CN1652759A - 小分子进入抑制剂 - Google Patents

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M·-P·T·M·M·G·德贝蒂纳
S·德迈尔
K·赫尔托斯
陆荣健
L·E·J·米希尔斯
A·塔里
D·谢
M·埃森斯塔特
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物、其N－氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯或代谢物。本发明还涉及它们的制备方法以及包含它们的药用组合物、它们作为药物的用途和包含它们的诊断药盒。本发明也涉及本发明进入抑制剂与抗逆转录病毒药物的各种组合。本发明还涉及它们在试验中作为参比化合物或者作为试剂的用途。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染以及用于治疗AIDS。

Description

小分子进入抑制剂
本发明涉及作为HIV等病毒进入抑制剂的小分子、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物、它们作为药物的用途和包含它们的诊断药盒。本发明也涉及本发明进入抑制剂与抗逆转录病毒药物的各种组合。本发明还涉及它们在试验中作为参比化合物或者作为试剂的用途。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染以及用于治疗AIDS。
截止到2001年12月，全球HIV/AIDS活着的感染者总人数约为4000万，其中成人感染者超过3700万，而15岁以下儿童感染者约为270万。仅在2001年，新增HIV感染者人数就达500万，而在2001年，就有300万AIDS患者死亡。对于这些HIV/AIDS感染者，当前的化学疗法是使用病毒逆转录酶(RT)抑制剂和蛋白酶抑制剂。由于目前各代RT抑制剂和蛋白酶抑制剂的HIV耐药性株的出现，因此迫切需要开发出具有新作用机制的新型抗病毒药。
抗逆转录病毒药新领域之一是各种“进入抑制剂”。这些药物设计为通过干扰HIV和细胞间的吸附和融合的不同时期而阻断HIV进入人类细胞。所述进入过程可分为三个连续不同的步骤：(1)病毒包膜蛋白gp120与宿主细胞上CD4受体的结合，(2)病毒包膜蛋白gp120与宿主细胞上共同受体(CXCR4/CCR5)的结合，和(3)由病毒包膜蛋白gp41介导的病毒和宿主细胞膜的融合。
几种(共同)受体抑制剂和两种融合抑制剂T20和T1249(Trimeri，Durham，NC，USA)即基于gp41元件的肽目前正处于临床开发的最后阶段。用T20进行了成功的原理验证(proof-of-principle)所得出的结论是：已确证HIV融合可作为临床上的相关靶。
然而，当将肽开发作为药学上可接受的药物时，肽的应用有许多缺点。因此，需要开发出可以通过干扰HIV和细胞间的吸附和融合的不同时期而阻断HIV进入人类细胞的小分子药物。
WO0004903涉及一种抑制HIV-1感染的方法，所述方法包括给予患者特殊的四唑衍生物，所述四唑衍生物的分子量介于200道尔顿和650道尔顿之间并且抑制gp120与CD4的结合。
专利FR1557887公开了薄膜包衣和柔性包衣用聚合物二酰胺-二元酸和衍生物。Ponomarev等(1992)公开了梯型聚喹唑啉酮的合成、结构和性能。WO0164643涉及针对凝血性疾病的因子XA的苯甲酰胺及相关抑制剂。
发明详述
已发现本发明化合物是HIV病毒进入宿主细胞过程的抑制剂。所述化合物具有式(I)，还包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯和代谢物，
Figure A0381024700081
其中
A为芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1代表氢、卤素、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基团，
Figure A0381024700082
R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-；
R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R4代表氢、烷基或环烷基；
R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-链烯二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以选自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-和杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-；
R7代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R8代表烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
Y代表链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-链烯二基-C(＝O)-；
X为化学键、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或链烷二基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为1-4的整数。
本发明的化合物还包括式(III)，并且包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯和代谢物，
其中
R1代表氢、卤素或式(II)基团，
Figure A0381024700102
R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-；
R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R4代表氢、烷基或环烷基；
R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以选自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-和杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-；
R7代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R8代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
Y代表链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-；
X为化学键、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或链烷二基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为1-4的整数。
本发明也涉及本发明化合物中氮原子的季铵化。碱性氮可以用本领域普通技术人员已知的任何试剂季铵化，所述试剂包括例如低级烷基卤、硫酸二烷基酯、长链卤化物和芳烷基卤化物。
本文所用的作为基团或基团组成部分的术语“卤代基”或“卤素”一般是指氟、氯、溴或碘。
单独使用或者联用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子、优选1-8个碳原子、更优选1-6个碳原子、甚至更优选1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基、辛基等。
单独使用或者联用的术语“链烷二基”是指含有1-10个碳原子、优选1-8个碳原子、更优选1-6个碳原子、甚至更优选1-4个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。
单独使用或者联用的术语“链烯二基”是指含有2-10个碳原子、优选2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子、甚至更优选2-4个碳原子并且含有至少一个双键的二价直链和支链烃基，例如乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、丁烯-1，4-二基、戊烯-1，5-二基、己烯-1，6-二基、2-甲基丁烯-1，4-二基、3-甲基戊烯-1，5-二基等。
单独使用或者联用的术语“链烯基”是指含有2-18个碳原子、优选2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子、甚至更优选2-4个碳原子并且含有至少一个双键的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
单独使用或者联用的术语“链炔基”是指含有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子、甚至更优选2-4个碳原子并且含有至少一个三键的直链和支链烃基。链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
单独使用或者联用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环、双环或多环烷基，其中每个环部分含有约3个至约8个碳原子、更优选约3个至约7个碳原子、甚至更优选约5个至约7个碳原子。单环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。多环烷基的实例包括十氢萘基、双环[5.4.0]十一烷基、金刚烷基等。
单独使用或者联用的术语“芳基”意指包括单环、双环和三环芳族碳环，例如苯基、萘基，所述碳环可以任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基、R9-O-、R9-S-、R9-S(＝O)2-、R9C(＝O)-、R9-C(＝S)-、R9-C(＝NH)-、R9-C(＝NCN)-、R9-NH-、(R9)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R9-NR4-C(＝O)-、R9-NR4-S(＝O)2-、R9-O-C(＝O)-、R9-C(＝O)-NR4-、R9-S(＝O)2-NR4-、R9-C(＝O)-O-和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、任选一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、杂环烷基、任选一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺酰基；其中任何氨基官能上的任选取代基独立地选自烷基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷基-链烷二基、杂环烷氧基、杂环烷氧基-链烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-链烷二基、苯基-链烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-链烷二基，其中每个末尾的氨基可以任选被烷基一取代或者可行的话任选被烷基二取代。
芳基的实例包括苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基等。
除非另有说明，否则凡是所用之处，可变基团R9代表烷基、卤代烷基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、任选一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、杂环烷基、任选一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺酰基；其中任何氨基官能上的任选取代基独立地选自烷基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷基-链烷二基、杂环烷氧基、杂环烷氧基-链烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-链烷二基、苯基-链烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-链烷二基，其中每个末尾的氨基可以任选被烷基一取代或者可行的话任选被烷基二取代。
单独使用或者联用的术语“卤代烷基”是指具有其含义如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代，优选被氯原子或氟原子取代，更优选被氟原子取代。所述卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
单独使用或者联用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环成员、优选5-10个环成员、更优选5-6个环成员并且含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子环成员的芳族单环、双环或三环杂环，所述杂环任选在一个或多个碳原子上被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基-链烷二基、任选一取代或二取代的氨基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、任选一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、杂环烷基；以及具有5-12个环成员的芳族单环、双环或三环杂环；其中任何氨基官能上的任选取代基独立地选自烷基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷基-链烷二基、杂环烷氧基、杂环烷氧基-链烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基链烷二基、芳基链烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基链烷二基；其中每个末尾的氨基可以任选被烷基一取代或者可行的话任选被烷基二取代。
单独使用或者联用的术语“杂环烷基”是指具有3-14个环成员、优选5-10个环成员、更优选5-6个环成员并且含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子环成员的饱和或部分不饱和单环、双环或三环杂环，所述杂环任选在一个或多个碳原子上被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氧代、任选一取代或二取代的氨基、任选一取代或二取代的氨基-链烷二基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、任选一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基；以及具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和单环、双环或三环杂环；其中任何氨基官能上的任选取代基独立地选自烷基、烷氧基、杂芳基、杂芳基-链烷二基、杂芳氧基、杂芳氧基-链烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基-链烷二基、芳基-链烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-链烷二基；其中每个末尾的氨基可以任选被烷基一取代或者可行的话任选被烷基二取代。
单独使用或者联用的术语“烷氧基”被定义为与氧原子连接的烷基，其中所述烷基是具有1-10个碳原子、更优选2-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基等。
单独使用或者联用的术语“环烷氧基”被定义为与氧原子连接的环烷基，其中所述环烷基是饱和或部分不饱和单环、双环或多环烷基，其中每个环部分含有约3个至约8个碳原子、更优选约3个至约7个碳原子。单环环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本文所用的术语C(＝O)是指羰基部分，术语C(＝S)是指硫代羰基部分，术语S(＝O)是指亚磺酰基部分，术语S(＝O)2是指磺酰基部分，术语C(＝NH)是指亚氨基部分，术语C(＝NCN)是指氰基亚氨基部分。
本文所用的术语羟基是指-OH，术语硝基是指-NO2，术语氰基是指-CN，术语硫代是指-S，术语氧代是指＝O。
无论是术语“一个或多个取代基”还是术语“取代的”都是用来限定式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，意指在表达方式中利用“一个或多个取代基”或“取代的”是指原子上的一个或多个氢被所选指定基团取代，条件是不超过指定原子的正常价，并且所述取代导致化学上稳定的化合物即有足够强度以便能从反应混合物中分离出有效纯度的化合物并配制成治疗药物的化合物。
当任何可变基团(例如卤素或C1-6烷基)在任何组分中不止出现一次时，每次定义都是独立的。
在本发明正文中所用的术语“前体药物”是指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得结果是，所述衍生物的体内生物转化产物是本发明化合物中定义的活性药物。Goodman和Gilman的参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，第13-15页)全面介绍了前体药物，所述文献通过引用结合到本文中。通过修饰本发明化合物中存在的官能团可以制备本发明化合物的前体药物，其修饰方式使得所述修饰或者在常规操作中或者在体内可被切割而形成母体化合物。前体药物包括其中羟基或氨基与任何基团键合的本发明化合物，因此，当将所述前体药物给予患者后，被切割而分别形成游离羟基或游离氨基。
前体药物的特征为具有良好的水溶性、增加的生物利用度以及容易在体内代谢成活性抑制剂。
对于治疗用途，本发明化合物的盐是其中相反离子是药学上或生理上可接受的那些盐。然而，含有药学上不可接受的相反离子的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的本发明化合物。无论是药学上可接受还是药学上不可接受的所有盐都包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以形成的药学上可接受或生理上可耐受的加成盐形式可以采用合适的酸方便地制备，所述酸例如无机酸或有机酸，所述无机酸例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反过来说，所述酸加成盐形式可以通过用合适的碱进行处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的本发明化合物通过用合适的有机碱和无机碱进行处理，也可以转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、季铵盐、碱金属盐和碱土金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，与有机碱所生成的盐(例如苯乍生、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐等)以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所生成的盐。
反过来说，所述碱加成盐形式可以通过用合适的酸进行处理而转化成游离酸形式。
术语“盐”也包括本发明化合物可以形成的水合物和溶剂加成形式。所述形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
本发明化合物也可以以其互变异构体形式存在。这种形式虽然在上式中没有明确指出，但是也计划包括在本发明的范围内。
术语本发明化合物的立体化学异构体形式在本文中使用时，定义为通过相同顺序的键连接相同原子但是有无法互变的不同三维空间结构的本发明化合物可形成的所有可能的化合物。除非另外提到或指出，否则化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可以含所述化合物的基本分子结构的所有的非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式，不论是纯的形式或彼此的混合物，都包括在本发明的范围内。
本文提到的化合物和中间体的纯的立体异构体形式定义为其中实质上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。尤其是，术语“立体异构体纯的”是指具有立体异构过量至少80％(也就是最少80％的一种异构体及最多20％的其它可能的异构体)至高达立体异构过量100％(也就是100％的一种异构体而没有其它异构体)的化合物或中间体，更尤其是指具有立体异构过量90％至高达100％，甚至更尤其是指具有立体异构过量94％至高达100％，最尤其是指具有立体异构过量97％至高达100％的化合物或中间体。术语“对映异构体纯的”和“非对映异构体纯的”应该在相同方式下理解，但是两者分别为所指的混合物的对映异构体过量及非对映异构体过量。
本发明化合物和中间体的纯的立体异构体形式可通过应用本领域中已知的方法获得。例如，对映异构体可用旋光酸将其非对映异构体盐通过选择性结晶法而使其彼此分离。或者是，通过使用手性固定相的色谱技术而分离出对映异构体，所述纯的立体化学异构体形式也可衍生自适当的原料的对应的纯立体化学异构体形式，条件是反应是在立体有择下进行。优选如果需要特异性立体异构体时，所述化合物将会是通过立体有择制备方法合成的。这些方法将适宜使用对映异构体纯的原料。
本发明化合物的非对映外消旋体可以通过常规方法分别获得。可以便利地使用的合适物理分离方法是例如选择性结晶法和色谱法例如柱色谱法。
所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可以作为不同立体异构体形式存在。在化合物中可能存在的每个不对称中心的绝对构型可以用立体化学描述符号R和S表示，该R和S符号对应于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中说明的规则。
本发明也包括本发明化合物中存在的各原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。作为一般实例但并不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
一组化合物是其中受到下列一个或多个限制的那些化合物：
·Y为-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
·R1为式(II)，
·R2为卤素、溴、氯、烷基、卤代烷基、烷氧基、链烯基或链炔基，其中所述R2基团在式(III)化合物中分别在部分Y的间位、对位、以及间位和对位。
·n为1；
·X为-CH2-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
·R6为R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、或R8-C(＝O)-NH-，其中所述R6基团在式(II)化合物中彼此相邻，即分别在部分X的间位和对位、或者在邻位和间位；
·m为2；
·R7为羟基或烷氧基；
·R8为被以下基团取代的芳基：卤素、溴、氯、烷基、烷氧基卤代烷基、链烯基、链炔基，其中芳基上的所述取代基分别在所述芳基的连接点的间位或对位。
在另一个实施方案中，本发明化合物是例如但不限于以下的单体：
或者是例如但不限于以下的二聚体：
制备本发明化合物的具体反应流程示于以下流程1-4并在实施例(流程5和流程6)中有描述。在所有下述制备方法中，都可以从介质中分离出反应产物，必要时，按照本领域公知的方法例如萃取法、结晶法、研磨法和色谱法等，可以对其进行进一步纯化。
流程1
将1-A型化合物例如邻氨基苯甲酸与THF等溶剂和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等碱混合，然后向上述混合物中加入化合物1-B。在室温下搅拌数小时后，形成化合物1-C。为了从溶液中得到纯的化合物1-C，将所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶剂萃取。然后使化合物1-C在乙醇或甲醇等溶剂中被例如Pd/C和氢气还原。然后在室温下进行混合并在过滤后除去溶剂，因此得到化合物1-D。例如在第一步中，加入化合物1-E并使用THF、K2CO3或Na2CO3和水，我们最终获得了化合物1-F。
下面的流程2和流程3按照与流程1中同样的实施策略进行。
流程2
流程3
Figure A0381024700221
流程4
将4-A型化合物例如邻氨基苯甲酸与THF等溶剂和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等碱混合，然后向上述混合物中加入化合物4-B。在室温下搅拌数小时后，形成化合物4-C。为了从溶液中得到纯的化合物4-C，将所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶剂萃取。然后使化合物4-C在亚硫酰氯中回流数小时。在除去过量的亚硫酰氯后，加入水，化合物4-D用二氯甲烷萃取。然后除去溶剂，将化合物4-D与化合物4-E在溶剂例如THF、碱(例如K2CO3或Na2CO3)和水中混合，从而最终获得了化合物4-F。
也可以按照本领域使三价氮转变成其N-氧化物形式的已知方法，将本发明化合物转变成相应的N-氧化物形式。一般而言，通过使原料化合物与合适的有机过氧化物或无机过氧化物反应，可以进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤取代的过氧苯甲酸例如3-氯-过氧苯甲酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、过氧化氢烷基例如过氧化氢叔丁基。合适的溶剂是例如水、低级链烷醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷和所述溶剂的混合物。
在以下表1中，列出了一系列本发明化合物。在左边一栏中，是指本发明中描述的合成流程，所述流程使得可以进行本发明化合物的制备。不用说本发明并不限于所提出的制备模型。此外，按照本领域技术人员已知的方法，测量本发明化合物对模拟感染细胞的毒性。所获得的CC50值大于25μM。然后根据这些化合物在细胞测定中所获得的毒性值(CC50值)和EC50值(病毒群体的50％被抑制时的有效药物浓度)的比值，计算出选择性指数。
表1
Figure A0381024700251
Figure A0381024700261
Figure A0381024700271
Figure A0381024700291
Figure A0381024700301
Figure A0381024700351
Figure A0381024700361
Figure A0381024700371
Figure A0381024700381
Figure A0381024700391
Figure A0381024700411
Figure A0381024700421
Figure A0381024700441
Figure A0381024700481
Figure A0381024700491
因此，本发明化合物可以以其本身作为药物或者作为与其它药物的混合物或者以药用制剂形式用于动物、优选哺乳动物、特别是人。
此外，本发明涉及含有有效剂量的至少一种作为活性成分的本发明化合物以及常用的药用无毒赋形剂和辅料的药用制剂。所述药用制剂一般含有0.1-90％(重量)的所述化合物。所述药用制剂本身可以按照本领域技术人员已知的方法来制备。为此，将至少一种本发明化合物与一种或多种固体或液体药用赋形剂和/或辅料配制在一起，如有需要再加上其它药用活性化合物，从而得到合适的给药形式或剂型，然后将其用作人用或兽用药物。
含有本发明化合物的药物可以经口服、胃肠外例如静脉内、直肠、经吸入法或局部给药，优选的给药取决于个体的一般状况例如待治疗疾病的具体病程。优选口服给药。
本领域技术人员根据其专业知识熟悉适合于所需药用制剂的辅料。除溶剂之外，还可使用胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、达到贮库效应的试剂、缓冲物质或着色剂。
本发明化合物可用于治疗HIV感染个体以及用于预防这些个体。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，所述病毒的存在由整合酶介导或者依赖于整合酶。可以用本发明化合物预防或治疗的病症、尤其是与HIV和其它致病逆转录病毒相关的病症包括AID、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化等。
因此，本发明化合物或其任何亚组可用作抵抗上述病症的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括系统性给予HIV感染者有效量的本发明化合物或其任何亚组，以抵抗与HIV和其它致病逆转录病毒如HIV-1相关的病症。因此，本发明化合物可以用来制备用于治疗与HIV和其它致病逆转录病毒相关病症的药物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于治疗或抵抗哺乳动物的与逆转录病毒感染(如HIV-1感染)相关的感染或疾病的药物中的用途。因此，本发明也涉及治疗逆转录病毒感染或与逆转录病毒相关感染的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的本发明化合物或其亚组。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于抑制感染所述逆转录病毒的哺乳动物的逆转录病毒进入、特别HIV-1逆转录病毒进入的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于抑制逆转录病毒进入、特别是融合机制的药物中的用途。
本发明化合物也可以用于抑制含有HIV或将会接触HIV的离体样品。因此，本发明化合物可以用于抑制含有HIV或者怀疑含有HIV或者将会接触HIV的体液样品中存在的HIV。
另外，抗逆转录病毒化合物和本发明化合物的组合产品可以作为药物使用。因此，本发明也涉及含有(a)本发明化合物和(b)其它抗逆转录病毒化合物的产品，作为同时、独立或序贯用于治疗逆转录病毒感染的联合制剂。因此，为了抵抗或治疗HIV感染或与HIV感染相关的感染和疾病例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关综合征(ARC)，本发明化合物可以与以下药物联合用药：例如结合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4等；融合抑制剂，例如T20、T1249、SHC-C等；共同受体结合抑制剂，例如AMD 3100(Bicyclams)、TAK 779等；RT抑制剂，例如膦甲酸和前体药物等；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC等；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA、替诺福韦等；NNRTI，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、TMC-120、MKC-442、UC781、卡普韦林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、红厚壳属植物提取物、SJ-3366、TSAO、4″-去氨化TSAO等；RNA酶H抑制剂，例如SP1093V、PD126338等；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37等；整合酶E抑制剂，例如L708906、L731988等；蛋白酶抑制剂，例如氨普奈韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、BMS232632、BMS186316、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、DMP450、L756425、PD178390、PNU140135等；糖基化抑制剂，例如粟精胺、脱氧吉瑞霉素等。
所述联合用药可提供协同效应，因而可以预防、基本缓解或完全消除病毒感染性及其相关症状。
本发明化合物也可以与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α和纳曲酮)或抗生素(例如依西酸喷他脒)联合用药，以缓解、抵抗或消除HIV感染及其症状。
对于口服给药形式，将本发明化合物与合适的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合在一起，并按照常规方法配制成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性溶液剂、醇性溶液剂或油性溶液剂。合适惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以按照干制粒法或湿制粒法进行制备。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，例如葵花籽油或鳕鱼肝油。用于水性溶液剂或醇性溶液剂的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可用作其它给药形式的其它辅料。
对于皮下或静脉内给药，将所述活性化合物、如果需要与增溶剂、乳化剂或其它辅料等常规物质一起配制成溶液剂、混悬剂或乳剂。所述化合物也可以被冻干，所得冻干粉例如用于配制注射或输注用制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油、以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液或所述各种溶剂的混合物。
用于以气雾剂或喷雾剂形式给药的合适药用制剂是例如所述化合物或其生理上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂(例如乙醇或水或所述溶剂的混合物)中的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，所述制剂还可以另外含有其它药用辅料例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。所述制剂中所含有的所述活性化合物浓度约为0.1-50％(重量)，准确地讲是约0.3-3％(重量)。
为了增加所述化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性，使用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物可能是有利的。另外，助溶剂例如醇也可以改进所述化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，本发明化合物的加成盐由于其增加的水溶性显然是更合适的。
合适的环糊精是α-环糊精(CD)、β-环糊精(CD)或γ-环糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述环糊精的葡糖酐单元上一个或多个羟基被以下基团取代：烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基烷基，特别是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基烷基，特别是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特别是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是，络合剂和/或增溶剂是β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基-丙基和羟基乙基醚化。
本发明化合物与环糊精或其衍生物联合配制的一个有价值的方法在EP-A-721,331中已有描述。虽然此中所述制剂含有抗真菌活性成分，但是它们同样也适用于配制本发明的化合物。此中所述制剂特别适合于口服给药并且包含作为活性成分的抗真菌药、足量的作为增溶剂的环糊精或其衍生物、作为本体液体载体的含水酸性介质和大大简化组合物制备的醇性助溶剂。所述制剂也由于加入了药学上可接受的甜味剂和/或矫味剂而可以提供更好的适口性。
用以增加本发明化合物在药用组合物中的溶解度的其它常规方法在WO-94/05263、PCT申请号PCT/EP98/01773、EP-A-499299和WO97/44014中有描述，所述文献通过引用结合到本文中。
更具体地讲，本发明化合物可以配制成包含治疗有效量的颗粒的药用组合物，所述颗粒是由包含(a)本发明化合物和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固态分散体组成。
术语“固态分散体”是指含有至少两种成分的固态(相对于液态或气态而言)的系统，其中一种成分大致平均分散在另一种或多种成分中。当该成分的所述分散体使得此系统在化学及物理上为一致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固溶体是优选的物理系统，因为其中的成分通常容易被已给药的生物体生物利用。
术语“固态分散体”也包括比固溶体均匀分布程度差的分散体。这种分散体在化学上或物理上不是均匀分布或者不止包含一个相。
颗粒中的水溶性聚合物通常是当其在2％水溶液中溶解时，在20℃溶液的表观粘度为1-100mPa.s的聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代程度从约0.8至约2.5且羟丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的HPMC通常可溶于水。甲氧基取代程度是指纤维素分子中每个葡糖酐单元存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子中各葡糖酐单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
制备上文定义的颗粒可先制备所述成分的固态分散体，且随后任选地粉碎或研磨所述分散体。有许多技术可用于制备固态分散体，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
还可方便地将本发明化合物配制成纳米粒的形式，在其表面吸附有足够量的表面改性剂以保持有效平均粒径小于1000纳米。相信有用的表面改性剂包括那些物理性吸附在抗逆转录病毒药物表面而没有与抗逆转录病毒药物发生化学键合的表面改性剂。
合适的表面改性剂可优选选自已知的有机药用赋形剂和无机药用赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。
配制本发明化合物的另一个有价值的方法包括药用组合物，其中将本发明化合物掺混在亲水性聚合物中且将此混合物作为包衣薄膜包裹在许多小珠粒上，因而获得有良好生物利用度的组合物，它可方便地制备且适于制备为供口服给药用的药物剂型。
所述珠粒包括(a)中间圆形或球形的核心、(b)亲水性聚合物和抗逆转录病毒药物的包衣薄膜、和(c)密封包衣用聚合物层。
在珠粒中适于作为核心的材料有多种，条件是所述材料是药学上可接受的且有合适的尺寸和硬度。所述材料的实例是聚合物、无机物、有机物和糖类及其衍生物。
本发明另一方面涉及一种包括有效量的本发明化合物的药盒或容器，本发明化合物可在试验或分析中用作测定潜在药物抑制HIV进入、HIV生长或它们两者的能力的标准品或试剂。本发明的此方面可发现其在药物研究计划中的用途。
在产生耐药性的疾病例如HIV的临床管理中，本发明化合物可用于表型耐药性监测试验，例如已知的重组试验。特别有用的耐药性监测系统是称为AntivirogramTM的重组试验。AntivirogramTM是一种高度自动化、高通量、第二代重组试验，它可以测量敏感性，尤其是病毒对本发明化合物的敏感性(Hertogs K，de Bethune MP，MillerV等，Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)；269-276，所述文献通过引用结合到本文中)。
本发明化合物或其生理上可耐受的盐的给药剂量取决于个体病例，并且通常根据个体病例的病情进行调整以得到最佳效果。因此，其当然取决于给药频率及选用的化合物在治疗或预防各个病例时的作用功效和持续时间，而且也取决于感染和症状的性质和严重程度以及待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，以及此治疗是急性还是预防性的。通常，本发明化合物在给药至体重约75kg的患者时，日剂量为1mg至1g，优选3mg至0.5g。此给药剂量可以按单个剂量形式或者分成几个例如2个、3个或4个单个剂量给药。
实施例
实施例1
流程5：式(III)化合物的制备
在室温下，向溶于25ml THF的0.5g化合物5-A的混合物中加入5ml水和745mg碳酸钠。将所得混合物搅拌30分钟，然后滴加2.2当量化合物5-B的THF(5ml)溶液。将反应混合物搅拌3小时，过滤后得到化合物5-C。将化合物5-C溶于水中，所得溶液用浓盐酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并蒸发，得到514mg(54％)化合物5-D。
流程5
实施例2
流程6：式(I)化合物的制备
在室温下，向溶于30ml THF的1g化合物6-A的混合物中加入10ml水和1.57g碳酸钾。将所得混合物搅拌30分钟，然后滴加1.1当量化合物6-B溶液。将反应混合物搅拌3小时，用浓盐酸溶液酸化，直到pH＝3。所得溶液用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并蒸发，得到503mg(32％)化合物6-C。
流程6
Figure A0381024700571
实施例3
流程7：式(III)化合物的制备
在室温下，向溶于25ml DMF的1.5g化合物7-A(R1＝-CN)的混合物中加入5.2g(3当量)碳酸钾。将所得混合物于80℃搅拌30分钟，然后加入2.33g化合物7-B。将反应混合物于140℃搅拌12小时。通过TLC监测反应情况，当原料耗尽时，让混合物升温至室温，然后加入水。所得溶液通过加入盐酸溶液而酸化，直到pH＝3。所得产物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并蒸发，得到3g(83％)化合物7-C。
流程7
Figure A0381024700581
将6.2g化合物7-C的混合物溶于甲醇中，然后加入催化量的披钯碳(当R1＝-CN时，需要一定量的噻吩以抑制所述催化剂)。在氢气氛下，将混合物在室温下进行搅拌。4小时后，过滤混合物，除去溶剂。分离出5g为白色粉末的化合物7-D(R1＝mCO2H)。
在室温下，向溶于50ml THF的1.8g化合物7-D的混合物中加入15ml水和3.4g碳酸钠。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入1.1当量酰基氯或磺酰氯。将反应混合物搅拌12小时。所得反应混合物用浓盐酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并蒸发，得到化合物7-E。
实施例4
表1中的化合物例证了本发明并在HIV进入试验中对其进行了测试，其中测量了100μM化合物所引起的结合抑制百分率。通过毛细管区带电泳测量在不同化合物存在下IQN17和Alexa-C28的结合亲和性抑制情况(即化合物置换来自IQN-17上结合位点的Alexa-C28的能力)。毛细管电泳实验在Beckman Coulter P/ACE System MDQ和Spectrumedix 9610HTS上进行。Beckman Coulter中所使用的毛细管的内径为75μm，有效长度为50cm，内表面为熔凝硅石。使用30kV电压进行分离。Spectrumedix 9610HTS中所使用的毛细管的内径为50μm，有效长度为50cm，内表面为熔凝硅石。使用13kV电压进行分离。分离缓冲液为20mM硼酸钠，pH＝8.5。
IQN17是口袋形成残基gp41和基于高度可溶性GCN4、异亮氨酸卷曲螺旋肽的可溶性非聚集三聚体肽模型。C28是由来源于包括残基628655的gp41的C端螺旋的区段组成的螺旋多肽。
将化合物溶于结合缓冲液中。在Alexa-C28和IQN-17的溶液中测定结合。将缓冲液、IQN-17、本发明化合物和Alexa-C28按此顺序混合在一起。加入DMSO至溶液的终浓度为5％(体积)。在进行CZE测量之前，让本发明化合物结合至少1小时。对恒定浓度的IQN-17和不同浓度的化合物的Alexa-C28峰面积进行分析，并将其与没有化合物和IQN-17时的Alexa-C28峰面积进行比较。本发明化合物显示的结合抑制百分率范围介于3.5％至175％之间。

Claims (11)

1.一种具有以下式(I)的化合物，包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯或代谢物，
Figure A038102470002C1
其中
A为芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1代表氢、卤素、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基团，
Figure A038102470002C2
R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-；
R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R4代表氢、烷基或环烷基；
R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、Ru-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-链烯二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以选自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-和杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-；
R7代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R8代表烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
Y代表链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-链烯二基-C(＝O)-；
X为化学键、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或链烷二基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为1-4的整数。
2.一种具有以下式(III)的化合物，包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯或代谢物，
Figure A038102470003C1
其中
R1代表卤素、氢或式(II)基团，
R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-；
R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R4代表氢、烷基或环烷基；
R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以选自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-和杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-；
R7代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基；
R8代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
Y代表链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)P-；
X为化学键、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或链烷二基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为1-4的整数。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y为-C(＝O)-、-S(＝O)2-。
4.权利要求1或2的化合物，其中X为-NH-S(＝O)2、-S(＝O)2-NH-、-NH-C(＝O)、-C(＝O)-NH-。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2为卤素、溴、氯、烷基、烷氧基卤代烷基、链烯基、链炔基，所述取代基位于间位或对位；且n为1。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1为式(II)，
Figure A038102470005C1
R6为R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-，所述取代基R6位于相邻位置；位于间位和对位，或者位于邻位和间位；
m为2，
R7为羟基、烷氧基；
R8为芳基，所述芳基被一个以下基团取代：卤素、溴、氯烷基、烷氧基卤代烷基、链烯基、链炔基，所述取代基位于间位或对位。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中化合物是单体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中化合物是二聚体。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
10.权利要求1-8中任一项的化合物用于制备能够抑制HIV病毒进入哺乳动物宿主细胞的过程的药物中的用途。
11.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-8中任一项要求保护的活性成分以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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