NO314168B1 - Farmasöytisk kombinasjon og anvendelse av denne for fremstilling av et medikament - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Et retrovirus betegnet humant immunsviktvirus (HIV) er det etiologiske virksomme materiale ved den komplekse syk-dom som inkluderer progressiv nedbrytning av immunsystemet (ervervet immunsviktsyndrom; AIDS) og degenerering av det sen-trale og perifere nervesystem. Dette virus var tidligere kjent som LAV, HTLV-III eller ARV. Et felles trekk for retrovirus-replikasjon er den omfattende posttranslasjonelle bearbeidelse av forløper-polyprqteiner ved hjelp av en viruskodet protease for å danne modne virusproteiner som fordres for sammensetning og funksjon av virus. Inhibering av denne bearbeidelse for-hindrer produksjon av vanligvis infeksiøse virus. Kohl N. E., et al-, Proe. Nati. Acad. Sei., 85, 4686 (1988) viste f.eks. at genetisk inaktivering av den HIV-kodete protease førte til produksjon av umodne, ikke-infeksiøse viruspartikler. Disse resultater indikerer at inhibering av HIV-proteasen represen-terer en gjennomførbar metode for behandling av AIDS og forebyggelse eller behandling av HIV-infeksjon.

Nukleotidsekvensering av HIV viser tilstedeværelse av et pol-gen i én åpen avlesningsramme [Råtner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Aminosyresekvenshomologi tilveie-bringer bevis for at pol-sekvensen koder for revers tran-skriptase, en endonuklease og en HIV-protease [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)].

Forbindelse A, med strukturen:

betegnet N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarbamoyl)-piperazinyl))-pentanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er en potent inhibitor av HIV-protease og er anvendelig ved behandling av AIDS eller ARC, uten vesentlige bivirkninger eller toksisitet.

Ved foreliggende oppfinnelse er det oppdaget at administrering av forbindelse A med den ovenstående strukturformel i kombinasjon med en bestemt HIV-proteaseinhibitor er anvendelig for behandling av AIDS eller ARC.

Det demonstreres at kombinasjonen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er en effektiv inhibitor av HIV-protease.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

Kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelig for inhibering av HIV-protease, forebyggelse av HIV-infeksjon, behandling av HIV-infeksjon og behandling av AIDS og/eller ARC, enten i form av forbindelser, farmasøytisk akseptable salter (når egnet), bestanddeler av farmasøytiske preparater, alene eller i kombinasjon med andre antivirus-midler, antiinfeksjonsmidler, immunmodulatorer, antibiotika eller vaksiner. Fremgangsmåte for behandling av AIDS, fremgangsmåter for forebyggelse av HIV-infeksjon og fremgangsmåter for behandling av HIV-infeksjon er også beskrevet.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne ut-førelsesformer

Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon kjennetegnet ved at den omfatter N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N1 -(t-butylkarbamoyl)piperazinyl))-pentanamid (forbindelse A), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

(forbindelse B), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Videre er oppfinnelsen kjennetegnet ved at den omfatter kapsler av forbindelse A og kapsler av forbindelse B. Videre er oppfinnelsen kjennetegnet ved anvendelse av en kombinasjon av forbindelsene A og B, farmasøytisk akseptable salt derav eller kapsler av forbindelse A og kapsler av forbindelse B for fremstilling av et medikament for inhibering av HIV-protease, forhindring av infeksjon med HIV, eller for behandling av infeksjon med HIV eller for behandling av AIDS eller ARC.

Enn videre omfatter oppfinnelsen farmasøytisk preparat som er anvendbart for inhibering av HIV-protease, for forhindring eller behandling av HIV-infeksjon, eller for behandling av AIDS eller ARC, kjennetegnet ved at det omfatter kombinasjonen av forbindelse A og B og en farmasøytisk akseptabel bærer.

HIV-proteaseinhibitor forbindelse A syntetiseres ved hjelp av protokollen ifølge EP 0541168, publisert 12. mai 1993, inkorporert heri ved referanse.

Forbindelse B er:

og syntetiseres ved hjelp av metodene ifølge EP 0486948 og PCT WO 94/14436. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse (i form av vann- eller oljeoppløselige eller dispergerbare produkter) inkluderer de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter som f.eks. dannes fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike syreaddisjonssalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, sitrat, kamforat, kamfersulfonat, syklopentan-propionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalen-sulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter som natrium- og kalium-salter, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesium-salter, salter med organiske baser som disykloheksyl-aminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer som arginin, lysin osv. De basiske nitrogeninneholdende grupper kan også kvaterniseres med slike midler som lavere alkyl-halogenider, slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorid, -bromid og -jodid; dialkylsulfater som dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater, langkjedete halogenider som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og -jodider, ara1kylhalogenider som benzyl- og fenetylbromider og andre. Andre farmasøytisk akseptable salter inkluderer sulfatsaltetanolat og sulfatsalter.

Ci-4-alkylestere som prodrugs er inkludert der hvor det er passende.

Forbindelsene er f.eks. anvendelige ved behandling av HIV-infeksjon etter tidligere mistenkt utsettelse for HIV, ved f.eks. blodtransfusjon, utbytting av kroppsfluider, bitt, tilfeldige nålestikk eller utsettelse for pasientblod under operasjon.

Kombinasjonen er også anvendelig ved preparering og utførelse av screeningsanalyser for antivirusforbindelser. Kombinasjonen er f.eks. anvendelig for isolering av enzymmutanter som er utmerkede screeningsverktøy for mer kraftige antivirusforbindelser. Kombinasjonen er dessuten anvendelig ved etablering eller bestemmelse av bindingssetet for andre antivirusforbindelser til HIV-protease, f.eks. ved kompetitiv inhibering. Kombinasjonen er således kommersielt salgbare produkter for disse formål.

For disse.formål kan kombinasjonen administreres oralt, parenteralt {inkludert subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker), ved inhaleringsspray eller rektalt, i doseenhetsformuleringer som inneholder konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler.

En behandlingsfremgangsmåte involverer at det til en pasient med behov for en slik behandling, administreres et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av hver forbindelse i kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Disse farmasøytiske preparater kan foreligge i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter; nese-sprayer; sterile, injiserbare preparater, f.eks. som sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner, eller suppositorier.

Ved administrering oralt som en suspensjon fremstilles disse preparater i overensstemmelse med velkjente teknikker for fremstilling av farmasøytiske formuleringer, og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å øke volumet, alginsyre eller natriumalginat som suspensjonsmiddel, metyl-cellulose som et viskositetsforhøyende middel og søtnings-midler, smaksmidler kjent i teknikken. Som tabletter med umiddelbar frigivelse kan disse preparater inneholdende mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesium-stearat og laktose og/eller andre eksipienser, bindemidler, fyllstoffer, desintegrasjonsmidler, fortynningsmidler og smøremidler kjent i teknikken.

Ved administrering ved hjelp av neseaerosol eller inhalasjon fremstilles disse preparater i overensstemmelse med velkjente teknikker for fremstilling av farmasøytiske formuleringer, og kan prepareres som løsninger i fysiologisk salt-vann, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonspromotorer for å forhøye bio-tilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre oppløsnings-eller dispersjonsmidler kjent i teknikken.

De injiserbare løsninger eller suspensjoner kan formuleres i overensstemmelse med kjent teknikk ved anvendelse av egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, slik som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isotonisk natriumkloridløsning, eller egnede dispersjons- eller fukte- og suspensjonsmidler, slik som sterile, milde, fikserte oljer, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer inkludert oljesyre.

Når disse preparater administreres rektalt i form av suppositorier kan de fremstilles ved å blande legemidlet med et egnet ikke-irriterende eksipiens, slik som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler, hvilke er faste ved romtemperaturer, men som blir flytende og/eller løser seg i endetarmen for å frigi legemidlet.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker i de doseområder som er spesifikke for hver forbindelse. Forbindelse A eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres oralt i et doseområde mellom ca. 40 mg og 4 000 mg pr. dag, delt mellom 1 og 4 doser pr. dag. Et foretrukket doseområde for forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er mellom ca. 200 mg og 1 000 mg administrert tre ganger pr. dag. Forbindelse B eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres oralt i et doseområde mellom ca. 100 mg og 4 000 mg pr. dag. Et foretrukket doseområde for forbindelse III eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er mellom ca. 200 mg og 1 000 mg administrert tre ganger pr. dag. Det er imidlertid underforstått at det spesifikke doseområde og doserings-hyppigheten for enhver spesiell pasient kan varieres og vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virkningslengde av denne forbindelse, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administreringsmåte og tid, ekspresjonshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den spesielle tilstand og verten som gjennom-går terapi.

Eksempel 1

Protokoll for farmakokinetisk evaluering av kombinasjonsterapi med kun forbindelse B

Dette er en flerdose, randomisert, treperioders, overkryssingsprotokoll for HIV-infiserte pasienter for å evaluere farmakokinetikken og sikkerheten ved samtidig administrering av forbindelse A og forbindelse B.

12 HIV-positive pasienter mottar i vilkårlig rekke-følge tre forskjellige behandlinger bestående av 7 fulle dags-doseringer og én ytterligere dose av: Aktiv forbindelse A med forbindelse B-placebo (behandling A); forbindelse A-placebo med aktiv forbindelse B (behandling B); og aktiv forbindelse A med aktiv forbindelse B (behandling C). Behandlingene er vist i den følgende tabell:

Forbindelse A administreres som tre 200 mg kapsler og forbindelse B som tre 2 00 mg kapsler. Placebokaplser tilsvarer både den aktive forbindelse A og den aktive forbindelse B.

Forbindelse A eller tilsvarende placebo inntas hver

8 time. Potensielle individer evalueres for kvalifikasjon med en komplett historie, fysisk undersøkelse (inkludert vitale tegn med ortostatiske tegn), 12-ledninger ECG og labora-toriescreening (inkludert en CD4-telling) innen ca. 1 måned fra starten av undersøkelsen.

For analyse av sikkerhet under hver behandlingsperiode uttas blod og urin for laboratoriesikkerhetstester, og fysiske undersøkelser utføres før den første dose (dag l) og på den siste doseringsdag (dag 8) i hver behandlingsperiode. 12-ledninger ECG erholdes dessuten før og én time etter den første dose, så vel som én time etter den siste dose i hver behandlingsperiode. Vitale tegn, inkludert ortostatiske tegn, måles på hyppig fastsatte tidspunkter på den første og siste doseringsdag. Individer kommer på én mellomliggende dag under doseringsuken (den samme doseringsdag for hver behandling av et individuelt individ, enten dag 3, 4 eller 5) tilbake for observert dosering, observering av ugunstige bivirkninger og registrering av vitale tegn. Individer fører dagbok for å registrere tidspunktene for inntak av alle doser og notere alle ugunstige erfaringer under hver behandlingsperiode. En etterevaluering av .sikkerhet bestående av laboratoriesikkerhetstester, fysisk undersøkelse og ECG utføres 24 timer etter den siste behandling.

Under behandlinger A, B og C uttas blod for bestemmelse av plasmakonsentrasjoner av forbindelse A og forbindelse B ved 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter den siste dose (dag 8). Farmakokinetiske para-metere som skal analyseres inkluderer den maksimale plasma-konsentras jon og AUC (areal under konsentrasjon-tidskurven) for hvert legemiddel.

Eksempel 2

Protokoll for kombinasjonsterapi med forbindelse B

For å vise antivirusaktiviteten av ett regime av forbindelse A gitt med forbindelse B i HIV-serumnegative individer, blir i denne protokoll forbindelse A administrert ved en dose på 600 mg tre ganger pr. dag og forbindelse B administreres ved 600 mg tre ganger pr. dag. Antivirusaktivi-tet måles før og under kombinasjonsterapien ved å måle serumnivåer av HIV p24-antigenet, serumnivåer av HIV RNA og CD4-lymfocyttellinger.

Flerdose farmakokinetikk ( PK) og toleranse av indinavir ( IDV; forbindelse A) titonavir ( RTV) kombinasjoner i friske frivi11ige. (Saah AJ, Winchelle G, Seniuk M, Deutsch P. Abstract 362. 6th Conference on Retroviruses and Opportinistic Infections, Chicago, 1999)

Formål: Å evaluere flerdose-PK-profil for flere kombinasjoner av IDV/RTV administrert sammen med lette måltider med høyt fettinnhold.

Metoder: I en dobbel-blindet placebokontrollert studie mottok parallelle grupper av friske forsøkspersoner IDV/RTV-doser (i mg) av 800/100 (n=10), 800/200 (n=8), 800/400 (n=9), 400/400 (n=10) , 0/100 (n=3), 0/200 (n=5), placebo/placebo (n=3) hver 12. time i 14,-5 dag. PK ble målt dag 14 i forbindelse med et lett måltid og dag 15 i forbindelse med et måltid med høyt fettinnhold. Geometrisk middelverdi, Cmaks, Cmin og daglig "areal under kurve" (AUC) ble beregnet for IDV.

Resultater: Sammenlignet med tidligere målinger av IDV (800 mg IDV gitt hver 8. time), viste foreløpig IDV PK-økninger på ca 30 % til 50 % for CmakB* 15-35 ganger for gjennomgående og 3 ganger for daglig AUC for alle 800 mg IDV-kombinasjonene med RTV. Økningen i IDV var noe høyere med 200 og 400 mg enn med 100 mg RTV. Mat hadde liten effekt på IDV PK når gitt med RTV, med unntak av at Tmak9 var forlenget med 1 til 2 timer. RTV-nivåer og toleransedata er uavklart.

Konklusjoner: Foreløpige resultater antyder at IDV med RTV viser meget fordelaktige IDV PK for en to ganger daglig dosering uten hensyn til mat.

Claims (4)

1. Farmasøytisk kombinasjon, karakterisert ved at den omfatter N-(2 (R) - hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-S-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N1 -(t-butylkarbamoyl)piperazinyl))-pentanamid (forbindelse A), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (forbindelse B), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Kombinasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter kapsler av forbindelse A og kapsler av forbindelse B.

3. Anvendelse av en kombinasjon som definert ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for inhibering av HIV-protease, forhindring av infeksjon med HIV, eller for behandling av infeksjon med HIV eller for behandling av AIDS eller ARC.

4. Farmasøytisk preparat som er anvendbart for inhibering av HIV-protease, for forhindring eller behandling av HIV-infeksjon, eller for behandling av AIDS eller ARC, karakterisert ved at det omfatter kombinasjonen ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.