CN1111406C - 含咪唑衍生物的抗hiv组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了含2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其药用盐以及另一种或多种抗HIV活性物质的抗HIV组合物。

Description

含咪唑衍生物的抗HIV组合物
技术领域
本发明涉及含一种或多种抗HIV活性物质的药物组合物。
背景技术
AIDS(获得性免疫缺陷综合症)是由HIV(人类免疫缺陷病毒)引起的顽疾，它已在整个世界范围内传播。虽然，治疗剂的研究和开发也是全球性的，但是还不能令人满意。现在，已临床应用或临床试验的抗HIV组合物为核苷衍生物如叠氮脱氧胸苷(AZT)、二脱氧肌苷(ddI)、二脱氧胞苷(ddC)、二脱氧二氢胸苷(d4T)、3’-硫代胞苷(3TC)等，它们是主要的治疗剂。
但是，所有这些试剂有严重的副作用如胰腺炎、贫血、白细胞减少、中性白细胞减少、呕吐、吞咽困难、胃紊乱、皮疹、失眠、幻觉、肌痉挛、呼吸困难、排尿困难、肾衰竭、听觉减退等。这些试剂还有很多问题如长期用药会出现抗药病毒并随后发生试剂效力的减退等。
为了减少这些问题，现在一般采用多种抗HIV组合物治疗。在这些情况下，已有多种抗HIV活性物质的使用带来协同作用的报道。该协同作用的例子为3TC与非核苷抗HIV活性物质如{[(苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-烷基-6-烷基-2-(1H)-吡啶酮等(公开于JP-A-7-508997)合用，JP-A-7-508997还公开了类似的组合：3TC与11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，3-b；21，31-e][1，4]二氮杂卓-6-酮。
抗HIV活性物质的问题如严重的副作用，抗药病毒的出现等已被指出。需要获得具有协同作用的抗HIV活性物质的新的组合方式，即含有这些药物作活性成分的组合物。
发明内容
本发明人发现2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(下文中称为CDIMI)或其药用盐与另一种或多种抗HIV活性物质组合使用带来协同作用，该协同作用是通过彼此抗HIV活性的增强实现的。
因此，本发明的目的之一是提供一种含CDIMI或其药用盐和另一种或多种抗HIV活性物质的抗HIV组合物。本发明也提供了治疗或预防AIDS的方法，该方法包括与一种或多种抗HIV活性物质同时或连续使用CDIMI或其药用盐。
本发明的另一目的是提供CDIMI或其药用盐和抗HIV活性物质用来制备治疗或预防ADIS的药物的用途。本发明还涉及抑制HIV恶化的方法，该方法让HIV病毒与CDIMI或其药用盐和另一种或多种抗HIV活性物质的组合形式接触。本发明涉及CDIMI或其药用盐与另一种或多种抗HIV活性物质的组合形式。
本发明的CDIMI描述于WO96/10019，该说明书中已公开了该化合物的合成和抗HIV活性。
附图简述
图1表明了抗HIV活性物质的浓度和对CEM细胞的毒性(CC50)之间的关系。
图2表明了抗HIV活性物质与对U937细胞毒性(CC50)之间的关系。
图3表明了抗HIV活性物质的浓度和对CEM细胞生长抑制(IC50)之间的关系。
图4表明了抗HIV活性物质与对U937生长抑制(IC50)之间的关系。
实施本发明的最佳方式
在本说明书中，CDIMI的药用盐包括，例如，与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等形成的盐，与有机酸如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、桔橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等，及与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙等形成的盐。
本发明的术语“抗HIV活性物质”指具有抗HIV活性的任何化合物，而无特定的限制，例如具有抗HIV活性的抗病毒化合物，如核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等。
在实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂包括AZT、ddI、ddC、d4T、3TC等，非核苷逆转录酶抑制剂包括描述于WO96/10019的化合物，例如，3-(5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇或2-[5-(3，5-二氯苯基硫代)-1-乙基-4-异丙基-1H-咪唑-2-基]乙醇等，HIV蛋白酶抑制剂包括噻喹努佛、indinavir、ritonavir、nelfinavir、VX-478等。具有抗HIV活性的其他药物包括，例如，磷卡萘替等，磷卡萘替是一种巨细胞病毒视网膜炎治疗剂，它具有DNA聚合酶抑制活性和逆转录酶抑制活性。特别是AZT、ddI、ddC、3TC、噻喹努佛或磷卡萘替是优选的，因为它们与CDIMI组合时具有高协同的抗HIV活性。具体地讲，优选AZT、ddI、ddC、噻喹努佛或磷卡萘替，较优选AZT、ddC或噻喹努佛。AZT和ddC显著抑制抗药病毒的出现，是首选的。
本发明的抗HIV组合物能为AIDS提供有效的治疗，因为与每种抗HIV活性物质单一试剂给药相比，它表现出协同作用。具体地讲，本发明的抗HIV组合物表现出抗HIV活性的协同作用，如下面试验所示，与每种抗HIV活性物质的单一试剂相比，小的给药剂量就能得到充分的抗HIV活性，这样导致如毒性等副作用降低。每种抗HIV活性物质含量与其单一试剂相等的本发明组合物的使用有效抑制了抗药病毒的出现并明显带来了强力并有效的治疗。
因此，作为治疗或预防AIDS的药物，本发明的抗HIV组合物是有效的药物组合物。
本发明的特征是CDIMI与另一种或多种抗HIV活性物质组合带来的协同作用。因此，每种活性成分可以组合物的形式同时给药。在一定时间间隔内以每种活性成分分别连续给药，在该时间间隔内所保持的协同作用得到的结果是相同的。
本发明的抗HIV组合物给药时，可安全地口服或非肠道给药。口服给药时，可一常规制剂形式给药，如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、小丸剂、液体溶液、糖浆、颊含片、舌下含片等。非肠道给药时，可优选以任何制剂，例如，注射剂如肌肉注射剂等、栓剂、经皮给药制剂、吸入剂等，特别优选口服给药。
本发明的药物组合物可通过将有效量的活性成分与适于最终给药制剂的医用添加剂(如果需要)混和。添加剂如载体、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等。例如，注射液可通过与适宜的载体一切灭菌制备。
在实施方案中，载体包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素等，粘合剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等，崩解剂包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、十二烷基硫酸钠等，而润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇等。栓剂的基质包括可可脂、聚乙二醇、甲基纤维素等。此外，在制备液体制剂或乳液或混悬液注射剂时，可加入常规溶解剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等渗剂等。对于口服给药，可加入甜味剂、矫味剂等。
作为本发明抗HIV组合物的活性成分，CDIMI可与一种或多种其他抗HIV活性物质组合。
在CDIMI或其他抗HIV活性化合物以单一试剂形式给药情况下，每种活性成分的给药量通常为0.05mg-3000mg/天，优选0.1mg-1000mg/天，而非肠道给药时为0.01mg-1000mg/天，优选0.05mg-500mg/天。
在本发明的抗HIV组合物给药时，制剂中每种活性成分的剂量应根据患者的年龄和体重、患病状况、给药途径等因素决定。但是，组合物中每种活性成分的量可以是上述作为单一试剂的每种抗HIV活性物质给药剂量的0.1-1倍。因此，在一起使用CDIMI和其他抗HIV活性物质时，作为本发明的抗HIV组合物，每种活性成分的剂量可以是口服0.005mg-3000mg/天，优选0.01mg-1000mg/天，非肠道给药0.001mg-1000mg/天，优选0.005-500/天。每天可一次或分几次给药。
实施例
本发明的实施例和试验旨在进一步详细说明本发明，而不是用来限制本发明的范围。
实验例1抗-HIV活性的协同作用
人T细胞系Molt-4细胞不断用HIV-1(IIIB株克隆2)感染培养于RPMI-1640培养基中，其中添加有10％胎牛血清，将上清液过滤并在确定病毒的滴度后保存于-80℃。
制备浓度由10ng/ml至0.157ng/ml至0ng/ml的CDIMI倍比稀释液，及浓度由100ng/ml至0.4ng/ml至0ng/ml的AZT倍比稀释液。用96孔微量板通过棋盘式方法将这两种药物组合。含105细胞/ml的MT-4的上述培养基加入96孔微量板的每个孔中。4小时后，加入50μl上述HIV-1 IIIB株克隆2的培养上清液，同时加入50μl倍比稀释的CDIMI，然后在5％二氧化碳孵育箱中在37℃培养5天。
通过以病毒逆转录酶活性为指数计算培养上清液中的病毒滴度，方法如下：
向含50mM Tris-HCl，pH8.3，150mM KCl，10mM MgCl2，0.1％Nonidetop-40，10mM二硫苏糖醇，5μg/l多聚腺苷酸，5μg/ml(dT)12-18和1μCi[3H]dTTP的100μl反应混和物中加入10μl培养上清液，并在37℃孵育3小时。用冰将反应混和物冷却并用细胞收获器将其转移至DEAE-过滤垫上。用5％Na2HPO4·12H2O和水洗涤过滤器，用LKBβ板闪烁计数器检测DNA中掺入的放射活性以确定病毒逆转录酶活性。
进行三次试验，通过与无CDIMI和AZT的酶活性比较，计算逆转录酶抑制率(％)。结果见表1。
表1
                                                                     AZT(ng/ml)
0 0.4 0.8 1.6 3.13 6.25 12.5 25 50 100
CDIMI(ng/ml)     10   99.72   99.69   99.69   99.7   99.69   99.7   99.66   99.67   99.62   99.64
    5   99.63   99.67   99.65   99.61   99.63   99.61   99.62   99.64   99.63   99.63
2.5 99.62 99.64 99.61 99.62 99.64 99.61 99.64 99.63 99.63 99.65
1.25 99.07 99.57 99.6 99.6 99.56 99.59 99.62 99.64 99.61 99.65
    0.625   77.94   99.33   99.55   99.6   99.55   99.6   99.62   99.63   99.63   99.65
0.313 3.02 96.72 98.33 99.44 99.4 99.54 99.61 99.65 99.67 99.68
    0.157   -14.4   79.15   92.10   90.89   99.03   99.44   99.41   99.63   99.68   99.67
    0   0   -7.82   43.43   77   96.3   98.6   99.33   99.56   99.64   99.66
假定两种抗HIV活性物质的抑制转移是加和的，按照下式(I)对所有浓度的组合计算病毒生长抑制率：
        Z＝X+Y(1-X)                   (I)
其中Z表示加和抑制率，X是CDIMI的抑制率而Y是其中抗HIV活性物质的抑制率。例如，表1中当CDIMI为5ng/ml而AZT为0.8ng/ml时，X是99.67％；当CDIMI是5ng/ml而AZT是0ng/ml时，X为99.63％，而CDIMI为0ng/mg而AZT为0.8ng/ml时，Y为43.43％。然后按照式(I)计算的加和抑制率Z为99.79％。
接着，表1中的检测值和以上述方式计算的计算加和抑制率之间没有差别。结果见表2，表3中给出了99％置信值。
表2
                                                        AZT(ng/ml)
    0     0.4     0.8     1.57     3.13     6.25     12.5     25     50     100
CDIMI(ng/ml)     10     0     -0.01     -0.15     -0.24     -0.3     -0.3     -0.34     -0.33     -0.38     -0.36
    5     0     0.07     -0.14     -0.3     -0.36     -0.38     -0.38     -0.36     -0.37     -0.37
    2.5     0     0.05     -0.18     -0.29     -0.35     -0.38     -0.36     -0.37     -0.37     -0.35
    1.25     0     0.57     0.13     -0.19      -0.41     -0.4     -0.37     -0.36     -0.39     -0.35
    0.625     0     23.12     12.03     4.67      0.37     -0.09     -0.23     -0.27     -0.29     0.27
    0.312     0     101.28     53.19     21.75      2.99     0.9     0.26     0.08     0.02     0.01
    0.157     0     102.5     56.91     25.2      3.26     1.04     0.18     0.13     0.09     0.06
    0     0     0     0     0      0     0     0     0     0     0
表3
                                                                 AZT(ng/ml)
    0     0.4   0.8   1.57   3.13    6.25   12.5   25   50   100
CDIMI(ng/ml)     10     0     0   -0.099   -0.214   -0.274   -0.249   -0.289   -0.304   -0.329   -0.36
    5     0     0.0443   -0.089   -0.274   -0.334   -0.303   -0.354   -0.283   -0.293   -0.293
2.5 0 0.0243 -0.129 -0.213 -0.247 -0.303 -0.283 -0.242 -0.319 -0.273
    1.25     0     0.5186   0.0529   -0.139   -0.281   -0.349   -0.319   -0.309   -0.313   -0.299
    0.625     0     23.069   11.927   4.5929   0.2672   -0.013   -0.179   -0.167   -0.213   -0.219
    0.312     0     100.61   52.65   21.699   2.7587   0.8229   0.2343   0.0286   0   0
    0.157     0     101.91   54.417   24.917   3.1572   0.8858   0.0515   0.0786   0.0386   0.0086
    0     0     0   0   0   0   0   0   0   0   0
当检测值大于加和抑制率，即表3中的值大于0时，判断有协同作用。协同作用量指表3中大于0的值的总和。
按照相同的方法，用ddI、ddC、噻喹努佛及磷卡萘替代替AZT进行试验，对试验结果进行分析。
当病毒感染时，如CDIMI-样给细胞同时加入噻喹努佛和磷卡萘替。与ddC、ddI和噻喹努佛合用时，CDIMI以倍比稀释液的形式浓度为5ng/ml至0.08ng/ml以及0ng/ml，而ddC、ddI、噻喹努佛和磷卡萘替以倍比稀释液形式的浓度为500ng/ml至2ng/ml以及0ng/ml。
分析的结果如下。表4-6表明ddI的结果，表7-9表明了ddC的结果，表10-12表明了噻喹努佛的结果，而表13-15给出了磷卡萘替的结果。
表4
                                                                  ddI(ng/ml)
0 2 4 8 16 31.25 62.5 125 250 500
CDIMI(ng/ml)     5     99.01     99.05     99     99.11     99.13     99.16     99.17     99.08     99.1     99.15
    2.5     99.13     99.02     99.01     98.98     99.12     99.05     99.06     98.98     98.96     98.91
1.25 99.01 98.93 98.99 98.91 98.97 98.98 99.07 99.01 98.96 98.94
    0.625     98.83     98.7     98.74     98.91     98.93     98.96     98.91     98.92     98.84     98.87
    0.313     98.71     98.73     98.72     98.91     98.76     98.78     98.69     98.73     98.65     98.84
    0.16     95.65     96.68     97.41     97.55     97.44     97.51     97.66     97.94     97.64     98.3
    0.08     29.23     47.08     71.08     78.19     60.86     70.83     62.05     79.74     80.45     91.19
    0     0     12.52     15.2     5.83     26.23     20.43     31.66     30.86     40.65     50.13
表5
                                                                ddI(ng/ml)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250     500
CDIMI(ng/ml)     5     0     -0.08     -0.16     0.04     -0.14     -0.05     -0.15     -0.24     -0.31     -0.36
    2.5     0     -0.22     -0.25     -0.2     -0.24     -0.26     -0.35     -0.42     -0.52     -0.66
1.25 0 -0.2 -0.17 -0.16 -0.3 -0.23 -0.25 -0.31 -0.45 -0.57
    0.625     0     -0.28     -0.27     0.01     -0.21     -0.11     -0.29     -0.27     -0.47     -0.55
    0.313     0     -0.14     -0.19     0.02     -0.29     -0.19     -0.43     -0.38     -0.58     -0.52
    0.16     0     0.49     1.1     1.65     0.65     0.97     0.63     0.95     0.22     0.47
    0.08     0     8.99     31.09     44.83     13.07     27.14     10.41     28.67     22.45     26.48
    0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0
表6
                                                               ddI(ng/ml)
0 2 4 8 16 31.25 62.5 125 250 500
CDIMI(ng/ml)     5     0     0   -0.109   0   -0.11   0   0   -0.163   -0.027   -0.206
    2.5     0     0   0   0   -0.009   -0.234   -0.247   -0.24   -0.314   -0.583
1.25 0 -0.071 0   -0.006   0   -0.101   0   -0.13   -0.373   -0.185
0.625 0 0 -0.064 0 0 0 0 -0.219 -0.033 -0.216
    0.313     0     0   -0.139   0   -0.007   -0.061   0   -0.02   -0.066   -0.314
    0.16     0     0.2844   0.9715   0.4164   0.4701   0.5331   0.1417   0.7958   0   0
    0.08     0     3.7472   27.209   40.615   6.1053   18.505   0   22.631   17.284   23.499
    0     0     0   0   0   0   0   0   0   0   0
表7
                                                                 ddC(ng/ml)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250     500
CDIMI(ng/ml)     5     99.1     99.04     99.17     99.06     99.3     99.15     99.16     99.14     99.08     99.12
    2.5     98.97     99     98.95     98.93     99.04     99.02     99.09     99.05     98.92     98.87
1.25 98.88     98.96     98.96     98.99     98.93     98.9     99.03     98.88     98.86     98.96
0.625 98.82 98.81 98.81 98.88 98.78 98.91 98.87 98.76 98.79 98.85
    0.313     98.61     98.68     98.66     98.68     98.87     98.88     98.66     98.76     98.65     98.84
    0.16     95.41     96.36     97.41     97.94     97.91     98.57     98.7     98.7     98.7     98.67
    0.08     1.88     69.08     72.58     89.42     90.05     97.36     98.29     98.59     98.61     98.68
    0     0     6.21     14.36     14.92     18.61     42.96     62.66     83.25     98.23     98.66
表8
                                                                  ddC(ng/ml)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250     500
CDIMI(ng/ml) 5 0 -0.12 -0.06 -0.17 0.03 -0.34 -0.5 -0.71 -0.9     -0.87
    2.5     0     -0.03     -0.17     -0.19     -0.12     -0.39     -0.53     -0.78     -1.06     -1.12
    1.25     0     0.01     -0.08     -0.06     -0.16     -0.46     -0.55     -0.93     -1.12     -1.02
0.625 0 -0.08 -0.18 -0.12 -0.26 -0.42 -0.69 -1.04 -1.19 -1.13
    0.313     0     -0.02     -0.15     -0.14     0     -0.33     -0.82     -1.01     -1.33     -1.14
    0.16     0     0.66     1.34     1.85     1.65     1.19     0.41     -0.53     -1.22     -1.27
    0.08     0     61.11     56.61     72.9     69.91     53.33     34.93     15.03     0.35     -0.01
    0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0
表9
                                                              ddC(ng/m1)
    0     2     4     8     16   31.25   62.5   125   250   500
CDIMI(ng/ml) 5 0 0 0 -0.041 0 -0.006 -0.269 -0.607 -0.823 -0.664
    2.5     0     0     -0.119     0     0   -0.133   -0.479   -0.369   -0.906   -0.786
1.25 0 0 0 0 0 -0.383 -0.165 -0.802 -0.452 -0.892
    0.625     0     0     -0.026     -0.069     0   -0.112   -0.613   -0.809   -0.727   -1.079
0.313 0 0 0 0     0   0   -0.023   -0.702   -0.996   -0.832
0.16 0 0.403 0 1.7472 1.5729 0.933 0 -0.273 -1.143 -1.244
    0.08     0     47.618     44.582     72.566     68.856   53.253   34.493   14.85   0.0673   0
    0     0     0     0     0     0   0   0   0   0   0
表10
                                                             噻喹努佛(ng/ml)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250     500
CDIMI(ng/ml)     5     99.25     99.21     99.2     99.2     99.1     99.12     99.17     99.04     99.06     99.05
    2.5     99.14     99.01     99.06     99.07     98.98     98.93     99.2     98.8     98.88     98.95
1.25 99.04 98.85 98.73 98.91 98.76 98.58 98.91 98.85 98.72 98.79
    0.625     98.77     98.78     98.6     98.61     98.71     98.7     98.63     98.63     98.55     98.71
    0.313     98.71     98.37     98.56     98.67     98.8     98.72     98.58     98.69     98.54     98.56
    0.16     96.94     98.01     98.2     98.54     98.59     98.6     98.85     98.75     98.41     98.41
    0.08     -1.13     91.93     97.16     97.77     97.62     98.54     98.49     98.43     98.44     98.45
    0     0     0.91     -2.49     21.48     72     86.33     91.51     93.49     94.2     93.95
表11
                                                            噻喹努佛(ng/m1)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250     500
CDIMI(ng/ml)     5     0     -0.05     -0.03     -0.21     -0.69     -0.78     -0.77     -0.91     -0.9     -0.9
    2.5     0     -0.14     -0.06     -0.25     -0.78     -0.95     -0.73     -1.14     -1.07     -1
    1.25     0     -0.2     -0.29     -0.34     -0.97     -1.29     -1.01     -1.09     -1.22     -1.15
0.625 0 0 -0.14 -0.42 -0.95 -1.13 -1.27 -1.29 -1.38     -1.22
    0.313     0     -0.35     -0.12     -0.32     -0.84     -1.1     -1.31     -1.23     -1.39     -1.36
    0.16     0     1.04     1.34     0.94     -0.55     -0.98     -0.89     -1.05     -1.41     -1.4
    0.08     0     92.14     100.81     77.18     25.94     12.36     7.08     5.01     4.31     4.57
    0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0
表12
                                                        噻喹努佛(ng/ml)
    0     2     4   8   16   31.25   62.5   125   250   500
CDIMI(ng/ml)     5     0     0     0   0   -0.484   -0.574   -0.641   -0.833   -0.592   -0.515
    2.5     0     0     0   -0.019   -0.549   -0.693   -0.447   -0.78   -0.942   -0.769
1.25 0 -0.02 -0.059 0 -0.739   -1.084   -0.599   -0.807   -1.066   -0.996
0.625 0 0 0 0 -0.822 -0.899 -0.833 -0.802 -1.174 -1.117
    0.313     0     0     0   -0.063   -0.66   -0.689   -0.925   -0.87   -1.056   -0.975
    0.16     0     0.3461     0.3634   0.5031   -0.165   0   -0.376   -0.793   -1.307   -0.629
    0.08     0     83.531     97.957   76.049   25.349   10.664   6.566   4.5474   4.1815   4.1588
    0     0     0     0   0   0   0   0   0   0   0
表13
                                                          磷卡萘替(ng/ml)
  0   2   4   8   16   31.25   62.5   125   250   500
CDIMI(ng/ml)     10   98.62   98.78   98.73   88.51   98.56   98.71   98.49   98.5   98.62   98.52
    5   98.33   98.96   98.99   99   99.02   98.77   98.74   98.66   98.73   98.85
2.5 97.99 98.62 98.8 99.15 98.26 98.44 98.8   98.39   98.6   98.64
1.25 91.78 92.23 92.96 92.48 92.63 95.15 95.13 96.36 97.68 98.52
    0.625   34.93   47.31   61.09   72.46   75.1   84.61   91.03   92.57   96.28   96.98
    0.313   33.97   39.29   47.9   53.56   63.68   72.23   87.93   90.56   93.45   96.91
0.157 19.14 21.57 30.44 20.42 36.34 41.02 34.76 83.9 88.94 89.91
    0   0   15.84   11.05   25.35   33.03   32.6   40.2   54.76   75.76   83.89
表14
                                                                               磷卡萘替(ng/m1)
    0     2     4     8     16     31.25   62.5   125   250   500
CDIMI(ng/ml)   10     0     -0.06     -0.04    -0.46     -0.52     -0.36   -0.68   -0.88   -1.05   -1.26
  5     0     0.37     0.48     0.25     0.14     -0.1   -0.26   -0.58   -0.87   -0.88
2.5 0 0.31 0.59 0.85 -0.39     -0.21   0   -0.7   -0.91   -1.04
1.25 0 -0.85 0.27 -1.38 -1.87 0.69 0.05 0.08 -0.33 -0.16
  0.625     0     2.07     18.97     21.03     18.68     28.47   29.94   22.01   12.05   7.46
  0.313     0     -5.14     6.63     2.85     7.9     16.73   27.42   20.43   9.46   7.55
0.157 0 -10.38 2.36 -19.22 -9.51 -4.48 -16.89 20.48 8.54 2.94
  0     0     0     0     0     0     0   0   0   0   0
表15
                                                     磷卡萘替(ng/ml)
    0     2     4     8     16     31.25     62.5     125     250   500
CDIMI(ng/ml)   10     0     0     0     0     0     0     0     0     0   -0.566
  5     0     0     0.0945     0     0     0     0     0     0   0
2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -0.86
1.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
  0.625     0     0     0     0     0     0     16.242     14.917     7.5525   2.9368
  0.313     0     0     0     0     0     0     19.53     8.4024     0   4.9029
  0.157     0     0     0     0     0     0     0     0.0742     1.1641   0
  0     0     0     0     0     0     0     0     0     0   0
通过Mac协同作用II软件(Prichard，M.N.和Shipman，C.，Jr.，Antiviral Res 14：181-206，1990)。按照手册，协同作用量判断如下；当协同作用量为25-50时，协同作用小但显著(+)，当协同作用量为50-100时，协同作用显著(++)，而当协同作用量大于100时，协同作用非常高(+++)。
协同作用量具有99％置信范围并判断结果见表16。
                    表16
    抗HIV化合物     协同作同量     协同作用
    CDIMI+AZT     405     +++
    CDIMI+ddI     163     +++
    CDIMI+ddC     341     +++
    CDIMI+噻喹努佛     314     +++
    CDIMI+磷卡萘替     76     ++
表16表明了CDIMI与其他抗HIV活性物质的组合形式具有非常高的协同作用。
实验例2细胞毒性和细胞生长抑制
为了进行细胞毒性试验和细胞生长抑制试验，试验96孔平底微量板。制备倍比稀释液浓度为50μg/ml至0.78μg/ml以及0μg/ml的CDIMI，和倍比稀释液浓度为200μg/ml至0.18μl/ml以及0μg/ml的AZT，并将两种药物用棋盘形式的方法组合。
(细胞毒性试验)
在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养CEM细胞和U937细胞。以1×104个细胞每孔将细胞加入到96孔平底微量板中，并将在相同的培养基中稀释的CDIMI和AZT加入上述方法的每个孔中。将该板在5％二氧化碳孵育箱中在37℃孵育3天，并向所有孔中加入5mg/ml MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基}-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)和30μl PBS并孵育1小时。在此孵育过程中，存活的细胞将MTT还原为不溶的甲。从所有孔中取出150μl培养上清液，然后加入150μl溶液(含10％Triton X-100和0.4％HCl的异丙醇)。通过摇动将甲溶解，并用OD690nm作为参考波长测定OD560nm。计算50％细胞毒性浓度(CC50)并结果曲线见图1和图2。图是用CEM细胞的结果而图2是用U937细胞的结果。
(细胞生长抑制试验)
在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养CEM细胞和U937细胞。以1×104个细胞每孔将细胞加入到96孔平底微量板中，并将在相同的培养基中稀释的CDIMI和AZT加入上述方法的每个孔中。将该板在5％二氧化碳孵育箱中在37℃孵育5小时，并向所有孔中加入0.2μCi[3H]胸苷并孵育24小时。用细胞收获器在DEAE过滤器上收集细胞。通过β板闪烁计数器测定掺入细胞的放射活性以确定细胞生长。计算[3H]胸苷吸收的50％抑制浓度(IC50)并将绘图结果示于图3和图4。图3是使用CEM细胞的结果而图4是使用U937细胞的结果。
图1至图4表明了CDIMI与AZT组合形式在细胞毒性和细胞生长抑制中不具有协同反应。
实验例3抗药变种出现的抑制
人T细胞系Molt-4细胞不断用HIV-1(IIIB株克隆2)感染培养于RPMI-1640培养基中，其中添加有10％胎牛血清，将上清液过滤并在确定病毒的滴度后保存于-80℃。
将1ml含M8166 106个细胞的上述培养基加入12孔板的每个孔中，并加入100μl上述HIV-1 IIIB株克隆3，孵育2小时进行病毒感染。用上述培养基洗涤细胞，并加入含单独CDIMI或其他抗HIV活性物质或其组合形式的培养基4ml加入每个孔中并在5％二氧化碳孵育箱中在37℃培养。CDIMI加入量为1ng/ml而ddC加入量为50ng/ml并加入其相同浓度的组合形式。将细胞每周传代培养两次，并当观察到病毒生长时，将抗HIV活性物质的药物浓度加倍。对于未观察到病毒生长的情况，最终培养物的药物浓度保持不变。
使用病毒逆转录酶活性作标记物按照下列方法确定病毒滴度。
向含50mM Tris-HCl，pH8.3，150mM KCl，10mM MgCl2，0.1％Nonldet P-40，10mM二硫苏糖醇，5μg/l多聚腺苷酸，5μg/ml(dT)12-18和1μCi[3H]dTTP的100μl反应混和物中加入10μl培养上清液，并在37℃孵育3小时。用冰将反应混和物冷却并用细胞收获器将其转移至DEAE-过滤垫上。用5％Na2HPO4·12H2O和水洗涤过滤器，用LKBβ板闪烁计数器检测DNA中掺入的放射活性以确定病毒逆转录酶活性。
当观察到病毒生长时，将病毒分离并通过常用方法测定对每种活性成分的敏感性。结果见表17。
表17
抗HIV活性物质 抗药突变株出现的周数 与母体株比较抗药性的比率
CDIMI 4周 10倍
ddC 1周 20倍
CDIMI+ddC ＞5周 -
表17表明了在ddC和CDIMI的组合形式中不出现抗药变种。
实验例4通过抗药突变组合将病毒修复为药物敏感性病毒
通过体外对HIV的cDNA分子克隆NL432进行诱变，制备已知作为CDIMI抗性或AZT抗性的逆转录酶基因的多种突变克隆。突变克隆的cDNAs被转染到SW480细胞上。在药物的存在下，制备的突变病毒以与实试例1所述相同的方法感染MT-4细胞。4天后，用逆转录酶活性作为标记物测定病毒生长。计算50％病毒生长抑制(EC50)和90％病毒生长抑制(EC90)。结果见表18。
                                 表18
    病毒              CDIMI              AZT
    EC50(ng/ml)     EC90(ng/ml)     EC50(ng/ml)     EC90(ng/ml)
    NL432(野生株)     0.31     1.1      1.2     5.6
    Y181C     4.2     18      0.9     3.6
    F227C     2.4     9.8      0.14     1.1
    L234I     6.8     14      0.78     3.0
    V106A+F227L     117     310      0.58     6.0
    D67N+K70R     0.31     1.0      2.0     32
    T215Y     0.17     0.4      5.6     37
    T215Y+L234I     0.69     2.7      1.6     6.8
对CDIMI有抗性的Y181C、F227C、L234I和V106A加F227L株对AZT敏感。相反，AZT抗性克隆D67N加K70R和T215Y株对CDIMI的敏感性与对野生株的相等。即CDIMI和AZT不表现出交叉抗性。
具有AZT抗性突变T215Y和CDIMI抗性突变L234I的T215Y加L234I株对CDIMI和AZT的敏感性与野生株的在同一水平。这表明了对抗敏感性的修复。此体外结果表明对CDIMI和AZT抗性变种的出现不会出现在同时使用了CDIMI和AZT的感染患者中。
制剂1颗粒剂
通过将下列每种成分均匀混和、湿法制粒、干燥并过滤制备颗粒剂。
CDIMI                     25mg
AZT                       25mg
淀粉                      15mg
乳糖                      16mg
结晶纤维素                21mg
聚乙烯醇                  3mg
水                        30mg
共计                      130mg
制剂2胶囊
通过将下列成分均匀混和，并用此混和物填充明胶胶囊制备胶囊剂。
CDIMI                     35mg
ddI                       55mg
乳糖                      96mg
淀粉甘醇酸钠              13mg
硬脂酸镁                  1mg
共计                      200mg
制剂3片剂
通过将除硬脂酸镁外的下列组分均匀混和并制粒，然后加入硬脂酸镁制备200mg的片剂。
CDIMI                       7mg
ddC                         10mg
乳糖                        100mg
结晶纤维素                  75mg
滑石                        5mg
羧甲基纤维素                2mg
硬脂酸镁                    1mg
共计                        200mg
本发明的效果
正如在上述试验所示，与每种抗HIV活性物质单独给药相比，本发明的抗HIV组合物在活性方面明显表现出强的协同作用，而细胞毒性上无协同作用。因此，该组合物是治疗和预防AIDS的有效药物组合物。

Claims (3)

1.一种抗HIV组合物，含有作为有效成分的2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其药用盐和另外一种或多种核酸逆转录酶抑制剂和/或HIV蛋白酶抑制剂。
2.一种抗HIV组合物，含有作为有效成分的2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其药用盐和另外一种或多种AZT、ddI、ddC、3TC、噻喹努佛和/或磷卡萘替。
3.2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯基硫代)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其药用盐和另外一种或多种核酸逆转录酶抑制剂和/或HIV蛋白酶抑制剂在制备治疗或预防AIDS的药物方面的用途。
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