JPH10501217A

JPH10501217A - Ｈｉｖの被爆後阻止

Info

Publication number: JPH10501217A
Application number: JP8500731A
Authority: JP
Inventors: エバリィ，ボー
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1998-02-03
Also published as: IL113846A; AU2633195A; EP0763048A1; IL113846A0; AU697612B2; WO1995032983A1; CA2190862A1

Abstract

(57)【要約】効果的な量の、以下の式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶの被爆後阻止技術分野本発明は、ＨＩＶの被爆後の、ヒト又はサルにおけるＨＩＶ感染及び／又はＨＩＶセロコンバージョンの確立の阻止に関する。社会の一部の人々、特に健康管理の仕事に従事する人、外科患者、医学研究者及び法務官（law enforcement officials）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と偶発的に接触する危険性が高い。例えば、ＨＩＶ感染した個人に、前に使用した注射器又は外科用器具からの偶発的な外傷（「needle sticks（ニードル・スティック）」）後の、健康管理従事者におけるセロコンバージョンが数多く報告されている。被爆の危険性を減らすためにできることは多いが、このような個人や、ＨＩＶ陽性物質に対する不注意の被爆による他の犠牲者を、ＨＩＶ感染又はＨＩＶセロコンバージョンの確立から守るための効果的な薬剤の必要がある。関連技術に関する記載少数の抗ウイルス薬、特にＡＺＴ（ジドブジン）及びｄｄＩ（ジデオキシイノシン）が開発され、ＡＩＤＳの進行の抑制又はＨＩＶ感染した個人におけるウイルス負荷の減少において、臨床的に有意の作用を有することが証明された。ＡＺＴを予防的に投与した場合、すなわち、ＨＩＶ又はＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス）に被爆する前に投与した場合、レンチウイルス感染のパターンを変化させてウイルス血症の発症を遅らせる得るという動物実験による幾つかの証拠があり、ある報告［Van Rompey et.al.,1992，Antimicrob Agents & Chemotherapy，36， 2381-2386］は、接種の２時間前からＡＺＴを投与した２匹の新生児赤毛ザルにおいて、ＳＩＶ感染を阻止したことが示唆されているが、低い感染量ではこの報 Hum Retroviruses 1992；7：1235-1238］は、ウイルス接種前の８時間から投与されＦＬＴ（３'-フルオロチミジン）が、ＳＩＶに対する、ある保護をもたらし得ることを示唆している。しかし、大半の文献は、予防的に、即ちＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ及びＰＦＡの被爆前投与によって、ＳＩＶの感染を阻止することはできないことを示している［Lundgren et.al.，Antiviral Chemistry Chemotherapy 1991；6：357-361、Lundgren et.al.，J AIDS 1991；4：498-498 ］。サルにおけるＳＩＶ及びＨＩＶ−２感染は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染に非常に類似している。この技術分野に使用される「予防」なる語は、通常、個人が危険な環境に入る前に、標的組織における効果的な濃度を達成、維持するに十分な時間内での、危険にさらされる個人に対する活性薬剤の投与を意味する。これは、予防の古典的な意味である。抗ＨＩＶ薬の被爆後投与に関する状況は、上記の予防的試みよりもさらに不十分なものである。迅速で持続的な大用量のＡＺＴの被爆後投与にもかかわらず、現在、ＨＩＶへの偶発的な被爆後のセロコンバージョンについて１３の報告がある［Niu et.al.；J Inf Dis 1993：168：1490-501］。多くの試みにもかかわらず、被爆後の処置は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２又はＳＩＶ感染のいずれも阻止しない［Niu et.al.，同前］。言い換えれば、被爆後感染阻止の広範囲にわたる研究及び診断基準についてのＦＤＡの考察［J AIDS 1991；4：513-51 5］にもかかわらず、ＨＩＶに既に被爆した個人におけるＨＩＶ感染又はセロコンバージョンの確立を阻止することが証明された薬剤は、１つも報告されていない。ウイルスが標的細胞に侵入するのを阻止することによって生体外で作用し、それゆえヌクレオシドアナログよりも予防のためにより優れた候補である思われる可溶性ＣＤ４及び硫酸ヘパリンのような実験試薬でさえ、生体内でなんらかの効果を有することは証明されていない。（予防とは異なる）治療に関連して、欧州特許０,３９１,４１１Ａ２は、以下に定義する活性薬剤を含むヌクレオシドアナログのファミリーを記載しいる。そのファミリーは、ヘルペス感染の処置に関連し、既に感染した細胞系において、ＨＩＶに対する生体外での活性をある程度示す。上記のようなヌクレオシドアナログの効果についての古典的な予想と一致する、予防的活性についての教示も示唆も明らかではない。国際特許出願第ＷＯ８８／０８００１及びＷＯ９２／０６１０２は、この種の様々なヌクレオシドを提供しており、確立されたレトロウイルス及びＨＩＶ感染に対するそれらの活性を示している。しかし、それらの化合物のいずれかが、ＨＩＶの被爆後に投与でき、さらにＨＩＶ感染又はセロコンバージョンの確立を阻止するという教示も示唆もない。発明の概要本発明は、効果的な量の、式：を有する化合物１-［２',３'-ジデオキシ-３'Ｃ（ヒドロキシメチル）-β-Ｄ-エリトロ-ペントフラノシル］-シトシンを、ＨＩＶへのヒト又はサルの被爆後に投与することを含んでなる、該ヒト又はサルにおけるＨＩＶ感染及び／又はＨＩＶセロコンバージョンの確立を阻止する方法を提供する。本発明はさらに、上に定義した活性薬剤の効果的な量と、その薬学上許容し得る希釈剤又は担体を含む、この方法に使用するための医薬組成物を提供する。換言すれば、本発明は、ヒト又はサルに被爆後に投与してＨＩＶ感染又はセロコンバージョンの確立を阻止するための医薬品製造における、上に定義した活性薬剤の使用に関する。上に説明したように、ＨＩＶ感染した細胞に対する確立した治療活性又はＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者において抗ウイルス効果を有するそのような先行技術の抗ウイルス薬でさえ、ＨＩＶに対する個人又はＳＩＶに対するサルの被爆後に投与した場合に感染を阻止できない。従って、この特定のヌクレオシドアノマーの、上に定義した性質は全く予想されないものなのである。本発明の方法と組成物は、「処置」の後のせいぜい短時間しかセロコンバージョンを遅らせないようであると結論されており、ＨＩＶ感染の確立を阻止せずに結局は疾患に至るようなＡＺＴおよびｄｄＩなどの薬剤とは、対照的なものである。本発明の方法及び組成物は、病院、刑務所及び診断所又は研究所等の施設の職員又は収容者のような、ＨＩＶ陽性物に対する、偶発的な業務上の被爆の危険にさらされている個人に特に有用であろう。このような施設は、ＨＩＶに対する偶発的な被爆が起こった場合における迅速な被爆後処置のために、本発明の組成物の提供物を保存することができる。偶発的な被爆には、ニードル・スティック又は健康管理従事者が被る他の外科的な外傷を含むが、さらに広い意味において、性的交渉、暴行、体液の飛散、誤った輸血又は医療器具の再使用等の不注意の被爆によってもたらされ得る。被爆後投与の利点は、感染の予防的阻止と異なり、恐らく高価な薬剤による長期間の投与を回避し、安全性を改善するということにある。ＡＺＴ及びｄｄＩ等の今日使用されているＨＩＶ薬は、セロコンバージョンを回避すべき場合は一生投与する必要がある。さらに、被爆後投与は、危険性の高い職業や一部の集団に属さない人に拡張することができる。上に定義した活性薬剤を、ＨＩＶのヒト又はサルの被爆後、できるだけ早く投与することが好ましい。被爆後約１日後、特に８時間以内に投与を始めると有利である。好ましくは、活性薬剤の投与を被爆後約３時間以内に始め、最も好ましくは約１時間後以内に始める。この時間の基準は、上に定義した活性薬剤が、錠剤若しくはシロップ剤等の経口用調製物として、又はローション剤、坐剤若しくは浣腸剤として経皮的に投与されることを可能にする。しかし、少なくとも、偶発的な被爆を発見した後の最初の投与は、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内の経路が好ましい。活性薬剤は、単独で投与することも可能であるが、医薬製剤の一部として活性薬剤を投与することが好ましい。このような製剤は、１又はそれ以上の許容し得る担体、及び場合により他の治療成分とともに、上記に定義した活性薬剤を含有する。担体は、製剤の他の成分に適合し、受容者に有害でないという意味において許容し得るものでなければならない。製剤には、口、直腸、鼻、局所（口腔粘膜および舌下を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び経皮を含む）投与に適当な製剤が含まれる。製剤は、便利なように単位投与量の形態、例えば、錠剤及び徐放性カプセルの形態で投与でき、薬学の技術における周知方法により製造し得る。このような方法には、上記で定義された活性薬剤と担体とを会合させる工程を含む。通常、製剤は、活性薬剤と液体の担体、細かく粉砕した固体の担体又はその両方とを均一にそして堅く会合させ、次いで必要であれば生成物を成型することによって製造する。本発明の経口投与用の製剤は、それぞれ、あらかじめ決定された量の活性薬剤を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤等の分離した単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体中又は非水性液体中の、活性薬剤の溶液剤若しくは懸濁剤として；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として、及びボーラス等として投与できる。経口投与（例えば、錠剤及びカプセル剤）のための組成物に関して適当な担体には、一般的な賦形剤のような媒質が含まれる。例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン等の結合剤；例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸等の充填剤及び担体；並びにステアリン酸マグネシウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーンフルイド、タルクワックス、油及びコロイド状シリカ等の滑沢剤である。ペパーミント、ヒメコウジの油、チェリーフレイバー等の香料もまた使用できる。投与形態を容易に区別することができるように着色料を加えることは、望ましいであろう。また、錠剤を、当技術分野に周知の方法によって被覆してもよい。錠剤を、場合により１またはそれ以上の成分ともに、圧縮又は成型により製造してもよい。圧縮製剤は、粉末又は顆粒等の自由な流体状の活性薬剤を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な内部希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより製造し得る。成型錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型することにより製造し得る。錠剤は、場合により被覆するか又は刻み目をつけてもよく、活性薬剤の緩慢なまたは制御された放出をもたらすよう製剤化してもよい。局所投与に適当な製剤には、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカント等の、風味を有する基剤中に活性薬剤を含有するトローチ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性な基剤中に活性薬剤を含有する香錠；並びに適当な液体担体中に活性薬剤を含有する洗口剤が含まれる。皮膚への局所投与に適当な製剤は、活性薬剤及び薬学上活性な担体を含有する軟膏、クリーム、ゲル及びペースト等として投与し得る。局所輸送系の例としては、活性薬剤を含有する経皮パッチ剤がある。直腸又は膣への投与のための製剤は、適当な基剤として、例えばココアバター又はサリチル酸塩が含まれる坐剤又はペッサリー等として投与し得る。他の膣用調製物は、活性薬剤に加えて、当技術分野において周知の担体を適当に含有するタンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤等として投与できる。担体が固体である、経鼻投与に適当な製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が含まれ、これは、鼻で吸引するようにして投与する。即ち、粉末の入った容器を持ち上げて鼻に近付けてすばやく吸引する。例えば鼻用スプレー又は点鼻薬等の、担体が液体である投与に適当な製剤は、活性薬剤の水性又は油性溶液を含有する。非経口投与に適当な製剤には、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤、目的の受容者の血液に対して製剤を等張とする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射用溶液；並びに懸濁剤及び濃厚剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、単位投与量又は複数投与量の容器、例えば密閉したアンプル及びバイアル等に入れてもよく、また、注射のために使用する直前に、滅菌した、例えば水等の液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥の状態で保存してもよい。即時注射用溶液及び懸濁液は、上記のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造し得る。ＨＩＶの被爆、即ち、ニードルスティック、又は例えば汚染された注射器を再使用してしまったなどの被爆の発見に伴う、理解できるショックを考慮して、上に定義した活性薬剤は、簡単に投与でき、急速に作用する形態で投与するのが有利である。このような投与形態又は投与パッケージの例には、今日、神経ガス解毒剤に使用されているスプリング内蔵の自動投与注射器がある。種々の投与経路で同時に投与できる。例えば危険性のある性的交渉の場合、膣用調製物、筋肉内注射及び錠剤を同時に服用して、経口投与のより緩慢な速度に比べ、即時に効果的な投与量を被爆した部位と循環系に与えることができる。上に定義した活性薬剤を、ＨＩＶに被爆した後に、ＨＩＶ感染又はＨＩＶセロコンバージョンを阻止するのに効果的な量で、投与する。適当な量は、約０．１ｍg／ｋg体重／日、好ましくは、少なくとも０．５ｍg／ｋg／日、そして、より好ましくは、約１０ｍg／ｋg／日である。これは、１日当たり約１０ｍg〜約１０ｇの好ましい投与量に相当する。より多量の投与法は、汚染された血液ライン又は輸血等によって、非常に大量の接種物が輸送されたと思われる場合、軍事状況下のように持続的投与が実用的でない場合、追跡設備を有しない診療所によって活性薬剤が「モーニング・アフター・ピル」の１回投与で投与される場合、又は活性薬剤が最初に投与されるまで時間が長引いた場合に示されることが多い。活性薬剤の最大投与量は、勿論、毒性と使用する投与経路の生物学的利用能に依存する。しかし、ウイルス血症を抑制するためには無期限に投与しなければならない今日入手可能な薬剤による、確立されたＨＩＶ感染に対する治療的処置とは異なり、本発明が、ＨＩＶの被爆後の有限の期間内に投与することを意図していることは注目される。従って、長期間の治療法には許容され得ないであろう一時的な毒性が、本発明の方法においては許容し得る。培養細胞の結果は、上に定義された化合物はヒト細胞に一般的に十分許容されるということを示している。例えば、ＭＴ４細胞におけるＩＤ₅₀は、４５μg／ｍLあたりと思われる。サルの生体内での実験により、短期間の３０ｍg／ｋg／日では、毒性を検出できない。また、有限の投与期間であることを考慮しなければならないが、１００ｍg／ｋg ／日又はそれ以上でも実施可能であることが示されている。従って、上記の２つの段落の記載に鑑み、好ましい投与量は、０．１〜１００ｍg／ｋg体重／日、特に０．５ｍg／ｋg／日〜５０ｍg／ｋg／日、そして、さらに好ましくは１．０〜２５ｍg／ｋg／日である。この上の段落に記載した有限の期間は、ＨＩＶに被爆した後に投与する場合、ＨＩＶ感染又はＨＩＶセロコンバージョンの確立を阻止するに十分な期間であるが、不必要な出費を招き、又は異常に感受性の高い患者において累積的な毒性の危険を招くほど長くはない。投与のその有限の期間は、少なくとも約１日、好ましくは約３日、そして、特にＨＩＶへの被爆と最初の活性薬剤の投与の間が相当離れている場合は、１又は２週間でもよい。徐放性の投与形態は、勿論、活性薬剤を、意図する期間の間放出するように、単一容量として、又は１日２回の投与、毎日か毎週の投与単位として製剤化できる。抗ウイルス薬に関連する正当な薬学的実践の維持において、本発明の組成物は、１又はそれ以上の補助的な抗ウイルス薬又は抗菌剤を含有してもよい。これらは、Ｂ又はＣ型肝炎等のＨＩＶ陽性体液又は試料における他の一般的な感染因子に対するものか、又はＨＩＶに対する慣用の二重の又は多重治療で使用されているものである。このような補助剤の例には、インターフェロン、γ−グロブリン、ＲＴ及びプロテアーゼ阻害剤、ＡＺＴ及びｄｄＩが含まれる。本発明の組成物は、「モーニグ・アフター・ピル」に使用されているエストロゲン誘導体又はＲＵ４８６等の堕胎薬を代わりに又はさらに含有してもよい。詳細な記載本発明の態様を、単に以下の実施例の引用による例示によってここに記載する。実施例１１−［２',３'−ジデオキシ−３'Ｃ−（ヒドロキシメチル）−β−Ｄ−エリトロ −ペントフラノシル］−シトシンの製造ベンゾイル保護した糖残基、メチル-５'-Ｏ-ベンゾイル-３-［（ベンゾイルオキシ）メチル］-２,３-ジデオキシ-Ｄ-エリトロ-ペンタフラノシドを、Svensson et.al.；1991，56，2993-2997の方法に従って調製する。１２０ｍg、１．０８m molシトシンを、結晶体の硫酸アンモニウムを添加した０．２ｍLトリメチルクロロシラン及び２ｍLヘキサメチルジシラザン中で懸濁し、透明になるまで還流して減圧濃縮し、乾燥キシレンとともに留去することによって基本の残基を調製する。この調製物を、窒素雰囲気下で２ｍLのジクロロエタンに溶解した後、１７０ｍg、０．４６mmolのこの糖残基を加え、次いで０．２２ｍL、０．９６mmol t −ブチル−ジメチル−トリフレートを加える。反応を室温で２４時間行い、３０分間かけて撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチする。この溶液をジクロロエタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム中で洗浄し、濃縮した後、乾燥、濾過する。得られた濃縮物を、メタノール性アンモニア下に室温で２４時間置いた後、濃縮し、水に溶解し、ジクロロエタンで抽出する。濃縮した水相を、Ｃ１８カラムを使用する逆相半調製用クロマトグラフィーにかけ、水中の２％メタノールで溶出する。βアノマー、１−［２',３'−ジデオキシ−３'Ｃ−（ヒドロキシメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−シトシンは、αアノマーの後に溶出し、画分を集めて２７ｍgを得、以下の（内部標準としてＴＭＳ及びＴＳＰまたはジオキサンを使用する）ｐｐｍのＮＭＲスペクトルを得た。クロマトグラフ上純粋な化合物３．００ｇを、０．９％ＮaＣlの発熱因子を除去した水溶液３００ｍL中に溶解した後、滅菌濾過して１０ｍg／ｍLの溶液を得ることにより、皮下投与用に調製する。この溶液は、１ｍg／ｋg体重の速度で皮下投与する。実施例２ａ動物実験：ＨＩＶ接種：対照及び試験動物として２年齢の赤毛ザルを、リン酸緩衝液中のＨＩＶ t.al.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy 1992；3：269-271により決定した）用量の調製物で、皮下接種した。接種後１０分後、試験動物に１０ｍg／ｋgの実施例３の調製物又は相当するＡＺＴ調製物を皮下注射した。この処置を１日あたり３回、４、５日間繰り返した。８、１０、１４、１７、２４及び３０日後に、ウイルス抗原の存在について血液試料を分析（４９２ｎｍでの吸収）し、３０日目の試料中のウイルスの存在又は非存在について分析した。非接種の４匹の対照動物はすべて、１４日目から１７日目の間に血液中にＨＩＶ抗原を示し、３０日後（１匹は２カ月後）にウイルスが単離できた。ＡＺＴ処置された動物はいずれも、１７日目に吸収のわずかな上昇がみられ、その後減少した。しかし、３０日目にいずれの動物からもウイルスが単離され、ＡＺＴ維持治療の停止後も通常のパターンを維持し、抗原（及びフリーのウイルス力値）がその後数週間、数カ月中に上昇するであろうということが予想された。対照的に、本発明の調製物で処置した４匹の動物はすべて、吸収の増加がみられず、３０日後にウイルスは単離されなかった。このように、本発明の投与が、感染確立それ自身を阻止するのに対し、今日最も効果的な治療剤として知られているＡＺＴがこのような能力を有しないということは明らかである。数カ月後、保護された試験動物をそれぞれＨＩＶで再接種すると、通常通り感染した。従って、感染がそれ自身を確立するのに失敗する原因となるのは、活性薬剤であって試験動物の特質のよるものではないということを示している。実施例２ｂ動物実験：ＳＩＶ実施例２ａは、本発明の活性成分がcynomegalous（サイノメガロース）サルモデルにおいてＨＩＶの確立を阻止するということを実証している。次いで、本来の宿主がサルであり、ＨＩＶよりもさらに攻撃的な感染をもたらすＳＩＶを使用して適当な投与量と投与方法を調べた。より攻撃的なＳＩＶのモデルにおける効力は、ヒトにおけるより温和なＨＩＶ感染の場合よりもさらに強く反映されるであろう。対照及び試験動物は、上記の、２年齢の赤毛ザルであり、以下の表１に示すＳＩＶ_smを１０、１００又は１０００ＭＩＤ静脈接種した。ＳＩＶ_sm接種の１、３、８又は２４時間後、２匹一組にした試験動物に実施例４の調製物１０ｍg／ｋgを皮下注射し、これを、表１に示したように１日あたり３回、１日又は３日間繰り返した。０、１７、２３及び３０日目に、ＳＩＶ抗体、ＳＩＶｐ２６抗原及び感染ウイルスの存在について測定するために、血液試料を Retroviruses 1992；7：1235-1238に記載されている。表１中、血液中のウイルス抗原若しくはウイルスに対する抗体又は増殖可能なウイルスの存在についてみれば、試験動物において、本活性薬剤の投与が感染確立それ自身を阻止するということは明らかである。対照動物はすべて、始めの２３日間以内に陽性のＳＩＶ抗体及び抗原力値を示し、３０日間以内に感染ＳＩＶウイルスが増殖した。３日間処置した動物のすべてにおいて感染が阻止された。各投与は接種の１、３又は８時間後のいずれかに、１０ＭＩＤ₅₀で開始した。本発明の調製物の最初の投与を開始するまでに、２４時間待った場合でさえ、２匹のうちの１匹において、感染を阻止した。１日のみの処置については、接種後１時間以内に１０ＭＩＤ₅₀で投与を開始した場合、４匹のうち３匹は感染の確立の徴候を示さなかった。３時間待った場合、感染の割合は増加したが、それでもある程度の保護効果がみられた。低感染量、例えばＨＩＶ等の攻撃性の低いウイルス、又は調製物のより活性な濃度の場合では、この保護効果はより増強されるであろう。感染量１０の接種量は、被害者が一般的なニードルスティック事故において被爆するのよりも有意に多いウイルスの量であることに注目すべきである。しかし、以下の非常に高い感染量（１００ＭＩＤ₅₀）でさえも、１時間以内の投与と３日間の処置という組み合わせ（４匹のうち３匹保護された）からわかるように、感染の確立は阻止できる。この投与法はまた、１０００ＭＩＤ₅₀という著しく高い接種量を接種した２匹の動物のうちの１匹を保護した。３時間以内の投与と１日のみの処置という組み合わせは、１００ＭＩＤ₅₀ウイルスでの感染を４匹のサルのうち１匹において阻止し、接種量、最初に投与する時間及び処置期間を考慮すれば、これは、はっきりとした保護効果である（結果については表１に示さず）。実施例３注射用調製物実施例１で製造した、凍結乾燥した活性薬剤７５０ｍgを、発熱因子を除去した等張食塩水１００ｍLに溶解する。この調製物のpＨを０．１ＭＮaＯＨ／ＨＣ lで７．５に調整し、この調製物を滅菌ろ過して、内容物を急速に閉じ込めるためにラバー製のダイアフラムをふたに有している１０ｍL容のバイアルに移した。各バイアルは７５ｍgの活性成分を含有する投与形態を表し、健常な成人男子に１ｍg／ｋgの投与量を投与するのに適当である。実施例４カプセル剤実施例１で製造した活性薬剤１２ｇを、乾燥ラクトース１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０.１ｇとともに、ＵＳ６０メッシュでふるいにかけた。得られた微細な粉末を５００ｍgの容量で硬質ゼラチンカプセルに入れ、２４５ｍgの投与単位に形成する。これは、健常な成人男子に対し、３２ｍg／ｋgの投与量を表す。実施例５徐放性調製物以下の材料は、３００ｍgのポビドン水性基剤中で湿式造粒する。活性薬剤５０００ｍg ＨＰＭＣ（メトセルＫ４Ｍプレミウム）１０００ｍg ラクトース（医薬用の等級）５００ｍg 顆粒を、微量のステアリン酸マグネシウムとともに圧縮し、１日２回の投与に適当な７００ｍgの錠剤にする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．効果的な量の、以下の式：を有する化合物１-［２',３'-ジデオキシ-３'Ｃ-（ヒドロキシメチル）-β-Ｄ- エリトロ-ペントフラノシル］-シトシンを、ヒト又はサルのＨＩＶ被爆後に投与することを含んでなる、該ヒト又はサルにおけるＨＩＶ感染及び／又はＨＩＶセロコンバージョンの確立を阻止する方法。２．前記被爆から約８時間以内に前記投与を開始する、請求の範囲第１項に記載の方法。３．約３時間以内に前記投与を開始する、請求の範囲第２項に記載の方法。４．約１時間以内に前記投与を開始する、請求の範囲第３項に記載の方法。５．前記投与を少なくとも１日間継続する、請求の範囲第１項に記載の方法。６．前記投与を少なくとも３日間継続する、請求の範囲第５項に記載の方法。７．前記投与を少なくとも２週間を超えない期間継続する、請求の範囲第５項に記載の方法。８．前記効果的な量が、少なくとも０．１ｍg／ｋg体重／日である、請求の範囲第１項に記載の方法。９．前記効果的な量が、少なくとも１０ｍg／ｋg体重／日である、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．前記被爆が、ニードル・スティック又は外科的外傷によるものである、請求の範囲第１項に記載の方法。１１．前記被爆が、輸血又は汚染された医療器具の再使用によるものである、請求の範囲第１項に記載の方法。１２．前記被爆が、性的交渉によるものである、請求の範囲第１項に記載の方法。１３．前記化合物の、少なくとも最初の投与が、静脈内、皮下又は筋肉内投与である、請求の範囲第１項に記載の方法。１４．１-［２',３'-ジデオキシ-３'Ｃ-（ヒドロキシメチル）-β-Ｄ-エリトロ- ペントフラノシル］-シトシンの効果的な量と、そのための薬学上許容し得る希釈剤又は担体を含んでなる、ヒト又はサルにおけるＨＩＶ感染及び／又はＨＩＶセロコンバージョンの確立の、被爆後阻止のための医薬組成物。１５．効果的な量が、１回の投与あたり、約１０ｍg〜約１０ｇである、請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。１６．静脈内、皮下又は筋肉内投与に適した、請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。