HUT76540A - Hiv protease inhibitor combination - Google Patents
Hiv protease inhibitor combination Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76540A HUT76540A HU9700402A HU9700402A HUT76540A HU T76540 A HUT76540 A HU T76540A HU 9700402 A HU9700402 A HU 9700402A HU 9700402 A HU9700402 A HU 9700402A HU T76540 A HUT76540 A HU T76540A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- dose
- hiv
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940042443 other antivirals in atc Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- -1 3-Pyridylmethyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány kapcsolatos a 08/059 038 számú, 1993. május 7-én benyújtott, és a 08/235 576 számú, 1994. április 29-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekkel.
A humán immunhiány vírusként (HÍV) jelölt retrovírus az etiológiai ágense annak a komplex betegségnek, amely az immunrendszer előrehaladó destrukciójával [szerzett immunhiány szindróma; (acquired immuné deficiency syndrome; AIDS)] és a központi és perifériás idegrendszer degenerálódásával jár. A vírust korábban LAV, HTLV-III vagy ARV vírusként ismerték. A retrovírus replikációk közös vonása a prekurzor poliproteineknek egy vírus által kódolt proteáz által való kiterjedt poszt-transzlációs feldolgozása, ami a vírus létéhez és működéséhez szükséges érett vírusproteinek létrejöttéhez vezet. Ennek a feldolgozásnak a gátlása megelőzi a normálisan fertőző vírusok termelését. Például Kohl, N.E. és munkatársai [Proc. Nat'l Acad. Sci., 85, 4686 (1988)] kimutatták, hogy a HÍV által kódolt proteázok genetikus inaktiválása azzal az eredménnyel járt, hogy éretlen, nem-fertőző vírusrészecskék termelődtek. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HÍV proteáz gátlása életképes eljárás az AIDS kezelésére és a HÍV által okozott fertőzés megelőzésére vagy kezelésére.
A HÍV nukleotid szekvenciája egy pol gén jelenlétét mutatja egy nyitott leolvasási keretben [Ratner, L. és munkatársai, Natúré, 313. 277 (1985)]. Az aminosavszekvencia homológiája bizonyítékot nyújt arra, hogy a pol szekvencia egy reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és egy HÍV proteázt kódol [Toh, H. és munkatársai, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. és munkatársai, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. és munkatársai, Natúré, 329, 351 (1987)].
A (J) vegyület, azaz az N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil))-pentánamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója HÍV proteáz hatáAktaszám: 85205-2037-GÁ/KmO • ·
- 2 sos inhibitora, és AIDS vagy ARC kezelésére hasznos anélkül, hogy lényeges mellékhatásokat vagy toxikus hatást fejtene ki.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (J) vegyület más HÍV proteáz inhibitorokkal kombinálva AIDS vagy ARC kezelésére hasznos.
A találmány szerinti vegyületkombináció felismerésünk szerint HÍV proteáz hatásos inhibitora.
A találmány értelmében a HÍV proteáz inhibitorként hatásos (J) vegyületet egy vagy több más hatásos HÍV proteáz inhibitorral, például az (I), (II), (III) vagy (IV) képletű vegyülettel együtt adagoljuk.
A következőkben a találmány rövid összefoglalását adjuk.
A találmány szerinti kombináció HÍV proteáz gátlására, HÍV fertőzés megelőzésére, HÍV fertőzés kezelésére és AIDS és/vagy ARC kezelésére alkalmas akár maguknak a vegyületeknek, akár (amennyiben lehetséges) gyógyászati célra alkalmas sóiknak az alkalmazásával, gyógyászati kompozíciók összetevőjeként, kívánt esetben más vírusellenes szerekkel, fertőzésellenes szerekkel, immunmodulátorokkal, antibiotikumokkal vagy vakcinákkal kombinálva.
A leírásban ismertetjük a kombinációk AIDS kezelésére, HÍV fertőzés megelőzésére és HÍV fertőzés kezelésére való alkalmazásának módját.
A következőkben a találmányt és előnyös megvalósítási módjait részleteiben ismertetjük.
A találmány bizonyos vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik kombinációra vonatkozik, amelyek HÍV proteáz gátlására, HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére és a szerzett immunhiány tünetegyüttes (AIDS) kezelésére alkalmasak. A kombinációt a következő módon határozzuk meg:
A kombináció egy (J) vegyületet és egy az (I), (II), (III) vagy (IV) képletű vegyületek körébe tartozó HÍV proteáz inhibitort tartalmaz.
A (J) vegyület HÍV proteáz inhibitort az EP 0541168 számú, 1993. május
12-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő, ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be. Az L-735 524 jelölésű vegyület az N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4-(S)-hidroxi-5-(1 -(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil))-pentánamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit az EP 0346847 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, lásd még az N.A. Roberts és munkatársai, Science, 248, 358 (1990) szakirodalmi helyen is.
A (II) képletű vegyületet az EP 0346847 számú, a PCT WO 92/08700 és PCT WO 92/8698 közzétételi számú szabadalmi leírásokban ismertetett módon állítjuk elő.
A (III) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját az EP 0486948 számú és a PCT WO 94/14436 közzétételi számú szabadalmi leírásokban ismertetett módon állítjuk elő.
A (IV) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit a PCT WO 95/09843 közzétételi számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.
A gyógyászati szempontból elfogadható sókon (vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékek formájában) a szokásos nem-toxikus sókat vagy kvaterner ammóniumsókat értjük, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezhetők. A savaddíciós sók példáiként említjük az acetát-, adipát-, alginát-, aszpartát-, benzoát-, benzolszulfonát-, biszulfát-, butirát-, citrát-, kámforát-, kámforszulfonát-, ciklopentánpropionát-, diglukonátdodecilszulfát-, etánszulfonát-, fumarát-, glükoheptanoát-, glicerofoszfáthemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, 2-hidroxi-etánszulfonát-, laktál·, maleát-, metánszulfonát-, 2-naftalinszulfonát-, nikotinát-, oxalát-, pamoát-, pektinát-, perszulfát-, 3-fenil-propionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szűkeinél·, tartarát-, tiocianát-, tozilát• · • «
- 4 és undekanoátsókat. A bázisokkal alkotott sók példáiként említjük az ammóniumsókat, az alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsót, az alkáliföldfémsókat, például kalcium- és magnéziumsókat, szerves bázisokkal alkotott sókat, például diciklohexil-amin-sókat, N-metil-D-glükamin-sót és aminosavakkal, például argininnel és lizinnel alkotott sókat. A bázikus nitrogént tartalmazó vegyületek kvaternerizálhatók is, például olyan szerekkel, mint a rövid szénláncú alkil-halogenidek, például a metil-, etil-, propil- és butil-klorid, -bromid és -jodid; a dialkil-szulfátok, mint például a dimetil-, dietil- és dibutil-szulfát; a diamil-szulfátok, hosszú szénláncú halogenidek, például decil-, lauril-, mirisztilés sztearil-klorid, -bromid és -jodid; aralkil-halogenidek, például benzil- és fenetil-bromid, stb. A további gyógyászati szempontból elfogadható sók körébe tartoznak a szulfátsó-etanolát és a szulfátsók.
A találmány körén belül esnek az 1 - 4 szénatomos alkil-észterek, mint prodrogok, amennyiben ilyenek vannak.
A találmány szerinti vegyület kombináció hasznos HÍV proteáz gátlására, humán immunhiány vírus (HÍV) által okozott fertőzés megelőzésére vagy kezelésére, és az ezt követő patológiás állapotok, mint az AIDS kezelésére. Az AIDS kezelése vagy megelőzése vagy a HÍV által okozott fertőzés kezelése a HÍV fertőzés állapotai széles körének kezelését jelenti, amelyek körébe tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - az AIDS, ARC (az AIDS-szel rokon komplex), a tünetekkel járó és tünetmentes állapotok és a HIV-nek való aktuális vagy potenciális kitettség. Hasznosak például a találmány szerinti vegyületek HÍV fertőzés kezelésére, HIV-nek való feltételezett kitettséget követően, például vérátömlesztést, testfolyadék cserét, harapást, véletlen tűszúrást vagy sebészeti beavatkozás során a beteg vérének való kitettséget követően.
A találmány szerinti kombinációk alkalmasak továbbá vírusellenes vegyületek készítésénél és szkrínelésénél. Alkalmasak például a találmány szerinti kombinációk olyan enzim mutánsok izolálására, amelyek jóval hatásosabb vírusellenes vegyületek kiváló szkrínelő eszközei lehetnek. Továbbá, a találmány szerinti kombinációk például kompetitív gátlás révén alkalmasak arra, hogy más vírusellenes szerek HÍV proteázzal való kötődését megállapítsuk vagy kötődési helyét meghatározzuk. így a találmány szerinti kombinációk a fenti célokra alkalmas, kereskedelmi forgalomba hozható termékek.
A fenti célok elérésére a találmány szerinti kombinációk adagolhatok orálisan, parenterálisan (beleértve a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intrastemális injekciókat vagy infúziós technikákat), inhalációs permetként vagy rektálisan, szokásos nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal, segédanyagokkal és vivőanyagokkal alkotott dózisegység készítmények formájában.
így a találmány HÍV fertőzés és AIDS kezelésére alkalmas gyógyászati kompozícióra vonatkozik, ismertetjük a kezelési eljárást is.
A találmány szerinti kombinációk HÍV fertőzés és AIDS kezelésére való alkalmazása abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a találmány szerinti kombináció egyes vegyü létéit hatékony mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be.
Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek orálisan adagolható szuszpenziók vagy tabletták; orrpermetek; steril injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók vagy kúpok.
Orálisan, szuszpenzió formájában való adagolás céljára a készítményeket a gyógyászati készítmények előállításánál jól ismert módokon készítjük el, a készítmények tartalmazhatnak terjedelmesítőszerként mikrokristályos cellulózt, szuszpendálószerként alginsavat vagy nátrium-alginátot, viszkozitást fokozóként metil-cellulózt és a szakterületen ismert édesítő- és/vagy ízesítőszereket.
Azonnal szabaddá váló tabletták készítésére a készítmények mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt és/vagy más segédanyagokat, kötőanyagokat, tegedelmesítőszereket, szétesést elősegítő szereket, hígítóanyagokat és síkosítóanyagokat tartalmazhatnak.
Nazális aeroszol vagy inhalációs készítmények céljára a készítményeket a gyógyászati készítmények előállításánál jól ismert módon formáljuk, elkészíthetjük sóoldatban benzil-alkohol vagy más megfelelő tartósítószer, a biológiai hozzáférhetőség fokozására abszorpciót elősegítő szer, fluorozott szénhidrogén és/vagy más oldó- vagy diszpergálószer alkalmazásával, amelyek mindegyike szakember számára ismert.
Az injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat ismert módon formálhatjuk, alkalmazhatunk megfelelő nem-toxikus, parenterális célra elfogadható hígítóvagy oldószereket, például mannitot, 1,3-butándiolt, vizet, Ringer oldatot vagy izotóniás nátrium-klorid-oldatot vagy megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószereket, például steril állandó olajokat, köztük szintetikus monovagy diglicerideket és zsírsavakat, ezen belül például olajsavat.
Kúpok formájában rektális adagolásra a készítmények előállíthatok a hatóanyagnak megfelelő nem-irritáló segédanyaggal való elegyítésével, ilyen segédanyagként alkalmazhatunk például kakaóvajat, szintetikus glicerid-észtereket vagy polietilénglikolokat, ezek körén belül olyanokat, amelyek szokásos hőmérsékleten szilárdak, de a végbélben elfolyósodnak és/vagy oldódnak, és a hatóanyagot a végbél-üregben szabadon engedik.
A találmány szerinti vegyületeket embernek az egyes vegyületekre sajátos dózistartományban adagolhatjuk. A (J) vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan mintegy 40 mg és mintegy 4000 mg/nap közötti mennyiségben adagoljuk napi 1-4 dózisra elosztva. A (J) vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előnyös orális dózistartománya mintegy 200 mg és mintegy 1000 mg közötti, napi 3 alkalommal beadva. Az (I) képletü vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit orálisan mintegy 100 • ·
- 7 mg és mintegy 4000 mg közötti napi dózisban adagoljuk. Az (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előnyös orális dózistartománya mintegy 200 mg és mintegy 1000 mg közötti napi 3 alkalommal beadva. A (II) képletű vegyületet orálisan például 30 %-os vizes etanolban készült elixír formájában adagoljuk mintegy 100 mg és mintegy 4000 mg közötti napi dózisban. A (II) képletű vegyület előnyös orális dózistartománya mintegy 200 mg és mintegy 1000 mg közötti napi három alkalommal beadva. A (III) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit orálisan mintegy 100 mg és mintegy 4000 mg közötti napi dózisban adagoljuk. A (III) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója előnyös orális dózisa mintegy 200 mg és mintegy 1000 mg közötti napi három alkalommal beadva. A (IV) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit orálisan mintegy 100 mg és mintegy 4000 mg közötti napi dózisban adagoljuk. Megjegyezzük azonban, hogy a sajátos dózisszint és az adagolás gyakorisága az egyes betegeknél számos tényezőtől függően változó, ezek közé tartoznak az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, metabolikus stabilitása, hatásának időtartama, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a hatóanyag adagolásának módja és ideje, a kiválasztási sebesség, az alkalmazott hatóanyag kombináció, az adott állapot súlyossága és a terápiának kitett gazdaszervezet.
1. Példa
A kombinációs terápia farmakokinetikai értékelésének rendje az (I) képletű vegyület alkalmazásával
A vizsgálat a (J) vegyület és az (I) vegyület együtt-adagolásának farmakokinetikája és biztonságossága kiértékelésére szolgál HIV-fertőzött betegeken a hatóanyagok összetett-dózisú, randomizált, három időszakú, egymást keresztező adagolásának rendje mellett.
c · • ·
HIV-pozitív betegnek adjuk randomizált (véletlenszerű) rendben a három különböző kezelést, amelyek hét teljes napi dózist és egy további dózist foglalnak magukban. A hatóanyag az (A) kezelés esetén: aktív (J) vegyület és placebo (I) vegyület; a (B) kezelés esetén: placebo (J) vegyület és aktív (I) vegyület; a (C) kezelés esetén aktív (J) vegyület és aktív (I) vegyület. A kezelések vázlatos rendjét az alábbi táblázatban mutatjuk be:
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| A | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (I) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis | |
| B | 1 | (J) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis |
| 2 | (I) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis | |
| C | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (I) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
A (J) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként, az (I) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként adjuk be. A placebo kapszulák az aktív (J) vegyület, illetve az aktív (I) vegyület kapszuláival azonosak.
A (J) vegyület, illetve az ennek megfelelő placebo kapszulát 8 óránként adjuk be. A vizsgálatba bevonandó személyeket a kiválasztás szempontjából a következő szempontok szerint értékeljük a vizsgálat megkezdése előtt mintegy 1 hónapon belül: teljes kórtörténet, fizikai vizsgálatok (beleértve a létfontosságú tüneteket a függőleges (álló) testhelyzetben jelentkező tünetekkel). 12-elvezetéses ECG, valamint laboratóriumi ellenőrzés (beleértve az CD4 számot).
A biztonságosság elemzésére minden kezelési időszak során vér és vizelet mintákat veszünk laboratóriumi biztonságossági tesztek elvégzésére, valamint fizikai vizsgálatokat végzünk minden vizsgálati periódusban az első dózis beadása előtt (1. nap), és az adagolás utolsó napján (8. nap). Újabb 12-elvezetéses ECG-ket készítünk az első dózis beadása előtt és azt követően 1 órával, valamint az utolsó dózis beadása után 1 órával minden vizsgálati periódusban. Az életfontosságú tüneteket, beleértve az álló testhelyzetben jelentkező tüneteket, az adagolás első és utolsó napján sűrűn betervezett időpontokban mérjük. A betegek a gyógyszer adagolásának hetében egy köztes napon (ugyanannál a személynél minden kezelési rend azonos adagolási napján, a 3.,
4. vagy 5. napon) visszatérnek a gyógyszer szedéséről és a jelentkező mellékhatásokról való beszámolásra, valamint az életfontosságú tünetek ellenőrzésére. A betegek naplót vezetnek, amelyben feljegyzik minden egyes dózis bevételének idejét, és feljegyeznek minden, a kezelési időtartamban előforduló kellemetlen észlelést. A biztonságosságot, az adagolási sorozat befejezése után az utolsó kezelést követő 24 óra múlva elvégzett laboratóriumi biztonsági vizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és ECG vizsgálattal értékeljük.
Az A, B és C kezelések során az utolsó dózis (8. nap) beadása után 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 és 8 órával vért veszünk, és meghatározzuk a (J) és (I) vegyületek plazma-koncentrációit. A vizsgálandó farmakokinetikus paraméterek körébe tartozik minden egyes hatóanyagnál a maximális plazma-koncentráció és az AUC (a koncentráció - idő diagram görbe alatti területe).
- 10 2. Példa
Az (I) vegyület alkalmazásával végzett kombinációs terápia rendje
Ebben a vizsgálatban az (J) vegyület (I) vegyülettel együtt történő adagolásának HIV-szeronegatív személyeken jelentkező vírusellenes aktivitását vizsgáljuk. A (J) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban, az (I) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban adjuk be. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápiát megelőzően és annak során mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a szérum HÍV RNS szint és a CD4 limfocitaszám meghatározásával.
3. Példa
A kombinációs terápia farmakokinetikai értékelésének rendje a (II) képletű vegyület alkalmazásával
A vizsgálat a (J) vegyület és a (II) vegyület együtt-adagolásának farmakokinetikája és biztonságossága kiértékelésére szolgál HIV-fertőzött betegeken a hatóanyagok összetett-dózisú, randomizált, három időszakú, egymást keresztező adagolásának rendje mellett.
HIV-pozitív betegnek adjuk randomizált (véletlenszerű) rendben a három különböző kezelést, amelyek hét teljes napi dózist és egy további dózist foglalnak magukban. A hatóanyag az (A) kezelés esetén: aktív (J) vegyület és placebo (II) vegyület; a (B) kezelés esetén: placebo (J) vegyület és aktív (II) vegyület; a (C) kezelés esetén aktív (J) vegyület és aktív (II) vegyület. A kezelések vázlatos rendjét az alábbi táblázatban mutatjuk be:
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| A | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (II) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis |
• ·
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| B | 1 | (J) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis |
| 2 | (II) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis | |
| C | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (II) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
A (J) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként, a (II) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként adjuk be. A placebo kapszulák az aktív (J) vegyület, illetve az aktív (II) vegyület kapszuláival azonosak.
A (J) vegyület, illetve az ennek megfelelő placebo kapszulát 8 óránként adjuk be. A vizsgálatba bevonandó személyeket a kiválasztás szempontjából a következő szempontok szerint értékeljük a vizsgálat megkezdése előtt mintegy 1 hónapon belül: teljes kortörténet, fizikai vizsgálatok (beleértve a létfontosságú tüneteket a függőleges (álló) testhelyzetben jelentkező tünetekkel), 12-elvezetéses ECG, valamint laboratóriumi ellenőrzés (beleértve az CD4 számot).
A biztonságosság elemzésére minden kezelési időszak során vér és vizelet mintákat veszünk laboratóriumi biztonságossági tesztek elvégzésére, valamint fizikai vizsgálatokat végzünk minden vizsgálati periódusban az első dózis beadása előtt (1. nap), és az adagolás utolsó napján (8. nap). Újabb 12-elvezetéses ECG-ket készítünk az első dózis beadása előtt és azt követően 1 órával, valamint az utolsó dózis beadása után 1 órával minden vizsgálati periódusban. Az életfontosságú tüneteket, beleértve az álló testhelyzetben jelentkező tüneteket, az adagolás első és utolsó napján sűrűn betervezett időpontokban mérjük. A betegek a gyógyszer adagolásának hetében egy köztes napon • · (ugyanannál a személynél minden kezelési rénd azonos adagolási napján, a 3., 4. vagy 5. napon) visszatérnek a gyógyszer szedéséről és a jelentkező mellékhatásokról való beszámolásra, valamint az életfontosságú tünetek ellenőrzésére. A betegek naplót vezetnek, amelyben feljegyzik minden egyes dózis bevételének idejét, és feljegyeznek minden, a kezelési időtartamban előforduló kellemetlen észlelést. A biztonságosságot, az adagolási sorozat befejezése után az utolsó kezelést követő 24 óra múlva elvégzett laboratóriumi biztonsági vizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és ECG vizsgálattal értékeljük.
Az A, B és C kezelések során az utolsó dózis (8. nap) beadása után 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 és 8 órával vért veszünk, és meghatározzuk a (J) és (II) vegyületek plazma-koncentrációit. A vizsgálandó farmakokinetikus paraméterek körébe tartozik minden egyes hatóanyagnál a maximális plazma-koncentráció és az AUC (a koncentráció - idő diagram görbe alatti területe).
4. Példa
A (II) vegyület alkalmazásával végzett kombinációs terápia rendje
Ebben a vizsgálatban az (J) vegyület (II) vegyülettel együtt történő adagolásának HIV-szeronegatív személyeken jelentkező vírusellenes aktivitását vizsgáljuk. A (J) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban, a (II) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban adjuk be. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápiát megelőzően és annak során mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a szérum HÍV RNS szint és a CD4 limfocitaszám meghatározásával.
5. Példa
A kombinációs terápia farmakokinetikai értékelésének rendje a (III) képletű vegyület alkalmazásával
A vizsgálat a (J) vegyület és a (III) vegyület együtt-adagolásának farmakokinetikája és biztonságossága kiértékelésére szolgál HIV-fertőzött betegeken a hatóanyagok összetett-dózisú, randomizált, három időszakú, egymást keresztező adagolásának rendje mellett.
- 13 12 HIV-pozitív betegnek adjuk randomizált (véletlenszerű) rendben a három különböző kezelést, amelyek hét teljes napi dózist és egy további dózist foglalnak magukban. A hatóanyag az (A) kezelés esetén: aktív (J) vegyület és placebo (III) vegyület; a (B) kezelés esetén: placebo (J) vegyület és aktív (III) vegyület; a (C) kezelés esetén aktív (J) vegyület és aktív (III) vegyület. A kezelések vázlatos rendjét az alábbi táblázatban mutatjuk be:
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| A | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (III) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis | |
| B | 1 | (J) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis |
| 2 | (III) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis | |
| C | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (III) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
A (J) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként, a (III) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként adjuk be. A placebo kapszulák az aktív (J) vegyület, illetve az aktív (III) vegyület kapszuláival azonosak.
A (J) vegyület, illetve az ennek megfelelő placebo kapszulát 8 óránként adjuk be. A vizsgálatba bevonandó személyeket a kiválasztás szempontjából a következő szempontok szerint értékeljük a vizsgálat megkezdése előtt mintegy 1 hónapon belül: teljes kortörténet, fizikai vizsgálatok (beleértve a létfontosságú • ·
- 14 tüneteket a függőleges (álló) testhelyzetben jelentkező tünetekkel), 12-elvezetéses ECG, valamint laboratóriumi ellenőrzés (beleértve az CD4 számot).
A biztonságosság elemzésére minden kezelési időszak során vér és vizelet mintákat veszünk laboratóriumi biztonságossági tesztek elvégzésére, valamint fizikai vizsgálatokat végzünk minden vizsgálati periódusban az első dózis beadása előtt (1. nap), és az adagolás utolsó napján (8. nap). Újabb 12-elvezetéses ECG-ket készítünk az első dózis beadása előtt és azt követően 1 órával, valamint az utolsó dózis beadása után 1 órával minden vizsgálati periódusban. Az életfontosságú tüneteket, beleértve az álló testhelyzetben jelentkező tüneteket, az adagolás első és utolsó napján sűrűn betervezett időpontokban mérjük. A betegek a gyógyszer adagolásának hetében egy köztes napon (ugyanannál a személynél minden kezelési rend azonos adagolási napján, a 3., 4. vagy 5. napon) visszatérnek a gyógyszer szedéséről és a jelentkező mellékhatásokról való beszámolásra, valamint az életfontosságú tünetek ellenőrzésére. A betegek naplót vezetnek, amelyben feljegyzik minden egyes dózis bevételének idejét, és feljegyeznek minden, a kezelési időtartamban előforduló kellemetlen észlelést. A biztonságosságot, az adagolási sorozat befejezése után az utolsó kezelést követő 24 óra múlva elvégzett laboratóriumi biztonsági vizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és ECG vizsgálattal értékeljük.
Az A, B és C kezelések során az utolsó dózis (8. nap) beadása után 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 és 8 órával vért veszünk, és meghatározzuk a (J) és (III) vegyületek plazma-koncentrációit. A vizsgálandó farmakokinetikus paraméterek körébe tartozik minden egyes hatóanyagnál a maximális plazma-koncentráció és az AUC (a koncentráció - idő diagram görbe alatti területe).
6. Példa
A (III) vegyület alkalmazásával végzett kombinációs terápia rendje
Ebben a vizsgálatban az (J) vegyület (III) vegyülettel együtt történő adagolásának HIV-szeronegatív személyeken jelentkező vírusellenes aktivitását vizs« · • · * · • ·
- 15 <
géljük. A (J) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban, a (III) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban adjuk be. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápiát megelőzően és annak során mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a szérum HÍV RNS szint és a CD4 limfocitaszám meghatározásával.
7. Példa
A kombinációs terápia farmakokinetikai értékelésének rendje az (IV) képletű vegyület alkalmazásával
A vizsgálat a (J) vegyület és az (IV) vegyület együtt-adagolásának farmakokinetikája és biztonságossága kiértékelésére szolgál HIV-fertőzött betegeken a hatóanyagok összetett-dózisú, randomizált, három időszakú, egymást keresztező adagolásának rendje mellett.
HIV-pozitív betegnek adjuk randomizált (véletlenszerű) rendben a három különböző kezelést, amelyek hét teljes napi dózist és egy további dózist foglalnak magukban. A hatóanyag az (A) kezelés esetén: aktív (J) vegyület és placebo (IV) vegyület; a (B) kezelés esetén: placebo (J) vegyület és aktív (IV) vegyület; a (C) kezelés esetén aktív (J) vegyület és aktív (IV) vegyület. A kezelések vázlatos rendjét az alábbi táblázatban mutatjuk be:
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| A | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (IV) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis | |
| B | 1 | (J) vegyület placebo | 3 kapszula q8h x 22 dózis |
| 2 | (IV) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
• ·
| Kezelés | Palack-szám | Hatóanyag | Dózis |
| C | 1 | (J) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
| 2 | (IV) vegyület | 600 mg q8h x 22 dózis |
A (J) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként, az (IV) vegyületet három 200 mg-os kapszulaként adjuk be. A placebo kapszulák az aktív (J) vegyület, illetve az aktív (IV) vegyület kapszuláival azonosak.
A (J) vegyület, illetve az ennek megfelelő placebo kapszulát 8 óránként adjuk be. A vizsgálatba bevonandó személyeket a kiválasztás szempontjából a következő szempontok szerint értékeljük a vizsgálat megkezdése előtt mintegy 1 hónapon belül: teljes kórtörténet, fizikai vizsgálatok (beleértve a létfontosságú tüneteket a függőleges (álló) testhelyzetben jelentkező tünetekkel), 12-elvezetéses ECG, valamint laboratóriumi ellenőrzés (beleértve az CD4 számot).
A biztonságosság elemzésére minden kezelési időszak során vér és vizelet mintákat veszünk laboratóriumi biztonságossági tesztek elvégzésére, valamint fizikai vizsgálatokat végzünk minden vizsgálati periódusban az első dózis beadása előtt (1. nap), és az adagolás utolsó napján (8. nap). Újabb 12-elvezetéses ECG-ket készítünk az első dózis beadása előtt és azt követően 1 órával, valamint az utolsó dózis beadása után 1 órával minden vizsgálati periódusban. Az életfontosságú tüneteket, beleértve az álló testhelyzetben jelentkező tüneteket, az adagolás első és utolsó napján sűrűn betervezett időpontokban mérjük. A betegek a gyógyszer adagolásának hetében egy köztes napon (ugyanannál a személynél minden kezelési rend azonos adagolási napján, a 3., 4. vagy 5. napon) visszatérnek a gyógyszer szedéséről és a jelentkező mellékhatásokról való beszámolásra, valamint az életfontosságú tünetek ellenőrzésé-
- 17 re. A betegek naplót vezetnek, amelyben feljegyzik minden egyes dózis bevételének idejét, és feljegyeznek minden, a kezelési időtartamban előforduló kellemetlen észlelést. A biztonságosságot, az adagolási sorozat befejezése után az utolsó kezelést követő 24 óra múlva elvégzett laboratóriumi biztonsági vizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és ECG vizsgálattal értékeljük.
Az A, B és C kezelések során az utolsó dózis (8. nap) beadása után 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 és 8 órával vért veszünk, és meghatározzuk a (J) és (IV) vegyületek plazma-koncentrációit. A vizsgálandó farmakokinetikus paraméterek körébe tartozik minden egyes hatóanyagnál a maximális plazma-koncentráció és az AUC (a koncentráció - idő diagram görbe alatti területe).
8. Példa
A (IV) vegyület alkalmazásával végzett kombinációs terápia rendje
Ebben a vizsgálatban az (J) vegyület (IV) vegyülettel együtt történő adagolásának HIV-szeronegatív személyeken jelentkező vírusellenes aktivitását vizsgáljuk. A (J) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban, az (IV) vegyületet naponta háromszor 600 mg-os dózisban adjuk be. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápiát megelőzően és annak során mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a szérum HÍV RNS szint és a CD4 limfocitaszám meghatározásával.
Az előző leírásban a találmány lényegére vonatkozó kitanítást adtunk, ezt példákkal bemutattuk, megjegyezzük azonban, hogy a találmány körébe tartoznak a fentiek szokásos változatai, adaptációi vagy módosításai, az oltalmi kör ekvivalensei is.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Egy vegyület kombináció, amely egy (J) vegyületet és az (I), (II), (III) vagy (IV) képletű vegyületek bármelyikét vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület kombináció, azzal jellemezve, hogy a (J) vegyületet és az (I) képletű vegyületet tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület kombináció, azzal jellemezve, hogy a (J) vegyületet és a (II) képletű vegyületet tartalmazza.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület kombináció, azzal jellemezve, hogy a (J) vegyületet és a (III) képletű vegyületet tartalmazza.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület kombináció, azzal jellemezve, hogy a (J) vegyületet és a (IV) képletű vegyületet tartalmazza.
- 6. Eljárás HÍV proteáz gátlására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti kombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
- 7. Eljárás HÍV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére vagy AIDS vagy ARC kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület kombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
- 8. Gyógyászati készítmény HÍV proteáz gátlására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület kombinációk bármelyikének hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 9. Gyógyászati készítmény HÍV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére vagy AIDS vagy ARC kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igény- 19 pont szerinti vegyület kombinációk bármelyikének hatásos mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28947494A | 1994-08-11 | 1994-08-11 | |
| US33936994A | 1994-11-14 | 1994-11-14 | |
| US49246195A | 1995-07-20 | 1995-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76540A true HUT76540A (en) | 1997-09-29 |
Family
ID=27403895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700402A HUT76540A (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Hiv protease inhibitor combination |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0774969B8 (hu) |
| JP (1) | JPH10504036A (hu) |
| KR (1) | KR970704441A (hu) |
| CN (1) | CN1101190C (hu) |
| AT (1) | ATE232727T1 (hu) |
| AU (1) | AU698664B2 (hu) |
| CA (1) | CA2197207C (hu) |
| CY (1) | CY2360B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292577B6 (hu) |
| DE (1) | DE69529678T2 (hu) |
| DK (1) | DK0774969T3 (hu) |
| ES (1) | ES2190456T3 (hu) |
| FI (1) | FI970565A0 (hu) |
| HU (1) | HUT76540A (hu) |
| IL (1) | IL114808A (hu) |
| MX (1) | MX9701121A (hu) |
| NO (1) | NO314168B1 (hu) |
| PL (1) | PL181578B1 (hu) |
| SK (1) | SK18197A3 (hu) |
| WO (1) | WO1996004913A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP0955054A4 (en) * | 1996-11-08 | 2003-01-29 | Japan Energy Corp | AIDS CURE |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US517041A (en) * | 1894-03-27 | Fruit-picker | ||
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| JPH06502859A (ja) * | 1990-11-19 | 1994-03-31 | モンサント カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
| DK0735019T3 (da) * | 1990-11-19 | 2000-10-23 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitorer |
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| CA2195027C (en) * | 1991-11-08 | 2000-01-11 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| ATE417836T1 (de) * | 1992-12-29 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern |
-
1995
- 1995-08-02 IL IL11480895A patent/IL114808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69529678T patent/DE69529678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 DK DK95930118T patent/DK0774969T3/da active
- 1995-08-07 ES ES95930118T patent/ES2190456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 SK SK181-97A patent/SK18197A3/sk unknown
- 1995-08-07 HU HU9700402A patent/HUT76540A/hu unknown
- 1995-08-07 AT AT95930118T patent/ATE232727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CA CA002197207A patent/CA2197207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 MX MX9701121A patent/MX9701121A/es unknown
- 1995-08-07 EP EP95930118A patent/EP0774969B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 PL PL95318506A patent/PL181578B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 JP JP8507422A patent/JPH10504036A/ja active Pending
- 1995-08-07 CZ CZ1997389A patent/CZ292577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 KR KR1019970700855A patent/KR970704441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-07 CN CN95195548A patent/CN1101190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 AU AU33611/95A patent/AU698664B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009956 patent/WO1996004913A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970565A patent/FI970565A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-02-11 NO NO19970632A patent/NO314168B1/no unknown
-
2003
- 2003-05-07 CY CY0300040A patent/CY2360B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69529678D1 (de) | 2003-03-27 |
| DE69529678T2 (de) | 2003-09-25 |
| CN1101190C (zh) | 2003-02-12 |
| CA2197207C (en) | 2006-10-17 |
| EP0774969A1 (en) | 1997-05-28 |
| PL181578B1 (pl) | 2001-08-31 |
| EP0774969B8 (en) | 2003-07-02 |
| SK18197A3 (en) | 1997-09-10 |
| MX9701121A (es) | 1997-05-31 |
| KR970704441A (ko) | 1997-09-06 |
| CN1160350A (zh) | 1997-09-24 |
| NO970632L (no) | 1997-04-10 |
| IL114808A (en) | 1999-10-28 |
| NO314168B1 (no) | 2003-02-10 |
| NO970632D0 (no) | 1997-02-11 |
| CZ292577B6 (cs) | 2003-10-15 |
| ATE232727T1 (de) | 2003-03-15 |
| CA2197207A1 (en) | 1996-02-22 |
| FI970565A (fi) | 1997-02-10 |
| JPH10504036A (ja) | 1998-04-14 |
| FI970565A0 (fi) | 1997-02-10 |
| AU698664B2 (en) | 1998-11-05 |
| CZ38997A3 (en) | 1997-11-12 |
| DK0774969T3 (da) | 2003-03-31 |
| CY2360B1 (en) | 2004-06-04 |
| ES2190456T3 (es) | 2003-08-01 |
| IL114808A0 (en) | 1995-12-08 |
| EP0774969B1 (en) | 2003-02-19 |
| AU3361195A (en) | 1996-03-07 |
| WO1996004913A1 (en) | 1996-02-22 |
| PL318506A1 (en) | 1997-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5578597A (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
| US6667329B1 (en) | Agents with antidepressant action, containing pramipexol and second antidepressant | |
| KR20080081358A (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| US20100055176A1 (en) | Method of Treating Fibromyalgia or Associated Functional Symptoms of Fibromyalgia | |
| US6689761B1 (en) | Combination therapy for HIV infection | |
| EP0774969B1 (en) | Hiv protease inhibitor combination | |
| HUT76546A (en) | Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection | |
| RU2194506C2 (ru) | Сочетание ингибиторов вич-протеазы | |
| BG104507A (bg) | Комбинирана терапия за лечение на спин | |
| KR102405447B1 (ko) | 5-(2-아마노에틸)-디벤조[cd,f]-인돌-4(5H)-온 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 HIV-1용 약학적 조성물 | |
| CN1118142A (zh) | 逆转录病毒抑制剂组合物 | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS |