KR960013435B1 - 바이러스 억제제 및 dsRNA를 함유하는 바이러스 감염질환 및 HIV 감염질환 치료용 조성물 - Google Patents

바이러스 억제제 및 dsRNA를 함유하는 바이러스 감염질환 및 HIV 감염질환 치료용 조성물 Download PDF

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Description

바이러스 억제제 및 dsRNA를 함유하는 바이러스 감염질환 및 HIV 감염질환 치료용 조성물
본 발명은 바이러스 활성 또는 바이러스 형질발현을 억제하는 물질과 dsRNA로 구성된 상승작용 조합물로 바이러스 질환을 치료하거나 제어하려는 목적으로 dsRNA를 사용하는 방법 관한 것이다. 또한 이러한 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다. 폴리 I·폴리C등과 같은 이중가닥의 RNA(dsRNA)는 항바이러스, 항종양 및 면역 조절활성을 야기시키는 생물학적 반응 조절제로서 작용할 수 있다. 이러한 생물학적 반응을 야기시키는 다형질반현 효과로는 2,5-올리고아데닐레이트 신데타제(synthetase) 및 리보솜-결합된 단백질 키나제를 포함하는 일부 인터폐론(IFN)-유도되는 효소의 활성화 뿐만 아니라 IFN 및 다른 시토킨(cytokine)의 유도가 있다. 이러한 성질 때문에 후천성 면역 결핍증(AIDS)를 야기시키는 레트로 바이러스(retrovirus)인 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염을 치료하는데 있어서 dsRNA는 유방한 후보물질이다. 사실상, r(I)n·r(C11-14,U)n또는 Ampligen (미합중국, 메릴랜드, 록크빌레에 주재하는 헴 리서치 히서치 인코오프레이티드의 미합중국 등록상표) 형태의 잘못 정합된(mismatched) dsRNA는 사람에게 저독성이며, 시험관내 및 생체내 시험에서 HIV감염에 대한 활성이 있고, 최근에 AIDS-관련 중후군(ARC)의 조절 임상 실험에서 대규모에 사용되고 있다.
최근에, 미국의 AIDS 연구 위원회(AmFAR)는 ARC 및 AIDS의 치료에 사용하기 위하여 시험 대상중인 60개 이상의 약물을 나열하고 있다. 조합 요법시 상승시 작용 일어날 수 있으므로 단일 치료제는 혼합될 잠재가능성이 굉장히 많다. 대안적으로, 조합 요법은 시험관내 시험에서 아지도티미틴(AZT) 및 리바비린에 의해 입증된 바와 같이, 길항작용에 대한 잠재가능성도 가지고 있다. 이러한 이유로, 본 출원인은 ARC 및 AIDS, 즉 원형 방이러스 병원균으로서 사용되는 HIV의 치료에 있어서 잘못 정합된 dsRNA가 충분한 잠재 가능성을 가지고 있다는 것을 결정하였다. 본 출원인은 5개 이상의 다른 공격 방식으로 상기 바이러스를 에워싸는, 다른 작용제와, 중심 약물로서 잘못 정합된 dsRNA를 조합하여 사용한 많은 약물을 시험관내 시험으로 분석하여 이러한 결론을 얻었다. 이들 작용제로는, 시토킨으로서 rIFN-알파A, rIFN-베타 SER17 및 rIFN-y; 역전사에 대한 억제제로 아지도티미딘 및 포스포노포르메이트(포스카네트(foscar-net)); 적당한 mRNA 캡핑(capping)을 지배하는 분배하는 것으로 추정되는 리바비린; 항-HIV 활성을 지닌 지방-결합 분자로서 암포데리신 B ; 및 당단백 가공(1)의 억제제로서 카스터노스퍼민을 들 수 있다. 이들 약물중의 하나인 아지도티미딘은 하기에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 잘못 정합된 dsRNA와 시험관내 시험에서 상승 작용을 했다. 이러한 약물은 각각 가장 효과적인 복용량에서 잘못 정합된 dsRNA와 상승 작용을 하는 용량 의존적인 항-HIV 활성을 가졌다.
본 발명은 바이러스 질병의 치료에 폭넓은 범위의 항바이러스 화합물군과 dsRNA, 특히 잘못 정합된 dsRNA로 구성된 상승작용 조합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 조합물은 바이러스 활성, 바이러스 형질발현 또는 둘다를 억제하는데 충분한 양으로 환자에게 투여된다. dsRNA 및 다른 항바이러스-활성화합물을 함유한 약학적 조성물이 개시되어 있으며, 상승작용을 나타내고 있는 이러한 조합물의 결과는 하기에 기록되어 있다.
본문에서, 데이터는 일반적으로 바이러스 형질발현, 특히 사람이 만성 무기력 질병과 관계되는 원형 사람 바이러스로서 HIV(AIDS 바이러스)를 이용하는 레트로바이러스를 제어하는 다른 다양한 치료법에서 상승제로서 작용하는 dsRNA의 역할을 입증하고 있다. 본 발명은 전체적으로 또는 부분적으로 바이러스 중식/병원론의 메카니즘이 공통된 HIV를 제외한 다른 감수성 바이러스 감염에 대한 치료법을 포기하고 있고, 따라서 사용되는 구체적인 조합에 민감하다. 바이러스 활성/형질발현을 억제하는 상승작용은 의외로, 시토킨, 역전사효소억제제, 리소필 및 당단백 가공 억제제등의 향바이러스 화합물을 포합하는 광범위한 범위의 이종 화합물에서도 발견될 수 있다.
AIDS의 효과적인 치료에 대해서는 전 세계의 거의 모든 나라에서 의사들의 관심이 증대되고 있다는 것이 명백하다. ARC 및 AIDS 치료에 대하여 미합중국에서 첫 번째로 승인된 약물인 아지도티미딘은 매우 독성이 심하다. 생체내 독성시험에서 아지도티미딘을 투여받은 환자의 약30%가 혈액수혈을 필요로 한다는 사실에 의해 이러한 독성은 입증되었다. 본 실험의 결과에 의하면, 생체내 독성이 높은 아지도티미틴과 같은 약물은 잘못 정합된 dsRNA와 조합되는 경우에 복용량이 상단히 감소되어 독성이 적어질 수 있다는 것을 알 수 있다. 조합 요법은 항바이러스 활성에 요구되는 약물의 유효용량을 감소시켜 독성을 감소시킬 뿐만 아니라, 많은 메카니즘을 통해 바이러스를 공격함으로써 완전한 항바이러스 효과를 향상시킬 수 있다.
본문에서 기록된 상승 작용과 함께 잘못 정합된 dsRNA의 다형질반현 활성으로 인해 일반적으로 dsRNA, 특히 잘못 정합된 dsRNA는 조합 요법에서 유효한 중심 약물이 되어 ARC 및 AIDS에 대하여 가장 효과적이고 독성이 가장 적은 치료법을 나타낸다.
dsRNA, 특히 하기에 더욱 상세히 정의된 잘못 정합된 dsRNA와 조합된, 5개의 다른 일반 분류의 항바이러스제에 속하는 8개의 서로 상이한 항바이러스 약물로 연구한 바, dsRNA, 특히 잘못 정합된 dsRNA는 일반적으로 항바이러스 요법에 있어서, 특히 AIDS-관련 중후군(ARC) 및 AIDS 자체를 포함하는 HIV감염을 치료하는데 있어서 상승 작용 보체를 제공한다. 바이러스의 상태에 따라 유효한 양으로 단독으로 투요되었을 때 상당한 독성을 야기시키는 것으로 공지된 다른 항바이러스 약물과 혼합하여 dsRNA를 투여하는 경우에, 이들 dsRNA는 소정의 치료 결과에 있어서 부착용을 나타내지 않고, 임상의가 조합된 독성약물양을 감소시켜 투여할 수 있게 하는 부가적인 장점을 가지고 있다.
본 발명의 조합물의 상승 작용을 입증하기 위하여, 중심 약물인 잘못 정합된 2중 가닥의 RNA(Ampligen)와 조합된 많은 약물의 효과를 분석하여 잘못 정합된 dsRNA가 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)감염의 효과적인 치료작용을 강화시킬 수 있는 메카니즘 및 다른 작용제를 동정하였다. 표적으로서 MT-2 세포 및 바이러스 공급원으로서 H9 세포내 생산된 HTLV-ⅢB를 사용하는 마이크로 타이터 감염분석에 의해 항바이러스 할성이 정의되었다. 테스터된 작용제 범위는 시토킨으로서 rIFN-알파A, rIFN-베타 SER17 및 rIFN-y; 역전사에 대한 억제제로서 아지도티미딘 및 포스포노포르메이트(포스카네트);적당한 HIV mRNA 캡핑에 대한 추정적 억제제로서 리바비린; 지방친화제로서 암포테리신 B; 및 당단백 가공(글루코시다제 I)억제제로서 카스타노스퍼민이다. 각각의 약물은 용량 의존적인 항-HIV 활성을 나타내며, 잘못 정합된 dsRNA와 조합하여 사용된 때, 상승 작용을 나타냈다.
마이크로 타이터 감염 분석에서 항-HIV 활성에 대하여 잘못 정합된 dsRNA가 3개의 IFN 모두와 상승 작용이 있었지만, 그것은 H9/HTLVB세포의 배양으로 생산된 바이러스에 대한 IFN-유도 억제 작용을 강화시키지는 않는다. 이러한 연구의 결과에 의해 dsRNA의 다형질 발현 활성은 IFN의 그것과는 상이하며, AIDS 치료에 대한 광범위한 항바이러스 약물과 조합된 요법으로 상승 작용을 제공할 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 과정 및 치료 조성물은 열거된 각종 분류의 예로서 상기 나열된 작용제를 포함하고 있다. 이미 공지이나 dsRNA와 조합되어 상승 작용을 하는 다른 다양한 작용제도 본 발명의 범위내에 포함된다.
잘못 정합된 dsRNA란 대응 가닥 사이의 수소 결합(염기적층)이 비교적 완전한 것으로, 즉 수소 결합이 29개의 연속적인 염기 잔기당 편균 한 개 이하의 염기쌍이 중단된 것이다. 잘못 정합된 dsRNA란 용어는 이에 따라서 이해되어야 한다.
dsRNA는 일정 비율의 우라실염기 또는 구아니딘염기, 예를 들면, 이러한 염기를(폴리 I·폴리(C4-29xU 또는 G) 5개중 하나 내지 30개 중 하나의 함유하는 폴리이소시네이트 및 폴리시티딜레이트의 착화합물일 수도 있다. dsRNA는 C 대 U가 약 12-14 : 1, 바람직하게는 13 : 1의 비율로 존재하는 폴리 I·폴리 C, U 일 수 있으며, 특히 폴리 I 및 폴리 c, u의 침강계수는 양쪽다 9미만이고 서로 2단위내의 범위에 있으며, 바람직하게는 둘다 약 6.5 내지 약 7.5이다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 잘못 정합된 dsRNA는, 폴리(Cn·G)에서 선택되는 코폴리누클레오티드를 기초로 하고 있으며, 여기서 n은 4내지 29의 값을 갖는 정수이고, 폴리리보티딜레이트(rCn) 가닥을 따라 짝지워지지 않은 염기(우라실 또는 구아니딘)를 삽입하기 위하여 rIn·rCn을 개질함으로써 형성된 폴리리보이노신산 및 폴리리보시티딜산의 착화합물의 잘못 정합된 유사체이다. 또한, dsRNA는 폴리리보이노신산(rIn)의 리보실 골격을 개질함으로써, 예를 들면, 2'-O-메틸 리보실 잔기를 함유시킴으로써 폴리(I)·폴리(C) dsRNA로부터 유도될 수 있다. 이러한 rIn·rCn'의 잘못 정합된 유사체중에서 바람직한 것으로는 rIn·r(C11-14,U)n및 rIn·(C29,G)n의 일반식을 갖는 것이 있는데 이는 미합중국 특허 제4,130,641호 및 제4,024,222호에서 카터 초(Ts'O)에 의해 기술되어 있다. 여기에 기술된 dsRNA들은 일반적으로 본 발명에 사용하기에 적합한 것들이다.
본 발명에 사용되는 잘못 정합된 dsRNA의 특정한 실례로는 다음과 같은 것들이 있다:
폴리(I). 폴리(C4, U)
폴리(I). 폴리(C7, U)
폴리(I). 폴리(C13, U)
폴리(I). 폴리(C22, U)
폴리(I). 폴리(C20, G)
폴리(I). 폴리(C29, G) 및
폴리(I). 폴리(Cp) 23 GP
잘못 정합된 dsRNA의 투여량은, 주입점에서 말단부까지 투여된 직후, 전선순환혈 1ml당 0.1μg-1000μg까지의 dsRNA의 파이크 혈액 농도를 달성하기에 충분한 것이 바람직하다. dsRNA는 비경구(정맥내, 근육내, 피하내)투하, 경비투여, 직장투여, 또는 위장관내 누클레아제에 대하여 적합하게 보호받는 경우에는 경구투여된다.
림프킨으로서 인터페론(알파)을 사용할 때, 환자의 체액 1ml당 0.01-100,000IRU의 양으로 퉁여된다.
양 작용제(dsRNA 및 다른 항바이러스 화합물)가 투여될 때, 이들은 혼합물로서 투여되거나, 각각 분리되어 동시에 투여되거나, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. dsRNAdhk 사용되는 보조적 항바이러스제는 dsRNA의 동시 사용 및 그 조합물의 상승 작용 때문에 제품 표지 또는 다른 사용방법과 일치하는 양으로, 종종 약간 감소된 양으로 또는 자주 상당히 감소된 양으로 투여된다.
dsRNA 및 다른 항바이러스제를 조합하여 투여하는 것은 이들 양 작용제를 치료 혼합물로서 함께 투여하는 것이고, 또한 두 개의 작용제가 분리되어 동시에 투여되는 과정, 예를 들면, 각각의, 정맥내 주사로 동일한 개체에서 투여되는 과정이기도 하다. 또한, 조합투여는 약물중의 먼저 투여하고, 곧바로 두 번째 약물을 투여하는 약물이 분리투여이기도 하다.
일군의 시험관내 시험 연구로, 원형의 만성/아급성 사람 바이러스 병원체로서 HIV를 사용한 바이러스 질환 치료에 있어서 조합 요법에 대하여 암플리겐, 즉 잘못 정합된 dsRNA를 평가하였다. 사용된 재료 및 방법은 하기와 같다.
세포 및 바이러스
HIV로 감염시 완전히 세포 용해를 나타내는 HTLV-I-형질전환된 T-세포주 MT-2 클론을 마이크로 타이터 분석법에서 감염에 대한 표적으로서 사용하였다. 저속의 원심분리에 의해 H9/HTLV-Ⅲ-배양액체로부터 바이러스를 제조하고 0.45μM로 여과하여 모든 세포를 제거했다. MT-2 세포상에 대한 마이크로 역가 측정의 종말점에 의해 수득된 50%의 조직 배양 감염량(TCID-50)값으로부터 바이러스 역가를 측정했다. 모든 배양물이 성장된 후 16%의 열-불활성화 태아 송아지 혈청 및 50μg의 겐타마이신(시그마제조)/ml를 함유하는 RPMI-1640내에서 유지되었다.
항바이러스제
호프만-리-로슈사로부터 사람의 rIFN-aA(108IU/mg), rIFN-y(1.4X108IU/mg) 및 아지도티미딘을 구입했다. 트리톤 바이오사이언스사로부터 사람의 rIFN-βSer 17(1.0X108IU/mg)를 구입했다. 소포성 구내염 바이러스 공격된 위시(WISH)세포에서 IFN을 캘리브레이션하고, 전술한 바와 같이 세포병원성 영행을 분석하였다(2).
세계 보건 기구(사람의 IFN-a, WHO 표준 B, 69/19 및 사람의 IFN-β WHO 번호 G-023-902-527) 또는 알레르기 및 전염병 국립 협회(사람의 IFN-y, 국립 보건 협회 번호 Gg23-901-530)로부터 참고 표준품을 수득했다. 기브코로부터 알포테리신 B(Fungizone)를, 베링거 만하임사로부터 카스타노스퍼민을, 비라텔사로부터 리바비린(Virzole)을, 로슈 실험실로부터 연구등급의 3'-아지도3'-데옥시티니딘(AZT, Retrovar)를, 그리고 아스트라 알람 AB로부터 포스포노포르메이트(Foscarnet)를 구입했다. 메릴랜드주 로크빌레 주재의 햄(HEM) 리서치 인코오포레이드가 제조한 염 완충액내 잘못 정합된 dsRNA(암플리겐)가 친액분말로서 제공되었다.
마이크로 타이터 감염분석
전술한 바와 같이 마이크로 타이터 감염분석(2)으로 항-HIV 활성을 측정하였다. 각각의 약물을 단독 및 잘못 정합된 dsRNA와 고정비율로 조합한, 2개의 일련의 회석액을 96-웰(well) 마이크로 타이터 평판에서 트리폴리케이트로 분석하였다. 폴리-L-라신 점착 세포에 의한 생체 염료(중성의 적색) 포획을 감염에 대한 종말점으로 하여 세포용해를 측정하였다. 바이러스를 첨가하기 전에 1시간 동안 희석 약물의 존재하에 세포를 배양하였다. 암포테리신 B의 경우에 있어서는, 급격하기 전에 바이러스 및 세포를 약물로 예비배양시켰다. 약물의 존재하에 합성된 비리온 후세대에 의해 종말점에서의 세포용해가 우세하게 되도록 하기 위하여, 세포를 0.1 배율로 감여시켰다. 하기 일반식을 사용하여 세포 대조군과 바이러스 대조군 웰사이의 흡착성 차이에 관련하여 테스트 웰내 염료의 A540값으로부터 보호%를 계산하였다 :
Figure kpo00001
상승 작용의 계산
하기 방정식을 사용한 슈 및 탈랄레이의 다중 약물 분석 방법으로 조합된 약물의 효과를 계산하였다 :
Figure kpo00002
여기서, Cl은 조합지수이고 (Dx)1은 x% 효과만을 산출하는데 필요한 약제 1의 용량이며, (D)1은 (D)2와 조합되어 동일한 x% 효과를 산출하는데 필요한 약제 1의 용량이다. (Dx)2및 (D)2의 값은 약물 2로부터 유사하게 유도되었다.
a값은 하기의 중간 효과식을 사용하여 효율 용량 효과 곡선의 플롯으로부터 결정되었다 :
fa/fu=(D/Dm)m
여기서, fa는 용량 D에 의해 영향받은 분율이고, fu는 영향받지 않은 분율이며, Dm은 50% 효과에 필요한 용량이고, m는 용량-효과 곡선의 기울기이다. 상호 베타적인 약물(즉, 유사한 작용을 하는 약물)에 대하여, 각각의 약물 및 이들의 혼합물은 중간 효과의 플롯에서 평행선을 나타낸다. 싱호 비배타적인 약물(즉, 각각 디른 작용을 하는 약물)은 중간 효과의 플롯에서 평행선을 나타내지만, 이들의 혼합물에 있어서는 위쪽으로 오목한 곡선을 이루고 있다. 작용제가 상호 배타적이라면 α는 1이다. 상호 비배타성을 가정하여 수득한 값은 항상 상호 배타적인 약물보다 약간 더 클 것이다. 1 미만의 Cl값은 상승 작용을 나타내며, 1을 초과하는 Cl값은 길항 작용을 나타내고, 1인 Cl의 값은 상기 작용을을 나타낸다.
역전사 효소 분석
반응당 주형 프라이어(베링거 만하임 제조)로서 폴리(A)·(dT)15및 25μCi의 [메틸-3H]dTTP(80.1Ci/ 밀리몰, 뉴 잉글랜드 누클리어 제조)를 사용하여 개시된 바 (3)와 같이 폴리에틸렌 글리콜 침전물에서 배양액내 역전사 효소 활성을 분석하였다.
이들 연구의 검토 및 분석은 하기의 결과를 나타냈다 :
항바이러스 활성
잘못 정합된 dsRNA와 조합 및 단독으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 각 약물의 능력을 표1에 기술하였다. 리바비린을 제외하고는, 바이러스 대조군(비동격체) 웰내 세포용해 직후의 배양 기간 초기에 모든 농도의 각각의 약물이 완전히 보호 효과를 나타냈다. 하루후에 이들 약물의 더 낮은 용량에서 바이러스에 의한 세포용해가 일어났으며, 이때에 용량의존적 관계를 확립할 수 있도록 분석을 다시 하였다. 또한, 초기의 감염 과정에서 조차 이러한 약물의 아-독성 농도에서도 완전하게 보호를 하지는 못했으나, 이때 리바비린에 대해서도 분석하였다. 각 약물의 가장 유효한 (10%를 초과하는 보호%) 농도는, 잘못 정합된 dsRNA와 약물이 조합된 경우에 단독으로 사용된 약물보다 더 큰 항-HIV 활성을 산출하였다. 모든 약물은 본 연구에서 사용된 농도에서 MT-2 세포에 비독성을 나타냈다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
다중 약물 효과
50% 및 95% 보호율의 8개의 다른 항-HIV 약물과 2중 조합된 잘못 정합된 dsRNA에 대한 Cl값은 표2에 주어진다. 다양한 정도의 상승 작용이 관측되며, Cl 값이 가장 낮은(0.01-0.01 미만) 경우에 잘못 정합된 dsRNA와 rIFN-a 사이에 상승 작용의 정도가 가장 켰다. Cl값이 가장 높게 관측되고, 50% 보호율(Cl=0.90 pr 1/08)에서 상기 작용보다 더 많은 효과를 나타내는 경우의 암포테리신 B에 있어서 상승 효과가 가장 적게 관찰되었다. 잘못 정합된 dsRNA(1 미만의 Cl값)와 상승 적용을 나타내는 다른 약물은 rIFN-β, rIFN-y 아지도티미딘, 리바비린, 포스포노포르메이트, 암포테리신 B 및 카스타노퍼민이었다. 테스트되는 각각의 약물에 대해서 상호 베타성 대 상호 비베타성을 가정하여 Cl값이 계산되었다면, 거의 차이가 없음을 관찰할 수 있다.
Figure kpo00006
*Cl값은 표1의 데이터로부터 계산되며, 1을 초과하는 값은 길항작용을, 1미만은 상승작용을, 1은 상기 작용을 나타낸다. 상호 베타성을 가정하여 계간된 Cl값은 상호 비배타성을 가정하여 수득된 값(괄호안)과 함께 주어진다.
바이어스 합성
IFN, 잘못 정합된 dsRNA 및 이들 약물 조합물의 존재 및 부재하에 H9/HTLV-Ⅲ배양액내 바이러스 생산을 검사하였다(표3). 바이러스 생산에 있어서 잘못 정합된 dsRNA 단독으로(50ⅠU*/ml)는 거의 영향이 없는(6% 감소) 반면에, rIFN-aA, rIFN-β 및 γIFM-y(500IU/ml)은 바이러스 생산을 각각 53%, 56% 및 20%로 억제하였다. 잘못 정합된 dsRNA가 존재하여 IFN에 의한 바이러스 생산에 대한 억제가 약간 감소되었는데 이러한 억제는 rIFN-aA에 대해서는 53%에서 47%로, rIFN-β에 대해서는 56%에서 51%로, rIFN-y에 대해서는 20%에서는 15%로 감소되었다. 다른 연구(기술되어 있지 않음)는 이러한 농도의 잘못 정합된 dsRNA 및 단독 또는 조합된 rIFN이 세포의 분열에 아무런 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
Figure kpo00007
*세척된 H9/HTLV-Ⅲ세포의 동일한 밀도를 가진 듀플리케이트 배양액을 48시간 동안 공격체의 존재 및 부재하에 배양하였다. 그후에, 상태 조절된 배양액을 수집하고, 역전사 효소 활성에 대하여 분석하였다. 제조합 IFN-y±잘못 정합된 dsRNA를 2차 실험으로 시험하고, 분리한 대조군 세트를 가졌다. 잘못 정합된 dsRNA=50μg, IFN=500IU/ml.
본 연구에서 관찰된 잘못 정합된 dsRNA와 5개 분류의 항-HIV 약물 사이의 상승 작용은, 잘못 정합된 dsRNA가 AIDS에 대한 조합요법에서 중심 약물로서 강력하고 다양한 역할을 가질 수 있음을 나타낸다.
잘못 정합된 dsRNA를 포함하는 2중 가닥의 RNA는, 2,5-올리고 아데닐레이트 신데타제 및 리보솜-결합 프로테인 키나제를 포함하여 항바이러스 상태를 만드는데 관련되는 IFN-유도된 효소를 활성화시킨다.
2,5-올리고 아데닐레이트는 레트로바이러스 역전사 효소를 억제하는 것으로 관찰되었으며, 그러한 발견에 의해 잘못 정합된 dsRNA에 의한 2,5-올리고아데닐레이트 신데타지의 활성화 현상은 복제시 역전사를 필요 하는 바이러스를 억제하는 항바이러스 활성에 대한 독특한 메카니즘을 나타낼 수도 있다. 가장 중요한 것은 IFN의 다형질 발현 활성 모두가 잘못 정합된 dsRNA와 공통되지는 않는다는 것이다. 이러한 것은 IFN 요범의 flu-값은 부작용이 잘못 정합된 dsRNA 요법에는 존재하지 않는다는 사실에 의해 예시될 수 있으며, 또한 IFN은 HIV 생산을 억제하나 잘못 정합된 dsRNA는 HIV 생산을 억제하지도 않으며, IFN의 이러한 활성을 강화하지 않는다는 사실에 의해 예시될 수 있다(표 3참조). 이러한 후자의 결과는 항바이러스 상태를 만드는데 있어서 관찰되는 잘못 정합된 dsRNA 및 IFN 사이의 상승 작용에 대조되며(표 2참조), 이들 약물이 항바이러스 활성에 대해 별개의 보편적인 경로를 가진다는 것을 암시한다. 또 다른 분류의 항-HIV 약물인 역전사 억제제는 잘못 정합된 dsRNA와 상승 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
광범위한 패밀리의 2',3'-디데옥시 누클레오사이드 유사체는 대사되어 레트로바이러스 역전사 효소에 대한 강력한 억제제가 될 수 있다. 예를 들면, 야코안(R. Yarchoan) 및 브로더(S. Broder)의 문헌[뉴 잉글랜드 의약 저널, 2월 26일, 1987년, 제316권, 페이지 557-564]에서는 각각 자연적으로 이용되는 타미딘 및 2'-데옥시시티딘의 유사체인 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT) 및 2',3'-디데옥시 시티딘(DDC)이라고 명명된 두 개의 디데옥시누클레오사이드를 기술하고 있다. 또한 미합중국 특허 제4,724,232호에서는 ARC 및 AIDS 치료에 있어서 하루에 환자 체중 1kg당 5-2501mg의 양으로 AZT를 사용하는 것을 기술하고 있다. 인산화 누클레오사이드는 체인 종결제로서의 작용에 의해 레트로바이러스를 억제하므로 바이러스 역전사 효소는 DNA의 성장 체인에 이들 유사체를 첨가하는데 무능하게 되며, 이것은 또한 5'-3' 포스포디에스테르 결합의 형성을 차단하는 바, 그 결과로 DNA 체인 종결화가 조속히 일어난다. 2',3'-디데옥시아데노신 등과 유사체에도 유사한 영향을 나타낼 수 있다. 불행히도 이들 다양한 피리미딘 및 푸린 유사체는 골수 및 다른 기관에서 발견되는 DNA 중합 효소와 같은 다양한 정상 세포 효소도 억제할 수 있다. 정상 세포 기능의 이러한 억제로 인해 여러 가지 심한 독성을 유발된다. 예를 들면, AZT를 만성적으로 투여하면 50% 이상의 경우에 심각한 빈혈 및 백혈구 감소증을 유발하므로, AZT를 투여받는 치료중의 많은 환자들은 규칙적인 수혈을 필요로 하며, 실제로 이전의 레트로 바이러스 감염으로 이미 약화된 골수 손상의 부작용으로 죽을 수도 있다.
본연구에서 사용된 2개의 억제제는 아지도티미딘과 포스카네트이다. 티미딘 유사체인 아지도티미딘은 세포 내부에서 인산화되고 유리 직후의 DNA내로 삽입되어 조기 체인 종결화를 야기시킨다. 인산화 아지도티미딘은 세포 DNA 중합효소보다 100배 이상 효과적으로 역전사 효소에 의해 이용되므로, 외양산 선택성이 넓다.역전사의 또다른 억제제(포스카네트)인 포스포노포르메이트는 인플루엔자 바이러스 RBA 중합 효소 및 헤드페스 바이러스 DNA 중합 효소를 선택적으로 억제하는 것 이외에도 시험관내 시험에서 강한 항-HIV 활성을 가지고 있다. 이들 2개의 약물은 마이크로 타이터 감염 분석법에서 HIV를 상하게 선택적으로 억제한다는 것을 입증하였다. 관찰된 잘못 정합된 dsRNA와 이들 약물의 상승 작용은 역전사에 대한 다른 억제제로도 관찰될 수 있다.
일반적으로 dsRNA 및 특히 암플리겐은, 시험에서 상당한 바이러스 정지 활성을 나타내는데 필요한 5배 이상의 농도의 AZT에 의해 상당히 감소될 수 있다. 더우기, 시험된 고농도의 AZT에서는 두 개의 화합물 사이에서 상승관계가 존재한다. 그러므로, 암플리겐을 생체내 시험에서 AZT-관련 독성을 줄이는 동시에 AZT의 유효 치료 용량을 감소시킬 것이다.
2개의 약물은 전적으로 다른 적용 방식으로 작용하기 때문에, 이들 약물은 생체내 시험에서 각각 단독으로 사용한 약물에 의한 독성외에도 독성을 나타내지 않는다. 암플리겐이 인터페론 등과 같은 더욱 밀접하게 유사한 분자와 조합된 경우에도, 임상적으로 독성의 상승은 나타나지 않는다, 더우기, 암플리겐은 본 연구에서 임상학적으로 항바이러스 성질 이외에도 다양한 면역 조절 활성을 나탐내기 때문에(둘다 2'-5' 올리고 A 경로 등과 같은 유사한 메카니즘에 의해 매개되는 것이 가능함). AZT와 조합하여 암플리겐을 사용하면, 시험관내 시험에서 보고된 결과외에 HIV 감염 치료 과정에서 장기간의 이로운 효과를 볼 수 있다.
본 발명은 리바비린이라고 불리는 또다른 강력한 항-AIDS 약물과 AZT를 조합한 경우에도 다름없는 효과를 지니고 있으며, 그러한 것은 하바드에서 허쉬 박사(Dr. Hiesch)의 실험으로부터 1987. 3. 13자 Science에 나타나 있는 바, 거기에는 치료 효과를 강화시키기 위하여 AZT에 리바비린을 첨가할 경우에, 현저한 길항작용을 나타낸다고 기록되어 있다. 즉, 역전사 효소 억제제에 첨가된 경우에, 다른 약물들은 치료의 가능성을 증가시키기 보다는 실제로 약화시킨다.
또한, dsRNA 및 역전사 효소 억제제의 조합시의 상승작용은 레트로 바이러스에 의한 암종약의 치료에도 유용하다.
리바비린은 5'-mRNA 가공을 방해하는 부류의 항-HIV 약물로 표현될 수도 있다. 리바비린의 항바이러스 활성 메카니즘은 명백하지는 않지만, 이러한 약물은 mRNA 캡 구조의 형성에서 콰노신과 경쟁하고/하거나, 이들 분자의 가능성 메틸화를 방해하는 것으로 생각된다. 안티센스 DNA와 같은 기능성 HIV mRNA의 다른 억제제도 잘못 정합된 dsRNA와 함께 이러한 항-HIV 메카니즘의. 상승 작용을 나타내어야 한다.
스테롤과 상호 작용을 하며, 비가열적으로 스테롤에 결합하는 폴리엔마크로라이드 함진균성 항생물질인 암포테이신 B는, HIV를 포함하여 다양한 리피드로 외포(外包)된 바이러스에 대하여 활성인 또 다른 단일 부류의 작용제를 나타내고 있다. 암포테라신 B는 생체내 시험에서 심각한 독성을 나타내지만, 이 약물의 메틸 에스테르 형태 또는 항-HIV 활성을 나타내며, 시험관내 시험에서 저 세포 독성을 가지고 있다. 그러므로, 암포테리신 B 메틸 에스테르는 잘못 정합된 dsRNA와의 조합 요법에 있어서 모(parent) 화합물보다 더욱 유용하다.
잘못 정합된 dsRNA와 상승 작용을 하는 최종 작용제는 카스타노스퍼민이다. 카스타노스퍼민은 당단백가공을 억제하는 실물 알카로이드이며, HIV의 외포가 외부막 당단백으로소 gp120 및 경(trans)막 당단백으로서 gp41인 두 개의 고농도로 글리코실화된 단백질을 함유하기 때문에 연구되었다. 바이러스에 대한 수용체로서 작용하는 T세포의 OKT4 표면 항원과 gp120 사이의 상호작용은 HIV의 세포 굴동성의 일부 원인이 된다. 다른 이들의 글리콜라제 및 렉틴에 대한 최근 연구 결과, 단백질의 글리코실화는 gp120-LKT4 상호 작용 및 HIV 감염에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 통상적으로 고도의 만노오스를 복합제 형태의 올리가사카라이드로 형질 전환시키는, 탄수화물 부분의 가공에 대한 일련의 효소에 따라 당단백의 성숙이 좌우된다. 카스타노스퍼민은 글리코시다제 I를 억제하여 고-만노오스형의 N-글리코실화 단백질을 생산한다. 카스타노스퍼민의 존재하에 합성된 후세대의 비리온에 의한 감염 상태하에서, HIV의 감염율은 감쇠된다(표1 참조). 이러한 감쇠 현상은 카스타노스퍼민이 수용체의 글리코실화의 상태상에 가질 수 있는 영향과는 무관하며, 실제로, 바이러스-관련된 역전사 효소 활성에 의해 측정되는 바와 같이 전체의 바이러스 생산에는 아무 영향이 없으면서 TCICD-50 분석법에 의해 측정되는 바와 같이 감염 바이로스 수율의 감소 때문에 감쇠 현상이 일어난다. 이러한 항-HIV 활성이 잘못 정합된 dsRNA와 상승 작용을 한다는 사실(표 2)은, 잘못 정합된 dsRNA가 HIV 수용체 결합을 방해하는 작용제와 상승 작용할 것이라는 것을 나타낸다. 이러한 작용제로는 중성 항제, 펩타이드 T등과 같은 블로킹 펩타이드, 또는 당단백 가공의 다른 억제제를 들 수 있다.
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Claims (8)

  1. 아지도티미딘, 포스포노포르메이트, 리바비린, 암포테리신 B 및 카스타노스퍼민에서 선택되는 바이러스 억제량의 항바이러스제 및 바이러스- 억제량의 dsRNA를 함유하는 , AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항바이러스제가 3'-아지도-3'데옥시트미딘 또는 그의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포합한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA 잘못 정합된 것이며, 양호하게는 rIn·r(C29,G)n인 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 dsRNA가 결합 파괴 영역을 포함하고 있으며, 이 dsRNA가 치료학적으로 양호한 비율의 rIn·r(C11-14,U)n를 포기하는 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항바이러스제가 포스포노포르메이트, 리바비린, 암포테리신 B 및 카스타노스퍼민으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 dsRNA가 잘못 정합된 것이며, 양호하게는 rIn·r(C29,G)n인 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 dsRNA가 결합 파괴 영역을 포함하고 있으며, 이 dsRNA가 치료적으로 양호한 비율의 rIn·r(C11-14,U)를 포함하는 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 dsRNA가 결합 파괴 영역을 포함하고 있으며, 이 dsRNA가 치료학적으로 양호한 비율의 rInr(C11-14,U)n를 포함하는 것을 특징으로 하는 AIDS 및 AIDS 관련 복합증을 포함한 HIV 감염 질환 치료 조성물.
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