SK18197A3 - Combinated preparation and a pharmaceutical composition containing its, useful for the treatment of infection by hiv - Google Patents
Combinated preparation and a pharmaceutical composition containing its, useful for the treatment of infection by hiv Download PDFInfo
- Publication number
- SK18197A3 SK18197A3 SK181-97A SK18197A SK18197A3 SK 18197 A3 SK18197 A3 SK 18197A3 SK 18197 A SK18197 A SK 18197A SK 18197 A3 SK18197 A3 SK 18197A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- hiv
- combination
- day
- dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 16
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940042443 other antivirals in atc Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 8
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical class CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kombinovaného prípravku zlúčenín alebo ich farmaceutický účinných solí, ktorý inhibuje HIV proteázu a je vhodný ako prostriedok na prevenciu a liečenie infekcie vírusom HIV a na liečenie syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS).
Doterajší stav techniky
Táto prihláška nadväzuje na spis firmy Merck 19280, U.S.S.N. 08/289,474, deň podania 11. augusta 1994, na spis firmy Merck 18996, U.S.S.N. 08/059,038, deň podania 7. máj 1993 a na spis 18996IA, U.S.S.N. 08/235,576, deň podania 29. apríl 1994.
Retrovírus, označovaný ako vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) je príčinou komplexného ochorenia, ktoré zahrnuje progresívnu deštrukciu imunologického systému (acquired immune deficiency syndróme, AIDS) a degeneráciu centrálneho a periférneho nervového systému. Tento vírus bol skôr známy ako LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločným rysom replikácie retrovírusov je rozsiahle posttranslačné, spracovanie (progressing) ich prekurzorových polyproteínov vírusom kódovanou proteázou, za vytvorenia maturných vírusových proteínov, nutných na usporiadanie a funkciu vírusu. Inhibícia tohto spracovania zabraňuje produkcii normálne infekčného vírusu. Napríklad Kohl, N. E. a ďalší, Proc. Nat’1 Acad Sci., 85, 4686 (1988) ukázal, že genetická inaktivácia vírusom HIV kódovanej proteázy mala za následok produkciu nezrelých, neinfekčných vírusových častíc. Tento výsledok ukazuje, že inhibícia HIV proteázy predstavuje účinný spôsob na liečenie AIDS a prevenciu a liečenie infekcie HIV.
Sekvenovanie nukleotidov HIV ukazuje v jednom otvorenom čítacom rámci prítomnosť génu pol (Ratner , L. a ďalší, Na2 túre, 313, 277 (1985)). Homológia sekvencie aminokyselín poskytuje dôkaz, že sekvencia pol kóduje reverznú transkriptázu, endonukleázu a HlV proteázu (Toh, H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267 (1985); Pover, M. D. a ďalší, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. a ďalší, Náture, 329, 351 (1987)).
s názvom N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(t-butylkarbamoyl)piperazinyl))-pentánamíd alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, je účinným inhibítorom HIV proteázy a hodí sa na liečenie AIDS alebo ARC, bez toho aby mala podstatné vedľajšie účinky alebo toxicitu.
Prihlasovatelia zistili, že podávanie zlúčeniny J v kombinácii spolu s inými inhibítormi proteázy je užitočné na liečenie AIDS alebo ARC.
Prihlasovatelia ukazujú, že kombinovaný prípravok zlúčenín podľa tohto vynálezu je účinným inhibítorom HIV proteázy .
Podľa predkladaného vynálezu sa podáva účinný inhibítor HIV proteázy, zlúčenina J, súčasne alebo striedavo s jedným alebo s viacerými inými účinnými inhibítormi HIV proteázy, ako sú zlúčeniny I, II, III alebo IV.
Podstata vynálezu
Kombinovaný prípravok podľa tohto vynálezu je použiteľný na inhibíciu HIV proteázy, prevenciu infekcie HIV, lieče nie infekcie HIV a na liečenie AIDS a/alebo ARC a to ako taký a aj vo forme farmaceutický prijateľných solí (kde je to vhodné), súčasťou farmaceutických prostriedkov, aj v kombinácii s inými antivírusovými, protiinfekčnými a imunomodulačnými látkami, antibiotikami alebo vakcínami. Kombinovaný prípravok je definovaný takto:
Kombinovaný prípravok, obsahujúci zlúčeninu J a inhibítor HIV proteázy, zvolený zo zlúčenín I, II, III alebo IV.
Inhibítor proteázy, zlúčenina J, sa syntetizuje podľa protokolu spisu Merck 1857Y, EP 0541168, publikovaného 12. mája 1993, ktorý sa tu uvádza ako referenčný. Zlúčenina L-735,524 je N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N’-(t-butylkarboxamido)piperazinyl))pentánamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeninou I je:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. postupov z EP 0346847, viď. tiež N.
Syntetizuje sa podľa A. Roberts a ďalší,
Science, 248, 358 (1990).
Zlúčeninou II je:
Je syntetizovaná spôsobom podľa EP 0346847, PCT VO 92/08700 a PCT VO 92/8698.
Zlúčeninou III je:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Syntetizuje sa podľa postupov z EP 0486948 a PCT VO 94/14436.
Zlúčeninou IV je:
alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Syntetizuje sa podľa postupov z VO 95/09843.
Farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu (vo forme vo vode alebo v oleji rozpustných alebo dispergovateľných produktov) zahrnujú zvyčajné netoxické soli alebo kvartérne amónne soli, tvorené napríklad z anorganických a organických kyselín alebo báz. Príklady takýchto kyslých adičných solí zahrnujú acetát, adipát, alginát, asparagan, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gafrát, gafrosulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pa moát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pinalát, propionát, sukcinát, tartarát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Zásadité soli zahrnujú soli amónne, soli alkalických kovov, ako sodné a draselné, soli kovov alkalických zemín ako vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, ako cyklohexylamínom a N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín a podobne. Zásadité skupiny s obsahom dusíka môžu byť tiež kvarternizované prostriedkami ako nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty ako metyl, dietyl a dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom ako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy ako benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú etanolát sulfátové soli a sulfátové soli.
Kde je to vhodné, sú zahrnuté ako prekurzory C1_4alkylestery.
Kombinovaný prípravok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je použiteľný na inhibíciu HIV proteázy, prevenciu alebo liečenie infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a liečenie následných patologických podmienok, ako je AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencia a liečenie infekcie vírusom HIV je definovaná ako zahrnujúca, ale nie obmedzená na liečenie širokého spektra stavov infekcie HIV: AIDS, ARC, (AIDS related komplex), tak symptomatický, ako aj asymptomatický a skutočnú alebo potenciálnu expozíciu vírusu HIV. Zlúčeniny podľa vynálezu sú napríklad použiteľné pri liečení infekcie HIV pri podozrení na prekonanú expozíciu HIV, napríklad krvnou transfúziou, výmenou telových tekutín, pohryznutím, náhodným pichnutím ihlou alebo expozíciou pacientovou krvou v priebehu chirurgického zákroku.
Kombinované prípravky podľa predkladaného vynálezu sú tiež vhodné pri príprave a uskutočňovaní vyhľadávacích testov (screening assays) antivírusových zlúčenín. Kombinované prípravky podľa predkladaného vynálezu sú napríklad vhodné na izoláciu enzýmových mutantov, ktoré sú vynikajúcimi nástrojmi na výkonnejšie vyhľadávanie antivírusových zlúčenín.
Kombinované prípravky podľa vynálezu sú ďalej užitočné na vytváranie alebo určovanie väzbového miesta iných antivírusových látok na HlV proteázu, napríklad kompeptitívnou inhibíciou. Kombinované prípravky podľa vynálezu sú teda komerčné produkty, určené na predaj na uvedené účely.
Na tieto účely môžu byť kombinované prípravky podľa predkladaného vynálezu podávané orálne, parenterálne (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulárnych a intrasternálnych injekcií alebo infúznych techník), inhalačným sprejom alebo rektálne, v dávkovacích prostriedkoch, obsahujúcich zvyčajné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné a nosné látky.
Podľa predkladaného vynálezu sa teda ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok a spôsob liečenia infekcie HIV a AIDS. Liečenie spočíva v podávaní farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo každej zlúčeniny v kombinácii podľa predkladaného vynálezu pacientovi v prípade potreby.
Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme suspenzií alebo tabliet na orálne podávanie, nosných sprejov, sterilných injekčných prostriedkov, napríklad vo forme sterilných injikovateľných vodných alebo olejových suspenzií alebo čapíkov.
Pri orálnom podávaní vo forme suspenzie môžu byť tieto prostriedky pripravované spôsobmi dobre známymi vo farmaceutickej oblasti a môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu na dodanie objemu, kyselinu alginovú alebo alginát sodný ako suspendujúci prostriedok, metylcelulózu na zvýšenie viskozity a v danej oblasti techniky dobre známe sladidlá a ochucovacie prostriedky. Ako tablety na okamžité uvoľnenie môžu tieto prostriedky obsahovať mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearan horečnatý a laktózu a/alebo iné pomocné prostriedky, väzbové látky, látky na zvýšenie objemu, na uľahčenie rozpadu, na riedenie a klzné látky, známe v danej oblasti techniky.
Pri podávaní nosným aerosolom alebo inhaláciou sa prostriedky pripravujú podľa v danej oblasti techniky známymi postupmi ako roztoky vo fyziologickom roztoku, obsahujúce benzylalkohol a iné vhodné ochranné látky, fluorované uhľovodíky a/alebo iné rozpúšťadlá alebo dispergujúce prostriedky, známe v danej oblasti techniky.
Roztoky alebo suspenzie na injekčné podávanie môžu byť pripravené v danej oblasti techniky známymi spôsobmi za použitia vhodných netoxických, parenterálne prijateľných riediacich látok alebo rozpúšťadiel, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného alebo vhodné dispergujúce, zmáčacie alebo suspendujúce prostriedky, ako sterilné, nedráždivé fixované oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín, vrátane kyseliny olejovej.
Pri rektálnom podávaní vo forme čapíkov môžu byť tieto prostriedky pripravované zmiešaním účinnej látky s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ako je kakaové maslo, syntetické glyceridové estery alebo polyetylénglykoly, ktoré sú pri normálnej teplote tuhé, ale stekucujú a/alebo sa rozpúšťajú v rektálnej dutine, aby sa liečivá látka uvoľnila.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pacientom podávať v rozmedzí dávok, špecifických pre každú zlúčeninu. Zlúčenina J alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva v rozmedzí denných dávok medzi 40 mg a 4000 mg/deň, rozdelených na jednu až štyri jednotlivé dávky. Výhodná dávka zlúčeniny J alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na podávanie ústami je v rozmedzí medzi približne 200 mg a 1000 mg, podávaná trikrát za deň. Zlúčenina I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva v rozmedzí dávok medzi približne 100 mg a približne 4000 mg/deň na podávanie ústami. Výhodná dávka zlúčeniny I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na podávanie ústami je v rozmedzí medzi približne 200 mg a 1000 mg, podávaná trikrát za deň. Zlúčenina II alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva ústami, napríklad ako elixír v 30% etanole vo vode v rozmedzí dávok medzi približne 100 mg a približne 4000 mg/deň. Výhodná dávka zlúčeniny II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na podávanie ústami je v rozmedzí medzi približne
200 mg a 1000 mg, podávaná trikrát za deň. Zlúčenina III alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva ústami v rozmedzí dávok medzi približne 100 mg a približne 4000 mg/deň. Výhodná dávka zlúčeniny III alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na podávanie ústami je v rozmedzí medzi približne 200 mg a 1000 mg, podávaná trikrát za deň. Zlúčenina IV alebo je farmaceutický prijateľná soľ sa podáva ústami v rozmedzí dávok medzi približne 100 mg a približne 4000 mg/deň. Je však jasné, že dávkovanie a početnosť podávania konkrétnemu pacientovi sa môže meniť a bude závisieť na rade faktorov, vrátane aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny, metabolickej stabilite a dĺžke účinku zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkovom zdravotnom stave, pohlaví, výžive, druhu a dobe podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácii látok, vážnosti stavu pacienta, druhu liečeného živočícha.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Protokol farmakokinetického vyhodnotenia kombinovaného prostriedku so zlúčeninou I
Ide o náhodný krížový protokol s väčším počtom dávok a troch obdobiach podávania pacientom, infikovaným vírusom HlV, slúžiaci na vyhodnotenie farmakokinetiky a bezpečnosti spoločného podávania zlúčeniny J a zlúčeniny I.
Dvanásť HIV pozitívnych pacientov podstupuje v náhodnom poradí tri rozdielne liečebné kúry, pozostávajúce zo siedmich celých dní dávkovania a jednej dávky naviac: aktívna zlúčenina J a placebo zlúčeniny I (kúta A); placebo zlúčeniny J a aktívna zlúčenina I (kúra B); a aktívna zlúčenina
J a aktívna zlúčenina I (kúra C). Kúry sú usporiadané do nasledujúcej tabuľky:
| Kúra | č. fľaštičky | Liečivo | Dávka |
| A | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina I-placebo | 600 mg q8h x 22 dávok 3 kapsuly q8hx22 dávok |
| B | 1 2 | zlúčenina J-placebo zlúčenina I | 3 kapsuly q8hx22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
| C | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina I | 600 mg q8h x 22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
Zlúčenina J sa podáva ako tri 200 mg kapsuly a zlúčenina I ako tri 200 mg kapsuly. Kapsuly s placebom napodobňujú tak aktívnu zlúčeninu J, ako aj aktívnu zlúčeninu I.
Zlúčenina J alebo placebo sa podáva po 8 hodinách. Vyberú sa vhodné objekty s kompletnou anamnézou, telesným vyšetrením (vrátane životných funkcií s ortostatickými znakmi) , 12 zvodové EKG a laboratórne vyšetrenie (vrátane počtu CD4), približne jeden mesiac pred začiatkom štúdie.
Na vyhodnotenie bezpečnosti každej liečebnej kúry sa pred 1. dávkou (deň 1) a v posledný deň podávania (deň 8) odoberie moč a krv na laboratórne testy a uskutoční sa telesné vyšetrenie. Naviac sa vykoná jednu hodinu pred a jednu hodinu po prvej dávke a jednu hodinu pred a jednu hodinu po poslednej dávke každej liečebnej kúry 12 zvodové EKG. Prvý a posledný deň sa priebežne sledujú vitálne znaky, vrátane ortostatických znakov. Pacient sa v priebehu kúry (vždy pre každého pacienta pre všetky kúry v rovnaký deň, buď 3., 4. alebo 5.) dostaví na podanie s pozorovaním škodlivých účinkov, a monitorovanie životných funkcií. Pacient dostane denný rozpis pre záznam doby podania každej dávky a záznam akýchkoľvek nepriaznivých pocitov počas kúry. Vyhodnotenie bezpečnosti, ktoré sa skladá z laboratórnych testov, telesného vyšetrenia a EKG sa vykoná 24 hodín po poslednej kúre.
U všetkých kúr A, B a C sa v čase 0, 0,25, 0,5, 0,75,
1,5, 2, 3, 4, 6a8 hodín po poslednej dávke (deň 8) odoberá krv na stanovenie koncentrácie zlúčeniny J a zlúčeniny
I v plazme. Analyzované farmakokinetické parametre zahrnujú pre každé liečivo maximálnu koncentráciu v plazme a AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase).
Príklad 2
Protokol kombinovaného prostriedku so zlúčeninou I
V tomto protokole, ktorý má ukázať antivírusovú aktivitu v jednom režime podávania zlúčeniny J spolu so zlúčeninou I u HlV-seronegatívnych subjektov, sa podáva zlúčenina J v dávke 600 mg 3 x denne a zlúčenina I sa podáva v dávke 600 mg 3 x denne. Antivírusová aktivita sa merá pred a v priebehu kombinovaného liečenia meraním hladiny HIV p24 antigénu v sére, hladiny HIV RNA v sére a počtu lymfocytov CD4.
Príklad 3
Protokol farmakokinetického vyhodnotenia kombinovaného prostriedku so zlúčeninou II
Ide o náhodný krížový protokol s väčším počtom dávok a troch obdobiach podávania pacientom, infikovaným vírusom HIV, slúžiaci na vyhodnotenie farmakokinetiky a bezpečnosti spoločného podávania zlúčeniny J a zlúčeniny II.
Dvanásť HIV pozitívnych pacientov podstupuje v náhodnom poradí tri rozdielne liečebné kúry, pozostávajúce zo siedmich celých dní dávkovania a jednej dávky naviac: aktívna zlúčenina J a placebo zlúčeniny II (kúra A); placebo zlúčeniny J a aktívna zlúčenina II (kúra B); a aktívna zlúčenina
J a aktívna zlúčenina II (kúra C) . Kúry sú usporiadané do nasledujúcej tabuľky:
| Kúra | č. fľaštičky | Liečivo | Dávka |
| A | 1 2 | zlúčenina J zlúčeninalI-placebo | 600 mg q8h x 22 dávok 3 kapsuly q8hx22 dávok |
| B | 1 2 | zlúčenina J-placebo zlúčenina II | 3 kapsuly q8hx22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
| C | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina II | 600 mg q8h x 22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
Zlúčenina J sa podáva ako tri 200 mg kapsuly a zlúčenina II ako tri 200 mg kapsuly. Kapsuly s placebom napodobňujú tak aktívnu zlúčeninu J, ako aj aktívnu zlúčeninu II.
Zlúčenina J alebo placebo sa podáva po 8 hodinách. Vyberú sa vhodné objekty s kompletnou anamnézou, telesným vyšetrením (vrátane životných funkcií s ortostatickými znakmi) , 12 zvodové EKG a laboratórne vyšetrenie (vrátane počtu CD4), približne jeden mesiac pred začiatkom štúdie.
Na vyhodnotenie bezpečnosti každej liečebnej kúry sa pred 1. dávkou (deň 1) a v posledný deň podávania (deň 8) odoberie moč a krv na laboratórne testy a uskutoční sa telesné vyšetrenie. Naviac sa vykoná jednu hodinu pred a jednu hodinu po prvej dávke a jednu hodinu pred a jednu hodinu po poslednej dávke každej liečebnej kúry 1Ž zvodové EKG. Prvý a posledný deň sa priebežne sledujú vitálne znaky, vrátane ortostatických znakov. Pacient sa v priebehu kúry (vždy pre každého pacienta pre všetky kúry v rovnaký deň, buď 3., 4. alebo 5.) dostaví na podanie s pozorovaním škodlivých účinkov, a monitorovanie životných funkcií. Pacient dostane denný rozpis pre záznam doby podania každej dávky a záznam akýchkoľvek nepriaznivých pocitov počas kúry. Vyhodnotenie bezpečnosti, ktoré sa skladá z laboratórnych testov, telesného vyšetrenia a EKG sa vykoná 24 hodín po poslednej kúre.
U všetkých kúr A, B a C sa v čase 0, 0,25, 0,5, 0,75,
1,5, 2, 3, 4, 6a8 hodín po poslednej dávke (deň 8) odoberá krv na stanovenie koncentrácie zlúčeniny J a zlúčeniny II v plazme. Analyzované farmakokinetické parametre zahrnujú pre každé liečivo maximálnu koncentráciu v plazme a AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase).
Príklad 4
Protokol kombinovaného prostriedku so zlúčeninou II
V tomto protokole, ktorý má ukázať antivírusovú aktivitu v jednom režime podávania zlúčeniny J spolu so zlúčeninou II u HlV-seronegatívnych subjektov, sa podáva zlúčenina J v dávke 600 mg 3 x denne a zlúčenina II sa podáva v dávke 600 mg 3 x denne. Antivírusová aktivita sa merá pred a v priebehu kombinovaného liečenia meraním hladiny HIV p24 antigénu v sére, hladiny HIV RNA v sére a počtu lymfocytov CD4.
Príklad 5
Protokol farmakokinetického vyhodnotenia kombinovaného prostriedku so zlúčeninou III
Ide o náhodný krížový protokol s väčším počtom dávok a troch obdobiach podávania pacientom, infikovaným vírusom HIV, slúžiaci na vyhodnotenie farmakokinetiky a bezpečnosti spoločného podávania zlúčeniny J a zlúčeniny III.
Dvanásť HIV pozitívnych pacientov podstupuje v náhodnom poradí tri rozdielne liečebné kúry, pozostávajúce zo siedmich celých dní dávkovania a jednej dávky naviac: aktívna zlúčenina J a placebo zlúčeniny III (kúra A); placebo zlúčeniny J a aktívna zlúčenina III (kúra B); a aktívna zlúčenina
J a aktívna zlúčenina III (kúra C). Kúry sú usporiadané do nasledujúcej tabulky:
| Kúra | č. fľaštič. | Liečivo | Dávka |
| A | 1 2 | zlúčenina J zlúčeninalII-placebo | 600 mg q8h x 22 dávok 3 kapsuly q8hx22 dávok |
| B | 1 2 | zlúčenina J-placebo zlúčenina III | 3 kapsuly q8hx22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
| C | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina III | 600 mg q8h x 22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
Zlúčenina J sa podáva ako tri 200 mg kapsuly a zlúčenina III ako tri 200 mg kapsuly. Kapsuly s placebom napodobňujú tak aktívnu zlúčeninu J, ako aj aktívnu zlúčeninu III.
Zlúčenina J alebo placebo sa podáva po 8 hodinách. Vyberú sa vhodné objekty s kompletnou anamnézou, telesným vyšetrením (vrátane životných funkcií s ortostatickými znakmi) , 12 zvodové EKG a laboratórne vyšetrenie (vrátane počtu CD4), približne jeden mesiac pred začiatkom štúdie.
Na vyhodnotenie bezpečnosti každej liečebnej kúry sa pred 1. dávkou (deň 1) a v posledný deň podávania (deň 8) odoberie moč a krv na laboratórne testy a uskutoční sa telesné vyšetrenie. Naviac sa vykoná jednu hodinu pred a jednu hodinu po prvej dávke a jednu hodinu pred a jednu hodinu po poslednej dávke každej liečebnej kúry 12 zvodové EKG. Prvý a posledný deň sa priebežne sledujú vitálne znaky, vrátane ortostatických znakov. Pacient sa v priebehu kúry (vždy pre každého pacienta pre všetky kúry v rovnaký deň, buď 3., 4. alebo 5.) dostaví na podanie s pozorovaním škodlivých účinkov, a monitorovanie životných funkcií. Pacient dostane denný rozpis pre záznam doby podania každej dávky a záznam akýchkoľvek nepriaznivých pocitov počas kúry. Vyhodnotenie bezpečnosti, ktoré sa skladá z laboratórnych testov, telesného vyšetrenia a EKG sa vykoná 24 hodín po poslednej kúre.
U všetkých kúr A, B a C sa v čase 0, 0,25, 0,5, 0,75,
1,5, 2, 3, 4, 6a8 hodín po poslednej dávke (deň 8) odoberá krv na stanovenie koncentrácie zlúčeniny J a zlúčeniny III v plazme. Analyzované farmakokinetické parametre zahrnujú pre každé liečivo maximálnu koncentráciu v plazme a AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase).
Príklad 6
Protokol kombinovaného prostriedku so zlúčeninou III •
V tomto protokole, ktorý má ukázať antivírusovú aktivi• tu v jednom režime podávania zlúčeniny J spolu so zlúčeninou
III u HlV-seronegatívnych subjektov, sa podáva zlúčenina J v dávke 600 mg 3 x denne a zlúčenina III sa podáva v dávke 600 mg 3 x denne. Antivírusová aktivita sa merá pred a v priebehu kombinovaného liečenia meraním hladiny HIV p24 antigénu v sére, hladiny HIV RNA v sére a počtu lymfocytov CD4.
Príklad 7
Protokol farmakokinetického vyhodnotenia kombinovaného prostriedku so zlúčeninou IV
Ide o náhodný krížový protokol s väčším počtom dávok a troch obdobiach podávania pacientom, infikovaným vírusom HIV, slúžiaci na vyhodnotenie farmakokinetiky a bezpečnosti spoločného podávania zlúčeniny J a zlúčeniny IV.
Dvanásť HIV pozitívnych pacientov podstupuje v náhodnom poradí tri rozdielne liečebné kúry, pozostávajúce zo siedmich celých dní dávkovania a jednej dávky naviac: aktívna zlúčenina J a placebo zlúčeniny IV (kúra A); placebo zlúčeniny J a aktívna zlúčenina IV (kúra B); a aktívna zlúčenina
J a aktívna zlúčenina IV (kúra C). Kúry sú usporiadané do nasledujúcej tabulky:
| Kúra | č. fľaštič. | Liečivo | Dávka |
| A | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina IV-placebo | 600 mg q8h x 22 dávok 3 kapsuly q8hx22 dávok |
| B | 1 2 | zlúčenina J-placebo zlúčenina IV | 3 kapsuly q8hx22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
| C | 1 2 | zlúčenina J zlúčenina IV | 600 mg q8h x 22 dávok 600 mg q8h x 22 dávok |
Zlúčenina J sa podáva ako tri 200 mg kapsuly a zlúčenina IV ako tri 200 mg kapsuly. Kapsuly s placebom napodobňujú tak aktívnu zlúčeninu J, ako aj aktívnu zlúčeninu IV.
Zlúčenina J alebo placebo sa podáva po 8 hodinách. Vyberú sa vhodné objekty s kompletnou anamnézou, telesným vyšetrením (vrátane životných funkcií s ortostatickými znakmi) , 12 zvodové EKG a laboratórne vyšetrenie (vrátane počtu CD4), približne jeden mesiac pred začiatkom štúdie.
Na vyhodnotenie bezpečnosti každej liečebnej kúry sa pred 1. dávkou (deň 1) a v posledný deň podávania (deň 8) odoberie moč a krv na laboratórne testy a uskutoční sa telesné vyšetrenie. Naviac sa vykoná jednu hodinu pred a jednu hodinu po prvej dávke a jednu hodinu pred a jednu hodinu po poslednej dávke každej liečebnej kúry 12* zvodové EKG. Prvý a posledný deň sa priebežne sledujú vitálne znaky, vrátane ortostatických znakov. Pacient sa v priebehu kúry (vždy pre každého pacienta pre všetky kúry v rovnaký deň, buď 3., 4. alebo 5.) dostaví na podanie s pozorovaním škodlivých účinkov, a monitorovanie životných funkcií. Pacient dostane denný rozpis pre záznam doby podania každej dávky a záznam akýchkoľvek nepriaznivých pocitov počas kúry. Vyhodnotenie bezpečnosti, ktoré sa skladá z laboratórnych testov, telesného vyšetrenia a EKG sa vykoná 24 hodín po poslednej kúre.
U všetkých kúr A, B a C sa v čase 0, 0,25, 0,5, 0,75,
1,5, 2, 3, 4, 6a8 hodín po poslednej dávke (deň 8) odoberá krv na stanovenie koncentrácie zlúčeniny J a zlúčeniny IV v plazme. Analyzované farmakokinetické parametre zahrnujú pre každé liečivo maximálnu koncentráciu v plazme a AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase).
Príklad 8
Protokol kombinovaného prostriedku so zlúčeninou IV »
1 V tomto protokole, ktorý má ukázať antivírusovú aktivi* tu v jednom režime podávania zlúčeniny J spolu so zlúčeninou
IV u HlV-seronegatívnych subjektov, sa podáva zlúčenina J v dávke 600 mg 3 x denne a zlúčenina IV sa podáva v dávke 600 mg 3 x denne. Antivírusová aktivita sa merá pred a v priebehu kombinovaného liečenia meraním hladiny HIV p24 antigénu v sére, hladiny HIV RNA v sére a počtu lymfocytov CD4.
Uvedená špecifikácia ukazuje princípy predkladaného vynálezu s príkladmi, uvedenými na ilustráciu. Rozumie sa však, že vynález zahrnuje všetky zvyčajné variácie, prispôsobenia alebo modifikácie, ktoré sú možné v rámci nasledujúcich krokov a ich ekvivalentov.
k a
t
424-93
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinovaný prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zlúčeninu J a aspoň jednu zo zlúčenín I, II, III alebo IV alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
- 2. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a zlúčeninu I.w i
- 3. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznač u- • júcisatým, že obsahuje zlúčeninu J a zlúčeninu II.
- 4. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a zlúčeninu III
- 5. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a zlúčeninu IV.
- 6. Spôsob inhibície proteázy, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčenín v akejkoľvek kombinácii podľa nároku 1, vhodnému cicavcovi v prípade potreby.
- 7. Spôsob prevencie infekcie vírusom HIV alebo liečenia • HIV alebo AIDS alebo ARC, ktorý zahrnuje podávanie účinného • množstva zlúčenín v akejkoľvek kombinácii podľa nároku 1 • vhodnému cicavcovi v prípade potreby.
- 8. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu HIV proteázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčenín v akejkoľvek kombinácii podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 9. Farmaceutický prostriedok na prevenciu alebo liečenie infekcie vírusom HIV alebo AIDS alebo ARC, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčenín v akejkoľvek kombinácii podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28947494A | 1994-08-11 | 1994-08-11 | |
| US33936994A | 1994-11-14 | 1994-11-14 | |
| US49246195A | 1995-07-20 | 1995-07-20 | |
| PCT/US1995/009956 WO1996004913A1 (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Hiv protease inhibitor combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18197A3 true SK18197A3 (en) | 1997-09-10 |
Family
ID=27403895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK181-97A SK18197A3 (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Combinated preparation and a pharmaceutical composition containing its, useful for the treatment of infection by hiv |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0774969B8 (sk) |
| JP (1) | JPH10504036A (sk) |
| KR (1) | KR970704441A (sk) |
| CN (1) | CN1101190C (sk) |
| AT (1) | ATE232727T1 (sk) |
| AU (1) | AU698664B2 (sk) |
| CA (1) | CA2197207C (sk) |
| CY (1) | CY2360B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292577B6 (sk) |
| DE (1) | DE69529678T2 (sk) |
| DK (1) | DK0774969T3 (sk) |
| ES (1) | ES2190456T3 (sk) |
| FI (1) | FI970565A0 (sk) |
| HU (1) | HUT76540A (sk) |
| IL (1) | IL114808A (sk) |
| MX (1) | MX9701121A (sk) |
| NO (1) | NO314168B1 (sk) |
| PL (1) | PL181578B1 (sk) |
| SK (1) | SK18197A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996004913A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP0955054A4 (en) * | 1996-11-08 | 2003-01-29 | Japan Energy Corp | AIDS CURE |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US517041A (en) * | 1894-03-27 | Fruit-picker | ||
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| JPH06502859A (ja) * | 1990-11-19 | 1994-03-31 | モンサント カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
| DK0735019T3 (da) * | 1990-11-19 | 2000-10-23 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitorer |
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| CA2195027C (en) * | 1991-11-08 | 2000-01-11 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| ATE417836T1 (de) * | 1992-12-29 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern |
-
1995
- 1995-08-02 IL IL11480895A patent/IL114808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69529678T patent/DE69529678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 DK DK95930118T patent/DK0774969T3/da active
- 1995-08-07 ES ES95930118T patent/ES2190456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 SK SK181-97A patent/SK18197A3/sk unknown
- 1995-08-07 HU HU9700402A patent/HUT76540A/hu unknown
- 1995-08-07 AT AT95930118T patent/ATE232727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CA CA002197207A patent/CA2197207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 MX MX9701121A patent/MX9701121A/es unknown
- 1995-08-07 EP EP95930118A patent/EP0774969B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 PL PL95318506A patent/PL181578B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 JP JP8507422A patent/JPH10504036A/ja active Pending
- 1995-08-07 CZ CZ1997389A patent/CZ292577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 KR KR1019970700855A patent/KR970704441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-07 CN CN95195548A patent/CN1101190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 AU AU33611/95A patent/AU698664B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009956 patent/WO1996004913A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970565A patent/FI970565A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-02-11 NO NO19970632A patent/NO314168B1/no unknown
-
2003
- 2003-05-07 CY CY0300040A patent/CY2360B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69529678D1 (de) | 2003-03-27 |
| DE69529678T2 (de) | 2003-09-25 |
| CN1101190C (zh) | 2003-02-12 |
| CA2197207C (en) | 2006-10-17 |
| EP0774969A1 (en) | 1997-05-28 |
| PL181578B1 (pl) | 2001-08-31 |
| EP0774969B8 (en) | 2003-07-02 |
| MX9701121A (es) | 1997-05-31 |
| KR970704441A (ko) | 1997-09-06 |
| CN1160350A (zh) | 1997-09-24 |
| NO970632L (no) | 1997-04-10 |
| IL114808A (en) | 1999-10-28 |
| NO314168B1 (no) | 2003-02-10 |
| NO970632D0 (no) | 1997-02-11 |
| CZ292577B6 (cs) | 2003-10-15 |
| ATE232727T1 (de) | 2003-03-15 |
| CA2197207A1 (en) | 1996-02-22 |
| FI970565A (fi) | 1997-02-10 |
| JPH10504036A (ja) | 1998-04-14 |
| FI970565A0 (fi) | 1997-02-10 |
| AU698664B2 (en) | 1998-11-05 |
| CZ38997A3 (en) | 1997-11-12 |
| HUT76540A (en) | 1997-09-29 |
| DK0774969T3 (da) | 2003-03-31 |
| CY2360B1 (en) | 2004-06-04 |
| ES2190456T3 (es) | 2003-08-01 |
| IL114808A0 (en) | 1995-12-08 |
| EP0774969B1 (en) | 2003-02-19 |
| AU3361195A (en) | 1996-03-07 |
| WO1996004913A1 (en) | 1996-02-22 |
| PL318506A1 (en) | 1997-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5578597A (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| KR20010040937A (ko) | 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｎ-치환된1,5-디데옥시-1,5-이미노-ｄ-글루시톨 화합물의 용도 | |
| US6689761B1 (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
| SK18197A3 (en) | Combinated preparation and a pharmaceutical composition containing its, useful for the treatment of infection by hiv | |
| HUT76546A (en) | Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection | |
| US4404226A (en) | Use of guanfacine in treating schizophrenia | |
| BG104507A (bg) | Комбинирана терапия за лечение на спин | |
| RU2194506C2 (ru) | Сочетание ингибиторов вич-протеазы | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS |