JP2720169B2 - 抗レトロウイルス活性をもつ糖タンパク処理抑制剤 - Google Patents

抗レトロウイルス活性をもつ糖タンパク処理抑制剤

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JP2720169B2 JP63137582A JP13758288A JP2720169B2 JP 2720169 B2 JP2720169 B2 JP 2720169B2 JP 63137582 A JP63137582 A JP 63137582A JP 13758288 A JP13758288 A JP 13758288A JP 2720169 B2 JP2720169 B2 JP 2720169B2
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    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明HIV感染を含めたレトロウイルス感染の処置
に、ある糖タンパクプロセシング阻害剤を使用すること
に関する。
［従来の技術］ ヒトや動物のウイルス感染の処置と治療を開発するた
めに、多くの研究が現在進行中である。エイズとエイズ
関連複合症候群（ARC）の発生率が重大な速度で増加し
つつある。エイズにかかった人の５年間の生存率は胸が
詰まるほどであり、感染によって免疫系が深刻な打撃を
受けたエイズ患者は、カポジ肉腫とニューモシスティス
・カリニ肺炎を含めた多くの通性感染にかかる。治療法
はまったくわかっておらず、現在の処置は大部分、効力
についての妥当な証明のないものであり、多くの不都合
な副作用をもっている。病気に対する恐れが、この病気
をもつ者又は病気の疑いのある者の社会的追放と差別を
もたらしている。
レトロウイルスは、リボ核酸（RNA）ウイルスの一部
類であり、逆転写酵素を使用して複製を行なって１本鎖
の相補的DNA（cDNA）を形成し、これから２本鎖のプロ
ウイルスDNAがつくられる。次に、このプロウイルスDNA
はホスト細胞の染色体DNAに無作為に取り入れられ、ウ
イルスゲノムを含有する統合化DNAが後で翻訳される
と、ウイルスの複製が可能となる。
既知レトロウイルスの多くは腫瘍原性である。ヒトの
レトロウイルスで発見された最初の二つはヒトＴ細胞白
血病Ｉ型及びII型ウイルス（HTLV−Ｉ及びHTLV−II）と
呼ばれ、これらはＴリンパ細胞の感染後、ヒトにまれな
白血病を起こすことがわかった。三番目に発見されたこ
のようなヒトウイルスのHTLV−IIIは現在HIVと呼ばれて
おり、Ｔリンパ細胞感染後、細胞死を起こすことがわか
っており、後天的免疫不全症候群（エイズ）及びエイズ
関連複合症候群（ARC）の原因として確認されている。
レトロウイルスは、通常のウイルスカプシドのほか、
普通細胞の膜に似た脂質と糖タンパクの外膜をもってい
る。実際、レトロウイルス膜の脂質は、ほぼ確実に元の
感染ホスト細胞の膜に直接由来している。しかし、ウイ
ルス膜の糖タンパクはウイルス自体に独特のものであ
り、ウイルスゲノムによって暗号化される。レトロウイ
ルスによるホスト細胞の感染は、初めはホスト細胞上の
種々の受容体とウイルスの糖タンパク膜エンベロープと
の相互作用に依存している。続いて、ウイルスと細胞の
膜が融合し、ヴィリオン（ウイルス粒子）内容物がホス
ト細胞の細胞質中に放出される。レトロウイルスの糖タ
ンパクエンベロープは、初期のヴィリオンとホスト細胞
との相互作用に、また後のウイルス及びホスト細胞の膜
融合に重要な役割を果たすと考えられる。
［発明が解決しようとする課題］ タンパクのグリコシル化への干渉が、初期のウイルス
−ホスト細胞の相互作用やその後の融合を予防し、又ウ
イルス膜の構築に必要とされる糖タンパク形成を防ぐこ
とによりウイルス複製を予防できる。グリコシル化抑制
剤の２−デオキシ−Ｄ−グルコースとβ−ヒドロキシノ
ルバリンが、HIV糖タンパクの発現を抑制し、シンシチ
ウム（syncytia＝細胞が融合し細胞質が混合した結果出
来た多核体）の形成を遮断することが最近報告された。
エッチ・エイ・ブロウ（H.A.Blough）ら、Bio chemical
and Bio−physical Research Communications 141
（１）巻33−38頁（1986年）。これらの薬剤で処理され
たHIV感染細胞のウイルス増殖は、恐らくウイルス膜形
成に必要な糖タンパクが入手できないために停止する。
別の報告で、グリコシル化抑制剤の２−デオキシ−２−
フルオロ−Ｄ−マンノースは、ウイルス膜タンパクのグ
リコシル化を防ぐことによって、インフルエンザ感染細
胞に対する抗ウイルス活性を示すことがわかった。ダブ
リュー・マグドエル（W.MCDowell）ら、Biochemistry 2
4（27）巻8145−52頁（1985年）。この報告も、２−デ
オキシグルコースと２−デオキシ−２−フルオログルコ
ースの抗ウイルス活性を研究し、それぞれ異なる機構に
より、ウイルスタンパクのグリコシル化を抑制すること
がわかった。他の多くの既知グリコシル化抑制剤は、抗
ウイルス活性をもたないことがわかっている。このよう
に、グリコシル化抑制剤の一般的には膜付きウイルスに
対する抗ウイルス活性、及び特定的には抗レトロウイル
ス活性は、極めて予測できないものである。
出願人らは、既知の糖タンパクプロセシング阻害剤、
すなわちカスタノスペルミン、スウェインソニン、デオ
キシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、ブ
ロモコンデュリトール、及びチュニカマイシンが、HIV
その他のレトロウイルス感染から生ずるエイズ及びARC
の処置を含めて、種々のレトロウイルス感染の処置に有
用であることを、今や発見した。
［課題を解決する手段］ 糖タンパクプロセシング阻害剤カスタノスペルミン、
スウェインソニン、デオキシノジリマイシン、デオキシ
マンノジリマイシン、ブロモコンデュリトール、及びチ
ュニカマイシンは抗ウイルス剤であり、HIVを含めたレ
トロウイルスの感染を処置するのに使用できる。
カスタノスペルミン、すなわち1,6,7,8−テトラヒド
ロキシオクタヒドロインドリジン［アール・サウル（R.
Saul）ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1985年、82巻93−
97頁；アール・サウルら、Arch.Biochem.Biophys.1983
年、221（２）巻593−597頁］；スウェインソニン、す
なわちオクタヒドロ−1,2,8−インドリジントリオール
［エイ・ディー・エルベイン（A.D.Elbein）ら、Bioche
mistry、1981年、78（12）巻7393−97頁］；デオキシノ
ジリマイシン、すなわち５−アミノ−５−デオキシグル
コース［ビー・ソーニアー（B.Saunier）ら、J.Biol.Ch
em.1982年、257（23）巻14155−161頁］；デオキシマン
ノジリマイシン［エイ・ディー・エルベインら、Arch.B
iochem.Biophys.1984年、235（２）巻579−88頁］；ブ
ロモコンデュリトール、すなわち６−ブロモ−3,4,5−
トリヒドロキシシクロヘキス−１−エン［アール・ダテ
マ（R.Datema）ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1982年、
79巻6787−91頁）；及びチュニカマイシン、すなわちス
トレプトミセス・チャートリューシス（Streptomyces c
hartreusis）の培養に由来する少なくとも10種の同族抗
生物質の混合物［ダブリュー・シー・マホニー（W.C.Ma
honey）及びディー・ダクシン（D.Duksin）、J.Biol.Ch
em.1979年、254（14）巻6572−76頁］は、糖タンパクプ
ロセシング阻害剤であることが知られている。
名前を挙げた糖タンパクプロセシング阻害剤の各々に
ついて、出願人らは遊離塩基型のみならず、適用可能な
場合、薬学的に受け入れられるその酸付加塩類をも意図
している。「薬学的に受け入れられるその酸付加塩類」
という表現は、塩基化合物類の任意の無毒性有機酸又は
無機酸付加塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を
形成する例示的な無機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸一水素ナトリウムと硫
酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な
塩類を形成する例示的な有機酸類は、モノ−、ジ−及び
トリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、
例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、こはく酸、グルタル酸、フマル酸、りんご酸、酒石
酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息
香酸類である。適当な塩類を形成する他の有機酸類は、
メタンスルホン酸と２−ヒドロキシエタンスルホン酸の
ようなスルホン酸類である。これらの塩類と塩基化合物
類は、水和型又は実質的に無水型で存在できる。酸塩類
は、適当な酸を含有する水溶液又は水性アルコール溶液
又は他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発
させて単離するか、又は塩が直接に析出するか溶液の濃
縮によって得られるような有機溶媒中で遊離塩基を反応
させるなど、標準的な手法でつくられる。概して、本発
明化合物類の酸付加塩類は水や種々の親水性有機溶媒中
に溶ける結晶材料であり、遊離塩基型に比べ、高めの融
点と高まった溶解度を示す。
本発明のグリコシル化抑制剤の抗レトロウイルス剤と
しての作用能力は、生体外XCプラーク検定で実証される
とおり、腫瘍原性レトロウイルスの一つであるネズミ白
血病ウイルスの生育と複製を抑制する能力によって実証
される。この検定法は、エル・スー（L.Hsu）ら［J.Vir
ological Methods、1980年、１巻167−77頁］及びティ
ー・エル・ボウリン（T.L.Bowlin）とエム・アール・プ
ロフィット．［J.Interferon Res.1983年、３（１）巻1
9−31頁］に既述されたとおり、ロウ（Rowe）ら［Virol
ogy、1970年、42巻1136−39頁］の方法に従って実施さ
れる。10％牛胎児血清（FCS）を加えた最少必須培地（M
EM）4ml中のハツカネズミSC−１細胞（繊維芽細胞）（1
05）を、６穴クラスタープレート（コスター＃3506）の
各穴に植付けた。18時間の培養期間（37℃）後、モロニ
ーハツカネズミ白血病ウイルス（MoLV）を所定の滴定値
で適用すると、最適（すなわち計数可能な）数のウイル
スプラークを生じた。ウイルス添加の２時間前に化合物
を添加した。３日後、培地を除き、SC−１細胞の単一層
をUV照射（1800エルグ）に当て、MEM4ml中のネズミXC細
胞（106）を各穴に植付けた。更に３日間の培養（37
℃）後、これらの細胞をエチルアルコール（95％）で固
定し、0.3％クリスタルバイオレットで染色した。プラ
ークを低倍率下に数えた。この試験で定量化されたデキ
オシノジリマイシンとカスタノスペルミンの抗ウイルス
活性を第１表に示す。
化合物 IC50（μg/ml） デオキシノジリマイシン 1.0 カスタノスペルミン 1.0 本発明化合物類は、ネズミ白血病ウイルス、ネコ白血
病ウイルス、鳥肉腫ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス
（HIV）、HTLV−Ｉ及びHTLV−IIで起こる病状を含め
て、レトロウイルスで起こることが知られている幾つか
の病状の処置に使用できる。この分野の経験者には、抗
レトロウイルス治療法を必要とする状況がたやすくつか
める。出願人らは、最も重要なものとして、ヒトのHIV
感染を処置するために本発明化合物類の使用を、特にカ
スタノスペルミンの使用を考えている。本明細書で使用
される用語の「患者」は、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、
猫、ネズミ、及びハツカネズミを含めた霊長類などの哺
乳類を意味するものとして使用される。
糖タンパクプロセシング阻害剤の投与量は使用の特定
適量単位、処置期間、処置患者の年齢と性別、処置され
る疾病の性質と程度、及び選択される特定の糖タンパク
プロセシング阻害剤によって多様に変わりうる。更に、
糖タンパクプロセシング阻害剤を、レトロウイルス病の
処置に有用であることが知られている他の薬剤、及びレ
トロウイルスで起こる病気や症状の徴候とそれらに関連
する合併症の処置に有用であることが知られている薬剤
と連係させて使用することができる。糖タンパクプロセ
シング阻害剤の抗レトロウイルス有効投与量は、一般に
約15mg/kgないし500mg/kgの範囲にあるだろう。単位適
量は糖タンパクプロセシング阻害剤25−500mgを含有
し、一日当たり１回以上摂取できる。糖タンパクプロセ
シング阻害剤は、慣用の適量単位形式を用いて、薬学担
体と一緒に経口又は非経口的に投与できる。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
糖タンパクプロセシング阻害剤をカプセル剤、丸薬、錠
剤、トローチ剤（troches）、ロゼンジ（lozenges）、
溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体
や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセ
ル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型
のもので、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶
糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不
活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明化合
物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用
の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱
粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊
を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギ
ニン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤造粒
の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材
料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステア
リン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム又
は亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやすくす
るための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化
できる。経口液体適量形式の使用に適した助剤は、水と
アルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、
及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含し、
また薬学的に受け入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は
乳化剤を加えても加えなくてもよい。
本発明化合物類は、薬学担体を伴った生理学的に受け
入れられる増量剤中の注射適量として、非経口的に、す
なわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投与でき
る。担体は、無菌液体又は液体混合物であって、例えば
水、食塩水、テキストロース及び関連糖溶液；エタノー
ル、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールの
ようなアルコール；プロピレングリコールやポリエチレ
ングリコールのようなグリコール類;2,2−ジメチル−1,
3−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロー
ルケタール；ポリ（エチレングリコール）400のような
エーテル類；油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリ
ド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸
や洗剤のような薬学的に受け入れられる表面活性剤；ペ
クチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロ
ースのような懸濁剤；又は乳化剤その他の薬学的に受け
入れられる助剤を加えても加えなくてもよい。本発明の
非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、
又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま
油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタ
ム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ス
テアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な
脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカ
リ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類で
あり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジア
ルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウム
ハライド類、及びアルキルアミンアセテート類；陰イオ
ン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンス
ルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及び
モノグリセリドサルフェート類、及びスルホサクシネー
ト類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、
脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポ
リプロピレン共重合体類；及び両性洗剤、例えばアルキ
ル−β−アミノプロピオネート類、及び２−アルキルイ
ミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包
含する。本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中
に糖タンパクプロセシング阻害剤約0.5ないし約25重量
％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注
射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、このよ
うな組成物類は約12ないし約17の親水／親油バランス
（HLB）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。こ
のような処方剤中の表面活性剤量は、約５ないし約15重
量％の範囲にある。表面活性剤は、上のHLBをもつ単一
成分でもよく、また所望のHLBをもつ二つ以上の成分の
混合物でもよい。非経口処方剤に使用される表面活性剤
の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部
類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレンオ
キシドとプロピレングリコールとの縮合で生成する疎水
性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダクトであ
る。
実施例１ １錠当たり以下の組成をもつ錠剤をつくる。
カスタノスペルミン 250mg 澱粉 40mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 実施例２ １個当り以下の組成をもつカプセル剤をつくる。
デオキシノジリマイシン 400mg 滑石 40mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 40mg 澱粉 120mg 実施例３ 各々が以下の組成をもつ注射適量形式をつくる。
スウェインソニン 0.500g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート2.000g
塩化ナトリウム 0.128g 注射用水 20.000ml
フロントページの続き (72)発明者 ポール エス．リウ アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シンシナチ ドレイク ロード 7370 (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1981，Ｖｏｌ．94，ａｂｓｔｒａｃ ｔ ｎｏ．101043 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，1985，Ｖｏｌ．82，ＰＰ. 93−97 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，1982，Ｖｏｌ．257，Ｎｏ．23，Ｐ Ｐ．1415

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カスタノスペルミン、スウェインソニン、
    デオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシ
    ン、ブロモコンデュリトール、及びチュニカマイシンか
    ら選ばれる糖タンパクプロセシング阻害剤の抗レトロウ
    イルス有効量を含む、処置の必要な患者のレトロウイル
    ス感染の処置剤。
  2. 【請求項２】カスタノスペルミン、スウェインソニン、
    デオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシ
    ン、ブロモコンデュリトール、及びチュニカマイシンか
    ら選ばれる糖タンパクプロセシング阻害剤の抗レトロウ
    イルス有効量を含む、処置の必要な患者のヒト免疫不全
    ウイルス（HIV）感染の処置剤。
  3. 【請求項３】糖タンパクプロセシング阻害剤がカスタノ
    スペルミンである、特許請求の範囲第１又は２項に記載
    の処置剤。
  4. 【請求項４】糖タンパクプロセシング阻害剤がスウェイ
    ンソニンである、特許請求の範囲第１又は２項に記載の
    処置剤。
  5. 【請求項５】糖タンパクプロセシング阻害剤がデオキシ
    ノジリマイシンである、特許請求の範囲第１又は２項に
    記載の処置剤。
  6. 【請求項６】糖タンパクプロセシング阻害剤がデオキシ
    マンノジリマイシンである、特許請求の範囲第１又は２
    項に記載の処置剤。
  7. 【請求項７】糖タンパクプロセシング阻害剤がブロモコ
    ンデュリトールである、特許請求の範囲第１又は２項に
    記載の処置剤。
  8. 【請求項８】糖タンパクプロセシング阻害剤がチュニカ
    マイシンである、特許請求の範囲第１又は２項に記載の
    処置剤。
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