PL181578B1 - Kombinacja inhibitorów proteazy HIV oraz zawierajacy ja srodek farmaceutyczny PL PL PL - Google Patents
Kombinacja inhibitorów proteazy HIV oraz zawierajacy ja srodek farmaceutyczny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181578B1 PL181578B1 PL95318506A PL31850695A PL181578B1 PL 181578 B1 PL181578 B1 PL 181578B1 PL 95318506 A PL95318506 A PL 95318506A PL 31850695 A PL31850695 A PL 31850695A PL 181578 B1 PL181578 B1 PL 181578B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hiv
- combination
- pharmaceutically acceptable
- hiv protease
- aids
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 11
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 claims 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 claims 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 229940042443 other antivirals in atc Drugs 0.000 abstract 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Kombinacja inhibitorów proteazy HIV, znamienna tym, ze sklada sie zN-(2(R)-hydroksy-1 (S)-indany- lo)-2 (R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1 -(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylo- karbamoilo)piperazynylo)pen- tanoamidu o wzorze strukturalnym: lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako pierwszego skladnika kombinacji, oraz ze zwiazku o wzo- rze strukturalnym: lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako drugiego skladnika kombinacji. 2. Srodek farmaceutyczny do hamowania proteazy HIV i zapobiegania i/lub leczenia infekcji HIV, AIDS lub ARC, znamienny tym, ze zawiera skuteczna ilosc N-(2(R)-hydroksy-1(S)-mdanylo)-2(R)-fenylomety- lo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-bu-tylokarbamoilo)piperazynylo)-pentanoamidu o wzo- rze strukturalnym: lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczna ilosc zwiazku o wzorze strukturalnym: lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja inhibitorów proteazy HIV, składająca się z N-(2(R)-hydroksy-l(S)-indanylo)-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(l-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarbamoilo)piperazynylo)pentanoamidu o wzorze strukturalnym:
lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli (określanego dalej jako związek J), jako pierwszego składnika kombinacji, oraz ze związku o wzorze strukturalnym:
lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli (określanego dalej jako związek III), jako drugiego składnika kombinacji.
Kombinacja według wynalazku jest użyteczna w hamowaniu proteazy HIV, zapobieganiu infekcji HIV, leczeniu infekcji HIV oraz w leczeniu AIDS i/lub ARC, zarówno w postaci związków, ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli (gdy jest to odpowiednie), składników kompozycji farmaceutycznej, w kombinacji lub nie z innymi środkami przeciwwirusowymi, przeciwinfekcyjnymi, immunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami.
Będący inhibitorem proteazy HIV Związek J (znany także pod symbolem L-735524) syntetyzuje się zgodnie z protokołem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0541168, opublikowanym 12 maja 1993.
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. Syntetyzuje się go sposobami opisanymi w EP 486948 i PCT WO 94/14436.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole zgodnie z wynalazkiem (w postaci produktów rozpuszczalnych lub dyspergowalnych w wodzie albo w oleju) obejmujątypowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, utworzone na przykład z kwasów lub zasad nieorganicznych lub organicznych. Przykładami takich soli addycyjnych z kwasami są octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fiimaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chloro181 578 wodorek, bromo wodorek, j odo wodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Do soli zasadowych należą sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminowe, N-metylo-D-glukaminowe i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Ponadto grupy zawierające zasadowy azot mogą być czwartorzędowane za pomocątakich czynników jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylowe, dietylowe, dibutylowe i diamylowe, halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromek benzylu i fenetylu i inne. Do innych dopuszczalnych farmaceutycznie soli należą etanolan soli siarczanowej i sole siarczanowe.
Gdy jest to odpowiednie, wynalazek obejmuje estry CM alkilowe jako proleki.
Kombinacj a związków według wynalazku j est użyteczna do hamowania proteazy HIV, zapobiegania lub leczenia infekcji ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego (HIV) i leczenia następczych stanów patalogicznych, takich jak AIDS. Leczenie AIDS albo leczenie lub zapobieganie infekcji HIV jest zdefiniowane jako obejmujące, ale bez ograniczania się, leczenie szerokiego zakresu stanów infekcji HIV: AIDS, ARC (zespół związany z AIDS), zarówno objawowych jak i bezobjawowych oraz rzeczywistej lub potencjalnej ekspozycji na HIV. Na przy Wad związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu infekcji HIV po podejrzewanej ekspozycji w przeszłości na HIV, na przykład poprzez transfuzję krwi, wymianę płynów ustrojowych, ukąszenia, przypadkowe ukłucia igłą lub ekspozycj a na krew pacj enta podczas operacj i.
Kombinacje według wynalazku są także użyteczne do wytwarzania i przeprowadzania testów przesiewowych dla związków przeciwwirusowych. Na przykład kombinacje według wynalazku są użyteczne do izolowania mutantów enzymów, które są doskonałymi narzędziami przesiewowymi dla silniejszych związków przeciwwirusowych. Ponadto kombinacje według wynalazku są użyteczne do ustalania lub oznaczania miejsca wiązania innych środków przeciwwirusowych do proteazy HIV, na przykład poprzez hamowanie kompetycyjne. Zatem kombinacje według wynalazku sąproduktami andlowymi, które mogąbyć sprzedawane do tych celów.
Do tych celów kombinacje według wynalazku mogąbyć podawane doustnie, pozajelitowo (włączając iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub infuzje), za pomocą spra/u wziewnego albo doodbytniczo, w formach jednostkowych zawierających typowe nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, środki pomocnicze i podłoża.
Przedmiotem wynalazku jest następnie środek farmaceutyczny do hamowania proteazy HIV oraz zapobiegania i/lub leczenia infekcji HIV, ARC i AIDS. Hamowanie, zapobieganie i leczenie polega na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego postępowania środka, stanowiącego kompozycję farmaceutyczną, zawierającą nośnik farmaceutyczny i skuteczną terapeutycznie ilość każdego ze związków w kombinacji według wynalazku.
Środek farmaceutyczny do hamowania proteazy HIV i zapobiegania i/lub leczenia infekcji HIV, AIDS lub ARC, według wynalazku zawiera skuteczną ilość N-(2(R)-hydroksy-l(S)-indanylo)-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(l-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarbamoilo)piperazynylo)-pentanoamidu o wzorze strukturalnym:
181 578 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli (określanego dalej jako związek J), oraz skuteczną ilość związku o wzorze strukturalnym:
lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli (określanego dalej jako związek III), oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Te kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać zawiesin lub tabletek do podawania doustnego; spra/ów donosowych; jałowych preparatów do iniekcji, na przykład w postaci jałowych zawiesin wodnych albo olejowych lub czopków.
Przy podawaniu doustnym w postaci zawiesiny kompozycje sporządza się zgodnie z technikami dobrze znanymi w technice preparatów farmaceutycznych i mogą zawierać one celulozę mikrokrystaliczną dla nadania masy, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek utrzymujący w zawiesinie, metylocelulozę jako środek zwiększający lepkość i znane środki słodzące/środki smakowo-zapachowe. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu mogą zawierać celulozę mikrokrystaliczną, difosforan wapnia, skrobie, stearynian magnezu i laktozę i/lub inne środki pomocnicze, środki wiążące, wypełniacze, środki rozsadzające, rozcieńczalniki i środki smarujące, znane w tej dziedzinie.
Przy podawaniu w postaci aerozolu donosowego lub inhalacj i kompozycj e te wytwarza się zgodnie z dobrze znanymi technikami farmaceutycznymi i mogąbyć one sporządzone jako roztwory w solance, przy użyciu alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji dla zwiększenia biodostępności, fluorowęglowodorów i/lub innych środków solubilizujących lub dyspergujących znanych z tej dziedziny techniki.
Roztwory lub zawiesiny do iniekcji mogą mieć wytwarzane zgodnie ze znanymi technikami, stosując odpowiednie nietoksyczne, dopuszczalne pozajelitowo rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki, takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór chlorku sodu lub odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i utrzymujące w zawiesinie, takie jak jałowe, niedrażniące oleje, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy i kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przy podawaniu doodbytniczym w postaci czopków kompozycje te wytwarza się przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym podłożem, takim jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydów lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale upłynniają się i/lub rozpuszczają w jamie odbytniczej z uwolnieniem leku.
Związki w kombinacji według wynalazku mogąbyć podawane ludziom w zakresie dawek specyficznych dla każdego związku. Związek J lub jego dopuszczalną farmaceutyycznie sól podaje się doustnie w zakresie dawek od 40 mg do około 4000 mg na dzień, podzielone na od jedinej do czterech dawek dziennie. Korzystną dawką doustną Związku J lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli jest dawka od około 200 mg do około 1000 mg, podawana trzy razy dziennie. Związek III lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól jest podawany doustnie w dawce w zakresie od około 100 mg do około 4000 mg na dzień. Korzystną dawką doustną Związku III lub j ego dopuszczalnej farmaceutycznie soli j est dawka od około 200 mg do około 1000 mg, podawana trzy razy dziennie. Jest jednakże zrozumiałe, że specyficzny poziom dawki i częstość dawkowania dla każdego konkretnego pacjenta może się zmieniać i zależeć będzie od wielu czynników, w tym od czynności danego zastosowanego związku, trwałości metabolicznej i długości czasu działania tego związku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości danego stanu oraz gospodarza poddawanego leczeniu.
181 578
Przykład 1. Protokół badania farmakokinetycznego terapii kombinacją według wynalazku
Jest to wielodawkowy, randomizowany, trójokresowy, podwójnie skrzyżowany protokół u pacjentów z infekcją HIV, mający na celu zbadanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa łącznego podawania Związku J i Związku III.
Dwunastu pacjentów HIV-pozytywnych otrzymywało w kolejności zrandomizowanej trzy różne terapie, polegające na siedmiu pełnych dniach dawkowania i jednej dodatkowej dawce: czynnego związku J z placebo Związku III (terapia A); placebo Związku J z czynnym Związkiem III (terapia B); i czynny Związek J z czynnym Związkiem III (terapia C). Terapie są zestawione w poniższej tabeli.
| Terapia | Numer butelki | Lek | Dawka |
| A | 1 | Związek J | 600 mg co 8 h x 22 dawki |
| 2 | placebo Związku ΠΙ | 3 kapsułki co 8h x 22 dawki | |
| B | 1 | placebo Związku J | 3 kapsułki co 8 h x 22 dawki |
| 2 | Związek ΙΠ | 600 mg co 8 h x 22 dawki | |
| c | 1 | Związek J | 600 mg co 8 h x 22 dawki |
| 2 | Związek III | 600 mg co 8 h x 22 dawki |
Związek J jest podawany jako trzy kapsułki po 200 mg a związek III jako trzy kapsułki po 200 mg. Kapsułki placebo pasuj ą zarówno do czynnego Związku J j ak i czynnego Związku III.
Związek J lub dobrane placebo są przyjmowane co osiem godzin. Odpowiednie potencjalne podmioty są dobierane na podstawie badania kompletnej historii, badania fizycznego (w tym ważnych czynności życiowych łącznie z objawami ortostatycznymi), EKG z 12 odprowadzeniami i skriningu laboratoryjnego (w tym liczby CD4) w ciągu około 1 miesiąca od rozpoczęcia badań.
W celu analizy bezpieczeństwa podczas każdego z okresów terapii pobierano próbki krwi i moczu do laboratoryjnych testów bezpieczeństwa a przed każdą pierwszą dawką (dzień 1) i ostatniego dnia dawkowania (dzień 8) dla każdego z okresów leczenia przeprowadzano badanie fizyczne. Ponadto przed pierwszą dawką i w godzinę po pierwszej dawce oraz 1 godzinę po ostatniej dawce każdego ze schematów leczenia przeprowadzano 12-odprowadzeniowe badanie EKG. Pierwszego i ostatniego dnia dawkowania mierzono w częstych odstępach czasowych ważne czynności życiowe, w tym objawy ortostatyczne. W jednym ze środkowych dni dawkowania (tego samego dnia dawkowania dla każdego ze schematów terapii dla danej osoby, to jest dnia 3,4 lub 5) osoby uczestniczące w badaniu powracały w celu obserwacji dawkowania, obserwacji działań ubocznych i monitorowania ważnych czynności życiowych. Osoby uczestniczące w badaniach otrzymywały kartę badania do zapisywania czasów przyjmowania wszystkich dawek i notowania wszelkich niepożądanych objawów podczas każdego z okresów leczenia. W 24 godziny po ostatnim leczeniu przeprowadzano ocenę bezpieczeństwa, polegającą na przeprowadzeniu laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, badania fizykalnego i EKG.
Podczas schematów leczenia A, B i C pobierano krew w celu oznaczenia stężeń Związku J i Związku III w osoczu w 0,0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,3,4,6 i 8 godzin po ostatniej dawce (dzień 8).
Analizowane parametry fizykochemiczne obejmowały maksymalne stężenie w osoczu i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla każdego z leków.
181 578
Przykład 2. Protokół terapii kombinacją według wynalazku
W tym protokole dla wykazania czynności przeciwwirusowej Związku J podawanego ze Związkiem III u osób HIV-seroujemnych Związek J podawano w dawce 600 mg trzy razy dziennie, a Związek III podawano w dawce 600 mg trzy razy dziennie. Czynność przeciwwirusową mierzono przed i podczas terapii kombinowanej przez mierzenie poziomów w osoczu antygenu p24 HIV, poziomów w osoczu RNA HIV i liczby limfocytów CD4.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kombinacja inhibitorów proteazy HIV, znamienna tym, że składa się zN-(2(R)-hydroksy-1 (S)-indanylo)-2 (R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(l-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarbamoilo)piperazynylo)pentanoamidu o wzorze strukturalnym:lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako pierwszego składnika kombinacji, oraz ze związku o wzorze strukturalnym:lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako drugiego składnika kombinacji.
- 2. Środek farmaceutyczny do hamowania proteazy HIV i zapobiegania i/lub leczenia infekcji HIV, AIDS lub ARC, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość N-(2(R)-hydroksy-l(S)-indanylo)-2(R)-feny lornety lo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-bu-tylokarbamoilo)piperazynylo)-pentanoamidu o wzorze strukturalnym:lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczną ilość związku o wzorze strukturalnym:181 578lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.Wynalazek niniej szy dotyczy dziedziny inhibitorów proteazy HTV, a w szczególno ści kombinacji związków będących inhibitorami proteazy HIV oraz środków farmaceutycznych zawierających tę kombinację.Retro wirus zwany ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV) jest czynnikiem etiologicznym złożonej choroby, która polega na postępującej destrukcji układu immunologicznego (zespół nabytego niedoboru odpornościowego; AIDS) i degeneracji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wirus ten był poprzednio znany jako LAV, HTLV-III lub ARV. Wspólną cechą replikacji retrowirusów jest ekstensywna obróbka potranslacyjna poliprotein prekursorowych przez proteazę kodowaną przez wirus z wytworzeniem dojrzałych białek wirusowych, wymaganych dla przyłączenia i funkcjonowania wirusa. Hamowanie tej obróbki zapobiega powstawaniu normalnie zakaźnego wirusa. Na przykład Kohl, N.E. i in. wykazali w Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686 (1988), że skutkiem inaktywacji genetycznej kodowanej przez HIV proteazy jest wytwarzanie niedojrzałych, niezakaźnych cząstek wirusa. Wyniki te wskazują że hamowanie proteazy HIV stanowi skuteczną metodę leczenia AIDS i zapobiegania lub leczenia infekcji HIV.Sekwencjonowanie nukleotydów HIV wskazuje na obecność genu poi w jednej z otwartych ramek odczytu [Ratner L. i in., Naturę, 313,277 (1985)]. Homologia sekwencji aminokwasów dostarcza dowodu na to, że sekwencja poi koduje odwrotną transkryptazę, endonukleazę i proteazę HIV [Toh H. i in., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power M.D. i in., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L.H. i in., Naturę, 329, 351 (1987)].zwany N-(2(R)-hydroksy-l(S)-indanylo)-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(l-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarbamoilo)piperazynylo)pentanoamid, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, są silnymi inhibitorami proteazy HTV i są użyteczne w leczeniu AIDS lub ARC, nie mając przy tym znaczących efektów ubocznych ani toksyczności.Zgłaszający stwierdzili, że podawanie powyższego związku w kombinacji z innymi inhibitorami proteazy HIV jest użyteczne w leczeniu AIDS lub ARC.Zgłaszający wykazali, że kombinacja związków według wynalazku jest skutecznym inhibitorem proteazy HIV.181 578W niniejszym wynalazku zgłaszający podają albo jednocześnie albo naprzemiennie silny inhibitor proteazy HIV Związek J z innym silnym inhibitorem proteazy HIV.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28947494A | 1994-08-11 | 1994-08-11 | |
| US33936994A | 1994-11-14 | 1994-11-14 | |
| US49246195A | 1995-07-20 | 1995-07-20 | |
| PCT/US1995/009956 WO1996004913A1 (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Hiv protease inhibitor combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318506A1 PL318506A1 (en) | 1997-06-23 |
| PL181578B1 true PL181578B1 (pl) | 2001-08-31 |
Family
ID=27403895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318506A PL181578B1 (pl) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Kombinacja inhibitorów proteazy HIV oraz zawierajacy ja srodek farmaceutyczny PL PL PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0774969B8 (pl) |
| JP (1) | JPH10504036A (pl) |
| KR (1) | KR970704441A (pl) |
| CN (1) | CN1101190C (pl) |
| AT (1) | ATE232727T1 (pl) |
| AU (1) | AU698664B2 (pl) |
| CA (1) | CA2197207C (pl) |
| CY (1) | CY2360B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292577B6 (pl) |
| DE (1) | DE69529678T2 (pl) |
| DK (1) | DK0774969T3 (pl) |
| ES (1) | ES2190456T3 (pl) |
| FI (1) | FI970565A0 (pl) |
| HU (1) | HUT76540A (pl) |
| IL (1) | IL114808A (pl) |
| MX (1) | MX9701121A (pl) |
| NO (1) | NO314168B1 (pl) |
| PL (1) | PL181578B1 (pl) |
| SK (1) | SK18197A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996004913A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP0955054A4 (en) * | 1996-11-08 | 2003-01-29 | Japan Energy Corp | AIDS CURE |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US517041A (en) * | 1894-03-27 | Fruit-picker | ||
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| JPH06502859A (ja) * | 1990-11-19 | 1994-03-31 | モンサント カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
| DK0735019T3 (da) * | 1990-11-19 | 2000-10-23 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitorer |
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| CA2195027C (en) * | 1991-11-08 | 2000-01-11 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| ATE417836T1 (de) * | 1992-12-29 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern |
-
1995
- 1995-08-02 IL IL11480895A patent/IL114808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69529678T patent/DE69529678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 DK DK95930118T patent/DK0774969T3/da active
- 1995-08-07 ES ES95930118T patent/ES2190456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 SK SK181-97A patent/SK18197A3/sk unknown
- 1995-08-07 HU HU9700402A patent/HUT76540A/hu unknown
- 1995-08-07 AT AT95930118T patent/ATE232727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CA CA002197207A patent/CA2197207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 MX MX9701121A patent/MX9701121A/es unknown
- 1995-08-07 EP EP95930118A patent/EP0774969B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 PL PL95318506A patent/PL181578B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 JP JP8507422A patent/JPH10504036A/ja active Pending
- 1995-08-07 CZ CZ1997389A patent/CZ292577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 KR KR1019970700855A patent/KR970704441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-07 CN CN95195548A patent/CN1101190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 AU AU33611/95A patent/AU698664B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009956 patent/WO1996004913A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970565A patent/FI970565A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-02-11 NO NO19970632A patent/NO314168B1/no unknown
-
2003
- 2003-05-07 CY CY0300040A patent/CY2360B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69529678D1 (de) | 2003-03-27 |
| DE69529678T2 (de) | 2003-09-25 |
| CN1101190C (zh) | 2003-02-12 |
| CA2197207C (en) | 2006-10-17 |
| EP0774969A1 (en) | 1997-05-28 |
| EP0774969B8 (en) | 2003-07-02 |
| SK18197A3 (en) | 1997-09-10 |
| MX9701121A (es) | 1997-05-31 |
| KR970704441A (ko) | 1997-09-06 |
| CN1160350A (zh) | 1997-09-24 |
| NO970632L (no) | 1997-04-10 |
| IL114808A (en) | 1999-10-28 |
| NO314168B1 (no) | 2003-02-10 |
| NO970632D0 (no) | 1997-02-11 |
| CZ292577B6 (cs) | 2003-10-15 |
| ATE232727T1 (de) | 2003-03-15 |
| CA2197207A1 (en) | 1996-02-22 |
| FI970565A (fi) | 1997-02-10 |
| JPH10504036A (ja) | 1998-04-14 |
| FI970565A0 (fi) | 1997-02-10 |
| AU698664B2 (en) | 1998-11-05 |
| CZ38997A3 (en) | 1997-11-12 |
| HUT76540A (en) | 1997-09-29 |
| DK0774969T3 (da) | 2003-03-31 |
| CY2360B1 (en) | 2004-06-04 |
| ES2190456T3 (es) | 2003-08-01 |
| IL114808A0 (en) | 1995-12-08 |
| EP0774969B1 (en) | 2003-02-19 |
| AU3361195A (en) | 1996-03-07 |
| WO1996004913A1 (en) | 1996-02-22 |
| PL318506A1 (en) | 1997-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5578597A (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| KR20080081358A (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
| US6689761B1 (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| PL181578B1 (pl) | Kombinacja inhibitorów proteazy HIV oraz zawierajacy ja srodek farmaceutyczny PL PL PL | |
| HUT76546A (en) | Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection | |
| RU2194506C2 (ru) | Сочетание ингибиторов вич-протеазы | |
| BG104507A (bg) | Комбинирана терапия за лечение на спин | |
| KR100341736B1 (ko) | 인간헤르페스바이러스7감염의치료및예방용2-아미노푸린유도체의용도 | |
| KR102405447B1 (ko) | 5-(2-아마노에틸)-디벤조[cd,f]-인돌-4(5H)-온 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 HIV-1용 약학적 조성물 | |
| CN1118142A (zh) | 逆转录病毒抑制剂组合物 | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS | |
| KR20100127180A (ko) | 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 ｂ형 간염 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080807 |