JPH01180893A

JPH01180893A - ５−アミノ−６炭糖を含有する抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH01180893A
Application number: JP137788A
Authority: JP
Inventors: Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士; Akira Nakabayashi; 中林　暁; Yuji Matsuhashi; 松橋　祐二; Haruo Yamamoto; 山本　治夫; Shigeharu Inoue; 重治井上; Shinichi Kondo; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1988-01-08
Publication date: 1989-07-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−へキソピラ７
−ス、具体的には７ノリマイシン（５−アミノ−５−デ
オキシ−Ｄ−グルコビラノース）。

ノジリマイシンＢ（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−マ
ン７ピラ７−ス）及びそれらの亜硫酸付加物を有効成分
とする抗ウィルス剤、特にエイズウィルスを含むレトロ
ウィルス感染症の予防及び治療剤に関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

後天性免疫不全症候群（エイズ）は人類にとって全く新
しい疾患であり、近年その流行が世界的な規模で拡大の
一途をたどっており、天外な社会問題となっている。本
年３月に出されたＷＨＯの報告では全世界で約１０万人
の患者がおり、ウィルス感染者（キャリヤー）に関して
は、　５００〜１０００万人の存在を推計している。

エイズはレトロウィルスに属するヒト免疫不全ウィルス
（１＋ｕ＋ｎａｎ　　ｉｍ「ｏｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎ
ｃｙ　ｖｉｒｕｓ：ＨＩＶ）の感染によって生ずる重篤
な免疫能低下を特徴とし４日和見感染症やカポノ肉腫な
どの悪性腫瘍を併発する致死性の疾患である。

日和見感染はカリニ肺炎、プロトシア、真菌。

ウィルス、細菌等広範囲な病原微生物が病因となってお
り、悪性腫瘍の併発では、カボン肉腫、非ホジキンリン
パ腫、原発性リンパ腫等が知られている。

エイズウィルス（ＨＩＶ）は非常に変異を起しゃすく、
その感染標的細胞はウィルス感染防御機構の中心ともい
えるＴ−リンパ球（ヘルパーＴ−リンハ球）であり、又
レトロウィルスに属するためにその遺伝子が宿主細胞遺
伝子に組み込まれる。これらエイズウィルスの多様な特
性はその治療の困難性に深くかかわっている。

エイズの治療に関する研究は全世界をあげて活発に行わ
れており９例えば、抗１クィルス剤アジドチミシ゛ン（
八２Ｔ）に関してはエイズ患者の延命効果が臨床的に実
証されている。しかしその使用にあたっては骨髄障害、
貧血、また頭痛、けいれんのような神経症状等の重篤な
副作用が問題視されている。その他免疫賦活剤、ワクチ
ン療法並びに併発する日和見感染、悪性腫瘍に対する治
療等も試みられているが、いずれもエイズの根本的治療
には至っていない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は一般式［式中Ｚｉｉ−○Ｈ又１ｉ−８ｏ、Ｈ基、Ｒ，、Ｒ２１
ｉいずれが一方が水酸基で他方が水素原子であることを
表わす］で−示される７ジリマイシン、７＞゛リマイシンＢ及び
それらの亜硫酸付加物を有効成分とする抗ウィルス剤に
関する。

本発明の化合物はエイズウィルス（）ＩＩＶ）に感染し
たヒトＴ−’Ｊンパ球細胞の死滅を有意に阻止する作用
を有し、エイズの治療に有用である。

当該化合物は公知であり、ノジリマイシンは本発明者等
により見い出された放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅ
ｓ　１ａｖｅｎｄｕｌａｅ　５Ｆ−４２５）の生産する
発酵代謝産物である（特公昭４３−７６０号公報、Ｊ、
へｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ瞼、　６６−７１．１９６７）
。その化学構造は５−アミ／−５−デオキシ−Ｄ−グル
コピラ７−スであり（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２３．
２１２５−２１４４．１９６８）イわゆるヘテロ糖（ｈ
ｅｔｅｒｏ　ｓｕｇａｒ）として天然界より初めて単離
された化合物である。その亜硫酸付加物は安定な結晶形
で存在するため発酵液よりの採取、保存その他２本物質
の使用にあたって有利な形態である（明治製菓研究年報
比、　８０−８４．１９７３．　Ｊ。

八ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　３８．　１１６−１１７．
　１９８５）。

ノジリマイシンＢは／シリマイシン亜硫酸付加物の結晶
母液よりその溶解度の差を利用して採取された化合物で
あり、その構造は５−アミ／−５−デオキシ−Ｄ−マン
７ビラノースである（特公昭５８−９６７６号公報、Ｊ
、八ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＋　３Ｌ　　１５７９−１５
８６、１９８４）。　これらはいずれもａ、β−グルコ
シグーゼ、α−マン／シダーゼ阻害活性が知られている
が（Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、＋　３４＋
　９６Ｌ１９７０、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＋　
３７．１５７９−１５８６．１９８４）。

今回新たにこれら本発明化合物がウィルス感染。

特にレトロウィルス感染、とりわけヒト免疫不全ウィル
ス（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　
ｖｉｒｕｓＪＩＶ）感染に有効であることを見い出し本
発明を完成したものである。

グルコシグーゼ阻害活性を有するものとしては。

この他９本発明の化合物以外にもカスタノスペルミン（
Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）＋及び７シ１ノマイ
シンの１位還元体である１−デオキシ７ノリマイシン（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２１２５−２１４４．１９６
８）等が、又マンノシダーゼ阻害剤としてはスワインソ
ニン（Ｓｗａｉｎ−ｓｏｎｉｎｅ）が知られている。

後天性免疫不全症候群（エイズ）はヒト免疫不全ウィル
ス（ＨＩＶ）が免疫細胞、特にヘルパーＴ−１）ンパ球
に感染し、細胞性免疫を中心とする免疫不全を起こし、
その結果１日和見感染や悪性腫瘍が発生し、−旦病気が
発症した場合には患者がほぼ１００％死に至る悲劇的な
疾患である。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が免疫細胞に感染する
初期段階はＩＩＩＶの外表面に存在するｙｐ１２０（１
２０ｋｄの糖蛋白）がヘルパーニー９２８球（具体的に
はＴ４＋リンパ球）のレセプター（Ｔ４抗原）と結合し
ＨＩＶ粒子膜とリンパ球の細胞膜との融合が起り。

１１１Ｖのコア粒子がリンパ球細胞に侵入するものとさ
れている。この際ＨＩＶ感染リンパ球は感染細胞同志又
は未感染Ｔ４＋リンパ球と多核巨細胞（Ｓｙｎｃｙｔｉ
ｕｍ）を形成し、感染を拡大していく。グルフシダーゼ
インヒビターの１つであるカスタノスペルミンはこの多
核巨細胞１（Ｓｙｎｃｙｔｉｕｍｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
を阻害し、ウィルス感染抑制効果も認められるが、７ジ
リマイシンＢの１位還元体に相当する１　−Ｄｅｏｘｙ
ｍａｎｎｏｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎにはこれら作用が認
められないとされている（Ｎａｔｕｒｅ、　３３０゜７
４−７７、１９８７）。

本発明の化合物の抗ウイルス作用磯作の１つは。

同様にこのグルコシダーゼ阻害作用に基くものと推定さ
れるか、１−デオキシマン７ノノリマイシンが無効であ
るのに対し９本発明の化合物の１つであるノジリマイシ
ンＢ亜硫酸付加物が抗ウィルス作用を発揮することは本
発明の有意性を主張する所以の一つである。

現在臨床に用いられているアシドチミジン（ＡＺＴ）は
感染が一旦成立し、ＨＩＶのプロウィルスが組み込まれ
てしまっている細胞に対しでは効果がなく。

従って、ｌ＋ＩＶ感染者に対する投薬は短期間では止ま
らず一生続けなければならないことから、　ＡＺＴの有
する骨髄系等への副作用は一層重要な問題となっておす
＋ｍ、の作用機作に基く抗エイズ剤の必要性が求められ
ている。本発明の化合物は正にこの要求に答えようとす
るものである。

本発明の化合物は単剤としても用いられるが。

Δ２Ｔを含め副作用か問題視されるその他の抗エイズ治
療薬９例えば２，３−ジデオキシシチジン、２，３−シ
デオキシアデニン、インターフェロン、インターロイキ
ン−２（ＩＬ−２）等との併用も有効である。

本発明の化合物の治療及び予防のための投与経路は経口
投与又は静注、皮下、皮内、筋肉内等の注射剤や平削を
用いる非経口が考えられる。投与量は成人に対し１日量
１００〜３０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて投与
する。しかしながら、正確な投与量は患者の年令９体重
、症状、投与経路及び投与回数により決められる。

薬剤の投与形態としては、カプセル剤９錠剤。

顆粒剤、細粒剤、散剤等があげられる。これらの製剤に
は、賦形剤としてデンプン、乳糖、マンニット、エチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等
が配合され、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム又
はステアリン酸カルシウムを添加する。結合剤としでは
、ゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステル、ポリ
ビニルピロ１）　トン等か゛用いられている。

非経口投与のための製剤としては、無菌の水性又は非水
性溶液剤、又は乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤又
は懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセリン、オリーブ油、とうもろ
こし油、オイレン酸エチル等があげられる。平削の基剤
としてはカカオ脂、マクロゴール等があげられる。

〔発明の効果〕

本発明の抗ウイルス治療剤はノジリマイシン。

／シリマイシンＢ及至はそれらの亜硫酸付加体のいずれ
かを有効成分としてなるものである。本発明の後天性免
疫不全症候群（エイズ）に対する治療薬としての有用性
を示すために発明化合物の試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
）における抗旧■活性値を示す。

すなわち、マイクロプレート上にヒトリンパ球細胞（Ｍ
Ｔ−ｈｕｍａｎ　Ｔ　ｃｅｌ　ｌ　　ｌ　１ｎｅ）を宿
主として植え。

旧■ウィルスの添加の有無及び各段階濃度の被験化合物
を添加し７日間培養する。その後１発色法（比色法）に
より残存する生細胞数を求め１判定する方法である。メ
ジ“リマイシン亜硫酸付加物を用いて測定した結果を第
１表に示す。

第１表ＥＣ５ｏ　＊　　　　　　　５．４２Ｘ１０　　”ｕ　
ｇ／ｍｌ■Ｃ５８木本　　　　　＞８．３３Ｘ１０　　
’μｇ／ｍ１ＴＪｓｏ（ＪＣｓｏ／ＥＣ５ｏ）　　＞１
．５３Ｘ１０２＊；ＨＩＶウィルスによる殺細胞効果を
５０％減少させる時の薬剤濃度。

木本；正常な非感染細胞の生育を５０％抑制させる時の
薬剤濃度。

〔実施例〕

本発明をさらに具体的に説明するために以下に実施例を
示す。

（実施例１）ノジリマイシン亜硫酸付加物　　　　　　　１５０　　Ｂ結晶セルロー
ス　　　　　　　７０〃第ニリン酸カルシウム　　　　５Ｑ　　／／スプレード
ライ乳糖　　　　　７０〃ステアリン酸マグネシウム　　３．５〃７ジリマイシン
亜硫酸付加物を細く粉砕し、結晶セルロース、第ニリン
酸カルシウム、スプレード゛ライ乳糖、ステアリン酸マ
グネシウムと十分に混ぜ合わせる。製剤を圧縮して錠剤
とした。

（実施例２）７ジリマイシンＢ亜硫酸付加物　　　　　７５０　　Ｂクエン酸ナトリウム　　　　９　　Ｂ無菌水　　　　　　　　　１５　　ｍ１７ジリマイシン
Ｂ亜硫酸付加物を微細に粉砕して。

無菌水に溶解する。無菌ろ過後、無菌下にアンプルに封
入し注射用剤とした。

〔実施例３〕／’）リマイシン亜硫酸付加物及びノジリマイシンＢ亜
硫酸付加物をマウス（５匹）にそれぞれ経口投与した結
果、急性毒性はいずれもＬＤ、。６ｇ／ｋｇ以上であっ
た。

特許出願人　　　明治製菓株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは−ＯＨ又は−ＳＯ＿３Ｈ基、Ｒ＿１、Ｒ＿２
はいずれか一方が水酸基で他方が水素原子であることを
表わす］で示されるノジリマイシン（５−アミノ−５−デオキシ
−Ｄ−グルコピラノース）、ノジリマイシンＢ（５−ア
ミノ−５−デオキシ−Ｄ−マンノピラノース）及びそれ
らの亜硫酸付加物を有効成分とする抗ウィルス剤。
（２）ウィルスが人のレトロウイルス感染である特許請
求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。
（３）ウィルス感染がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
感染である特許請求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。
（４）後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療又は予防
のための特許請求の範囲第１項記載の抗ウィルス剤。