CN1062138A - Hiv反转录酶抑制剂的增效 - Google Patents

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Abstract

发现某些氨基吡啶酮类和抗-HIV反转录酶，无 论是这些化合物的结合物、可药用的盐、药用组合物 成分，是否进一步与其它抗病毒物质、抗感染物质、免 疫调节剂、抗生素或疫苗结合，这种结合物都可用于 预防或治疗HIV的感染并治疗AIDS。本文还描述 了治疗AIDS的方法和预防或治疗HIV感染的方 法。

Description

本申请是申请日为1990.11.1的07/608，140号申请的后续申请。本申请与Merck案例18122、18131和18132有关。
本发明关系到能抑制由人免疫缺损病毒（HIV）编码的反转录酶的化合物的增效结合物，这种增效物结合在予防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗引起的获得性免疫缺损综合症（AIDS）是有价值的。本发明也涉及含增效结合的药物组合物以及带有或不带有其它药剂的本发明结合物在治疗AIDS和HIV病毒感染方面的使用方法。
称之为人类免疫缺损病毒（HIV）的旋转病毒，是包括增进免疫系统破坏（获得性免疫缺损综合症AIDS）和中枢及外周神经体系退化的综合疾病的病原学因子。这种病毒从前被称为LAV，HTLV-Ⅲ或ARV。旋转病毒复制的共同特征是，通过病毒性编码反转录酶使RNA基因组反转录，产生HIV序列的DNA拷贝（病毒复制中的一个所需步骤）。已知某些化合物是反转录酶抑制剂，在治疗AIDS及类似疾病中是有效的药剂，例如叠氮胸苷或AZT。
HIV的核苷酸序列表明，在一个开放读码中存在一pol基因〔Ratner.L.等人，Nature.313，277（1985）〕。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码反转录酶，核酸内切酶和HIV蛋白酶的证据〔Toh，H.等人EMBO  J.4，1267（1985）;Power，M.D.等人，Science，231，1567（1986）;Pearl，L.H.等人，Nature，329，351（1987）〕。
出乎予料的是申请人发现了两类不同结构的抑制HIV逆转录酶的化合物间的增效抑制作用。第一类化合物是｛〔（苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-烷基-6-烷基-2-（1H）-吡啶酮以及用吡啶基或苯基衍生物取代的相关氨基吡啶酮。第二类是活性核苷类似物，例如AZT或ddI，这两类物质结合在一起在治疗AIDS或HIV感染中产生极好治疗效果。
进一步说，第一类化合物是HIV逆转录酶的高度特异抑制剂，例如，它很少或不抑制AMV、MMLV或SIV逆转录酶，而且第一类化合物也不需要生物激活剂即有效。
本发明公开此处定义的这两类化合物的增效结合物。这种结合物在抑制HIV逆转录酶、予防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC中是有用的，无论其作为化合物，药用盐（当适合时），药物组合物成份，是否与其它抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫菌结合与否，均能使用。也公开了予防HIV感染的方法，治疗HIV感染的方法。
本发明也关系到在抑制HIV逆转录酶、予防或治疗HIV感染以及治疗引起的获得性免疫缺损综合症（AIDS）中两类化合物的结合物。这种结合定义为A类化合物同B类化合物一起使用，其中A类化合物基本上由下述物质组成：
3-｛〔（4.7-二氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（7-氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（7-甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（4-氟苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（7-氟苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（4-氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-｛〔（4-氟-7-氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-〔2-（苯并噁唑-2-基）乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，
3-〔N-（5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮，
3-〔N-（5.6-二甲基-2-甲氧基-3-吡啶基甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮，
3-〔N-（5-乙基-2-甲氧苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮，
3-〔N-（2-甲氧基-4.5-二甲基苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮，或
3-〔N-（2，6-二甲氧苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮;
B类化合物基本上包括：
3′-叠氮基-2.3′-二脱氧胸苷（也称作AZT）
2′，3′-二脱氧胞苷（ddC）
2′，3′-二脱氧肌苷（ddI）
2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷（D4T）
1-〔（2-羟乙氧）甲基〕-6-苯基-硫-胸腺嘧啶（HEPT），或
3′-氟-2′，3′-二脱氧胸苷，
或它们适于药用的盐、水合物或酯。
本发明的一个实施方案是3-｛〔（4.7-二氯苯并噁唑-2-基）-甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，或3-｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮与AZT、或ddI的结合物。
一个优选的方案是3-｛[（4，7-二氯苯并噁唑-2-基]甲基]氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮和AZT的结合物。
另一个优选的方案是3｛[（4，7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基]氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮和AZT的结合物。
第三个优选方案是3-｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）-甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮和ddI结合物。
本发明化合物具几个不对称中心，并以外消旋物出现，外消旋混合物及单独的非对映体，与所有的异构体形式均包括在本发明中。
除特别注明外，本文使用的“烷基”包括特定碳原子数的支链及直链饱和脂肪烃基团。
A类化合物是在3位上以键合于杂环或芳香基块上（例如苯并噁唑）的氨基亚烷基桥取代的氨基吡啶酮。A类化合物是高效的HIV逆转录酶抑制剂，在某些情况下，桥是亚烷基。
合成本发明的A类化合物时，可采用U.S.3721676的程序和方案制得许多中间体，该专利为此列入本文作为参考。申请人在此提供优选合成方法，概述如下：
在如乙酸吡啶鎓这样的碱存在下，通过同时进行缩合和环化。
Figure 911111425_IMG1
可以形成合成第一步中的3-硝基吡啶酮的3位部分。根据Brownstein，S.K.在J.Org.Chem.23，113（1958）中的方法制备硝基乙酰胺，也可通过3-未取代的吡啶酮的直接硝化制备第一步的3-硝基吡啶酮产物。在第二步中，第一步的3-硝基吡啶酮产物在第二步中
Figure 911111425_IMG2
1
被还原成
2
优选在H2气和Pd/C催化剂存在下，在乙醇这样的溶剂中进行催化还原作用（当不存在硫原子时）。参见例如，Okafor.C.O.等人，在J.Heterocyclic Chem.20，199（1983）所述。另外，第二步还原反应（包括有硫原子存在时），可通过如用NaSH、Na2S2O4、Fe+CaCl3，H2S或Sn+HCl的化学方法进行。Ckafer，C.O.在J.Org.Chem47，592（1982）中描述了在氯化钙存在下，用铁进行还原作用，最后第三步生成本发明化合物
Figure 911111425_IMG4
3
包括采用烷基卤化物的烷基化作用或采用醛的还原烷基化作用的偶合反应。
在3-位通过亚烷基桥连接吡啶酮环和杂环或芳环本体的Carba衍生物（9），可以通过下述方法制备，第一种方法是优选方法。
在如乙酸吡啶鎓或吡咯烷乙酸盐这类碱存在下，通过同时缩合和环化
Figure 911111425_IMG5
可制备第一步中的3-氰-2-（1H）吡啶酮。得到的3-氰基-2-（1H）-吡啶酮
Figure 911111425_IMG6
4
采用常规的，将吡啶酮转化成氯化吡啶的方法，即在五氯化磷（有时与PoCl3结合）存在下，加热形成相应的氯化吡啶，
Figure 911111425_IMG7
5
用PBr3可制备产物5相应的溴衍生物。然后对产物5直接进行亲核取代连接烷氧保护基，
6
采用常规的还原腈为醛的方法，即在例如二异丁基氢化铝存在下进行还原反应，得到
Figure 911111425_IMG9
7
其它的合成7的还原剂是三烷氧基氢化铝锂。
在很低的温度（优选至少-100℃）下，有碱存在，与烷基取代的芳基或烷基取代的杂环基缩合得到
Figure 911111425_IMG10
（下面当n大于1时，优选Wittig法）经过醇脱水作用，脱烷基作用，接着氢化得到其中X＝CH2的本发明化合物
在加热条件下，典型的脱烷基化作用用吡啶氢氯化物进行。脱水作用不必发生在同一反应中，但可用常规的方法分别进行。通过氢化作用，生成产物9的标准催化剂是钯、但也可用其它贵金属代替。此外，可用二酰亚氨或阮内镍进行氢化反应。在低温下，BCl3或BBr3可用于进行不脱水的脱烷基化作用。
在最后的第三步中，第二个可代替的不同方法是Wittig法，其中醛衍生物（上述产物7）与分别用亚烷基三苯基正膦取代的芳基或杂环基反应。缩合作用得到不饱和的亚烷基桥，然后氢化，得到上述产物9化合物。Wittig法的优点在于，例如用较长的亚烷基桥，合成其中n是2或更大的式9化合物较宜。而且Wittig法对杂环上具有不稳定取代基（特别是卤素）的AⅠ类化合物是优选的。
B类化合物是已知具有抗HIV逆转录酶生物活性的核苷类似物。通常它们是链终止剂。每个化合物分别给出合成法。
用J.P.Horwitz等人在J.Org.Chem.29，2076（1964）;R.P.Glinski等人在J.Org.Chem.384299（1973）;C.K.Chu等人在Tetrahedron  Letters29，5349（1988）中的方法合成AZT，为此上述文献均引入本文作为参考。美国专利4，724，232中公开了在治疗AIDS中AZT作为治疗药物的应用。
用J.P.Horwitz等人在J.Org.Chem.32，817（1967）;R.Marumoto在Chem.Pharm.Bull.22128（1974）;和T.-S.Lin等人在J.Med.Chem  30，440（1987）中的方法合成ddC化合物，为此上述文献引入本文作为参考。
用Herdewijn，P.等人在J.Med.Chem.30，1270（1987）中的方法合成D4T，为此引入该文作为参考。
用Miyasaka，T.等人在J.Med.Chem.32.2507（1989）;和A.Rosowsky在J.Med.Chem.24，1177（1981）中的方法合成HEPT，为此引入上述文献作为参考。
用Herdewijn，P.等人在J.Med.Chem.30，1270（1987）中的方法合成3′-氟-2′，3′二脱氧胸苷化合物，为此引入该文作为参考。
本发明的增效结合物可用于抑制HIV逆转录酶，予防或治疗人体免疫缺损病毒（HIV）感染，以及治疗随之引起的病理症状，例如AIDS。治疗AIDS或予防或治疗HIV感染的定义包括（但不限于）治疗广范围的HIV感染状况，有症状或无症状的AIDS、ARC（AIDS的相关复合症）实际的或潜在的于HIV中的暴露。例如本发明的结合物可用于治疗怀疑曾经暴露于HIV的HIV感染，例如输血、意外的针扎、或者在外科手术中暴露于病人血中的情况。
为这些目的，本发明的化合物结合给药，可口服、非肠道给药（包括皮下注射，静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或输注技术），通过吸入喷雾，或直肠给药，在单位剂量配方中，含常规非毒性药用载体、助剂和赋形剂。
因此，根据本发明，进一步提供治疗方法以及治疗HIV感染和AIDS的药用组合物，治疗包括，按治疗需要，给病人施用含有药物学载体和治疗上有效量的本发明化合物的结合剂。
这些药物组合物可以是能口服的悬浮剂或片剂、鼻喷雾剂、消毒可注射制剂、例如可注射的消毒水或油悬浮剂或者栓剂形式。
当作为悬浮剂口服时，这些组合物可按该药物学制剂领域中的已知技术配制，并可含该领域已知的微晶纤维素增大体积，含藻朊酸或藻朊酸钠作为悬浮剂，含甲基纤维素提高粘度，以及含甜味剂/调味剂。作为即时释放片剂，这些组合物可含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂，粘合剂、补充剂、分散剂、稀释剂和润湿剂等这一领域已知的物质。
当以鼻气雾剂或吸入剂给药时，这些组合物按药剂领域里的已知技术配制，可配制成盐溶液，采用苯甲醇或其它适合的防腐剂，提高生物利用率的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它该领域已知的溶解或分散剂。
注射溶液或悬浮液可按已知技术配制，使用适合的无毒、非肠道用稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二酮、水、Ringer溶液或等渗氯化钠溶液，或适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，例如无毒、刺激性小、不挥发的油、包括合成的单或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物可通过将药与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，例如可可脂、合成甘油酯、或聚乙二醇、这些赋形剂在常温下是固体，而在直肠中则液化和/或溶解释放出药物来。
本发明的化合物可按1mg-5g/kg体重的剂量范围分多次给人口服，对于A类化合物口服给药来说，优选剂量是1-100mg/kg体重，分多次服用。而对于B类化合物口服给药来说，优选剂量为50mg-5g/kg体重，分多次服用。然而，很明显，特定剂量水平、剂量比、给药次数，随不同的病人而异，并将取决于各种不同的因素，包括所用特定化合物的活性和效率，该化合物的代谢稳定性及活性持续时间、病人的年龄、体重，一般健康状况、性别、饮食、用药方式和时间、排泄速度、药物的结合、特定征状的严重程度以及接受治疗的寄主。
本发明也关系到HIV逆转录酶抑制剂化合物与一种或多种用于治疗AIDS药剂的结合。例如，本发明化合物可同有效量的其它AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗结合有效地给药，无论是在暴露于病毒以前或以后均可。
实施例1
5-乙基-6-甲基-3-（2-萘基甲基氨基）-2-（1H）-吡啶酮的制备
步骤A：5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将2-乙基-3-氧代丁醛钠盐（7.5g，55mmol），硝基乙酰胺（6.6g，63mmol），醋酸哌啶鎓水溶液（4.4ml）〔用冰醋酸（42ml），水（100ml）和哌啶（72ml）制备而得〕的在水（45ml）中混合物，于室温条件下搅拌22小时。通过过滤和空气干燥收集到黄色沉淀物，得到8.0g（80%）5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-（1H）-吡啶酮。
步骤B：3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-（1H）-吡啶酮（10g，55mmol）溶于甲醇与四氢呋喃的混合物（100ml，1∶1v/v）的黄色溶液在7%披钯木炭（0.7g）存在条件下以及氢气大气压（50psi）室温条件下进行超过3.5小时的催化还原反应。所得产物混合物通过一个小硅藻土垫过滤。滤液在减压（15托）条件下浓缩，得到5.7g（68%）相应的氨基吡啶酮。
步骤C：5-乙基-6-甲基-3-（2-萘基甲基氨基）-2-（1H）-吡啶酮的制备
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮（3.0g，20mmol），2-溴甲基萘（4.4g，20mmol），三乙胺（2.0g，20mmol）于乙腈（200ml）中混合物加热回流4小时。将产物混合物冷却至室温，减压（15托）浓缩。然后将残留物经过硅胶柱层析（300g，用甲醇-氯仿液，5∶95v/v洗脱）。将合适的馏份收集浓缩，得到2.4g（42%）萘基甲基氨基吡啶酮。
分析计算值：C19H20N2O
C，75.71;H，7.02;N，9.30
实测值：C，75.73;H，6.71;N，9.13
实施例2
3-〔（2-苯并噁唑基甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮（152mg，1.0mmol），2-氯甲基-1，3-苯并噁唑（1.07mmol）和三乙胺（0.14ml，1.0mmol）在乙腈中的溶液搅拌回流24小时。经减压浓缩后，残留物用硅胶进行闪蒸色谱。用5%甲醇-95%氯仿洗提得到132mg产物，用乙醇-水重结晶后得到95mg分析纯的产物，熔点为202-203℃，初熔化点179°尔后再固化。
分析计算值：C16H17N3O2
C，67.83;H，6.05;N，14.83
实测值：C，67.71;H，6.03;N，14.76。
实施例3
3-〔（（4，7-二甲基苯并噁唑-2-基）-甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
步骤A：2-氯甲基-4，7-二甲基苯并噁唑的制备
将固体的乙基2-氯亚氨基醋酸盐酸盐（0.85g，4.9mmol）加入到2.5-二甲基-6-氨基苯酚（0.67g，4.9mmol）的二氯甲烷溶液中。将得到的浆液在室温条件下搅拌18小时，然后用硅藻土塞过滤，进行减压（15托）浓缩。固体残留物用硅胶柱层析（50g，用1%甲醇氯仿溶液洗脱）。收集浓缩合适的馏份，得到0.85g（89%）苯并噁唑。
步骤B：3-〔（（4，7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮（0.23g，1.5mmol），2-氯甲基-4，7-二甲基苯并噁唑（0.29g，1.5mmol），二异丙基乙胺（0.39g，3mmol）的乙腈（50ml）中的混合物，在氮气大气压条件下回流12小时。所得混合物进行减压（15托）浓缩。残留物用硅胶柱层析（100g，用4%甲醇氯仿溶液洗脱）。收集浓缩合适的馏份，得到0.2g（44%）苯并噁唑基甲基氨基吡啶酮。
分析计算值：C18H21N3O2的
C，69.43;H，6.80;N，13.49
实测值：C，69.32;H，6.66;N，13.47
实施例4
3-〔2-（苯并噁唑-2-基）乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
步骤A：3-氰基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
根据J.Heterocyclic  Chem.，24，351（1987）所述的方法，将2-乙基-3-氧代丁醇钠盐（37.5g，0.275mol），氰基乙酰胺（25.2g，0.30mol），醋酸哌啶鎓水溶液（22ml）〔用冰醋酸（4.2ml），水（10ml）和哌啶（7.2ml）制备而得到〕在水（775ml）中的混合物回流4小时。随着产物的沉淀，小心地（许多气泡产生）加入冰醋酸（30ml）。冷却至室温后，通过过滤收集产物，用冷水水洗和空气干燥后得到22.3g（50%）产物，熔点237-240℃。
步骤B：2-氯-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶制备
将3-氰基-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮（22.9g，0.141mol）和五氯化磷（33.1g，0.159mol）充分混合在110-120℃加热1小时。将熔融的固体注入碎冰水中，然后将半固体物用氯仿萃取。提取液用水、饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤和蒸发。将这种琥珀色油状物用己烷溶解，除去不溶性物，然后用活性炭垫过滤。除去溶剂后得到一种淡黄色油状物，该油状物固化（17.7g）。用冷的己烷将该固体研制得到15.6g（61%）纯产物，熔点63-64℃。
步骤C：2-甲氧基-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶的制备
将金属钠（3.25g，0.141mol）在氮气气氛下溶于无水甲醇（100ml）中。当溶解完成后，加入2-氯-5-乙基-6-甲基吡啶（17.95g，99.4mmol）的无水乙醇（70ml）浆液，加热到60℃反应15-20小时。将反应混合物冷却后，加入乙醚（250ml）和水（200ml）。将醚层分离，水洗，干燥（Na2SO4）、过滤，蒸发浓缩后，得到一种淡黄色固体（17.5g）。该固体用冷的己烷研制得到14.4g（82%）纯的产物，熔点59～61℃。
步骤D：2-甲氧基-5-乙基-6-甲基-烟碱醛的制备
将1.3M二异丁基氢化铝/THF（17.4ml，22.7mmol）在氮气大气压和冷却至-70℃的条件下，加入到2-甲氧基-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶（1.0g，5.68mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液中。所得混合物升至室温，搅拌15～20小时。反应混合物用1N盐酸酸化，然后用NaHCO3水溶液中和。然后加水，产物用乙醚萃取。将醚的提取液干燥（Na2SO4），过滤，蒸去溶剂。该残留物用硅胶进行闪蒸色谱分离，用10%乙醚/戊烷洗提得到610mg（61%）产物。
步骤E：2-〔2（R/S）-羟基-2-（2-甲氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-基）乙基〕-苯并噁唑的制备
在2-甲基苯并噁唑（226mg，1.7mmol）的无水THF（4ml）溶液中，在冷却至-100℃和氩气大气压条件下，至少用35分钟时间缓慢地加入1.6M亚丁基锂/己烷（1.05ml）。半小时后，滴加2-甲氧基-5-乙基-6-甲基烟碱醛（300mg，1.7mmol）的无水THF（1.0ml）溶液。将反应升温至室温并且加入碎冰。该混合物用乙醚萃取。合并提取物经干燥（MgSO4）、除去溶剂后得到一种油状物，该油状物用硅胶进行闪蒸色谱分离。经乙酸乙酯/己烷（1∶19）洗提得到340mg（65%）分析纯的外消旋产物，熔点102-103℃。
分析计算值：C18H20N2O3·0.1H2O
C，68.81;H，6.48;N，8.92
实测值：C，68.80;H，6.76;N，8.95。
步骤F：3-〔2-（苯并噁唑-2-基）-乙烯基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将2-〔2（R/S）-羟基-2-（2-甲氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-基）乙基〕苯并噁唑（72mg，0.23mmol）和吡啶盐酸盐（133mg，1.2mmol）的混合物在氮气大气压的条件下，置于预热的油浴（165℃）中5分钟。移去反应瓶，冷却，加水后得到一种固体物。该粗产物用氯仿萃取，干燥（MgSO4），经蒸去溶剂后得到49mg（75%）纯的产物。用甲醇重结晶后得到15mg分析纯的产物，溶点262-264℃。
分析计算值：C17H16N2O2
C，72.83;H，5.75;N，10.00
实测值：C，72.93;H，5.95;N，9.99
步骤G：3-〔2-（苯并噁唑-2-基）乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮的制备
将80%纯度的3-〔2-（苯并噁唑-2-基）乙烯基〕-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮（200mg）的甲醇/乙醇/THF（25ml，1∶1∶1）溶液在大气压条件下，用5%钯/活性炭进行氢化4小时，滤去催化剂后，蒸去溶剂，残留物用硅胶进行快速色谱分离。用2%甲醇-98%氯仿洗提后得到75mg分析纯的产物，熔点155-156.5℃。
分析计算值：C17H18N2O2
C，72.31;H，6.43;N，9.92
实测值：C，72.45;H，6.52;N，9.99
实施例5
3-〔2-（4，7-二氯苯并噁唑基）甲基〕-氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
步骤A：2-氨基-3，6-二氯苯酚的制备
将2，5-二氯-6-硝基苯酚（10.0g，48.0mmol）的乙醇（200ml）和醋酸（13.8ml）的黄色溶液在0℃和一个氢气大气压（25psi）以及5%钯-活性炭（0.15g）存在条件下，在Parr加氢器内进行催化还原1小时。将生成的无色溶液过滤和减压（15托）浓缩。然后将残留物在高真空（0.02托）条件下干燥过夜。得到8.52g（100%）2-氨基-3，6-二氯苯酚。
步骤B：2-氯甲基-4，7-二氯苯并噁唑的制备
在2-氨基-3，6-二氯苯酚（23.91g，134mmol）的二氯甲烷（270ml）溶液中加入固体的氯代亚氨乙酸乙酯盐酸盐（31.9g，202mmol）。所得浆液在室温条件下搅拌过夜，然后用硅藻土塞过滤，减压（15托）浓缩。固体残留物用硅胶柱层析分离（用氯仿洗脱）。收集浓缩合适的馏份得到26.6g（86%）2-氯甲基-4.7-二氯苯并噁唑。
步骤C：3-〔2-（4，7-二氯苯并噁唑基）甲基〕氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-吡啶-2-酮（0.93g，6.1mmol），2-氯甲基-4，7-二氯苯并噁唑（1.45g，6.1mmol），二异丙基乙胺（1.06ml，6.1mmol）于乙腈（30ml）中的混合物，在氮气大气压条件下回流20小时。所得混合物冷却至0℃。将固体沉淀过滤，经过硅胶柱层析分离（用4%甲醇氯仿溶液洗脱）。收集浓缩合适的馏份得到0.76g白色固体，该固体用乙醇重结晶后得到0.66g（31%）3-〔2-（4，7-二氯苯并噁唑基）甲基〕氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮。
分析计算值：C16H15Cl2N3O2
C，54.56;H，4.29;N，11.93
实测值：C，54.43;H，4.12;N，1.89%。
实施例6
抑制病毒传播
A.HIV-侵染MT-4细胞悬浮液的制备
MT细胞的初感染为0天，是以浓度为250，000/毫升用HIV-1菌株Ⅲb种稀释1∶2000倍进行（最终为125pgp24/ml;一天后能够得到≤1%的感染细胞，四天后为25-100%）。细胞在下列介质中感染和生长：RPMI1640（Whittaker生化制品），10%失活的牛胎血清，4mM谷氨酰胺（Gibco  Labs）。和1∶100青霉素-链霉素（Gibco  Labs）。
该混合物在37℃和5%CO2大气条件下培养过夜。
B.用抑制剂处理
制备毫微摩尔浓度范围的661〔3-｛〔（4，7-二氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮和AZT的基质。在第一天，将125μl几等分量的抑制剂加入到等体积的放于96孔的微量滴定细胞培养皿中的HIV侵染的MT-4细胞（每孔50.000）液中。在37℃和5%CO2大气条件下继续培养三天。
C.病毒传播的测定
用多道吸液管将已固定的细胞再悬浮，取125μl放入一分开的微量滴定皿内。将细胞殖入后，将器皿冷冻以便后来对上层清液进行HIVP24抗原分析测定。
按照下述的方法用酶免疫分析法测定HIVP24抗原的浓度。将等分量的欲测定的P24抗原加入到涂有对HIV核抗原具特异性的单克隆抗体的微孔盘中。在此时以及下面其它合适的步骤时将微孔洗涤。然后加入维生素H化（Biotinylated）的HIV特异抗体。再加入抗生蛋白链菌素和辣根过氧化酶的共轭物。加入过氧化氢和四甲基联苯胺底物后发生多色反应。颜色深度与HIVP24抗原的浓度成比例。
实施例7
增效度的计算
将661（实施例6B定义的）和AZT（见实施例6）结合使用，与661或AZT单独使用相比，或与仅添加661和AZT的抑制作用相比，发现显著地提高了对病毒传播的抑制作用。
这一数据分别用两种方法处理：
（1）根据Elion等在J.Biol.Chem.208.477（1954）所述方法，计算各抑制剂组分浓度比率（FIC）。FICS的最小总和，也就是最大增效值，经测定对661和AZT为大约0.4。
（2）也可根据Chou，T.-S.等在“New  Avenues  inDevelopmemt  Cancer  Chemotherapy”（（1987）Harrap，K.R.等编）一书中第37页上发表的“Applications  of  the  Median-Effect  Principle  for  the  Assessment  of  low-Dose  Rish  of  Carcinogens  and  for  the  Quantitation  of  Synergism  and  Antagonism  of  Chemotherapeutic  Agents”一文中的方法进行增效作用评价，得出对比结果。
实施例8
3（N-（5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮的制备
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮（12.66g，83.2mmol），5-乙基-2-甲氧基-6-甲基烟碱醛（15.0g，83.2mmol）和乙酸（5滴）在甲醇（83ml）中的溶液，在室温和氮气大气压下搅拌18小时。将桔黄色沉淀物过滤，用少量甲醇洗涤，然后在加温下溶解在甲醇和氯仿（3∶1v/v）混合液中。所得溶液冷却至室温，加入氰基硼氢化钠直到所有Schiff碱被还原。然后将产物溶液进行真空浓缩。残留物中加入水和氯仿，水层分开，用氯仿将水相萃取至少三次。合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。残留物用硅胶柱层析分离，用5%甲醇的氯仿溶液洗脱。收集浓缩合适的馏份，经重结晶（乙醇）后得到10.5g（40%）标题所示的化合物。
分析计算值：C18H25N3O2
C，68.54;H，7.99;N，13.32
实测值：C，69.17;H，7.99;N，13.36。
实施例9
3-〔N-（2，6-二甲氧基苯基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮
将3-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮（152mg，1.00mmol）和2，6-二甲氧基苯甲醛（168mg，1.00mmol）溶于甲醇（5ml）中。加入2滴冰醋酸，该溶液搅拌2小时。向悬浮液中分批加入硼氢化钠（378mg，10mmol），在室温条件下搅拌30分钟。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯液用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将干燥剂过滤，滤液真空浓缩后得到一种白色固体（290mg，产率96%）。该固体用乙醇重结晶得到白色疏松针状物（140mg）的标题所示的化合物，熔点220-224℃。
分析计算值：C17H22N2O3
C，67.52;H，7.34;N，9.26
实测值：C，67.69;H，7.50;N，9.18。
1H NMR（DMSO-d6，300MHz）：δ11.1（1H，s），7.20（1H，t，J＝8Hz），6.65（2H，d，J＝8Hz），6.30（1H，s）4.80（1H，s），4.16（2H，s），3.80（6H，s），2.26（2H，q，J＝7Hz），2.00（3H，s），1.00（3H，t，J＝7Hz）。
实施例10
3-〔N-（5-乙基-2-甲氧基苯基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮
步骤A：4-乙基苯甲醚
将4-乙基苯酚（5.00g，0.041mol）加入到粉状的KOH（9.18g，0.16mol）的DMSO（80ml）悬浮液中，然后加入碘代甲烷（5.0ml，0.081mol）搅拌反应10分钟，倾入水（800ml）中，用苯（3×200ml）萃取。将有机提取液用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，滤液经真空浓缩后得到粗产物（6.21g），该粗产物用硅胶色谱分离，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脱。所得的标题所示的化合物为一种清彻的油状物（4.67g，收率为84%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz）：δ7.38（1H，s），7.11（1H，d，J＝7Hz），6.83（1H，d，J＝7Hz），3.79（3H，s），3.58（2H，q，J＝7Hz），1.21（3H，t，J＝7Hz）。
步骤B：4-乙基-2-甲氧基苯甲醛
将4-乙基苯甲醚（4.54g，0.033mol）的无水乙醚（45ml）溶液在氮大气压条件下冷却至0℃。在该溶液中用注射器加入正丁基锂（13.3ml，2.5M己烷溶液），在室温条件下搅拌反应过夜。将反应物冷却至-78℃，加入DMF（5.17ml，0.066mol）（无水，蒸馏过的）。该反应在-78℃搅拌5分钟，0℃反应25分钟，然后加入10%HCl。将两相分离，将有机相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。得到一种油状粗产物（5.56g）。将其中的4.35g粗产物用硅胶色谱分离，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脱。得到一种清彻的油状物（2.18g，收率为51%）即为标题所示的化合物。
1H NMR（CDCl3，300MHz）：δ10.45（1H，s），7.66（1H，d，J＝2Hz），7.39（1H，dd，J＝2，8Hz），6.92（1H，d，J＝8Hz），3.91（3H，s），2.62（2H，q，J＝7Hz），1.22（3H，t，J＝7Hz）。
步骤C：3-〔N-（5-乙基-2-甲氧基苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮
根据制备3-〔N-（2，6-二甲氧基苄基）〕-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮所描述的方法，将4-乙基-2-甲氧基苯甲醛（0.561g，3.42mmol）和3-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮（0.520g，3.42mmol）进行反应。将粗产物用乙醇重结晶得到标题所示的化合物，该产物为淡黄色棱柱状结晶，熔点为149-152℃（0.370g）。
分析计算值：C18H24N2O2
C，71.71;H，8.05;N，9.32
实测值：C，71.93;H，8.05;N，9.18。
1H NMR（CDCl3，300Hz）：δ11.33（1H，brs），7.13（1H，d，J＝2Hz），7.06（1H，dd，J＝2，8Hz），6.80（1H，d，J＝8Hz），6.21（1H，s），5.08（1H，br，m），4.28（2H，d，J＝6Hz），3.83（3H，s），2.55（2H，q，J＝7Hz），2.32（2H，q，J＝7Hz），2.19（3H，s），1.16（3H，t，J＝7Hz），1.05（3H，t，J＝7Hz）。
实施例11
3-〔N-（2-甲氧基-4，5-二甲基苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮
步骤A：4，5-二甲基-2-甲氧基苯甲醛
将3，4-二甲基苯甲醚（9.74g，0.071mol）的无水乙醚（150ml）溶液在氮气条件下冷却至0℃。用注射器将亚丁基锂（28.6ml，2.5M的己烷溶液）加入到搅拌的上述溶液中。该反应在0℃搅拌1.5小时，然后在室温下反应16小时。反应冷却至0℃，加入DMF（11.0ml，2eq）。在0℃条件下搅拌反应1.5小时，用10%HCl水溶液稀释，然后将两相分离。将乙醚溶液用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将干燥剂过滤，真空除去溶剂后得到两种产物，Rf＝0.37和Rf＝0.25，用硅胶薄层分离，5%乙酸乙酯的己烷液洗提。该粗产物用硅胶分离，5%乙酸乙酯的己烷液洗提。经分离得到的Rf＝0.37的物质为一种清彻的油状物，该油状物静置则固化，鉴别确认为5，6-二甲基-2-甲氧基苯甲醛（1.4g，收率为11%）Rf＝0.25的物质为标题所示的化合物，得到的该化合物为白色固体，熔点63-66℃（3.6g，收率为30%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ10.38（1H，s），7.57（1H，s），6.76（1H，s），3.89（3H，s），2.32（3H，s），2.22（3H，s）。
步骤B：3-〔N-（2-甲氧基-4，5-二甲基苄基）氨基〕-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮
根据制备3-〔N-（2，6-二甲氧基苄基）〕-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮所描述的方法，将4，5-二甲基-2-甲氧基苯甲醛（240mg，1.45mmol）和3-氨基-5-乙基-6-甲基-2（1H）-吡啶酮（220mg，1.45mmol）进行反应。粗产物（426mg，收率为97%）用甲醇（25ml）重结晶后得到标题所示的化合物，该产物为淡黄色固体（273mg），熔点为175.5-177℃。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ11.1（1H，br，s），6.97（1H，s），6.78（1H，s）6.08（1H，s），5.3（br，s，1H），4.10（2H，s），3.77（3H，s），2.22（2H，q，J＝7.6Hz），2.18（3H，s），2.09（3H，s），2.01（3H，s），0.97（3H，t，J＝7.5Hz）。
上述说明书的内容阐述了本发明的原理，所提供的实施例仅为了解释的目的，应当明确指出的是，本发明的实施包括对本发明任何常规的变动、适应性改动和修改，正如下述权利要求和等同物包括的范围。

Claims (9)

1、A类化合物和B类化合物增效结合物，其中A类化合物主要由下述物质组成
3-{[(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(7-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(7-甲基苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(4-氟苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(7-氟苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(4-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-{[(4-氟-7-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-[2-(苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，
3-[N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，
3-[N-(5.6-二甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，
3-[N-(5-乙基-2-甲氧苄基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，
3-[N-(2-甲氧基-4.5-二甲基苯甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，或
3-[N-(2.6-二甲氧苯甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮；
B类化合物主要由下述物质组成：
3′-叠氮基-2.3′-二脱氧胸苷；
2′，3′-二脱氧胞苷；
2′，3′-二脱氧肌苷；
2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷；
1-[(2-羟乙氧)甲基]-6-苯基-硫胸腺嘧啶，或3′-氟-2′，3′-二脱氧胸苷，
或它们适于药用的盐、水合物或酯。
2、根据权利要求1的结合物，其中A类化合物主要由下述物质组成：
3-｛〔（4.7-二氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮，或3｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮;
B类化合物主要由下述物质组成：
3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷或2′，3′-二脱氧肌苷，
或它们适于药用的盐。
3、根据权利要求1的结合物，其中A类化合物主要由下列物质组成：
3-｛〔（4.7-二氯苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮;
B类化合物主要由下列物质组成：
3′-叠氮基-2.3′-二脱氧胸苷，
或它们适于药用的盐、水合物或酯。
4、根据权利要求1的结合物，其中A类化合物主要由下述物质组成：
3-｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮
B类物质主要由下述物质组成：
3′-叠氮基-2.3′-二脱氧胸苷
或它们的适于药用的盐、水合物或酯。
5、根据权利要求1的结合物，其中A类化合物主要由下列物质组成：
3-｛〔（4.7-二甲基苯并噁唑-2-基）甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-（1H）-吡啶酮;
B类化合物主要由下述物质组成：
2′，3′-二脱氧肌苷
或它们的适于药用的盐、水合物或酯。
6、增效抑制HIV逆转录酶的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求1-5的任何一项的结合物。
7、予防HIV感染，或治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求1-5中任何一项的结合物。
8、用于增效抑制HIV逆转录酶的药用组合物，包含如权利要求1-5任一项的有效量的结合物，和适于药用的载体。
9、用于予防或治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的药用组合物，包含权利要求1-5任一项的有效量的结合物，和适于药用的载体。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication