TW477701B - Anti-HIV pharmaceutical composition containing imidazol derivatives - Google Patents

Description

477701 A7 B7 真、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為關於含有二種K上抗HIV活性物質之醫藥組 成物。 背景技術 愛滋病（AIDS;後天性免疫不全症候群）為起因於HIV (人類免疫不全病毒）而以難治之病症型式於世界中持續 蔓延。其治療劑之研究、開發亦被世界性規模地進行， 但仍未開發出令人滿意之藥劑。現在，臨床使用中或治 療中之抗HIV藥劑可例示K鲞氮脫氧胸甘（AZT)、脫氧 肌甘（ddl)、雙脫氧胞等贫（ddC)、雙脫氧雙脫氫胸甘 (d4T)、3’_喧胞甘（3TC)等核酸衍生物作為主要的治療 劑。 經濟部ΐ標準局員X消費合作社印製、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 然而，此些藥劑均具有危害胰臟、貧血、白血球減少 、嗜中性球減少、嘔唯、嚥下困難、胃之障礙、發疹、 失眠、錯亂、肌痙孿、呼吸困難、排尿障礙、腎不全、 聽力障礙等之強的副作用，更且經由長期投予乃有出琨 耐藥性病毒、伴隨使藥效降低等許多問題。在減輕此些 問題之目的下，規在一般性為Μ併用投予複數種抗HIV 劑活性物質之治療方法。 此類狀況下，亦開始有報導經由併用投予複數種抗 HIV活性物質出現相乘效果之案例。出琨相乘效果之案 例，在特表平7-508997中揭示3TC與{[(苯並鸣唑-2-基） 甲基]胺基}-5-烷基-6-烷基-2-(1Η)-%啶嗣等非核甘酸 抗HIV活性物質之組合，又，在特表7-508998中揭示 一3 - 477701 A7 B7 五、發明説明（2 ) 3TC與11 -環丙基-5, 11-氫-4-甲基-6H-二吡啶並[3,3 -b;21,31-e][l,4]二吖庚因-6-_之組合。 在被指出抗HIV活性物質之強的副作用、表琨耐受病 毒等問題點中，乃要求對HIV展現相乘效果之抗HIV活 性物質之組合，即K此些藥物作為有效成分之醫藥組成 物的開發。 發明之揭示 本案為發琨若將2-胺甲醯氧甲基-5-(3,5-二氯苯硫基） - 4-異丙基-1 -（吼啶-4-基）甲基-1H-咪唑（M下稱為 CDIMI)或其製藥容許鹽及其他一種K上之抗HIV活性物 質組合投予，則此些藥劑為相互增強其抗HIV活性，表 琨出相乘效果。 即，本發明之一種態樣為提供MCDIMI或其製藥容許 鹽及其他一種Μ上之抗HIV活性物質作為有效成分之抗 HIV組成物。又，提供含CDIMI或其製藥容許鹽及其他 一種以上之抗HIV活性物質同時或連壤投予為其特徵之 愛滋病的治療或預防發病之方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再另外之態樣為提供用於製造愛滋病之治療或預防發 病醫藥之CDIMI或其製藥容許鹽及其他一種Μ上之抗 HIV活性物質的用法。又，關於令CDIMI或其製藥容許 鹽及其他一種Μ上之抗HIV活性物質接觸HIV病毒為其 特徵之Η I V增殖抑制方法。再者，關於C D I Μ I或其製藥 容許鹽及其他一種Μ上之抗HIV活性物質之組合。 本發明所關之CDIMI為記載於W096/10019中之化合物 -4- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（5 ) ，說明書中為揭示關於本化合物之製法及其抗HIV活性。 圖面之簡單說明 第1圖為示出抗Η IV活性物質之濃度對與CEM细胞毒 性（CCs〇)之關係圖示。 第2圖為示出抗HIV活性物質之濃度對與ϋ937细胞毒 性（C C 5〇 )之關係圖示。 第3圖為示出抗HIV活性物質之濃度對與CEM细胞增 殖抑制作用（1C )之關係圖示。 第4圖為示出抗HIV活性物質之濃度對與U937细胞增 殖抑制作用（1C )之關係圖示。 實施發明之最佳形態 本說明書中，中CDIMI之製藥容許鹽可列舉例如鹽酸 、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等礦酸之鹽、甲 酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁 烯二酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯 磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸之鹽、鈉、鉀、鈣等 鹼金屬或鹸土金屬之鹽等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明中所謂的「抗HIV活性物質」，若為具有抗 Η I V活性之化合物則無特別限定，且任何之物質均可使 用。例如，包含核酸糸逆轉錄酶抑制劑、非核酸糸逆轉 錄酶抑制劑、HIV蛋白分解酶抑制劑、DNA聚合酶抑制 劑等之抗HIV物質，具有抗HIV作用之藥物。 具體而言，可列舉核酸系逆轉錄酶抑制劑AZT 、ddl 、ddC 、d4T 、3TC等，非核酸逆轉錄酶抑制劑之W0 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公#， 477701 A7 B7 五、發明説明u ) 96/10019記載之化合物，例如3-(5-(3, 5 -二氯苯硫基）-4*·異丙基-1-(咐陡-4-基甲基_ -2-基丙院-1醇 或2-[5-(3,5_二氯苯硫基）-卜乙基-4-異丙基-1H-咪唑 - 2 -基]乙醇等，HI V蛋白分解酶抑制劑薩庫衣那瓦 (Saquinavir)、因地那瓦（Indinavilr)、利脫那瓦 (Litonavir)、涅如非那瓦（Nelfinavir)及 VX-478 等。 其他具有抗HIV作用之醫藥可列舉例如巨紅细胞網膜炎 治療劑，具有DNA聚合酶抑制作用及逆轉錄酶抑制作用 之佛斯卡涅特（Fhoscarnet)等。其中亦MAZT、ddT、 ddC、3TC、薩庫衣那瓦（Saquinavir)或佛斯卡涅特，因 與CDIMI組合之抗HIV活性相乘效果大而為較佳，更佳 為AZT、ddl、ddC、薩庫衣那瓦或佛斯卡涅特，再佳為 AZT、ddT、薩庫衣那瓦。最佳可強力抑制藥物耐性病毒 出現的AZT及ddC 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之抗HIV組成物，由於與各種抗HIV活性物質 等K單劑投予情形比較可取得相乘效果，故可非常有效 地進行愛滋病治療。具體而言，如復示實驗例所示由於 抗HIV活性之相乘效果，故即使各抗HIV活性物質為比 單劑之投予量減量投予亦展現充分的抗HIV效果，並令 毒性等副作用減輕。若各抗HIV活性物質為與Μ單劑所 投予量之同等量投予，則可更良好地抑制藥物耐性病毒 之表現，且當然可進行強力且有效的治療。 如此，本發明之抗HIV組成物為作為愛滋病治療劑及 愛滋病發病預防劑之非常有效的醫藥組成物。 一 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明為具有經由令CDIMI及其他一種Μ上抗HIV活 性物質之組合取得相乘效果為其特徵。因此，亦可作為 混合各種有效成分之組成物形式同時投予，且亦在不損 及相乘效果程度之時間内將各種有效成分個別連續投予 亦可合適地取得同樣之效果。 投予本發明之抗HIV組成物時，依經口地、非經口地 任一種方法均可安全地投予。經口投予可依常法調製成 錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、丸劑、液劑、糖漿劑、 口腔錠劑或舌下劑等通常好用之劑型投予即可。非經口 投予例如為肌肉内投予等之注射劑、坐劑、經皮吸收劑 、吸入劑等通常所用之任何劑型均適合投予，而特別Κ 經口投予為較佳。 本發明之醫藥組成物為將有效成分之有效量視需要混 合適於最終投予劑型之陚形劑、黏合劑、濕潤劑、崩散 劑、潤滑劑及稀釋劑等各種醫藥用添加劑而調整。於注 射劑之情形中，若與適當的載體共同進例滅菌處理作、成 製劑即可。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具體而言，可列舉乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、碳酸 鈣或结晶纖維素等作為賦形劑，甲基纖維素、羧甲基纖 維素、羥丙基纖維素、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮等作為 黏合劑、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉、藻酸納 、洋菜粉或十二烷基硫酸納等作為崩散劑，滑石、硬脂 酸鎂或聚乙二醇等作為潤滑劑。坐劑之基劑可使用可可 脂、聚乙二醇、或甲基纖維素等。又，於調製液劑或乳 一 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477701 ! Α7 和年叫[旧 ___!—.... 五、發明説明（6 ) 濁性、懸浮性之注射劑時亦可適當添加通常所使用之肋 溶劑、懸浮化劑、乳化劑、安定劑、保存劑、等張劑等 ,於經口投予之情形中亦可加入矯味劑、芳香劑等。 本發明之抗HIV組成物的有效成分，為可在CDIMI中 僅選擇配合以其他之抗HIV活性物質中之任一種，且亦 可適當選擇配合二種。 將CD IMI及其他之抗HIV活性物質以單劑形式投予時 ,各有效成分之投予量通常為0.05毫克〜3000毫克/天 ，較佳為0.1毫〜1000毫克/天，於非經口地，K0.01 毫克〜1000毫克/天，較佳為0.05毫克〜500毫克/天。 於投予本發明之抗HIV組成物之情形中，劑型中各有 效成分之配合量乃期望考慮患者年舲、體重、疾病程度 、投予路徑等而多Μ設定，但若將上述之各抗HIV活性 物質Κ單劑投予量之0,1倍〜1倍程度之量適當組合配 合即可。 ι 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，於配合投予CD ΙΜΙ及其他抗H IV活性物質作為 本發明之抗HIV組成物之情形中，各有效成分分別於經 口投予為0.005毫克〜3000毫克/天，較佳為0.01毫克 〜1 000毫克/天，於非經口地，為0.001毫克〜1000毫克/ 天，較佳為0.00 5毫克〜500毫克/天配合投予者為較佳 。其可1天1次〜分成數次投予即可。 實施例 以下示出本發明之實驗例及實施例，更詳细說明本發 明，但本發明不被其所限定。 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477701 A7 __B7 五、發明説明（7 ) 啻酴例1 杭HTV活件夕相乘放果 將HIV IB株選殖株2所持續感染之人類T细胞株MOLT - 4,於添加10X牛胎兒血清之RPMI-1 640培養基中培養， 將上清液過滤並測定病毒力價，於-80¾下保存。 CDIMI之濃度為由10ng/ml至0,157ng/ml為止之2倍 稀釋及無添加，AZT之澹度為由l〇〇ng/ml至0.4ng/ml為 止之2倍稀釋及無添加，且二劑之組合為使用96孔口之 微平板，W格子板法（checker-board method)進行。即 ,將含有MT-4细胞105/毫升之上述培養液各50微升分 注至96孔口之微平板中，加入各50微升Μ同培養液二階 段稀釋之ΑΖΤ ，並於4小時後加入50微升前述之HIV-1 ΙΒ株選殖2之培養上清液令其感染，同時加入CDIMI 之二階段稀釋50微升，於371、5»；(：02碳酸氣體培養器 內培養5天。 培養上清液中之病毒量，為Μ下列方法所測定之病毒 逆轉錄酶活性為指標而算出。 於 50mM Tris-HCl - 15 0 m M KC1 > lOmM MgC1 2 、O.lJKNonidet P-40、10mM 二硫赤蘚糖醇、5 微克 / 公 升聚（A)、5 微克 / 毫升（dT)12-18、l/iCi[3 H]dTTP 所 組成之反應液100微升中加入培養上清液10微升，於37 t下培養3小時。將反應液冰冷，並使用细胞收集器移 至 DEAE-Filtermari。濾紙 Na2 ΗΡ〇4 · 12H2 〇 與水 洗淨後，DNA中所攝人之放射能量經MLKB Beta Plate 閃爍計数器測定·，可測定逆轉錄酶活性。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T .__ 477701 A7 B7 五、發明説明（8 ) 全部進行3次分析，與CDIMI及AZT無添加時之酵素 活性比較，算出逆轉錄酶抑制率U)之平均。结果示於 表1 0 ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 10 - 本紙張尺度遘圯中阈國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477701 A7 B7 明 説 明 發 五

(TUJ/5U) 1 Ζ V 00/ j 5 jvoCVJlιη·ει - 吖<ο·6<ΛΓνι<η·66 ζ(ο·σ>σ> (0<0 6σ> ζ·6σ> ε 幻•σϊσι sto,o>6 109 0010

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SCJ SCU. voCVJcod ειε.ο ZS1.0 a (Iui/6u)ii^iao -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（10 ) 其次，二種抗HIV活性物質抑制活性相加時之病毒增 殖抑制率依下述式（I ) Z = X + Y (1-X) ( I ) (此處Ζ為表示相加性抑制率、X為表示CDIMI之抑制 率、Υ為表示其他之抗HIV活性物質之抑制率），計算 關於全部濃度之組合。例如，CDIMI為5ng/inl , ΑΖΤ為 0.8ng/ml時之相加性抑制率，若MX為99·63!ϋ(表1中 C D I Μ I 為 5 n g / m 1、A Ζ Τ 為 0 n g / m 1 時）、Υ 為 4 3 . 4 S：(表 1 中 CDIMI 為 Ong/ML、 ΑΖΤ 為 0.8ng/ral時），帶人式（I ) 中則相加性抑制率Z為99.79%。 其次，算出表1之實測值與如上述計算之相加性抑制 率之差。其结果示於表2 ，且M99S；信賴界限之值示於 表3 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（C NS ) Λ4叱格（210X 297公釐） 477701 A7 , B7 五、發明説明（11 )表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r-H ν—/ Η Ν < ο Ό η Ο • 卜 η ο • νη η Ο • νη η Ο « Ν CN σ • σ σ »〇 ο σ ο ο ο <Χ3 η Ο • η Ο t m Ο • σ> η Q # .σι Γ4 Ο « 04 ο σ σ» ο σ C\i Ο η ο I <3 η Ο « 卜 r> Ο • Γ3 Ο • 卜 CM ο • 03 Ο Ο η Ο ο CVj ΤΓ ο ο • as η Ο f ο η ο 1 卜 r> ο • r> <Ν ο • Ό CN Ο α〇 Ο ο CNJ fo ')· η σ 1 CO η σ « 03 η σ • Ο « σ» σ ο 9 〇β Ο ο ο η η η ο « ο ο ο W) η ο I -ΤΓ σ « 卜 η ο σι σι CN ο CN η ο \ rr C4 Ο • r> σ ♦ σι <Ν Ο • ο ο » 卜 ο rr \η S τ- ΟΝ CN m CM ο 〇· U1 ο _ σ 幸 00 ο I η Τ Ο η ο CN Ο Ο w-> σι m ο d ο ο I 卜 σ ο Ο ο 卜 κη Ο 04 η C4 CO CN r~* Ο ν〇 〇 -ο ο ο ο ο Ο Ο ο 〇· ο ο c\i 〇vi Ο CNJ η ο 6 ο (Iiu/Bu)i^iao —13— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j 477701 A7 __/_B7 五、發明説明（；L2 ) 表3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 rH 2 Η Ν < ο ο Ό η Ο • η σ» <Ν Ο f η 卜 <Ν ο cn ai <N O 〇· Γ4 〇 O Ό ao 〇 〇 〇 »〇 CO n o o o o Ο <Ν η ο η σ» <Ν ο • σ» η ο • r» r—· n o 1 ri C4 〇 t o Οι 吖 ο m ο 1 η 〇ο (Ν Ο f <Ν C4 Ο • a> o o o « 卜 <〇 • ο f <〇 GO 04 o o 03 CO 卜 o o o ! CNi CM σι 00 C4 σ « \η r> Ο » Π 03 <Μ Ο 9 n O 9 ο» N Ο « o r> CN o m 〇 〇 o ; σι -τ <Ν Ο ( η σ η σ I η ο η σ * σι Μ η Ο « r> ο Ο « σ> oc C4 CO 〇 f〇 m CO CO 〇 O ; Η 卜 Ο t η η Ο t 卜 yr CM Ο • CO CN 〇 • cs 卜 «ο cs ο 卜 QO to N CN CN 卜 vo τ η o : \ rr t— CM Ο 1 卜 04 Ο _ r> r— <N 〇 1 a* r> o • σ> CM <3 w〇 *»r C7> 〇 «〇 ▼— CN 卜 τ— σ* ι . ^r CN o ； CO Ο σ> σ» ο ο • CB C0 Ο Ο t 〇 CM 〇 • σ» CM ΙΛ 〇 〇 卜 <N σ> r-· t〇 «〇 CN u-> Γ> τ— rr ^r i〇 o : 'Τ Ο ο η ττ Ο ο n rr CN o o to CO V m σ σ· s〇 o n CM 〇 〇 τ— σι ο o <UP.· ο ο ο 〇 o O o ο σ ο c\i to c\j c\j 6 eg 〇 〇 o (Tui/6u)iNiao —14— tr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公颺/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477701 A7 B7 五、發明説明（15 ) 若實測值為比相加性抑制率還大（表3中之數值為〇 K上）之情形為判定具有相乘效果，並算示表3中0 K 上数值之總和，視為協合量。 以下，同樣處理，使用ddl 、ddC 、薩庫衣那瓦及佛 斯卡涅特實驗，並進行數據解析。 薩庫衣那瓦及佛斯卡涅特對细胞之添加為與CD IMI同 時地令病毒感染時進行。在與ddC 、ddl及薩庫衣那瓦 之組合的實驗中，CDIMI之濃度為由5ng/inl至0.08ng/ml 為止之2倍稀釋及無添加，ddC、ddl、薩庫衣那瓦及佛 斯卡涅特之濃度為由5 0 0 n g / m 1至2 n g / in 1為止之2倍稀釋 及無添加進行實驗。 Μ下示出解析之结果。表4〜表6為示出ddl之结果 、表7〜表9為示出ddC之結果、表10〜表12為示出薩 庫衣那瓦之結果、表13〜表15為示出佛斯卡涅特之结果。 木紙认汶度過用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477701 A7 B7 五、發明説明（14 表4

(IE/CJ)U) | P P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 〇 v〇 • 4Λ ♦— σ» Clfc 1 »— σ» σο σ> ΤΓ σι CO 0» 卜 as CO cn tr CO CO σ> r> CO 0 1 ο σ» r> 〇 in 〇 v〇 CVi v— σ> to » 00 α> CD CO σ» 1 ΤΓ CO 田 σ> in 10 CO σ» 哼j 1 卜 νο rr Ο co Ό/ 〇 rr CO 0 C7> σ» 00 cn co α> · I si ⑦! 二 i CM c〇 CO cn r» 〇〇 σ» rr σ> N 1 0 1 1 ：.i 丨α> ι 1_ j 1-} i s 1 0 ί—丨 1 CO 卜I 产I σ» σ* 4入II u3 i ；°.ι 1 S| in i ⑦1 "Ί ；-1 1 s 1__ ί -1 丨GO 叫 cn 卜· ! ® 卜 si 卜丨 σι ί SI s' IS 1 1- i - σ» ο 卜--- i CO 丨① 1 ^ co 0 co σ» CO 卜 CO σ> 卜 σι n 1 CD· 〇 卜 r~ rr 0 CM <0 ο ο σ> CM cn 0 1------ N 〇 CD 〇 1 n 0 *’co ο 卜 co 01 rr rr 0 v〇 GO 0 0 n 04 0 cw 0 CO 0 CD 〇 O CO σ> ^r— 〇· CO 〇» τ— co CO σι to VO 卜 σ· σ» CO n CD VO 'T 0 〇· σ a> σ> o 0 CO σ» ΤΓ 卜 00 o CM 卜 CO σ> *— 卜 σ» GO 〇 ▼— 卜 <N m r— C\^ νο Ο 〇> σ» CM 0 1 . <3 σ> o 0 CO 0 卜 CO CP η 卜 CO <3 CD «Ο *〇 ο CO 0 卜 rr CN in 04 0 σ σ> σι n σ» σ» ▼— 〇 0 01 n CO CD 0 <〇 ο» U1 Ο ο n C4 σ* CM 〇 '-ο C\j ^0 Og c\4 UD 〇 cn cn 6 «ο 6 CO 0 0 〇 (Iiu/6u)miao ----------0----.——、玎 ^-----#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明 説 明 發 五 rH CT Ό •Ό ο ο n o • U9 Ο « 卜 νπ Ο • vn νπ d 1 04 WO 〇 • 卜 〇 00 -^r i〇 04 0 Ο C\| C\| Ό c\i fo CM ¢0 c〇 r> 〇 • rr CN 〇 參 1 -i \n ； 一 1 η CS U1 σ 9 Ό rr Ο • 卜 ο I 卜 CN 〇· • Ο CM Ο • GO m 〇 t CO n 〇 馨 〇 « Γ4 04 〇 U-> σ> o r> UO 0 to 04 <M 卜 to CO CM ΤΓ σ 0 0 0 0 CN Ο • »/! Π Ο r> Ο • 1 ··· 1 m 1 C4 1 Ο « νπ Ο Ο « Ο* I ! S 〇* « 〇 « Ofc o 1 • 卜 σ» ο 卜 CM V— Ο « <Ν Ο I n 0 • CN 〇 1 σι CN 〇 1 ir> «0 0 卜 o r> ▼— 0 ο ο CN Ο I «Ο v· 〇 1 V 0 0 CN 〇 〇 uy CO 03 rr 0 i )二 i〇 σ « WH ΟΙ ο I 卜 • Ο 1 卜 CM 〇 1 〇 o % 0 0 r— 0 0 〇0 ο ο • CH <Ν Ο « C4 σ < CO CN 0 1 V 〇 1 〇· 〇 0 0 CO 0 0 ο Ο ο 〇 〇 〇 0 0 cvj <〇 o Q c〇 〇 〇□ 0 d 0 (lui/Bu)miao -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 許 ·17· 木紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（21〇Χ29*νΛ釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（I6 表6

(Te/o)u) I p P 叻 0(Ν·0· 1 ζεο·ο· 1 ccol ·0- i 0 0 lllcro· _1 ί _ L·_ n turn ftlv 099 fn e el t tut · 9 I— n ϋ 0Φ 9 § 11 i Inoos jsCNI”· 5 ;9乂3~「|0-)ltoi s βοι·ο· cGOwl^o· lne.0- 912· M co··

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I 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π«οι 的 l ο·οττ 0 iov 6C.0· vnued rrsCNo SCN·卜；： 0 zsri -0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 0 0 S δ "T" sc\J.l U1390 ns toro 0 (Xiu/6u)miao —18— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2974嫠） 477701 A7 B7 五、發明説明（I7 ) 表7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (TU1/6U)3P P 0 0 w〇 <N V C7> 〇 卜 CO CO ai i〇 σ» <〇 σ» to CD GO C7> ΤΓ CO GO a» 卜 νβ CO σ» CO UD CO OS as C7> 0 VO c\/ (O 〇 σ» cn CM C7> CO a% «ο CD c〇 σ\ σι 卜 co σ> m co σι 卜 co σι ijo CO C7> n CN GO i C7> {; : Ό C\4 ΤΓ ψ— cn σ> ui 0 C7> C7> CO CO 00 σ» uO 卜 CO C7> 卜· CO cn 卜 1 CO 0» 0¾ m co W〇 \ t 门ί CO : _· { • v〇 <0 • 1 〇» 0 r 1 • « 1 0 cn 0 1 a> cn 卜 CO CO C7> to U3 CO σ\ N Φ Ο σ> <N ¢0 ! us i ^ i l^i vn ·—· 〇> cn CM 〇 CD 〇 σ> CD O* V C7> CO σ> co 〇〇 • 1 co 0 Ν wo 1 CO iO 0 卜 Ok ^ l - t 叮1 «Ο n 0» 〇 o σι σ> r> σι CD 〇> CO 卜 ao 〇 卜 a> co 〇 0 N 01 m 0 0 01 κ〇 CO CQ «0 〇 •. a» 0 η C7> 03 0 0 0 CO σ» 〇D CO a〇 σι CO iO 〇〇 〇» •rr 0 卜 o (N σ» CD cn 卜 o 0 vn 0 CD 〇 «〇 o ao 〇 V GO C〇 C7> VO UD ao Ο» w 0 co to CM 卜 r> C\i 0 σ» o Ol σ» <〇 Ο» CD C7> »—* CO GO σ» c〇 «Ο CD σ* «0 n to 0 CO 0 0® uD r* <N 〇 0 0 卜 ο GO σ» CO 00 03 O〇 CM CO <0 ^r— «Ο CO σ» r— rr wo 〇 GO 00 T— 〇 〇g A C\4 v〇 〜 6 cn cn 0 〇 CQ 〇 〇 〇 (pu/6u)_a3 ----------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ίιτ

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公蠊J 477701 A7 B7 五、發明説明（is ) 表8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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^rrl,L I 0·ιο奶 900 ioro βο·ο a Φ (TlU/6U)|lAJ|a〇 本紙張尺度適用中國國家標教CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477701 A7B7 五、發明説明（l9 ) 表9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν rH 〇 "Ό *Ό tD rr <〇 〇 參 (Ο <Γ3 卜 Ο 1 CN ον CD Ο • σ» ν ο • C4 r> 00 ο • rr rr C4 1 o o : i ο t n CM 03 〇 • <〇 σ σ\ ο <Ν CO rr ο • 卜 04 Ο • (Ο σ» σ* ο ι n rr »*· r— 1 n 卜 i〇 o o o • Ί 1 丨卜 :〇 <〇 σ ___I σ· ι〇 η ο u/! (Ν Ο ：·ί ?ι I ο ί 2 ι ? CN Ο Ν Ο r> o Ul r— o Ή i «〇! 一 | —麵1 σι i ： —li (〇 1 ! 〇 〇 ο 1 di ! ?·! I ι wn ： 1 =丨 ι ?! η 1?! η ι 04 1 ο 丨· °i 1 r> ⑦i ! rr V o 门 to CM n U1 o 1 v〇： 口丨 Ο « :sl η Ο « 1 04 丨二 Ο « ο r> r> o o o CQ ο ο Ο ο ο o 卜 m «〇 irj CO c〇 o 〇□ ψ^· ^τ ο ο 1 ο ο σ* «ο ο ο • ο CN N TT N r- »〇 i〇 CM 卜 o ο αι r- ν· Ο f ο ο <Μ Ο Ο ι ο o co to o CNJ σ ο ο Ο ο n o o CO 1 i〇 o 〇 ο ο ο ο σ o o o CN4 CN4 c〇 ο c〇 cn b CQ 〇i c〇 o Q o ΟΙα 圆 \1/ U 6 / I--------------fr------ΦΊ(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^* ) 477701 A7 B7 2 /V明 説 ο明C1 發.表五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (TUI/o)u)M話佟*鹽

—---—----τ(Xiu/6u)iiMiao -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·訂 f -22- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公货;r 477701 A7 B7 五、發明説明（21 ) 表1 1 (1111/53^^¾¾¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 〇 C7% 〇 • Vfl v % <Ν CM • «Ο ο % 1 卜 in Ο 〇 ν〇 C\i σ% 〇 I 卜 〇 蜃 (N CM • σ» o CO η 參 σ> <Ν σ* η • η CNI T— π « in 〇 Γ7 σ CNj o • • 1 I 1 • τ-· 1 審 • .· U7 ο 卜 o « 〇 ! r- 〇· • 1产 O f Ν CM τ ι V· r> ·· 着 σ* CO o 1 CO o 卜 ο Ό C\4 03 卜 〇 « <7» 〇· « Φ <M 1 η • ▼— I CO 〇% 〇 t <〇 n <M Τ» σ σι 00 卜 m ^r xn rr «〇 σ 〇· σ» ο σι ο co d to 〇 (% vn CM ο 00 <N 〇 t to C4 o • η ο • CN ττ Ο • 门 o t rr σ» o CD r— 卜 卜 ο n o o • «c o 〇· 着 ο CM Ο « Τ Ο « CM 〇· 1 ΓΊ r— τ α} Ο Ο ▼— σ ： CM to 〇 o « • o 1 CN Ο • ο tn cn O « o ▼— / 'Τ ▼— 04 σι ο . p o 〇 Ο ο o O ο ο : c\4 ¢0 C0 ο cvj Μϋ Ο o o' Ο Ό (Iui/6u)inia〇 3 2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29ΡαΜ ) 477701 A7 B7 五、發明説明（22 )表1 2 (TDJ/6U) K 賒裕»觸1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 ό ui to ο 9 σ» κ〇 n o « y〇 a% σ» ο β r— ι νη ν σ> ο • α» CN U3 σ CO CO νπ ΤΓ ο 〇 〜 i/V •( ν〇 C\4 (Μ σ\ U-I Ο t <N rr <Λ o I *〇 «ο ο V— « 卜 ν— • «ο ο « 卜 ο η τ ι cn CO ο r> η CO 1 ο « ca 卜! • 1 卜 S 1 ? ι--- 丨邙; 丨σ» J 叫 Οι 04 Ο GO Ο 1 Ν CO ό ι 1 w〇! ι C4 1 σ> ο Ο σ> ν ο I 匕 ί Ν η ο 軎 rr -τ m 一 ~π U3 ι U3 1 ν〇 ΙΤ3 i〇 ι〇 Ο 1 Ο i ► I ο ο σ -1 二 rrl ! u3 。· 丨卜丨 丨吖1 rr Ο 门1 ! η ι 卜· Ο ΤΓ to Ο 1 r> i 〇\ ι U3 〇· « ! 1 CO ο • ⑦ σ> 03 ο • C7I α〇 UO σ 1 ο ίο rr GO 〇 1.· V σ» ^r νη ο 1 ο η 卜 ο ι CN (Ν σο Ο « U3 »〇 ο I m ο • σ» ΤΓ η νη CN o Ο Ο ο « ο Ο r> «ο ο ο • η ο m ο CJ ττ Ο «ο 卜 ο o ο νπ ο ο I Ο ο ^τ η (Ο ΓΊ σ 卜 σι 卜 σ» ο CM o ο 04 Ο Ο • ο σ ·*— U3 r> ο η m η CD ο Ο o ο Ο 〇 ο ο ο ο cvi C\J c〇 d Ο Ο 6 〇□ Ο ο ο (Tn/6u)ii^iao (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 本紙張尺度適用中國國家撐窣（CNS ) A4規格（210X297# ) 477701 A7 B7 五、發明説明（^ ) 表1 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 04 l〇 η· 04 CO τ- σ> ο in CO U3 U> σ> 〇> Ο CD ο GO σ> GO σ> CD σ> CO σ> (Ο σ> iO σ> ci CO CO GO 04 cn <〇 CO <〇 in CO ο i〇 卜 04 〇> 卜 CV4 GO 〇> GO 〇f> 00 ο 卜* Ο) to α CO σ> CO CO in 卜 ι〇 U) (〇 <£> σ> ο <〇 CO 卜 ιη (〇 in σ> <〇 卜 CNJ CO 〇> CO O) C0 〇> <〇 σ> οί σ> d σ> CO C〇 ^r ir> 〇> C0 ΓΟ CO i〇 卜 C0 ▼— ο σ> 卜 04 C\J CO· 00 C0 σ> ιη τ- ^r O c〇 a σ> σ> Ο) 00 CO ν〇 卜 ιη ▼— ro CN4 V— CD 卜 CO 卜 CD σ> ττ €30 σ> ▼— ιη σ> U3 ^r CO 04 ci 卜 〇 τ— oJ丨 CO m sa <〇 04 (£> CO CO CO c〇 in CO ο σ> C4 C0 oi : <〇 CO r> (〇 o CO σ> CD Ο) σ> 卜 t£> CO CO τ— ΙΟ CO i〇 i〇 04 in in ▼- •rr ^r m ^r CO c〇 CD σ> Ο) 04 oi CO o in σ> σ> σ> 卜 in 04 CM CO σ> C0 iD 〇> ry% in 卜 σ> σ> o \J9 ^r o « i V CO o GO σ> C0 Ο) οί ο τ— <〇 o CO τ— τ— CO 卜 <〇 σ> 04 (C r> 04 T— D σ> 04 t 卜 in rr CO丨 C\J C〇 〇ό CO 04 a> in : C7> σ> σ> α> TT CO 04 'r- 〇 CM <D CO σ> CO ΓΟ CO σ> σ> σ> ο CO 卜 τ- Ο) CO O TT CO 卜 σ> CO CO T— σ> τ— 〇丨 C\i Ό CD N. O CVJ 〜 o 6 6 6 (Tiu/Bu)ii^iao —25~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（24 ) 表1 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 009 OSOJInCJlιο·δ9 gCJlcn9 lco^rCJo(Ie/6U)®grss <ο°ίτ

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CSIC4.6T 9εοί 8ε·0- ο zsro 0 0 0 477701 A7 , B7 五、發明説明（u) 表1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N rH C m m ¥ u ο ο «ο iO to IO o o iO GO o o GO iO cn a> oi σ> C4 ο Ο) d ο ο c\i o o o o in 04 in m ο (Ο ▼— ο to C\J 1 o o o o 卜 τ α» 灯 04 Ο ττ CD 04 ^r 卜 ο d ο l〇 CvJ CO o o o o 04 04 <〇 τ— η ΙΟ σ> ο ο OsJ o o o o Ο ο ο ο <〇 o o o o Ο ο .ο ο 〇D o o o o ο ο ο ο o i〇 a> o o o o ο ο ο ο C\J o o o o ο ο / ο ο o o o o o ο ο ο ο <嫌_· o 1〇 C\i A C\4 CVJ c〇 d cn cn 6 6 ο (ruj/eu)ii^iao -27- ---------.0-------•訂一-----·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477701 A7 __B7 五、發明説明（2β ) 全部的數據解析為MMac Syergy軟體II進行（Prichard ，M.N.fU Shipman, C· , Jr·, Antiviral Res 14· 181-206, 1990),依據手冊，協合量為25〜50則為判定具有 小的有意義之湘乘效果（ + ),為50〜100則為具有意義之 相乘效果（ + + )、為100 Μ上則為非常大的相乘效果（+ + + )。 於99¾:信賴界限之協合量及判定结果示於表16。 表16 抗Η IV活性物質 協合量 相乘效果 CD ΙΜΙ + ΑΖΤ 405 + + + CD IM I + dd I 163 + + + CD IMI + ddC 341 + + + C D I Μ I +薩庫衣那瓦 314 + + + CDIMI +佛斯卡涅特 76 + + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表16,可得知經由令CDIMI與其他抗HIV活性物質 組合，可取得非常大的相乘效果。 啻驗例2 Μ朐8羞件及憎硝抑制作用 細胞毒性試驗及细胞增殖抑制作用均為使用96孔口之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477701 A 7 __B7 五、發明説明（27 ) 微平板，將CDIMI濃度為由50微克/毫升至0.78微克/ 毫升為止之2倍稀釋及無添加，AZT為由200微克/毫 升至0.18微克/毫升為止之2倍稀釋及無添加，K格子 板洗組合試驗。 (细胞毒性試驗） 將添加10¾牛胎兒血清之RPMI-16 40培養基中培養的 CEM细胞或U937细胞，各M1X104细胞置入96孔口之 微平板中，Μ相同培養液稀釋之CDIMI及AZT依上述方 法加入，於371、5SJC02碳酸氣體培養器中培養3天後 ,於全部之孔口中加入ΜΤΤ (溴化3-{4,5-二甲基喧唑-2 -基}-2,5-二苯基四唑鐳）5毫克/毫升、及30微升PBS ,再培養1小時。此時，生存之細胞為將ΜΤΤ還原析出 甲腊。由全部的孔口中除去培養上清液150微升，取代 加入150微升之溶解液（添加10¾ Triton Χ-100、0·45ί HC1之異丙醇），並振盪溶出甲膳，W〇D69Qnm作為參考 波長，並於0D56〇nH1下測定。算出令细胞死滅505!；之藥 劑濃度（CC% ),制圖结果示於第1圖及第2圖。第1圔 為使用CEM细胞、第2圖為使用U937细胞之結果。 (细胞增殖抑制試驗） 將添加10¾牛胎兒血清之RPMI-1640培養基中培養的 CEM细胞或U937细胞，各以1X104细胞置入96孔口之 微平板中，以相同培養液稀釋之CDIMI及AZT依上述方 法加入，於37t、5S：C〇2碳酸氣體培養器中培養5小時 ，於各孔口中加入0.2/^Ci之[3H]胸甘，並再培養24小 -29 - 本紙張尺度適用中WW家橾隼（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477701 A7 _ B7 五、發明説明（28 ) 時。細胞K细胞收集器移至DEAE滤紙，且细胞中所攝入 之放射能量MBeta Plate閃爍計數器測定，可測定细胞 之增殖。算出令[3 H]胸甘之攝入減少至50¾:之藥劑濃 度（ICso),制圖结果示於第3圖及第4圖。第3圖為使 用CEM细胞、第4圖為使用U937细胞之结果。 由第1圖〜第4圖，可得知在细胞毒性及细胞增殖抑 制之任一種情形中，均無因CDIMI與AZT之併用而產生 相乘作用。 管酴例3拙削藥耐袢變異株的出琨 將HIV-1 MB株選殖株3所持續感染之人類T細胞株 M0LT-4,於添加10¾牛胎兒血清之RPMI-1640培養基中培 養，將上清液過濾並測定病毒力價，於-80它下保存。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含有Μ 8 166细胞106之上述培養液各1毫升分注至 12孔口之平板中，加入100微升前述之HIV-1 MB株選 殖株3並培養2小時令其感染病毒。其K上述培養液洗 淨，並將CDIMI及其他之抗Η IV活性物質各別單獨、或 組合並Μ同培養液稀釋者以4毫升加入，於37¾、5¾ C02碳酸氣體培養器內培養。抗HIV活性物質於單獨下 添加時之濃度，於CDIMI為lng/ml、ddC為50ng/ml， 於組合情形中均加入與各個成分單獨時之同濃度。一週 2次繼壤進行植入，且於有病毒增殖之情形中將抗Η IV 活性物質濃度增加2倍。在未見到病毒增殖之情形中為 保持與前次相同之抗HIV活性物質濃度。 病毒量為以如下方法測定之病毒逆轉錄酶活性作為指 一 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（29 標而算出。 於 50raM Tris-HC1、ρΗ8·3、150mM KC1 - 1OmM MgC1 2 、O.lXNonidet P-40、IOirM 二硫赤薛糖醇、5 微克 / 公 升聚（A)、5 微克 / 毫升（dT)12-18、1// Ci[3 H]dTTP 所 組成之反應液100微升中加入培養上清液10微升，於37 1C下培養3小時。將反應液冰冷，並使用细胞收集器移 至 DEAE-Filterman。滤紙 Κ53： Na2 ΗΡ〇4 · 12Η2 0 與水 洗淨後，DNA中所攝入之放射能量經MLKB Beta Plate 閃爍計數器測定，可測定逆轉錄酶活性。 於覯察到病毒增殖時將病毒分離，並依常法調査對各 個有效成分之敏感性。其結果示於表17。 表17 抗Η I V活性物質 耐性株出現 與母株比較之 之週數 附性度 CDIMI 4週 10倍 ddC 1週 20倍 CDIMI + ddC >5週 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表1 7 ,可得知若令d d C與C D I Μ I組合則不出現耐性 變異株。 -31 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4〇L硌（2丨Ο Χ 297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（50 ) 啻酴例4錚由藥割耐忡寒思夕組合佬病盡藥劑敏感性之 伖復 於具有HIV cDNA分子選殖株之NL432為基準，經由試 管内人工突變，作成已知作為CDIMI耐性或AZT耐性之 逆轉錄酶基因的各種變異選殖株。將變異選殖株之cDNA 轉形至SW 480细胞，並使用所產生之變異病毒，Μ實驗 例1同樣之方法在藥劑存在下進行感染至ΜΤ-4细胞。4 天後，增殖之病毒量Μ逆轉錄酶活性為指標而測定，並 算出經由藥劑之病毒的5〇χ增殖抑制（EC㈤）及90S；增殖 抑制（E C )。結果示於表1 8 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（51 ) 表18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

病毒 CD IM I AZT ECro (n g / in 1 * (n g / m 1 (n g / m 1 (n g / m 1 NL432 (野生株） 0.31 1 . 1 1 . 2 5 . 6 Y181C 4. 2 18 0 . 9 3 · 6 F227C 2 · 4 9 · 8 0,14 1 . 1 L234 I 6,8 14 0 . 78 3 . 0 V106A+F227L 117 310 0 . 58 6,0 D67N+K70R 0.31 1 . 0 2.0 32 T215Y 0,17 0 . 4 5 . 6 37 T215Y+L234I 0 · 69 2 . 7 1 . 6 6 . 8 為 CDIMI 耐性之 Y181C、F227C、L234I 及 V106A + F227L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（qNS ) A4規格（210X29*7公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（52 ) · 株均為AZT敏感性。相反地，為AZT耐性之D67N + K70R 及T215Y株對CDIMI之敏感性為與野生株同等程度。即， CDIMI與AZT並不顯示出交叉耐性。 具有單獨為AZT耐性之T215Y變異及單獨為CD IM I耐 性之L234I變異兩者之T215Y + L234I株，為顯示出均與 CDIMI及AZT野生株同等程度之敏感性，由單獨之耐性 恢復成敏感性。此類於試管内之結果，顯示感染者於併 用CDIMI及AZT兩者而投予之情形中，難Μ出琨對兩藥 劑呈耐性之變異株。 靱割例1 類粒割 將Μ下各成分均勻混合並捏和後，以流動層成粒乾燥 ，過滤作成顆粒劑。 CDIMI 20毫克 AZT 25毫克 澱粉 15毫克 乳糖 16毫克 結晶纖維素 2 1毫克 聚乙烯吡咯烷酮 3毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水 30毫克 計 13 0毫克 靱割例2 囊割 將以下各成分均勻混合，充填至明膠囊膠囊中。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477701 A7 B7 五、發明説明（55 ) CD IM I 35毫 克 dd I 55毫 克 乳 糖 96毫 克 羥 基 乙 酸澱粉鈉 13毫 克 tffi 脂 酸 鎂 1毫 克 計 200毫克 製割例3錠劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 下 各 成 分 中 除 了 嫂 脂 酸 鎂 Μ外 均 勻 混 合 9 作 成 顆 粒 狀 後 9 加 入 脂 酸 鎂 並 成 形 為 1錠 200 毫 克 之 錠 劑 〇 CD ΙΜ I 7 毫 克 ddC 10 毫 克 乳 糖 100 毫 克 结 晶 纖 維 素 75 毫 克 滑 石 5 毫 克 羧 甲 基 纖 維 素 2 毫 克 TTtft 脂 酸 鎂 1 毫 克 計 200 毫 克 發 明 之 效 果 如 由 以 上 之 實 驗 例 所 蘭 明 1 本 發明 之 抗 Η IV 組 成 物 與 各 種 抗 Η IV 活 性 物 質 單 獨 投 予 之 情形 比 較 > 於 活 性 面 上 顯 示 出 強 的 相 乘 作 用 9 而 在 毒 性 面上 則 不顯 示 出 相 乘 作 用 〇 因 此 9 於 愛 滋 病 之 治 療 及 發 病之 預 防 上 為 非 常 有 效 的 醫 藥 組 成 物 〇 一 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 477701 修止丨 六、申請專利範圍 第86104234號「含有咪唑衍生物之抗HIV醫藥組成物」 專利案 — (90年10月11日修正） Λ申請專利範圍： 1·-種抗HIV醫藥組成物’其爲以2-胺甲醯氧甲基-5 - ( 3，5 -二氯苯硫基）-4 -異丙基-1-(¾ Β定-4-基）甲 基-1H -咪唑或其製藥容許鹽及其他一種以上之抗 HIV活性物質作爲有效成分，其配合比率爲 1 :0 · 000001 6〜600000。 2 .如申請專利範圍第1項之抗HIV醫藥組成物，其中 配合比率爲1 : 0 . 01〜100。 3.如申請專利範圍第1項或第2項之抗HIV醫藥組成 物，其中該抗HIV活性物質爲經由2 -胺甲醯氧甲基 -5-(3，5 -二氯苯硫基）-4 -異丙基-1-(吡啶-4-基） 甲基-1H -咪唑或其製藥容許鹽之倂用，而展現相 乘作用。 4 .如申請專利範圍第1項或第2項之抗Η IV醫藥組成 物，其中該抗HIV活性物質爲經由2-胺甲醯氧甲基 -5-(3,5- 一氯苯硫基）-4 -異丙基-1-(¾ D定-4-基） 甲基-1H -咪唑或其製藥容許鹽之倂用，而展現抑 制藥物耐性病毒出現之作用。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之抗Η IV醫藥組成 物，其中該抗HIV活性物質爲核酸系逆轉錄酶抑制 477701 六、申請專利範圍 劑、非核酸系逆轉錄酶抑制劑和/或HIV蛋白分離 酶抑制劑。 --------------- 6.如申請專利範圍第1項或第2項之抗HIV醫藥組成 物，其中該抗HIV活性物質爲AZT、ddl、ddC、3TC 、薩庫衣那瓦（Saquinavir)和/或佛斯卡淫特 (Foscarnet) °