CN1129935A - 血管收缩剂取代的芳氧基烷基二胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，其中R1是氢或C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是C1-6烷基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基(S＝0)-、C1-6烷基羰基；R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R3和R4合在一起形成一个二价基，R5和R6各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基或芳基甲氧基；R7是氢；Alk1是C2-5链烷二基；Alk2是C2-5链烷二基；Q是含有至少一个氮原子的杂环或式(aa)基团，本发明也涉及药物组合物、制剂及作为药剂的用途。

Description

血管收缩剂取代的芳氧基烷基二胺
本发明涉及新型取代的芳氧基烷基二胺衍生物，其制备工艺，含有此类衍生物的药物组合物及其作为药剂的用途，尤其用于预防和/或治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。
偏头疼是一种非致死性疾病，每十个人中就有一个人患这种病。其主要症状是头痛；其它症状包括呕吐和畏光。多年来，最广泛采用的偏头疼治疗涉及麦角生物碱给药，然而，这类药物显示出若干有害的副效应。最近，有人采用一种色胺衍生物即sumatriptan作为新型抗偏头疼药。现在，我们惊讶地发现，本新型取代的芳氧基烷基二胺衍生物显示出类5-HT1拮抗活性，因而可用于治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。
据Ayzneimittel-Forschung，25，1404(1975)报导，某些胍和脒的衍生物，其中包括N-[2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]乙基]胍具有排除去甲肾上腺素的活性。
据EP-0,511,072报导通式(A)的2-氨基嘧啶-4-羧酰胺的衍生物可作为α1-肾腺素能受体的拮抗物：
Figure A9419318000091
本发明涉及下面式(I)的化合物
其药物上可接受的酸加成盐以及其立体化学异构形式：其中：
R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基(S＝O)-、C1-6烷基羰基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基，或C1-6烷氧基；或者R3和R4合在一起形成一个下列式的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-    (a)，    -X-CH＝CH-      (f)，
-(CH2)n-           (b)，    -O-(CH2)t-Y-    (g)，
-(CH2)m-X-         (c)，    -Y-(CH2)t-O-    (h)，
-X-(CH2)m-         (d)，    -(CH2)t-Z-      (i)，
-CH＝CH-X-         (e)，    -Z-(CH2)t-      (j)，
在这些二价基团中，可以有一个或两个氢原子由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-取代；
各个X独立地是-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-C(O)-、-NR8-；
n是1或4；
各个Y独立地是-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-C(O)-、-NR8-；
m是2或3；
各个Z是-O-C(O)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-O-S(O)2-；
t是1或2；
R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-；
R3和R6各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基或芳基甲氧基：
R7是氢；
Alk1是C2-5链烷二基；
Alk2是C2-15链烷二基；
Q是下列各式所示基团：
Figure A9419318000111
Figure A9419318000121
其中：
R9是氢、氰基、氨羰基或C1-6烷基；
R10是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6链炔基、C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；或者
R10和R11可合在一起形成一个化学式为-(CH2)4-或-(CH2)5-的二价基团，或一个可任选地被C1-6烷基取代的哌嗪：
R12、R13、R14、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R36、R37和R38各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6环烷基)氨基、氨羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；
R15、R18、R35各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、或芳基C1-6烷基；
q是1、2或3
R16和R17两者都是氢，或者和与其相连接的碳原子合在一起形成C(O)；
r是1、2或3；
R30和R31两者都是氢，或者和与其相连接的碳原子合在一起形成C(O)；
R32是氢、卤素或C1-6烷基；
R33是氢，R34是羟基，或者R33和R34合在一起形成一个可任选地被C1-6烷基取代的式(CH2)3或(CH2)4的二价基团；以及
芳基是可任选地被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基。
所有式(I)的化合物相信都是新的，但例外的是：
(a)N-[2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙氨基]乙基]胍；和
(b)如下所定义的式(I)化合物，其中：R3是甲氧基、乙氧基或异丙基；R4是氢；R5是氢；R6是氯、氟或甲基；R7是氢；R2是氢或甲基；R1是氢；Alk1是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基；Alk2是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基；Q是式(bb)的基团，其中R12是氢，R13是4-氨基羰基。
通式(I)的一些化合物也可以以其互变异构形式存在。这样的形式虽然没有明确地在上述通式中指出，但也旨在纳入本发明的范围。
在上述定义中和下文所使用的，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定义为1～6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其支链异构体；C3-6链烯基定义为3～6个碳原子且含有一个双键的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；且所述C3-6链烯基中与氮原子连接的碳原子较好是饱和的；C2-6链烯基定义C3-6链烯基及其低级同系物，即乙烯基；C3-6链炔基定义为3～6个碳原子且包含一个叁键的直链和支链烃基，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-龙炔基、3-己炔基等；且所述C3-6链炔基中与氮原子连接的碳原子较好是饱和的；C2-6链炔基定义C3-6链炔基及其低级同系物，即乙炔基；C3-6环烷基系指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C2-5链烷二基定义为2～5个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基等；C2-15链烷二基定义为2～15个碳原子的二价直链与支链饱和烃基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基、1，13-十三烷二基、1，14-十四烷二基、1，15-十五烷二基，及其支链异构体。“C(O)”这一术语系指羰基。
以上提到的药物上可接受的酸加成盐系指包括通式(I)化合物能生成的、有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以方便地通过用下列适当的酸处理其碱形式得到，像无机酸，例如，氢卤酸，如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，这种盐形式可以通过用碱处理而转化成游离碱形式。
加成盐这一术语也包括通式(I)化合物能生成的水合物和溶剂加成形式。这样的形式的实例是诸如水合物、醇合物等。
以上使用的“立体化学异构形式”这一术语定义通式(I)化合物可能具有的一切可能异构体形式。除非另有提及或指出，否则这些化合物的化学名代表一切可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含该基本分子结构的一切非对映体和对映体。更具体地说，立体原中心(stereogenic centers)可以有R-或S-构型；而C2-6链烯基可以有E-或Z-构型。通式(I)化合物的立体化学异构形式显然旨在纳入本发明的范围内。
R1适合的是氢或甲基，较好R1是氢；
R2适合的是氢或甲基，较好R2是氢；
R3适合的是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基甲氧基、最好R3是甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基或苯基甲氧基；
R4适合的是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，最好R4是氢或甲氧基；
或者R3和R4合在一起形成一个式(a)、(b)、(e)、(f)、(g)或(h)的二价基团；
各个X适合的是O或S，最好各个X是O；
各个Y适合的是O或S，最好各个Y是O；
各个Z适合的是-O-C(O)-、-C(O)-O-；
R8适合的是氢或C1-6烷基，最好R8是氢或甲基；
R5适合的是氢或C1-6烷基，最好R5是氢或甲基；
R6适合的是氢或C1-6烷基，最好R6是氢或甲基；
Alk1适合的是C2-3亚烷基，最好Alk1是1，2-亚乙基、1，2-亚丙基或1，3-亚丙基；
Alk2适合的是C2-6亚烷基，最好Alk2是1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；
Q优选式(aa)、(bb)或(dd)所示的基团：
R9适合的是氢、氰基、氨羰基或甲基，最好R9是氢或氰基；
R10适合的是氢或C1-6烷基，最好R10是氢、甲基或乙基；
R11适合的是氢或C1-6烷基，最好R11是氢或甲基；
R12和R13各自独立地适合的是氢、羟基、卤素或甲基，最好R12和R13两者都是氢或者R12是氢，而R13是羟基；
R14适合的是氢或羟基，最好R11是氢；
R15适合的是氢或苯甲基，最好R15是氢；
q优选2；
R16和R17两者最好都是氢；
R18适合的是氢或苯甲基，最好R18是氢；
R19适合的是氢、卤素或甲基，最好R19是氢或氯；
R20和R21各自独立地适合的是氢、卤素或甲基，最好R20和R21是氢或氯；
R22和R23各自独立地适合的是氢、羟基、氯或甲基，最好R22和R23两者都是氢，或者R22是氢，而R23是羟基；
R24和R25各自独立地适合的是氢、羟基、卤素或甲基，最好R24和R25两者都是氢，或R24是氢，而R25是氯；
R26和R27各自独立地适合的是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基，最好是R26是氢、氯、甲硫基或氨基，而R27是氢；
R28和R29各自独立地适合的是氢、卤素、C1-6烷基，最好R28和R29是氢或氯；
r优选2；
R30和R31优选两个都是氢；
R32适合的是氢或甲基，最好R32是氢；
芳基最好是苯基。
特殊的式(I)化合物是如下定义的那些式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C2-6链烯基、C2-6链炔基；R4、R5和R6中有一个是氢，其它各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基，或C1-6烷氧基；Q是式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)(其中R38是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)所示的基团。
另一些特殊的式(I)化合物是如下定义的那些式(I)化合物，其中R3和R4合在一起形成一个下列式子所示的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-    (a)，    -X-CH＝CH-      (f)，
-(CH2)n-           (b)，    -O-(CH2)2-Y-    (g)，
-(CH2)m-X-         (c)，    -Y-(CH2)2-O-    (h)，
-X-(CH2)m-         (d)，    -(CH2)t-Z-      (i)，
-CH＝CH-X-         (e)，    -Z-(CH2)t-      (j)，在这些二价基团中，可以有一个或两个氢原子可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基亚砜基取代；且其中X、Y、Z、m、n和t的定义如权利要求1所述；Q是式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)(其中R38是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)所示的基团。
一些有价值的化合物是其中R1和R2均为氢的那些式(I)化合物。
另一些有价值的化合物是如下定义的式(I)化合物，其中R3和R4一起不形成二价基，且其中R3是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或芳基甲氧基，特别是甲基、羟基、甲氧基、乙氧基和苯基甲氧基。
再一些有价值的化合物是如下定义的式(I)化合物，其中R4是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R5是氢或C1-6烷氧基。
特别的化合物是其中Q是式(aa)、(bb)或(dd)，尤其(bb)或(dd)所示基团的那些式(I)的化合物。
特别有价值的化合物是其中Q是式(bb)的基团，R9和R10是氢的那些有价值的化合物。
另一组特别有价值的化合物是其中Q是式(dd)的基团，式中q是2，R18和R17是氢，R18是氢的那些有价值的化合物。
另一组有价值的化合物是其中R3和R4合在一起形成一个式(a)、(b)、(e)、(f)、(g)或(h)所示的二价基团的那些式(I)的化合物。
特别的化合物是其中Q是式(aa)、(bb)或(dd)，尤其(bb)或(dd)所示基团的那些式(I)化合物。
特别有价值的化合物是其中Q是式(bb)的基团，式中R12和R13是氢的那些有价值的化合物。
另一组特别有价值的化合物是其中Q是式(dd)的基团，式中q是2，R15和R16是氢，R17是氢的那些有价值的化合物。
优选的化合物是：
N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
2-[2-[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]乙氧基]苯酚；
N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，4-丁二胺；
N-[2-(1-萘氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
这些化合物的药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式。
通式(I)的化合物一般可以通过让通式(II)的二胺与通式(III)的试剂反应来制备，式中W1是一个反应性离去基团，例如，卤素如氯、溴；烷氧基如甲氧基、乙氧基等；芳氧基如苯氧基等；烷硫基如甲硫基、乙硫基等；芳硫基如苯硫基等。
在通式(II)、(III)和以下的所有通式中，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Alk1、Alk2和Q除非另有具体说明，否则均与通式(I)中的定义相同。
所述反应可以在一种适用溶剂，例如，醇如乙醇等，卤代烃如三氯甲烷等，或醚如四氢呋喃等，芳烃如甲苯等，或其混合物中，使通式(II)的二胺与通式(III)的试剂一起搅拌来进行。任选地可以添加一种碱，例如，碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾，一种适用的有机碱如N，N-二乙基乙胺、吡啶等碱，以吸收反应进程期间可能生成的酸。提高温度可以加快反应速度。较好的是，反应是在反应混合物的回流温度进行的。
通式(I)的化合物一般也可以通过用通式(V)的一种适用醛使通式(VI)的氨基衍生物发生还原性N-烷基化来制备，式中Alk3是C1-4链烷二基。
Figure A9419318000202
所述反应是在一种适用溶剂，例如，一种醇如乙醇等，一种醚如四氢呋喃等，一种芳族溶剂如甲苯等，或其混合物中搅拌式(V)和式(VI)的反应物来进行的。任选地，可以使用一种水分离器除去反应进程期间生成的水。然后，得到的亚胺可以在一种适用溶剂，例如，一种醇如甲醇、乙醇等，一种醚如四氢呋喃等，一种羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或一种羧酸如乙酸、丙酸等中，用活泼氢化物试剂如硼氢化钠或在适用催化剂如炭载钯、炭载铂、阮内镍等上催化加氢使之还原。任选地，这个反应可以在高温和/或高压下进行。
通式(V)的中间体醛可以通过使通式(IV)的酰基衍生物还原来制备，式中Alk3的定义同上。而所述的酰卤可以通过让对应的酸与一种卤化试剂如亚硫酰二氯、三氯化磷、三溴化磷、草酰氯等反应来制备。后一个反应可以在过量的卤化试剂中或在适当溶剂例如卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烃如甲苯等，醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，或偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中进行。搅拌和提高温度可能适合于提高反应速度。
通式(IV)的酰卤的所述还原可以，例如，在适当溶剂例如醚类如四氢呋喃等中，较好在与偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的掺合物中，用一种催化剂如炭载钯、硫酸钡载钯、炭载铂等催化加氢来进行。任选地，可以添加一种催化剂毒物，例如，噻吩、喹啉硫等。从通式(IV)的中间体开始到得到通式(I)的化合物的反应序列可以作为一种单釜程序(one-potprocedure)来进行。
通式(I)的化合物也可以通过让通式(VI)的胺与通式(VII)的中间体发生N-烷基化来制备，式中W2是一个活泼离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘，磺酰氧基如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等，反应可在适当溶剂例如酮类如2-丁酮等，醚类如四氢呋喃等，芳烃如甲苯等，偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等中进行。
Figure A9419318000221
搅拌和加热可以提高反应速度。任选地，可以添加一种适用的碱以吸收反应进程期间生成的酸，例如，可以添加碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾，适当有机碱如N，N-二乙基乙胺、吡啶等。
通式(I)各化合物也可以通过官能团转换而互相转化。例如，其Q代表嘧啶基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的催化加氢步骤转化成四氢类似物。
Figure A9419318000222
此外，带有一个C2-6链炔基或C2-6链烯基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的加氢技术转化成带有C1-6烷基的对应化合物。带有氰基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的加氢技术转化成带有氨基甲基取代基的对应化合物。带有烷氧基取代基的化合物可以通过用一种适当酸性试剂例如氢卤酸如氢溴酸或三溴化硼等处理该烷氧基化合物，使之转化成带羟基的化合物。带有芳基甲氧基取代基的化合物可以按照技术上已知的脱苄基化反应，例如氢解作用转化成带有羟基取代基的化合物。带有氨基取代基的化合物可以按照技术上已知的N-酰化或N-烷基化步骤进行N-酰化或N-烷基化。带有硫代取代基的化合物可以被氧化成相应的亚硫酰基衍生物。以上提到的一些中间体是技术上已知的，另一些则是新型的，而且可以按照技术上已知的方法制备。
本发明化合物的纯碎立体化学异构形式可以通过运用技术上已知步骤获得。非对映异构体可以用物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术如液相色谱法分离。对映体可以通过用有光学活性的酸使其非对映异构体盐选择性结晶而彼此分离。所述纯碎立体化学异构形式也可以从适当起始原料的对应纯碎立体化学异构形式衍生，其先决条件是该反应能以立体专一方式发生。较好的是，如果希望得到一种专一的立体异构体，则所述化合物将用立体专一制备方法合成。这些方法最好采用对映体纯的起始原料。式(I)化合物的立体化学异构形式显然应当包括在本发明的范围内。
通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式具有令人感兴趣的药理学性质：它们显示出类似5HI1的拮抗活性。本发明化合物有显著的血管收缩活性。它们可用来预防或治疗与血管舒张有关的病症。例如，它们可用于治疗以头侧疼痛为特征或与此有关的病症，例如簇状头痛和与血管失调有关的头痛，特别是偏头疼。这些化合物也可用于治疗静脉机能不全和治疗与低血压有关的症症。
通式(I)化合物的血管收缩活性可用药理实例中所述的试验测定，其中对猪基底动脉试验了本发明化合物的类血清素反应。
鉴于其有用的药理性质，本发明化合物可以根据给药目的配制成各种药物形式。为制备本发明的药物组合物，把有效量的、作为活性组分呈碱或酸加成盐形式的一种特定化合物与一种药物上可接受的载体组合成均匀混合物，该载体可以因给药所希望的制剂形式而异取各种各样的形式。这些药物组合物理想地是单元剂量形式，较好适用于经口、经直肠、经皮或非经肠注射给药。例如，在制备经口剂量形式的组合物时，可以采用任何一种常用药物介质，例如，在经口液体制剂如悬浮液剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下可以使用水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下可以使用固体载体，如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂类、粘合剂类、崩解剂等。由于其便于给药、片剂和胶囊剂是最具优势的经口剂置单元形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于非经肠组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分是无菌水，尽管可以包括诸如有助于溶解的其它组分。例如，可以制备可注射溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖混合溶液。也可以制备可注射悬浮液剂，在这种情况下可以采用适用液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包括穿透增强剂和/或适用润滑剂，任选地并用微小比例的任何一种适用添加剂，这些添加剂对皮肤不造成显著有害效应。所述添加剂可能有利于对皮肤给药和/或可能有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以用各种方式例如贴剂(transdermalpatch)、点滴(spot-on)、软膏等方式给药。特别好的是把上述药物组合物配制成便于给药和剂量均等的剂量单元形式。本说明书和权利要求书中使用的剂量单元形式系指物理上分立的、适用于作为单元剂量的单元，每个单元包含经计算能产生预期疗效的预定量活性组分，配合所需要的药物载体。这类剂量单元形式的实例是片剂(包括裸芯或有包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包剂、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或悬浮液剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分装的多剂量药剂。
因此，本发明化合物可作为药剂用于治疗与血管舒张有关的病症，更具体地说，可用于治疗低血压、静脉机能不全、特别是属于偏头疼的头侧疼痛。本发明化合物也提供对患有与血管舒张有关的病症如低血压、静脉机能不全、尤其属于偏头疼的头侧疼痛的温血动物施用有效量的通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体异构形式的治疗方法。熟悉本门技术的人员从以下介绍的试验结果可以容易地确定这个有效量。一般地说，预期有效量为1μg/kg～1mg/kg体重，具体地说，是2μg/kg～200μg/kg体重。全天按适当时间间隔以2个、3个、4个或多个分剂量方式施用所需剂量可能是恰当的。所述分剂量可以配制成单元剂量形式，例如，每单元剂量形式含有0.005～20mg、尤其0.1mg～10mg有效组分。
以下实例旨在说明而不限制本发明范围的一切有关方面。
实验部分
A.中间体的制备
实例1
a)将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.097mol)加入到2，3-二甲氧基苯酚(0.097mol)和磺酸钾(0.097mol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的混合物中。反应混合物在140℃搅拌24小时。将溶剂蒸发掉。让残留物在1，1′-氧连二乙烷和NaOH的水溶液之间进行分配。分离出有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤后蒸发掉溶剂，得到23g(87.7％)1-(2，2-二乙氧基乙氧基)-2，3-二甲氧基苯基(中间体1)。
b)将盐酸(2N)(125ml)加入到中间体(1)(0.078mol)的2-丙酮(200ml)溶液中。反应混合物在60℃搅拌15分钟。有机溶液经蒸发脱除。加入水(300ml)。该混合物用二乙醚(3×200ml)萃取。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发掉溶剂，得到11.6g(76％)2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙醛(中间体2)。
用类似的方法也制得了下列中间体：
2-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]乙醛(中间体3)；
[2-(甲硫基)苯氧基]乙醛(中间体4)；和
[2-(甲基亚磺酰)苯氧基]乙醛(中间体5)。
实例2
用阮内镍(2g)作催化剂将N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺丙腈(0.035mol)在甲醇(500ml)中的混合物进行氢化。在吸收氢(2eq.)后，滤出催化剂，将滤液蒸发，得到7.8g(99.4％)产物。取一样品(1.0g)溶于2-丙醇中，并将其转化成盐酸盐(1∶2)。滤出该盐酸盐，干燥后得到0.81g(60.8％)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1，3-丙二胺·二盐酸盐；mp.149.4℃(中间体6)。
实例3
a)将8-甲氧基-1，2-苯并氧硫杂环己二烯2，2-二氧化物(0.020mol)在48％氢溴酸水溶液(450ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却。滤出生成的沉淀物，滤液用二乙醚萃取。将分离出的有机相干燥(MgSO4)、过滤，经蒸发脱除溶剂后，得到37.4g 1，2-苯并氧硫杂环己二烯-8-醇，2，2-二氧化物(94.4％)(中间体7)。
b)将中间体7(0.13mol)、2-溴乙醇(0.39mol)和碳酸钾(0.015mol)在2-丙酮(50ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却，滤出生成的沉淀物。将滤液蒸发，残留物用CH2Cl2结晶。滤出沉淀物，滤液蒸发。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集纯级分，溶液经蒸发后得到3.1g(9.8％)2-(1，2-苯并氧硫杂环己二烯-8-基-氧)乙醇2，2-二氧化物(中间体8)。
c)将N，N-二乙基乙胺(10ml)滴加到中间体8(0.089mol)和甲磺酰氯(0.13mol)在2-丙酮(250ml)中的置于冰浴上冷却和搅拌着的混合物中。反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤，滤液进行蒸发。残留物溶于CH2Cl2中。该有机溶液用盐酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发脱除溶剂。残留物用CH2Cl2进行结晶。滤出沉淀物、干燥(真空，70℃)后得到15.6g(54.7％)2-(1，2-苯并氧硫杂环己二烯-8-基-氧)乙醇2，2-二氧化物甲磺酸酯，mp.117℃(中间体9)。
d)用披钯木炭催化剂(2g)作催化剂将中间体9(0.019mol)在甲醇(250ml)中的混合物进行加氢。在吸收氢(H2)(1当量)后，滤出催化剂，将滤液蒸发。残留物用CH3CN进行结晶。滤出沉淀物，干燥(真空，60℃)后得到3.1g(50.6％)2-[(3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-8-基)氧]乙醇甲磺酸酯2，2-二氧化物，mp＝155℃(中间体10)。
实例4
a)将2，3-二氢-5-羟基-1，4-苯并二噁英(0.13mol)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.13mol)和碳酸钾(0.13mol)在N，N-二甲基乙酰胺(250ml)中的混合物在140℃搅拌过夜。蒸发脱除溶剂。让残留物在1，1′-氧连二乙烷和水之间进行分配。分离出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发脱除溶剂。残余油状物用2，2′-氧连二丙烷进行结晶。滤出沉淀物，干燥后得到21g(60.2％)5-(2，2-二乙氧基乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英，mp.73.1℃(中间体11)。
b)将2N盐酸(125ml)加入到中间体(R97.205)(0.078mol)在2-丙酮(200ml)中的溶液中。反应混合物在60℃搅拌15分钟。蒸发(40℃)脱除有机溶剂。加入水(300ml)。该混合物用二氯甲烷萃取。分离出的有机层用MgSO4干燥、过滤，经蒸发脱除溶剂后得到13g(86.6％)[2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙醛(中间体12)。
表1
用此方法制备了下列中间体：
Figure A9419318000281
 中间体号 R3，R4
 121314151617 -O-(CH2)2-O--(CH2)4--O-CH＝CH--O-(CH2)3--(CH2)3-O--C(CH3)＝C(CH3)-O-
B.最终化合物的制备
实例5
将中间体6(0.03mol)、2-氯嘧啶(0.03mol)和碳酸钠钠(0.03mol)在乙醇(150ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。在过滤机预涂层上过滤反应混合物。将滤液蒸发，残留物溶解在乙腈中，混合物用HCl/2-丙醇酸化。滤出沉淀物。将滤液蒸发，残留物在水中搅拌。该混合物用NaOH碱化，然后用1，1′-氧连二乙烷萃取。将分离出的有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发除去溶剂。残留物溶于温甲醇(500ml)中，并用乙二酸(8g)的甲醇溶液使之转变成乙二酸盐(1∶2)。滤出该盐，经干燥后得到6.8g(56.3％)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)，mp.178.4℃(化合物1)。
实例6
将N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.042mol)加入到中间体2(0.056mol)在乙醇(200ml)中的溶液中，该混合物在室温下搅拌30分钟。用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。加入硼氢化钠(0.059mol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。加入少量水，在40℃蒸发除去溶剂。让残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。分出有机层、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发除去溶剂。残余油状物(13g)用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所需级分，蒸发脱除溶剂。残余油状物(8g)溶于2-丙酮中，使之转变成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，用甲醇进行结晶。滤出沉淀物，经干燥后得到6.7g(37.8％)N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)，mp.200.0℃(化合物2)。
实例7
a)将中间体3(0.117mol)和N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.087mol)在乙醇(500ml)中的混合物在20℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃(冰盐浴)。一次性加入硼氢化钠(0.125mol)，将反应混合物搅拌2小时。加水后蒸发除去溶剂。让残留物在1，1′-氧连二乙烷和水之间进行分配。分离出有机层、干燥、过滤，并蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯级分，蒸发除去溶剂。残留物用2-丙醇进行结晶。滤出沉淀物，干燥后得到7.7g(23.4％)N-[2-[2-苯基甲氧基)苯氧基]乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；mp.90.1℃(化合物3)。
b)用10％(2g)披钯活性炭作催化剂，将化合物(97232)(0.02mol)在甲醇(250ml)中的混合物加氢。在吸收氢(1当量)后，滤出催化剂。将滤液蒸发。残留物溶于乙醇中，并用HCl/2-丙醇将其转变为盐酸盐(1∶2)。滤出该盐，干燥后得到4.8g(66.4％)2-[2-[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]乙氧基]苯酚·二盐酸盐，mp.166.4℃(化合物4)。
实例8
将1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷(0.020mol)、N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.020mol)和碳酸钾(0.03mol)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的混合物在70℃搅拌48小时。蒸发除去溶剂。让残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。分离出有机层、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发除去溶剂。残留油状物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所需级分，蒸发除去溶剂。将残留物(5g)溶于2-丙酮中，并使之转变为乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，并用甲醇结晶。滤出沉淀物，干燥后得到3.41g产物。该级分用甲醇重结晶。滤出沉淀物，干燥后得到3.3g(40.6％)N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)，mp.186.3℃(化合物5)。
实例9
在4％噻吩溶液(2ml)存在下用披钯活性炭10％(2g)作催化剂将化合物2(0.0135mol)和乙二酸二水合物(0.0135mol)在2-甲氧基乙醇(300ml)中于80℃进行加氢。在吸收氢(2当量)后滤出催化剂，将滤液蒸发。残留物用甲醇结晶。滤出沉淀物，干燥后得到2.56g(36.7％)N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)，mp.181.1℃(化合物6)。
实例10
将N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.05mol)加入到中间体12(0.067mol)的乙醇(200ml)溶液中，该混合物在室温搅拌30分钟。用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。加入硼氢化钠(0.070mol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入少量水，蒸发除去溶剂。让残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层，将其干燥、过滤、蒸发除去溶剂。残留油状物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所需级分，蒸发除去溶剂。将残留油状物溶于2-丙酮中，并将其转变成乙二酸盐(1∶2)。滤出沉淀物，用甲醇结晶。滤出沉淀物，干燥后得到6g(23.5％)N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧)乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)，mp.213.2℃(化合物7)。
实例11
将5-(3-氯丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(0.017mol)、N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.026mol)和氧化钙(5g)在四氢呋喃(150ml)中的混合物在160℃(压力容器)搅拌过夜。将混合物冷却、过滤，并将滤液蒸发。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯级分，蒸发除去溶剂，得到2.66g N-[3-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]丙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)(36.0％)，mp.200.2℃(化合物8)。
实例12
将化合物7(0.0078mol)和乙二酸二水合物(0.0078mol)溶解于2-甲氧基乙醇(200ml)和水(100ml)的温热混合物中。在4％噻吩溶液(1ml)存在下用活性炭载钯(10％)(2g)作催化剂将该溶液在80℃进行加氢。在吸收氢(2当量)后，滤出催化剂，并将滤液蒸发。残留物用甲醇结晶。滤出沉淀物并使之干燥。该级分用水进行重结晶。滤出沉淀物，干燥后得到0.8g产物。用甲醇/水(5/1)将该级分进行重结晶。滤出沉淀物，干燥后得到0.5g(13.7％)N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)1，3-丙二胺·乙二酸盐(2∶3)，mp.231.1℃(化合物9)。
实例13
将[苯氧基-1-(1-甲基乙基)亚甲基]氨基氰(0.019mol)加入到N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧)乙基]-1，4-丙二胺(0.019mol)的甲醇(100ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌4天。蒸发除去溶剂。所得到的油状物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集纯级分，蒸发除去溶剂。得到的油状物(2.9g)用CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥后得到2.4g(34.9％)N″-氰基-N-[3-[[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]氨基]丙基]-N′-(1-甲基乙基)胍，mp.120.6℃(化合物10)。
实例14
将化合物10(0.003mol)在盐酸、2-丙醇(10ml)和甲醇(50ml)中的混合物搅拌回流30分钟。蒸发除去溶剂。残留物用CH3CN结晶。滤出沉淀物，干燥后得到0.53g(39.1％)N-[[[3-[[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧)乙基]氨基]丙基]氨基][(1-甲基乙基)氨基]亚甲基]脲·二盐酸盐，mp.155.0℃(化合物11)。
用该方法制备了下列化合物：
表2
Figure A9419318000341
化合物号  实例号 Alk1  R3  R4，R6 物理数据
    12345121314151617181920     567a7b8666686868 (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)3CH(CH3)CH2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2  O-CH3O-CH3O-CH2-C6H5OHO-CH3O-CH3CH3O-CH2-CH3O-CH3CO-CH3S-CH3CNSO-CH3Br  H3-O-CH3HHHHHH5-CH3HHHHH  mp.178.4℃/.2(COOH)2mp.200.0℃/.(COOH)2mp.90.1℃mp.166.4℃/.2 HClmp.186.3℃/.(COOH)2mp.167.9℃/.2HClmp.204.8℃/.(COOH)2mp.160.3℃/.2(COOH)2mp.197.2℃/.(COOH)2mp.179.0℃/(COOH)2mp.217.6℃/(COOH)2mp.185.1℃/(COOH)2mp.177.7℃/2(COOH)2mp.198.2°/(COOH)2
表3
 化合物号  实例号 Alk1  R3  R4，R6 物理数据
 6212223  9999 (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2  O-CH3CH3O-CH3O-CH2-CH3  3-O-CH3HHH  mp.181.1℃/.2(COOH)2mp.170.3℃/.2HClmp.159.1℃/.2(COOH)2mp.168.1℃/.2(COOH)2
 化合物号  实例号 Alk1  R3  R4，R6 物理数据
 2425262728  99999 (CH2)2(CH2)2(CH2)3(CH2)2(CH2)2  O-CH3OHO-CH3CO-CH3CN  5-CH3HHHH  mp.182.8℃/.2(COOH)2mp.185.4℃/.2HClmp.155.1℃/.2(COOH)2mp.150.6℃/2(COOH)2H2Omp.1 88.6℃/3/2(COOH)2
表4
  化合物号   实例号        R3，R4   Alk1   Alk2        物理数据
   729303132333483536373839    10101010101010111010101011     -O-(CH2)2-O--O-(CH2)2-O--O-(CH2)2-O--CH＝CH-CH＝CH--(CH2)4--O-CH＝CH--O-(CH2)3--O-(CH2)2--S-CH＝CH--(CH2)3-O--(CH2)3-O--C(CH3)＝C(CH3)-O--(CH2)2-S(O)2-O-  (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)3(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2  (CH2)3(CH2)4(CH2)2(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)2(CH2)2  mp.213.2℃/.(COOH)2mp.210.1℃/.(COOH)2mp.204.1℃/.(COOH)2mp.227.6℃/.(COOH)2mp.229.9℃/.(COOH)2mp.223.3℃/.(COOH)2mp.206.6℃/.(COOH)2mp.200.0℃/.(COOH)2mp.227.2℃/.(COOH)2mp.67.8℃mp.219℃/.(COOH)2mp.87.1℃mp.207.5℃/.(COOH)2
表5
Figure A9419318000352
 化合物号  实例号 R3，R4     Alk1     Alk2  物理数据
 9404142434445464748  12121212121212121212 -O-(CH2)2-O-O-(CH2)2-O-O-(CH2)2-O-CH＝CH-CH＝CH--(CH2)4--O-(CH2)3--O-CH＝CH--O-(CH2)2-O--(CH2)3-O--C(CH3)＝C(CH3)O- -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2- -(CH2)3--(CH2)4--(CH2)2--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3-  mp.231.1/.3/2(COOH)2mp.193.7℃/.2(COOH)2mp.213.5℃/.2(COOH)2mp.221.3℃/.2(COOH)2mp.205.6℃/.2(COOH)2mp.230.8℃/.3/2(COOH)22(COOH)2mp.205.5℃/.2(COOH)2mp.191.1℃/.2(COOH)2mp.194.0℃/.2(COOH)2
表6
Figure A9419318000362
C.药理学实例
实例15
数段取自猪(用戊巴比妥钠麻醉)的基底动脉制成能在器官浴中记录等长张力的样品。把这些制品浸在Krebs-Henseleit溶液中。该溶液保持在37℃，用95％O2-5％CO2混合物充气。把这些制品拉伸，直至得到2克的稳定基础张力。
用血清素(3×10-7M)使这些制品收缩。测定对添加血清素的响应，随后把血清素洗掉。重复这个步骤，直至得到稳定的响应。随后对该器官浴施用试验化合物，测定该制品的收缩。这种收缩响应表达为以前测定的对血清素的响应的百分率。最低活性浓缩定义为能给出对血清素的响应的50％的浓度。
在表7中，列出了通式(I)各化合物的最低活性浓度。
表7
 化合物号  最低活性浓度(M)
    12467910111617181920212223252627293132      1·10-63·10-71·10-61·10-63·10-73·10-83·10-71·10-71·10-71·10-61·10-61·10-61·10-71·10-61·10-63·10-71·10-63·10-71·10-71·10-63·10-83·10-7
 化合物号    最低活性浓度(M)
    353638394044454748       3·10-73·10-81·10-61·10-63·10-61·10-63·10-71·10-71·10-6
D.组合物实例
所有这些实例中使用的“活性组分”(A.I.)均系指通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式。
实例16：经口滴剂
500g A.I.溶解在60～80℃的0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇中。在冷却至30～40℃之后，添加35L聚乙二醇，混合物充分搅拌。然后添加1750g糖精钠的2.5L纯水溶液，边搅拌边添加2.5L可可芳香剂和使总体积为50L的适量聚乙二醇，提供一种含有10mg/mlA.I.的经口滴剂溶液。把所形成的溶液灌入适用容器中。
实例17：经口溶液剂
9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4L沸腾的纯化水中。在3L这种溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20g A.I.。后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，向其中添加12L 1，2，3-丙三醇和3L 70％山梨醇溶液。把40g糖精钠溶解在0.5L水中，添加2ml覆盆子和2ml鹅莓露。把后一种溶液与前者合并，加适量水，使总体积为20L，提供一种每茶匙(5ml)含5mg活性组分的经口溶液剂。所形成的溶液灌装到适用容器中。
实例18：胶囊剂
20g A.I.，6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅，和1.2g硬脂酸镁，一起猛烈搅拌。随后把所形成的混合物灌装到1000个适用的硬化明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg活性组分。
实例19：包衣片剂
片芯制备
100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮的约200ml水溶液加湿。这种湿粉末混合物过筛、干燥、再次过筛。然后添加100g微晶纤维素和15g加氢植物油。整体充分混合，压片，给出10,000片，每片含10mg活性组分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中添加5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后添加75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。10g聚乙二醇熔融并溶解在75ml二氯甲烷中。把后一种溶液添加到前者中，然后添加2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮30ml浓色素悬浮液，整体混匀。在一台涂布设备中用由此得到的混合物涂布片芯。
实例20：可注射溶液剂
1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5L注射用沸水中。在冷却到约50℃之后，过搅拌过添加4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.。把该溶液冷却到室温，补加足以使总量达到1L的注射用水，给出一种合4mg/ml A.I.的溶液。此溶液用过滤法(U.S.P.XV11 P.811)灭菌，灌装到无菌容器中。
实例21：栓剂
3g A.I.溶解在3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。12g表面活性剂(SRAN)和足以使总量为300g的甘油三酸酯(Witepsol 555)一起熔融。后一种混合物与前一种溶液充分混合由此得到的混合物倾入温度为37～38℃的模具中，形成100个栓剂，每个含有30mg/ml A.I.。
实例22：可注射溶液剂
60g A.I.和12g苄醇充分混合，添加足以使总量为1l的芝麻油，给出一种含有60mg/ml A.I.的溶液。此溶液灭菌并灌装到无菌容器中。

Claims (10)

1.用于制造治疗与血管舒张有关的症状的药剂的化合物、其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，该化合物的通式为：
Figure A9419318000021
其中：
R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基(S＝O)-、C1-6烷基羰基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基，或C1-6烷氧基；或者R3和R4合在一起形成一个下列式的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-    (a)，    -X-CH＝CH-      (f)，
-(CH2)n-           (b)，    -O-(CH2)t-Y-    (g)，
-(CH2)m-X-         (c)，    -Y-(CH2)t-O-    (h)，
-X-(CH2)m-         (d)，    -(CH2)t-Z-      (i)，
-CH＝CH-X-         (e)，    -Z-(CH2)t-      (j)，在这些二价基团中，可以有一个或两个氢原子由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-取代；
各个X独立地是-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-C(O)-、-NR8-；
n是1或4；
各个Y独立地是-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-C(O)-、-NR8-；
m是2或3；
各个Z是-O-C(O)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-O-S(O)2-；
t是1或2；
R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-；
R5和R6各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基或芳基甲氧基；
R7是氢；
Alk1是C2-5链烷二基；
Alk2是C2-15链烷二基；
Q是下列各式所示基团：
Figure A9419318000031
Figure A9419318000041
其中：
R9是氢、氰基、氨羰基或C1-6烷基；
R10是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6链炔基、C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；或者
R10和R11可合在一起形成一个化学式为-(CH2)4-或-(CH2)5-的二价基团，或一个可任选地被C1-6烷基取代的哌嗪；
R12、R13、R14、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R36、R37和R38各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-5烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6环烷基)氨基、氨羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；
R15、R18、R35各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、或芳基C1-6烷基；
q是1、2或3；
R16和R17两者都是氢，或者和与其相连接的碳原子合在一起形成C(O)；
r是1、2或3；
R30和R31两者都是氢，或者和与其相连接的碳原子合在一起形成C(O)；
R32是氢、卤素或C1-6烷基；
R33是氢，R34是羟基，或者R33和R34合在一起形成一个可任选地被C1-6烷基取代的式(CH2)3或(CH2)4的二价基团；以及
芳基是可任选地被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中条件是下列化合物除外：
(a)N-[2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙氨基]乙基]胍；和
(b)如下所定义的式(I)化合物，其中R3是甲氧基、乙氧基或异丙基；R4是氢；R5是氢；R6是氯、氟或甲基；R7是氢；R2是氢或甲基；R1是氢；Alk1是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基；Alk2是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基；Q是(bb)的基团，其中R12是氢；R13是4-氨基羰基。
3.如权利要求2所要求的化合物，其中R3是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C2-6链烯基、C2-6链炔基；R4、R5和R6中有一个是氢，而其它各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-5烷基、或C1-6烷氧基，Q是式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)(其中R38是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)的基团。
4.如权利要求2所要求的化合物，其中R3和R4合在一起形成一个下列式子的二价基：
-CH＝CH-3H＝CH-    (a)，    -X-CH＝CH-      (f)，
-(CH2)n-           (b)，    -O-(CH2)t-Y-    (g)，
-(CH2)m-X-         (c)，    -Y-(CH2)t-O-    (h)，
-X-(CH2)m-         (d)，    -(CH2)t-Z-      (i)，
-CH＝CH-X-         (e)，    -Z-(CH2)t-      (j)，在这些二价基团中可以有一个或2个氢原子被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-取代；Z、Y、Z、m和n的定义与权利要求1中的定义相同，在式(g)和(h)的二价基中t是2，Q是式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)(其中R38是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)的基团。
5.如权利要求2所要求的化合物，其中R1和R2是氢。
6.按照权利要求2的化合物，其中该化合物是：
N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
2-[2-[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]乙氧基]苯酚；
N-[2-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)氧]乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，4-丁二胺；
N-[2-(1-萘氧基)乙基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
这些化合物的药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式。
7.含有药上可接受的载体的和作为活性组分的治疗有效量的权利要求2所要求的化合物的组合物。
8.按照权利要求7的组合物的制备方法，其特征在于使治疗有效量的权利要求1所要求的化合物与药物上可接受的载体充分混合。
9.用作药剂的权利要求2的化合物。
10.权利要求2所要求的化合物的制备方法，其特征在于
a)让通式(II)的中间体，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7、Alk1和Alk2的定义同权利要求1，与通式(III)的试剂反应，式中Q的定义同权利要求1，且W1是一个反应离去基团；
Figure A9419318000071
b)让通式(IV)的酰基衍生物还原，式中R3、R4、R5、R6和R7的定义同权利要求1，Alk3是C1-4链烷二基，再使所生成的通式(V)的醛与通式(IV)的中间体反应，式中R1和R2的定义同权利要求1；
Figure A9419318000081
c)用通式(VII)的中间体使通式(VI)的胺发生N-烷基化，式中R3至R7和Alk1的定义同权利要求1，且W2是一个反应离去基团；
Figure A9419318000082
以及任选地通过官能团转化反应使通式(I)的各化合物相互转化；而且如果愿意，可使通式(I)的化合物转化成有治疗活性的无毒酸加成盐，或反之，可以用碱使酸加成盐转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构形式。
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