CN1118142A - 逆转录病毒抑制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

式I和式II化合物的组合物可用于治疗逆转录病毒的感染。该组合物可用于治疗由逆转录病毒HIV或其它相关病毒引起的艾滋病、ARC和其它疾病。

Description

逆转录病毒抑制剂组合物
本发明涉及新的栗精胺酯与短肽类似物的组合物，该组合物在其组合中可以有效地治疗逆转录病毒的感染，尤其是用于治疗获得性免疫缺陷症候群(AIDS)和相关的人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。
为了开发用于治疗和治愈逆转录病毒对人和动物的感染，尤其是获得性免疫缺陷症候群(AIDS)以及艾滋病相关综合症(ARC)的方法，近几年已进行了深入的研究。现在公众认识到艾滋病逆转录病毒对于健康的严重危胁，并且ARC与AIDS在人中的发病率正以惊人的速度增加。而且，感染艾滋病病毒后能够存活五年以上的人很少。此外，艾滋病患者的免疫系统由于此感染已严重受到损伤，他们有极多的机会感染和患有增生性疾病，包括卡氏肺囊虫肺炎和卡波济肉瘤。皆知艾滋病是不能治愈的，现行的治疗方法没有足够的证据证明其有效性且有很多不适当的副作用。由于该疾病的严重性和死亡的结局，人们对艾滋病的恐惧致使社会对患有或怀疑患有该病的人采取排斥和歧视的态度。
艾滋病病毒属于一类逆转录病毒。作为一类的很多已知的逆转录病毒也可致癌或引起肿瘤。实际上随着头两种人逆转录病毒的发现，即I型和II型人T细胞白血病病毒(HTLV—I和II)证明在T淋巴细胞被感染后可引起人罕见的白血病。发现的第三种这样的人病毒是HTLV—III，即现称HIV，这种病毒被证明在T淋巴细胞被感染后可引起细胞死亡并已被认定为获得性免疫缺陷症侯群(AIDS)和艾滋病相关综合症(ARC)的病原体。
逆转录病毒是一类含核糖核酸(RNA)的病毒，这类病毒通过利用逆转录酶的活性进行复制，形成一条互补DNA(cDNA)，由此产生双链的前病毒DNA。这个前病毒DNA然后掺入到宿主细胞的染色体DNA中，通过此整合DNA的转录并将病毒的信使RNA翻译成蛋白质使病毒复制成为可能。病毒的复制是通过病毒基因组RNA的合成以及与糖基化或非糖基化的病毒蛋白装配成新的病毒颗粒而发生的。在细胞表面的病毒粒子的成熟导致释放出传染性病毒子代。
逆转录病毒的蛋白质一般被合成为多聚蛋白，并且需要病毒编码的蛋白酶将前体多聚蛋白裂解为病毒的酶和结构蛋白。例如，逆转录病毒的前体多聚蛋白gag和gag—pol被合成为病毒编码的酶和非糖基化结构蛋白的前体。同样，HIV的被膜蛋白是一种160KDa高度糖基化的前体蛋白。该被膜蛋白被宿主细胞的蛋白酶裂解成120KDa的外部糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)。gp120蛋白含有一个高亲和力的结合位点，可以识别位于CD4—阳性人T—辅助细胞上的CD4配体，即该病毒的已知受体。
逆转录病毒蛋白酶还可以通过被天冬氨酰蛋白酶特异性抑制剂抑制，而显示出某种共性。(Iyoko，et al.Nature 329,654—67)。同样，逆转录病毒蛋白酶的氨基酸序列分析表明它们具有序列同源性。由于它们相互间在结构和功能上的特点以及它们特有的功能，天冬氨酰蛋白酶有可能成为重要治疗靶点。
正确加工的逆转录病毒的被膜糖蛋白在病毒的生活周期中起重要的作用，所以也有可能成为临床干预的靶点。在病毒粒子与靶宿主细胞起始的相互作用和后来病毒穿入宿主细胞膜过程中，病毒的被膜与宿主细胞膜相融合的作用中被膜糖蛋白起一定的作用。一些栗精胺酯可用于干扰病毒被膜糖蛋白的加工过程，因而可用于阻止开始的病毒—宿主细胞的相互作用及后来的融合。
本申请人发现天冬氨酰蛋白酶特异性抑制剂(式II)与糖蛋白加工抑制剂如栗精胺衍生物(式I)的组合物，对于HIV病毒的抑制作用有明显的提高，这是未预料到的。
本药物组合物由葡糖苷酶抑制剂(式I)和病毒天冬氨酰蛋白酶抑制剂(式II)所组成。
本药物组合物是式I和式II及其药用加成盐，是新型的组合物，并具有有价值的药理特性。这些组合物常常可以协同地有效抑制HIV的活性，所以可以用于预防或治疗病毒性感染，尤其是HIV的感染。
本发明的目的是提供用作治疗上的有效物质的式I和式II的组合物及其上述盐类、含有这些化合物及其盐的药物、其制备方法，以及这些组合物和盐类用于控制或预防某些疾病，尤其是用于治疗或预防HIV感染的用途。
式I化合物或它们的药用盐具有下式的结构：其中，R，R1和R2各自独立地为氢，C1-14烷酰基，C1-14烯酰基，环己基羰基，C1-6烷氧乙酰基，
Figure A9419125000081
萘羰基，可任选被甲基或卤素取代；苯基(C2-6烷酰基)，其中苯基可任选地被甲基或卤素取代；肉桂酰基；吡啶羰基，可任选地被甲基或卤素取代；二氢吡啶羰基，可任选地被C1-10烷基取代；噻吩羰基，可任选地被甲基或卤素取代；呋喃羰基，可任选地被甲基或卤素取代；Y为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素、三氟甲基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基巯基、氰基或二甲氨基；Y’为氢、C1-4烷基、C1-4—烷氧基、卤素或与Y共同为3，4—亚甲二氧基；Y”为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素；选定R、R1和R2时应至少一个是氢但不能多于两个。
上面所提的C1-14烷酰基可为直链或支链或环状，有代表性的可为甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，环丙羰基，己酰基，辛酰基和癸酰基。上面所提的C1-14烯酰基可为直链或支链或环状，但至少应有一个碳—碳双链，有代表性的可为丙烯酰基，丁烯酰基，异丁烯酰基，己烯酰基，辛烯酰基和癸烯酰基。上面所提的C1-6烷氧乙酰基可为甲氧乙酰基，乙氧乙酰基和丁氧乙酰基。上面所提的卤素有代表性的可为氟，氯，溴和碘。上面所提的C2-6烷酰基有代表性的可为乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基和己酰基。上面所提的C1-4烷基，无论是它本身或作为烷氧基，烷磺酰基或烷基巯基的一部分，可为直链或支链的含有1至4个碳原子的烷基。这类各种基团的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基巯基和乙基巯基。上面所提的苯基(C2-6烷酰基)有代表性的可为苯乙酰基和苯丙酰基。上面所提的各种萘羰基，吡啶羰基，噻吩羰基和呋喃羰基包括它们的各种位置异构体，有代表性的可为萘—1—羰基，萘—2—羰基，烟酰基，异烟酰基，N—甲基—二氢吡啶—3—羰基，噻吩—2—羰基，噻吩—3—羰基，呋喃—2—羰基和呋喃—3—羰基。萘，吡啶，噻吩和呋喃基团可任选地被上述基团进一步取代。
本发明优选的化合物是，其中R，R1和R2为1或2个烷酰基，烯酰基或被Y，Y’和Y”(Y，Y’和Y”定义如前所述)任选取代的苯甲酰基，尤其可为C1-4烷酰基或被烷基或卤素任选取代的苯甲酰基。
更优选的式I化合物是，其中R，R1和R2之一为烷酰基或苯甲酰基，尤其可为C1-8烷酰基，C1-8烯酰基或被烷基或卤素任选取代的苯甲酰基，另外两个基团为氢。更加优选的式I化合物为，其中R，R1和R2之一为C1-8烷酰基，C1-8烯酰基或被烷基或卤素，尤其是甲基、溴、氯或氟基团任选取代的苯甲酰基，R，R1和R2中的另两个为氢。
最优选的式I化合物为，其中R1是C1-8烷酰基、C1-8烯酰基或被烷基或卤素，特别是甲基，溴，氯或氟基团任选取代的苯甲酰基，甲基、溴、氯或氟基团最好在对位上R和R2各自为氢。
以取代基分类命名的特别优选的化合物如下：
1.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—苯甲酸酯；
2.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇7—苯甲酸酯；
3.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—(4—甲基苯甲酸酯)；
4.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇7—(4—溴苯甲酸酯)；
5.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6，8—二丁酸酯；
6.  权利要求1的栗精胺酯是〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—丁酸酯；
7.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—(2—呋喃甲酸酯)；
8.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇7—(2，4—二氯苯甲酸酯)；
9.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—(3—己烯酸酯)；
10.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8 αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—辛酸酯；
11.〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—戊酸酯；
某些化合物是优选的。式I优选的化合物是〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—丁酸酯；
式I化合物的制备方法和优选的化合物组载于美国专利5,017,563上，于1991年4月21日授权，在此引述作为参考文献。栗精胺的制备方法也载于美国专利5066807上，于1991年11月19日授权在此引述作为参考文献。
式II化合物其水合物，异构体，药用盐具有下式的结构：
Figure A9419125000111
其中：
X为零或1P1为Q，或B，B是
Figure A9419125000112
前提是B不能为对羟苄基或对烷氧苄基，a为零，1，2或3，b为零或1，c为零或1，2，3，4或5，d为1或2e为零，1或2Q为 P2为C1-6烷基，环戊基，环己基，羟基—C1-6亚烷基，
Figure A9419125000121
T为H或C(O)R4，CH2CONHR4或CH2CONHR4；R为氢，—CH2CHO，羟基—C1-6亚烷基，C1-6烷氧—C1-6
亚烷基，C1-6烷基，苯基，
Figure A9419125000122
或Q，R1为苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，
芴基亚甲氧基，2—异喹啉基，PDL，
NHSO2R4，N(R4)(苄基)和N(R4)(PDL)，PDL为—(H2)a-2-
，3—或4—吡啶基或对—W取代的苄氧基，W是
硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基或羟基—C1-6亚烷基，或卤
代，R3为C1-6丙二烯基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基—C1-6亚烷
基，羟基—C1-6亚烷基，C1-6烷基，氢或羟基R4为氢，C1-6烷基，苯基或苄基，R5为氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，
V为OR4或羟基—C1-6亚烷基，CH2Si(CH3)2
Figure A9419125000125
(Z)，Y为羟基—C1-6亚烷基，C1-6烷基，或(CH2)e—C6H4—(V)e’，Z为CHO，CO2R4，CO2NHR4或(CH2)eOR4，
R6的定义同R5，前提为，当R5为氢时，并且当R5和R6与其所连接的氮原子一起形成下式的杂环部分时，R6不能为氢。
Figure A9419125000131
Figure A9419125000132
  或
Figure A9419125000133
  或   
Figure A9419125000134
R7为CH2OR4或(CO)NHR4，
R6为(H，OH)或＝O。
如同在制药工业中证明许多化合物是有用的那样，一些亚组和特定化合物是更为优选的。在本发明的范围内，优选的化合物是其中R5为氢，而
R1为苄基、苄氧基、4—烷氧苄氧基、吗啡酚基，
Figure A9419125000135
SO2HN，(3—吡啶基)乙基、异喹啉基；
R2为甲基酰氨基，异丙基，环戊基，2—(4，4—二氟)—吡咯烷烷2—羟基—2—丙基，叔丁基；
P1是胡椒基，4—(苄氧基)苄基，3—(苄氧基)苄基，(4—苄氧基—3—甲氧基)苄基；
R6是苄基，胡椒基，CH2—吡啶基，4(苄氧基)苄基，吗啉代，四氢异喹啉基，4—(3—羟基丙基)苄基，2—(3—羟基丙基)苄基，和 ，或—CH(Y)(Z)，Y和Z为一般定义的基团，但特别当Y是异丙基时，它优选为D—构型，或当Z为苄氧亚甲基，CHO，COOH，烷氧基或COOR4时，Y优选为苯基。
当R5不是氢时，R5优选为甲基，4—羟基丁基或3—羟基丙基，R6优选为苄氧基或苄基，当R5和R6与其所连的N原子形成杂环部分时，杂环部分优选为全氢异喹啉(f)，
Figure A9419125000142
和吗啉代(c)。优选的式II的具体化合物见下表，在此举例说明这些产品。
以取代基分类命名的特别优选的化合物如下：
1.N—叔丁基—十氢—2〔R(R)—羟基—4—苯基—3(S)—〔〔N(2—喹啉羰基)—L—天冬氨酰〕氨基〕—丁基〕—(4as，8as)—异喹啉—3(s)—甲酰胺；
2.〔1(s)—〔〔3，3—二氟—2，4—二氧—1—〔〔4—(苯基甲基)氨基〕丁基〕氨基羰基〕—2—甲基丙基〕氨基甲酸的苯基甲基酯；或
3.N—〔4—(N—苄氧羰基—l—缬氨酰〕氨基—2，2—二氟—1，3—二氧—5—(e—苄氧)苯基—戊基〕—(O—苄基)—D—缬氨醇。
式II化合物及其具体制法在按照专利合作条约公开的国际申请(国际公开号为WO 92112123)中有进一步的论述，在此引述作为参考文献。
在本发明中，组合物中式I和式II的每个化合物都可有不对称中心，或作为外消旋物、外消旋混合物和作为各个非对映异构体存在，本发明包括化合物的所有异构形式。
式I和式II优选的化合物，可以从式I化合物组式II化合物组中选择，进行任意的组合。这样的组合例如应包括含有式I化合物或其药用盐的药用组合物：
Figure A9419125000151
    式I其中R1为C1-8烷酰基，C1-10烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或苯甲酰基(可被烷基或卤素任选取代)；和含有式II化合物及其水合物，电子等排物和药用盐的药物组合物：   式II其中R1为苄氧基，
Figure A9419125000153
(3—吡啶基)乙基，异喹啉基，4—烷氧基苄氧基，或吗啡酚基，P2是异丙基，环戊基，2—(4，4—二氟)—吡咯烷基，2—羟基—2—丙基，叔丁基，P1是胡椒基，4—(苄氧)苄基，3—(苄氧)苄基，(4—苄氧基—3—甲氧基)苄基，当R5为氢时，R6是苄基，胡椒基，CH2—吡啶基，4—(苄氧基)苄基，吗啉代，四氢异喹啉基，4—(3—羟基丙基)苄基，2—(3—羟基丙基)苄基，和
Figure A9419125000161
，或—CH(Y)(Z)，Y和Z均为一般定义的基团，但特别是当Y是异丙基时优选为D构型，或当Z是苄氧亚甲基，CHO，COOH，烷氧基或COOR4时，Y是苯基，当R5不是氢时，R5优选为甲基，4—羟基丁基或3—羟基丙基，R6优选为苄氧基或苄基，当R5和R6与其所连的N原子形成杂环部分时，该杂环部分优选为
Figure A9419125000162
和吗啉代。以上组合的亚组可由在此定义的式I和式II的化合物组构成。
Figure A9419125000181
Figure A9419125000201
本发明的药物组合物可以作为病毒(特别是HIV—1和HIV—2)复制过程中所需的逆转录病毒蛋白酶和细胞内γ—葡糖苷酶I的抑制剂使用，还可以用于预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，用于治疗感染后的病理状况，例如哺乳动物在HIV病毒感染后所患的获得性免疫缺陷症候群(AIDS)。这里所说的治疗艾滋病(预防或治疗HIV的感染)是指包括而不限于治疗HIV感染的广泛状态：AIDS和ARC(艾滋病相关综合症)，包括有症状的和无症状的，现实的和潜伏的HIV感染。例如，本发明的药物组合物可用于预防怀疑已被HIV感染，这种感染可能由于输血，事故性的针刺或手术中的病人血液感染。
为了这些目的，本发明的化合物可以通过口服，非肠胃道给药(包括皮下注射，静脉给药，肌肉注射，透皮给药，胸骨内注射或灌注方法)，可以通过吸入剂喷雾或直肠给药，每个剂量单位剂型含有常规无毒的药用载体，助剂和赋形物。
因而，本发明还提供了一种治疗方法和治疗HIV感染和艾滋病的药物组合物。该治疗是给需要治疗的患者服用这样的药物组合物，该组合物包括药用载体和有效治疗量的本发明的式I和式II化合物及其药用盐。
这些药物组合物可以为以下形式：口服用悬浮液或片剂；鼻腔喷雾剂；无菌注射制剂，例如，无菌注射性水溶液或油水悬浮液或栓剂，也可以透皮给药。
当作为悬浮液口服给药时，这些组合物根据药物制剂领域中公知的技术加以制备，可含有本领域中已知的微晶纤维素以增大体积，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为粘度增强剂，增甜剂/矫味剂。作为即刻释放片剂，这些组合物可以含有本领域中已知的微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂，粘合剂，增容剂，崩解剂，稀释剂和润滑剂。
为便于口服给药，式I组合物可制成固体或液体剂型，例如胶囊剂，丸剂，片剂，包衣剂，糖衣剂，熔化剂，粉剂，溶液剂，悬浮剂或乳剂。固体单位剂型可以为胶囊形式，可以是通常的硬壳或软壳明胶型，含有例如表面活性剂，润滑剂和惰性填充剂例乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一个实施方案中，本发明化合物可与常规的片剂基质制成片剂，基质例如有乳糖，蔗糖和玉米淀粉，片剂的基质与以下物质合用：粘合剂(例如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶)，崩解剂，其作用是在服用后有助于片剂的崩解和溶解(例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳树胶)，润滑剂，其目的是提高片剂颗粒的流动性和防止片剂材料粘附在打片机冲模和冲头的表面(例如滑石，硬脂酸或硬脂酸的镁盐、钙盐或锌盐)，染料、着色剂和矫味剂，其目的是增加片剂的美观效果并使其更易被患者接受。适用于口服液体剂型的赋形剂包括稀释剂，例如水和醇类，例如乙醇、苄醇和聚乙二醇，其中加入或不加药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。
当通过鼻腔气雾或吸入给药时，这些组合物可根据药物制剂领域中公知的方法进行制备，可以制成盐水溶液，应用苄醇或其它适当的防腐剂，用于增加生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或该领域中已知的其它加溶剂和分散剂。
含有式1和2化合物的组合物也可经胃肠道外给药，即皮下、静脉、肌肉或腹腔注射，该化合物与药用载体于生理上可接受的稀释剂中成为可注射用剂型，可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、右旋糖水液和类似的糖溶液，醇类如乙醇、异丙醇、或十六烷醇、二醇类如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮类如2，2—二甲基—1，3—二氧戊环—4—甲醇，醚类如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，其中或加或不加药用表面活性剂如肥皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、Carbomer类、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或加入乳化剂或其它助剂。本发明中用于肠胃道外剂型的有代表性的油类是：石油、动、植物或合成来源的油类，例如花生油、豆油、麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适宜的脂肪酸包括有：油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯例如有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的肥皂包括有脂肪酸碱金属盐，铵盐和三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括有阳离子型洗剂如卤化二甲基二烷铵，卤化烷基吡啶翁和烷胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂例如有烷基、芳基和烯基磺酸酯，烷基、烯基、醚基和单甘油硫酸酯，和硫代琥珀酸酯；非离子型洗涤剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如烷基—β—氨基丙酸酯和2—烷基咪唑啉季铵盐，以及它们的混合物。
当以栓剂形式直肠给药时，这些组合物可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇混合后制成，它们在常温下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解而将药物释放出来。
药用加成盐或为阳离子或为阴离子盐，是在达到所需效果的给药剂量下基本上无毒并且其本身没有明显的药理活性的盐类。式I和II组合物可单独或共同转变成加成盐制成制剂。有代表性的阳离子型加成盐有碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，第III主族轻金属盐包括铝盐；有机伯、仲、叔胺的盐，例如三烷胺类，如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、1—乙烯胺、N，N’—二苄基乙二胺，二氢冷杉胺，N—(低级烷基)哌啶和任何其它的适宜胺的盐。优选为钠盐。药用酸加成盐可按常规方式用无机酸，例如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸处理这类化合物进行制备。
用于治疗或预防上述病症的组合物用药剂量水平为每日0.02g—5.0或10.0g，口服次数可高达2到5次，例如HIV感染的患者以化合物剂量为每公斤体重10—50mg，每日1—3次用药可得到有效的治疗。然而应该明确的是对于任何特殊患者所用的具体剂量和频度是可变的，这取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，组合物中化合物相互间代谢稳定性和作用持续时间，患者的年龄、体重、健康状态、性别、饮食、给药方式和时间，排泄速率，药物组合，特定症候的严重程度和宿主经受的治疗。
本发明也涉及该HIV—蛋白酶抑制剂与治疗艾滋病有效的一种或多种药物合用，例如与适于治疗HIV1和HIV2型病毒感染的已知抗病毒药合用，例如式I的栗精胺酯与式II的病毒蛋白酶抑制剂合用。例如，本发明包括使用式I的糖蛋白加工抑制剂和式II的天冬氨酰蛋白酶特异性抑制剂制备药用剂型，以同时给药、分别给药或顺序给药方式用于治疗HIV感染，其中所说的式I化合物或其药用盐为：   式I式中R1为C1—C8烷酰基C1-10烯酰基，C1-8—烷氧乙酰基，或任选被烷基或卤素取代的苯甲酰基；所说的式II化合物及其水合物、电子等排物和药用盐为：
Figure A9419125000262
  式II式中R1为苄氧基、
Figure A9419125000263
(3—吡啶基)乙基，异喹啉基，4—烷氧苄氧基，或吗啡酚基；P2为异丙基，环戊基，2—(4，4—二氟)吡咯烷基，2—羟基—4—丙基，叔丁基，P1为胡椒基，4—(苄氧)苄基，3—(苄氧)苄基，(4—苄氧—3—甲氧)苄基；当R5是H时，R6是苄基、胡椒基、CH2吡啶基，4—(苄氧)苄基，吗啉代，四氢异喹啉基，4—(3—羟丙基)苄基，2—(3—羟丙基)苄基，和
Figure A9419125000264
或—CH(Y)(Z)，Y和Z两者如一般所定义，但尤其是当Y为异丙基时，优选为D—构型，当Z是苄氧亚甲基、CHO、COOH、烷氧基或COOR4时Y是苯基，当R5不是H时，R5优选为甲基、4—羟基丁基或3—羟基丙基，以及R6为苄氧基或苄基，当R5和R6与其所连的氮原子形成杂环部分时，杂环部分优选为和吗啉代。还应理解到上述式I和式II化合物的其它IV组也可以制成组合物。
含有式I和II的化合物的优选组合物是式I化合物含量至少为10％的组合物或式II化合物含量至少为10％的组合物。
本发明化合物对HIV复制的抑制作用用下列公开的方法加以测定。
下列实施例对本发明的各个方面加以说明。下面有关试剂、细胞系、病毒株和测定法等信息阐明了上述组合物的有效性。关于测定活性的其它方法和操作是本领域中已知的。
为了研究所述组合物的效应，用HIV—I型病毒的生长作为HIV的有用模型来研究艾滋病的治疗。药物组合的测定
为了研究药物组合物的活性，使用了MTT细胞活力测定法(Pauwels等人：J.Virol.Methods，1988，20，309—321)。用多通道移液管在96孔微量滴定板上横向滴定一种化合物，纵向滴定另一种化合物，通过建立这样的棋盘获得各种不同的药物组合。每项测定需用6块微量滴定板(只用里面的60个孔)，每种药物组合用四重孔。通常用二倍稀释法或半对数稀释法测定，最后几列不加药物。
MT—4细胞用HIV—IRF的100TCID50感染，每个孔内加入5×104个细胞，于37℃温育6天后，加入10μl酸化的异丙醇，用多扫描MCC/340分光光度计(Flow Laboratories)于540nm测定各板的读数。用Ultroterm(LKB)将各测定板的原始数据采集到软盘上，然后用Excel(软件)将数据还原。这可使每种药物组合的平均光密度值能够计算，并得到19条剂量效应曲线系列，即在另一种药物浓度固定下每种药物的剂量效应，同时操作者的干预降到最低程度。在上角的头四个孔的每种药物浓度最高，用作为阳性对照(即活细胞全被保护)，右下角的后四个孔无任何药物，用作为阴性对照(即细胞全部死亡)。用均等作用法分析药物组合
由剂量效应曲线，可计算出各个药物的IC50(或单个药的IC50，或组合物中另一种药物浓度固定时的IC50)并绘制等作用图(Suhnel，Antiviral Research 13，23—40(1990))。由等作用图的形状可以确定药物是具有协同关系(凹形)，加和效应(线形)还是拮抗作用(凸形)。此外还可计算组合指数(CI)(Suhnel，1990)。
在另一化合物浓度固定的情况下，由每个化合物的剂量效应曲线计算出的ED50值列于表内。
由这些数据按如下公式计算出组合指数(CI) CI = ( D ) 1 ( DX ) 1 + ( D ) 2 ( DX ) 2 + α ( D ) 1 ( D ) 2 ( DX ) 1 ( DX ) 2 式中α＝1(相互间非排斥性药物)
(DX)1＝上述药物1的IC50
(DX)2＝上述药物2的IC50
(D)和(D)2＝在合用时药物1和2产生50％抑制作用时的浓
度；若CI＜1，为协同作用；CI＝1，相互作用为零；CI＞1，为拮抗作用。(参考文献：J.Suhnel，Antiviral Research 13(1990)，23—40)。实施例1RO—31—8959和MDL73669与布卡斯特的抗病毒活性
三种蛋白酶抑制剂MDL73669(表1A和1B)、RO—31—8959(表2A和2B)和MDL74538(表3A和3B)与糖蛋白加工抑制剂MDL28574(布卡斯特)合用加以研究。用于测试该组合的有效性的方法通过观察组合中化合物的不同浓度对于用前述的细胞活力测定法测得的抗病毒活性的影响来评价。这些化合物的研究方法通过对组合指数(C.I)数值的分析来鉴定协同相互作用。
下列缩写适用于下列化合物：
MDL 73669＝〔1(S)—〔〔3，3—二氟—2，4—二氧代—1—〔〔4
—(苯基甲氧基)苯基〕甲基〕—4—〔(苯基甲基)氨基〕丁基〕氨
基羰基〕—2—甲基丙基〕氨基甲酸苯基甲基酯。
MDL 74538＝N—〔4—(N—苄氧羰基—L—缬氨酰)氨基—
2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苄氧)苯基—戊基〕—(O
—苄基)—D—缬氨醇。
MDL 28574＝(布卡斯特)〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢
—1，6，7，8—吲嗪四醇6—丁酸酯
RO—31—8959＝N—叔丁基—十氢—2—〔2(R)—羟基—4—
苯基—3(S)—〔〔N(2—喹咻羰基)—L—天冬氨酰〕氨基〕—
丁基〕—(4aS，8As)—异喹啉—3(S)—甲酰胺。
表1A和表1B：MT-4细胞被HIV-1RF感染后使其得到50％保护作用的MDL-73669和MDL28574在组合和单用时的浓度，以及由这些数据计算的组合指数
  固定浓度MDL 73669(μM)    IC 50MDL 28574(μM) C.I.*
    0     100      -
  0.0001     100      -
  0.0003     100      -
  0.001     45     0.45
  0.003     25     0.25
  0.010     21     0.22
  0.03     32     0.37
  0.1     20     0.4
  0.3     30     0.95
    1     -     -
*组合指数(CI)表明有协同作用
固定浓度MDL 28574(μM)    IC 50MDL 73669(μM) C.I.*
   0     0.6       -
   0.1     0.55       -
   0.3     0.6
   1     0.5      0.85
   3     0.5      0.89
   10     0.42      0.87
   30     0.002      0.3
   100      -       -
   300      -       -
*组合指数(CI)表明有协同作用
表2A和2B：MT-4细胞被HIV-1RF感染后使其得到50％保护作用的Ro-31-8959和MDL28574在组合和单用时的浓度，以及由这些数据计算的组合指数
  固定浓度Ro-31-8959(nM)    IC 50MDL 28574(μM) C.I.*
    0     100       -
    0.1     50      0.52
    0.3     60      0.66
    1     12      0.28
    3     6.8      0.52
    10      -       -
    30      -       -
    100      -       -
*组合指数(CI)表明有协同作用
  固定浓度MDL 28574(μM)      IC 50Ro-31-8959(nM) C.I.*
    0        6.9       -
    0.1        6.7       -
    0.3        9.0       -
    1        6.1       -
    3        12       -
    10        1.4      0.32
    30        0.38      0.37
    100         -       -
    300         -       -
*组合指数(CI)表明有协同作用
表3A和3B：MT-4细胞被HIV-1RF感染后使其得到50％保护作用的MDL74538和MDL28574在组合和单用时的浓度，以及由这些数据计算的组合指数
   固定浓度MDL 74538(nM)     IC 50MDL 28574(μM) C.I.*
     0      23       -
     0.1      20      0.87
     0.3      9.5      0.42
     1.0      25      1.1
     3.0      8.2      0.43
     10.0      6.2      0.39
     30.0      3.0      0.48
*组合指数(CI)表明有协同作用
   固定浓度MDL 28574(μM)     IC 50MDL 74538(nM) C.I.*
     0     100       -
     3.0     30      0.47
     10.0     2      0.46
*组合指数(CI)表明有协同作用

Claims (9)

1.一种药物组合物，该组合物包括式I化合物或其药用盐：    式I式中R1是C1-8烷酰基，C1-10烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或任选被烷基或卤素取代的苯甲酰基；式II化合物和其水合物，电子等排物和其药用盐：
Figure A9419125000022
    式II式中R1是苄氧基，
Figure A9419125000023
(3—吡啶基)乙基，异喹啉基，4—烷氧基—苄氧基或吗啡酚基，P2是异丙基，环戊基，2—(4，4—二氟)—吡咯烷基，2—羟基—2—丙基，叔丁基，P1是胡椒基，4—(苄氧基)苄基，3—(苄氧基)苄基，4—(苄氧基—3—甲氧基)苄基，当R5是氢时，R6是苄基，胡椒基，CH2—呲啶基，4—(苄氧基)苄基，吗啉代，四氢异喹啉基，4—(3—羟基丙基)苄基，2—(3—羟基丙基)苄基，和 ，或—CH(Y)(Z)，Y和Z均为一般定义，但特别是当Y是异丙基时优选为D构型，或当Z是苄氧亚甲基、CHO、COOH，烷氧基或COOR4时，Y为苯基，当R5不是氢时，R5优选为甲基，4—羟基丁基或3—羟基丙基，R6优选为苄氧基或苄基，当R5和R6与其所连的氮原子组成杂环部分时，杂环部分优选为
Figure A9419125000032
和吗啉代。
2.权利要求1的药物组合物，其中所说的式II化合物为：N—叔丁基—十氢—2〔R(R)—羟基—4—苯基—3(S)—〔〔N(2—喹啉羰基)—L—天冬氨酰〕氨基〕—丁基〕—(4aS，8As)—异喹啉—3(S)—甲酰胺；〔1(S)—〔〔3，3—二氟—2，4—二氧—1—〔〔4—(苯基甲基)氨基〕丁基〕氨基羰基〕—2—甲基丙基〕氨基甲酸的苯基甲基酯；或N—〔4—(N—苄氧羰基—L—缬氨酰〕氨基—2，2—二氟—1，3—二氧—5—(e—苄氧)苯基—戊基〕—(O—苄基)—D—缬氨醇。
3.权利要求1的药物组合物，其中所说的权利要求2的化合物量至少为10％。
4.权利要求1的药物组合物，其中所说的式I化合物是〔1S—(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕—八氢—1，6，7，8—吲嗪四醇6—丁酸酯。
5.权利要求4的药物组合物，该组合物包括至少10％的式I化合物。
6.上述任何一项权利要求的组合物，采用胃肠道给药。
7.上述任何一项权利要求组合物，包括以其药用盐或其它衍生物形式存在于药用赋形剂中的式I化合物和式II化合物。
8.一种患者需要的治疗HIV感染的方法，包括给患者服用有效抗病毒量的权利要求1的组合物。
9.一种含有权利要求1或2所定义的式II化合物产品，它作为一种组合制剂，可同时、分别或顺序用于HIV感染的治疗。
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