JPH01172321A - ６−０−置換−Ｄ−グルコ−δ−ラクタムを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は６−〇−置換−Ｄ−グルコーδ−ラクタム及び
それを有効成分とする抗ウィルス剤、特にエイズウィル
スを含むレトロウィルス感染症の予防及び治療剤に関す
る。

〔従来の技術及びその問題点〕

後天性免疫不全症候群（エイズ）は９人類にとって全く
新しい疾患であり、近年その流打が世界的な規横で拡大
の一途をたどりでおり、大きな社会問題となっている０
本年３月に出されたＷＨＯの報告では、全世界で約ＩＯ
万人の患者がおり、ウィルス感染者（キャリヤー）に関
しては、５００〜１０００万人の存在を推計している。

エイズはレトロウィルスに属するヒト免疫不全ウィルス
（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖ
ｉｒｕｓ：ＩＩＩＶ）の感染によって生ずる重篤な免疫
能低下を特徴とし１日和見感染症やカボジ肉腫などの悪
性腫瘍を併発する致死性の疾患である。

日和見感染はカリニ肺炎、プロトシア、真菌。

ウィルス、細菌等広範囲な病原微生物が原因となってお
り、悪性腫瘍の併発では、カボジ肉腫、非ホジキンリン
パ腫、原発性リンパ腫等が知られている。

エイズウィルス（ｌ（ＩＶ）は非常に変異を起こしやす
く、その感染標的細胞はウィルス感染防御機構の中心と
もいえるＴ−リンパ球（ヘルパーＴ−リンパ球］であり
、又レトロウィルスに属するためにその遺伝子が宿主細
胞遺伝子に組み込まれる。

これらエイズウィルスの多様な特性はその治療の困難性
に深くかかわっている。

エイズの治療に関する研究は全世界をあげて活発に佇わ
れており１例えば、抗ウイルス剤７ジドチミジン（＾Ｚ
Ｔ）に関してはエイズ患者の延命効果が臨床的に実証さ
れている。

しかしその使用にあたっては骨髄障害９買置。

また９頭補、けいれんのような神経症状等の重篤な副作
用が問題視されている。その他免疫賦活剤。

ワクチン療法並びに併発する日和見感染、悪性腫瘍に対
する治療等も試みられているが、いずれもエイズの根本
的治療には致っていない。

本発明の化合物は従来の化合物群と系統を異にし、天然
物白米の化学変換体であるＤ−グルコ−δ−ラクタムの
６−〇−７ラルキル置換誘導体であり、エイズウィルス
（ＨＩＶ）の感染したヒ）Ｔ−リンパ球細胞の破壊死滅
を有意に阻止する作用を有する。

本発明は６−〇−置換−〇−グルコーδ−ラクタム溝導
体、すなわち、６−０−）リフェニルメチルーＤ−グル
コ−と一ラクタム又は６−０−ジフェニルメチル−Ｄ−
グルコ−δ−ラクタム　を有効成分とする抗ウィルス剤
、特に後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療剤に関す
るものであり。

これら化合物を具体的に提供するものである。

ｃ間ＩＩ点を解決するための手段〕 本発明は式 ［式中ｎは２又は３．Ａはメチン基（ｎが２の場合）又
は四級炭素（ｎが３の場合）を表わす］で示される６−
〇−置換−Ｄ−グルコーδ−ラクタム、具体的には６−
○−）＋７７二二ルメチルーＤ−グルコ−δ−ラクタム
及至は６−０−ジフェニルメチル−〇−グルコーδ−ラ
クタムを有効成分とする抗ウィルス剤に関する。

当該化合物は公知であり１本発明者等により白血球遊走
阻害作用、抗炎症剤としての評価がすでに確定している
が（特公昭５６−１７３４９号公報、特願昭６２−５０
１００号として出願中）、今回新たに本化合物がウィル
ス感染、特にレトロウィルス感染、とりわけヒト免疫不
全ウィルス（ｈｕＨＩ　ｉｍｍｕｎｏ　−ｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｅｙ　ｖｉｒｕｓ　：ＨＩＶ）感染に有効であるこ
とを見い出し本発明を完成した。

本発明の化合物の合成素材であるＤ−グルコ−δ−ラク
タムは放線菌の発酵代謝産物であるノジリマイシン（５
−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース、特公
昭４３−７６０号公報）の１位水酸基の酸化によって得
られ（明治製菓研究年報唄。

８０−８４．１９７３）　　また５−ケトグルコン酸か
ら５−オキシム体をへて還元によっても得られる（特公
昭４６−２４３８２号公報）。

後天性免疫不全症候群（エイズ）はヒト免疫不全ウィル
ス（ＨＩＶ）が免疫細胞、特にヘルパーＴ　−１７ンパ
球に感染し、細胞性免疫を中心とする免疫不全を起こし
、その結果１日和見感染や悪性腫瘍が発生し、−旦病気
が発症した場合には患者がほぼ１００％死に至る悲劇的
な疾患である。

現在臨床に用いられているアジドチミジン（＾ｚＴ〕は
感染が一旦成立し、　）ＩＩＶのプロウィルスが組み込
まれてしまっている細胞に対しては効果がなく。

したがってＩＩＩＶ感染者に対する投薬は短期間では、
止まらず、−生続けなければならないことから。

＾ＺＴの有する骨ｉｉ糸系統の副作用は一層重要な問題
となっている。

本発明の化合物６−０−ｉｉ！換−〇−グルコーと−ラ
クタムは、その薬効に比べ比較的毒性が低く。

安全治療係数の高い薬剤であり、単剤としても用いられ
るが＾ＺＴを含め副作用が問題視されるその他の抗エイ
ズ治療薬９例えば２，３−ノデオキシシチジン、２．３
−ジデオキシアデ二ン、インターフェロン、インターロ
イキン−２（ｒＬ−２）等との併用も有効である。

本発明の化合物の治療及び予防のための投与経路は主と
しで経口投与によるが静注、皮下、皮肉。

筋肉内等の注射剤あるいは坐剤を用いる非経口投与も可
能である。

投与量は成人に対して１日ｊ１１００〜１５００ｚｇを
１日１回又は数回に分けて投与する。しかしながら。

正確な投与量は患者の年令１体重、症状、投与経路及び
投与回数により決められる。

薬剤の投与形態としてはカプセル剤１錠剤、Ｗｉ粒剤、
細粒剤、散剤等があげられる。これらの製剤には、賦形
剤としてデンプン、乳糖、マンニット、エチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等が配合さ
れ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、又はステ
アリン酸カルシウムを添加する。結合剤としてはゼラチ
ン、アラビアゴム、セルロースエステル、ポリビニルピ
ロリドン等が用いられる。

非経口投与のための製剤としては、無菌の水性。

又は非水性溶液剤、又は乳濁剤があげられる。非水性の
溶液剤又は懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、グリセリン、オリーブ油、
とうもろこし油、オレイン酸エチル等があげられる。坐
剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールなどが用いら
れる。

〔発明の効果〕

本発明の抗ウィルス（）ＩＩＶ）治療剤は６−０−置換
−Ｄ−グルコーδ−ラクタムを有効成分としてなるもの
である０本発明の後天性免疫不全症候群（エイズ）に対
する治療薬としての有用性を示すために発明化合物の試
験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）における抗１１１１／活性
値を示す。

すなわち、マイクびプレート上にヒトリンパ球細胞（Ｍ
Ｔ−ｈｕａ＋ａｎ　Ｔ　ｃｅｌｌ　　１ｉｎｅ）を宿主
として植え、ＨＩＶウィルスの添加の有無及び各段階濃
度の被験化合物を添加し７日間培養する。その後１発色
法（比色法）により残存する生細胞数を求め判定する方
法である。６−０−）＋Ｊ７ｚニルメチルーＤ−グルフ
ーδ−ラクタムを用いて測定した結果を第１表に示す。

第１表 ＥＣ，。本　　　　　　　３，８８Ｘ１０−５μｇ／ａ
　ｌＩＣ９゜草本　　　　　　３．１７Ｘ１０　μｇ／
−１ＴＩ、、（ＩＣ，、／ＥＣ，、）　　８．１９Ｘ１
０５車：ＨＩＶウィルスによる殺細胞効果を５０％減少
させる時の薬剤濃度。

京京；正常な非感染細胞の生胃を５０％抑制する時の薬
剤濃度。

〔実施例〕

本発明をさらに具体的に説明するため以下に実施例を示
す。

実施例１゜ ６−〇−トリフェニルメチル −Ｄ−グルコーδ−ラクタム　　２００＋ｅｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　７５〃ジヤがイモデンプン　
　　　　　　５０〃ポリビニルピロリドン　　　　　　
１５〃ステアリン酸マグネシウム　　　　３〃６−０−
）＋７フエニルメチルーＤ−グルコ−δ−ラクタムを細
く粉砕し、乳糖、ジャガイモデンプンを加え混合し、さ
らにポリビニルピロリドン水溶液を加え練合し網目ＩＩ
のフルイを通し４５℃にて真空乾燥させ再び網目ＩＩＩ
ＩＩＩのフルイを通しステアリン酸マグネシウムと十分
に混和し、圧縮して錠剤とした。

実施例２゜ ６−０−）リフェニルメチルーＤ−グルコーδ−ラクタ
ムをマウス（５匹）に皮下投与した時の急性毒性試験の
結果、　ＬＤ、。は３００ｘｙ／Ａｇ以上であった。

特許出願人　　明治製菓株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２又は３、Ａはメチン基（ｎが２の場合）又
   は四級炭素（ｎが３の場合）を表わす］ で示される６−Ｏ−置換−Ｄ−グルコ−δ−ラクタムを
   有効成分とする抗ウィルス剤。
2. （２）ウィルスがヒトのレトロウイルス感染である特許
   請求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。
3. （３）ウィルス感染がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
   感染である特許請求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。
4. （４）後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療又は予防
   の為の特許請求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。
5. （５）有効成分が６−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−グ
   ルコ−δ−ラクタムである特許請求の範囲第１項記載の
   抗ウィルス剤。
6. （６）有効成分が６−Ｏ−ジフェニルメチル−Ｄ−グル
   コ−δ−ラクタムである特許請求の範囲第１項記載の抗
   ウィルス剤。