JPH08509469A

JPH08509469A - レトロウイルス抑制剤の組合わせ

Info

Publication number: JPH08509469A
Application number: JP6518971A
Authority: JP
Inventors: ティムス，エー．，スタンリー; テイラー，デブラ，エル．
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-02-22
Filing date: 1994-01-18
Publication date: 1996-10-08
Also published as: NO307738B1; AU679497B2; MXPA94001311A; KR960700743A; GB9303518D0; HU9502451D0; NO953272L; AU6091894A; WO1994019008A1; IL108696A0; ZA941036B; EP0684836A1; IL108696A; HUT72493A; CN1118142A; KR100293299B1; CA2155129A1; NO953272D0; CA2155129C; NZ261740A

Abstract

(57)【要約】レトロウイルス感染の処置の為に式Ｉ及び式IIの化合物の組合せを使用できる。この組合せはエイズ及びＡＲＣ及びレトロウイルスＨＩＶ又は他の関連ウィルスによって生じる他の病気を処置するのに使用することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称レトロウイルス抑制剤の絹合せ本発明は、カスタノスペルミンエステルと短いペプチド類似体の新規な組合せに関し、これらは、組合せた場合に、レトロウイルス感染、特に後天的免疫不全症侯群（エイズ）及び関連する人の免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の処置に効果的に作用する。発明の背景人及び動物に於けるレトロウィルスによるウィルス感染、特に後天的免疫不全症侯群（エイズ＝ＡＩＤＳ）及びエイズ関連併発症（ＡＲＣ）の処置及び治療法を開発するために多くの研究が現在なされている。今日、公衆は、エイズレトロウイルスにより起こされる健康に対する大変な危険と、ＡＲＣ及びエイズの人に於ける発生例が顕著に驚くべき速度で増加していることとを認識している。エイズにかかった人の５年間を越えるの生存率は極めて小さい。感染によってひどく損われた免疫系を有するエイズ患者は、ニューモシスティスカリニ（Pneumocy stis carninni）肺炎及びカポジ肉腫を含めた数多くの日和見感染にかかる。エイズの治療法は知られておらず、現在の処置は主として効能が適切に実証されていないものであって、数多くの望まれない副作用を有する。病気の重さのため、そして病気の結果は死亡であるため、エイズに対する恐れは、病気を有する人又は有する疑いのある人に対する社会的な追放及び差別を生じている。エイズウィルスはレトロウィルスとして知られる一般群に属する。クラスとして知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫瘍発生性である。事実発見された最初の二つの人のレトロウィルスは、人Ｔ細胞白血病ウィルスＩ及びII 型又はＨＴＬＶ-Ｉ及びIIと命名されているが、これらはＴリンパ球に感染した後に稀に人白血病を生じることがわかっている。発見された第三のそのような人ウィルスであるＨＴＬＶ-IIIは現在ＨＩＶと呼ばれているが、Ｔリンパ球の感染後に細胞死を生じ、後天的免疫不全症侯群（エイズ）及びエイズ関連併発症（ＡＲＣ）の原因物質として同定されている。レトロウィルスは逆転写酵素活性を使用して相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）のストランドを形成し、そこから二本鎖プロウィルスＤＮＡを生じることによって複製されるリボ核酸（ＲＮＡ）含有ウィルスの類である。次に、このプロウィルスＤＮＡは宿主細胞の染色体ＤＮＡ中に組み込まれ、組み込まれたＤＮＡの転写及びウィルスメッセンジャーＲＮＡのタンパク質への翻訳によって、ウィルスの複製を可能にする。ウィルスの複製は、ウィルスゲノミックＲＮＡの合成及びグリコシル化された及びグリコシル化されていないウィルスタンパク質との組立てにより新たなウィルス粒子を形成することによって生じる。ヴィリオンが細胞表面で熟すと、感染性のウィルスの子孫の放出が生じる。レトロウイルスタンパク質は一般にポリプロテインとして合成され、ウィルスのコード化された蛋白分解酵素が要求され、その前駆林タンパク質を分解してウィルス酵素と構造タンパク質を形成する。例えは、レトロウイルスのgag及びgag -pol前駆体ポリプロテインは、ウィルスコード化酵素や非グリコシル化構造タンパク質の前駆体として合成される。同様に、ＨＩＶのエンベロープタンパク質は 160kDaの、高度にグリコシル化された、前駆体糖タンパク質である。このエンベロープタンパク質は、宿主細胞の蛋白分解酵素によって解裂され、120kDaの外部糖タンパク質（ｇｐ１２０）及び膜を貫く糖タンパク質（ｇｐ４１）を与える。ｇｐ１２０タンパク質は、このウィルスの知られたレセプターである、ＣＤ４- 陽性の人Ｔ-ヘルパー細胞上のＣＤ４リガンドを認識する高度な親和性結合場所を含有している。レトロウイルスプロテアーゼ類はまた、アスパルチルプロテアーゼ特異的阻害剤により阻害されることによりある種の集団性（Commonality）を示す。イヨコ等、Nature 329．654-67。同様に、レトロウイルスプロテアーゼのアミノ酸配列はそれらが配列の相同性を有していることを示している。それらの相互の構造的及び機能的な特徴及びそれらの義務的な機能の為に、アスパルチルプロテアーゼ類は、干渉するのに興味深い治療上の標的となる可能性のあるものとして役立つ。レトロウイルスの正しく処理されたエンベロープ糖タンパク質は、ウィルスのライフサイクルに於ける重要な役割を果すが、このことも臨床的な干渉の為の標的となる可能性を提供している。エンベロープ糖タンパク質は、ビリオンと標的宿主細胞の最初の相互作用、及び侵入の間のウィルスエンベロープと宿主細胞膜のその後の融合の両方に於ける役割を果す。カスタノスペルミンのある種のエステル類は、ウイスルエンベロープ糖タンパク質の処理に干渉するのに有用であり、それによって最初のウィルスと宿主細胞の相互作用、及びその後の融合を防止することに有用である。出願人はアスパルチルプロテアーゼ特異的阻害剤（式II）とカスタノスペルミン誘導体（式Ｉ）等の糖タンパク質処理阻害剤との組合せが、予測されないＨＩＶウィルスの抑制に於ける重要な改良を生じることを発見した。発明のまとめ製剤組成物は式Ｉのグリコシダーゼ阻害剤及び式IIのウィルスアスパルチルプロテアーゼ阻害剤からなる。式Ｉ及び式IIの製剤組成物及びそれらの製薬上受入れられる酸付加塩は、新規であり貴重な薬理学的性質を有している。しばしばこれらの組成物は相乗的に作用することが出来、効果的にＨＩＶ活性を抑制し、従ってウィルス感染、特にＨＩＶによって生じたウィルス感染の予防又は治療に使用出来る。本発明の目的は式Ｉ及びIIの組成物、及びそれらの前記塩類、治療上活性物質としての用途、該化合物及び塩を含有する薬剤、それらの製造、及び病気の抑制又は予防に於ける上記組成物及び塩の用途、特にＨＩＶ感染の治療及び予防に於ける用途である。式Ｉの化合物は次の式の構造〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は独立に、水素、Ｃ_1-14アルカノイル、Ｃ_1-14アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシアセチル、任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されることもあり得るナルタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチル又はハロゲンで置換され得るフェニル（Ｃ_2-6 アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されることもあり得るピリジンカルボニル、任意付加的にＣ_1-10アルキルで置換されることもあり得るジヒドロピリジンカルボニル、任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されることもあり得るチオフェンカルボニル、又は任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されることもあり得るフランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルメルカプト、シアノ、又はジメチルアミノであり、Ｙ’は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又はＹと共に3,4-メチレンジオキシであり、Ｙ”は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、又はハロゲンであり、Ｒ、Ｒ₁、及びＲ₂はこれらの少なくとも一つは水素であるが、これらの２個をこえるものが水素であることはないように選択される。〕又は製薬上受入れられるそれらの化合物塩からなる。上に述べたＣ_1-14アルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状であり得、そしてホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロパンカルボニル、ヘキサノイル、オクタノイル及びデカノイルで例示できる。上に述べたＣ_1-14アルケノイル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状であり得るが、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有し、プロペノイル、ブテノイル、イソブテノイル、ヘキセノイル、オクテノイル、及びデセノイルが例示される。上記のＣ_1-6 アルコキシアセチルはメトキシアセチル、エトキシアセチル、及びブトキシアセチルであり得る。上記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素により例示される。上記のＣ_2-6アルカノイル基の例示はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びヘキサのイルである。上に述べたＣ_1-4アルキル基は、単独の物又はアルコキシ又はアルキルスルホニル又はアルキルメルカプト基の一部として、直鎖又は分枝鎖アルキル基であって、４個までの炭素原子を含有するものであり得る。そのような種々の基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルメルカプト、又はエチルメルカプトである。上に述べたフェニル（Ｃ_2-6アルカノイル）基は、ベンゼンアセチル及びベンゼンプロピオニルによって例示できる。上に述べた種々のナフタレンカルボニル、ピリジンカルボニル、チオフェンカルボニル及びフランカルボニル基には種々の位置異性体が含まれ、そしてこれらは、ナフタレン-1-カルボニル、ナルタレン-2-カルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、N-メチル-ジヒドロピリジン-3-カルボニル、チオフェン-2- カルボニル、チオフェン-3-カルボニル、フラン-2-カルボニル及びフラン-3-カルボニルによって例示できる。ナフタレン、ピリジン、チオフェン及びフラン基は任意付加的に、さらに上に示したように置換されることができる。本発明の好ましい化合物はＲ、Ｒ₁、Ｒ₂が１又は２アルカノイル、アルケノイル又はベンゾイル基であって、ベンゾイルがＹ，Ｙ’及びＹ”により上記の様に置換されているもの、特にＣ_1-4アルカノイル、又はハロゲンで任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルである。より好ましいのは、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂の一つがアルカノイル又はベンゾイル、特にＣ_1-8アルカノイル、Ｃ_1-8アルケノイル、又はアルキル又はハロゲンで任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルであり、他のものが水素である式１の化合物である。より好ましいのは、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂の一つがＣ_1-8アルカノイル、Ｃ_1-8アルケノイル、又はアルキル又はハロゲン、特にメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルであり、他のものが水素である式１の化合物である。最も好ましいのは、Ｒ₁がＣ_1-8アルカノイル、Ｃ_1-8アルケノイル、又はアルキル又はハロゲン、特にメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で、最も特に好ましくは、バラ位置に於けるメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルであり、ＲとＲ₂がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である。最も特に好ましい群は、次の化合物により表わされる置換基によって命名できる。１．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ベンゾエート；２．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール7-ベンゾエート；３．［1S-(1α,6β.7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-（4-メチルベンゾエート）；４．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール7-（4-ブロモベンゾエート）；５．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6,8-ジブタノエート；６．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ブタノエート；請求項１に記載のカスタノスペルミンエステル７．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1.6,7,8-インドリジンテトロール6-（2-フランカルボキシレート）；８．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール7-（2,4-ジクロロベンゾエート）；９．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-（3-ヘキセノエート）； 10．［1S-(1α,6β,7α.8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1, 6,7,8−インドリジンテトロール6-オクタノエート； 11．［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1.6,7,8-インドリジンテトロール6-ペンタノエート。ある化合物は好ましい。式Ｉの好ましい化合物のなかには、［1S-(1α,6β,7 α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ブタノエートがある。式Ｉの化合物の製造、及び好ましい化合物群分けも、参照により本明細書に取込まれる1991年５月２１日発行の米国特許第5,017,563号に記載されている。カスタノスペルミンの製造方法も、参照により本明細書にとりこまれる1991年11月 19日発行の米国特許第5,066,807号に記載されている。式IIの化合物は、次の式の構造そのハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩からなる。式中ｘは０又は１であり、Ｐ₁はＱ又はＢであり、Ｂはであり、ただしＢがｐ−ヒドロキシベンジル又はｐ−アルコキシベンジル以外であることを条件とし、ａは０又は１、２又は３であり、ｂは０又は１であり、ｃは０又は１、２、３、４又は５であり、ｄは１又は２であり、ｅは０、１又は２であり、Ｐ₂はＣ_1-6アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシり、ここでＴはＨ又はC（O）R₄、CH₂CONHR₄又はCH₂CONHR₄であり、Ｒは水素、−CH₂CHO、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｒ₁はベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-イソキノリニル、PDL、 N（R₄）（ベンジル）、及びN（R₄）（PDL）、（ただしPDLは-(CH₂)_a-2-、3-又は 4-ピリジルである）又はp-W-置換ベンジロキシ（但しＷはニトロ、OHアミノ、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、又はハロゲノ）であり、Ｒ₃はＣ_1-6アレニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキレン、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキル、Ｈ又はOHであり、Ｒ₄はＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ₅はＨ、Ｃ_1-6アルキル、OH、Ｃ_1-6アルコキシ、キシＣ_1-6アルキレンであるもの、CH₂Si（CH₃）₂（R₃）、 −（Ｃ_1-6アルキレン）−OR₄又は-CH（Y）（Z）（ＹはヒドロキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキル、又は (CH₂)_e−C₆H₄−(V)eであって、ＺがCHO、CO₂R₄、CO₂NHR₄又は(CH₂)_e−OR₄）であり、Ｒ₆はＲ₅に対して定義された通りであるが、但しＲ₆はＲ₅がＨであるときはＨ以外であり、Ｒ₅とＲ₆はそれらが結合している窒素原子とともに以下の式の複素環部分を形成し、Ｒ₇はCH₂OR₄又はC（O）NHR₄であり、Ｒ₈は（Ｈ、OH）又は＝Ｏである。製薬産業で有用であることがわかっている殆どの化合物のクラスがそうであるように、ある種のサブゼネリックな群及びある種の特定の化合物がより好ましい。本発明の概念の中では好ましい化合物は、Ｒ₅がＨのとき、Ｒ₁がベンジル、ベンジルオキシ、４−アルコキシベンジルオキシ、モルホリニル、であるもの、Ｐ₂がメチルアミド、イソプロピル、シクロペンチル、 2-（4,4-ジフルオロ）-ピロジリル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、t-ブチルであるもの、Ｐ₁がピペロニル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、3-（ベンジルオキシ）ベンジル、（4-ベンジルオキシ-3-メトキシ）ベンジルであるもの、Ｒ₅がＨのときＲ₆がベンジル、ピペロニル、CH₂-ピリジル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、4-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル、2-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル及び、は一般的に定義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ましくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであるとき、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、アルコキシ、又はCOOR₄であるとき）であるもの、Ｒ₅がＨ以外のものであるときは、Ｒ₅はメチル、4-ヒドロキシブチル、又は3- ヒドロキシプロピルであり、Ｒ₆がベンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてＲ₅とＲ₆がそれらが結合している窒素と共に複素環部分を形成するときは複素環が（f）のバーヒドロイソキノリン、（g）のましい。好ましい特定の化合物は以下に示されたチャートに示されたもの及び本明細書に例示された生成物である。最も特に好ましい群は次の化合物により表わされる置換基により命名出来る。１． N-第三級ブチル-デカヒドロ-2［R(R)-ヒドロキシ-4-フェニル-3(S)-[[N(2 -キノリルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]-ブチル］-（4aS,8aS）-イソキノリン-3（S）-カルボキサミド；２．［1(S)-[[3,3-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1-[[4-(フェニルメチル)アミノ] ブチル]アミノカルボニル]-2-メチルプロピル］カルボアミックアシッド、フェニルメチルエステル；又は３． N-［4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3 -ジオキソ-5-(e-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル］-（O-ベンジル）-D-バリノール。式IIの化合物の、特定の製造と化合物類は、更に参照により本明細書に含める特許協力条約国際公開番号WO92/12123で公開された国際出願中に記載されている。本発明において、式Ｉ及びIIの組成物の各化合物は不斎中心を有することがあり得、又は、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在出来、全ての化合物の異性体形が本発明中に含まれる。式Ｉ及び式IIの好ましい化合物類は、式Ｉから選択される一つの群と式IIから選択される一つの群の任意の組合せ中で選択出来る。そのような組合せは、例えば式Ｉの化合物〔式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-8アルカノイル又はＣ_1-10アルケノイル、Ｃ_1-8アルコキシアセチル、アルキル又はハロゲンで任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルである。〕又はその製薬上受入れられる塩と、式II 〔式中Ｒ₁がベンジルオキシ、 4-アルコキシベンジルオキシ又はモルホリニルであり、Ｐ₂がイソプロピル、シクロペンチル、2-（4,4-ジフルオロ）-ピロリジル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、 t-ブチルであり、Ｐ₁がピペロニル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、3-（ベンジルオキシ）ベンジル、（4-ベンジルオキシ- 3-メトキシ）ベンジルであり、Ｒ₅がＨのときＲ₆がベンジル、ピペロニル、CH₂- ピリジル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、4-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル、2-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル及び、は一般的に定義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ましくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであるとき、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、アルコキシ、又はCOOR₄であるとき）であり、Ｒ₅がＨ以外のものであるときは、Ｒ₅はメチル、4-ヒドロキシブチル、又は3- ヒドロキシプロピルであり、Ｒ₆がベンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてＲ₅とＲ₆がそれらが結合している窒素と共に複素環部分を形成するときはあるのが好ましい。〕の化合物、そのハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩とを含む、製剤組成物を含むことが認識される。本明細書に定義される式Ｉ及びIIの群から、上の組合せの更にサブグループ分けを行ない得ることが更に理解できる。発明の詳細な記載本発明の製剤組成物は、ウィルスの複製、特にＨＩＶ-1及びＨＩＶ-2の複製に必要なレトロウイルスプロテアーゼ及び細胞γ-グルコシダーゼＩの阻害剤として有用であり、人の免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は処置、及びＨＩＶウィルスによって惑染することが可能な哺乳類中の後天的免疫不全症侯群（エイズ）等のその結果としての病理学的な症状、の処置に有用である。エイズの処置（ＨＩＶによる感染の予防又はＨＩＶによる感染の治療）は、限定されるものではないが、症状のある場合及び無症状性の両方、及びＨＩＶに対する実際の暴露又は暴露の可能性の両方について、ＨＩＶ感染、即ちエイズ、ＡＲＣ（エイズ関連併発症）の広範囲な症状の処置を含むものと定義される。例えば、本発明の製剤組成物は、例えば輸血、事故による針刺し、又は手術の間の患者の血液への暴露によるＨＩＶに対する過去の暴露の疑いがあった後に、ＨＩＶによる感染を予防するのに有用である。これらの目的のためには、本発明の化合物は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）、吸引スプレーによる、又は直腸内に、慣用の無毒の製薬上受入れられる担体、助剤、及び賦形剤を含有する投与単位処方剤として投与できる。従って、本発明に従うと、ＨＩＶ感染及びエイズを処置する為の処置法及び製剤組成物が更に提供される。処置は、そのような処置を必要とする患者に製剤担体および治療上有効量の本発明の式Ｉ及び式IIの化合物又はそれらの製薬上受入れられる塩を投与することを含んでいる。これらの製剤組成物は、経口的に投与することが出来る懸濁液又は錠剤、鼻内スプレー、滅菌注射可能な製剤、例えば滅菌注射可能な水性又は油性の懸濁液または座薬の形態であり得、またはこれらは経皮的に投与され得る。懸濁液として経口的に投与される時は、これらの組成物は、製剤処方分野で良く知られた技術にしたがって造られ、体積を与えるための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘材としてのメチルセルロース、そしてこの分野で知られた甘味剤／風味剤を含有することができる。即座に放出される錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、ジカルシウムホスフェート、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、及び乳糖、及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び潤滑剤を、この分野で知られるように、含有することが出来る。経口投与には、式１の組成物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のもので、例えは表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーガム；錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式の使用に適した付形剤は、水とアルコール、例えはエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含し、また製薬上受け入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えなくてもよい。鼻用エロゾル又は吸引により投与されるときは、これらの組成物は、製剤処方の分野で良く知られた技術に従って製造され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、生物利用性を強めるための吸収促進剤、炭化水素及び／又は他の可溶化又は分散剤をを使用して、製造し得る。式１及び２を含む組成物は集経口的に、すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的担体を含む生理学的に許容可能な希釈剤中での化合物の注射可能な投与形として投与することもでき、ここで該担体は例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または乳化剤および他の薬学的佐薬を添加したまたは添加していない、殺菌性の液体または液体類の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連している糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えは2,2-シメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレン−グリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリドである。本発明の非経口的調合物中で使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性または合成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステル類は例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンアセテート類、アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート類、並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−ベーターアミノプロピオネート類、および2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物が包含される。座薬の形態で直腸内に段与される時は、これらの組成物は、常温で固体であるが直腸空所中で液化及び／又は溶解し薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの、適当な非刺激性賦形剤とともに混合することにより造られ得る。陽イオン又は陰イオン塩のいずれかの製薬上受入れられる付加塩は、所望の効果を達成する為に投与される適量で実質的に毒性でなく、独立に有意義な薬理活性を有していない塩である。式Ｉ及び式IIの組成物の変換は、付加塩として独立に又は一緒に処方することが出来る。例示すると、これらの陽イオン塩にはアルカリ金属、例えばナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、アルミニウムを含めた第IIIA族の軽金属、及び有機第１級、第２級及び第３級アミン例えばトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、1-エタナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジヒドロアピエチルアミン、N-低級アルキルピペリジン及び任意の他の適当なアミン類が含まれる。ナトリウム塩が好ましい。受入れられる酸付加塩は、そのような化合物を慣用方法で、無機酸、例えば臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等と、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸とともに処理することによって実施できる。絹成物一日あたり0.02〜5.0又は10.0gのオーダーの投与水準は、上記の症状の治療又は予防に有用であり、経口投与では２〜５倍高い。例えば、ＨＩＶでの惑染は一日あたり１〜３回体重キログラムあたり10〜50ミリグラムの化合物の投与により効果的に処理される。しかし、特定の患者に対する特定の投与水準及び投与の頻度は変化しえ、使用する特定化合物、相互の組合せ中の化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年令、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方法と時間、排泄の速度、薬剤の組合せ、特定症状のひどさ、及び治療をうける宿主を含めた種々の要因に依存する。本発明はまた、エイズの処置に有用な１又はそれ以上の試薬、例えばＨＩＶ１及びＨＩＶ２ウィルス感染を処置するのに適した既知の抗ウィルス剤と、ＨＩＶプロテアーセ阻害剤化合物との、例えは、式Ｉのカスタノスペルミンと、式IIのウィルスプロテアーゼ阻害剤との組合せにも関している。例えは、本発明のは、式Ｉの化合物が〔式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-8アルカノイル又はＣ_1-10アルケノイル、Ｃ_1-8アルコキシアセチル、アルキル又はハロゲンで任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルである。〕又はその製薬上受入れられる塩であり、式IIの化合物が〔式中Ｒ₁がベンジルオキシ、 4-アルコキシベンジルオキシ又はモルホリニルであり、Ｐ₂がイソプロピル、シクロペンチル、2-（4,4-ジフルオロ）-ピロジリル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、 t-ブチルであり、Ｐ₁がピペロニル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、3-（ベンジルオキシ）ベンジル、（4-ベンジルオキシ-3-メトキシ）ベンジルであり、Ｒ₅ がＨのときＲ₆がベンジル、ピペロニル、CH₂-ピリジル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、4-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル、2-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル及び、は一般的に定義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ましくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであるとき、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、アルコキシ、又はCOOR₄であるとき）であり、Ｒ₅がＨ以外のものであるときは、Ｒ₅はメチル、4-ヒドロキシブチル、又は3- ヒドロキシプロピルであり、Ｒ₆がベンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてＲ₅とＲ₆がそれらが結合している窒素と共に複素環部分を形成するときはあるのが好ましい。〕そのハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩である、ＨＩＶ感染を処置するのに同時、別々又は逐次的に使用する為の製剤処方の製造のための、式Ｉの糖タンパク質処理阻害剤と式IIのアスパルチルプロテアーゼ特異的阻害剤の使用を含んでいる。式Ｉと式IIの化合物を含有する好ましい組成物は、少なくとも10％の式Ｉの化合物を含有する、又は少なくとも10％の式IIの化合物を含有する組成物である。本発明の化合物は次の公開された技術を用いてＨＩＶの複製の抑制について検定できる。実験手順次の実施例は本発明の種々の側面を説明する。試薬、細胞系統、ウィルス系統及び検定についての次の情報は、前に記載した組成物の有用性をのべるものである。更に検定に関する方法と手順はこの分野で知られている。記載された組成物の効果を調べる為に、HIV-1の増殖をＨＩＶに対する有用なモデルとしてエイズ治療試験に使用した。薬剤組合せ検定薬剤組合せの研究の為に、ＭＴＴ細胞生存検定（パウエル等、、J．Viol．Met hods，1988，20，309-321）を使用した。種々の薬剤組合せはマルチチャンネルピペットを使用して、96個のウェルのミクロタイタープレートにわたって、一つの化合物が水平方向に滴定され、第二の化合物が垂直方向に滴定される、チェッカーボードを造ることによって種々の薬剤組合せを達成した。６個のミクロ滴定プレートの使用が各検定に要求され（内側の60個のウェル使用）、各薬剤組合せについて、四重のウェルで行なった。通常末端の列は薬剤なしとして、二倍希釈物又は半対数希釈物を造った。５×１０⁴細胞あたりI00ＴＣＩＤ₅₀のＨＩＶ-1_RFで感染したＭＴ-4細胞をウェルあたり５×１０⁴細胞の濃度で各ウェルに加え、37℃で６日間培養後、10μｌの酸性化イソプロパノールを加え、マルチスキャンＭＣＣ／340分光光度計（フローラボラトリーズ製）を用いて540nmでプレートを読んだ。生のプレートデータは、ウルトロターム（Ultroterm）（ＬＫＢ）を用いてフロッピーディスク上に捕えられた。エクセル（マイクロソフト社製）を用いてあとのデータ還元を実施した。これによって各薬剤組合せについての平均光学密度（Ｏ．Ｄ．）値が計算出来、そして一連の19の投与量応答曲線、即ち他方の固定濃度に於ける各薬剤の投与量応答が、最少限のユーザー干渉で行ない得た。各薬剤の最も高い濃度を受けた、四つの上方左手の隅のウェルは、正の対照（positive control）（細胞の生存が完全に保護されている）として使用され、四つの下方右手の隅のウェルは、どんな薬剤も使用せず負の対照（nega tive control）（即ち完全な細胞死）として使用される。イソボリック法による薬剤組合せの分析投与量応答曲線から、単独又は他方の固定濃度に於ける組合せの何れかで、各薬剤に対するＩＣ₅₀は計算され、イソボログラムがプロットされた（シュネル、 Antiviral Research 13，23-40(1990)）。イソボログラムの形状から、薬剤が相乗関係（凹状）を有するか、相加的効果（線状）を有するか、又は拮抗（凸状）を示すかを決定することが出来た。更に、組合せ指数（ＣＩ）を計算した（シュネル、1990）。表は、他方の化合物の固定濃度の存在下で、各化合物についての投与量応答線から計算されるＥＤ₅₀値を提供している。これらのデータから、式から組合せ指数（ＣＩ）が決定された。式中、互いに非排他的試薬については、α＝１、（ＤＸ）₁＝上の薬剤１のＩＣ₅₀ （ＤＸ）₂＝上の薬剤２のＩＣ₅₀ （Ｄ）₁と（Ｄ）₂=50%抑制を与える薬剤１と２の組合せ濃度、もしこれ（ＣＩ）が＜１（相乗効果）ＣＩ＝１（相互作用ゼロ）＞１（拮抗作用）（参照：ジェイ・シュネル、Antiviral Research 13(1990)，23-40）実施例１ BUCASTとのRO-31-8959及びMDL73669の活性三つのプロテアーゼ阻害剤、MDL73669（表１Ａ及び１Ｂ）、Ro-31-8959（表２Ａ及び２Ｂ）、及びMDL74538（表３Ａ及び３Ｂ）を糖タンパク質処理阻害剤MDL2 8574（BUCAST）との組合せに於て試験した。組合せの有効性を試験するのに使用した方法は、以前に記載した細胞生存検定を使用することによって測定される抗ウィルス活性に対する組合せた化合物の種々の濃度に於て観察することによって評価された。これらの化合物の試験方法は組合せ指数（ＣＩ）に対するデータ値の分析によって、相乗的相互作用の同定を可能とする。次の省略記号は、次の化合物に用いられる。ＭＤＬ７３６６９＝［1(S)-[[3,3-ジフルオロ-2,4-ジオキソ−1-[[4-(フェニルメチル)アミノ]ブチル]アミノカルボニル]-2-メチルプロピル］カルバミン酸、フェニルメチルエステル；ＭＤＬ７４５３８＝ N-［4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2- ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ベンチル］-（O-ベンジル）-D-バリノール；ＭＤＬ２８５４７＝（Bucast）［1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)］-オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ブタノエート；Ｒｏ−３１−８９５９＝ N-第三級ブチル-デカヒドロ-2［2(R)-ヒドロキシ-4-フェニル-3(S)-[[N(2-キノリルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]-ブチル］-（4aS,8aS）-イソキノリン-3（S）-カルボキサミド；

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月２８日【補正内容】請求の範囲１．［1S-(1a,6b,7a,8b,8ab)］−オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ブタノエートである式Ｉの化合物と、 N-第三級ブチル-デカヒドロ-2［R(R)-ヒドロキシ-4-フェニル-3(S)-[[N(2-キノリルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]-ブチル］-（4aS,8aS）-イソキノリン-3（S）-カルボキサミド；［1(S)-[[3,3-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1-[[4-(フェニルメチル)アミノ]ブチル]アミノカルボニル]-2-メチルプロピル］カルボアミックアシッド、フェニルメチルエステル；及び N-［4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(e-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル］-（O-ベンジル）-D-バリノールからなる群から選択される式IIの化合物とを含む製剤組成物、及びそれらのハイドレート、イソスター、及び製薬上受入れられる塩を含む製剤組成物。２．式IIに記載の該化合物の量が少なくとも10％である請求項１に記載の製剤組成物。３．少なくとも10％の式Ｉの化合物を含む請求項１に記載の組成物。４．非経口投与に適合化した前記の請求項のいずれか一に記載の組成物。５．受入れられる製薬用賦形剤中の、生理学的に機能しうる塩又は他の誘導体としての、式Ｉの化合物と式IIの化合物を含む、前項の何れか一に記載の組成物。６．ＨＩＶ惑染の処置用の薬剤製造における請求項１〜５のいずれか一の製剤組成物の用途。７．請求項１に定義される式IIの化合物を含有しているＨＩＶ感染の処置に同時的に、別々に、又は逐次的に使用する為の、組合せ製剤としての製品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者テイラー，デブラ，エル. イギリス国エヌ２８ビージェイロンドンイーストフィンクリーレジーロード50

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-8アルカノイル又はＣ_1-10アルケノイル、Ｃ_1-8アルコキシアセチル、又はアルキル又はハロゲンで任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルである。〕の化合物又はその製薬上受入れられる塩と、式II 〔式中Ｒ₁はベンジルオキシ、 4-アルコキシベンジルオキシ又はモルホリニルであり、Ｐ₂がイソプロピル、シクロペンチル、2-（4,4-ジフルオロ）-ピロジリル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、 t-ブチルであり、Ｐ₁がピペロニル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、3-（ベンジルオキシ）ベンジル、（4-ベンジルオキシ-3-メトキシ）ベンジルであり、Ｒ₅がＨのときＲ₆がベンジル、ピペロニル、CH₂-ピリジル、4-（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、4-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル、2-（3-ヒドロキシプロピル）ベンジル及び、は一般的に定義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ましくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであるとき、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、アルコキシ、又はCOOR₄であるとき）であり、Ｒ₅がＨ以外のものであるときは、Ｒ₅はメチル、4-ヒドロキシブチル、又は3- ヒドロキシプロピルであり、Ｒ₆がベンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてＲ₅とＲ₆がそれらが結合している窒素と共に複素環部分を形成するときはあるのが好ましい。〕そのハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩とを含んでいる、製剤組成物。２．式IIの化合物が N-第三級ブチル-デカヒドロ-2［R(R)-ヒドロキシ-4-フェニル-3(S)-[[N(2-キノリルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]-ブチル］- （4aS,8aS）-イソキノリン-3（S）-カルボキサミド；［1(S)-[[3,3-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1-[[4-(フェニルメチル)アミノ]ブチル]アミノカルボニル]-2-メチルプロピル］カルボアミックアシッド、フェニルメチルエステル；又は N-［4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(e-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル］-（O-ベンジル）-D-バリノールである請求項１に記載の製剤組成物。３．請求項２に記載の化合物が少なくとも10％である請求項１に記載の製剤組成物。４．式Ｉの化合物が［1S-(1a,6b,7a,8b,8ab)］−オクタヒドロ-1,6,7,8-インドリジンテトロール6-ブタノエートである請求項１に記載の製剤組成物。５．少なくとも10％の式Ｉの化合物を含む請求項４に記載の組成物。６．非経口投与に適合化した前記の請求項のいずれか一に記載の組成物。７．受入れられる製薬用賦形剤中の、生理学的に機能しうる塩又は他の誘導体としての、式Ｉの化合物と式IIの化合物を含む、前項の何れか一に記載の組成物。８．ＨＩＶ感染の処置を必要とする患者に請求項１に記載の組成物の抗ウィルス有効量を投与することを含む、ＨＩＶ惑染の処置を必要とする患者のＨＩＶ感染を処置する方法。９．ＨＩＶ感染の処置に於ける請求項１又は請求項２に定義される式IIの化合物を含有している同時的、別々、又は逐次的な使用の為の、組合せ製剤としての製品。