CZ39396A3 - The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation - Google Patents

The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ39396A3
CZ39396A3 CZ96393A CZ39396A CZ39396A3 CZ 39396 A3 CZ39396 A3 CZ 39396A3 CZ 96393 A CZ96393 A CZ 96393A CZ 39396 A CZ39396 A CZ 39396A CZ 39396 A3 CZ39396 A3 CZ 39396A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
radical
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ96393A
Other languages
English (en)
Inventor
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ39396A3 publication Critical patent/CZ39396A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Použití substituovaných aryloxyalkyldiaminů, tyto látky jako takové, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aryloxyalkyldiaminů jako takových a pro použití v lékařství, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Výše uvedené deriváty se hodí pro prevenci a/nebo léčbu poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
Dosavadní stav techniky
Migréna představuje nelethální chorobu, kterou trpí 10 % obyvatelstva. Jejím hlavním symptomem je bolest hlavy a dalšími symptomy jsou zvracení a fotofobie. Po mnoho let je nejrozšířenější léčbou migrény podávání ergotalkaloidů, které však vykazují několik nepříznivých vedlejších účinků. Nedávno byl jako nové protimigrénové léčivo zaveden derivát tryptaminu, tj. sumatriptan. Nyní se s překvapením zjistilo, že dále charakterizované nové substituované aryloxyalkyldiaminy vykazují agonistickou účinnost typu 5-HTq^ a může se jich proto použít při léčbě poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
V Arzneimittel-Forschung 25, 1404 (1975) jsou popsány určité deriváty guanidinu a amidinu, mj. N-[2-[2(2-methoxyfenoxy)ethylamino]ethyl]guanidin, jakožto sloučeniny vykazující aktivitu spočívající v odčerpávání noradrenalinu.
V EP O 511 072 jsou popsány deriváty 2-aminopyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce A
z(CH2)mx z(CH£lnx O N NN N
I I
R, H (A) jakožto antagonisty α^-adrenergických receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití substituovaných aryloxyalkyldiaminů obecného vzorce I kde
R1 a R2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylmethoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovem zbytku;
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a), -X-CH=CH- (0,
-(CH2)n- (b), -O-(CH2)rY- (g),
-(CH^-X- (c), -Y-ÍCH^-O (h),
-X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i),
-CH=CH-X- (e), -Z-(CH2)t- (j),
přičemž v jeden nebo dva atomy vodíku v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s l až 6 atomy uhlíku;
X při každém svém výskytu nezávisle představuj zbytek vzorce -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2~/ -C(0)- nebo -NR8-;
n představuje číslo 3 nebo 4;
Y při každém svém výskytu nezávisle představuj zbytek vzorce -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 -/ -C(0)- nebo -NR8-, m představuje číslo 2 nebo 3;
Z při každém svém výskytu představuje zbytek vzorce -0-C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH- nebo -0-S(0)2~;
t představuje číslo 1 nebo 2;
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a r5 a představují každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo arylmethoxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku;
Alk1 představuje alkandiylskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku;
Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (nn) ......... ,12 NN—R (aa),
N-R
N—R (bb).
2J
-R14 (cc),
II jq^(CH2)q (Ód).
N-N R38
N19 (ec), /A u
(Π).
/ >26
N=>R22 R23 (gg).
(hh),
N—\ , -N (ii). <A*r77 >29
N;
,R
N
N-N
(kk). -¢, 4j-R32 fl1)· (mm)
N. R /
>35 '/A
N-\<CH2)q
N-N (nn)
3633 kde
R9 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R11 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R18 a R11 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-z nebo piperazinový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
pl2 pl3 pl4 pl9 p20 p21 p22 p23 p24 p25
R26, R27, R28, R29, R36, R37 a R38 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pi peridylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
r15, R18 a R35 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
q představuje číslo 1, 2 nebo 3;
r!6 a R^7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R16 a R17 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(0);
r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R30 a R31 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R30 a R3^ dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(0);
R32 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R33 představuje atom vodíku a
R34 představuje hydroxyskupinu; nebo
R33 a R34 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (CH2)3 nebo (CH2)4, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem pro výrobu léčiv pro léčbu chorob, které jsou spojeny s vasodilatací.
Předmětem vynálezu jsou dále nové sloučeniny obecného vzorce I. Všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou považovány za nové s výjimkou
a) N-[2-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]ethyl]guanidinu; a
b) sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo isopropylskupinu; R4 představuje atom vodíku; R5 představuje atom vodíku; R6 představuje atom chloru, atom fluoru nebo methylskupinu; R7 představuje atom vodíku; R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu; R1 představuje atom vodíku; Alk1 představuje
1,2-ethandiylskupinu nebo 1,3-propandiylskupinu; Alk2 představuje 1,2-ethandiylskupinu nebo 1,3-propandiylskupinu; Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R12 představuje atom vodíku a R13 představuje 4-aminokarbonylskupinu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou též existovat v tautomerních formách. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
Následuje definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod označením alkylskupina s 1 až atomy uhlíku se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenylskupina, 3-butenylskupina,
2- butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina,
3- methyl-2-butenylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku se rozumí alkenylskupina se 3 až 6 a její nižší homolog, tj. ethenylskupina. Pod označením alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-buti“ nylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkinylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením alkinylskupina se 2 až atomy uhlíku se rozumí alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a její nižší homolog, tj. ethinylskupina. Pod označením cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením alkandiylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, jako je například
1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina apod. Pod označením alkandiylskupina se 2 až 15 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina,
1,6-hexandiylskupina, 1,7-heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10-dekandiylskupina,
1,ll-undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13tridekandiylskupina, 1,14-tetradekandiylskupina,
1,15-pentadekandiylskupina a jejich rozvětvené isomery. Označení C(O) se používá pro karbonylskupinu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bázickou formu působí příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxo“ propanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina
2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propan* trikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydro xybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálie na volnou bázi.
Do rozsahu pojmu soli se také zahrnují hydráty a solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést: hydráty, alkoholáty apod.
Výraz stereochemicky isomerní formy jak se ho používá ve shora uvedených definicích, zahrnuje všechny možné isomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky isomerních forem, přičemž taková směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétně stereogenická centra mají konfiguraci R nebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasycených uhlovodíkových zbytků jsou buď v cis- nebo transkonfiguraci a alkenylové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku mají E- nebo Z-konfiguraci. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
R1 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R2 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R3 představuje s výhodou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylmethoxyskupinu, přednostně methylskupinu, ethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo fenylmethoxyskupinu;
R4 představuje s výhodou atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methoxyskupinu; nebo
R3 a R4 dohromady představují s výhodou dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (e), (f), (g) nebo (h);
X představuje při každém svém výskytu s výhodou atom kyslíku nebo síry, přednostně atom kyslíku;
Y představuje při každém svém výskytu s výhodou atom kyslíku nebo síry, přednostně atom kyslíku;
Z představuje při každém svém výskytu s výhodou skupinu vzorce -O-C(O)- nebo -C(O)-O-;
R8 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R5 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R6 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
Alk1 představuje s výhodou alkandiylskupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, přednostně 1,2-ethandiylskupinu, 1,2-propandiylskupinu nebo 1,3-propandiylskupinu;
Alk2 představuje s výhodou alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přednostně 1,3-propandiylskupinu nebo 1,4-butandiylskupinu;
Q s výhodou představuje zbytek obecného vzorce (aa), (bb) nebo (dd);
R9 představuje s výhodou atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo kyanoskupinu
R10 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
R11 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R12 a R13 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně
R12 a R13 oba představují atomy vodíku nebo R12 představuje atom vodíku a R13 představuje hydroxyskupinu;
R14 představuje s výhodou atom vodíku nebo hydroxyskupinu, přednostně atom vodíku;
R15 představuje s výhodou atom vodíku nebo fenylmethyl“ skupinu, přednostně atom vodíku;
q představuje přednostně číslo 2;
R16 a R17 oba přednostně představují atomy vodíku;
R18 s výhodou představuje atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
R19 představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
r20 a R21 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
R22 a R23 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo methylskupinu, přednostně r22 a R23 představují oba atomy vodíku nebo R22 představuje atom vodíku a R23 představuje hydroxyskupinu;
R24 a R25 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně představují oba atomy vodíku nebo R24 představuje atom vodíku a R25 představuje atom chloru;
R26 a R27 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přednostně R26 představuje atom vodíku, atom chloru, methylthioskupinu nebo aminoskupinu a R27 představuje atom vodíku;
R28 a R29 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo chloru;
r představuje přednostně číslo 2;
R30 a R31 představují oba přednostně atomy vodíku;
R32 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku; a aryl představuje přednostně fenylskupinu.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylmethoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6
- 14 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; jeden ze symbolů R4, R5 a R6 představuje atom vodíku a ostatní symboly představují vždy nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) kde R38 představuje atom vodíku, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) nebo (11).
Další skupinou sloučenin, kterým se dava zvláštní přednost, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a),
-(CH2)n- (b),
-(CH2)m-X- (c),
-X-(CH2)m- (d),
-CH=CH-X- (e).
-X-CH=CH- (0,
-O-(CH2)2-Y- (g),
-Y-(CH2)2-O- (h),
-(CH2)t-Z- (i),
-Z-(CH2)r (j).
přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jeden nebo dva atomy vodíku jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; symboly X, Y, Z, m, n a t mají význam uvedený u obecného vzorce I; a Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), kde R38 představuje atom vodíku, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) nebo (11).
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují oba atomy vodíku.
Podskupinou zajímavých sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 dohromady nepředstavují dvojmocný zbytek a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s laž 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupinu, zejména methylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo fenylmethoxyskupinu.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R5 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (aa), (bb) nebo (dd), zejména (bb) nebo (dd).
Zvláště zajímavými sloučeninami jsou ty ze zajímavých sloučenin, kde Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R9 a R10 představují atomy vodíku.
Další skupinou zvláště zajímavých sloučenin jsou zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (dd), kde q představuje číslo 2, R16 a R17 představují atomy vodíku a R18 představuje atom vodíku.
Další zajímavou podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (e), (f), (g) nebo (h).
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (aa), (bb) nebo (dd), zejména (bb) nebo (dd).
Zvláště zajímavými sloučeninami jsou ty ze zajímavých sloučenin, kde Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R12 a R13 představují atomy vodíku.
Další skupinou zvláště zajímavých sloučenin jsou zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (dd), kde q představuje číslo 2, R15 a R16 představují atomy vodíku a R17 představuje atom vodíku.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny lze uvést:
N-[2-(2,3-dimethoxyfenoxy)ethyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin ;
2-[ 2-[ [ 3-(2-pyrimidinylamino Jpropyl Jamino )ethoxy] fenol ,*
N-[2-(2,3-dimethoxyfenoxy)ethyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-N’-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-y1)oxy]ethyl] -N ’ 2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
N-[2-((2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl] -N' (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl] -N ’ (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,4-butandiamin a
N-[2-(1-naftyloxy)ethyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat reakcí diaminu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III, kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom; alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina apod.; aryloxyskupina, například fenoxyskupina apod.; alkylthioskupina, například methylthioskupina, ethylthioskupina apod.; arylthioskupina, například benzenthioskupina apod.
V obecných vzorcích II, III a dalších mají symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1, Alk2 a Q význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Tato reakce se může provádět tak, že se diamin obecného vzorce II míchá s reakčním činidlem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol apod.; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. nebo ether, například tetrahydrofuran, apod.; aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod., nebo směs těchto rozpouštědel. Popřípadě se může k reakčni směsi přidat báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod., za účelem zachycení kyseliny, která se může vytvořit v průběhu reakce. Reakčni
- 18 rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také obecně možno připravovat redukční N-alkylací aminoderivátu obecného vzorce VI vhodným aldehydem obecného vzorce V, kde Alk3 představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky obecného vzorce V a VI míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol apod.? ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatické rozpouštědlo, například methylbenzen apod., nebo jejich směsi. Pro odstraňování vody, která se vytvořila v průběhu reakce, se popřípadě může používat oddělovače vody. Výsledný imin se potom může redukovat působením reaktivního hydridu, jako například natriumborhydridu, nebo katalytickou hydrogenací na vhodném katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, platina na uhlíku, Raneyův nikl apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; ester karboxylové kyseliny, například ethylacetát, butylacetát apod.; nebo karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina propionová apod. Reakce se popřípadě může provádět za zvýšených teplot a/nebo tlaků.
Intermediární aldehyd obecného vzorce V se může vytvořit redukcí acylderivátu obecného vzorce IV, kde Alk3 má výše uvedený význam. Acylhalogenid se může připravit reakcí odpovídající kyseliny s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledně uvedená reakce se může provádět v nadbytku halogenačního činidla nebo ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické uhlovodíky, například methylbenzen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. nebo dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami.
Tato redukce acylhalogenidu obecného vzorce IV se například může provádět katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, palladium na síranu barnatém, platina na uhlíku apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran apod., přednostně s příměsí dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod. Popřípadě se může přidat katalytický jed, jako thiofen, komplex chinolinu a síry apod. Reakční sekvence, která vychází z meziproduktu obecného vzorce IV a vede ke sloučeninám obecného vzorce I, se může provádět in sítu v jedné reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací aminu obecného vzorce VI meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, methylbenzensulfonyloxyskupina apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je keton, například 2-butanon apod.; ether, například tetrahydrofuran, apod.; aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod.; dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.
Η—N—ALk2—N—Q R2 Ř1 (VI) (I)
Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zahříváním. Pro zachyceni kyseliny, která se mohla vytvořit v průběhu reakce, se popřípadě přidává vhodná báze, jako například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, například
Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin.
Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje pyrimidinylový zbytek, je možno převádět na tetrahydroanalogy obecně známými postupy katalytické hydrogenace.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku je možno převádět na sloučeniny nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyanoskupinu se mohou převádět na odpovídající sloučeniny obsahující aminomethylskupinu rovněž za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obsahující alkoxylový substituent je možno převádět na sloučeniny obsahující hydroxyskupinu tak, že se na alkoxysloučeninu působí vhodným kyselým reakčním činidlem, jako je například kyselina halogenovodíková, například kyselina bromovodíková nebo bromid boritý.
Sloučeniny nesoucí jako substituent arylmethoxyskupinu, je možno převádět na sloučeniny obsahující hydroxyskupinu o sobě známou debenzylační reakcí, například hydrogenolýzou.
Sloučeniny nesoucí aminosubstituent je možno N-acylovat nebo N-alkylovat za použití o sobě známých N-acylačních nebo N-alkylačních postupů.
Sloučeniny nesoucí thiosubstituent je možno oxidovat na odpovídající sulfinylové deriváty.
Některé z výše jmenovaných meziproduktů jsou o sobě známé, jiné jsou nové a je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereoisomery je možno dělit fyzikálními separačnimi postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomery je možno od sebe dělit selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerní formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoisomer, vyrábí se požadovaná sloučenina přednostně syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Vykazují totiž účinnost typu agonistů SHTj^. Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a selektivní vasokonstrikční účinnost. Jsou užitečné pro léčbu chorob, které mají vztah k vasodilataci. Tak například jsou užitečné při léčbě chorob a stavů, které jsou charakteristické nebo které jsou spojeny s bolestí mozku, jako je například migréna, bolest hlavy charakteristická vystřelováním do mozku a bolest hlavy spojená s vaskulárními poruchami. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě venosní insuficience a při léčbě chorob spojených s hypotensí.
Vasokonstrikční účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit zkouškou popsanou ve farmakologickém příkladu, při níž se serotoninu-podobná odpověď sloučenin podle tohoto vynálezu zkouší na basilárních arteriích vepře.
S ohledem na užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, disintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků.
Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkováni a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Sloučenin podle tohoto vynálezu se proto může používat jako léčiv při léčbě chorob spojených s vasodilatací, zejména hypotensí, venosní insuficiencí a zejména mozkovou bolestí, včetně migrény. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při způsobu léčby teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami spojenými s vasodilatací, jako je hypotense, venosní insuficience a zejména mozková bolest, včetně migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoisomerní formy. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 1 μg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti a zejména od 2 gg/kg do 200 μg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,005 až 20 mg a zejména 0,1 až 10 mg účinné přísady.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) 2-brom-l,1-diethoxyethan (0,097 mol) se přidá ke směsi 2,3-dimethoxyfenolu (0,097 mol) a uhličitanu draselného (0,097 mol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml). Reakčni směs se míchá 24 hodin při 140’C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi 1,1'-oxybisethan a roztok hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Získá se 23 g (87,7 %) l-(2,2-diethoxyethoxy)-2,3-dimethoxybenzenu (meziprodukt 1).
b) Kyselina chlorovodíková (2N) (125 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 1 (0,078 mol) ve 2-propanonu (200 ml). Reakčni směs se míchá 15 minut při 60’C. Organické rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá voda (300 ml). Získaná směs se extrahuje 1,1'-oxybisethanem (3 x 200 ml). Oddělené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 11,6 g (76 %) 2-(2,3-dimethoxyfenoxy)acetaldehydu (meziprodukt 2).
Podobným způsobem se také vyrobí:
2-[2-(fenylmethoxy)fenoxy]acetaldehyd (meziprodukt 3);
[2-(methylthio)fenoxy]acetaldehyd (meziprodukt 4) a [2-(methylsulfinyl)fenoxy]acetaldehyd (meziprodukt 5).
Příklad 2
Směs N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]aminpropannitrilu (0,035 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu (2 g), jak katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 7,8 g (99,4 %) produktu. Vzorek tohoto produktu (1,0 g) se rozpustí ve 2-propanolu a převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Získaná sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,81 g (60,8 %) dihydrochloridu N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]-l,3-propandiaminu o teplotě tání 149,4*c (meziprodukt 6).
Příklad 3
a) Směs 8-methoxy-l,2-benzoxathiin-2,2-dioxidu (0,020 mol) v 48% roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě (450 ml) se 2 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem.
Poté se reakční směs ochladí. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje diethyletherem. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se 37,4 g 1,2-benzoxathiin-8ol-2,2-dioxidu (94,4 %) (meziprodukt 7).
b) Směs meziproduktu 7 (0,13 mol), 2-bromethanolu (0,39 mol) a uhličitanu draselného (0,015 mol) ve 2-propanonu (50 ml) se přes noc míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté se směs ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z dichlor27 methanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 97,5 : 2,5.
Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 3,1 g (9,8 %) 2-(l,2-benzoxathiin-8-yloxyJethanol2,2-dioxidu (meziprodukt 8).
c) N,N-diethylethanamin (10 ml) se za míchání přikape ke směsi meziproduktu 8 (0,089 mol) a methansulfonylchloridu (0,13 mol) ve 2-propanonu (250 ml) chlazené v ledové lázni. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vykrystaluje z dichlormethanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší (vakuum, 70eC), získá se 15,6 g (54,7 %) methansulfonátu (esteru) 2-(l,2-benzoxathiin-8-yloxy)ethanol-2,2-dioxidu o teplotě tání 117C (meziprodukt 9).
d) Směs meziproduktu 9 (0,019 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci l ekvivalentu vodíku (H2) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek vykrystaluje z acetonitrilu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší (vakuum, 60’C). Získá se 3,1 g (50,6 %) methansulfonátu (esteru) 2-[(3,4-dihydro-l,2-benoxathiin-8-yl)oxy]etha nol-2,2-dioxidu o teplotě tání 155’C (meziprodukt 10).
Příklad 4
a) Směs 2,3-dihydro-5-hydroxy-l,4-benzodioxinu (0,13 mol), 2-brom-l,1-diethoxyethanu (0,13 mol) a uhličitanu draselného (0,13 mol) v N,N-dimethylacetamidu (250 ml) se míchá přes noc při 140’C. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi 1,1'-oxybisethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se překrystaluje z 2,2’-oxybispropanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 21 g (60,2 %) 5-(2,2-diethoxyethoxy)-2,3dihydro-l,4-benzodioxinu o teplotě tání 73,1“C (meziproduktu 11).
b) 2N kyselina chlorovodíková (125 ml) se přidá k roztoku meziproduktu (R 97 205) (0,078 mol) v 2-propanonu (200 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při 60*C. Organické rozpouštědlo se odpaří při 40“C a ke zbytku se přidá voda (300 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 13 g (86,6 %) [(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]acetaldehydu (meziproduktu 12).
Tabulka 1
Podobným způsobem se vyrobí o
I I
0-CH2-C-H
R4
Ř3
Meziprodukt č. R3,R4
12 -O-(CH2)2-O-
13 -(CH2)4-
14 -O-CH=CH-
15 -O-(CH2)3-
16 -(CH2)3-O-
17 -C(CH3)=C(CH3)-O-
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 5
Směs meziproduktu 6 (0,03 mol), 2-chlorpyrimidinu (0,03 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v ethanolu (150 ml) se přes noc míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs přefiltruje přes dicalit a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a získaná směs se okyselí chlorovodíkem ve 2-propanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a získaný zbytek se míchá ve vodě. Získaná směs se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v teplém methanolu (500 ml) a reakcí s roztokem ethandiové kyseliny (8 g) v methanolu převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1 : 2). Vzniklá sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,8 g (56,3 %) ethandioátu (2 : 1) N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]-Ν'-2-pyrimidinyl-l,3propandiaminu o teplotě tání 178,4°C (sloučenina 1).
Příklad 6
N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin (0,042 mol) se přidá k roztoku meziproduktu 2 (0,056 mol) v ethanolu (200 ml). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, ochladí v lázni ze soli a ledu na 0’C a přidá se k ní natriumborhydrid (0,059 mol). Získaná směs se míchá 30 minut při 0’C, hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá malé množství vody a při 40°C se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Olejovítý zbytek (13 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 :
wes
5, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Olejovitý zbytek (8 g) se rozpustí ve 2-propanonu a převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1 : 1). Vzniklá sraženina se odfiltruje a nechá vykrystalovat z methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,7 g (37,8 %) ethandioátu (1 : 1)
N-[2-(2,3-dimethoxyfenoxy)ethyl]-Ν'-2-pyriraidinyl-l,3propandiaminu o teplotě tání 200,0’C (sloučenina 2).
Příklad 7
a) Směs meziproduktu 3 (0,117 mol) a N-2-pyrimidinyl-1,3-propandiaminu (0,087 mol) v ethanolu (500 ml) se míchá 45 minut při 20’C, ochladí na 0’C (v lázni ze soli a ledu) a v jedné dávce se k ní přidá natriumborhydrid (0,125 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, načež se k ní přidá voda a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 1,1'oxybisethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 7,7 g (23,4 %) N-[2-(2-fenylmethoxy)fenoxy]ethyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 90,1’C (sloučenina 3).
b) Směs sloučeniny (97232) (0,02 mol) a methanolu (250 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a působením chlorovodíku ve
2-propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Vzniklá sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,8 g (66,4
%) dihydrochloridu 2-[2-[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]aminojethoxy]fenolu o teplotě tání 166,4’C (sloučenina 4).
Příklad 8
Směs l-brom-3-(2-methoxyfenoxy)propanu (0,020 mol), N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu (0,020 mol) a uhličitanu draselného (0,03 mol) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se míchá 48 hodin při 70’C. Poté ze směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezí dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filt rátu se odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek (5 g) se rozpustí ve
2-propanonu a převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 1). Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,41 g produktu. Tato frakce se překrystaluje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,3 g (40,6 %) ethandioátu (1 : 1) N-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiaminu o teplotě tání 186,3’C (sloučenina 5).
Příklad 9
Směs sloučeniny 2 (0,0135 mol) a dihydrátu ethandiové kyseliny (0,0135 mol) v 2-methoxyethanolu (300 ml) se hydrogenuje při 80’C za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (2 ml). Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,56 g (36,7 %) ethandioátu (2 : 1) N-[2(2,3-dimethoxyf enoxy) ethyl ]-N '-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyri32 midinyl)-l,3-propandiaminu o teplotě tání 181,l’C (sloučenina 6).
Příklad 10
N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin (0,05 mol) se přidá k roztoku meziproduktu 12 (0,067 mol) v ethanolu (200 ml). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, v lázni z ledu a soli ochladí na 0’C a přidá se k ní natriumborhydrid (0,070 mol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0’C, poté 30 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá malé množství vody a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 2propanonu a převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1 í 2). Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje z methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 6 g ethandioátu (1 : 1) N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5“ yl)oxy]ethyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 213,2’C (sloučenina 7).
Příklad 11
Směs 5-(3-chlorpropoxy)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxinu (0,017 mol), N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu (0,026 mol) a oxidu vápenatého (5 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá přes noc při 160’C (v tlakové nádobě). Získaná směs se ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 2,66 g (36,0 %) ethandioátu (1 : 1) N-[3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]propyl)N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 200,2Ό (sloučenina 8).
Příklad 12
Sloučenina 7 (0,0078 mol) a dihydrát ethandiové kyseliny (0,0078 mol) se rozpustí v teplé směsi 2-methoxyethanolu (200 ml) a vody (100 ml). Získaný roztok se hydrogenuje při 80*C za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (l ml). Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Vzniká sraženina se odfiltruje a vysuší. Tato frakce se překrystaluje z vody. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,8 g produktu. Tato frakce se překrystaluje ze směsi methanolu a vody v poměru 5:1. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,5 g (13,7 %) ethandioátu (3 : 2) N-[2-((2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl]-N'(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinýl)-1,3-propandiaminu o teplotě tání 231,1’C (sloučenina 9).
Příklad 13 [Fenoxy-l-(1-methylethyl)methylen]kyanamid (0,019 mol) se přidá k roztoku N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin5-yl)oxy]ethyl]-l,4-propandiaminu (0,019 mol) v methanolu (100 ml). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Olejovitý zbytek (2,9 g) se nechá vykry- 34 stalovat z acetonitrilu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,4 g (34,9 %) N-kyano-N-(3-[[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl]amino ] propyl]-N'-(lmethylethylJguanidinu o teplotě tání 120,6’C (sloučenina 10).
Příklad 14
Směs sloučeniny 10 (0,003 mol) v kyselině chlorovo dikové ve 2-propanolu (10 ml) a methanolu (50 ml) se 30 minut míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté ze směsi odpaří rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,53 g (39,1 %) dihydrochloridu N-[[[3-[[2-[(2,3dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl]amino]propyl]amino][(1-methylethy1)amino]methylen]močoviny o teplotě tání 155,0’C (sloučenina 11).
Podobným způsobem se vyrobí:
R\
Tabulka N:
#_y_O-Alk’-NH-(CH2)3-NH—
N-
Sl.č. Př.č. Alk1 R3 R4 R6 Fyzikální údaie
1 5 (CH2)2 0-CH3 H t.t. 178,4°C/. 2 (COOH)2
2 6 (CH2)2 0-CH3 3-O-CH3 t. t. 200,0°C /. (COOH)2
3 7a (CH2)2 O-CH2-C6H5 H t.t.90,l°C
4 7b (CH2)2 OH H t.t. 166,4°C/.2HC1
5 8 (CH2)3 O-CH3 H t.t. 186,3°C/.(COOH)2
12 6 CH(CH3)CH2 O-CH3 H t.t. 167ř9°C/.2HCl
13 6 (CH2)2 ch3 H t.t. 204,8°C/. (COOH)2
14 6 (CH2)2 o-ch2-ch3 H t.t. 16O,3°CZ. 2 (COOH)2
15 6 (CH2)2 0-CH3 5-CH3 t.t. 197,2°C/. (COOH)2
16 8 (CH2)2 CO-CH3 H t.t. 179,0’C / (COOH)2
17 6 (CH2)2 Š-CH3 H t.t. 217,6’C/(COOH)2
18 8 (CH2)2 CN H t.t. 185,rC/(COOH)2
19 6 (CH2)2 SO-CH3 H t.t. 177,7’C/2 (COOH)2
20 8 (CH2)2 Br H t.t. 198,2’/ (COOH)2
Tabulka 3 h;
R3
O - Alk1 - NH - (CH2)3 - NHN~\
O
N—'
R4
Sl. č. Př. č. Alk1 R3 R4, R6 Fyzikální 'údaje
6 9 (CH2)2 O-CH3 3-O-CH3 181,1°C/.2(COOH)2
21 9 (CH2)2 ch3 H 170,3°C/. 2 HC1
22 9 (CH2)2 0-CH3 H 159,1°C/. 2 (COOH)2
23 9 (ch2)2 O-CH2-CH3 H 168,1°C/. 2 (COOH)2
SI. č. Př. č. Alk1 R3 R4 R6 Fyzikální údaje
24 9 (CH2)2 O-CH3 5-CH3 t.t. 182,8°C/.2(COOH)2
25 9 (CH2)2 OH H t.t. 185,4°C/.2HCl
26 9 (CH2)3 O-CH3 H t.t. 155(1°C/. 2 (COOH)2
27 9 (CH2)2 CO-CH3 H t.t. 150,6*0/ 2(COOH)2 * H2O
28 9 (CH2)2 CN H t.t. 188,6*0/3/2 (COOH)2
Tabulka 4
Sl.č. Př.č. R3, R4 Alk1 Alk2 Fyzikální údaje
7 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)3 tjt; 213,2°C/.(COOH)2
29 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)4 tit. 210,1°C/. (COOH)2
30 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)2 t.t. 204,1°C/. (COOH)2
31 10 -CH=CH-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 227,6°C/. (COOH)2
32 10 -(CH2)4- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 229,9°C/.(COOH)2
33 10 -O-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 223,3°C/. (COOH)2
34 10 -O-(CH2)3- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 206,6°C/. (COOH)2
8 11 -O-(CH2)2- (CH2)3 (CH2)3 t.t. 200,0°C/. (COOH)2
35 10 -S-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 t.t, 227,2°C/. (COOH)2
36 10 -<CH2)3-O- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 67,8°C
37 10 -(CH2)3-O- (CH2)2 (CH2)3 t.t. 219°C/.(COOH)2
38 10 -C(CH3)=C(CH3)-O- (CH2)2 (CH2)2 t.t. 87,1°C
39 11 -(CH2)2-S(O)2-O- (CH2)2 (CH2)2 t.t. 207,5’C/. (COOH)2
Sl. č. Př. č. R3, R4 Alk1 Alk2 Fyzikální údaje
9 12 -O-(CH2)2-O -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 231,1oC/.3/2(COOH)2
40 12 -O-(CH2)2-O -(CH2)2; -(CH2)4- t.t. 193,7°C/. 2 (COOH)2
41 12 -O-(CH2)2-O -(CH2)2- -(CH2)2- t.t. 213,5°C/. 2 (COOH)2
42 12 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 221,3°C/. 2 (COOH)2
43 12 -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)3- t. t. 205,6°C/. 2 (COOH)2
44 12 -O-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 230,8°C/. 3/2 (COOH)2
45 12 -O-CH=CH- -(CH2)2- -(CH2)3- 2 (COOH)2
46 12 -O-(CH2)2-O- -(CH2)3- -(CH2)3- t. t. 205,5°C/. 2 (COOH)2
47 12 -(CH2)3-O- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 191,1°C/.2(COOH)2
48 12 -C(CH3)=C(CH3)O- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t.l94,0°C/.2(COOH)2
Tabulka 6
O-(CH2)2-NH-(CII2)3-NH-Q
Sl. č. Př. č. R3, R4 Q Fyzikální údaje
10 13 -O-(CH2)2-O- N-CN II t.t. 181,1°C/.2(COOH)2 t.t. 155,0°C/. 2 HCI
11 14 -O-(CH2)2-O- PUl —Lll(,Lll3)2 O II n-c-nh2 II ->— NH-CH(CH3)2
C. Farmakologický příklad
Příklad 15
Segmenty basilárních arterií odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu) se pro zaznamenávání isometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 ’C a uvádí se do něj plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.
Poté se u vzorků vyvolá konstrikce serotoninem (3x 10“7M). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin vymytím odstraní. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin, naměřené dříve.
Nejnižší účinná koncentrace je definována jako koncentrace, při níž se dosáhne 50 % odpovědi na serotonin.
V tabulce 7 jsou uvedeny hodnoty nejnižší účinné koncentrace sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 7
Sloučenina Nejnižší účinná číslo koncentrace (M)
1 l-io-6
2 3-10'7
4 bio-6
6 ι·ιο-6
7 3-10’7
9 3-10-8
10 3-10'7
11 110-7
16 l-io-7
17 bio-6
18 l-io-6
19 l-io-6
20 bio-7
21 bio-6
22 bio-6
23 3-1 o-7
25 bio-6
3-10-7 1-10-7 1-10-6 3-10-8 3-10-7 3-10-7 3-10-8 Ι-ΙΟ'6 ι-ίο-6 310± 1-10-6 3-10-7 Ι-ΙΟ*7 1-10-6
D. Příklady přípravků
Pod pojmem účinná přísada, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad 16
Orální kapky
500 g účinné přísady se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5-1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 ”0. Po ochlazení na 30 až 40 ’C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k této směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,5 1 purifikované vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol podle potřeby až do objemu 50 1. Získá se roztok pro orální kapky obsahující účinnou přísadu množství 10 mg/ml. Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
- 40 Příklad 17
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 1. Tak se získá orální roztok obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 18
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 19 Tablety potahované filmem
Výroba jader tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrro41 lidonu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá
2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 20
Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 ’C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
BBnMBRC
HMUm
- 42 Příklad 21
Čípky g účinné přísady se rozpustí v roztoku 3 g
2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se spolu 12 g povrchově aktivní látky SPAn(r) a triglyceridy (Witepsol 555(R)) q. s. do 300 g. Vzniklá směs se dobře zamíchá do prvního roztoku. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 'C. Tak se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.
Příklad 22
Injekční roztok
Dobře se promíchá 60 g účinné přísady s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získá se roztok obsahující účinnou přísadu v množství 60 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims (10)

1. Použití substituovaných aryloxyalkyldiaminů obecného vzorce I kde
R1 a R2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylmethoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a), -X-CH=CH- (0, -(CH2)n- (b), -CHCH^-Y- (g), -(CH2)m-X- (c), -Y-ÍCH^-O- (h), -X-(CH2)m- (d). -(CH2\-Z- (i), -CH=CH-X- (e), -Z-(CH2)t- (j),
přičemž v jeden nebo dva atomy vodíku v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
X při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, —C(O)- nebo -NR8-;
n představuje číslo 3 nebo 4;
Y při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -0-, -S-, -s(0)-, -s(0)2-/ -C(O)- nebo -NR8-, m představuje číslo 2 nebo 3;
Z při každém svém výskytu představuje zbytek vzorce -0-C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH- nebo -0-S(0)2-;
t představuje číslo 1 nebo 2;
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulf inylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R5 a R6 představují každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo arylmethoxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku;__________
Alk1 představuje alkandiylskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku;
Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (nn)
N=r\^R12
N—R (aa).
N-R I ν~Ί (bb). —(Z ~T|~~R'4 N—J bk '/ 'n-R
-(CH2)q (dd).
Z>
N•R (cc).
N;
(\ _/ N—\ (f0.
/ .18 >21
N^R λ >-R23 (gg).
N=N —(v st (hh), >-R27 (ii) R29/XL_N >24.
•R32 CO.
'/ yl (mm) n-\(Ch2),
N-N (nn) >35 R kde
R9 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R3-1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R10 a R11 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-, nebo piperazinový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
»12 »14 >20 >23
R24, >25 l26, R27, R28, R29, R36, R37 a R38 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s
1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
r15, r18 a r35 xaždý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinus l až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
q představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R16 a R17 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R16 a R17 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(0);
r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R30 a R31 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R30 a R31 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(0);
R32 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R33 představuje atom vodíku a
R34 představuje hydroxyskupinu; nebo
R33 a R34 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (CH2)3 nebo (CH2)4, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem pro výrobu léčiv pro léčbu chorob, které jsou spojeny s vasodilatací.
2. Substituované aryloxyalkyldiaminy definované v nároku 1 obecného vzorce I s vyloučením
a) N-[2-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]ethyl]guanidinu; a
b) sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo isopropylskupinu; R4 představuje atom vodíku; R5 představuje atom vodíku; R6 představuje atom chloru, atom fluoru nebo methylskupinu; R představuje atom vodíku; R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu; R1 představuje atom vodíku; Alk1 představuje
O
1,2-ethandiylskupmu nebo 1,3-propandiylskupinu; Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu nebo 1,3-propandiylskupinu; Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R12 představuje atom vodíku a R13 představuje 4-aminokarbonylskupinu.
3. Substituované aryloxyalkyldiaminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylmethoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; jeden ze symbolů R4, R8 a R6 představuje atom vodíku a ostatní symboly představují vždy nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Q před3 8 stavuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) kde R představuje atom vodíku, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj)» (kk) nebo (11).
4. Substituované aryloxyalkyldiaminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 a R4 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a). -X-CH=CH- (0, -(CH2)n- (b), -O-(CH2)rY- (g), -(CH2)m-X- (c). -Y-(CH2)t-O- (h), -X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i), -CH=CH-X- (c), -Z-(CH2)t- (j).
přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jeden nebo dva atomy vodíku jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; symboly X, Y, Z, man mají význam uvedený v nároku 1; ve dvojmocných zbytcích vzorce (g) a (h) představuje t číslo 2 a Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), kde R38 představuje atom vodíku, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) nebo (11).
5. Substituované aryloxyalkyldiarainy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 a R2 představují oba atomy vodíku.
6. Substituované aryloxyalkyldiaminy podle nároku 2, zvolené ze souboru zahrnujícího
N-[2-(2,3-dimethoxyfenoxy)ethyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
2-(2-[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl] amino]ethoxy]fenol;
N-[2-(2,3-dimethoxyfenoxy)ethyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl] -N' - (1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
- 50 N-[2- (2-ethoxyfenoxy)ethyl]-Ν'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[3-(2-methoxyfenoxy)propy1]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl 3-N'2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
N-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl] -N' (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)oxy]ethyl]-N'(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,4-butandiamin a
N-[2-(1-naftyloxy)ethyl]-N’-(1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství substituovaného aryloxyalkyldiaminu podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný nosič.
8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství substituovaného aryloxyalkyldiaminu podle nároku 1 homogenně smísí s farmaceuticky vhodným nosičem.
9. Substituované aryloxyalkyldiaminy podle nároku 2 pro použití v lékařství.
10. Způsob výroby substituovaných aryloxyalkyldiaminů podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se
a) meziprodukt obecného vzorce II, kde R1, r2, r3 , R4, R5, R6, R7, Alk·*· a Alk2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III, kde Q má význam uvedený v nároku 1 a W1 představuje reaktivní odstupující skupinu
b) redukuje acylderivát obecného vzorce IV, kde R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam uvedený v nároku 1 a Alk3 představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a výsledný aldehyd obecného vzorce V se nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VI, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1
c) amin obecného vzorce VI N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VII, kde R3, R4, R5, R6, R7 a Alk1 mají význam uvedený v nároku 1 a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu °^Alk’-W 2 + Η-N—Alk2—N—Q (D (VI)
CVII) a popřípadě se provede vzájemný převod sloučenin obecného vzorce I prostřednictvím transformačních reakcí funkčních skupin a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin.
CZ96393A 1993-08-19 1994-08-12 The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation CZ39396A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202445 1993-08-19
EP93202444 1993-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ39396A3 true CZ39396A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=26133971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96393A CZ39396A3 (en) 1993-08-19 1994-08-12 The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5677310A (cs)
EP (1) EP0714388B1 (cs)
JP (1) JP3659969B2 (cs)
KR (1) KR100345046B1 (cs)
CN (1) CN1066718C (cs)
AT (1) ATE165091T1 (cs)
AU (1) AU682396B2 (cs)
BR (1) BR9407313A (cs)
CA (1) CA2168023C (cs)
CZ (1) CZ39396A3 (cs)
DE (1) DE69409652T2 (cs)
FI (1) FI120145B (cs)
HU (1) HU222275B1 (cs)
IL (1) IL110689A (cs)
NO (1) NO305283B1 (cs)
NZ (1) NZ271994A (cs)
PL (1) PL179008B1 (cs)
RU (1) RU2158126C2 (cs)
SK (1) SK21596A3 (cs)
WO (1) WO1995005366A1 (cs)
ZA (1) ZA946270B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507288D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
FR2753967B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US5231166A (en) * 1988-10-25 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Endothelin
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
FR2675799B1 (fr) * 1991-04-24 1993-12-24 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
FI120145B (fi) 2009-07-15
DE69409652D1 (de) 1998-05-20
FI960722A0 (fi) 1996-02-16
IL110689A (en) 1998-12-27
CN1129935A (zh) 1996-08-28
IL110689A0 (en) 1994-11-11
PL313081A1 (en) 1996-05-27
JP3659969B2 (ja) 2005-06-15
NO960648L (no) 1996-02-19
BR9407313A (pt) 1996-10-08
JPH09502962A (ja) 1997-03-25
PL179008B1 (pl) 2000-07-31
CA2168023C (en) 2006-10-24
KR100345046B1 (ko) 2002-12-05
US5801179A (en) 1998-09-01
US5677310A (en) 1997-10-14
RU2158126C2 (ru) 2000-10-27
NZ271994A (en) 1997-06-24
AU7613094A (en) 1995-03-14
CN1066718C (zh) 2001-06-06
SK21596A3 (en) 1997-03-05
EP0714388A1 (en) 1996-06-05
FI960722A (fi) 1996-02-16
DE69409652T2 (de) 1998-10-15
ATE165091T1 (de) 1998-05-15
NO305283B1 (no) 1999-05-03
AU682396B2 (en) 1997-10-02
HU9600349D0 (en) 1996-04-29
HUT73977A (en) 1996-10-28
EP0714388B1 (en) 1998-04-15
NO960648D0 (no) 1996-02-19
HU222275B1 (hu) 2003-05-28
ZA946270B (en) 1996-02-19
CA2168023A1 (en) 1995-02-23
WO1995005366A1 (en) 1995-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ39396A3 (en) The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
SK19596A3 (en) Dihydrobenzopyran derivatives single and for application in the medicine, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and producing method thereof
CZ282092B6 (cs) /(Benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino/alkylsubstituované guanidiny, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob výroby těchto farmaceutických přípravků
CA2428039C (en) Serotonergic agents
CA2420177C (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
CZ299199A3 (cs) Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty
JPH0940648A (ja) 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
FI113774B (fi) Verisuonia supistavat substituoidut 2,3-dihydro-1,4-dioksinopyridiinit
JP3650398B2 (ja) 血管収縮性置換ジヒドロピラノピリジン
RU2491284C2 (ru) Адренергические соединения
EA004473B1 (ru) Гетероциклоалкилбензоциклобутановые и гетероарилбензоциклобутановые производные и содержащие их фармацевтические композиции
US6228870B1 (en) Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
JP2000007671A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
EP3560927A1 (en) Azepine derivative acting as 5-ht7 receptor modulator

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic