩트로포토미터(Flow Laboratory)를 사용하여 540 nm에서 플레이트를 읽었다. Ultroterm(LKB)를 사용하여 플레이트 데이터를 그대로 플로피 디스크에 넣었다. 이어서, Excel(Microsoft)을 이용하여 데이터를 정리하였다. 이로써 각 약물 배합물의 평균 O.D.치를 계산할 수 있고, 일련의 19개의 투여량 반응 곡선, 즉 한 약물의 농도를 고정시킨 상태에서 다른 약물의 투여량 반응이 사용자의 최소한의 간섭하에 산출될 수 있다. 각 약물이 가장 높은 농도로 넣어진 최상단 좌측 코너의 4개의 웰을 양성 대조군(즉, 세포가 전적으로 보호되어 생존함)으로 사용하였으며, 약물을 전혀 함유하지 않은 최하단 우측 코너의 4개의 웰을 음성 대조군(즉, 세포가 완전히 죽음)으로 사용하였다.
[아이소볼릭 방법에 의한 약물 배함의 분석]
투여량 반응 곡선으로부터, 단독으로 존재할 때 또는 고정 농도의 다른 약물과 배합된 상태에서 각 약물의 IC50을 계산하여 아이소볼로그램을 플롯팅하였다(Suhnel, Antiviral Research 13, 23-40(1990)). 아이소볼의 모양으로부터 약물이 상승효과(오목), 상가 효과(선형)를 갖고 있는지의 여부 또는 반작용 효과(볼록)를 보이는지의 여부를 결정할 수 있다. 그밖에 배합 지수(CI)를 계산하였다 (Suhnel, l990).
투여량 반응선으로부터 계산된, 고정 농도의 다른 한 화합물의 존재하에 각 화합물의 ED50치가 표에 기재되어 있다.
이들 수치로 부터 하기 식에 따라 배합지수(CI)를 결정하였다.
여기서, a=1(상호 배타적이지 않은 물질의 경우)이고,
(DX)1= 약물 l의 IC50이고,
(DX)2= 약물 2의 IC50이며,
(D)1및 (D)2= 약물 1 및 2의 배합물이 50% 억제율을 보이는 때의 각 약물의 농도이다.
CI가 ＜ 1이면, 상승작용
= 1이면, 상호작용이 없음
＞ 1이면, 반작용을 나타낸다.
(J. Suhnel, Antiviral Research 13 (1990), 23-40 참조).
[실시예 1]
[RO-31-8959 및 MDL7369 와 BUCAST의 항비루스 작용]
세 가지 프로테아제 억제제인 MDL73669 (표 1A 및 1B), Ro-31-8959 (표 2A 및 2B) 및 MDL 74538 (표 3A 및 3B)를 당단백질 프로세싱 억제제인 MDL 28574(BUCAST)와 배합하여 조사하였다. 앞서 기술한 세포 생존력 분석법을 사용하여 결정한 항비루스 활성에 대한 배합물중 화합물의 여러 농도를 조사하여 배합물의 효과를 검사하는데 사용하였다. 이들 화합물의 연구 방법으로 배합 지수(C.I)의 데이터 분석에 의해 상승효과적 상호작용을 확인할 수 있었다.
하기의 약어는 하기의 화합물에 해당된다.
MDL73669=[1(S)-[[3,3-디플루오로-2,4,-디옥소-1-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-4-[(페닐메틸)아미노]부틸]아미노카르보닐]-2-메틸프로필]카르밤산, 페닐메틸 에스테르.
MDL74538=N-[4-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴)아미노-2,2-디플루오로-1,3,-디옥소-5-(4-벤질옥시)페닐-펜틸]-(O-벤질)-D-발리놀.
MDL28574=(Bucast)[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트
Ro-31-8959=N-3급 부틸-데카히드로-2[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐)아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드
표 1A 및 1B : HW-1RF로 감염된 MT-4 세포의 50% 보호율을 얻는데 필요한 배합물중 또는 단독으로서의 MDL73669 및 MDL28574의 농도 및 이들 수치로부터 계산된 배합 지수
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다
표 2A 및 2B : HW-1RF로 감염된 MT-4 세포의 50% 보호율을 얻는데 필요한 배합물중 또는 단독으로서의 Ro-31-8959 및 MDL 28574의 농도 및 이들 수치로 부터 계산된 배합 지수
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다
표 3A 및 3B : HIV-1RF로 감염된 MT-4 세포의 50% 보호율을 얻는데 필요한 배합물중 또는 단독으로서의 MDL 74538 및 MDL 28574의 농도 및 이들 수치로 부터 계산된 배합 지수
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다
*배합 지수(C.I.)는 상승효과를 나타낸다

Claims (13)

  1. 화학식(Ⅰ)로 표시되는 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ]-옥타히드로-1, 6, 7, 8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 10 %이상; 및
    화학식(Ⅱ)로 표시되는 N-3급 부틸-데카히드로-2[2(R)-히드록시 -4-페닐-3(S)-[[N(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드,
    [1(S)-[[3,3-디플루오로-2,4,-디옥소-1-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-4-[(페닐메틸)아미노]부틸]아미노카르보닐]-2-메틸프로필]카르밤산, 페닐메틸 에스테르, 및 N-[4-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴)아미노-2,2-디플루오로-1,3-디옥소-5-(4-벤질옥시)페닐-펜틸]-(O-벤질)-D-발리놀로부터 선택되는 화합물, 그의 수화물 또는 제약학적으로 허용되는 염 10% 이상을 포함하는, HIV 감염 치료용 제약 조성물.
    상기 식에서, 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 각 치환기는 위 각 화합물 명칭이 표시하는 바와 같다
  2. 제1항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 허용되는 약제학적 비히클 중에 생리석 기능성 염으로서 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 화학식(Ⅱ)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 정의된 화화식(Ⅰ)의 화합물과 화학식(Ⅱ)의 화합물을 이들총량에 기준하여 각각 10% 이상의 양으로 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여하기 위한 것인 HIV 감염 치료용 약학 제제.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물이 N-3급 부틸-데카히드로-2[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드, 그의 수화물 또는 제 약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물이 [1(S)-[[3,3-디플루오로-2,4,-디옥소-1-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-4-[(페닐메틸)아미노]부틸]아미노카르보닐]-2-메틸프로필]키르밤산, 페닐메틸 에스테르, 그의 수화물 또는 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물이 N-[4-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴)아미노-2,2-디플루오로-1,3-디옥소-5-(4-벤질옥시)페닐-펜틸]-(O-벤질)-D-발리놀, 그의 수화물 또는 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표시되는 화합물의 배합 지수가 0.95 이하인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 배합 지수가 0.85 이하인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 배합 지수가 0.66 이하인 제악 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 배합 지수가 0.45 이하인 제약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 배합 지수가 0.3 이하인 제약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 배합 지수가 0.25 이하인 제약 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526015A1 (de) * 1985-07-20 1987-01-22 Philips Patentverwaltung Verfahren zum bestimmen der raeumlichen verteilung der streuquerschnitte fuer elastisch gestreute roentgenstrahlung und anordnung zur durchfuehrung des verfahrens
US5004746A (en) * 1987-09-29 1991-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anti-retroviral castanospermine esters
US4999146A (en) * 1990-02-12 1991-03-12 Thermax Wire Corp. Process for manufacture of low density polytetrofluoroethylene insulated cable
CA2098020C (en) * 1991-01-02 2003-10-21 Daniel Schirlin Anti-viral compounds

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