JP3272369B2 - イミダゾール誘導体を含有する抗ｈｉｖ組成物 - Google Patents
イミダゾール誘導体を含有する抗ｈｉｖ組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、２以上の抗HIV活性物質を含有する医薬組
成物に関する。
成物に関する。
背景技術 エイズ（AIDS;後天性免疫不全症候群）は、HIV（ヒト
免疫不全ウイルス）が原因で起る難病として世界中に蔓
延しつつある。その治療剤の研究・開発も世界的規模で
行われているが、いまだに満足すべき薬剤は開発されて
いない。現在、臨床使用中または治験中の抗HIV剤とし
ては、アジドデオキシチミジン（AZT）、ジデオキシイ
ノシン（ddI）、ジデオキシシチジン（ddC）、ジデオキ
シジデヒドロチミジン（d4T）、3'−チアシチジン（3T
C）等の核酸誘導体が主要な治療剤として例示される。
免疫不全ウイルス）が原因で起る難病として世界中に蔓
延しつつある。その治療剤の研究・開発も世界的規模で
行われているが、いまだに満足すべき薬剤は開発されて
いない。現在、臨床使用中または治験中の抗HIV剤とし
ては、アジドデオキシチミジン（AZT）、ジデオキシイ
ノシン（ddI）、ジデオキシシチジン（ddC）、ジデオキ
シジデヒドロチミジン（d4T）、3'−チアシチジン（3T
C）等の核酸誘導体が主要な治療剤として例示される。
しかし、これらの薬剤はいずれも膵臓障害、貧血、白
血病減少、好中球減少、嘔吐、嚥下困難、胃の障害、発
疹、不眠症、錯乱、筋痙攣、呼吸困難、排尿障害、腎不
全、聴力障害等の強い副作用を有しており、さらに長期
投与により薬物耐性ウイルスの出現、それに伴う薬効の
低下等多くの問題がある。これらの問題を軽減する目的
で現在では複数の抗HIV剤活性物質を併用投与する治療
方法が一般的となってきている。
血病減少、好中球減少、嘔吐、嚥下困難、胃の障害、発
疹、不眠症、錯乱、筋痙攣、呼吸困難、排尿障害、腎不
全、聴力障害等の強い副作用を有しており、さらに長期
投与により薬物耐性ウイルスの出現、それに伴う薬効の
低下等多くの問題がある。これらの問題を軽減する目的
で現在では複数の抗HIV剤活性物質を併用投与する治療
方法が一般的となってきている。
このような状況下、複数の抗HIV活性物質を併用投与
することにより相乗効果を現す例も報告され始めた。相
乗効果を現す例として、特表平７−508997には3TCと
｛［（ベンズオキサゾール−２−イル）メチル］アミ
ノ｝−５−アルキル−６−アルキル−２−（1H）−ピリ
ジノン等の非ヌクレオシド抗HIV活性物質との組み合わ
せが、また、特表平７−508998には、同じく3TCと11−
シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−6H−ジ
ピリド［3,3−b;21,31−ｅ］［1,4］ジアゼピン−６−
オンの組み合わせが開示されている。
することにより相乗効果を現す例も報告され始めた。相
乗効果を現す例として、特表平７−508997には3TCと
｛［（ベンズオキサゾール−２−イル）メチル］アミ
ノ｝−５−アルキル−６−アルキル−２−（1H）−ピリ
ジノン等の非ヌクレオシド抗HIV活性物質との組み合わ
せが、また、特表平７−508998には、同じく3TCと11−
シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−6H−ジ
ピリド［3,3−b;21,31−ｅ］［1,4］ジアゼピン−６−
オンの組み合わせが開示されている。
抗HIV活性物質の強い副作用、耐性ウイルスの発現等
の問題点が指摘される中で、HIVに対して相乗効果を現
す抗HIV活性物質の組み合わせ、即ちそれらの薬物を有
効成分とする医薬組成物の開発が求められている。
の問題点が指摘される中で、HIVに対して相乗効果を現
す抗HIV活性物質の組み合わせ、即ちそれらの薬物を有
効成分とする医薬組成物の開発が求められている。
発明の開示 本願は、２−カルバモイルオキシメチル−５−（3,5
−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−
（ピリジン−４−イル）メチル−1H−イミダゾール（以
下CDIMIとする）またはその製薬上許容される塩と他の
１種類以上の抗HIV活性物質を組み合わせて投与する
と、これらの薬剤がその抗HIV活性を互いに増強し合
い、相乗効果を発現することを見出したものである。
−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−
（ピリジン−４−イル）メチル−1H−イミダゾール（以
下CDIMIとする）またはその製薬上許容される塩と他の
１種類以上の抗HIV活性物質を組み合わせて投与する
と、これらの薬剤がその抗HIV活性を互いに増強し合
い、相乗効果を発現することを見出したものである。
即ち、本発明は一つの態様として、CDIMIまたはその
製薬上許容される塩および他の１種類以上の抗HIV活性
物質を有効成分とする抗HIV組成物を提供するものであ
る。また、CDIMIまたはその製薬上許容される塩および
他の１種類以上の抗HIV活性物質を同時にまたは連続し
て投与することを特徴とする、エイズの治療または発症
予防の方法を提供する。
製薬上許容される塩および他の１種類以上の抗HIV活性
物質を有効成分とする抗HIV組成物を提供するものであ
る。また、CDIMIまたはその製薬上許容される塩および
他の１種類以上の抗HIV活性物質を同時にまたは連続し
て投与することを特徴とする、エイズの治療または発症
予防の方法を提供する。
さらに別の態様として、エイズの治療または発症予防
のための医薬を製造するための、CDIMIまたはその製薬
上許容される塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質
の使用を提供する。また、CDIMIまたはその製薬上許容
される塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質をHIVウ
イルスに接触させることを特徴とする、HIV増殖抑制方
法に関する。さらに、CDIMIまたはその製薬上許容され
る塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質の組み合わ
せに関する。
のための医薬を製造するための、CDIMIまたはその製薬
上許容される塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質
の使用を提供する。また、CDIMIまたはその製薬上許容
される塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質をHIVウ
イルスに接触させることを特徴とする、HIV増殖抑制方
法に関する。さらに、CDIMIまたはその製薬上許容され
る塩および他の１種類以上の抗HIV活性物質の組み合わ
せに関する。
本発明に係るCDIMIはWO96/10019に記載されている化
合物であり、明細書中には本化合物の製造法およびその
抗HIV活性について開示されている。
合物であり、明細書中には本化合物の製造法およびその
抗HIV活性について開示されている。
図面の簡単な説明 第１図は、抗HIV活性物質の濃度とCEM細胞に対する毒
性（CC50）の関係を示す図である。
性（CC50）の関係を示す図である。
第２図は、抗HIV活性物質の濃度とU937細胞に対する
毒性（CC50）の関係を示す図である。
毒性（CC50）の関係を示す図である。
第３図は、抗HIV活性物質の濃度とCEM細胞に対する増
殖阻害作用（IC50）の関係を示す図である。
殖阻害作用（IC50）の関係を示す図である。
第４図は、抗HIV活性物質の濃度とU937細胞に対する
増殖阻害作用（IC50）の関係を示す図である。
増殖阻害作用（IC50）の関係を示す図である。
発明を実施するための最良の形態 本明細書中において、CDIMIの製薬上許容される塩と
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水
素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、
乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩等を挙げることができる。
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水
素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、
乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩等を挙げることができる。
本発明中の「抗HIV活性物質」とは、抗HIV活性を有す
る化合物であれば特に限定されず、どのようなものでも
用いることができる。例えば、核酸系逆転写酵素阻害
剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、HIV蛋白分解酵素阻害
剤、DNAポリメラーゼ阻害剤等の抗ウイルス物質であっ
て、抗HIV作用を有している薬物を包含する。
る化合物であれば特に限定されず、どのようなものでも
用いることができる。例えば、核酸系逆転写酵素阻害
剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、HIV蛋白分解酵素阻害
剤、DNAポリメラーゼ阻害剤等の抗ウイルス物質であっ
て、抗HIV作用を有している薬物を包含する。
具体的には、核酸系逆転写酵素阻害剤としてはAZT、d
dI、ddC、d4T、3TC等、非核酸系逆転写酵素阻害剤とし
ては、WO96/10019に記載の化合物、例えば３−（５−
（3,5−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−
１−（ピリジン−４−イルメチル）−1H−イミダゾール
−２−イルプロパン−１−オールまたは２−［５−（3,
5−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−４−イソプ
ロピル−1H−イミダゾール−２−イル］エタノール等、
HIV蛋白分解酵素阻害剤としてはサクイナヴィル、イン
ディナヴィル、リトナヴィル、ネルフィナヴィルおよび
VX−478等が挙げられる。他の抗HIV作用を有する医薬と
しては、例えばサイトメガロ網膜炎治療剤であり、DNA
ポリメラーゼ阻害作用および逆転写酵素阻害作用を有す
るフォスカルネット等が挙げられる。中でもAZT、ddI、
ddC、3TC、サイクナヴィルまたはフォスカルネットは、
CDIMIと組み合わせることによる抗HIV活性の相乗効果が
大きいため好ましく、より好ましくはAZT、ddI、ddC、
サクイナヴィルまたはフォスカルネットであり、さらに
好ましくはAZT、ddC、サクイナヴィルである。最も好ま
しくは薬物耐性ウイルスの出現が強く抑制されるAZTお
よびddCである。
dI、ddC、d4T、3TC等、非核酸系逆転写酵素阻害剤とし
ては、WO96/10019に記載の化合物、例えば３−（５−
（3,5−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−
１−（ピリジン−４−イルメチル）−1H−イミダゾール
−２−イルプロパン−１−オールまたは２−［５−（3,
5−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−４−イソプ
ロピル−1H−イミダゾール−２−イル］エタノール等、
HIV蛋白分解酵素阻害剤としてはサクイナヴィル、イン
ディナヴィル、リトナヴィル、ネルフィナヴィルおよび
VX−478等が挙げられる。他の抗HIV作用を有する医薬と
しては、例えばサイトメガロ網膜炎治療剤であり、DNA
ポリメラーゼ阻害作用および逆転写酵素阻害作用を有す
るフォスカルネット等が挙げられる。中でもAZT、ddI、
ddC、3TC、サイクナヴィルまたはフォスカルネットは、
CDIMIと組み合わせることによる抗HIV活性の相乗効果が
大きいため好ましく、より好ましくはAZT、ddI、ddC、
サクイナヴィルまたはフォスカルネットであり、さらに
好ましくはAZT、ddC、サクイナヴィルである。最も好ま
しくは薬物耐性ウイルスの出現が強く抑制されるAZTお
よびddCである。
本発明の抗HIV組成物は、各々の抗HIV活性物質等を単
剤で投与する場合と比較して相乗効果が得られるため、
非常に有効なエイズ治療を行うことができる。具体的に
は、後記実験例に示すように抗HIV活性の相乗効果のた
め、各抗HIV活性物質は単剤での投与量より減量して投
与しても十分に抗HIV効果を現し、毒性等の副作用は軽
減される。また、各抗HIV活性物質を単剤で投与される
と量と同等の量で投与すれば、薬物耐性ウィルスの発現
がより良好に抑制され、当然ながら強力かつ有効な治療
を行うことができる。
剤で投与する場合と比較して相乗効果が得られるため、
非常に有効なエイズ治療を行うことができる。具体的に
は、後記実験例に示すように抗HIV活性の相乗効果のた
め、各抗HIV活性物質は単剤での投与量より減量して投
与しても十分に抗HIV効果を現し、毒性等の副作用は軽
減される。また、各抗HIV活性物質を単剤で投与される
と量と同等の量で投与すれば、薬物耐性ウィルスの発現
がより良好に抑制され、当然ながら強力かつ有効な治療
を行うことができる。
このように、本発明の抗HIV組成物はエイズ治療剤お
よびエイズ発症の予防剤として非常に有効な医薬組成物
である。
よびエイズ発症の予防剤として非常に有効な医薬組成物
である。
本発明は、CDIMIおよび他の１種類以上の抗HIV活性物
質の組み合わせにより相乗効果が得られるところに特徴
を有している。したがって、各々の有効成分を混合して
組成物として同時に投与してもよく、相乗効果が損なわ
れない程度の時間をおいて各々の有効成分を別々に連続
的に投与しても同様の効果が好適に得られる。
質の組み合わせにより相乗効果が得られるところに特徴
を有している。したがって、各々の有効成分を混合して
組成物として同時に投与してもよく、相乗効果が損なわ
れない程度の時間をおいて各々の有効成分を別々に連続
的に投与しても同様の効果が好適に得られる。
本発明の抗HIV組成物を投与する場合、経口的、非経
口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。
経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤
等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非
経口投与は、例えば筋肉内投与等の注射剤、坐剤、経皮
吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好
適に投与することができるが、特に経口投与が好まし
い。
口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。
経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤
等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非
経口投与は、例えば筋肉内投与等の注射剤、坐剤、経皮
吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好
適に投与することができるが、特に経口投与が好まし
い。
本発明の医薬組成物は、有効成分の有効量に最終投与
剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤
および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合
して調製することができる。注射剤の混合には適当な担
体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよい。
剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤
および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合
して調製することができる。注射剤の混合には適当な担
体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、
デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、
結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンも
しくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては
タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴー
ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マク
ロゴール、もしくはメチルセルロース等を用いることが
できる。また液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤とし
て調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添
加してもよく、経口投与の場合に嬌味剤、芳香剤等を加
えてもよい。
デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、
結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンも
しくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては
タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴー
ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マク
ロゴール、もしくはメチルセルロース等を用いることが
できる。また液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤とし
て調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添
加してもよく、経口投与の場合に嬌味剤、芳香剤等を加
えてもよい。
本発明の抗HIV組成物の有効成分としては、CDIMIに他
の抗HIV活性物質のうちいずれか１種のみを選択して配
合してもよいし、２種以上を適宜選択して配合してもよ
い。
の抗HIV活性物質のうちいずれか１種のみを選択して配
合してもよいし、２種以上を適宜選択して配合してもよ
い。
CDIMIおよび他の抗HIV活性物質を単剤として投与する
場合、各有効成分の投与量は、通常0.05mg〜3000mg/日
であり、好ましくは、0.1mg〜1000mg/日、非経口的に
は、0.01mg/1000mg/日、好ましくは、0.05mg〜500mg/日
である。
場合、各有効成分の投与量は、通常0.05mg〜3000mg/日
であり、好ましくは、0.1mg〜1000mg/日、非経口的に
は、0.01mg/1000mg/日、好ましくは、0.05mg〜500mg/日
である。
本発明の抗HIV組成物を投与する場合、剤型中の各有
効成分の配合量は、患者の年齢、体重、疾病の程度、投
与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、上
記の各抗HIV活性物質の単剤での投与量の0.1倍〜１倍程
度の量を適宜組み合わせて配合すればよい。
効成分の配合量は、患者の年齢、体重、疾病の程度、投
与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、上
記の各抗HIV活性物質の単剤での投与量の0.1倍〜１倍程
度の量を適宜組み合わせて配合すればよい。
従って、本発明の抗HIV組成物としてCDIMIおよび他の
抗HIV活性物質を配合して投与する場合には、各有効成
分がそれぞれ、経口投与では0.005mg〜3000mg/日、好ま
しくは0.01mg〜1000mg/日、非経口的には0.001mg〜1000
mg/日、好ましくは0.005mg〜500mg/日となるように配合
して投与するのが好ましい。これを１日１回〜数回に分
けて投与すればよい。
抗HIV活性物質を配合して投与する場合には、各有効成
分がそれぞれ、経口投与では0.005mg〜3000mg/日、好ま
しくは0.01mg〜1000mg/日、非経口的には0.001mg〜1000
mg/日、好ましくは0.005mg〜500mg/日となるように配合
して投与するのが好ましい。これを１日１回〜数回に分
けて投与すればよい。
実施例 以下に本発明の実験例および実施例を示して、本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
実験例１ 抗HIV活性の相乗効果 HIV−１ III B株クローン２の持続感染したヒトＴ細
胞株MOLT−４を10％牛胎児血清添加RPMI−1640倍地で培
養し、上清をろ過してウイルス力価を測定し、−80℃で
保存した。
胞株MOLT−４を10％牛胎児血清添加RPMI−1640倍地で培
養し、上清をろ過してウイルス力価を測定し、−80℃で
保存した。
CDIMIの濃度は10ng/mlから0.157ng/mlまでの２倍希釈
および無添加、AZTの濃度は100ng/mlから0.4ng/mlまで
の２倍希釈および無添加とし、二剤の組み合わせは96穴
マイクロプレートを用いて、チェッカーボード法で行っ
た。即ち、MT−４細胞105/mlを含む上記培養液50μｌず
つを96穴マイクロプレートに分注し、AZTを同培養液で
２段階希釈したものを50μｌずつ加え、４時間後に前述
のHIV−１ III B株クローン２の培養上清を50μｌ加え
て感染させ、同時にCDIMIの２段階希釈50μｌを加え、3
7℃、５％CO2の炭酸ガス培養器内で５日間培養した。
および無添加、AZTの濃度は100ng/mlから0.4ng/mlまで
の２倍希釈および無添加とし、二剤の組み合わせは96穴
マイクロプレートを用いて、チェッカーボード法で行っ
た。即ち、MT−４細胞105/mlを含む上記培養液50μｌず
つを96穴マイクロプレートに分注し、AZTを同培養液で
２段階希釈したものを50μｌずつ加え、４時間後に前述
のHIV−１ III B株クローン２の培養上清を50μｌ加え
て感染させ、同時にCDIMIの２段階希釈50μｌを加え、3
7℃、５％CO2の炭酸ガス培養器内で５日間培養した。
培養上清中のウイルス量は、以下の方法で測定したウ
イルスの逆転写酵素活性を指標にして求めた。
イルスの逆転写酵素活性を指標にして求めた。
50mMのTris−HCl、pH8.3、150mM KCl、10mM MgC
l2、0.1％ Nonidet Ｐ−40、10mM dihiothreitol、
５μg/l poly（Ａ）、５μg/ml（dT）12-18、１μCi［
３］dTTPを組成とする反応液100μｌに培養上清10μｌ
を加え、37℃で３時間培養した。反応液を氷冷し、セル
ハーベスターを用いてDEAE−Fitermatに移した。フィル
ターを５％Na2HPO4・12H2Oと水で洗浄後、DNAに取り込
まれた放射能をLKB Beta Platescintillation count
erで測定することにより、逆転移酵素活性を測定した。
l2、0.1％ Nonidet Ｐ−40、10mM dihiothreitol、
５μg/l poly（Ａ）、５μg/ml（dT）12-18、１μCi［
３］dTTPを組成とする反応液100μｌに培養上清10μｌ
を加え、37℃で３時間培養した。反応液を氷冷し、セル
ハーベスターを用いてDEAE−Fitermatに移した。フィル
ターを５％Na2HPO4・12H2Oと水で洗浄後、DNAに取り込
まれた放射能をLKB Beta Platescintillation count
erで測定することにより、逆転移酵素活性を測定した。
すべて３回のアッセイを行い、CDIMIおよびAZT無添加
時の酵素活性と比較して逆転写酵素阻害率（％）の平均
を求めた。結果を表１に示す。
時の酵素活性と比較して逆転写酵素阻害率（％）の平均
を求めた。結果を表１に示す。
次に、二種の抗HIV活性物質の阻害活性が相加的であ
るとした場合のウイルス増殖阻害率を下記式（Ｉ） Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ） （Ｉ） （ここでＺは相対的阻害率、ＸはCDIMIの阻害率、Ｙは
他方の抗HIV活性物質の阻害率を示す。） に従い、すべての濃度の組み合わせについて計算した。
例えば、CDIMIが5ng/ml、AZTが0.8ng/mlである場合の相
加的阻害率は、Ｘは99.63％（表１においてCDIMIが5ng/
ml、AZTが0ng/mlであるとき）、Ｙは43.43％（表１にお
いてCDIMIが0ng/ml、AZTが0.8ng/mlであるとき）とな
り、式（Ｉ）に当てはめると相対的阻害率Ｚは99.79％
となる。
るとした場合のウイルス増殖阻害率を下記式（Ｉ） Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ） （Ｉ） （ここでＺは相対的阻害率、ＸはCDIMIの阻害率、Ｙは
他方の抗HIV活性物質の阻害率を示す。） に従い、すべての濃度の組み合わせについて計算した。
例えば、CDIMIが5ng/ml、AZTが0.8ng/mlである場合の相
加的阻害率は、Ｘは99.63％（表１においてCDIMIが5ng/
ml、AZTが0ng/mlであるとき）、Ｙは43.43％（表１にお
いてCDIMIが0ng/ml、AZTが0.8ng/mlであるとき）とな
り、式（Ｉ）に当てはめると相対的阻害率Ｚは99.79％
となる。
次に、表１の実測値と上記の通り計算した相加的阻害
率の差を求めた。この結果を表２に示し、さらに99％信
頼限界での値を表３に示す。
率の差を求めた。この結果を表２に示し、さらに99％信
頼限界での値を表３に示す。
実測値が相加的阻害率よりも大きい（表３中の数値が
０以上である）場合には相乗効果ありと判定し、表３中
において０以上である数値の総和を求め、シナジーボリ
ュームとした。
０以上である）場合には相乗効果ありと判定し、表３中
において０以上である数値の総和を求め、シナジーボリ
ュームとした。
以下、同様にしてAZTの代わりにddI、ddC、サクイナ
ヴィルおよびフォスカルネットを用いて実験し、データ
解析を行った。
ヴィルおよびフォスカルネットを用いて実験し、データ
解析を行った。
サクイナヴィルおよびフォスカルネットの細胞への添
加は、CDIMIと同時にウィルスを感染させる時に行っ
た。ddC、ddIおよびサクイナヴィルとの組み合わせの実
験では、CDIMIの濃度は5ng/mlから0.08ng/mlまでの２倍
希釈および無添加とし、ddC/ddI、サクイナヴィルおよ
びフォスカルネットの濃度は500ng/mlから2ng/mlまでの
２倍希釈および無添加として実験した。
加は、CDIMIと同時にウィルスを感染させる時に行っ
た。ddC、ddIおよびサクイナヴィルとの組み合わせの実
験では、CDIMIの濃度は5ng/mlから0.08ng/mlまでの２倍
希釈および無添加とし、ddC/ddI、サクイナヴィルおよ
びフォスカルネットの濃度は500ng/mlから2ng/mlまでの
２倍希釈および無添加として実験した。
以下に解析の結果を示す。表４〜表６はddIの結果
を、表７〜表９はddCの結果を、表10〜表12サクイナヴ
ィルの結果を、表13〜表15はフォスカルネットの結果を
示す。
を、表７〜表９はddCの結果を、表10〜表12サクイナヴ
ィルの結果を、表13〜表15はフォスカルネットの結果を
示す。
すべてのデータ解析はMac Synergy IIソフトで行い
（Prichard,M.N.and Shipman,C.,Jr.,Antiviral Res
14:181−206,1990）、マニュアルに従ってシナジーボ
リュームが25〜50では小さいが有意の相乗効果あり
（＋）、50〜100で有意の相乗効果あり（＋＋）、100以
上では相乗効果が非常に大である（＋＋＋）と判定し
た。
（Prichard,M.N.and Shipman,C.,Jr.,Antiviral Res
14:181−206,1990）、マニュアルに従ってシナジーボ
リュームが25〜50では小さいが有意の相乗効果あり
（＋）、50〜100で有意の相乗効果あり（＋＋）、100以
上では相乗効果が非常に大である（＋＋＋）と判定し
た。
99％信頼限界でのシナジーボリュームをおよび判定結
果を表16に示す。
果を表16に示す。
表16より、CDIMIと他の抗HIV活性物質を組み合わせる
ことにより、非常に大きな相乗作用が得られることがわ
かる。
ことにより、非常に大きな相乗作用が得られることがわ
かる。
実施例２ 細胞毒性および細胞増殖阻害作用 細胞毒性試験および細胞増殖阻害試験は共に平底96穴
マイクロプレートを用い、CDIMIの濃度は50μg/mlから
0.78μg/mlまでの２倍希釈および無添加、AZTは200μg/
mlから0.18μg/mlまでの２倍希釈および無添加でチェッ
カーボード法で組み合わせて試験した。
マイクロプレートを用い、CDIMIの濃度は50μg/mlから
0.78μg/mlまでの２倍希釈および無添加、AZTは200μg/
mlから0.18μg/mlまでの２倍希釈および無添加でチェッ
カーボード法で組み合わせて試験した。
（細胞毒性試験） 10％牛胎児血清添加RPMI−1640倍地で培養したCEM細
胞またはU937細胞を平底99穴マイクロプレートに１×10
4細胞ずつ入れ、同じ培養液で希釈したCDIMIおよびAZT
を上述の方法で加え、３日間37℃、５％CO2の炭酸ガス
培養器で培養後、すべての穴にMTT（３−｛4,5−ジメチ
ルチアゾール−２−イル｝−２、５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド）5mg/ml、PBSを30μｌ加え、さら
に１時間培養した。この時、生存する細胞はMTTを還元
してフォルマザンを析出させた。すべての穴から培養上
清150μｌを取り除き、代わりに150μｌの溶解液（10％
トリトンＸ−100、0.4％HCl添加イソプロパノール）を
加え、振盪してフォルマザンを溶出し、OD690nmを参照
波長とし、OD560nmで測定した。細胞を50％死滅させる
薬剤濃度（CC50）を求め、プロットした結果を図１およ
び図２に示す。図１はCEM細胞を、図２はU937細胞を用
いた結果である。
胞またはU937細胞を平底99穴マイクロプレートに１×10
4細胞ずつ入れ、同じ培養液で希釈したCDIMIおよびAZT
を上述の方法で加え、３日間37℃、５％CO2の炭酸ガス
培養器で培養後、すべての穴にMTT（３−｛4,5−ジメチ
ルチアゾール−２−イル｝−２、５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド）5mg/ml、PBSを30μｌ加え、さら
に１時間培養した。この時、生存する細胞はMTTを還元
してフォルマザンを析出させた。すべての穴から培養上
清150μｌを取り除き、代わりに150μｌの溶解液（10％
トリトンＸ−100、0.4％HCl添加イソプロパノール）を
加え、振盪してフォルマザンを溶出し、OD690nmを参照
波長とし、OD560nmで測定した。細胞を50％死滅させる
薬剤濃度（CC50）を求め、プロットした結果を図１およ
び図２に示す。図１はCEM細胞を、図２はU937細胞を用
いた結果である。
（細胞増殖阻害試験） 10％牛胎児血清添加RPMI−1640培地で培養したCEM細
胞またはU937細胞を平底96合マイクロプレートに１×10
4細胞ずつ入れ、同じ培養液で希釈したCDIMIおよびAZT
を上述の方法で加えた。５時間37℃、５％CO2の炭酸ガ
ス培養器内で培養し、各穴に0.2μCiずつの［3H］チミ
ジンを加え、さらに24時間培養した。細胞をセルハーベ
スターでDEAEフィルターに移し、細胞に取り込まれた放
射能をBeta Plate scintillation counterで測定す
ることにより細胞の増殖を測定した。［3H］チミジンの
取り込みを50％に減少させる薬剤濃度（IC50）を求め、
プロットした結果を図３および図４に示す。図３はCEM
細胞を、図４はU937細胞を用いた結果である。
胞またはU937細胞を平底96合マイクロプレートに１×10
4細胞ずつ入れ、同じ培養液で希釈したCDIMIおよびAZT
を上述の方法で加えた。５時間37℃、５％CO2の炭酸ガ
ス培養器内で培養し、各穴に0.2μCiずつの［3H］チミ
ジンを加え、さらに24時間培養した。細胞をセルハーベ
スターでDEAEフィルターに移し、細胞に取り込まれた放
射能をBeta Plate scintillation counterで測定す
ることにより細胞の増殖を測定した。［3H］チミジンの
取り込みを50％に減少させる薬剤濃度（IC50）を求め、
プロットした結果を図３および図４に示す。図３はCEM
細胞を、図４はU937細胞を用いた結果である。
図１〜図４より、細胞毒性および細胞増殖阻害のいず
れの場合においても、CDIMIとAZTの併用による相乗作用
は認められないことがわかる。
れの場合においても、CDIMIとAZTの併用による相乗作用
は認められないことがわかる。
実験例３ 薬剤耐性変異株の出現抑制 HIV−1 III B株クローン３の持続感染したヒトＴ細胞
株MOLT−４を10％牛胎児血清添加RPMI−1640培地で培養
し、上清をろ過してウイルス力価を測定し、−80℃で保
存した。
株MOLT−４を10％牛胎児血清添加RPMI−1640培地で培養
し、上清をろ過してウイルス力価を測定し、−80℃で保
存した。
M8166細胞106を含む上記培養液1mlずつを12穴プレー
トに分注し、前述のHIV−1 III B株クローン３を100μ
ｌ加えて２時間培養してウイルを感染させた。それを上
記培養液で洗浄し、CDIMIおよび他の抗HIV活性物質を各
々単独で、または組み合わせて同培養液で希釈したもの
を4ml加え、37℃、５％CO2炭酸ガス培養器内で培養し
た。抗HIV活性物質を単独で添加する場合の濃度は、CDI
MIは1ng/ml、ddCは50ng/mlとし、組み合わせた場合にも
各々の成分を単独の場合と同濃度ずつ加えた。週２回植
え継ぎを行い、ウイルス増殖がある場合には抗HIV活性
物質濃度を２倍に増加した。ウイルス増殖がみられない
場合は前回と同じ抗HIV活性物質濃度を保った。
トに分注し、前述のHIV−1 III B株クローン３を100μ
ｌ加えて２時間培養してウイルを感染させた。それを上
記培養液で洗浄し、CDIMIおよび他の抗HIV活性物質を各
々単独で、または組み合わせて同培養液で希釈したもの
を4ml加え、37℃、５％CO2炭酸ガス培養器内で培養し
た。抗HIV活性物質を単独で添加する場合の濃度は、CDI
MIは1ng/ml、ddCは50ng/mlとし、組み合わせた場合にも
各々の成分を単独の場合と同濃度ずつ加えた。週２回植
え継ぎを行い、ウイルス増殖がある場合には抗HIV活性
物質濃度を２倍に増加した。ウイルス増殖がみられない
場合は前回と同じ抗HIV活性物質濃度を保った。
ウイルス量は、以下の方法で測定したウイルスの逆転
写酵素活性を指標にして求めた。
写酵素活性を指標にして求めた。
50mMのTris−HCl、pH 8.3、150mM KCl、10mM MgCl
2、0.1％Nonidet Ｐ−40、10mM dithiothreitol、５
μg/ml poly（Ａ）、５μg/ml（dT）12-18、１μCi［3
H］dTTPを組成とする反応液100μｌに培養上清10μｌを
加え、37℃で３時間培養した。反応液を冷却し、セルハ
ーベスターを用いてDEAE−Filtermatに移した。フィル
ターを５％Na2HPO4・12H2Oと水で洗浄後、DNAに取り込
まれた放射能をLKB Beta Plate scintillation cou
nterで測定することにより、逆転写酵素活性を測定し
た。
2、0.1％Nonidet Ｐ−40、10mM dithiothreitol、５
μg/ml poly（Ａ）、５μg/ml（dT）12-18、１μCi［3
H］dTTPを組成とする反応液100μｌに培養上清10μｌを
加え、37℃で３時間培養した。反応液を冷却し、セルハ
ーベスターを用いてDEAE−Filtermatに移した。フィル
ターを５％Na2HPO4・12H2Oと水で洗浄後、DNAに取り込
まれた放射能をLKB Beta Plate scintillation cou
nterで測定することにより、逆転写酵素活性を測定し
た。
ウイルスの増殖が観察された場合はウイルスを分離
し、個々の有効成分に対する感受性を常法により調べ
た。その結果を表17に示す。
し、個々の有効成分に対する感受性を常法により調べ
た。その結果を表17に示す。
表17より、ddCとCDIMIを組み合わせると耐性変異株が
出現しなかったことがわかる。
出現しなかったことがわかる。
実施例４ 薬剤耐性変異の組み合わせによるウイルスへ
の薬剤感受性への復帰 HIVのcDNA分子クローンであるNL432をもとにして、試
験管内人工突然変異により、CDIMI耐性あるいはAZT耐性
として知られている逆転写酵素遺伝子のさまざまの変異
クローンを作成した。変異クローンcDNAをSW480細胞に
形質転換し、生産される変異ウイルスを使用して実験例
１と同様の方法で薬剤存在下にMT−細胞に感染を行っ
た。４日後に、増殖したウイルス量を逆転写酵素活性を
指標にして測定し、薬剤によるウイルスの50％増殖阻害
（EC50）および90％増殖阻害（EC90）を求めた。結果を
表18に示す。
の薬剤感受性への復帰 HIVのcDNA分子クローンであるNL432をもとにして、試
験管内人工突然変異により、CDIMI耐性あるいはAZT耐性
として知られている逆転写酵素遺伝子のさまざまの変異
クローンを作成した。変異クローンcDNAをSW480細胞に
形質転換し、生産される変異ウイルスを使用して実験例
１と同様の方法で薬剤存在下にMT−細胞に感染を行っ
た。４日後に、増殖したウイルス量を逆転写酵素活性を
指標にして測定し、薬剤によるウイルスの50％増殖阻害
（EC50）および90％増殖阻害（EC90）を求めた。結果を
表18に示す。
CDIMI耐性となるY181C、F227C、L234IおよびV106A＋F
227L株はすべてAZT感受性であった。逆にAZTに耐性とな
るD67N＋K70RおよびT215Y株はCDIMIに感受性が野性株と
同等レベルである。すなわち、CDIMIとAZTは交差耐性を
示さない。
227L株はすべてAZT感受性であった。逆にAZTに耐性とな
るD67N＋K70RおよびT215Y株はCDIMIに感受性が野性株と
同等レベルである。すなわち、CDIMIとAZTは交差耐性を
示さない。
単独ではAZT耐性となるT215Y変異と単独ではCDIMI耐
性となるL234I変異を両方持ったT215Y＋L234I株はCDIMI
にもAZTにも野性株と同レベルの感受性を示し、単独で
の耐性から感受性に復帰した。このような試験管内での
結果は、感染者にCDIMIとAZTを併用両方で投与した場合
に両薬剤に耐性の変異株が出現し難いことを示す。
性となるL234I変異を両方持ったT215Y＋L234I株はCDIMI
にもAZTにも野性株と同レベルの感受性を示し、単独で
の耐性から感受性に復帰した。このような試験管内での
結果は、感染者にCDIMIとAZTを併用両方で投与した場合
に両薬剤に耐性の変異株が出現し難いことを示す。
製剤例１ 顆粒剤 以下の各成分を均一に混合して混和後、流動層造粒し
て乾燥し、ろ過して顆粒剤とした。
て乾燥し、ろ過して顆粒剤とした。
CDIMI 20mg AZT 25mg デンプン 15mg 乳糖 16mg 結晶セルロース 21mg ポリビニルアルコール 3mg 水 30mg 計 130mg 製剤例２ カプセル剤 以下の各成分を均一に混合し、ゼラチンカプセルに充
填した。
填した。
CDIMI 35mg ddI 55mg 乳糖 96mg ナトリウムデンプングリコレート 13mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 計 200mg 製剤例３ 錠剤 以下の各成分の内ステアリン酸マグネシウム以外を均
一に混合し、顆粒状とした後、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて１錠200mgの錠剤に成形した。
一に混合し、顆粒状とした後、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて１錠200mgの錠剤に成形した。
CDIMI 7mg ddC 10mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 75mg タルク 5mg カルボキシメチルセルロース 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 計 200mg 発明の効果 以上の実験例から明らかなように、本発明の抗HIV組
成物は各々の抗HIV活性物質を単独で投与した場合と比
較して、活性面では強い相乗作用を示し、毒性面では相
乗作用を示さない。従って、エイズの治療および発症の
予防に非常に有効な医薬組成物である。
成物は各々の抗HIV活性物質を単独で投与した場合と比
較して、活性面では強い相乗作用を示し、毒性面では相
乗作用を示さない。従って、エイズの治療および発症の
予防に非常に有効な医薬組成物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 // Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4439 A61K 31/4709 A61K 31/513 A61K 31/52 A61K 31/662 A61K 45/06 A61P 31/18 C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】1.2−カルバモイルオキシメチル−５−
（3,5−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−
１−（ピリジン−４−メル）メチル−1H−イミダゾール
またはその製薬上許容される塩および他の一種類以上の
抗HIV活性物質を有効成分とする抗HIV組成物。 - 【請求項２】該抗HIV活性物質が、核酸系逆転写酵素阻
害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤および／またはHIV蛋
白分解酵素阻害剤である、請求の範囲第１項記載の抗HI
V組成物。 - 【請求項３】該抗HIV活性物質が、AZT、ddI、ddC、3T
C、サクイナヴィルおよび／またはフォスカルネットで
ある請求の範囲第１項記載の抗HIV組成物。 - 【請求項４】エイズの治療または発症予防のための医薬
を製造するための、２−カルバモイルオキシメチル−５
−（3,5−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル
−１−（ピリジン−４−イル）メチル−1H−イミダゾー
ルまたはその製薬上許容される塩および他の１種類以上
の抗HIV活性物質の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-82563 | 1996-04-04 | ||
| JP8256396 | 1996-04-04 | ||
| JP8-85132 | 1996-04-08 | ||
| JP8513296 | 1996-04-08 | ||
| PCT/JP1997/000812 WO1997037657A1 (fr) | 1996-04-04 | 1997-03-14 | Composition anti-vih contenant un derive d'imidazole |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=26423589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP.3603697A Expired - Fee Related JP3272369B2 (ja) | 1996-04-04 | 1997-03-14 | イミダゾール誘導体を含有する抗ｈｉｖ組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0906756A4 (ja) |
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| MX (1) | MXPA98008158A (ja) |
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| TW (1) | TW477701B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AU4716299A (en) * | 1998-06-24 | 2000-01-10 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
| GB9909154D0 (en) * | 1999-04-22 | 1999-06-16 | Nippon Glaxo Limited | Pharmaceutical formulation |
| CZ20023940A3 (cs) * | 2000-06-13 | 2003-05-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Lékařské směsi zahrnující propenonové deriváty |
| WO2005016912A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Pfizer Inc. | An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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