CZ292577B6 - Farmaceutická kombinace - Google Patents
Farmaceutická kombinace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292577B6 CZ292577B6 CZ1997389A CZ38997A CZ292577B6 CZ 292577 B6 CZ292577 B6 CZ 292577B6 CZ 1997389 A CZ1997389 A CZ 1997389A CZ 38997 A CZ38997 A CZ 38997A CZ 292577 B6 CZ292577 B6 CZ 292577B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical combination
- dose
- pharmaceutically acceptable
- hiv
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 24
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Farmaceutická kombinace dvou inhibitorů HIV proteázy nebo jejich farmaceuticky účinných solí, která je vhodná jako prostředek pro prevenci a léčení infekce virem HIV a pro léčení syndromu získané imunodeficience (AIDS) nebo ARC.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kombinace dvou inhibitorů HTV proteázy nebo jejich farmaceuticky účinných solí, která je vhodná jako prostředek pro prevenci a léčení infekce virem HTV a pro léčení syndromu získané imimodefícience (AIDS) nebo ARC.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodefícience (HTV) je příčinou komplexního onemocnění, které zahrnuje progresivní destrukci imunologického systému (acquired immune deficiency syndrome; AIDS) a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Tento virus byl dříve znám jako LAV, HTLV-ΙΠ nebo ARV. Společným rysem replikace retrovirů je rozsáhlé posttranslační zpracování (processing) jejich prekurzorových polyproteinů virem kódovanou proteázou, za vytvoření matumích virových proteinů, nutných pro uspořádání a funkci viru. Například Kohl, N. E. a další, Proč. Naťl Acad Sci., 85, 4686 (1988) ukázal, že genetická inaktivace virem HIV kódované proteázy měla za následek produkci nezralých, neinfekčních virových částic. Tento výsledek ukazuje, že inhibice HTV proteázy představuje účinný způsob pro léčení AIDS a prevenci a léčení infekce HTV.
Sekvenování nukleotidů HTV ukazuje v jednom otevřeném čtecím rámci přítomnost genu pol [Ratner, L. a další, Nátuře, 313, 277 (1985)]. Homologie sekvence aminokyselin poskytuje důkaz, že sekvence pol kóduje reverzní transkriptázu, endonukleázu a HTV proteázu [Toh, H. a další, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M. D. a další, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. a další, Nátuře, 329, 351 (1987)].
Sloučenina A struktury:
s názvem N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarbamoyl)-piperazmyl))-pentanamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, je účinným inhibitorem HIV proteázy a hodí se pro léčení AIDS nebo ARC, aniž by měla podstatné vedlejší účinky nebo toxicitu.
Přihlašovatelé zjistili, že podávání sloučeniny A v kombinaci spolu se sloučeninou B je použitelné pro léčení AIDS nebo ARC.
Přihlašovatelé ukazují, že farmaceutická kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu je účinným inhibitorem HTV proteázy.
-1CZ 292577 B6
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu se podává účinný inhibitor HIV proteázy, sloučenina A, současně nebo střídavě s jiným účinným inhibitorem HTV proteázy, sloučeninou B.
Kombinace podle tohoto vynálezu je použitelná pro inhibici HIV proteázy, prevenci infekce HIV, léčení infekce HIV a pro léčení AIDS a/nebo ARC, a to jak taková, tak i ve formě farmaceuticky přijatelných solí (kde je to vhodné), jako součást farmaceutických prostředků, i v kombinaci s jinými antivirovými, protiinfekčními a imunomodulačními látkami, antibiotiky nebo vakcínami. 10 Kombinace je definována takto:
Kombinace, obsahující sloučeninu A a sloučeninu B
Inhibitor HIV proteázy, sloučenina A, se syntetizuje podle protokolu podle patentového spisu 15 EP 0 541 168, zveřejněného 12. května 1993. Sloučenina má název L-735, 524, a chemicky jde oN-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl—4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeninou B je:
kde Me je methyl a Ph fenyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Syntetizuje se podle postupů z EP 0 486 948 25 a PCT WO/14 436.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu (ve formě ve vodě nebo v oleji rozpustných nebo dispergovaných produktů) zahrnují obvyklé netoxické soli nebo kvartémí amonné soli, tvořené například z anorganických a organických kyselin. Příklady takových 30 kyselých adičních solí zahrnují acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, heptanoát, nexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pinalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Zásadité 35 skupiny s obsahem dusíku mohou být rovněž kvartemizovány látkami jako nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl- a dibutylsulfát; a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchoridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromid a další. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ethanoláty 40 sulfátové soli a sulfátové soli.
Kde je to vhodné, jsou zahrnuty jako prekurzory Ci^ alkylestery.
Kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu je použitelná pro inhibici HTV proteázy, 45 prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a léčení následných patologických stavů, jako je AIDS. Léčení AIDS nebo prevence a léčení infekce virem HIV je definována jako zahrnující, ale ne omezená na léčení širokého spektra stavů infekce HIV; AIDS,
-2CZ 292577 B6
ARC (AIDS related komplex), jak symptomatický, tak i asymptomatický, a skutečnou nebo potenciální expozici viru HIV. Sloučeniny podle vynálezu jsou například použitelné při léčení infekce HIV při podezření na prodělanou expozici HIV, například krevní transfuzí, výměnnou tělních tekutin, kousnutím, náhodným píchnutím jehlou nebo expozicí krvi pacienta v průběhu chirurgického zákroku.
Kombinace podle předkládaného vynálezu jsou rovněž vhodné při přípravě a provádění vyhledávacích testů (screening assays) antivirových sloučenin. Kombinace podle předkládaného vynálezu jsou například vhodné pro izolaci enzymových mutantů, které jsou vynikajícími nástroji pro výkonnější vyhledávání antivirových sloučenin. Kombinace podle vynálezu jsou dále užitečné pro vytváření nebo určování vazebného místa jiných antivirových látek na HIV proteázu, například kompetitivní inhibici. Kombinace podle vynálezu jsou tedy komerční produkty, určené pro prodej k uvedeným účelům.
Pro tyto účely mohou být kombinace podle předkládaného vynálezu podávány orálně, parenterálně (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích a intrastemálních injekcí nebo infúzních technik), inhalačním sprejem nebo rektálně, v dávkovačích prostředcích, obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné a nosné látky.
Podle předkládaného vynálezu se tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení infekce HIV a AIDS. Léčení spočívá v podávání farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství každé sloučeniny v kombinaci podle předkládaného vynálezu pacientovi v případě potřeby.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být ve formě suspenzí nebo tablet k orálnímu podávání; nosních sprejů; sterilních injekčních prostředků, například ve formě sterilních injikovatelných vodných nebo olejových suspenzí nebo čípků.
Při orálním podávání ve formě suspenze mohou být tyto prostředky připravovány způsoby dobře známými ve farmaceutickém oboru a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro dodání objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendující prostředek, methylcelulózu pro zvýšení viskozity a v oboru známu sladidla a ochucovací prostředky. Jako tablety pro okamžité uvolnění mohou tyto prostředky obsahovat mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktózu a/nebo jiné pomocné prostředky, vazné látky, látky pro zvyšování objemu, pro usnadnění rozpadu, pro ředění, a kluzné látky, známé v oboru.
Při podávání nosním aerosolem nebo inhalací se prostředky připravují podle v oboru známých postupů jako roztoky ve fyziologickém roztoku, obsahující benzylalkohol a jiné vhodné ochranné látky, látky pro usnadnění absorpce a zvýšení biologické dostupnosti, fluorované uhlovodíky a/nebo jiná rozpouštědla nebo dispergující prostředky, známé v oboru.
Roztoky nebo suspenze pro injekční podávání mohou být připraveny v oboru známými způsoby s použitím vhodných netoxických, parenterálně přijatelných ředicích látek nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butadiol, voda, Ringerův roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného nebo vhodné dispergující, smáčecí nebo suspendující prostředky, jako sterilní, nedráždivé fixované oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.
Při rektálním podávání ve formě čípků mají být tyto prostředky připravovány smísením účinné látky s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou při normální teplotě pevné, ale ztekucují a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině, aby se léčivá látka uvolnila.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu je možno pacientům podávat v rozmezí dávek, specifických pro každou sloučeninu. Sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se
-3CZ 292577 B6 podává v rozmezí denních dávek mezi 40 mg a 4000 mg/den, rozdělených na jednu až čtyři jednotlivé dávky za den. Výhodná dávka sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro podávání ústy je v rozmezí mezi 200 mg a 1000 mg, podávaná třikrát za den. Sloučenina B nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se podává ústy v rozmezí dávek mezi 100 mg a 4000 mg/den.
Výhodná dávka sloučeniny B nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro podávání ústy je v rozmezí mezi 200 mg a 4000 mg/den. Je však jasné, že dávkování a četnost podávání konkrétnímu pacientovi se může měnit a bude záviset na řadě faktorů, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stabilitě a délce účinku sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, druhu a době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci látek, ío vážnosti stavu pacienta, druhu léčeného živočicha.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Protokol farmákokinetického vyhodnocení kombinovaného prostředku se sloučeninou B
Jde o náhodný křížový s větším počtem dávek a třech osobních podávání pacientům, infikovaným virem HIV, sloužící vyhodnocení farmakokinetiky a bezpečnosti společného podávání sloučeniny A a sloučeniny B.
Dvanáct HIV pozitivních pacientů podstupuje v náhodném pořadí tři rozdílné léčebné kúry, 25 sestávající ze sedmi celých dní dávkování a jedné dávky navíc: aktivní sloučenina A a placebo sloučeniny B (kúra A); placebo sloučeniny A a aktivní sloučenina B (kúra B); a aktivní sloučenina A a aktivní sloučenina B (kúra C). Kúry jsou uspořádány do následující tabulky:
| Kúra | Č. lahvičky | Léčivo | Dávka |
| 1 | sloučenina A | 600 mg po 8 h x 22 dávek | |
| A | 2 | sloučenina B - placebo | 3 kapsle po 8 h x 22 dávek |
| 1 | sloučenina A - placebo | 3 kapsle po 8 h x 22 dávek | |
| B | 2 | sloučenina B | 600 mg po 8 h x 22 dávek |
| C | 1 | sloučenina A | 600 mg po 8 h x 22 dávek |
| 2 | sloučenina B | 600 mg po 8 h x 22 dávek |
Sloučenina A se podává jako tři 200 mg kapsle a sloučenina B jako tři 200 mg kapsle. Kapsle s placebem napodobují jak aktivní sloučeninu A, tak i aktivní sloučeninu B.
Sloučenina A nebo placebo se podává po 8 hodinách. Vyberou se vhodné objekty s kompletní anamnézou, přibližně jeden měsíc před začátkem studie se provede tělesné vyšetření (včetně 35 životních funkcí s ortostatickými znaky), 12ti svodové EKG a laboratorní vyšetření (včetně počtu buněk CD4).
Pro vyhodnocení bezpečnosti každé léčebné kúry se před 1. dávkou (den 1) a v poslední den podávání (den 8) odebírají moč a krev pro laboratorní testy a provede se tělesné vyšetření. Navíc 40 se provede jednu hodinu před a jednu hodinu po první dávce a jednu hodinu před a jednu hodinu po poslední dávce každé léčebné kúry 12ti svodové EKG. První a poslední den se průběžně sledují vitální znaky, včetně ortostatických znaků. Pacient se v průběhu kúry (vždy pro každého
-4CZ 292577 B6 pacienta pro všechny kúry ve stejný den, buď 3., 4. nebo 5.) dostaví na podání s pozorováním škodlivých účinků, a monitorování životních funkcí. Pacient obdrží denní rozpis pro záznam doby podání každé dávky a záznam jakýchkoliv nepříznivých pocitů během kúry. Vyhodnocení bezpečnost, které se skládá z laboratorních testů, tělesného vyšetření a EKG se provede 24 hodin po poslední kúře.
U všech kúr A, B a C se v čase 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1,5; 2; 3; 4; 6; a 8 hodin po poslední dávce (den 8) odebírá krev pro stanovení koncentrací sloučeniny A a sloučeniny B v plazmě. Analyzované farmakokinetické parametry zahrnují pro každé léčivo maximální koncentraci v plazmě a AUC (plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase).
Příklad 2
Protokol kombinovaného prostředku se sloučeninou B
V tomto protokolu, který má ukázat antivirovou aktivitu v jednom režimu podávání sloučeniny A spolu se sloučeninou B u HlV-séronegativních subjektů, se podává sloučenina A v dávce 600 mg 3x denně a sloučenina B se podává v dávce 600 mg 3x denně. Antivirová aktivita se měří před a v průběhu kombinovaného léčení měřením hladiny HIV p24 antigenu v séru, hladiny HTV RNA v séru a počtu lymfocytů CD4.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje N-(2(R)-hydroxyl(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarbamoyl)-piperazinyl))-pentanamid, sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a kde Me je methyl a Ph je fenyl, sloučeninu B, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu A ve formě kapslí a sloučeninu B ve formě kapslí.f
- 3. Farmaceutická kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je ve formě orální dávky s rozmezím dávek 40 mg až 4 000 mg na den, rozdělené mezi jednu až čtyři dávky za den.
- 4. Farmaceutická kombinace podle nároku 3, vyznačující se tím,že obsahuje dávku200 mg až 1000 mg sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-5CZ 292577 B6
- 5. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že sloučenina B je ve formě orální dávky s rozmezím dávek 100 mg až 4000 mg za den.
- 6. Farmaceutická kombinace podle nároku 5, vyznačující se tím,že dávka sloučeni5 nyBjelOOmg.
- 7. Použití farmaceutické kombinace sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici HTV proteázy, prevenci infekce virem HTV nebo pro léčení infekce HTV nebo léčení AIDS nebo ARC.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28947494A | 1994-08-11 | 1994-08-11 | |
| US33936994A | 1994-11-14 | 1994-11-14 | |
| US49246195A | 1995-07-20 | 1995-07-20 | |
| PCT/US1995/009956 WO1996004913A1 (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Hiv protease inhibitor combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ38997A3 CZ38997A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ292577B6 true CZ292577B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=27403895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997389A CZ292577B6 (cs) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Farmaceutická kombinace |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0774969B8 (cs) |
| JP (1) | JPH10504036A (cs) |
| KR (1) | KR970704441A (cs) |
| CN (1) | CN1101190C (cs) |
| AT (1) | ATE232727T1 (cs) |
| AU (1) | AU698664B2 (cs) |
| CA (1) | CA2197207C (cs) |
| CY (1) | CY2360B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292577B6 (cs) |
| DE (1) | DE69529678T2 (cs) |
| DK (1) | DK0774969T3 (cs) |
| ES (1) | ES2190456T3 (cs) |
| FI (1) | FI970565A (cs) |
| HU (1) | HUT76540A (cs) |
| IL (1) | IL114808A (cs) |
| MX (1) | MX9701121A (cs) |
| NO (1) | NO314168B1 (cs) |
| PL (1) | PL181578B1 (cs) |
| SK (1) | SK18197A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996004913A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| AU716760B2 (en) * | 1996-11-08 | 2000-03-09 | Japan Energy Corporation | Aids therapeutic composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US517041A (en) * | 1894-03-27 | Fruit-picker | ||
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| HU9301446D0 (en) * | 1990-11-19 | 1993-11-29 | Monsanto Co | Inhibitors or fetrovirus protease |
| ES2151618T3 (es) * | 1990-11-19 | 2001-01-01 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| DK0541168T3 (da) * | 1991-11-08 | 1998-05-11 | Merck & Co Inc | HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS |
| DK0727419T3 (da) * | 1992-12-29 | 2002-06-10 | Abbott Lab | Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease |
-
1995
- 1995-08-02 IL IL11480895A patent/IL114808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 SK SK181-97A patent/SK18197A3/sk unknown
- 1995-08-07 EP EP95930118A patent/EP0774969B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 AU AU33611/95A patent/AU698664B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 AT AT95930118T patent/ATE232727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009956 patent/WO1996004913A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-07 ES ES95930118T patent/ES2190456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 JP JP8507422A patent/JPH10504036A/ja active Pending
- 1995-08-07 HU HU9700402A patent/HUT76540A/hu unknown
- 1995-08-07 PL PL95318506A patent/PL181578B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 MX MX9701121A patent/MX9701121A/es unknown
- 1995-08-07 CN CN95195548A patent/CN1101190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 CA CA002197207A patent/CA2197207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 DK DK95930118T patent/DK0774969T3/da active
- 1995-08-07 CZ CZ1997389A patent/CZ292577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69529678T patent/DE69529678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 KR KR1019970700855A patent/KR970704441A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970565A patent/FI970565A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-02-11 NO NO19970632A patent/NO314168B1/no unknown
-
2003
- 2003-05-07 CY CY0300040A patent/CY2360B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0774969T3 (da) | 2003-03-31 |
| PL181578B1 (pl) | 2001-08-31 |
| DE69529678D1 (de) | 2003-03-27 |
| MX9701121A (es) | 1997-05-31 |
| IL114808A (en) | 1999-10-28 |
| NO314168B1 (no) | 2003-02-10 |
| PL318506A1 (en) | 1997-06-23 |
| FI970565A0 (fi) | 1997-02-10 |
| EP0774969B1 (en) | 2003-02-19 |
| EP0774969B8 (en) | 2003-07-02 |
| AU698664B2 (en) | 1998-11-05 |
| ES2190456T3 (es) | 2003-08-01 |
| CZ38997A3 (en) | 1997-11-12 |
| JPH10504036A (ja) | 1998-04-14 |
| HUT76540A (en) | 1997-09-29 |
| CY2360B1 (en) | 2004-06-04 |
| CA2197207C (en) | 2006-10-17 |
| CA2197207A1 (en) | 1996-02-22 |
| FI970565A (fi) | 1997-02-10 |
| NO970632D0 (no) | 1997-02-11 |
| ATE232727T1 (de) | 2003-03-15 |
| SK18197A3 (en) | 1997-09-10 |
| DE69529678T2 (de) | 2003-09-25 |
| KR970704441A (ko) | 1997-09-06 |
| WO1996004913A1 (en) | 1996-02-22 |
| CN1160350A (zh) | 1997-09-24 |
| EP0774969A1 (en) | 1997-05-28 |
| NO970632L (no) | 1997-04-10 |
| AU3361195A (en) | 1996-03-07 |
| CN1101190C (zh) | 2003-02-12 |
| IL114808A0 (en) | 1995-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5578597A (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| AU2008270634B2 (en) | Therapeutic compositions and the use thereof | |
| KR20080081358A (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| US7713984B2 (en) | Pharmaceutical uses | |
| US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
| AU711176B2 (en) | Combination therapy for HIV infection using the HIV protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3TC, optionally together with AZT, DDI or DDC | |
| CZ292577B6 (cs) | Farmaceutická kombinace | |
| Murrell et al. | Stribild: a review of component characteristics and combination drug efficacy | |
| HUT76546A (en) | Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection | |
| US4404226A (en) | Use of guanfacine in treating schizophrenia | |
| DE69806062T2 (de) | Kombinationstherapie zur behandlung von aids | |
| RU2194506C2 (ru) | Сочетание ингибиторов вич-протеазы | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS | |
| CA2509731A1 (en) | Treatment of hiv infection through combined administration of tipranavir and capravirine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080807 |