SK21596A3 - Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method - Google Patents

Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method Download PDF

Info

Publication number
SK21596A3
SK21596A3 SK215-96A SK21596A SK21596A3 SK 21596 A3 SK21596 A3 SK 21596A3 SK 21596 A SK21596 A SK 21596A SK 21596 A3 SK21596 A3 SK 21596A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
alk
radical
Prior art date
Application number
SK215-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Lommen Guy Rosalia E Van
Bruyn Marcel F L De
Piet T B P Wigerinck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK21596A3 publication Critical patent/SK21596A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Použitie substituovaných aryloxyalkyldiamínov, tieto látky ako také, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných aryloxyalkyldiamínov ako takých a pre použitie v lekárstve, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Hore uvedené deriváty sa hodia na prevenciu a/alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.
Doterajší stav techniky
Migréna predstavuje neletálnu chorobu, ktorou trpí % obyvateľstva. Jej hlavným symptómom je bolesť hlavy a ďalšími symptómami sú vracavosť a fotofóbia. Mnoho rokov je najrozšírenejšou liečbou migrény podávanie ergotalkaloidov, ktoré však vykazujú niekoľko nepriaznivých vedľajších účinkov. Nedávno bol ako nové protimigrénové liečivo zavedený derivát tryptamínu, tj. sumatriptán. Teraz sa s prekvapením zistilo, že ďalej charakterizované nové substituované aryloxyalkyldiamíny vykazujú agonistickú účinnosť typu 5-HTj a môžu sa preto použiť pri liečbe porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.
V Arzneimittel-Forschung 25, 1404 (1975) sú opísané určité deriváty guanidínu a amidínu, mj. N-[2-(2-(2-metoxyfenoxy)etylamino]etyl]guanidín, ako zlúčeniny vykazujúce aktivitu spočívajúcu v odčerpávaní noradrenalínu.
V EP 0 511 072 sú opísané deriváty 2-aminopyrimidín-
4-karboxamidu všeobecného vzorca A
(CH2)mx
i R
(A) ako antagonisti a^^-adrenergických receptorov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie substituovaných aryloxyalkyldiamínov všeobecného vzorca I
N—Q
Ŕ1 (I) kde
R1 a R2 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylmetoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R4 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a), -X-CH=CH- (f).
-(CH2)n- (b), • -O-(CH2)rY- (g),
-(CH^-X- (c), -Y-CCH^-O- (h),
-X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i),
-CH=CH-X- (e), -Z-(CH2)r (j).
pričom jeden alebo dva atómy vodíka v týchto dvojmocných zvyškoch sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
X pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(0)-, -S(O)2-, -C(0)alebo -NR8-;
n predstavuje číslo 3 alebo 4;
Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(0)-, -S(O)2~, -C(0)alebo -NR8-, m predstavuje číslo 2 alebo 3;
Z pri každom svojom výskyte predstavuje zvyšok vzorca -0-C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -C(0)-NHalebo -0-S(0)2-;
t predstavuje číslo 1 alebo 2;
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
R5 a rG predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu alebo arylmetoxyskupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka;
Alk1 predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka;
Alk2 predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka;
(mm) (nn) kde
R9 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R10 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R11 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R10 a R11 dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca -(CH2)4- alebo -(CH2)5~, aIel°o piperazínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
pl2 -pl3 pl4 pl9 p20 p21 p22 p23 p24 p25
Ix f Ix f Ix f Ix f Ix f Ix f Ix f Ix f Ix , Ix f
R26, R27, R28, R29, R36, R37 a R38 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, monoalebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, monoalebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupi nu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;
R15, R18 a R35 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl.skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R16 a R17 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R16 a R17 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(0);
r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R30 a R31 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R30 a R31 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(0);
o o
R predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R33 predstavuje atóm vodíka a
R34 predstavuje hydroxyskupinu; alebo
R33 a R34 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (CH2)3 alebo (CH2)4, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryl predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a stereochemicky izomérnych foriem na výrobu liečiv pre liečbu chorôb, ktoré sú spojené s vazodilatáciou.
Predmetom vynálezu sú ďalej nové zlúčeniny všeobecného vzorca I. Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I sú považované za nové s výnimkou
a) N-[2-[2-(2-metoxyfenoxy)etylamino]etyl]guanidínu; a
b) zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo izopropylskupinu; R4 predstavuje atóm vodíka; R5 predstavuje atóm vodíka; R6 predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylskupinu; R7 predstavuje atóm vodíka; R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; R1 predstavuje atóm vodíka; Alk1 predstavuje
1,2-etándiylskupinu alebo 1,3-propándiylskupinu; Alk2 predstavuje 1,2-etándiylskupinu alebo 1,3-propándiylskupinu;
Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde R12 predstavuje atóm vodíka a R13 predstavuje 4-aminokarbonylskupinu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež existovať v tautomérnych formách. Tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu, napriek tomu, že nie sú explicitne vyjadrené v hore uvedenom vzorci.
Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením alkylskupina s 1 až atómami uhlíka sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením alkenylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu dvojnú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenylskupina, 3-butenylskupina,
2- butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina,
3- metyl-2-butenylskupina apod., pričom atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením alkenylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkenylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka a jej nižší homológ, tzn. etenylskupina. Pod označením alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu trojnú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3hexinylskupina apod., pričom atóm uhlíka tejto alkinylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením alkinylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkinylskupina s 3 až atómami uhlíka a jej nižší homológ, tzn. etinylskupina. Pod označením cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením alkándiylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka sa rozumie dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ako je napríklad
1,2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina, 1,5-pentándiylskupina apod. Pod označením alkándiylskupina s 2 až 15 atómami uhlíka sa rozumie dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 15 atómov uhlíka, ako je naprí klad 1, 2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina, 1,5-pentándiylskupina, 1,6-hexándiylskupina, 1,7-heptándiylskupina, 1,8-oktándiylskupina, 1,9-nonándiylskupina, 1,10-dekándiylskupina, 1,11-undekándiylskupina, 1,12-dodekándiylskupina, 1,13-tridekándiylskupina, 1,14tetradekándiylskupina, 1,15-pentadekándiylskupina a ich rozvetvené izoméry. Označenie C(0) sa používa pre karbonylskupinu.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami uvedené hore zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak je možné soľnú formu premeniť pôsobením alkálie na voľnú bázu.
Do rozsahu pojmu soli sa tiež zahŕňajú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoriť. Ako príklady takých foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty apod.
Výraz stereochemicky izomérne formy ako sa používa v hore uvedených definíciách, zahŕňa všetky možné izomérne formy, ktorých môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nadobúdať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, pričom taká zmes o'bsahuje všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétne stereogenické centrá majú konfiguráciu R alebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškov sú bud’ v cis- alebo transkonfigurácii a alkenylové zvyšky s 2 až 6 atómami uhlíka majú E- alebo Z-konfiguráciu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
R1 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka;
R2 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka;
R3 predstavuje s výhodou alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylmetoxyskupinu, prednostne metylskupinu, etylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo fenylmetoxyskupinu;
R4 predstavuje s výhodou atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metoxyskupinu; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú s výhodou dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (e), (f), (g) alebo (h);
X predstavuje pri každom svojom výskyte s výhodou atóm kyslíka alebo síry, prednostne atóm kyslíka;
Y predstavuje pri každom svojom výskyte s výhodou atóm kyslíka alebo síry, prednostne atóm kyslíka;
Z predstavuje pri každom svojom výskyte s výhodou skupinu vzorca -0-C(0)- alebo -C(0)-0-;
r8 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;
R5 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;
R6 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu ;
Alk1 predstavuje s výhodou alkándiylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, prednostne 1,2-etándiylskupinu, 1,2-propándiylskupinu alebo 1,3-propándiylskupinu;
Alk2 predstavuje s výhodou alkándiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prednostne 1,3-propándiylskupinu alebo 1,4-butándiylskupinu;
Q s výhodou predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa), (bb) alebo (dd);
R9 predstavuje s výhodou atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo kyanoskupinu;
R10 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu;
R11 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;
R12 a R13 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne R12 a R13 obidva predstavujú atómy vodíka alebo R12 predstavuje atóm vodíka a R13 predstavuje hydroxyskupinu;
R14 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, prednostne atóm vodíka;
R15 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;
q predstavuje prednostne číslo 2;
R16 a R17 obidva prednostne predstavujú atómy vodíka;
R18 s výhodou predstavuje atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;
R19 predstavuje s výhodou atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;
R20 a R21 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;
R22 a R23 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo metylskupinu, prednostne R22 a R23 predstavujú obidva atómy vodíka alebo R22 predstavuje atóm vodíka a R23 predstavuje hydroxyskupinu;
R24 a R25 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne predstavujú obidva atómy vodíka alebo R24 predstavuje atóm vodíka a R25 predstavuje atóm chlóru;
R26 a R27 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, prednostne R predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, metyltioskupinu alebo aminoskupinu a R27 predstavuje atóm vodíka;
R28 a R29 každý nezávisle predstavuje s výhodou atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo chlóru; r predstavuje prednostne číslo 2;
R30 a R31 predstavujú obidva prednostne atómy vodíka;
R32 predstavuje s výhodou atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka; a aryl predstavuje prednostne fenylskupinu.
Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylmetoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; je14 den zo symbolov R4, R5 a R6 predstavuje atóm vodíka a ostatné symboly predstavujú vždy nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) kde R38 predstavuje atóm vodíka, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) alebo (11).
Ďalšou skupinou zlúčenín, ktorým sa venuje osobio tná prednosť, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R a R4 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a), -X-CH=CH- (D.
-(CH2)n- (b), -O-(CH2)2-Y- (g).
-(CH2)m-X- (c), -Y-(CH2)2-O- (h),
-X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i).
-CH=CH-X- (e), -Z-(CH2)t- Φ.
pričom v týchto dvojmocných zvyškoch jeden alebo dva atómy vodíka sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; symboly X, Y, Z, m, n a t majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I; a Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), kde R38 predstavuje atóm vodíka;
(ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) alebo (11).
Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného Ί 2 vzorca I, kde R a R predstavujú obidva atómy vodíka.
Podskupinou zaujímavých zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 a R4 dohromady nepredstavujú dvojmocný zvyšok a R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 ató15 mami uhlíka alebo arylmetoxyskupinu, najmä metylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo fenylmetoxyskupinu.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa), (bb) alebo (dd), najmä (bb) alebo (dd).
Osobitne zaujímavými zlúčeninami sú tie zo zaujímavých zlúčenín, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde a R^-θ predstavujú atómy vodíka.
Ďalšou skupinou osobitne zaujímavých zlúčenín sú zaujímavé zlúčeniny, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (dd), i r 17 kde q predstavuje číslo 2, R a R predstavujú atómy vodíka a R18 predstavuje atóm vodíka.
Ďalšou zaujímavou podskupinou sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 a R4 dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (e), (f), (g) alebo (h).
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa), (bb) alebo (dd), najmä (bb) alebo (dd).
Osobitne zaujímavými zlúčeninami sú tie zo zaujímavých zlúčenín, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde R12 a R13 predstavujú atómy vodíka.
Ďalšou skupinou osobitne zaujímavých zlúčenín sú zaujímavé zlúčeniny, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (dd), kde q predstavuje číslo 2, R15 a R16 predstavujú atómy vodíka a R17 predstavuje atóm vodíka.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny je možné uviesť:
N-[2-(2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propándiamín;
2-[2-[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]etoxy]fenol;
N-[2-(2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-N’-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[2-(2-etoxyfenoxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-N’-(l,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl] -N' 2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxyJetyl] -N ’ (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl]—N'— (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,4-butándiamín a
N-[2-(1-naftyloxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je všeobecne možné pripravovať reakciou diamínu všeobecného vzorca II s reakčným činidlom všeobecného vzorca III, kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm; alkoxyskupina, napríklad metoxyskupina, etoxyskupina apod.; aryloxyskupina, napríklad fenoxyskupina apod.; alkyltioskupina, napríklad metyltioskupina, etyltioskupina apod.; aryltioskupina, napríklad benzéntioskupina apod.
Vo všeobecných vzorcoch II, III a ďalších majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1, Alk2 a Q význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.
R7
R\ '/( >v''Alk1—N —Alk2—N—H
\ i R2 R1
r5Z T ^R3
R4 (II)
+ W’-Q (III) (D
Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa diamín všeobecného vzorca II mieša s reakčným činidlom všeobecného vzorca III vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol apod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán apod. alebo éter, napríklad tetrahydrofurán, apod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén apod., alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Prípadne sa môže k reakčnej zmesi pridať báza, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo draselný alebo vhodná organická báza, napríklad
Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín apod., za účelom zachytenia kyseliny, ktorá sa môže vytvoriť v priebehu reakcie. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami. Prednostne sa reakcia vykonáva pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež všeobecne možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou aminoderivátu všeobecného vzorca VI vhodným aldehydom všeobecného vzorca V, kde Alk3 predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
(IV) R7
N—Alk2· -N—Q 1 >0. , -y y ^Alk —N—Alk2—N—Q
Ŕ2 R1 5Xjl R2 R1
XR3
(VI) 1 R4 (I)
Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa reakčné
zložky všeobecného vzorca V a VI miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol apod.; éter, napríklad tetrahydrofurán apod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad metylbenzén apod., alebo ich zmesi. Na odstraňovanie vody, ktorá sa vytvorila v priebehu reakcie, sa prípadne môže používať oddeľovač vody. Výsledný imín sa potom môže redukovať pôsobením reaktívneho hydridu, ako napríklad nátriumbórhydridu, alebo katalytickou hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore, ako je napríklad paladium na uhlíku, platina na uhlíku, Raney-nikel apod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol apod.; éter, napríklad tetrahydrofurán apod.; ester karboxylovej kyseliny, napríklad etylacetát, butylacetát apod.; alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová apod. Reakcia sa prípadne môže uskutočňovať za zvýšených teplôt a/alebo tlakov.
Intermediárny aldehyd všeobecného vzorca V sa môže vytvoriť redukciou acylderivátu všeobecného vzorca IV, kde Alk3 má hore uvedený význam. Acylhalogenid sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej kyseliny s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledne uvedená reakcia sa môže uskutočňovať v nadbytku halogenačného činidla alebo vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad metylbenzén apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán apod. alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid apod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať miešaním a zvýšenými teplotami.
Táto redukcia acylhalogenidu všeobecného vzorca IV sa napríklad môže uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou pri použití katalyzátoru, ako je paladium na uhlíku, paladium na sírane bárnatom, platina na uhlíku apod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán apod., prednostne s prímesou dipolárneho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid apod. Prípade sa môže pridať katalytický jed, ako tiofén, komplex chinolínu a síry apod. Reakčná sekvencia, ktorá vychádza z medziproduktu všeobecného vzorca IV a vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, sa môže uskutočňovať in situ v jednej reakční nádobe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca VI medziproduktom všeobecného vzorca VII, kde W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina, metylbenzénsulfonyloxyskupina apod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je ketón, napríklad 2-butanón apod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, apod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén apod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid apod.
R7
1 o.
ríí ' xALk’-\V2 + H-N—Alk2—N—Q i i
S. n R2 R1
RsZ R3
í< (VI)
(VII)
Reakčnú rýchlosť (I) je možné povzbudzovať miešaním a zahrievaním. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa mohla vytvoriť v priebehu reakcie, sa prípadne pridáva vhodná báza, ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalic kého kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, napríklad N,N-dietyletánamín, pyridin apod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné premieňať vzájomne medzi sebou pri použití transformácií funkčných skupín.
Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje pyrimidinylový Zvyšok, je možné premieňať na tetrahydroanalógy všeobecne známymi postupmi katalytickej hydrogenácie.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca I nesúce alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka je možné premieňať na zlúčeniny nesúce alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pri použití známych hydrogenačných postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I nesúce kyanoskupinu sa môžu premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce aminometylskupinu tiež pri použití známych hydrogenačných postupov.
Zlúčeniny obsahujúce alkoxylový substituent je možné premieňať na zlúčeniny obsahujúce hydroxyskupinu tak, že sa na alkoxyzlúčeninu pôsobí vhodným kyslým reakčným činidlom, ako je napríklad kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina bromovodíková alebo bromid boritý.
Zlúčeniny nesúce ako substituent arylmetoxyskupinu, je možné premieňať na zlúčeniny obsahujúce hydroxyskupinu známou debenzylačnou reakciou, napríklad hydrogenolýzou.
Zlúčeniny nesúce aminosubstituent je.možné N-acylovať alebo N-alkylovať pri použití známych N-acylačných alebo N-alkylačných postupov.
Zlúčeniny nesúce tiosubstituent je možné oxidovať na zodpovedajúce sulfinylové deriváty.
Niektoré z hore menovaných medziproduktov sú známe, iné sú nové a je možné je pripraviť známymi spôsobmi.
Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné získať postupmi, ktoré sú známe v tomto odboru. Diastereoizoméry je možné deliť fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatograf ia. Enantioméry je možné od seba deliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomérnych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izomérne formy je tiež možné získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou využívajúcou stereošpecifické postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa s výhodou používajú enantioméricky čisté východiskové látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Vykazujú totiž účinnosť typu agonistov Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú silnú a selektívnu vazokonstrikčnú účinnosť. Sú užitočné pre liečbu chorôb, ktoré majú vzťah k vazodilatácii. Tak napríklad sú užitočné pri liečbe chorôb a stavov, ktoré sú charakteristické alebo ktoré sú spojené s bolesťou mozgu, ako je napríklad migréna, bolesť hlavy charakteristická vystrelovaním do mozgu a bolesť hlavy spojená s vaskulárnymi poruchami. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečbe venóznej insuficiencie a pri liečbe chorôb spojených s hypotenziou.
Vazokonstrikčnú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I je možné stanoviť skúškou opísanou vo farmakologickom príklade, pri ktorej sa serotonínu-podobná odpoveď zlúčenín podľa tohto vynálezu skúša na bazilárnych artériách ošípaných.
S ohľadom na užitočné farmakologické vlastnosti je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prípravky, ktoré sa hodia na podávanie paci23 entom. Pri výrobe týchto farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej prísady, premení na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti od druhu prípravku, ktorý je pre podávanie požadovaný. Farmaceutické prípravky majú’ účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad pre orálne, rektálne, perkutánne podávanie alebo pre podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prípravkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v prípade orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá apod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet. S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu však môžu byť prítomné tiež iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých sa dajú používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá apod. V prípravkoch, ktoré sa hodia na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie koži. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prípravkov. Tieto prípravky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermáIných náplastí, škvŕn alebo vo forme masti. Je osobitne výhodné pripravovať hore uvedené farmaceutické prípravky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým ulahčí dávkovanie a lahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice apod. a ich oddelené násobky.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa preto môžu používať ako liečivá pri liečbe chorôb spojených s vazodilatáciou, najmä hypotenziou, venóznou insuficienciou a najmä mozgovou bolesťou, vrátane migrény. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú tiež použitelné pri spôsobu liečby teplokrvných živočíchov, ktorí trpia chorobami spojenými s vazodilatáciou, ako je hypotenzia, venózna insuficiencia a najmä mozgová bolesť, vrátane migrény, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou alebo stereoizomérne formy. Odborníci v tomto odboru sú schopní lahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených d’alej. Všeobecne je možné uviesť dávkovanie v rozmedzí od 1 μg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti a najmä od 2 μg/kg do 200 μg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacia forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,005 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg účinnej prísady.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
a) 2-bróm-l,1-dietoxyetán (0,097 mol) sa pridá k zmesi 2,3-dimetoxyfenolu (0,097 mol) a uhličitanu draselného (0,097 mol) v N,N-dimetylacetamidu (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 140°C, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi 1,1'-oxybisetán a roztok hydroxidu sodného vo vode. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Získa sa g (87,7 %) 1-(2,2-dietoxyetoxy)-2,3-dimetoxybenzénu (med z iprodukt 1).
b) Kyselina chlorovodíková (2N) (125 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 1 (0,078 mol) v 2-propanóne (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 60°C. Organické rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá voda (300 ml). Získaná zmes sa extrahuje 1,1'-oxybisetánom (3 x 200 ml). Oddelené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 11,6 g (76 %) 2-(2,3-dimetoxyfenoxy)acetaldehydu (medziprodukt 2).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí:
2-[2—(fenylmetoxy)fenoxyJacetaldehyd (medziprodukt 3); [2-(metyltio)fenoxy]acetaldehyd (medziprodukt 4) a [2-(metylsulfinyl)fenoxyJacetaldehyd (medziprodukt 5).
Príklad 2
Zmes N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]aminpropánnitrilu (0,035 mol) v metanole (500 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti Raney-niklu (2 g), ako katalyzátoru. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 7,8 g (99,4 %) produktu. Vzorka tohto produktu (1,0 g) sa rozpustí v 2-propanole a premení na soí s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Získaná sol sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,81 g (60,8 %) dihydrochloridu N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 149,4°C (medziprodukt 6).
Príklad 3
a) Zmes 8-metoxy-l,2-benzoxatiin-2,2-dioxidu (0,020 mol) v 48% roztoku kyseliny bromovodíkovej vo vode (450 ml) sa 2 hodiny mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje dietyléterom. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 37,4 g 1,2-benzoxatiin-8-ol-2,2-dioxidu (94,4 %) (medziprodukt 7).
b) Zmes medziproduktu 7 (0,13 mol), 2-brómetanolu (0,39 mol) a uhličitanu draselného (0,015 mol) v 2-propanóne (50 ml) sa cez noc mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dichlór- metánu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu 97,5 : 2,5. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 3,1 g (9,8 %) 2-(l,2-benzoxatiin-8-yloxy)etanol-
2,2-dioxidu (medziprodukt 8).
c) N,N-dietyletánamín (10 ml) sa za miešania prikvapká k zmesi medziproduktu 8 (0,089 mol) a metánsulfonylchloridu (0,13 mol) v 2-propanóne (250 ml) chladenej v ľadovom kúpeľu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vykryštalizuje z dichlórmetánu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší (vákuum, 70’C), získa sa 15,6 g (54,7 %) metánsulfonátu (esteru) 2-(l,2-benzoxatiin-8-yloxy)etanol-
2,2-dioxidu s teplotou topenia 117’C (medziprodukt 9).
d) Zmes medziproduktu 9 (0,019 mol) v metanole (250 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paladia na aktívnom uhlí (2 g), ako katalyzátoru. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka (H2) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok vykryštalizuje z acetonitrilu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší (vákuum, 60’C). Získa sa 3,1 g (50,6 %) metánsulfonátu (esteru) 2-[(3,4-dihydro-l,2-benoxatiin-8-yl)oxy]etanol-2,2-dioxidu s teplotou topenia 155’C (medziprodukt 10).
Príklad 4
a) Zmes 2,3-dihydro-5-hydroxy-l,4-benzodioxínu (0,13 mol), 2-bróm-l,1-dietoxyetánu (0,13 mol) a uhličitanu draselného (0,13 mol) v N,N-dimetylacetamide (250 ml) sa mieša cez noc pri 140’C. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi 1,1'-oxybisetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prekryštalizuje z 2,2’-oxybispropánu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 21 g (60,2 %) 5—(2,2-dietoxyetoxy)-2,3dihydro-1,4-benzodioxínu s teplotou topenia 73,1°C (medziproduktu 11).
b) 2N kyselina chlorovodíková (125 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu (R 97 205) (0,078 mol) v 2-propanóne (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 60 °C. Organické rozpúšťadlo sa odparí pri 40°C a k zvyšku sa pridá voda (300 ml). Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 13 g (86,6 %) [(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxyJacetaldehydu (medziproduktu 12).
Tabuľka 1
Podobným spôsobom sa vyrobí
Medziprodukt č. R3, R4
12 -o-(ch2)2-o-
13 -(ch2)4-
14 -O-CH=CH-
15 -O-(CH2)3-
16 -(ch2)3-0-
17 -C(CH3)=C(CH3)-o-
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 5
Zmes medziproduktu 6 (0,03 mol), 2-chlórpyrimidínu (0,03 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v etanole (150 ml) sa cez noc mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez dicalit a filtrát sá odparí. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a získaná zmes sa okyslí chlorovodíkom v 2-propanole. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa odparí a získaný zvyšok sa mieša vo vode. Získaná zmes sa zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje 1,1’-oxybisetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v teplom metanole (500 ml) a reakciou s roztokom etándiovej kyseliny (8 g) v metanole premení na soí s etándiovou kyselinou (1 : 2). V2;niknutá sol sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 6,8 g (56,3 %) etándioátu (2 : 1) N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propándiamínu s teplotou topenia 178,4’C (zlúčenina 1).
Príklad 6
Ν-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín (0,042 mol) sa pridá k roztoku medziproduktu 2 (0,056 mol) v etanole (200 ml). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, ochladí v kúpeíu zo soli a ľadu na 0°C a pridá sa k nej nátriumbórhydrid (0,059 mol). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri 0°C, 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá malé množstvo vody a pri 40°C sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Olejovitý zvyšok (13 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichormetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru : 5, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Olejovítý zvyšok (8 g) sa rozpustí v 2-propanóne a premení na soľ s etándiovou kyselinou (1 : 1). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z metanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 6,7 g (37,8 %) etándioátu (1 : 1) N-[ 2-( 2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N’-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 200,O’C (zlúčenina 2).
Príklad 7
a) Zmes medziproduktu 3 (0,117 mol) a Ν-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamínu (0,087 mol) v etanole (500 ml) sa mieša 45 minút pri 20°C, ochladí na 0°C (v kúpeľu zo soli a ľadu) a v jednej dávke sa k nej pridá nátriumbórhydrid (0,125 mol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa k nej pridá voda a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi 1,1'oxybisetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 7,7 g (23,4 %) N-[2-(2-fenylmetoxy)fenoxy]etyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 90,l°C (zlúčenina 3).
b) Zmes zlúčeniny (97232) (0,02 mol) a metanolu (250 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paladia na aktívnom uhlí (10%, 2 g), ako katalyzátoru. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pôsobením chlorovodíka v 2propanole premení na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Vzniknutá soľ sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,8 g (66,4 %) dihydrochloridu 2—[2—[[3—(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]etoxyjfenolu s teplotou topenia 166,4°C (zlúčeninei 4).
Príklad 8
Zmes l-bróm-3-(2-metoxyfenoxy)propánu (0,020 mol), N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu (0,020 mol) a uhličitanu draselného (0,03 mol) v N,N-dimetylacetamide (50 ml) sa mieša 48 hodín pri 70“C. Potom sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 95 : 5, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (5 g) sa rozpustí v 2-propanóne a premení na sol etándiovej kyseliny (1 : 1). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 3,41 g produktu. Táto frakcia sa prekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 3,3 g (40,6 %) etándioátu (1 : 1) N-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-N'-2-pyrimidinyl-
1,3-propándiamínu s teplotou topenia 186,3°C (zlúčenina 5).
Príklad 9
Zmes zlúčeniny 2 (0,0135 mol) a dihydrátu etándiovej kyseliny (0,0135 mol) v 2-metoxyetanole (300 ml) sa hydrogenuje pri 80°C pri použití paladia na aktívnom uhlí (10%, 2 g), ako katalyzátoru, v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (2 ml). Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,56 g (36,7 %) etándioátu (2 : 1) N-[2(2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimi32 dinyl)-1,3-propándiamínu s teplotou topenia 181,1°C (zlúčenina 6) .
Príklad 10
Ν-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín (0,05 mol) sa pridá k roztoku medziproduktu 12 (0,067 mol) v etanole (200 ml). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, v kúpelu z ladu a soli, ochladí na 0’C a pridá sa k nej nátriumbórhydrid (0,070 mol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0°C, potom 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá malé množstvo vody a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 95 : 5, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 2propanóne a premení na sol s etándiovou kyselinou (1 : 2). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 6 g etándioátu (1 1) N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5yl)oxy]etyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 213,2°C (zlúčenina 7).
Príkladll
Zmes 5-(3-chlórpropoxy)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxínu (0,017 mol), Ν-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu (0,026 mol) a oxidu vápenatého (5 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa mieša cez noc pri 160°C (v tlakovej nádobe). Získaná zmes sa ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 2,66 g (36,0 %) etándioátu (1 : 1) N—[3—[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]propyl]N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 200,2°C (zlúčenina 8).
Príklad 12
Zlúčenina 7 (0,0078 mol) a dihydrát etándiovej kyseliny (0,0078 mol) sa rozpustí v teplej zmesi 2-metoxyetanolu (200 ml) a vody (100 ml). Získaný roztok sa hydrogenuje pri 80°C pri použití paladia na aktívnom uhlí (10%, 2 g), ako katalyzátoru, v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (1 ml). Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Táto frakcia sa prekryštalizuje z vody. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,8 g produktu. Táto frakcia sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a vody v pomeru 5:1. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,5 g (13,7 %) etándioátu (3 : 2) N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl]N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamínu s teplotou topenia 231,1°C (zlúčenina 9).
Príklad 13 [Fenoxy-l-(1-metyletyl)metylén]kyanamid (0,019 mol) sa pridá k roztoku N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-
5-yl)oxy]etyl]-l,4-propándiamínu (0,019 mol) v metanole (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 4 dni pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomeru 90 : 10, ako elučného činidla, čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok (2,9 g) sa nechá vykryštali34 zovať z acetonitrilu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,4 g (34,9 %) N-kyano-N-[3-[[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl) oxy ] ety 1 ] amino ]propyl ]-N'-(1metyletyl)guanidínu s teplotou topenia 120,6’C (zlúčenina 10).
Príklad 14
Zmes zlúčeniny 10 (0,003 mol) v kyseline chlorovodíkovej v 2-propanole (10 ml) a metanole (50 ml) sa 30 minút mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,53 g (39,1 %) dihydrochloriduN-[[[3-[[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl]amino]propyl]amino]-[(1-metyletyl)amino]metylén]močoviny s teplotou topenia 155,0’C (zlúčenina 11).
Podobným spôsobom sa vyrobí:
T a b u Ϊ k a
Nzzr\ ~(CH2)3-NH—\
N—
Zl.č. Pr.č. Alk1 R3 R4. R6 Fyzikálne údaje
1 5 (CH2)2 0-CH3 H 1.1. 178,4°C/. 2 (COOH)2
2 6 (CH2)2 0-CH3 3-O-CH3 t. t. 200,0°C /. (COOH)2
3 7a (CH2)2 O-CH2-C6H5 H t.t.90,l°C
4 7b (CH2)2 OH H 1.1. 166,4°C/. 2HC1
5 8 (CH2)3 O-CH3 H 1.1. 186,3°C/.(COOH)2
12 6 CH(CH3)CH2 O-CH3 H 1.1. 167,9°C/.2HC1
13 6 (CH2)2 ch3 H 1.1. 204,8°C/. (COOH)2
14 6 (CH2)2 O-CH2-CH3 H 1.1. 160,3°C/. 2 (COOH)2
15 6 (CH2)2 O-CH3 5-CH3 1.1. 197,2°C/. (COOH)2
16 8 (ch2)2 CO-CH3 H 1.1. 179,0’C / (COOH)2
17 6 (ch2)2 S-CH3 H 1.1. 217,6*0/(COOH)2
18 8 (ch2)2 CN H 1.1. 185,1*0/(COOH)2
19 6 (ch2)2 SO-CH3 H 1.1. 177,7’0/2 (COOH)2
20 8 (CH2)2 Br H 1.1. 198,2’/(COOH)2
Tabuíka 3
Zl. č. Pr. č. Alk1 R3 R4. R6 Fyzikálne údaje
6 9 (CH2)2 O-CH3 3-O-CH3 i,t.l81,l°C/. 2 (COOH)2
21 9 (CH2)2 CH3 H -t.t. 170,3°C/. 2 HC1
22 9 (CH2)2 o-ch3 H t.-t.l59,l°C7.2(COOH)2
23 9 (CH2)2 O-CH2-CH3 H t.t.i68,l°C/.2 (COOH)2
Zl. č. Pr. č. Alk* R3 R4. R6 Fyzikálne údaje
24 9 (CH2)2 O-CH3 5-CH3 1.1. 182,8°C/. 2 (COOH)2
25 9 (ch2)2 OH H 1.1. 185,4°C/.2HC1
26 9 (CH2)3 O-CH3 H 1.1. 155,1°C/. 2 (COOH)2
27 9 (CH2)2 CO-CH3 H 1.1. 150,6’C/ 2 (COOH)2 * h2o
28 9 (CH2)2 CN H 1.1.188,6’0/3/2 (COOH)2
Tabuľka 4
—Alk1—N-Alk i
H
ZLč. Pr .č. R3, R4 Alk1 Alk2 Fyzikálne údaje
7 10 -O-(CH2)2-0- (CH2)2 (CH2)3 ti ti 213,2°C/. (COOH)2
29 10 -0-(CH2)2-0- (CH2)2 (CH2)4 tit; 210,1°C/. (COOH)2
30 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)2 1.1. 204,1°C/. (COOH)2
31 10 -CH=CH-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 227,6°C'/. (COOH)2
32 10 -(CH2)4- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 229,9°C/. (COOH)2
33 10 -O-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 223,3°C/. (COOH)2
34 10 -O-(CH2)3- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 206,6°C/. (COOH)2
8 11 -O-(CH2)2- (CH2)3 (CH2)3 1.1. 200,0’0/. (COOH)2
35 10 -S-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 227,2°C/. (COOH)2
36 10 -(CH2)3-O- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 67,8°C
37 10 -(CH2)3-O- (CH2)2 (CH2)3 1.1. 219°C/. (COOH)2
38 10 -C(CH3)=C(CH3)-O- (CH2)2 (CH2)2 1.1. 87,1°C
39 11 -(CH2)2-S(O)2-O- (CH2)2 (CH2)2 1.1. 207,5’C/. (COOH)2
Tabuľka 5
Zl. č. ’ Pr. č. R3, R4 Alk1 Alk2 Fyzikálne údaje
9 12 -O-(CH2)2-O -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 231,1°C/.3/2(COOH)2
40 12 -O-(CH2)2-O -(ch2)2- -(CH2)4- 1.1. 193,7°C/.2(COOH)2
41 12 -O-(CH2)2-O -(CH2)2- -(CH2)2- t.t. 213,5°C/. 2 (COOH)2
42 12 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 221,3°C/. 2 (COOH)2
43 12 -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t.205,6°C/.2(COOH)2
44 12 -O-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t.230,8°C/.3/2(COOH)2
45 12 -O-CH=CH- -(CH2)2- -(CH2)3- 2 (COOH)2
46 12 -O-(CH2)2-O- -(CH2)3- -(CH2)3- t.t. 205,5°C/. 2 (COOH)2
47 12 -(CH2)3-O- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 191,1°C/.2(COOH)2
48 12 -C(CH3)=C(CH3)O- -(CH2)2- -(CH2)3- t.t. 194,0°C/. 2 (COOH)2
Zl. č. Pr. č.. R3, R4 Q Fyzikálne údaje
10 13 -O-(CH2)2-O- N-CN --^-NH-CH(CH3)2 t.t., 181,1°C/.2(COOH)2
11 14 -O-(CH2)2-O- 0 II n-c-nh2 --LLh!H-CH(CH3)2 t.t. 155,O°C/.2HC1
C. Farmakologický príklad
Príklad 15
Segmenty bazilárnych artérií odoberaných ošípaným (anestetizovaných sodnou soľou pentobarbitalu) sa pre zaznamenávanie izometrického napätia upevnia do kúpeľa pre orgány. Ako kúpeľ sa používa Krebs-Henseleitov roztok. Roztok sa udržiava pri teplote 37’C a uvádza sa do nej plynová zmes obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky sa naťahujú tak dlho, kým sa nedosiahne stále základné napätie 2 g.
Potom sa pri vzorkách vyvolá konstrikcia serotonínom (3x 10-7M). Meri sa odpoveď na prídavok serotonínu a potom sa serotonín vymytím odstráni. Tento postup sa opakuje tak dlho, kým sa nedosiahne stabilná odpoveď. Potom sa do kúpeľa pridá skúšaná zlúčenina a merí sa konstrikcia vzorky. Táto konstriktívna odpoveď sa vyjadrí ako' percentuálny podiel odpovedi na serotonín, namerenej skôr.
Najnižšia účinná koncentrácia je definovaná ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50 % odpovedi na serotonín.
V tabuľke 7 sú uvedené hodnoty najnižšej účinnej koncentrácie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Tabuľka 7
Zlúčenina Najnižšia účinná
číslo koncentrácia (M)
1 1-10-6
2 3-1 O*7
4 MO’6
6 MO'6
7 3-10’7
9 3*10-8
10 3-10’7
11 1-10’7
16 110-7
17 1-106
18 MO-6
19 Í-IO’6
20 1-10-7
21 1-10-6
22 1-10-6
23 3-1 o-7
25 1-10-6
> 31
3-10 7
1-10-7
1-10-6
3-10-8
3-10-7
3-10-7
3-10-8
1-10-6
1-10-6
3-10-6Ι-ΙΟ’6
3-10-7
Ι-ΙΟ'7
1-10-6
D. Príklady prípravkov
Pod pojmom účinná prísada, ak sa používa v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.
Príklad 16
Orálne kvapky
500 g účinnej prísady sa rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 1 polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80“C. Po ochladení na 30 až 40C sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k tejto zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaového aróma a polyetylénglykol podľa potreby až do objemu 50 1. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci účinnú prísadu v množstve 10 mg/ml. Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.
Príklad 17
Orálny roztok
V 4 1 vriacej purifikovanej vody sa rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. v 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Posledne uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, k zmesi sa pridá voda, podía potreby, až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml). Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.
Príklad 18
Kapsuly
Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej prísady.
Príklad 19
Tablety poťahované filmom
Výroba jadier tabliet
Dobre sa premieša 100 g účinnej prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyro41 lidónu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preseje sitom, usuší a opäť preseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleje. Výsledná hmota sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.
Poťahovanie tabliet
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztopí sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý roztok sa pridá k prvému a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 20
Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50 °C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie podlá potreby až do objemu 1 1. Tak sa získa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní sa ním sterilné nádoby.
Príklad 21
Čapíky g účinnej prísady sa rozpustí v roztoku 3 g
2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Roztopí sa spolu 12 g povrchovo aktívnej látky SPAn(R) a triglyceŕidu (Witepsol 555^R^) q. s. do 300 g. Vzniknutá zmes sa dobre zamieša do prvého roztoku. Získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38°C. Tak sa získa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.
Príklad 22
Injekčný roztok
Dobre sa premieša 60 g účinnej prísady s 12 g benzylalkoholu a k vzniknutej zmesi sa pridá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získa sa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 60 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje a naplní sa ním sterilné nádoby.
PV 2 /Γ-

Claims (10)

1. Použitie substituovaných aryloxyalkyldiamínov všeobecného vzorca I
Q (I) kde
R1 a R2 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylmetoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylškupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R4 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca (a) až (j)
-CH=CH-CH=CH- (a), -X-CH=CH- (f), -(CH2)n- (b), -O-(CH2)rY- (g). -(CH2)m-X- (c), -Y-ÍCH^-O- (h), -X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i), -CH=CH-X- (e), -Z-(CH2)r (j).
pričom jeden alebo dva atómy vodíka v týchto dvojmocných zvyškoch sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
X pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)alebo -NR8-;
n predstavuje číslo 3 alebo 4;
Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(0)alebo -NR8-, m predstavuje číslo 2 alebo 3;
Z pri každom svojom výskyte predstavuje zvyšok vzorca -0-C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH- alebo -0-S(0)2-;
t predstavuje číslo 1 alebo 2;
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v.alkylovom zvyšku alebo alkylsulf inylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a r5 a R6 predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu alebo arylmetoxyskupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka;
Alk1
Alk2
Q predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka;
predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka;
predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa) až (nn) kde
9 z
R predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R10 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R11 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R10 a R3·3· dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca -((^2)4- alebo -(CH2)5-, alebo piperazínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, monoalebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, monoalebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;
R15, R18 a R35 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R16 a R17 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R16 a R17 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(0);
r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R30 a R31 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R30 a R31 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(0);
R32 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R33 predstavuje atóm vodíka a
R34 predstavuje hydroxyskupinu; alebo
R33 a R34 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (CH2)3 alebo (CH2)4, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a stereochemicky izomérnych foriem na výrobu liečiv pre liečbu chorôb, ktoré sú spojené s vazodilatáciou.
2. Substituované aryloxyalkyldiamíny definované v nároku 1 všeobecného vzorca I s vylúčením
a) N-[2-[2-(2-metoxyfenoxy)etylamino]etyl Jguanidínu; a
b) zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo izopropylskupinu; R4 predstavuje atóm vodíka; R5 predstavuje atóm vodíka; R6 * * * * * * predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylskupinu; R predstavuje atóm vodíka; R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; R1 predstavuje atóm vodíka; Alk1 predstavuje 1,2etándiylskupinu alebo 1,3-propandiylskupinu; Alk predstavuje 1,2-etándiylskupinu alebo 1,3-propándiylskupinu; Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde R predstavuje atóm vodíka a R13 predstavuje 4-aminokarbonylskupinu.
3. Substituované aryloxyalkyldiamíny podľa nároku 2 n
všeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylmetoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; jeden zo symbolov R4, R5 a R6 predstavuje atóm vodíka a ostatné symboly predstavujú vždy nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) kde R38 predstavuje atóm vodíka, (ff), (gg) , (hh), (ii), (jj) , (kk) alebo (11).
4. Substituované aryloxyalkyldiamíny podľa nároku
2 všeobecného vzorca I, kde R3 a R4 dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (a) až (j)
CH=CH-CH=CH- (a). -X-CH=CH- (D. (CH2)n- (b), -O-(CH2)rY- (g). (CH2)m-X- (c), -Y-(CH2)rO- (h), X-(CH2)m- (d), -(CH2)t-Z- (i), CH=CH-X- (e). -Z-(CH2)r (j).
pričom v týchto dvojmocných zvyškoch jeden alebo dva atómy vodíka sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; symboly X, Y, Z, m a n majú význam uvedený v nároku 1; v dvojmocných zvyškoch vzorca (g) a (h) predstavuje t číslo 2 a Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), kde R38 predstavuje atóm vodíka, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) alebo (11).
5. Substituované aryloxyalkyldiamíny podľa nároku
2 všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 predstavujú obidva atómy vodíka.
6. Substituované aryloxyalkyldiamíny podľa nároku
2, zvolené zo súboru zahŕňajúceho
N- [ 2- (2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propándiamín;
2-[2-[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]etoxy]fenol;
N- [ 2-(2,3-dimetoxyfenoxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N- [ 2-(2-metoxyfenoxy)etyl] -N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[2-(2-etoxyfenoxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl] -N'-(1,4,5,6-tetrahydro» 2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
c N- [ 2- [ (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-yl) oxy ]etyl ] -N' 2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín;
N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl] -N' (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
N-[ 2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)oxy]etyl] -N' (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,4-butándiamín a
N-[2-(1-naftyloxy)etyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;
a ich farmaceutický vhodné adične soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného aryloxyalkyldiamínu podľa nároku 2 a farmaceutický vhodný nosič.
8. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo substituovaného aryloxyalkyldiamínu podía nároku 1 homogénne zmieša s farmaceutický vhodným nosičom.
9. Substituované aryloxyalkyldiamíny podľa nároku
2 pre použitie v lekárstve.
10. Spôsob výroby substituovaných aryloxyalkyldiainínov podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa
Ί P
a) medziprodukt všeobecného vzorca II, kde R , R, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1 a Alk2 majú význam uvedený v nároku c 1, nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca III, kde Q má význam uvedený v nároku 1 a W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu
R7 R\ rľí x ^Alk1 —N—Alk2—N—H + W1 —Q --- - (I) R2 R1 r5Z T ^R3 (III) R4 (II)
b) redukuje acylderivát všeobecného vzorca IV, kde R3, R4, R5, rG a R7 majú význam uvedený v nároku 1 a Alk3 predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a výsledný aldehyd všeobecného vzorca V sa nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca VI, kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1 (IV) (D
c) amín všeobecného vzorca VI N-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca VII, kde R3, R4, R5, R6, R7 a Alk1 majú význam uvedený v nároku 1 a W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu
R7 ^^Alk’-W2 + H—N—Alk2-N—Q ί R5' '''R3 R2 Ŕ1 c R4 (VI) (VII)
(D a prípadne sa vykoná vzájomná premena zlúčenín všeobecného vzorca I prostredníctvom transformačných reakcií funkčných skupín a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca I premení na svoju terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soí s kyselinou alebo sa naopak adičná sol s kyselinou premení na volnú bázu pôsobením alkálie a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy týchto zlúčenín.
SK215-96A 1993-08-19 1994-08-12 Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method SK21596A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202445 1993-08-19
EP93202444 1993-08-19
PCT/EP1994/002702 WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1994-08-12 Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK21596A3 true SK21596A3 (en) 1997-03-05

Family

ID=26133971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK215-96A SK21596A3 (en) 1993-08-19 1994-08-12 Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5677310A (sk)
EP (1) EP0714388B1 (sk)
JP (1) JP3659969B2 (sk)
KR (1) KR100345046B1 (sk)
CN (1) CN1066718C (sk)
AT (1) ATE165091T1 (sk)
AU (1) AU682396B2 (sk)
BR (1) BR9407313A (sk)
CA (1) CA2168023C (sk)
CZ (1) CZ39396A3 (sk)
DE (1) DE69409652T2 (sk)
FI (1) FI120145B (sk)
HU (1) HU222275B1 (sk)
IL (1) IL110689A (sk)
NO (1) NO305283B1 (sk)
NZ (1) NZ271994A (sk)
PL (1) PL179008B1 (sk)
RU (1) RU2158126C2 (sk)
SK (1) SK21596A3 (sk)
WO (1) WO1995005366A1 (sk)
ZA (1) ZA946270B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507288D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
FR2753967B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
WO2009033702A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
EP2220083B1 (en) * 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760741C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
BR122019007990B1 (pt) 2013-11-18 2021-05-04 Forma Therapeutics, Inc Composto, e, composição farmacêutica
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US5231166A (en) * 1988-10-25 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Endothelin
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
FR2675799B1 (fr) * 1991-04-24 1993-12-24 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ39396A3 (en) 1996-05-15
CA2168023C (en) 2006-10-24
PL313081A1 (en) 1996-05-27
FI120145B (fi) 2009-07-15
AU7613094A (en) 1995-03-14
PL179008B1 (pl) 2000-07-31
ATE165091T1 (de) 1998-05-15
NO305283B1 (no) 1999-05-03
CN1129935A (zh) 1996-08-28
JP3659969B2 (ja) 2005-06-15
NZ271994A (en) 1997-06-24
HU222275B1 (hu) 2003-05-28
DE69409652T2 (de) 1998-10-15
EP0714388A1 (en) 1996-06-05
US5677310A (en) 1997-10-14
KR100345046B1 (ko) 2002-12-05
NO960648L (no) 1996-02-19
WO1995005366A1 (en) 1995-02-23
EP0714388B1 (en) 1998-04-15
IL110689A (en) 1998-12-27
BR9407313A (pt) 1996-10-08
AU682396B2 (en) 1997-10-02
ZA946270B (en) 1996-02-19
RU2158126C2 (ru) 2000-10-27
FI960722A0 (fi) 1996-02-16
HUT73977A (en) 1996-10-28
FI960722A (fi) 1996-02-16
IL110689A0 (en) 1994-11-11
NO960648D0 (no) 1996-02-19
CN1066718C (zh) 2001-06-06
DE69409652D1 (de) 1998-05-20
CA2168023A1 (en) 1995-02-23
JPH09502962A (ja) 1997-03-25
US5801179A (en) 1998-09-01
HU9600349D0 (en) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK21596A3 (en) Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method
US6596722B2 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
EP1497279B1 (de) Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden
US6476035B1 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
SK19596A3 (en) Dihydrobenzopyran derivatives single and for application in the medicine, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and producing method thereof
CA2428039C (en) Serotonergic agents
SK102994A3 (en) £(benzodioxan,benzofuran or benzopyran)-alkylamino| alkyl substituted guanidines
JPH07121943B2 (ja) ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
SK282108B6 (sk) Substituované dihydropyranopyridíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5182292A (en) Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
US5221745A (en) Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
JP3676110B2 (ja) 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US5212170A (en) Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
TW200524908A (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators